CN108366883B - 可溶解鼻窦部海绵 - Google Patents

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Abstract

包含可溶解海绵的可植入制品，所述可溶解海绵衍生自壳聚糖、第一多糖和第二多糖的混合物。多糖具有不同数均分子量特性，从而能够控制海绵的机械特征。

Description

可溶解鼻窦部海绵
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年12月8日提交的标题为“可溶解鼻窦部海绵”的美国临时申请序列第14/962,493号的权益，该申请的内容通过引用纳入本文。
发明领域
本发明涉及可溶解海绵或支架，其在鼻道或解剖学的其它部位中的组织和结构中或其上使用。
背景技术
鼻部填塞物和海绵(支架)用于保持鼻腔(nasal cavity)的开放(支架植入)、吸收液体或血液、并防止鼻窦手术后鼻腔内的粘连。目前市场上的传统鼻部支架的一个公认问题是手术后必须将其去除。鼻部支架的去除可能引起患者的疼痛并导致结疤或再次出血。此外，那些可溶解或可碎裂的常规支架可能不提供任何治疗益处，并且因此可能由于支架中使用的特定材料而引起感染。
发明概述
本公开涉及包含可溶解海绵的可植入制品，所述可溶解海绵衍生自壳聚糖、第一多糖和第二多糖的混合物。混合物的多糖不是壳聚糖或其衍生物，并且所述多糖具有不同的数均分子量。就此而言，第一多糖和第二多糖可以是相同或不同的多糖。所获得的可溶解海绵可以压缩形式包装并售卖，可以修整为用于在治疗部位植入的所需尺寸或形状，并且可以在植入之前或之后再水合。本公开的实施方式可以控制出血、防止黏附、帮助伤口愈合、提供抗菌效果、并吸收排液。在治疗位置植入后，海绵可以被身体吸收，或者还可以通过机械方式(例如通过降低机械强度)或化学方式(例如通过降低数均分子量)来溶解。海绵的溶解消除了去除鼻部填塞物的疼痛和辅助的术后步骤。
在本公开的某些实施方式中，可溶解海绵衍生自壳聚糖、第一多糖和第二多糖的混合物。使用不同数均分子量特性的两种多糖能够控制海绵的机械特征。具有本公开知识的本领域技术人员可以选择壳聚糖和多糖的量以获得所需支架植入特性，同时还配制随时间的溶解速率。
根据本公开，选择具有130万或更高数均分子量的第一多糖。第一多糖与具有50万至低于130万数均分子量的第二多糖组合。所获得的可溶解海绵呈现出以下一种或多种：根据压缩测试，至少20克的湿压缩强度或干压缩强度。干压缩强度是海绵保持柔软状态以供随后使用而不会撕裂、断裂或剥落的能力的指标。湿压缩强度是海绵在应用中保持其形状或形态并由此获得所需水平的支架植入的能力的指标。
在另一方面中，本发明提供了用于制备可植入制品的方法，所述方法包括：提供含有壳聚糖、第一多糖和第二多糖的溶液；冷冻溶液；使溶液冻干以形成海绵；将海绵包装在密封包装中并对海绵进行灭菌。所述方法由此形成适于在再水合时适用于作为可溶解海绵的可植入制品。
在另一方面中，本发明提供了用于治疗组织和其它身体结构的方法，所述方法包括：向其施加含有壳聚糖、第一多糖和第二多糖的海绵，其中，所述多糖具有不同数均分子量。
附图简要说明
图1是所公开海绵的透视图；
图2是压缩状态的所公开海绵的透视图；并且
图3是描述本公开一实施方式中治疗剂的存在随时间变化的图。
具体实施方式
以下详细说明描述了某些实施方式，但并不认为是限制性的。除非具体指出，否则本文所用的所有重量、量和比例都是以重量计。如下所示术语具有下述含义：
术语“黏附”是指身体结构或假体材料与组织粘在一起，用其将组织与组织以长时间紧密接触的粘在一起，或在正常开放的空间中形成使身体结构、假体材料或组织相互连接的组织。
“抗微生物”是指在金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、大肠杆菌 (Echerichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freudii)、产气肠杆菌 (Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、黏质沙雷菌(Serratiamarcescens)、腐生葡萄球菌 (Staphylococcus saprophyticus)、藤黄微球菌(Micrococcus luteus)、变异链球菌(Streptococcus mutans)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheria)或结核棒状杆菌(Corynebacteriumtuberculostearicum)中的一种或多种群体中导致大于90％的数量减少(即，降低至少1个对数级)的能力。
当用于涉及物质时，“可溶解”是指物质能够被身体吸收或分解或进入溶液，通过例如机械作用或化学作用进行。
当用于涉及物质时，“流体”是指该物质是具有大于其储能模量(G')的损耗模量(G″)和大于1的损耗正切(tanδ)的液体。
当用于涉及物质时，“凝胶”是指该物质是可变形的(即不是固体)，G″小于G'且tanδ小于1。
当用于涉及装置或物质时，“水合”是指装置或物质通过吸收而含有水。“完全水合的”装置或物质不能吸收额外的水合水。“部分水合的”装置或物质能够吸收额外的水合水。
“黏膜黏附”或“黏膜黏附性”是指物质或装置黏附至覆盖上皮的黏液。
“鼻腔或鼻窦腔”是指限定鼻和鼻窦内正常地充满空气的通道和腔室的各种组织，包括但不限于：鼻孔(nostrils)或鼻腔(nares)、鼻甲(nasal concha) 或鼻甲骨(turbinate)、额骨、筛骨、蝶骨和上颌窦、鼻窦口和鼻咽(nasopharnyx)。
“多糖”包括多糖和改性多糖的衍生物，以及单独多糖物质和改性的单独多糖物质的衍生物。例如，术语“羟乙基纤维素”包括羟乙基纤维素衍生物和改性羟乙基纤维素。
图1显示出所公开海绵在未压缩状态的实施例30，并且图2显示出所公开海绵在压缩状态的实施例40。在水合前的未压缩形式中，海绵30提供了由壳聚糖和不同于壳聚糖的两种或更多种多糖形成的基本无水的多孔多糖基质。经压缩的海绵例如海绵40可以使用各种技术形成，包括：具有相对压板、压延辊的压机、受到外部气压或内部真空的塑料袋、使用者的手以及本领域技术人员可以想到的其它压缩技术。所公开海绵的压缩或未压缩形式可以在医疗方案中使用。在将海绵(如海绵30或海绵40)放置于治疗位置之前，海绵可以修整为所需尺寸或形状(例如，如果在制造现场进行修整，则使用合适的冲头和模头，或者如果在放置时进行修整，则使用剪刀或手术刀)。未修整或经修整的海绵随后可以在植入目标位置之前或之后进行水合。如果先前被压缩，则可以在***治疗部位之前、期间或之后使海绵膨胀。
本公开的可溶解海绵的一些实施方式包括：壳聚糖、第一多糖和第二多糖的混合物。混合物的多糖不是壳聚糖或其衍生物，并且所述多糖具有不同的数均分子量。因为分子量不同，某些实施方式可以采用相同的多糖作为第一多糖和第二多糖。
成分(如壳聚糖、第一多糖和第二多糖)的组合使得能够设计和控制海绵的机械特征。例如，所获得的可溶解海绵具有能够实现所需水平的支架植入的湿压缩强度值和干压缩强度值。选择所设计的机械特征以在置于鼻腔期间使海绵保持其物理形式而不会撕裂、断裂或剥落。然而，机械特征在初次使用时不会对海绵产生不利影响，并且当放置在鼻腔中时不会妨碍通过鼻腔的自然排液。此外，当可溶解海绵至少部分水合时，其是黏膜黏附性的，并由此将使海绵按所需时间保持在位置上，直至海绵溶解。
壳聚糖是一种多糖，其用作在形成所公开可溶解海绵中可使用的一种成分。壳聚糖包括壳聚糖和改性壳聚糖的衍生物。壳聚糖及其盐(包括柠檬酸盐、硝酸盐、乳酸盐、磷酸盐、氯化物和谷氨酸盐)的非限制性示例可以从各种商业来源获得，包括KitoZyme S.A.公司、Fluka Chemie AG公司、FMC BioPolymer AS公司的NovaMatrix单位(unit)、赫培医药(Heppe Medical)公司和希格玛-艾尔德瑞奇公司(Sigma-Aldrich Co.)。壳聚糖还可以通过经由水解使几丁质(聚-N-乙酰-D-葡糖胺)脱乙酰基来消除N-乙酰基而进行合成。所得到的低聚物或聚合物具有多个重复单元(例如，约2至约10,000个重复单元，约60至约600个重复单元，或可以是所选最终用途需要的其它量)。部分或全部重复单元含有脱乙酰化氨基(例如，总重复单元的约30％至约100％、或约60％至约100％)，其余重复单元(如果有的话)含有乙酰化氨基。壳聚糖是包含葡糖胺单体的阳离子聚合物，并且可以具有多种数均分子量，例如，约400至约2000kDa、约10至约500kDa、或约10至约100kDa。例如，壳聚糖可以是数均分子量小于约50kDa的超低分子量物质、数均分子量约50至约 200kDa的低分子量物质、数均分子量约200至约500kDa的中等分子量物质、或数均分子量大于约500kDa的高分子量物质。
还可以采用壳聚糖衍生物，例如，其中一个或多个羟基或氨基被修饰以改变衍生物的溶解性或黏膜黏附性特征的那些衍生物。示例性的衍生物包括：硫醇化壳聚糖和非硫醇化壳聚糖衍生物，例如羧甲基、乙酰化、烷基化或磺化壳聚糖(例如O-烷基醚、O-酰基酯、阳离子化三甲基壳聚糖和用聚乙二醇改性的壳聚糖)。壳聚糖衍生物可以从各种来源获得。例如，硫醇化壳聚糖可以从ThioMatrix Forschungs Beratungs股份有限公司和Mucobiomer Biotechnologische Forschungs-und Entwicklungs股份有限公司获得，或通过壳聚糖与合适的硫醇化反应物反应来制备，例如如已公开的 PCT申请第WO 03/020771A1号中所述。
在可溶解海绵的形成和应用的一些实施方式中特别合适的具体壳聚糖衍生物是壳聚糖盐酸盐。pH低于6.6(酸性环境)的壳聚糖盐酸盐提供了抗菌性能和止血性能，并因此为掺入该特定壳聚糖衍生物的可溶解海绵添加了额外功效。在酸性(acetic)环境(pH≤6.6)中带正电的壳聚糖的静电力被吸引到带负电的细菌细胞膜壁上。该电荷相互作用阻止了细菌的复制，提供了一定程度的抗菌效果。市售可获得壳聚糖盐酸盐(chitosanhydrochloride)的示例是从德国哈勒的赫培医疗壳聚糖股份有限公司(Heppe MedicalChitosan GmbH,Halle,Germany)获得的壳聚糖HCl。
在壳聚糖内形成可溶解海绵的第一和第二多糖可以是具有不同数均分子量的不同或相同多糖。非限制性示例包括：纤维素琼脂、藻酸盐、角叉菜胶、几丁质、硫酸软骨素、葡聚糖、半乳甘露聚糖、糖原、透明质酸、淀粉、纤维素、以及能够形成可溶解海绵的其它生物相容的多糖。也可使用多糖(包括衍生物)的混合物和衍生物(包括氧化多糖和盐)。
在某些实施方式中，可以使用纤维作为形成可溶解海绵的第一多糖和第二多糖。非限制性示例包括：羟甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和半纤维素、以及它们的衍生物(包括氧化纤维素)。非常适用于形成可溶解海绵的实施方案包含羟乙基纤维素作为第一多糖和第二多糖与壳聚糖结合。
示例性纤维素材料可以由各种商业来源获得，包括陶氏沃尔夫纤维素公司(DowWolff Cellulosics)(例如，羧甲基纤维素钠产品的WALOCELTM CRT系列)，赫科勒斯有限公司(Hercules,Inc.)(例如纤维素胶和羧甲基纤维素产品的AQUALONTM系列)，阿旭兰德公司(Ashland)(Natrosol系列)和西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Co)(例如，第C4021号微粒纤维素)。所需纤维素材料以颗粒形式提供，例如，平均粒径小于约1mm、小于约100μm、约1至约80μm或小于1μm的自由流动颗粒。
选择多糖的数均分子量以获得可溶解海绵的所需物料特征，包括但不限于：干压缩强度、湿压缩强度、溶解时间、水合时间、孔尺寸和密度。多糖及其分子量的选择提供了通过改变高分子量和低分子量的比例控制海绵干/湿压缩强度、溶解时间、水合时间、孔尺寸和密度的能力。较高分子量的材料可以提高这些特性，而较低分子量的材料可以降低这些特性。
在组合混合物中所述组分的量可以变化以获得所需物理性能的海绵。例如，可以选择壳聚糖以及第一和第二多糖的比例以获得合适的机械强度，并允许足够的支架植入能力和溶解速率。第一和第二多糖可以包含例如约 99％至约1％的第一多糖和约1至约99％的第二多糖，或约80％至约20％的第一多糖和约20％至约80％的第二多糖，或约60％至约40％的第一多糖和约 40％至约60％的第二多糖。两种多糖与壳聚糖的混合物总计为约20％至约 80％，或80％至约20％。
本公开的可溶解海绵还可以包含其它添加剂或佐剂。非限制性示例包括非水性溶剂、酸、碱、缓冲剂、抗微生物剂、治疗剂和其它佐剂。
基于壳聚糖、第一多糖和第二多糖的选择，所公开的可溶解海绵可以本质上是抗微生物的而不需要添加单独的抗微生物剂。如需要，可以使用单独的抗微生物剂。该抗微生物剂的可用列表可在例如美国专利申请公开 US 2007/0264310 A1中找到。在某些实施方式中，根据对数减少测试，所述可溶解海绵在至少部分水合时24小时到7天的抗菌效力的对数减少至少为 4。在本公开的实施例部分中阐述了对数下降测试。
可用于所公开的可溶解海绵中的示例性治疗剂包括适用于预期治疗部位的任何物质，包括：止痛剂、抗胆碱能药、抗真菌剂、抗组胺剂、甾族或非甾族抗炎剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、生物抑制剂组合物、化疗剂/抗肿瘤剂、细胞因子、减充血剂、止血剂(例如凝血酶)、免疫抑制剂、黏液溶解剂(mucolytics)、核酸、肽、蛋白质、类固醇、血管收缩剂、维生素、其混合物、本领域技术人员所知其它治疗物质。该治疗剂的可用列表可在例如上述美国专利申请公开US 2007/0264310 A1中找到。掺入某些实施方式的治疗剂可以在与固醇水合时保持活性超过至少14天。治疗剂在整个海绵溶解时间(例如，至少14天)中保持活性。
可以包含在所公开再水合凝胶组合物和海绵中的其它佐剂包括：染料、颜料或其它着色剂(FD&C 3号红、FD&C 20号红、FD&C 6号黄、FD&C 2号蓝、D&C 5号绿、D&C 4号橙、D&C8号红、焦糖色、二氧化钛、水果或植物着色剂如甜菜粉或β-胡萝卜素、姜黄、辣椒红(paprika)，以及本领域技术人员已知的其它物质)；指示剂；风味剂或甜味剂，包括但不限于：茴香油、樱桃、肉桂油(cinnamon oil)、柑橘油(例如，柠檬油、酸橙油、或橙油)、可可、桉树、草本芳香剂(例如，丁香油、鼠尾草油、或桂皮油(cassia oil))、乳糖、麦芽糖、薄荷醇、薄荷油、糖精、环己基氨基磺酸钠、留兰香油、山梨醇、蔗糖、香草醛、冬青油、木糖醇及它们的混合物；抗氧化剂；消泡剂；以及流变改性剂，包括增稠剂和触变剂。所公开的再水合凝胶组合物和海绵理想地不包含可能潜在伤害患者组织或结构(例如鼻腔或鼻窦腔中的黏膜组织)的成分。
可溶解海绵通过混合壳聚糖、第一多糖和第二多糖以形成溶液来产生。第一多糖的数均分子量为130万或更高，第二多糖的数均分子量为50万至小于13.百万、或小于50万.在某些实施方式中，所获得的溶液的黏度在225 1/s 和25℃时为至少0.05Pa/s。另外，在某些实施方式中，溶液的固体含量为0.5 重量％或更高，以确保足够形成具有所需机械强度的海绵。溶液的pH可以在形成溶液的过程中进行调整，特别是在加入某些成分以提高溶解度的时候进行调整。在冷冻前，所述溶液的总体pH可用常规认可的酸或碱(如盐酸或氢氧化钠)最终调整至约4至约6的水平或范围。然后，将溶液冻干(冷冻干燥)至足以防止在海绵中形成大晶体的温度。示例性温度范围为约-20℃至 -40℃。常规冻干法实施适用于形成可溶解海绵。冷冻法的温度和压力典型地通过溶液的凝固点(即，在2255mT时的-40℃)确定。
在某些实施方式中，冻干循环可以包括：将材料冷却至5℃(持续60分钟)随后逐步冷却至-3℃(持续20分钟)。材料随后在-3℃保持120分钟，然后逐步冷却至-40℃(持续120分钟)，然后，最终保持在-40℃(持续120分钟)，直至海绵干燥。在某些实施方式中，也可以是可溶解海绵通过缩合反应进行干热交联(dehydrothermal crosslinking)。然后，本公开的可溶解海绵优选是不交联的。壳聚糖可能主要通过离子键与纤维素相互作用。
在运输到终端使用者之前，所公开的溶解海绵通常放置在合适的密封包装中经受灭菌。合适形式的电离辐射包括：伽玛辐射、紫外光、X射线或电子束(E-Beam)辐射。额外的性质定制可通过使用灭菌程序如伽马辐射或电子束(E-Beam)处理以引起受控的断链来进行。冷电离辐射灭菌(例如，冷电子束灭菌)可以用于限制断链的程度。
所获得的可溶解海绵呈现出与传统的鼻支架和解剖支架(anatomical stent)相比能够改进支架植入性能的物理性能的所需组合。可溶解海绵呈现出以下的一种或多种：根据下文本公开的实施例部分中所述的压缩测试，至少20克的湿压缩强度或干压缩强度。在某些实施方式中，根据压缩测试，湿压缩强度或干压缩强度为至少40克、至少80克、或至少100克。
在一方面中，可溶解海绵在至少部分水合时也可以是黏膜黏附性的。可溶解海绵的多个实施方式可以呈现出：根据下文本公开实施例部分中所述的黏附力测试，至少20克或更高的黏膜黏附力。其它实施方式可以呈现出：根据黏附力测试，至少30克或更高的黏膜黏附力。
在一些实施方式中，可溶解海绵快速水合，并且具有保持大量流体的能力。可溶解海绵可以呈现出如下的一种或多种：在30秒内在水中完全水合，或者根据流体吸收测试，流体吸收大于其初始干重的10倍、20倍、或者甚至、30倍。本公开所获得的海绵也呈现出所需的溶解速率，其选择性地设计成在目标时间段内提供足够的支架植入能力。根据下文实施例中所述的溶解测试，本公开的某些实施方式呈现出大于或等于1天的溶解速率。
所公开的可溶解海绵可以在放置或***治疗位置前进行水合，或者可以在干燥状态下放置、然后原位水合(例如，通过添加外部供应的水合流体、通过吸收内源流体、或两者)。通常使海绵水合是相对直接的，并且可以通过用水或含有任何其它所需成分的水溶液浸渍海绵或使海绵饱和来进行。例如，生理盐水溶液可以是优选的并且易于获得的水合溶液，如果需要也可以使用其它物质如磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)。
在需要从组织中除去水分的情况下，例如为了从息肉或水肿组织中去除流体，可以在所公开的可水合凝胶组合物和海绵中使用高渗剂。示例性高渗剂包括：呋喃苯胺酸、氯化钠凝胶、以及从组织或物质中排水的其它盐制剂，其直接或间接地改变了黏膜层的渗透量。壳聚糖HCL(一种水溶性壳聚糖盐制剂)还可以提供高渗作用，并且其渗透压与海绵中的浓度直接相关。海绵中含有的壳聚糖为组织愈合提供了高渗透环境。当需要持续释放或延迟释放治疗剂时，还可以包括释放剂调节剂。
所公开的可溶解海绵可以理想地用作破坏细菌生物膜并阻止其恢复的多步骤治疗方案的一部分。例如，可以进行可以大致分类为清洁/破坏、杀灭、充气、保护/涂覆和愈合的一系列步骤。清洁/破坏步骤可通过给予溶剂化***来进行。杀灭步骤可以通过向治疗位置施加合适的抗微生物剂来进行。例如，这可以通过在溶剂化***中包含抗微生物剂作为单独施加的组合物、或在溶剂化***中和单独施加的组合物两者中包含抗微生物剂来完成。抗微生物剂还可以在手术后施加或施用。充气步骤可以通过如下进行：通过打开闭塞或部分闭塞的通道(例如，对于鼻部应用为鼻窦或鼻窦口)来提供空气通路或改善至所治疗组织的空气通路。例如，这可以通过手术移除阻塞性组织结构或通过手动将该结构移位来完成。保护/涂覆步骤可以通过用所公开可溶解海绵覆盖至少一半由此治疗的组织来进行。愈合步骤可以通过如下进行：使经清洗的、受保护的、密封的组织表面恢复至正常状态，例如通过一个或多个愈合机制，如炎症反应的调节、吞噬作用、黏膜重塑、纤毛再生(reciliation)或其它正常功能的全部或部分修复。多步骤治疗方案可以包括或接着进行：清洁步骤，其中海绵是充分生物可降解的、可溶解的或生物可吸收的，以在所需时间段内(例如超过1天、超过3天、或约4天至 14天)从治疗部位消失，并理想的是没有大的固体厚块脱落物。所公开方法可以有利地在不需要手术的情况下完成，例如通过正常的吸除/抽吸技术来施加和移除任选的溶剂化***来完成，或者通过简单地冲洗受影响的组织、然后施加所公开的凝胶组合物或海绵来完成。可以在中耳或内耳的一部分或其它解剖学位置中的多步治疗方案中进行相当的一系列步骤。关于该方案的其它详细内容可以在美国专利申请公开US 2007/0264310 A1中找到。
实施例
溶出和压缩测试：移除12ml((Monojet)注射器的柱塞，并将盖子放在注射器的鲁尔端部。将8厘米海绵切成两半，并将其放入注射器的开口端，并将海绵推到底部。然后将约8ml含有溶菌酶(1g/L)的1X PBS溶液加入到注射器/海绵中以使海绵水合。然后将经水合的海绵放置在37℃烘箱中直至测试。该结构产生了与患者体内所见界面类似的空气/液体界面。使用12mm隔块将10.2kg负载单元连接到MTS机器(明尼苏达州伊登普雷里的MTS公司)上。将程序测试速度设置为1英寸/分钟，然后降低顶部压缩台板，直到它刚好接触隔块的顶部(0克的力)。一旦台板就位后，力和位移都被清零。从注射器上将海绵移出至底部压缩台板上。向下调整顶部台板直到位移为零。海绵应当不会触及顶部压缩台板。以指定的测试速度运行自动化程序并记录将样品压缩10mm的最大压缩力(克)。随时间推移压缩海绵所需的力代表海绵溶解时间(随时间溶解掉)。随着时间的推移，海绵应该逐渐溶解为没有压缩强度的透明果冻状物质，并且在此时其被认为完全溶解。根据正在进行的测试，海绵可以每天用水冲洗以帮助促进溶解。
使用与上述相同的技术进行干压缩测试，但海绵在测试之前未水合，并且不使用注射器或溶菌酶溶液。
黏附力测试：将一个8厘米的海绵切成两半，放入单个托盘中，用水(8 毫升)使海绵水合。然后允许该样品在室温下干燥过夜。然后用来自香肠肠衣的胶原蛋白覆盖黑色软OO橡胶1/2球体(直径2)。测试前用纸巾吸掉表面水分。用纸巾吸去海绵上的多余水分。将海绵放在底部球体上，球体和海绵用MTS机器压缩至0.45kg的力。然后黏附力通过确定将顶部胶原覆盖的球体与底部球体上的海绵分开所需的力(克)来测定。
对数减少测试：海绵按照USP方法#190660第51章进行对数减少测试。使用三种细菌菌株：大肠杆菌(Escherichia coli)：ATCC 25922、绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)：ATCC 9027、和金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)：ATCC 25923。在接种之前，样品用5.0ml无菌盐水水合。培养基是大豆酪蛋白消化物。接种物载体是盐水T，生长培养基是胰蛋白酶大豆琼脂，中和剂是Dey-Engley肉汤。按时间记录海绵的抗菌效力，从而获得特定的对数减少值。
流体吸收测试：通过称量干海绵样品(8厘米长的海绵切成两半(4厘米的测试样品))进行流体吸收测试。然后海绵浸没在水中直至完全水合。然后测定并记录使海绵完全水合的时间。然后称重完全水合的海绵。海绵流体吸收通过完全水合的海绵重量除以干海绵重量来确定。
表1.材料
Figure GDA0002996821010000111
实施例1：溶解海绵的形成
约4.8克的分子量～750k的羟乙基纤维素和3.2克分子量～1.3M的羟乙基纤维素置于烧杯中并彻底混合。然后将350ml的水加入具有羟乙基纤维素的烧杯中。然后使用加热板和具有桨叶链接的顶置式混合器在约100-150RPM 下将混合物加热至约30-40℃的温度，持续1.5-2小时，直到材料清澈(不浑浊) 且所有团块完全溶解。然后，使用盐酸将羟乙基纤维素溶液的pH调整到3 至4。单独地，将约2克壳聚糖HCL放入烧杯中，然后加入约50毫升水。使用有搅拌棒的搅拌盘混合壳聚糖盐酸盐溶液，直至壳聚糖HCL完全溶解并且颜色为黄色。然后将壳聚糖溶液加入到羟乙基纤维素溶液中，同时以100-150RPM搅拌，然后混合15-20分钟以确保两种溶液完全混合。使用氢氧化钠将pH调节至约5的值。允许材料静置数小时，直至气泡被除去，并且材料清澈且没有团块。将所得溶液倒入铝模具(8cm×1.5cm×1.5cm)中并用铝板覆盖以防止脊(ridges)并产生光滑表面。然后将铝模具置于约-20℃的冷冻器中直至溶液冷冻。然后将所得冷冻物质在-50℃和约0.05托真空下冻干72小时以形成海绵。然后将海绵从铝板中的模具中取出并进行包装用于γ消毒 (33-40kGy)或电子束消毒(22.5-27.5kGY)。根据溶解和压缩测试、黏附力测试和对数减少测试评估海绵。
实施例2-6：溶液黏度对海绵形成的影响
然后，将根据实施例1制备的具有2.5％固体的初始溶液从2.5％稀释至 1.25％(稀释50％)、0.625％、0,3125％、0.151％、0.0756％，以形成实施例 2-6。然后以与上述实施例1中所述相同的方法使溶液形成海绵。形成固体含量为0.5重量％或更高并且黏度为0.05Pa·s或更高的海绵。黏度、固体重量百分比和海绵质量如表2中所记录。实施例4、5、6(表2)并未形成固体海绵。
表2
Figure GDA0002996821010000121
实施例7-9：黏附力测试
将根据实施例生产的海绵切成两半并放入单独的托盘(1/2海绵)中，并用水(8ml)水合。然后允许该海绵在室温下干燥过夜。然后海绵进行黏附力测试。如表3所记录的结果表明经水合的海绵是黏膜黏附性的，平均黏附力为37克的力。
表3
实施例 黏附力(gf)
7 28.542
8 44.204
9 39.068
实施例10：使用治疗物的溶出试验使用试剂A治疗剂来使根据实施例1 制备的海绵水合，并根据上述溶出测试评估海绵。使用局部类固醇曲安西龙(类固醇Kenalog-40中的活性成分)来水合根据上述实施例1制备的海绵。曲安西龙替代用于如上所述的溶出测试的水/盐水。如图3所示结果表面海绵在14天内溶解掉。另外，图3显示：在整个溶解时间内，冲洗溶液中存在的平均浓度的药物仍然存在于海绵中，并随时间缓慢地从海绵中洗脱出来。
使用经验证的HPLC方法和Zorbax Eclipse XDB-C18“Agilent”， Analytical4.6x 150mm，5μm，PN 993967-902，SN USKH031027柱以及 Zorbax Diol，PN 820950-911,4.6x 12.5mm，4μm保护柱来评估平均药物浓度。经验证的HPLC方法验证了在整个测试浓度范围内(88μg、44μg、22μg、 11μg、5.5μg，结果R2＝0.99)的线性度，各重复3次的5个不同浓度(结果R2＝ 0.9)的可重复性，5个浓度的3次重复(结果R2＝0.9)的日内精密度，测试范围从88μg/ml到5.5μg/ml(目标剂量40μg/ml)，以及大于80％的准确度。
实施例11-13：对数减少测试结果根据实施例1所生产的海绵进行对数减少测试。 结果示于表4中。
表4
Figure GDA0002996821010000131
Figure GDA0002996821010000141
Figure GDA0002996821010000142
实施例14：流体吸收测试结果：流体吸收测试用根据实施例1所生产的海绵进行。实施例呈现出在30秒内在水中完全水合，以及大于其初始干重 34倍的流体吸收。
虽然为了描述优选实施方式的目的在本文中已经对具体实施方式进行了说明和描述，但是本领域普通技术人员应理解为了实现相同目的而计算的多种替代或等价实施方式可用于替代所示和所述具体实施方式，而不偏离本公开的范围。本申请意图覆盖本文所讨论的优选实施方式的各种调整或变化。因此，显然意图使本发明仅受权利要求书及其等同物限定。

Claims (31)

1.一种包含吸水性多孔可溶解海绵的制品，所述可溶解海绵衍生自壳聚糖、第一纤维素多糖和第二纤维素多糖的混合物，其中，第一纤维素多糖和第二纤维素多糖与壳聚糖不同，且所述第一纤维素多糖和所述第二纤维素多糖具有不同的数均分子量特征从而能够控制可溶解海绵的机械特征且所提供的海绵能水合、具有保持鼻腔开放的支架植入特性，并且根据压缩测试，显示出至少20克的湿压缩强度和干压缩强度，根据溶解测试，具有大于或等于1天的溶解速率。
2.如权利要求1所述的制品，其特征在于，可溶解海绵在至少部分水合时是黏膜黏附性的。
3.如权利要求2所述的制品，其特征在于，根据黏附力测试，可溶解海绵显示出至少20克或更高的黏膜黏附力。
4.如权利要求1所述的制品，其特征在于，可溶解海绵在水合时开始溶解。
5.如权利要求1所述的制品，其特征在于，可溶解海绵显示出以下的一种或两种：根据压缩测试，至少100克的湿压缩强度或干压缩强度。
6.如权利要求1所述的制品，其特征在于，根据对数减少测试，所述可溶解海绵在至少部分水合时于24小时到14天的抗菌效力的对数减少至少为4。
7.如权利要求1所述的制品，其特征在于，所述可溶解海绵还包括：纤维素、琼脂、藻酸盐、角叉菜胶、纤维素几丁质、硫酸软骨素、葡聚糖、半乳甘露聚糖、糖原、透明质酸、淀粉、或它们的组合。
8.如权利要求1所述的制品，其特征在于，所述第一纤维素多糖、第二纤维素多糖或两者包括：羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、或羧甲基纤维素。
9.如权利要求1所述的制品，其特征在于，第一纤维素多糖和第二纤维素多糖包含羟乙基纤维素。
10.如权利要求1所述的制品，其特征在于，所述可溶解海绵是解剖支架或鼻部支架。
11.如权利要求10所述的制品，其特征在于，鼻部支架防止鼻腔中的组织黏附。
12.如权利要求1所述的制品，其特征在于，壳聚糖是壳聚糖盐酸盐。
13.如权利要求12所述的制品，其特征在于，所述可溶解海绵是抗微生物的。
14.如权利要求1所述的制品，其特征在于，所述可溶解海绵通过机械溶解或化学溶解降解。
15.如权利要求1所述的制品，所述制品还包含选自下组的佐剂：非水性溶剂、酸、碱、缓冲剂、抗微生物剂和治疗剂。
16.如权利要求15所述的制品，其特征在于，至少一部分治疗剂随时间存在于可溶解海绵中，直至所述可溶解海绵根据溶解和压缩测试确定不显示压缩强度。
17.如权利要求1所述的制品，其特征在于，所述可溶解海绵通过电离辐射灭菌。
18.如权利要求1所述制品，其特征在于，所述可溶解海绵显示出如下的一种或多种：在30秒内在水中完全水合，或者根据流体吸收测试，流体吸收大于其初始干重的10倍。
19.如权利要求1所述的制品，其特征在于，所述海绵在30秒内在水中完全水合，且根据流体吸收测试，流体吸收大于其初始干重的10倍。
20.如权利要求1所述的制品，其特征在于，所述第一纤维素多糖的数均分子量为130万或更高，并且第二纤维素多糖的数均分子量为50万至低于130万。
21.一种制备包含可溶解海绵的制品的方法，所述方法包括：
(a)混合壳聚糖、第一纤维素多糖和第二纤维素多糖以形成溶液，其中第一纤维素多糖和第二纤维素多糖与壳聚糖不同且具有不同的数均分子量特征，并且在225l/s和25℃时溶液的黏度为至少0.05Pa/s，
(b)将溶液冷冻，以及
(c)将经冷冻的溶液冻干以形成吸水性多孔可溶解海绵，其中，所述第一纤维素多糖和所述第二纤维素多糖所具有的不同数均分子量特征控制可溶解海绵的机械特征并提供如下的海绵：能水合，具有保持鼻腔开放的支架植入特性，根据压缩测试，具有至少20克的湿压缩强度和干压缩强度，根据溶解测试，具有大于或等于1天的溶解速率。
22.如权利要求21所述的方法，所述方法还包括：将海绵包装在密封包装中，并且使用电离辐射将包装中的海绵灭菌。
23.如权利要求21所述的方法，所述方法还包括：在冷冻前将所述溶液的pH调整为4至6的pH范围。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述第一纤维素多糖和第二纤维素多糖包含羟乙基纤维素。
25.如权利要求22所述的方法，其特征在于，电离辐射包括：伽玛辐射、紫外光、X射线或电子束辐射。
26.如权利要求22所述的方法，所述方法还包括：从包装中移出海绵，并使海绵水合以形成黏膜黏附性的柔韧海绵。
27.如权利要求25所述的方法，其特征在于，根据黏附力测试，所述海绵显示出至少20克或更高的黏膜黏附力。
28.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述溶液具有0.5重量％或更高的固体含量。
29.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述第一纤维素多糖的数均分子量为130万或更高，并且第二纤维素多糖的数均分子量为50万至低于130万。
30.一种通过权利要求21所述方法生产的制品。
31.权利要求1的可溶解海绵在制备制品中的应用，其中所述制品用于治疗黏膜组织。
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