PT95695A

PT95695A - Processo para a preparacao de geles salinos

Info

Publication number: PT95695A
Application number: PT95695A
Authority: PT
Inventors: Larry Bogart; Raymond R Burns; Margaret M Felice; Wallace H Pippin
Original assignee: Scott Paper Co
Priority date: 1989-10-27
Filing date: 1990-10-25
Publication date: 1991-09-13
Also published as: EP0452470A1; DK124091A; AU636686B2; DE69032125T2; IE903638A1; JPH04502569A; CA2042609C; KR920700705A; CA2042609A1; ATE163863T1; DE69032125D1; AU6743490A; EP0452470B1; MY107267A; US5271943A; JP2617260B2; WO1991006323A1; DK124091D0

Description

scora paper compary: “PROCESSO PARA A PREPARAÇAQ ΡΞ GELES SALINOS"

Campo da invenção A presente invenção refere-se a composi-çSes de geles com acção terapêutica e a métodos para a sua utilização a fim de se criar e manter um ambiente de cicatrização de feridas.

Antecedentes da invenção

Tradicionalmente# tem-se desejado propor cionar pensos para feridas# tais como as provenientes de álceras, gangrena# queimaduras# cirurgia e outros, incluindo as feridas infectadas# que sejam esterilizáveis# permeáveis ao ar# não tóxicos# aderentes a área da ferida sem aderir %. crosta da ferida e que sejam estáveis durante a armazenagem. Além disso# é importante uma gran de capacidade de absorção do exudado, bactérias ou materiais infecciosos e outros# bem como a limpeza da ferida# luta contra a infecção e capacidade e granulação e/ou epitelizaçlo.

Os pensos convencionais para feridas# de gase ou fabricados com outras fibras naturais ou sinté- 2 ί <· ticas# particularmente em celulose regenerada# não corres pondem a estas exigências# uma vez que aderem a ferida ou ã crosta da ferida que frequentemente se desprende ou se desloca durante a mudança do penso# daí resultando uma irritação ou inflamação da ferida e a interrupção e prolongamento do processo de cicatrização. Além disso# a capacidade de absorção destes pensos ê limitada# de modo que não são absorvidas as bactérias da ferida# necessitando da aplicação de bactericidas como# por exemplo, antibióticos e sulfonamidas.

Para ultrapassar estes inconvenientes# têm-se apresentado no mercado pensos para feridas com películas plásticas perfuradas flexíveis# não aderentes de vários materiais sintéticos ou em folha metálica no lado do penso destinado ã ferida. Embora estes pensos não adiram ã ferida e permitam a passagem do exudado da ferida através das perfurações a fim de ser absorvido por uma camada absorvente debaixo da película# a capacidade de absorção do penso não está aumentada. Consequentemente# o exudado da ferida permanece na área da ferida# bloqueia as aberturas da película e cria um meio excelen te para o desenvolvimento de bactérias.

Para aumentar a capacidade de absorção# prepararam-se pensos de materiais naturais ou sintéticos que são insolúveis na água mas que dilatam quando expostos á água. Ver# por exemplo# a patente de invenção nor- - 3

te-americana ns 4 287 177 concedida em setembro de 1981 a rJakashirna et al. para “Wound Covering Material".

Foram propostos para esta finalidade substratos preparados a partir de materiais iniciais variando desde os produtos naturais, tais como a quitina e o quitosan, colagénio, celulose, algodão, seda, etc. (as patentes de invenção norte-americanas nss. 4 035 483, 4 6o4 384 e 4 651 725 contêm exemplos representativos), até materiais sintéticos derivados de várias associaçSes de monómeros. Ver patente de invenção norte-americana ns 4 287 177, supra. Λ maioria dos pensos para feriaas convencionais feitos de tecidos ou de materiais fibrosos são fabricados sob a forma de almofadas ou folhas e, têm geralmente, formato plano. Deste modo, têm pouca ou nenhuma capacidade para se ajustarem ao contorno da ferida e muito menos penetram nos interstícios da ferida.

Foi feita uma tentativa para utilizar um penso convencio nal como um meio de posição de sal na ferida por istordguist et al., patente de invenção norte-americana ns 4 608 044 "Compress for Treatment of Wounds*', concedida a 26 de Agosto de 1986. Esta via, embora eficaz para depositar pequenas quantidades de sal no leito da ferida, não impe de as desvantagens associadas dos pensos convencionais (isto é, o odor desagradável nas porçães secas da ferida incapacidade para se moldarem ás pequenas fissuras e

penetrarem nos túneis da ferida e possível resposta grave de corpos estranhos devido á obstrução na cicatriza— ção da ferida)·

Embora as partículas estranhas, tais como pós, sejam capazes de se moldarem âs superfícies irre guiares ou fissuradas da ferida, a sua aplicação é compa rativamente rara. Por exemplo, micro—pérolas de derivados de polissacárideos ou de polissacárideos reticulados, particularmente dextrano, podem-se aplicar directamente na ferida. Ver, por exemplo, a patente de invenção norte -americana ns 4 554 156 concedida a 19 de Novembro de 1985 a Fischer et al. para "Wound Treating Agent”. Podem -se utilizar também partículas de celulose regenerada esféricas pois ambos os materiais proporcionam grande grau de absorção para as secreçSes das feridas.

No entanto, os materiais de dextrano, que se dilatam com a absorção de âgua ou de materiais aquosos, são inconvenientes porque as esferas dilatadas formam uma camada de gel que reduz a permeabilidade da ferida ao ar. Embora a celulose regenerada tenha uma estrutura macroporosa que pode absorver água sem se dila tar, a porosidade destes materiais é de tal forma que absorvem meios não aquosos como, por exemplo, dissolventes orgânicos que podem ter efeitos inconvenientes.

Recentemente foi proposto espalhar pó de poliacrilato de sódio como um penso sobre uma área quei- 5 \

maâa da pele e molhar-se o pó por pulverização de água até que este fique humidificado. A patente de invenção norte-americana ns 4 732 755 registada a 22 de Março de 1988 por luís Grana para "SKin Burn Treatment". a superfície exterior humidificada da camada de pó húmida# destina-se a secar para proporcionar uma superfície -^semelhante a pergaminho>> .

Contudo# verificou-se que o melhor arabien te para a cicatrização de feridas é a humidade ou o ambiente húmido. Ver a patente de invenção norte-americana ns 4 671 267, concedida a 9 de Junho de 1987 a Stout.

Os geles que contêm vários componentes referidos como benéficos para o tratamento de feridas# tais como os sais de prata ou de zinco# antibióticos# agentes anti-bacte-rianos e outros# têm sido propostos# principalmente sob a forma de películas., finas# também chamadas hidrogeles. Ver por exemplo# patente de invenção norte-americana ns 4 587 284 concedida a 6 de Maio de 1986 a Luissi, et al. Patentes de hidrogeles anteriores incluem as n2s. 4 584 188, 4 524 064 e 4 393 048. Estas películas não se moldam aos interstícios de uma ferida nem proporcionam um efeito de fragmentação, particularmente em relação ãs escaras que podem mascarar a infecção e a supuração.

Também tem sido sugeridos outros geles contendo vários componentes# descritos como favoráveis ao tratamento de feridas# sob a forma de geleias em vez 6

de película fina. (Patente de invenção norte-americana ns 4 604 384, Smith, et al.). Embora alguns geles desta forna possam fluir para os interstícios de uma ferida podem igualmente refluir desta. Um aumento da viscosidade destes geles não aumenta significativamente o tempo de permanência na ferida dado que a tendência de um gel para se desprender de/ou para fora de uma ferida como resposta ao movimento e/ou a gravidade não diminui signi ficativamente apenas pelo aumento da sua viscosidade.

Além disso, um aumento da viscosidade pode apenas ser conseguido por adição de agente de geleficação ãs já grandes quantidades presentes na composição, que frequen temente excedem 20 â 40% do seu peso. Estes agentes, nor malmente fisiologicamente incompatíveis com o tecido da ferida, são muitas vezes contrários ao processo de cica-trização. Além disso, estes materiais estranhos podem concebivelmente incorporar-se no tecido da ferida quando ocorre a granulação e epitelialização.

Além dos riscos envolvidos pela aplicação a uma ferida de agentes de gelificação fisiologica-mente incompatíveis em concentrações extremamente elevadas, a utilização destes geles comporta os riscos que surgem com a introdução de medicação directamente no tecido exposto gravemente traumatizado. Além das reacções alérgicas ou de hipersensibilidade e da toxicidade poss_í vel de muitos destes medicamentos, existe o facto de, dado que, de um modo geral, não ocorrem naturalmente no - 7

organismo poderem despoletar regeição em vez de mecanismos de cicatrização do tecido ferido.

Resumo da invenção

Descobriu-se agora que a cicatrização de feridas raesmo as infectadas e em drenagem, pode ser melho rada por meio dos geles terapêuticos da presente invenção. Sstes geles são caracterizados por apresentarem um ponto de resistência minimo de 800 ou mais poise e uma viscosi dade aparente máxima de cerca de 100 000 centipoise (cps) e por conterem água, cloreto de sódio e um agente de geli ficação que proporciona o ponto de resistência e a visco sidade aparente referidos e que é compatível com o tecido corporal.

As percentagens e partes aqui referidas são em peso. 0 termo "sal" significa cloreto de sódio. "Viscosidade aparente" significa a viscosidade de Brook-field. “Ponto de resistência" ("yield point") não ê direc cional e refere-se 'a resistência inicial ao escoamento sob a aplicação de uma força; calcula-se a partir da viscosidade aparente (viscosidade de Brookfield), como se explicará na descrição pormenorizada desta invenção. Calculando-se a partir da viscosidade de Brookfield, o termo ponto de resistência, tal como aqui se refere na presente memória descritiva e nas reivindicações apensas, refere-se a um ponto de resistência Brookfield. 0 uso de sal (cloreto de sódio) para estimular a cicatrização de 8

feridas é desde há muito conhecido mas, anteriormente a esta invenção, era impossível aplicar o sal na ferida de modo a utilizar completamente o seu benefício clínico. De facto, excepto para Nordquist et al., supra, os especialistas na matéria não têm buscado novos meios para a aplicação de sal num sítio ferido para melhorar a cicatriz ação. A novidade da presente invenção reside na descoberta de um gel salino com as caracteristicas citadas anteriormente e que tem a capacidade única tanto para se moldar aos interstícios de uma ferida como para aí permenecer e não fluir desta quando o doente se movimenta. Devido a esta capacidade, pode aplicar-se o gel directamente na ferida e deixá-lo permanecer no local sem cobrir ou, se apropriado, cobrir-se com um penso. Alternativamente, pode aplicar-se o gel no ferimento por meio de um penso que contenha esse gel. Embora a última alternativa possa ser um pouco mais complicada para se esterilizar e embalar, ela elimina uma fase do método de aplicação e, portanto, pode preferlr-se para aqueles casos em que a simplicidade de aplicação é fundamental. Consequentemente, o termo "aplicar" abrange a aplicação directa do gel ou a aplicação através de um penso impregnado ou revestido com o gel, excepto quando na descrição se indica de modo diferente. 0 agente de gelificação escolher-se-á, portanto, em runção das caracteristicas de viscosidade 9

que devera ser proporcionadas h solução do sal. Esta escolha fez-se de acordo com os critérios de viscosidade e de ponto de resistência citados anteriomente. A utili zação destes critérios aplicados ã presente invenção será facilmente entendida por um técnico cora conhecimento de agentes de gelificação. o agente de gelificação deve manter a sua propriedade de gelificação na presença de concentrações salinas de 0,5% ou mais, o que se refere daqui em diante como a tolerância ao sal. 0 agente de gelificação para se utilizar de acordo com a presente invenção deve ser fisiologicamente compatível com o teci do da ferida e não interferir no processo de cicatriza-ção, isto é, não deve provocar a necrose e nas feridas profundas deve ser susceptível de remoção pela resposta aos corpos estranhos do doente, designadamente por uma associação de absorção e biodegradação. Deste modo, o agente de gelificação ê seleccionado principalmente tendo em conta as suas propriedades físicas quando associado ao cloreto de sódio e água e a sua compatibilidade com o processo terapêutico, sem consideração especial pela sua composição química. Isto significa que a classe operativa dos agentes de gelificação se defina, não pela sua composição química, mas pelas suas caracteristicas funcionais. 0 agente gelificação selecciona-se com base na sua capacidade para a formação de geles que sejam estáveis ainda que na presença de grandes concentrações de sal, de acordo com os limites definidos para os critérios de viscosidade e ponto resistência desta invenção e com a sua capacidade para ser assimilado pelo organismo. Os geles da presente invenção contêm quantidades relativa-mente pequenas de agente gelificante, 4% em peso ou menos e frequentemente apenas 1%. Devido aos compostos funcionais dos geles da presente invenção (água e cloreto de sódio) estes são fisiologicamente compatíveis com o tecido do indivíduo em tratamento e contêm 96% ou mais da composição em gel, podendo apenas uma proporção muito pequena do gel conter material que se pode ser incompatí vel com o tecido corporal. Como consequência da natureza benigna dos componentes, a presente invenção evita os inconvenientes das composições anteriores para o tratamento de feridas, em que os componentes funcionais não só são fisiologicamente incompatíveis com o tecido corporal, mas ainda apresentam toxicidades, como é o caso da poridona-iodada, do hipoclorito de sódio, do peróxido de hidrogénio e outros.

Os geles da presente invenção podem apre sentar-se sob a forma hipotónica, isotónica ou hipertó-nica no sentido em que estes termos são geralmente compreendidos. Por exemplo, os geles hipotónicos da presente invenção contêm geralmente menores concentrações de cloreto de sódio do que as que normalmente se encontram no tecido do doente. Nos mamíferos, esta concentração salina é geralmente inferior a 0,9%, aproximadamente. 11 —

Devido ao desequilíbrio de electrólito estabelecido# quando se utilizara os geles hipotónicos da presente invenção# estes geles são particularmente apropriados para a libertação da medicação# que pode ser absorvida rapida mente no tecido da ferida. TJma concentração preferida para esta finalidade é a de 0#5%# aproximadamente.

Os geles isotónicos da presente invenção contêm concentrações salinas que são normais nos tecidos do doente ou seja cerca de 0,9% para os mamíferos.

Os geles hipertónicos da presente invenção têm concentrações mais elevadas de sal do que as que normalmente se encontram nos tecidos do doente e incluem os geles saturados# assim como os geles sobressaturados em que uma parte do sal contido no gel esta sob a forma de grânulos. No caso de geles hipertónicos# são utilizadas concentrações superiores a cerca de 0,9% e compreendidas entre cerca de 1% e cerca de 6o% ou mais. Os geles hipertónicos que contêm quantidades superiores a cerca de 0,9% de sal e até cerca de 15%, não são cito tóxicas nem geralmente bacterácidas. Com concentrações salinas de 16% ou mais# os geles hipertónicos da presente invenção podem matar células e bactérias contidas numa ferida e são preferidos para essa finalidade. Para feridas muito infectadas e com grande drenagem# preferem-se os geles hipertónicos da presente invenção que contêm 40% ou mais de cloreto de sódio. 12 12

Dependendo das condiçSes da ferida a tratar7 pode-se adoptar um protocolo em que um gele desta invenção se aplica tanto simultaneamente como sequen-cialmente para recuperação da saúde da área afectada.

Os geles hipertónicos da presente invenção são particularmente apropriados para a remoção de escaras (crosta) e para a remoção da infecção e do exudado existente numa ferida infectada e/ou supurada. Os geles isotónicos da presente invenção são particularmente apropriados para manterem um ambiente de humidade equilibrada na ferida e os geles hipotónicos desta invenção são particularmente úteis para a aplicação de medicamentos ou de outros tratamentos transdêrmicos na ferida.

Breve descrição dos desenhos

Figura 1. Representa o estádio 3 da ferida contendo escara e fragmentos, alguns da derme e do tecido subcutâneo que foram destruídos.

Figura 2. Representa o estádio 3 da ferida da Figura 1 desembaraçada de fragmentos.

Figura 3. Representa o estádio 2 da ferida em que a derme e epiderme estão em formação.

Figura 4. Representa o estádio 1 da ferida em que a epi. derme vai iniciar a formação.

Descrição pormenorizada da presente invenção

Os geles da presente invenção que têm a 13

viscosidade máxima especificada# assim como o ponto de resistência mínima# desta invenção fluiu facilmente para as convoluçdes de uma ferida# ainda que profundamente embebida# como no estádio 3 da ferida representada na Pigura 2 e ai permanecem# não obstante a movimentação do doente ou a força da gravidade. Por outro lado# o gel com uma viscosidade rnais alta não flui de forma adequada para os túneis e cavidades da ferida# embora um gel com uma viscosidade apropriada mas com um ponto de resistência inferior ã da presente invenção# escorra para fora da ferida particularmente quando o gel atinge a temperatura do corpo. A viscosidade aparente dos geles da presente invenção é expressa em centipoise (cps) e avaliada como se descreve em ASTM D-2196-86, utilizanao-se um vis-cosímetro de Brookfield, modelo RVT ou LVT, com a agulha nS 4 e uma velocidade de rotação de 6 rpm. 0 ponto de resistência desta invenção é determinado com o auxílio do viscosímetro de Broolcfield como referido anteriormente e a equação:

Ponto de resistência de Brook-field (poise)

Viscosidade aparente — Viscosidade aparente a 0,3 rpm a O # 6 rpm 100

Os geles da presente invenção podem pre- 14

parar-se de acordo cora qualquer método apropriado incluin do a simples mistura dos componentes sob condições amfoien tais. Por "condições ambientais" entende-se a temperatura, a pressão, a humidade e outras condições do local em que o gel é preparado. Alternativamente, podem-se utilizar, se apropriado, temperaturas, pressões e humidades maiores ou menores. De preferência, dissolve-se primeiramente o sal em água ou prepara-se uma solução sobressaturada a que se adiciona o agente gelificante sob agitação até a formação do gel. 0 gel em seguida pode ser acondicionado para uso. Os geles preferidos têm um ponto de resistência compreendido entre cerca de 1 000 e 3000 poise e uma viscosidade aparente compreendida entre 30 000 e 45 OOO cen-tipoise. A água utilizada na preparação do gele da presente invenção ê de preferência destilada e esterilizada e o sal de preferência é isento de agentes conta-minantes de acordo com a USP ou cloreto de sódio de grau reagente.

Os geles da presente invenção podem conter outras substâncias apropriadas, tais como bases, e:xci-pientes, agentes de revestimento, agentes de coloração, agentes apaladantesy agentes estabilizantes e veículos e outros agentes para reforço da estabilidade, agentes de beneficiação ou de elegância de apresentação, ou ainda para facilitar a preparação do gel, desde que estas subs- 15 15

tâncias não interfiram com o funcionamento do gel de forma segura.

Algumas destas substâncias adequadas incluem, por exemplo, qualquer substância ou associação de substâncias que, quando dissolvidas no gel, produzem uma solução que resiste a uma modificação da sua concentração hidrogeniónica com a adição de ácido ou de base. Alguns destes agentes tampão apropriados, são o ácido acé tico, o carbonato de amónio, o fosfato de amónio, o ácido bórico, o ácido cítrico, o ácido láctico, o ácido fosfórico, o citrato de potássio, o metafosfato de potássio, o fosfato (monobásico) de potássio, o acetato de sódio, o citrato de sódio, a solução de lactato de sódio, o fosfato (dibásico) de sódio, o fosfato (monobásico) de sódio e suas misturas. Os agentes preferidos são o citrato de sódio, o fosfato de potássio ou uma sua mistura.

Agentes conservantes apropriados podem--se utilizar nos geles da presente invenção. Alguns destes agentes conservantes apropriados são, por exemplo, o cloreto de benzalcónio, o cloreto de benzetónio, o ácido benzóico, o álcool benzílico, o butilparabeno, o cloreto de cetilpiridínio, o clorobutanol, o clorocresol, o cresol, o ácido desidroacético, o etilparabeno, o raetil-parabeno, o metilparabeno (sódico), o fenol, o álcool feniletílico, o acetato de fenilmercúrio, o nitrato de fenilmercúrio, o bensoato de potássio, o sorbato de potáj5 - 16

siO/ o propilparábeno, o propilparabeno (sódico), o benzo ato de sódio, o desidroacetato de sódio, o ácido ascór-bico e as suas misturas. © preferido é o metilparabeno. 0 gel pode ainda conter medicamentos, por exemplo, analgésicos, anestésicos e materiais de cica trização de feridas como a alantoína, os glicósidos descritos na patente de invenção norte-americana ne4 456 596; colagénio como descrito na patente de invenção norte-americana ns 4 745 098; hormonas de crescimento como descrito nas patentes de invenção norte-americanas ns 3 904 753 e ns 4 444 760? sais de prata, particularmente eficazes para o tratamento de queimaduras, tal como se descreve nas patentes de invenção norte-americanas n2 3 639 575 e ns 4 376 764? substâncias antibacterianas, tal como se descreve nas patentes de invenção norte-americanas n2 4 803 066 e n2 4 587 268; produtos do aloés, tal como se descreve na patente de invenção norte-americana n2 4 735 935? agentes estimulantes, tal como se descreve nas patentes de invenção norte-americanas n2 4 670 257 e n2 4 678 490; agentes medicamentosos, tal como se descreve nas patentes de invenção norte-americanas ns 4 330 527, n2 3 267 001, n2 4 783 448, n2 4 778 679, ns 4 414 202, ns 4 725 279, n2 4 724 212; todas estas descrições são aqui incluídas a titulo de referência.

Pode-se utilizar para se prepararem os geles da presente invenção qualquer agente de gelificaçfáo - 17 - apropriado. Tal como aqui se utiliza a designação "agente de gelificação" inclui qualquer material natural óu sintético que proporciona um ponto de resistência e uma viscosidade de acordo com a definição anterior. Para além disso, deve ter-se em consideração a capacidade do material para proporcionar as propriedades citadas, às concen trações de sal e condições de esterilização, utilizadas não proporcionando suporte ou apenas um suporte mínimo para o desenvolvimento de bactérias.

Considera-se que o temo “natural" se refere a qualquer agente de gelificação que se encontre na natureza, derivado de materiais naturais ou sintetizado por organismos vivos. Exemplos de agentes de gelifiea-çao naturais são os polissacarídeos extraídos de plantas como as pectinas que se encontram nas plantas verdes e os carragenanos, alginatos e agares que se encontram nas algas marinhas e polissacarídeos extraídos de sementes de legumes, tais como os galactomananos, incluindo a goma de guar e a alfarroba. Um exemplo de um agente de gelificação proveniente de material ocorrendo naturalmente é a gelatina que se forna por aquecimento do colagénio vegetal ou animal em água ebuliente. Um exemplo de um agente gelificante de origem microbiana ê a goma de xantano que é constituída por uma goma polissacarídica produzida pela bactéria Xathornonas campestris. Com baixas concentrações em sal e agente de gelificação, a maioria dos produtos, se não todos, os produtos naturais permitem o desenvolvi- 18 18Vr mento bacteriano rápido. Embora esterilizadas, estas composições podem ser re-inoculadas com bactérias provenientes, por exemplo, do ar. Com concentrações salinas de cerca de 16% ou mais este fenómeno, tal como referido an-teriormente, não ocorre. Os materiais naturais que podem permitir concentrações salinas altas, como as gomas xân-ticas, são os materiais preferidos.

Por outro lado, agentes de gelificação orgânicos sintéticos apropriados tendem para ser inacti-vos biologicamente, mas são usualmente de natureza anióni ca e apresentam muito pouca tolerância salina. (Embora se conheçam agentes de gelificação catiónicos, geralmente são fisiologicamente incompatíveis com o organismo). Cs polímeros aniónicos naturais ou sintéticos embora formem geles ou soluções aquosas espessas, devido ã repulsão iónica, sao essencialmente e rapidamente inactivados mediante da adição de materiais muito iónicos, tal como um sal, mesmo a baixas concentrações. Este efeito é conhecido como efeito salino (“salting out") e é utilizado pelos químicos como uma técnica de isolamento. No entanto, são preferidos os polímeros de ácido acrílico reticulados com polioxialcileno de peso molecular elevado como agentes de gelificação orgânicos sintéticos, de acordo com a presente invenção, particularmente para a preparação dos geles hipotónicos e isotónicos. Os polímeros de ácido acrílico reticulados com poliéteres polialcenílicos preferidos apresentara uma viscosidade a 25°c (solução a 0,5%) com- 19 preendida entre cerca de 26 000 e 70 000/ de preferência entre cerca de 45 000 e 70 000.

Outros agentes de gelificação apropriados que se podem utilizar na prática da presente invenção incluem os galactomananos/ tais como a goma de guar e a goma de alfarroba/ celuloses, tais como as hidroxietilce-luloses, agar, alginatos e outros extractos de algas marinhas; as proteínas, tais como as gelatinas e a caseína; e compostos orgânicos sintéticos, tais como os polietile-noglicóis, particularmente polietilenoglicóis de peso molecular muito elevado, geles de ácido bórico - álcool polivinílico, poliacrilamidas, polivinilpirrolidonas reticuladas e ácidos poli acrílicos. Misturas de agentes gelificantes, tais como a goma de guar e a goma de alfarroba podem ser utilizadas para Vantajosamente alargar, por exemplo, o intervalo de temperaturas em que os geles são estáveis.

Uma das vantagens da presente invenção reside no facto de os pontos de resistência e a viscosidade críticos dos geles da presente invenção, serem alcan çados com concentrações do agente gelificante bastante inferiores ãs utilizadas anteriormente. De preferência, os geles desta invenção contêm apenas até cerca de 4% em peso de agente gelificante de preferência até cerca de 2 c/ /- ·

Os geles da presente invenção são esteri- 20

lizados de preferência ou antes (acondicionamento estéril) ou após (esterilização final) acondicionamento.

Pode-se utilizar qualquer técnica de esterilização conhecida incluindo a esterilização pelo calor, a esterilização pelo Vapor, a esterilização por raios gama, a esterilização por radiação (“election- Beam"), a esterilização química, etc. 0 factor que determina a escolha de um método de esterilização é a estabilidade do gel ã técnica considerada e a possibilidade de resíduos inconvenientes como o óxido de etileno poder introduzir--se como um resultado da técnica escolhida. De preferência, os geles da presente invenção são esterilizados após preparação final a uma temperatura elevada, como, por exem pio, 12o°C (250°F) ou mais num contentor impermeável ao vapor.

Tratamento da ferida

Os geles da presente invenção podem-se utilizar por várias vias para tratar diferentes tipos de feridas sem efeitos nocivos ou reacções secundárias que frequentemente acompanham uso de medicação, tanto com como sem penso. Os materiais correntemente utilizados nas feridas, como a povidona-iodo, o peróxido de hidrogénio, o hipoclorito de sódio e outros, são tóxicos para o tecido celular e inibem em vez de promoverem a cicatrização das feridas. De facto, o abrandamento ou mesmo a paragem do processo de cicatrização é muito provavelmente um resul 21 tado do uso desses materiais. MedicaçSes mais sofisticadas podem ocasionar o aparecimento de respostas alérgicas e, frequentemente# citotoxicidade.

Em contraste, os componentes funcionais dos geles da presente invenção são fisiologicamente compatíveis e podem-se utilizar para tratar qualquer tipo de feridas, com eficácia sem necessidade da introdução de substâncias estranhas ao organismo. Em particular, os geles da presente invenção são especialmente eficazes para manter a humidade na ferida? para retirarem o exudado e afastarem as bactérias e infecção da cavidade da ferida; para transferirem o exudado da ferida para o penso manten do-o afastado daquela; para matarem as bactérias no leito da ferida, para melhorarem os tecidos que circundam a ferida, para o processo de cicatrização e distribuição dos fármacos por via transdérmica quando apropriado.

Embora os aspectos preferidos desta invenção estejam descritos com referência aos desenhos acom panhantes, deve considerar-se que outros aspectos e outras variantes são igualmente apropriadas para proporcionarem resultados semelhantes.

A pele é um orgão vital que, entre outros, protege o organismo contra a invasão bacteriana, controla a perda de humidade, regula a temperatura do corpo e que deve regenerar-se durante o processo de cicatrização de feridas. A pele humana é composta por três camadas. A 22 / camada exterior é designada por epiderme. A camada média ou derme é mais espessa do que a camada exterior é principalmente constituída por fibras de colagénio numa matriz semelhante a um gele. A derme contém vasos sanguíneos# os folíclos pilosos# nervos# glândulas sudoríparas e glândulas sebáceas. A terceira camada ou camada interior é cons tituída por células extremamente próximas de gordura subcutânea. A Figura 1 representa o estádio 3 de uma ferida em que a epiderme 14# a derme 16 e o tecido subcutânea 18 estão invadidos. Houve o aparecimento de túneis ou galerias profundas e a ferida está coberta com escaras e fragmentos 22. A ferida está infectada# mas não supura.

No caso de uma ferida de estádio 3 existe a necessidade de desagregar a ferida e iniciar a drenagem. Até agora, conseguiam-se estes resultados aplicando pensos referidos correntemente como pensos Mhúmido-a--seco" OHret-to-dry") que não são selectivos e frequentemente removem os tecidos frágeis# retardando portanto# o processo de cicatrização da ferida. A remoção cirúrgica ê mais selectiva mas ê extremamente dispendiosa e dificil mente disponível.

Em contraste# um gel da presente invenção pode aplicar-se directamente á superfície escarifica-da, permitindo permanecer no local durante um período suficiente para amolecer e liquifazer a escara que# em 23

seguida, pode ser removida sem danificar o tecido circundante. Se apropriado, a escara tratada com gel pode cobrir -se com um penso de preferência com um penso absorvente, que pode ser mantido no lugar para proteger a ferida enquanto o gel da presente invenção amolece a escara. Uma vez que o gel necessita de permanecer no local apenas enquanto a escara amolece, um gel hipertónico proporcionará os maiores resultados com diminuta necessidade de vigiai a ferida e de repetir a aplicação. A escara tratada com gel amolece, liquefaz-se e desprende-se naturalmen te sem prejudicar o tecido fragilizado. De preferência, utiliza-se para este fim um gel hipertónico da presente invenção contendo uma concentração salina de cerca de 25% com um ponto de resistência cerca de 3 100 poise e com uma viscosidade aparente de cerca de 32 250 centipoi-se.

Pode-se utilizar um outro gel hipertónico preferido que tem uma concentração salina maior do que cerca de 3q%, por exemplo cerca de 40%, um ponto de resis tência de cerca de 3 130 poise e uma viscosidade aparente de cerca de 35 000 centipoise. Num caso destes,o gel é uma solução saturada de cloreto de sódio que contêm, grã nulos de sal, uma vez que o cloreto de sódio é apenas solúvel em água até uma concentração de 30%. X medida que o gel se dilui no exudado, os grânulos de sal do gel dissolvem-se e mantêm uma concentração salina hipertónica no gel. 24 /

Num outro aspecto da presente invenção# a Figura 2 mostra uma ferida infectada de estádio 3 já fragmentada e em que se observa supuração 24. Neste aspec to# há a necessidade de erradicar a infecção# remover a supuração e manter a ferida húmida. Portanto# colocam-se nas feridas os pensos Khúmido-a-seco" (''wet-to-dry") embe bidos com medicamento# como# por exemplo# povidona-iodo# peróxido de hidrogénio# hipoclorito de sódio# ou outros agentes antimicrobianos# deixam-se secar e# em seguida# removem-se. Para lá do facto de o material rugoso do penso de gase frequentemente prejudicar o tecido fragilizado# atrasa e prolonga a cicatrizaçlo enquanto as soluções antimicrobianas eliminaram os fibrofolastos na ferida sem erradicar a infecção# não sendo possível para a gase comprimida infiltrar-se nos túneis da ferida e contactar com a superfície total desta.

Alternativamente# alguns geles que contêm agentes superabsorventes# agentes tensioactivos# como# por exemplo# o laurilsulfato de sódio# agentes antimicrobianos# assim como o aloés e a alantoína encontram-se comercializados para o tratamento destas feridas. Infeliz mente# estes geles não permanecem no sítio da ferida e devem ser aplicados com frequência. Os agentes antimicrobianos contidos nestes produtos são tóxicos para as células frágeis que formam o colagénio e podem não erradicar completamente a infecção. Além disso# estes geles não são comprovadamente estéreis. 25 - W.,

Em contraste# os geles cia presente inven Ção aplicam-se directamente na superfície fragilizada isenta de escaras sem danificar o tecido frágil. Os geles da presente invenção penetram nos interstícios ou nos tdneis da ferida e permanecem aí localizados durante um período suficiente para eliminar qualquer infecção e drenar o exudado das cavidades da ferida sem a utilização de material estranho# tal como os agentes superabsorventes. Se apropriado# pode cobrir-se a ferida com qualquer penso adequado# de preferência um penso absorvente que pode ser mantido no local para proteger a ferida enquanto o gel da presente invenção eliminar a infecção e proporciona a drenagem. Nestes casos# o gel da presente invenção liberta o exudado para o penso da ferida onde pode ser mantido afastado desta. 0 gel da presente invenção permanece no local até ser removido por lavagem# de preferência com água ou# no caso de uma ferida supurada# até que tenha desembaraçado a ferida de tanto exudado que o ponto de resistência do gel se altere e o gel escorra da ferida expontaneamente. Se necessário, pode ser em seguida reaplicado. Os geles são seguros# fáceis de utilizar# pouco dispendiosos e mantêm a humidade na ferida. De preferência# utiliza-se neste aspecto um gel hipertónico com uma concentração salina de 16% ou superior. Com concentrações de cerca de 16% ou mais# os geles da presente invenção são bactericidas e matam efectivamente qualquer bactéria da área ferida enquanto o exudado escoa do interior da - 26 'ψ cavida.de da ferida. Isto ocorre quando fluido em excesso, (numa ferida edematosa), circula da ferida para o gel para estabelecer um equilíbrio entre as concentrações salinas diferentes (hipertónica/isotónica). Forma-se uma camada de transferência de fluido acima do leito da ferida da qual o líquido se tranfere da ferida (área de baixa concentração salina) para o gel (área de alta concentração salina) . Se a concentração do sal no gel for próxima de 16% ou superior, as bactérias acima da camada de transferência são mortas devido ao diferencial de pressão estabe lecido através da parede celular pelo gradiente de concen tração de sal.

Uma vez a infecção erradicada, podem ser substituídos os geles hipertónicos com uma concentração salina compreendida entre 1 e cerca de 15% para proteger a ferida, as células intactas que se formam como as cicatrizes da ferida. Cora concentrações compreendidas entre cerca de 1 e 15%, os geles da presente invenção continuam a drenar o exudado da ferida e depositam-no em qualquer penso que se aplique mas que já não são citotóxicos.

Assim, o risco de lesão do novo tecido liberto de infecção pode efectivamente evitar-se, particularmente se subsiste edema no ponto em que o exudado pára e a camada de transferência fluída desaparece.

Hum outro aspecto da presente invenção, uma vez erradicada a infecção, pode utilizar-se ura gel 27

i

hipotónico da presente invenção para proporcionar a medicação ao tecido da ferida e promover a cicatrização. Devi do 'a concentração do sal contido no gel ser inferior 'a nomalmente encontrada no tecido de um doente, a tendência do material num meio de concentração menor é para atravessar uma membrana para um meio com maior concentração e permitir que a medicação do gel seja libertada no tecido ferido. Deste modo, pode depositar-se qualquer medicação apropriada, tal como o factor de crescimento da epiderme ou outro agente de tratamento ou agente apropria do na ferida, como adequado.

Logo que esta infecção tenha sido removida e a ferida inicie a cicatrização como se mostra, por exemplo, na Figura 3, podem-se aplicar os geles isotónicos da presente invenção para manter a humidade sobre a ferida. Para feridas pouco profundas, se ocorre alguma supuração, podem-se aplicar os geles hipertónicos da presente invenção, tal como se referiu anteriormente. Alternativamente, os geles hipotónicos da presente invenção podem-se utilizar para libertar materiais na ferida destinados a promover a cicatrização ou o crescimento de tecido ou para qualquer outro fim apropriado. Podem-se utilizar também geles isotónicos e aplicar-se um penso, se for apropriado.

Quando a ferida se torna pouco profunda, como se mostra na Figura 4 ou no caso d.e uma ferida super 28 -

ficial do tipo representado na Figura 4, existe uma drenagem mínima e um tecido de granulação saudavel. Neste aspecto, constitui o objectivo principal manter um leito da ferida húmido, absorver qualquer supuração e proteger o tecido fragilizado. Deste modo, têm sido sugeridos pensos não aderentes, pensos transparentes que formam uma ampola sintética ("blister") e hidrogeles, para essas finalidades, Infelizmente, os pensos designados por não aderentes na prática real, colam ã ferida que, em seguida, volta a ser lesionada quando da remoção do penso. Os hidro geles e os pensos de "blister" sintéticos são muito dispendiosos e oclusivos. Em contraste, a ferida pode tratar -se com os geles isotónicos da presente invenção que são não invasivos, não tóxicos, não aderentes, nem dispendiosos, mantêm uma humidade no leito da ferida, protegem o tecido fragilizado e absorvem qualquer supuração. Num outro aspecto, pode utilizar-se um gel hipotónico da presente invenção para libertar medicamento na ferida e promover a cicatrização, tal como se descreveu anteriormente.

Os geles da presente invenção podem apli car-se nas feridas de qualquer modo adequado e, se apropriado, cobrirem-se com qualquer penso, de preferência com um penso absorvente que, em seguida, pode ser mantido no local. Alternativamente, pode distribuir-se o gel no sítio da ferida através do penso, eliminando-se, deste modo, uma fase de aplicação. Devido ãs suas propriedades 29 - / únicas, os geles desta invenção penetrarão nos interstícios de uma ferida onde irão permanecer durante um tempo de residência não obtido anteriormente com os materiais de tratamento de feridas conhecidos que não possuem o ponto de resistência - viscosidade (características de escoamento) dos geles da presente invenção. A presente invenção será melhor ilustrada pelos exemplos seguintes, em que todas as partes e percentagens são em peso e os materiais utilizados obde-cem ás especificaçSes da U.S.P., salvo indicação em con-•crário.

Exemplo 1 A. Preparou-se um gel da presente invenção (25% de cloreto de sódio), do seguinte modoj

Colocaram-se cerca de 194 g de água destilada num homo geneizador e agitaram-se enquanto se adicionavam lenta mente com 5,4 g de goma xântica (durante cerca de 12 minutos) em pequenas quantidades. Na solução da goma xàntica em agitação, introduzir ara-se cerca de 15 g de uma solução a 2% de fosfato monobâsico de potássio cris talizado, em água (tampão) . Em seguida, adicionaram-se lentamente cerca de 75 g de cloreto de sódio, a solução sob agitação (10 minutos para se obter a solução) , seguidos de 75 g de uma solução a 2% de hidróxido de sódio em água. Em seguida, deixou-se a solução sob agitação durante mais 5 minutos, após o que se esteri-

lizou numa autoclave a uma temperatura de cerca de 121°C durante cerca de 30 minutos. 0 pH do gel resultante é de 6,6. 0 gel hipertónico contém cerca de 25% de cloreto de sódio (NaCl) , cerca de 1,8% de goma xântica como agente gelificante e cerca de 73,2% de água. Apre senta uma viscosidade aparente de 61 000 medida no vis coslmetro de Brookfield, modelo LVT, com 6 rpm e um veio ns 4 e um ponto de resistência de 2700 poise, aproximadamente, medido com um viscosimetro de Brookfield e aplicando a equação apresentada anteriormente.

Num aspecto alternativo preferido, a com posição de gel preferida, descrita anteriormente, pode conter também um agente conservante, tal como se descreveu antes e como se exemplifica na parte C do presente Exemplo 1. Além disso, embora o aspecto preferido, citado anteriormente, inclua um agente tampão e alternativamente tanto o agente tampão como um agente conservante, entende-se que os geles da presente inven ção oferecem as vantagens descritas, embora se possa não utilizar na composição o agente tampão e/ou um agente conservante.

Preparou-se um gel hipotónico da presente invenção (0,5% de cloreto de sódio) do seguinte modo:

Colocaram-se cerca de 471,5 g de água destilada num homogeneizador e agitaram-se enquanto se 31 adicionavam lentamente 9 g de goma xãntica, (durante cerca de 20 minutos), em pequenas quantidades. Adicio-naram-se cerca de 15 g de uma solução a 2% de fosfato monobásico de potássio cristalizado# em água (tampão) á solução agitada de goma xãntica. Em seguida, adicionaram-se lentamente á solução 2,5 g de cloreto de sódio sob agitação seguidos de cerca de 12,5 g de uma solução a 2% de hidróxido de sódio em água. Em seguida, agitou-se a solução durante rnais 5 minutos após o que se introduziu numa autoclave a uma temperatura de cerca de 121°C durante cerca de 30 minutos. 0 pH do gel resultante é de 6,6. 0 gel contém cerca de 0,49% de NaCl, cer ca de 1,8% de goma xãntica, como agente .de gelificação, e cerca de 97,7% de água. A viscosidade aparente e o ponto de resistência do gel, medidos do modo descrito antes em A, são 45000 cps e 105o poise, respectivemente.

Hum aspecto alternativo preferido, tuna composição em gel preferida descrita anteriormente pode conter também um agente conservante, tal como se descreve aqui e se exemplifica na parte C do presente Exemplo 1. Além disso, embora o aspecto preferido citado anteriormente inclua um agente tampão e alterna-tivamente tanto o agente tampão como um agente conservante, entende-se que os geles da presente invenção oferecem as Vantagens descritas, embora se possa não 32

utilizar na composição o agente tampão e/ou um agente conservante. C. Preparou-se um gel isotónico da presente invenção (0,9% de cloreto de sódio) do seguinte modo:

Colocaram-se cerca de 472,5 g de água destilada num homogeneizador e agitaram-se ao mesmo tempo que se adicionavam 9 g de goma xântica (durante cerca de 20 minutos) , em pequenas quantidades. Introduziram-se cerca de 15 g de uma solução a 2% de fosfa to monobásico de potássio cristalizado, em água (tampão) na solução de goma xântica homogénea. Sm seguida, adicionaram-se lentamente á. solução 4,5 g de cloreto de sódio sob agitação, seguida de 12,5 g de uraa solução aquosa a 2% de hidróxido de sódio. Em seguida, agitou-se a solução durante mais 5 minutos, após o que se introduziu numa autoclave, a uma temperatura de cerca de 121°C durante cerca de 3o minutos. 0 pH do gel resultante é de 6,8. O gel isotónico contém cerca de 0,9% de cloreto de sódio, cerca de 1,8% de goma xântica, como agente gelxficante, e cerca de 97,3% de água. A viscosidade aparente e o ponto de resistência do gel mediram-se do modo anteriormente descrito, no ponto A, tendo-se ootido os valores de 42000 cps e de 1000 poise, respectivamente.

Num aspecto alternativo preferido, adi- -33 /- / / cionam-se 0,1% em peso de metilparábeno ã composição de gel descrita anteriormente, como agente conservante, se apropriado, antes da adição do cloreto de sódio.

Embora o aspecto preferido descrito antes inclua um agente tampão e, alternativamente, tanto 0 agente tampão como o agente conservante, entende-se que os geles da presente invenção têm as vantagens citadas antes, mesmo se não se utilizar um agente tam pão e/ou um agente conservante na composição.

Exemplo 2 A. Um doente do sexo masculino de 79 anos de idade desen volveu, uma ferida de pressão na região sagrada que, por falta de tratamento, evoluiu para uma ferida de estádio 3 coberta com escaras, tal como se representa na Figura 1. Tratou-se a ferida com um gel para feridas hipertónico preparado do modo descrito no Exemplo 1 A. 0 gel foi aplicado ã vontade, utilizando-se uma mecha de algodão para cobrir a escara da ferida. Colo cou-se um penso absorvente sobre a ferida e manteve--se no lugar.

Repetiu-se a aplicação de quatro em quatro horas. A ferida foi lavada com um jacto de solução normal de cloreto de sódio, de cada vez para remover o exudado, os fragmentos e qualquer gel anterior restante. 0 gel da presente invenção amoleceu 34 /

9 .% a escara necrótica e iniciou a fragmentação até a escara se destacar e a ferida abrir e drenar, tal como se ilustra na Figura 2.

Após a remoção da escara/ o gel hiper-tónico da presente invenção está apto a penetrar nos recessos mais profundos da ferida, preenchendo qualquer túnel ou outras irregularidades subcutâneas após cada aplicação. Por cima do gel, pensou-se a ferida com material de penso convencional e cobriu-se com um penso absorvente que se manteve no local. 0 gel hipertónico retirou o excesso de líquido do leito da ferida edematoso, exterminou as bactérias do exudado/ /mistura de gel devido ao gradiente de concentração de cloreto de sódio entre o líquido celular e o gel que exerce pressão suficiente sobre a parede das célu las bacterianas para as fragmentar. Retirou-se o penso e o restante material de penso e cobriu-se quando este estava saturado de drenagem. Em seguida, lavou--se o leito da ferida com um jacto de solução normal de cloreto de sódio para remover os fragmentos e qualquer quantidade restante do gel.

Esta operação repetiu-se de quatro a oito horas até os túneis e outras irregularidades estarem preenchidas, diminuir a drenagem e formar-se uma base de granulação sã na ferida, tal como se ilus tra na Figura 3. - 35 - B, Iniciou-se o segundo estádio do regime# tal como se descreveu na parte A anterior# quando a ferida do doente atingiu o estádio representado na Figura 3# sendo em seguida tratado com gel isotónico da presente invenção, preparado de acordo com a descrição feita no Exemplo 1C. Espalhou-se o gel isotónico á vonta de sobre o tecido de granulação com uma mecha de algo dão, tal como se descreveu no Exemplo 2A e cobriu-se a ferida com um penso oclusivo ou semi-permeável (o espaço entre o gel e a superfície inferior do penso preencheu-se com uma embalagem de gase para feridas). 0 gel isotónico da presente invenção proporciona um ambiente húmido que promove a cicatri-zação e protege a ferida do choque físico e térmico. Também facilita a mobilidade das células e a formação rápida de colagénio que maximiza o processo de cica-trização natural. S também importante, o gel da presente invenção proporcionar uma superfície não aderente sobre as células jovens que estão em formação e minimizar o dano proveniente da aderência do penso á feri da. Num aspecto alternativo, o gel é aplicado primeiro com um penso de gase sobressaturado com o gel (dez vezes o peso do penso) e, em seguida, aplica-se a gase sobressaturada sobre a ferida. 0 gel circula da gase para a ferida com o efeito idêntico ao descrito anteriormente* 36 j {

Em seguida# muda-se o penso e o gel é retirado da ferida por um jacto de solução normal de cloreto de sódio# quando o penso começa a ficar saturado ou quando o gel seca se o penso de protecção não for oclusivo. Repete-se este tratamento até a ferida estar totalmente cicatrizada. C. Num outro aspecto da presente invenção# um doente com uma ferida semelhante ã descrita no Exemplo 2h ilustrada na Figura 3, tratou-se com o gel hipotónico da presente invenção preparado do modo descrito no Exemplo 1 B, mas contendo cerca de 1% de alantoína. Aplicou-se ã vontade o gel hipotónico sobre a ferida utilizando-se uma mecha de algodão e protegeu-se a ferida com um material de gase# antes de a cobrir com um penso oclusivo que se manteve no lugar por meio de um adesivo. Devido ã. hipotonicidade do gel# o fármaco para cicatrização da ferida transferiu-se directamen-te para a estrutura celular.

Este processo repetiu-se diariamente até a ferida alcançar as condiçdes representadas na Figura 4, momento em que se substituiu o gel isotónico por gel hipotónico e se repetiu o processo descrito no Exemplo 2 B até completa cicatrização da ferida.

Entende-se que quaisquer componentes e condiçSes aqui mencionados como apropriados podem ser utilizados em substituição dos seus correspondentes 37 nos Exemplos anteriores e, embora a presente invenção tenha sido descrita em pormenor considerável anterior mente/ estes pormenores apenas têm a finalidade de esclarecimento.

Os especialistas na matéria podem realizar variações da presente invenção, sem afastamento de espírito e do êmbito da presente invenção tal como é indicado nas reivindicações.

Claims

-38-

1 % Reivindicações 1. - Processo para. a..preparação de geles salinos com um ponto ue resistência de pelo menos 800 poises, aproximadamente, e uma viscosidade aparente de ate cerca de 100 000 centipoises, apropriados para o tratamento de feridas ou remoção de escaras por aplicação directa ou por meio de um penso, caracterizaáo pelo facto de se incorporar cloreto de sódio e ate 4% de um agente de gelificação misturados com água.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de se incorporar até 2% de agente de gelificação. -39-
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de o agente de gelificação conter goma de xan tano.
4. - Processo de acordo com a reivindicação. 1, caracte-rizado pelo facto de o agente de gelificação conter um polímero. de ácido acrílico polioxialquilénico de peso molecular elevado reticulado. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-facto de se incorporar uma mistura de agentes de ge 5. - rizado pelo lificação.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado pelo facto de a mistura de agentes de gelificação ser constituída por goma de guar e goma de alfarroba.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo facto de se utilizar cloreto de sódio em uma concen tração inferior a 0,9%.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo facto de se utilizar cloreto de sódio em uma concen tração igual a cerca de 0,9%. r* -40- /
9. - Processo âe acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo facto de se utilizar cloreto de sódio em uma concen tração superior a 0,9%.
10. - Processo.de acordo com a reivindicação 9, caracte rizado pelo facto de se utilizar cloreto de sódio em uma concen-tração compreendida entre 16 e 30%.
11. - Processo de~acordo. com a reivindicação 9, caracte rizado pelo facto de se utilizar cloreto de sódio em uma concen tração em excesso.de 30% e de o gel conter grânulos de sal.
12. - Processo.de acordo com a reivindicação 1,. caracte rizado pelo facto de se incorporar um agente tampão.
13. - Processo de. acordo com a reivindicação 10, carac-terizado pelo facto.de o..agente tampão ser constituído por citrato de sódio, fosfato de-potássio ou uma sua mistura.
14. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado-pelo facto de se incorporar um agente conservante.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, carac-terizado pelo facto de o agente conservante ser metil-parabeno. -41- 16.— Processo da acordo com, a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se incorporar um. agente de cicatrização de feridas.
17.- Processo de terizado pelo facto de se acordo com. a reivindicação 16, carac-incorporar um factor de crescimento. Lisboa, 25 de Outubro de 1990 O Agente Oficial da Propriedade Industria!