ES2622585T3 - Composición farmacéutica para administración oral con elución y/o absorbencia mejoradas - Google Patents

Composición farmacéutica para administración oral con elución y/o absorbencia mejoradas Download PDF

Info

Publication number
ES2622585T3
ES2622585T3 ES13839200.6T ES13839200T ES2622585T3 ES 2622585 T3 ES2622585 T3 ES 2622585T3 ES 13839200 T ES13839200 T ES 13839200T ES 2622585 T3 ES2622585 T3 ES 2622585T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
pharmaceutical composition
smoking
morpholin
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13839200.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Takashi Suefuji
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2622585T3 publication Critical patent/ES2622585T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica para administración oral que comprende: 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma, como un principio farmacéutico activo; y al menos un aditivo ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Composicion farmaceutica para administracion oral con elucion y/o absorbencia mejoradas Campo tecnico
Referencia cruzada a la tecnica relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente japonesa n° 2012-205681 presentada el 19 de septiembre de 2012, cuya divulgacion se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende 4-((1- metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida, a una sal de la misma o a un solvato de la misma.
Tecnica anterior
La biodisponibilidad, que es un mdice que muestra el grado en el que un farmaco administrado alcanza y actua en la sangre en la circulacion general, es un parametro clmicamente significativo estrechamente relacionado con la eficacia o toxicidad del farmaco. La prediccion o el control de la eficacia o toxicidad farmacologica de farmacos con baja biodisponibilidad es diffcil porque algunas veces no logran alcanzar la eficacia farmacologica prevista o tienen una gran variacion dentro de un individuo o entre individuos. Por tanto, resulta importante obtener la biodisponibilidad apropiada en el desarrollo de productos farmaceuticos. Los farmacos administrados por via oral se ven afectados por la eficacia de absorcion gastrointestinal y el metabolismo en el tngado y el tracto gastrointestinal. En particular, para farmacos escasamente solubles, resulta importante mejorar la disolucion del farmaco a partir de una preparacion farmaceutica o mejorar la solubilidad del farmaco en agua para obtener una biodisponibilidad apropiada.
La 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida o una sal de la misma es un farmaco para prevenir y/o tratar enfermedades alergicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades musculares degenerativas y similares, provocadas por un efecto inhibidor de prostaglandina D sintasa, particularmente, prostaglandina D sintasa hematopoyetica (bibliograffa de patentes 1). Sin embargo, ha habido un problema al garantizar una biodisponibilidad apropiada debido a la baja absorcion y disolucion del farmaco en el intervalo de pH neutro.
Para mejorar la disolucion y absorcion farmacologica, se conoce ampliamente un metodo por adicion de un acido organico. Las tecnicas notificadas incluyen, por ejemplo, una tecnica de combinar un compuesto de bencimidazol y un modificador del pH tal como fumarato de monosodio (bibliograffa de patentes 2), una tecnica de combinar un derivado de morfinano y un acido organico tal como acido fumarico (bibliograffa de patentes 3) y similares.
Sin embargo, con respecto a 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1 -il-carbonilpiperidin-1 -il)-fenil)-1- piperazincarboxamida, no ha habido ningun documento que notifique que la disolucion y/o absorcion se mejoran anadiendo un acido organico espedfico como un aditivo acido, como en la presente invencion.
Lista de referencias
Bibliografia de patentes
PTL 1: Documento WO2010/104024 PTL 2: Documento WO2008/123536 PTL 3: Documento WO2008/143240 Sumario de la invencion Problema tecnico
Un objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica para administracion oral que comprenda 4-((1 -metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1 -il-carbonilpiperidin-1 -il)-fenil)-1-piperazincarboxamida,
teniendo la composicion farmaceutica disolucion y/o absorcion mejoradas.
Solucion al problema
Los presentes inventores anadieron un tipo diferente de acido organico a 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4- morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma, o un solvato de la misma para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
evaluar su compatibilidad, disolucion y absorcion. Como resultado, encontraron que anadiendo un acido organico espedfico tal como acido adfpico, acido sucdnico o acido fumarico como un aditivo acido, puede obtenerse una composicion farmaceutica para administracion oral con excelente disolucion y absorcion sin afectar a la estabilidad de 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1 -il-carbonilpiperidin-1 -il)-fenil)-1 -piperazincarboxamida. De ese modo se logro la presente invencion.
Espedficamente, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende: 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1 -il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1 -piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma; y al menos un acido organico seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido sucdnico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico.
Efectos ventajosos de la invencion
La presente invencion proporciona a pacientes y profesionales sanitarios una composicion farmaceutica para administracion oral que tiene excelente disolucion y absorcion ya que la estabilidad del principio farmaceutico activo no se ve afectada de manera adversa y la composicion farmaceutica garantiza su estabilidad.
Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 muestra los resultados del ensayo de disolucion en el ejemplo 2.

La figura 2 muestra los resultados del ensayo de disolucion en el ejemplo 3.

La figura 3 muestra los resultados del ensayo de absorcion en el ejemplo 4.

La figura 4 muestra los resultados del ensayo de absorcion en el ejemplo 5.

La figura 5 muestra los resultados del ensayo de absorcion en el ejemplo 5.
Descripcion de realizaciones
Tal como se usan a lo largo de toda esta divulgacion, las formas en singular “un”, “una” y “el/la” incluyen tanto el singular como el plural a menos que se indique de otro modo en el presente documento o quede claramente contradicho por el contexto.
El principio farmaceutico activo de la composicion farmaceutica para administracion oral de la presente invencion es 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1 -piperazincarboxamida. La 4-((1- metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida puede ser una sal. Ejemplos de la sal del compuesto de la presente invencion incluyen sales convencionalmente usadas en el campo de la qdmica organica, tales como sales de adicion de acido.
Ejemplos de las sales de adicion de acido incluyen sales de acidos inorganicos tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos y percloratos; sales de acidos organicos tales como acetatos, formatos, maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos y trifluoroacetatos; sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; etc.
La 4-((1 -metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1 -il-carbonilpiperidin-1 -il)-fenil)-1-piperazincarboxamida puede ser un solvato, preferiblemente hidrato, y mas preferiblemente monohidrato.
La composicion farmaceutica para administracion oral de la presente invencion incluye un aditivo acido. El aditivo acido es acido adfpico, acido succmico, acido fumarico, acido L-aspartico o acido L-glutamico. Estos aditivos acidos pueden usarse de manera individual o en una combinacion de dos o mas.
La cantidad del aditivo acido que va a mezclarse es de aproximadamente 0,25 a 5 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 2 partes en peso, mas preferiblemente de aproximadamente 0,8 a 1,5 partes en peso, y lo mas preferiblemente de aproximadamente 1 parte en peso por parte en peso del principio farmaceutico activo 4- (1 -metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1 -il-carbonilpiperidin-1 -il)-fenil)-1-piperazincarboxamida. Cuando se
anaden dos o mas aditivos acidos, se considera que la cantidad total de los aditivos acidos es la cantidad del aditivo acido.
La composicion farmaceutica para administracion oral de la presente invencion puede incluir diversos excipientes que se usan de manera general para preparaciones farmaceuticas siempre que el efecto de la presente invencion no se vea afectado. Los excipientes para preparaciones farmaceuticas no estan particularmente limitados siempre que sean excipientes usados de manera general. Los ejemplos de tales excipientes incluyen diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, aromatizantes, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, correctivos y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Cuando un diluyente esta contenido como excipiente, la cantidad del aditivo acido que va a mezclarse es de aproximadamente 0,15 a 6 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a 2 partes en peso, y mas preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 2 partes en peso por parte en peso del agente de dilucion. Cuando se usan dos o mas aditivos acidos, se considera que la cantidad total de los aditivos acidos es la cantidad del aditivo acido.
Los ejemplos de los diluyentes incluyen lactosa, sacarosa, sucrosa, manitol, celulosa cristalina, almidon de mafz, dextrano y similares. Los ejemplos de los aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, poli(alcohol vimlico) y similares. Los ejemplos de los disgregantes incluyen croscarmelosa sodica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitucion y similares. Los ejemplos de los lubricantes incluyen aceite hidrogenado, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, esteres de sucrosa de acidos grasos y acido estearico. Los ejemplos de los agentes de recubrimiento incluyen etilcelulosa, hipromelosa, ester de acido ftalico de hipromelosa, macrogol, Opadry y similares. Ejemplos de agentes colorantes incluyen amarillo para alimentos n° 5, azul para alimentos n° 2, colorante lago para alimentos, oxido ferrico, oxido ferrico amarillo, oxido de titanio y similares. Ejemplos de aromatizantes incluyen diversas fragancias de naranja, limon y similares. Ejemplos de correctores incluyen 1-mentol, alcanfor, menta y similares. Estos pueden usarse de manera individual o en una combinacion de dos o mas.
La composicion farmaceutica para administracion oral de la presente invencion puede formarse como productos granulados, productos moldeados por compresion (por ejemplo, comprimidos sin recubrir y comprimidos recubiertos con pelfcula), polvos y similares. La preparacion farmaceutica para administracion oral de la presente invencion puede formarse como comprimidos, granulos, polvos, granulos finos y similares. Ejemplos de los comprimidos incluyen comprimidos masticables, trociscos, colirios, comprimidos que se disuelven o disgregan rapidamente en la cavidad bucal y pueden tomarse sin agua, y comprimidos efervescentes que se disuelven cuando se usan. Los ejemplos de los granulos, polvos y granulos finos incluyen jarabes secos que se disuelven cuando se usan, y productos en polvo o granulares que se disuelven rapidamente en la cavidad bucal y pueden tomarse sin agua.
La composicion farmaceutica o preparacion farmaceutica para administracion oral de la presente invencion puede producirse usando un metodo conocido para producir preparaciones farmaceuticas administradas por via oral. Ejemplos del metodo incluyen un metodo de formacion directa de comprimidos en el que se mezclan componentes, seguido por la formacion de comprimidos y un metodo en el que se produce un producto granulado que contiene componentes, seguido por la formacion de comprimidos. Ejemplos del metodo de granulacion incluyen granulacion en lecho fluidizado, granulacion por agitacion, granulacion por rotacion en lecho fluidizado, granulacion por extrusion, granulacion por pulverizacion, granulacion por trituracion y similares. Los comprimidos resultantes pueden recubrirse con pelfcula, por ejemplo, mediante pulverizacion de un lfquido de recubrimiento sobre los comprimidos.
La composicion de la presente invencion se administra a mairnferos tales como humanos, monos, perros, gatos, conejos, ratones, ratas y cobayas, y preferiblemente a humanos.
La dosis diaria de la composicion farmaceutica para administracion oral de la presente invencion puede seleccionarse de manera adecuada segun el estado, edad, peso corporal y sexo del paciente, el metodo de administracion, o similares. La dosis diaria de la 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1 -il-carbonilpiperidin- 1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida, que esta contenida como un principio farmaceutico activo, para un adulto (peso corporal: 50 kg) es normalmente de aproximadamente 1 a 1.000 mg, y preferiblemente de 10 a 800 mg. La composicion puede administrarse en una unica dosis o en aproximadamente de dos a tres dosis divididas al dfa.
En una realizacion, el principio farmaceutico activo, compuesto 1, una sal del mismo o un solvato del mismo en la composicion de la presente invencion esta estabilizado. La expresion “estabilizado” indica que la cantidad de descomposicion del monohidrato de compuesto 1 obtenida cuando se deja que un polvo de principio farmaceutico activo, compuesto 1, y un aditivo acido mezclados repose durante un periodo espedfico (por ejemplo, dos semanas) es menor que la cantidad obtenida cuando no se anade aditivo acido.
En otra realizacion, la composicion de la presente invencion tiene disolucion mejorada. La expresion “disolucion mejorada” en el presente documento indica que la composicion o preparacion farmaceutica que contiene un aditivo acido segun la presente invencion tiene una disolucion equivalente o superior a la disolucion de una composicion o preparacion farmaceutica que no contiene aditivo acido. Un ejemplo es un caso en el que una diferencia en la disolucion entre un principio farmaceutico activo en una preparacion farmaceutica que contiene un aditivo acido y un principio farmaceutico activo en una preparacion farmaceutica que no contiene aditivo acido es superior al 10%, en el que ambas preparaciones se obtienen 15 minutos tras un ensayo de disolucion, que se realiza segun el ensayo de disolucion (espedficamente, un metodo de paletas) descrita en la farmacopea japonesa, decimosexta edicion.
Aun en otra realizacion, la composicion de la presente invencion puede alcanzar una absorcion mejorada. La expresion “absorcion mejorada” en el presente documento indica que la absorcion en el organismo de la composicion o preparacion farmaceutica que contiene un aditivo acido segun la presente invencion es equivalente o superior a la absorcion de una composicion o preparacion farmaceutica que no contiene un aditivo acido. Por ejemplo, el area bajo la curva de concentracion en sangre-tiempo (AUC) obtenida tras la administracion de la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
composicion o preparacion farmaceutica de la presente invencion es 1,5 o mas veces mayor que la de una preparacion farmaceutica que no contiene un aditivo acido. Adicionalmente, la concentracion maxima de farmaco (Cmax) del principio farmaceutico activo obtenida tras la administracion de la composicion o preparacion farmaceutica de la presente invencion es 1,5 o mas veces mayor que la de una preparacion farmaceutica que no contiene aditivo acido.
A continuacion se muestran las realizaciones, incluyendo realizaciones preferibles, de la presente invencion.
1. Una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4- morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma, como un principio farmaceutico activo; y al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido succmico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico.
2. La composicion farmaceutica para administracion oral segun el punto 1, en la que el aditivo acido esta contenido en una cantidad de 0,25 a 5 partes en peso por parte en peso de la 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1- il-carbonilpiperidin-1 -il)-fenil)-1 -piperazincarboxamida.
3. La composicion farmaceutica para administracion oral segun el punto 1, en la que el aditivo acido esta contenido en una cantidad de 0,5 a 2 partes en peso por parte en peso de la 4-((1 -metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1 -il- carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida.
4. La composicion farmaceutica para administracion oral segun el punto 1, en la que la composicion comprende ademas un diluyente, y el aditivo acido esta contenido en una cantidad de 0,15 a 6 partes en peso por parte en peso del diluyente.
5. La composicion farmaceutica para administracion oral segun uno cualquiera de los puntos 1 a 4, en la que el aditivo acido es acido fumarico.
6. La composicion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 1 a 5, en la que una diferencia en la velocidad de disolucion entre un principio farmaceutico activo de una preparacion farmaceutica que contiene un aditivo acido y un principio farmaceutico activo de una preparacion farmaceutica que no contiene aditivo acido es superior al 10%, obteniendose las preparaciones farmaceuticas 15 minutos tras un ensayo de disolucion segun un metodo de ensayo de disolucion descrito en la farmacopea japonesa, decimosexta edicion.
7. La composicion farmaceutica para administracion oral segun uno cualquiera de los puntos 1 a 5, en la que el AUC y Cmax del principio farmaceutico activo obtenidas tras la administracion oral de la composicion farmaceutica son 1,5 o mas veces mayores que el AUC y Cmax de la composicion farmaceutica que no contiene aditivo acido.
8. Un metodo para estabilizar 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1 -il-carbonilpiperidin-1 -il)-fenil)-1- piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composicion farmaceutica, comprendiendo el metodo anadir al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido succmico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico a la composicion farmaceutica.
9. Un metodo para mejorar la disolucion de 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)- fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composicion farmaceutica, comprendiendo el metodo anadir al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido succmico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico a la composicion farmaceutica.
10. Un metodo para mejorar la absorcion de 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)- fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composicion farmaceutica, comprendiendo el metodo anadir al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido succmico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico a la composicion farmaceutica.
11. Uso de al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido succmico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico para estabilizar 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il- carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composicion farmaceutica.
12. Uso de al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido succmico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico para mejorar la disolucion de 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4- morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composicion farmaceutica.
13. Uso de al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido succmico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico para mejorar la absorcion de 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4- morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
contenida en una composicion farmaceutica.
14. Uso de al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido ad^pico, acido succmico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico para producir una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende 4-((1-metilpin'ol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpipendin-1-il)-fenil)-1-
piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma.
Ejemplos
La presente invencion se explica en detalle con referencia a los ejemplos; sin embargo, la presente invencion no se limita a los mismos.
En los ejemplos 2 a 5, pueden usarse los siguientes materiales: un diluyente seleccionado de lactosa, sacarosa, sucrosa, manitol, celulosa cristalina, almidon de mafz y dextrano; un aglutinante seleccionado de hidroxipropilcelulosa, hipromelosa y poli(alcohol vimlico); un disgregante seleccionado de croscarmelosa sodica, crospovidona e hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitucion; un lubricante seleccionado de aceite hidrogenado, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, ester de acido graso de sucrosa y acido estearico; un agente de recubrimiento seleccionado de etilcelulosa, hipromelosa, ester de acido ftalico de hipromelosa, macrogol y Opadry; y un agente colorante seleccionado de amarillo para alimentos n° 5, azul para alimentos n° 2, colorante lago para alimentos, oxido ferrico, oxido ferrico amarillo y oxido de titanio. Ningun diluyente, aglutinante, disgregante, lubricante, agente de recubrimiento o agente colorante afectara sustancialmente a la evaluacion de la disolucion o absorcion de las preparaciones farmaceuticas.
Ejemplo 1
Ensayo de compatibilidad
Se pesaron respectivamente monohidrato 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1 -il-carbonilpiperidin-1 -il)- fenil)-1-piperazincarboxamida (compuesto 1) y acidos organicos en una cantidad de 0,5 g. Se mezclo monohidrato de compuesto 1 con cada acido organico en un mortero para producir polvos mezclados individuales. Posteriormente, se peso monohidrato de compuesto 1 solo en una cantidad de 0,5 g para producir un polvo de monohidrato de compuesto 1 segun el mismo metodo que en la produccion de los polvos mezclados con acido organico.
Se peso cada polvo mezclado con acido organico y cada polvo de monohidrato de compuesto 1 en cantidades de 0,04 g y 0,02 g, respectivamente, en botellas de vidrio selladas y abiertas. Se dejaron reposar estas botellas a 60°C y una humedad relativa del 60% durante dos semanas, y despues se examino la produccion de una sustancia relacionada con monohidrato de compuesto 1 mediante HpLC para evaluar la estabilidad. En la evaluacion se uso un cromatografo de lfquidos de alta velocidad (Shimadzu Corporation). La tabla 2 muestra los resultados.
Condiciones del ensayo
Detector: espectrofotometro de ultravioleta (longitud de onda de medicion: 260 nm)
Columna: Se coloco gel de sflice fenilado para cromatograffa de lfquidos (3,5 |im) (XBridge Phenyl, Japan Waters, Inc.) en un tubo inoxidable con un diametro interno de 4,6 mm y una longitud de 10 cm.
Temperatura de columna: Temperatura constante de aproximadamente 40°C
Fase movil
Fase movil A: Disolucion de tampon de fosfato (pH 7)
Fase movil B: Acetonitrilo
Transferencia de fase movil: El gradiente de concentracion se regula cambiando la razon de mezclado de las fases moviles A y B tal como se muestra en la tabla 1.
Tabla 1: Razon de mezclado de fases A y B
Tiempo tras la inyeccion (min)
Fase A (%) Fase B (%)
0-2
90->80 10->20
2-15
80->75 20->25
15-20
75->30 25->70
20-22
30 70
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Cuando se anadio acido cftrico anhidro, acido L-tartarico, acido DL-tartarico o acido DL-malico como un aditivo acido, la cantidad de una sustancia relacionada aumento significativamente en condiciones abiertas, condiciones selladas o ambas. En cambio, cuando se anadio un acido organico seleccionado de acido adfpico, acido succmico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico, la cantidad de una sustancia relacionada fue la misma que el valor inicial tanto en condiciones abiertas como en condiciones selladas, que no afectaron a la estabilidad del compuesto 1 (tabla 2).
Tabla 2
Selladas Sustancias relacionadas (% en peso) Abiertas Sustancias relacionadas (% en peso) Valor inicial Sustancias relacionadas (% en peso)
Monohidrato de compuesto 1
0,44 0,47 0,46
+ acido adfpico
0,20 0,17 0,23
+ acido succmico
0,21 0,26 0,20
+ acido fumarico
0,26 0,25 0,25
+ acido L-aspartico
0,19 0,18 0,21
+ acido L-glutamico
0,20 0,17 0,20
+ acido cftrico anhidro
2,03 43,31 0,50
+ acido L-tartarico
0,69 45,62 0,38
+ acido DL-tartarico
0,73 35,39 0,76
+ acido DL-malico
29,60 60,90 0,37
Ejemplo 2: Evaluacion de la disolucion de la preparacion farmaceutica que contiene acido organico
Se produjeron comprimidos del ejemplo de formulacion 1, ejemplo de formulacion 2, y ejemplo comparativo 1. La tabla 3 muestra la formulacion de cada comprimido.
Ejemplo de formulacion 1
Se colocaron monohidrato de compuesto 1 (1 g) y acido fumarico (1 g) como aditivo acido en un triturador de comprimidos (Konishi Seisakusyo Co., Ltd.) y se molieron para obtener un producto molido que contiene acido fumarico. Se introdujeron el producto molido que contiene acido fumarico (1,50 g), un diluyente (4,17 g), un disgregante (0,30 g) y un lubricante (0,030 g) y se mezclaron en una botella de vidrio, y despues se comprimio la mezcla usando una maquina de formacion de comprimidos para obtener comprimidos que pesaban cada uno 200 mg.
Ejemplo de formulacion 2
Se anadio acido succmico (1 g) como un aditivo acido en lugar del acido fumarico (1 g) del ejemplo de formulacion 1, seguido por molienda para obtener un producto molido que contema acido succmico. Se obtuvieron comprimidos que pesaban cada uno 200 mg de la misma manera que en el ejemplo de formulacion 1.
Ejemplo comparativo 1
Como un control, se obtuvieron comprimidos de la misma manera que en los ejemplos de formulacion 1 y 2 excepto porque no se anadio ningun aditivo acido.
Ensayo de disolucion
Con respecto a los ejemplos de formulacion 1 y 2, y el ejemplo comparativo 1, el ensayo de disolucion se realizo a 50 rpm usando 900 ml de disolucion de ensayo de disolucion 2 (37°C) como disolucion de ensayo segun el metodo de paletas de los metodos de ensayo de disolucion descritos en la farmacopea japonesa, decimosexta edicion. Como equipos de medida se usaron un dispositivo de ensayo de disolucion (Toyama Sangyo Co., Ltd.) y un monitor de disolucion (Otsuka Electronics Co., Ltd.).
Los resultados se muestran en la figura 1 (n=3, velocidad de disolucion promedio ± DE). En el ejemplo comparativo 1, que no contema aditivo acido, la velocidad de disolucion obtenida 15 minutos despues fue del 65%, mientras que en el ejemplo de formulacion 1, que contema acido fumarico, y el ejemplo de formulacion 2, que contema acido succmico, las velocidades de disolucion obtenidas 15 minutos despues fueron del 93% y el 76%, respectivamente. Esto confirmo que los aditivos acidos de la presente invencion teman un efecto de mejora de la disolucion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Tabla 3
Ejemplo de formulacion 1 (mg/comprimido) Ejemplo de formulacion 2 (mg/comprimido) Ejemplo comparativo 1 (mg/comprimido)
Monohidrato de compuesto 1
25 25 25
Acido fumarico
25 - -
Acido succmico
- 25 -
Diluyente
139 139 139
Disgregante
10 10 10
Lubricante
1 1 1
Total
200 200 175
Ejemplo 3: Evaluacion de la disolucion de la preparacion farmaceutica que contiene acido fumarico
Se produjeron comprimidos de los ejemplos de formulacion 3, 4, 5 y 6, y el ejemplo comparativo 2. La tabla 4 muestra la formulacion de cada comprimido.
Ejemplo de formulacion 3
Se colocaron monohidrato de compuesto 1, acido fumarico y un diluyente en un granulador de lecho fluidizado (Powrex Corp.) y se granulo la mezcla con pulverizacion de una disolucion de aglutinante para obtener un producto granulado. Se anadieron un disgregante y un lubricante al producto granulado resultante y se mezclaron, y despues se comprimio la mezcla usando una maquina de formacion de comprimidos (Kikusui Seisakusyo Ltd.) para obtener comprimidos que pesaban cada uno 282 mg. Se pulverizo un lfquido de recubrimiento con pelfcula que comprendfa un agente de recubrimiento, agente colorante y agua purificada (aproximadamente el 92% con respecto a la disolucion de recubrimiento) sobre los comprimidos resultantes usando un dispositivo de recubrimiento (Powrex Corp.) para obtener comprimidos recubiertos con pelfcula que pesaban cada uno 296 mg. En el ejemplo de formulacion 3, la cantidad de acido fumarico era de aproximadamente 0,25 partes en peso por parte en peso del monohidrato de compuesto 1.
Ejemplo de formulacion 4
Se obtuvieron comprimidos recubiertos con pelfcula de la misma manera que en el ejemplo de formulacion 3 excepto porque se cambio la cantidad de acido fumarico a aproximadamente 0,5 por parte en peso del monohidrato de compuesto 1, y se cambio la razon de mezclado del acido fumarico y el diluyente.
Ejemplo de formulacion 5
Se obtuvieron comprimidos recubiertos con pelfcula que pesaban cada uno 296 mg de la misma manera que en el ejemplo de formulacion 3 excepto porque se cambio la cantidad de acido fumarico a aproximadamente 0,8 por parte en peso del monohidrato de compuesto 1, y se cambio la razon de mezclado del acido fumarico y el diluyente.
Ejemplo de formulacion 6
Se obtuvieron comprimidos recubiertos con pelfcula que pesaban cada uno 296 mg de la misma manera que en el ejemplo de formulacion 3 excepto porque se cambio la cantidad de acido fumarico a aproximadamente 1,0 por parte en peso del monohidrato de compuesto 1, y se cambio la razon de mezclado del acido fumarico y el diluyente.
Ejemplo comparativo 2
Como un control, se obtuvieron comprimidos recubiertos con pelfcula que pesaban cada uno 296 mg de la misma manera que en el ejemplo de formulacion 3 excepto porque no se anadio acido fumarico y porque se cambio la razon de mezclado del diluyente.
Ensayo de disolucion
Con respecto a los ejemplos de formulacion 3, 4, 5 y 6, y el ejemplo comparativo 2, el ensayo de disolucion se realizo a 50 rpm usando 900 ml de disolucion de ensayo de disolucion 2 (37°C) como una disolucion de ensayo segun el metodo de paletas de los metodos de ensayo de disolucion descritos en la farmacopea japonesa, decimosexta edicion. En la evaluacion se uso un cromatografo de lfquidos de alta velocidad (Shimadzu Corporation). Los resultados se muestran en la figura 2 (n=3, velocidad de disolucion promedio ± DE). Los ejemplos de formulacion 3, 4, 5 y 6, que conteman acido fumarico, mostraron una mejora en la disolucion en comparacion con el ejemplo comparativo 2, que no contema acido fumarico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Tabla 4
Ejemplo de formulacion 3 (mg/comprimido) Ejemplo de formulacion 4 (mg/comprimido) Ejemplo de formulacion 5 (mg/comprimido) Ejemplo de formulacion 6 (mg/comprimido) Ejemplo comparativo 2 (mg/comprimido)
Monohidrato de compuesto 1
104 104 104 104 104
Acido fumarico
25 50 80 100 0
Diluyente
125 100 70 50 150
Aglutinante
10 10 10 10 10
Disgregante
15 15 15 15 15
Lubricante
3 3 3 3 3
Agente de recubrimiento
12,6 12,6 12,6 12,6 12,6
Agente colorante
1,54 1,54 1,54 1,54 1,54
Total
296 296 296 296 296
Ejemplo 4: Evaluacion de la absorcion de la preparacion farmaceutica que contiene acido fumarico
Se produjeron comprimidos del ejemplo de formulacion 7 y el ejemplo comparativo 3. La tabla 6 muestra la formulacion de cada comprimido.
Ejemplo de formulacion 7
Se colocaron monohidrato de compuesto 1 (2,40 g), acido fumarico (2,40 g) y un diluyente (1,2 g) en un mortero. Se anadio una disolucion de aglutinante (1,28 g) a los mismos y se granulo la mezcla para obtener un producto granulado. Se tamizo el producto granulado y despues se dejo reposar y se seco a 60°C durante una hora para obtener un producto granulado seco. Se anadieron un disgregante (0,26 g) y un lubricante (0,02 g) al producto granulado seco resultante (5,08 g) y se mezclaron. Despues se comprimio la mezcla usando una maquina de formacion de comprimidos (Shimadzu Corporation) para obtener comprimidos que pesaban cada uno 268 mg.
Ejemplo comparativo 3
Como control, se obtuvieron comprimidos que pesaban cada uno 268 mg de la misma manera que en el ejemplo de formulacion 7 excepto porque el producto granulado se obtuvo sin anadir acido fumarico y aumentando la cantidad del diluyente hasta 3,60 g.
Condiciones del experimento de absorcion
Animales usados: Perros Beagle (Kitayama Labes, machos, n=6)
Condiciones de alimentacion: Ayunas desde el dfa anterior durante 20 horas.
Dosis: 100 mg/cuerpo
Muestra que va a administrarse: Ejemplo de formulacion 7 y ejemplo comparativo 3, un comprimido por cada ejemplo
Metodo de administracion: Administrado junto con 50 ml de agua.
Tratamiento previo: Se administraron una inyeccion intravenosa de sulfato de atropina (10 |ig/0,1 ml/kg) y una inyeccion intravenosa de omeprazol (1 mg/0,25 ml/kg) por via intravenosa 30 minutos antes de la administracion de muestra. Se administro otra inyeccion intravenosa de omeprazol (1 mg/0,25 ml/kg) por via intravenosa 30 minutos tras la administracion de muestra.
Metodo para medir la absorcion
Se centrifugo sangre extrafda de cada perro (12.000 rpm, 5°C, tres minutos), y se extrajo el plasma resultante (25 |il) en un microtubo de polipropileno, seguido por la adicion de agua purificada (25 |il). Se anadieron acetonitrilo (100 |il) y una disolucion de patron interno (50 |il) y se mezclaron en una mezcladora de vortex. Tras la separacion por centrifugacion (15.000 x g, 5°C, dos minutos), se extrajo un sobrenadante (60 |il) en un tubo inyector de muestra automatico de polipropileno y se anadio agua purificada (120 |il) al mismo y se mezclo usando una mezcladora de vortex. Se cuantifico la muestra resultante para la medicion usando un cromatografo de lfquidos de alta velocidad/espectrometro de masas (Japan Waters, Inc.).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Dispositivo: Cromatografo de Ifquidos de alta velocidad/espectrometro de masas (Japan Waters, Inc.)
Condiciones de medicion por cromatograffa de Ifquidos
Columna: ACQUITY UPLC BEH C18 (1,7 |im, diametro interno: 2,1 mm, longitud: 50 mm)
Temperatura de columna: 40°C Fase movil
Fase movil A: Formiato de amonio 10 mmol/l Fase movil B: Acetonitrilo
Transferencia de fase movil: El gradiente de concentracion se regula cambiando la razon de mezclado de fases moviles A y B tal como se muestra en la tabla 5.
Tabla 5: Razon de mezclado de fases A y B
Tiempo tras la inyeccion (min)
Fase A (%) Fase B (%)
0,00-2,10
80->50 20->50
2,10-2,40
50 50
2,40-2,41
50->80 50->20
2,41-3,50
80 20
Velocidad de flujo: 0,3 ml/min Condiciones de medicion por EM/EM
Fuente de ionizacion: Modo positivo de ionizacion por electropulverizacion (ESI)
Modo de exploracion: MRM
Los resultados se muestran en la figura 3 (n=6, concentracion en plasma promedio + DE). El AUC (17.783±3.813) y Cmax (5.067±1.334) del ejemplo de formulacion 7, que contema acido fumarico, fueron respectivamente 5 veces y 6 veces mayores que el aUc (3.518±2.932) y Cmax (842±850) del ejemplo comparativo 3, que no contema acido fumarico. El ejemplo de formulacion 7, que contema acido fumarico, mostro una mejora en la absorcion en comparacion con el ejemplo comparativo 3, que no contema acido fumarico. Esto confirmo que el acido fumarico mejoro la absorcion.
Tabla 6
Ejemplo de formulacion 7 (mg/comprimido) Ejemplo comparativo 3 (mg/comprimido)
Monohidrato de compuesto 1
100 100
Acido fumarico
100 -
Diluyente
50 150
Aglutinante
4 4
Disgregante
13 13
Lubricante
1 1
Total
268 268
Ejemplo 5: Evaluacion de la absorcion de la preparacion farmaceutica que tiene una concentracion en acido fumarico diferente
Se produjeron comprimidos de los ejemplos de formulacion 8 y 9. La tabla 8 muestra la formulacion de cada comprimido.
Ejemplo de formulacion 8
Se colocaron monohidrato de compuesto 1 (42,5 g), acido fumarico (40,9 g) y un diluyente (204,4 g) en un granulador de lecho fluidizado (Freund Corp.), y se granulo la mezcla con pulverizacion de una disolucion de aglutinante (123,0 g) para obtener un producto granulado. Se anadieron un disgregante (13,6 g) y un lubricante (1,7 g) al producto granulado resultante y se mezclaron, y despues se comprimio la mezcla usando una maquina de formacion de comprimidos (Kikusui Seisakusyo Ltd.) para obtener comprimidos que pesaban cada uno 77,9 mg. Se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
pulverizo un Ifquido de recubrimiento de peKcula que comprendfa un agente de recubrimiento (27,0 g), un agente colorante (3,0 g) y agua purificada (270,0 g) sobre los comprimidos resultantes usando un dispositivo de recubrimiento (Powrex Corp.) para obtener comprimidos recubiertos con pelfcula.
Ejemplo de formulacion 9
Se anadio una disolucion de aglutinante (108,1 g) a la mezcla de monohidrato de compuesto 1 (37,4 g), acido fumarico (71,9 g) y un diluyente (179,9 g), y se granulo la mezcla resultante para obtener un producto granulado. Se anadieron un disgregante (12,0 g) y un lubricante (1,5 g) al producto granulado resultante (250,2 g) y se comprimio la mezcla usando una maquina de formacion de comprimidos (Kikusui Seisakusyo Ltd.) para obtener comprimidos que pesaban cada uno 87,9 mg. Se pulverizo un lfquido de recubrimiento de pelfcula que comprendfa un agente de recubrimiento (45,0 g), un agente colorante (5,0 g) y agua purificada (450,0 g) sobre los comprimidos resultantes usando un dispositivo de recubrimiento (Powrex Corp.) para obtener comprimidos recubiertos con pelfcula.
Condiciones del experimento de absorcion
Animales usados: Perros Beagle (Kitayama Labes, machos, n=3 o 6)
Condiciones de alimentacion: Ayunas desde el dfa anterior durante 20 horas.
Dosis: 10 mg/cuerpo o 100 mg/cuerpo
Muestra que va a administrarse: Ejemplo de formulacion 8 o 9, o ejemplo de formulacion 4, 5 o 6, o ejemplo comparativo 3, un comprimido por cada ejemplo
Metodo de administracion: Administrado junto con 50 ml de agua
Tratamiento previo: Se administraron una inyeccion intravenosa de sulfato de atropina (10 |ig/0,1 ml/kg) y una inyeccion intravenosa de omeprazol (1 mg/0,25 ml/kg) por via intravenosa 30 minutos antes de la administracion de muestra. Se administro otra inyeccion intravenosa de omeprazol (1 mg/0,25 ml/kg) por via intravenosa 30 minutos tras la administracion de muestra.
Metodo para medir la absorcion
Se centrifugo sangre extrafda de cada perro (12.000 rpm, 5°C, tres minutos), y se extrajo el plasma resultante (25 |il) en un microtubo de polipropileno, seguido por la adicion de agua purificada (25 |il). Se anadieron acetonitrilo (100 |il) y una disolucion de patron interno (50 |il) y se mezclaron en una mezcladora de vortex. Tras la separacion por centrifugacion (15.000 x g, 5°C, dos minutos), se extrajo un sobrenadante (60 |il) en un tubo inyector de muestra automatico de polipropileno y se anadio agua purificada (120 |il) al mismo y se mezclo usando una mezcladora de vortex. Se cuantifico la muestra resultante para la medicion usando un cromatografo de lfquidos de alta velocidad/espectrometro de masas (Japan Waters, Inc.).
Dispositivo: Cromatografo de lfquidos de alta velocidad/espectrometro de masas (Japan Waters, Inc.)
Condiciones de medicion por cromatograffa de lfquidos
Columna: ACQUITY UPLC BEH C18 (1,7 |im, diametro interno: 2,1 mm, longitud: 50 mm)
Temperatura de columna: 40°C Fase movil
Fase movil A: Acetato de amonio 10 mmol/l Fase movil B: Acetonitrilo
Transferencia de fase movil: El gradiente de concentracion se regula cambiando la razon de mezclado de fases moviles A y B tal como se muestra en la tabla 7.
Tabla 7: Razon de mezclado de fases A y B
Tiempo tras la inyeccion (min)
Fase A (%) Fase B (%)
0,00-2,25
80->50 20->50
2,25-3,00
50 50
3,00-3,01
50->80 50->20
3,01-4,50
80
20
Velocidad de flujo: 0,3 ml/min
Condiciones de medicion por EM/EM 5
Fuente de ionizacion: Modo positivo de ionizacion por electropulverizacion (ESI)
Modo de exploracion: MRM
10 Los resultados se muestran en la figura 4 (n=6, concentracion en plasma promedio + DE) y la figura 5 (n=3, concentracion en plasma promedio + DE). La figura 4 muestra que el ejemplo de formulacion 8, que contema 1 parte en peso de acido fumarico con respecto al compuesto 1, y el ejemplo de formulacion 9, que contema dos partes en peso de acido fumarico con respecto al compuesto 1, teman suficiente absorcion. Los resultados de la figura 5 tambien indican que el AUC (7.890±1.513, 15.033±1.250, 20.324±2.856) y Cmax (2.073±922, 4.230±540, 15 5.023±1.258) de los ejemplos de formulacion 4, 5 y 6 eran ambas 1,5 o mas veces mayores que el AUC
(3.518±2.932) y Cmax (842±850) del ejemplo comparativo 3. Los ejemplos de formulacion 4, 5 y 6, que conteman acido fumarico, mostraron una absorcion mas excelente que la del ejemplo comparativo 3.
Tabla 8
20
Ejemplo de formulacion 8 (mg/comprimido) Ejemplo de formulacion 9 (mg/comprimido)
Monohidrato de compuesto 1
10,4 10,4
Acido fumarico
10 20
Diluyente
50 50
Aglutinante
3 3
Disgregante
4 4
Lubricante
0,5 0,5
Agente de recubrimiento
3,5 3,95
Agente colorante
0,4 0,45
Total
81,8 92,3

Claims (11)

1.
5
10
2.
15 3.
4.
20
5. 25
6.
30
7.
35
8.
40
45 9.
50
10.
55
11.
60
REIVINDICACIONES
Una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende:
4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma, como un principio farmaceutico activo; y
al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido succrnico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico.
La composicion farmaceutica para administracion oral segun la reivindicacion 1, en la que el aditivo acido esta contenido en una cantidad de 0,25 a 5 partes en peso por parte en peso de la 4-((1-metilpirrol-2-il)- carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida.
La composicion farmaceutica para administracion oral segun la reivindicacion 1, en la que el aditivo acido esta contenido en una cantidad de 0,5 a 2 partes en peso por parte en peso de la 4-((1-metilpirrol-2-il)- carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida.
La composicion farmaceutica para administracion oral segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende ademas un agente de dilucion, y el aditivo acido esta contenido en una cantidad de 0,15 a 6 partes en peso por parte en peso del diluyente.
La composicion farmaceutica para administracion oral segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el aditivo acido es acido fumarico.
La composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que una diferencia en la velocidad de disolucion entre un principio farmaceutico activo de una preparacion farmaceutica que contiene un aditivo acido y un principio farmaceutico activo de una preparacion farmaceutica que no contiene aditivo acido es superior al 10%, obteniendose las preparaciones farmaceuticas 15 minutos tras un ensayo de disolucion segun un metodo de ensayo de disolucion descrito en la farmacopea japonesa, decimosexta edicion.
La composicion farmaceutica para administracion oral segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el AUC y Cmax del principio farmaceutico activo obtenidas tras la administracion oral de la
composicion farmaceutica son 1,5 o mas veces mayores que el AUC y Cmax de la composicion
farmaceutica que no contiene aditivo acido.
Un metodo para estabilizar 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1- piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composicion farmaceutica, comprendiendo el metodo
anadir al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido succrnico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico a la composicion farmaceutica.
Un metodo para mejorar la disolucion de 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-
carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composicion farmaceutica, comprendiendo el metodo
anadir al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido succrnico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico a la composicion farmaceutica.
Un metodo para mejorar la absorcion de 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-
carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composicion farmaceutica, comprendiendo el metodo
anadir al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido succrnico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico a la composicion farmaceutica.
Uso de al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido succrnico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico para estabilizar 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4- morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composicion farmaceutica.
Uso de al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido succrnico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico para mejorar la disolucion de 4-((1 -metilpirrol-2-il)- carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma o un
5
10
solvato de la misma contenida en una composicion farmaceutica.
13. Uso de al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido ad^pico, acido succmico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico para mejorar la absorcion de 4-((1-metilpirrol-2-il)- carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composicion farmaceutica.
14. Uso de al menos un aditivo acido seleccionado del grupo que consiste en acido adfpico, acido succmico, acido fumarico, acido L-aspartico y acido L-glutamico para producir una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)- fenil)-1-piperazincarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma.
ES13839200.6T 2012-09-19 2013-09-18 Composición farmacéutica para administración oral con elución y/o absorbencia mejoradas Active ES2622585T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012205681 2012-09-19
JP2012205681 2012-09-19
PCT/JP2013/075157 WO2014046129A1 (ja) 2012-09-19 2013-09-18 溶出性及び／又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2622585T3 true ES2622585T3 (es) 2017-07-06

Family

ID=50341439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13839200.6T Active ES2622585T3 (es) 2012-09-19 2013-09-18 Composición farmacéutica para administración oral con elución y/o absorbencia mejoradas

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9555115B2 (es)
EP (1) EP2898886B1 (es)
JP (1) JP5791817B2 (es)
KR (1) KR101609105B1 (es)
CN (1) CN104640547B (es)
AU (1) AU2013319118B2 (es)
BR (1) BR112015005489B1 (es)
CA (1) CA2884731C (es)
DK (1) DK2898886T3 (es)
ES (1) ES2622585T3 (es)
HK (1) HK1207969A1 (es)
HU (1) HUE032635T2 (es)
MX (1) MX345435B (es)
MY (1) MY183976A (es)
PL (1) PL2898886T3 (es)
PT (1) PT2898886T (es)
RU (1) RU2589701C1 (es)
SG (1) SG11201501043TA (es)
TW (1) TWI536992B (es)
WO (1) WO2014046129A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI707851B (zh) * 2015-09-17 2020-10-21 日商大鵬藥品工業股份有限公司 哌嗪化合物的新穎結晶

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3237575A1 (de) 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen
TW482675B (en) 1997-01-31 2002-04-11 Green Cross Corp Compositions for oral administration containing pyridazinone compounds technical field of the invention
JP4292588B2 (ja) * 1997-01-31 2009-07-08 日産化学工業株式会社 ピリダジノン化合物類の経口製剤
JP3797764B2 (ja) * 1997-10-01 2006-07-19 エーザイ株式会社 光安定化組成物
ATE528303T1 (de) * 2000-12-21 2011-10-15 Vertex Pharma Pyrazoleverbindungen als proteinkinasehemmer
WO2002087621A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Shire Laboratories Inc. Pharmaceutical composition including ace/nep inhibitors and bioavailability enhancers
JP2003252762A (ja) * 2001-12-25 2003-09-10 Takeda Chem Ind Ltd 酸配合製剤
AU2002357506A1 (en) 2001-12-25 2003-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Acid-containing preparations
DE10209982A1 (de) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
JP4572293B2 (ja) 2004-07-21 2010-11-04 トーアエイヨー株式会社 ピモベンダン経口投与製剤
KR101468053B1 (ko) * 2006-08-31 2014-12-02 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물의 고용체를 포함하는 약물 전달 시스템
CL2008000868A1 (es) 2007-03-28 2008-10-10 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida que comprende un compuesto derivado de benzimidazol y un agente de control de ph; metodo de estabilizacion y de mejoramiento de la disolucion; uso de un agente de control de ph.
EP2168579B1 (en) * 2007-05-21 2017-10-11 Toray Industries, Inc. Oral preparation comprising specific organic acid, and method for improvement in dissolution property and chemical stability of oral preparation
US20110275637A1 (en) 2008-06-04 2011-11-10 Emma Chapman Piperazine derivatives and their use as leptin receptor modulators
US9186411B2 (en) * 2008-07-28 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
JP5196004B2 (ja) 2009-03-06 2013-05-15 トヨタ自動車株式会社 運転支援装置
BRPI1009212B8 (pt) * 2009-03-09 2024-03-12 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composto de piperazina capaz de inibir a prostaglandina d sintase, seus usos e composição farmacêutica

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201501043TA (en) 2015-04-29
CN104640547A (zh) 2015-05-20
KR20150056827A (ko) 2015-05-27
US20150297722A1 (en) 2015-10-22
EP2898886A1 (en) 2015-07-29
EP2898886B1 (en) 2017-02-15
DK2898886T3 (en) 2017-03-27
AU2013319118B2 (en) 2016-03-03
TW201414476A (zh) 2014-04-16
MX345435B (es) 2017-01-30
EP2898886A4 (en) 2016-04-27
HUE032635T2 (en) 2017-10-30
BR112015005489A2 (pt) 2017-07-04
JPWO2014046129A1 (ja) 2016-08-18
WO2014046129A1 (ja) 2014-03-27
BR112015005489B1 (pt) 2022-07-12
US9555115B2 (en) 2017-01-31
MY183976A (en) 2021-03-17
HK1207969A1 (en) 2016-02-19
MX2015003410A (es) 2015-06-04
TWI536992B (zh) 2016-06-11
KR101609105B1 (ko) 2016-04-04
JP5791817B2 (ja) 2015-10-07
PT2898886T (pt) 2017-03-23
CA2884731C (en) 2016-11-01
PL2898886T3 (pl) 2017-06-30
CA2884731A1 (en) 2014-03-27
AU2013319118A1 (en) 2015-03-12
RU2589701C1 (ru) 2016-07-10
CN104640547B (zh) 2017-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2957912T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib
ES2391912T3 (es) Formulación en polvo del valganciclovir
ES2820536T3 (es) Composición farmacéutica novedosa
ES2950995T3 (es) Un comprimido que comprende un derivado de metoxiurea y partículas de manitol
ES2940306T3 (es) Composición farmacéutica estable para administración oral
ES2596324T3 (es) Preparación de teneligliptina con elución estabilizada
KR20130097091A (ko) 구강 내 붕괴 정제
ES2901598T3 (es) Comprimido recubierto con película que tiene una alta estabilidad química del ingrediente activo
ES2903149T3 (es) Preparación que contiene derivado de 7-carbamoilmorfinano 6,7-insaturado
ES2622585T3 (es) Composición farmacéutica para administración oral con elución y/o absorbencia mejoradas
ES2645223T3 (es) Formulaciones de agomelatina que comprenden agomelatina en forma de co-cristales
JP2015098467A (ja) 安定性が改善された製剤
ES2953126T3 (es) Un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende Nefopam y Acetaminofén, y la composición farmacéutica obtenida de esta manera
JP2013010751A (ja) クロピドグレル含有錠剤及びその製造方法
TWI728156B (zh) 含有胺甲蝶呤之膜衣錠
JPWO2007046411A1 (ja) イソキサゾール化合物の安定化方法
JPWO2004078173A1 (ja) 溶出性の改善された錠剤
JP2007284394A (ja) 被覆固形製剤
WO2013137441A1 (ja) 経口医薬組成物
JP2017075172A (ja) 安定性が改善された、アリピプラゾールを含有する散剤
NZ615452A (en) Solid preparation containing 6-((7s)-7-hydroxy-6,7-dihydro-5h-pyrrolo-[1,2-c]imidazol-7-yl)-n-methyl-2-naphthamide