CN104640547B - 具有改善的溶出度和/或吸收的用于口服的药物组合物 - Google Patents

具有改善的溶出度和/或吸收的用于口服的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104640547B
CN104640547B CN201380048719.6A CN201380048719A CN104640547B CN 104640547 B CN104640547 B CN 104640547B CN 201380048719 A CN201380048719 A CN 201380048719A CN 104640547 B CN104640547 B CN 104640547B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
carbonyl
bases
additive
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380048719.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104640547A (zh
Inventor
末藤孝志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN104640547A publication Critical patent/CN104640547A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104640547B publication Critical patent/CN104640547B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)

Abstract

用于口服的药物组合物包含作为活性药物成分的4‑((1‑甲基吡咯‑2‑基)‑羰基)‑N‑(4‑(4‑吗啉‑1‑基‑羰基哌啶‑1‑基)‑苯基)‑1‑哌嗪甲酰胺或其盐或其溶剂化物，并且包含作为酸添加剂的己二酸、琥珀酸、富马酸、L‑天冬氨酸、L‑谷氨酸、或其任意组合。

Description

具有改善的溶出度和/或吸收的用于口服的药物组合物
相关技术的交叉引用
本申请要求2012年9月19日提交的日本专利申请第2012-205681号的优先权，其公开内容全部并入本文以供参考。
技术领域
本发明涉及包括4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物的用于口服的药物组合物。
背景技术
生物利用度是显示所施用的药物在全身循环中到达血液并在其中起作用的程度的指数，其是与药效或毒性密切相关的临床重要参数。对生物利用度较低的药物的药效或毒性的预测或控制是困难的，因为它们有时不能达到预期的药效，或者其具有较大的个体内或个体间差异。因此，获得适当的生物利用度在药品开发中是重要的。口服药物受胃肠道吸收效率以及肝脏和胃肠道中的新陈代谢的影响。具体地，对于难溶性药物，改善从药物制剂的药物溶出度或者改善在水中的药物溶解性对获得适当的生物利用度是重要的。
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺或其盐是用于预防和/或治疗由***素D合成酶，具体地，造血***素D合成酶的抑制作用引起的过敏性疾病、炎症性疾病、退行性肌肉疾病等的药物(专利文献1)。然而，存在确保适当的生物利用度这一问题，因为药物在中性pH范围内的吸收和溶出度较低。
为了改善药物溶出度和吸收，公知的是添加有机酸的方法。报道的技术包括，例如结合苯并咪唑化合物和pH调节剂比如富马酸一钠的技术(专利文献2)、结合***喃衍生物和有机酸比如富马酸的技术(专利文献3)等。
然而，关于4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，不存在报道溶出度和/或吸收通过如在本发明中添加作为酸添加剂的特定有机酸而得到改善的文献。
引用列表
专利文献
PTL 1：WO2010/104024
PTL 2：WO2008/123536
PTL 3：WO2008/143240
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供包括4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的用于口服的药物组合物，该药物组合物具有改善的溶出度和/或吸收。
问题的解决方案
本发明的发明人将不同类型的有机酸添加到4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物中以评估其相容性、溶出度和吸收。结果发现，通过添加特定的有机酸例如己二酸、琥珀酸或富马酸作为酸添加剂，可获得具有优异溶出度和吸收的用于口服的药物组合物，而不影响4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的稳定性。因此完成本发明。
具体地，本发明提供用于口服的药物组合物，其包括4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物，以及至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的有机酸。
发明的有益效果
本发明为患者和医护专业人员提供了具有优异溶出度和吸收的用于口服的药物组合物，因为活性药物成分的稳定性没有受到不利影响，并且药物组合物保证了其稳定性。
附图说明
图1示出实施例2中溶出度测试的结果。
图2示出实施例3中溶出度测试的结果。
图3示出实施例4中吸收测试的结果。
图4示出实施例5中吸收测试的结果。
图5示出实施例5中吸收测试的结果。
具体实施方式
如贯穿本公开内容所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括单数和复数两种，除非本文另外指明或上下文明显矛盾。
本发明的用于口服的药物组合物的活性药物成分是4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺。4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺可以是盐。本发明的化合物的盐的实例包括有机化学领域中通常使用的盐，例如酸加成盐。
酸加成盐的实例包括无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和高氯酸盐；有机酸盐，例如醋酸盐、甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐和三氟乙酸盐；磺酸盐，例如甲烷磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；等。
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺可以是溶剂化物，优选地为水合物，并且更优选地为一水合物。
本发明的用于口服的药物组合物包括酸添加剂。该酸添加剂是己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸或L-谷氨酸。这些酸添加剂可以单独使用或者两种或更多种组合使用。
相对于每质量份的活性药物成分4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，酸添加剂的混合量为约0.25-5质量份，优选地约0.5-2质量份，更优选地约0.8-1.5质量份，并且最优选地约1质量份。当添加两种或更多种酸添加剂时，酸添加剂的总量被认为是酸添加剂的量。
本发明的用于口服的药物组合物可包括多种通常用于药物制剂的赋形剂，只要不损害本发明的效果即可。用于药物制剂的赋形剂没有特别的限制，只要它们是通常使用的赋形剂即可。这样的赋形剂的实例包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、包衣剂、着色剂、矫味剂等。
当包含稀释剂作为赋形剂时，相对于每质量份的稀释剂，酸添加剂的混合量为约0.15-6质量份，优选地约0.2-2质量份，并且更优选地约0.5-2质量份。当使用两种或更多种酸添加剂时，酸添加剂的总量被认为是酸添加剂的量。
稀释剂的实例包括乳糖、白糖、蔗糖、甘露醇、结晶纤维素、玉米淀粉、葡聚糖等。粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇等。崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素等。润滑剂的实例包括氢化油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、脂肪酸蔗糖酯和硬脂酸。包衣剂的实例包括乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、欧巴代等。着色剂的实例包括食用黄色5号、食用蓝色2号、食用色淀(food lake dye)、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化钛等。调味剂的实例包括橙、柠檬等的各种香料。矫味剂的实例包括l-薄荷醇、樟脑、薄荷等。这些赋形剂可以单独使用或者两种或更多种组合使用。
本发明的用于口服的药物组合物可形成为颗粒状产品、压缩成型产品(例如，无衣片和膜包衣片)、粉末等。本发明的用于口服的药物制剂可形成为片剂、颗粒、粉末、细颗粒等。片剂的实例包括咀嚼片、锭剂、滴剂、在口腔中迅速溶解或崩解并且可不用水服用的片剂、以及使用时溶解的泡腾片。颗粒、粉末和细颗粒的实例包括使用时溶解的干浆料，以及在口腔中迅速溶解并且可不用水服用的粉状或颗粒状产品。
本发明的用于口服的药物组合物或药物制剂可通过使用已知的制造口服药物制剂的方法来制造。该方法的实例包括混合组分然后压片的直接压片法以及制造包含组分的颗粒状产品然后压片的方法。制粒方法的实例包括流化床制粒、搅拌制粒、流化床旋转制粒、挤压制粒、喷雾制粒、破碎制粒等。所得的片剂可以是膜包衣的，例如通过将包衣液喷洒到片剂上。
本发明的组合物施用于哺乳动物，例如人、猴子、狗、猫、兔子、小鼠、大鼠和豚鼠，并且优选施用于人。
本发明的用于口服的药物组合物的日剂量可根据患者的状况、年龄、体重和性别、给药方式等适当选择。对于成年人(体重：50kg)，作为活性药物成分包含的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的日剂量通常为约1-1000mg，并且优选地为10-800mg。该组合物可每天以单剂量施用或以约两个到三个分开的剂量施用。
在一个实施方式中，本发明的组合物中的活性药物成分化合物1、其盐、或其溶剂化物是稳定的。表述“稳定的”表明当使活性药物成分化合物1和酸添加剂的混合粉末静置特定的时间(例如，两个星期)时获得的化合物1一水合物的分解量小于当没有添加酸添加剂时获得的量。
在另一个实施方式中，本发明的组合物改善溶出度。本文中的表述“改善溶出度”表明根据本发明的包含酸添加剂的药物组合物或制剂的溶出度等于或高于不包含酸添加剂的药物组合物或制剂的溶出度。一个实施例是如下情况，即包含酸添加剂的药物制剂中的活性药物成分与不包含酸添加剂的药物制剂中的活性药物成分之间的溶出度差值高于10％，其中两个制剂都是在根据日本药典第16版中所述的溶出度测试(具体地，桨法)执行的溶出度测试后15分钟获得。
在又一个实施方式中，本发明的组合物可以获得改善的吸收。本文中的表述“改善的吸收”表明根据本发明的包含酸添加剂的药物组合物或制剂的体吸收等于或高于不包含酸添加剂的药物组合物或制剂的吸收。例如，在施用本发明的药物组合物或制剂后获得的血液浓度-时间曲线(AUC)下面积是在施用不包含酸添加剂的药物制剂后获得的AUC下面积的1.5倍或更多倍。此外，在施用本发明的药物组合物或制剂后获得的活性药物成分的最大药物浓度(Cmax)是在施用不包含酸添加剂的药物制剂后获得的活性药物成分的Cmax的1.5倍或更多倍。
下面示出实施方式，包括本发明的优选实施方式。
1.一种用于口服的药物组合物，其包括作为活性药物成分的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物；以及至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂。
2.根据第1项所述的用于口服的药物组合物，其中相对于每质量份的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，所述酸添加剂的含量为0.25-5质量份。
3.根据第1项所述的用于口服的药物组合物，其中相对于每质量份的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，所述酸添加剂的含量为0.5-2质量份。
4.根据第1项所述的用于口服的药物组合物，其中所述组合物还包括稀释剂，并且相对于每质量份的所述稀释剂，所述酸添加剂的含量为0.15-6质量份。
5.根据第1-4项中任一项所述的用于口服的药物组合物，其中所述酸添加剂是富马酸。
6.根据第1-5项中任一项所述的药物组合物，其中包含酸添加剂的药物制剂的活性药物成分与不包含酸添加剂的药物制剂的活性药物成分之间的溶出度的差值大于10％，所述药物制剂在根据日本药典第16版中所述的溶出度测试方法的溶出度测试之后15分钟获得。
7.根据第1-5项中任一项所述的用于口服的药物组合物，其中在口服所述药物组合物之后获得的活性药物成分的AUC和Cmax是不含酸添加剂的药物组合物的AUC和Cmax的1.5倍或更多倍。
8.一种用于使药物组合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物稳定化的方法，所述方法包括将至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂添加到所述药物组合物中。
9.一种用于改善药物组合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物的溶出度的方法，所述方法包括将至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂添加到所述药物组合物中。
10.一种用于改善药物组合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物的吸收的方法，所述方法包括将至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂添加到所述药物组合物中。
11.至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂用于使药物组合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物稳定化的用途。
12.至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂用于改善药物组合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物的溶出度的用途。
13.至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂用于改善药物组合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物的吸收的用途。
14.至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂用于制造包括4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物的用于口服的药物组合物的用途。
实施例
参照实施例详细解释本发明；然而，本发明不局限于此。
在实施例2-5中，可以使用以下材料：选自乳糖、白糖、蔗糖、甘露醇、结晶纤维素、玉米淀粉和葡聚糖的稀释剂；选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇的粘合剂；选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和低取代的羟丙基纤维素的崩解剂；选自氢化油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、蔗糖脂肪酸酯和硬脂酸的润滑剂；选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙二醇和欧巴代的包衣剂；选自食用黄色5号、食用蓝色2号、食用色淀、三氧化二铁、黄色三氧化二铁和氧化钛的着色剂。稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂或着色剂基本上不会影响对药物制剂的溶出度或吸收的评估。
实施例1
相容性测试
分别称量0.5g的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺(化合物1)一水合物和有机酸。将化合物1一水合物与各个有机酸在研钵中混合以制备各自独立的混合粉末。随后，单独称量0.5g化合物1一水合物，以根据制备有机酸混合粉末相同的方法制备化合物1一水合物粉末。
分别称量各有机酸混合粉末0.04g和各化合物1一水合物粉末0.02g，置于密封和开放的玻璃瓶中。使这些瓶子在60℃和60％的相对湿度下静置两个星期，然后化合物1一水合物的相关物质的产生通过HPLC检定以评估稳定性。在该评估中，使用高速液相色谱(Shimadzu Corporation)。表2示出结果。
测试条件
检测器：紫外分光光度计(测量波长：260nm)
柱子：用于液相色谱(3.5μm)的苯基化硅胶(XBridge Phenyl,Japan Waters,Inc.)放置在内径为4.6mm且长度为10cm的不锈钢管中。
柱温：约40℃恒温。
流动相
流动相A：磷酸盐缓冲液(pH 7)
流动相B：乙腈
流动相的转移：浓度梯度通过改变流动相A和B的混合比进行调节，如表1中所示。
表1：流动相A和B的混合比
注射后的时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0-2 90->80 10->20
2-15 80->75 20->25
15-20 75->30 25->70
20-22 30 70
流速：1.5mL/min
当添加无水柠檬酸、L-酒石酸、DL-酒石酸或DL-苹果酸作为酸添加剂时，相关物质的量在开放条件、密封条件或两种条件下显著增加。与此相反，当添加选自己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸的有机酸时，相关物质的量在开放和密封这两种条件下均与初始值相同，其不影响化合物1的稳定性(表2)。
表2
实施例2：包含有机酸的药物制剂的溶出度的评估
制备配方例1、配方例2和比较例1的片剂。表3示出各片剂的配方。
配方例1
将化合物1一水合物(1g)和作为酸添加剂的富马酸(1g)放置到片剂研磨机(Konishi Seisakusyo Co.,Ltd.)中并且研磨以获得包含富马酸的研磨制品。将包含富马酸的研磨制品(1.50g)、稀释剂(4.17g)、崩解剂(0.30g)和润滑剂(0.030g)引入到玻璃瓶中并在其中混合，然后将该混合物使用压片机压制以获得各自重200mg的片剂。
配方例2
代替配方例1中的富马酸(1g)，添加琥珀酸(1g)作为酸添加剂，随后研磨以获得包含琥珀酸的研磨制品。以与配方例1相同的方式获得各自重200mg的片剂。
比较例1
作为对照，以与配方例1和2相同的方式获得片剂，不同之处在于没有添加酸添加剂。
溶出度测试
对于配方例1和2以及比较例1，根据日本药典第16版中所述的溶出度测试方法的桨法使用900mL作为测试溶液的溶出度测试溶液2(37℃)在50rpm下执行溶出度测试。作为测量仪器，使用溶出度测试仪(Toyama Sangyo Co.,Ltd.)和溶液监测器(OtsukaElectronics Co.,Ltd.)。
在图1中示出结果(n＝3，平均溶出度±SD)。在不含有酸添加剂的比较例1中，15分钟后获得的溶出度为65％，而在含有富马酸的配方例1中和含有琥珀酸的配方例2中，15分钟后获得的溶出度分别为93％和76％。这证实了本发明的酸添加剂具有改善溶出度的效果。
表3
配方例1(mg/片) 配方例2(mg/片) 比较例1(mg/片)
化合物1一水合物 25 25 25
富马酸 25 - -
琥珀酸 - 25 -
稀释剂 139 139 139
崩解剂 10 10 10
润滑剂 1 1 1
总量 200 200 175
实施例3：包含富马酸的药物制剂的溶出度的评估
制备配方例3、4、5和6以及比较例2的片剂。表4示出各片剂的配方。
配方例3
将化合物1一水合物、富马酸和稀释剂放置于流化床制粒机(Powrex Corp.)中，并在喷洒粘合剂溶液的情况下将该混合物制粒从而获得颗粒状产品。将崩解剂和润滑剂添加到所得的颗粒状产品中并将其混合，然后通过使用压片机(Kikusui Seisakusyo Ltd.)将混合物压制从而获得每自重282mg的片剂。使用包衣器(Powrex Corp.)将包括包衣剂、着色剂和纯净水(相对于包衣液约92％)的膜包衣液喷洒到所得的片剂上，从而获得各自重296mg的膜包衣片。在配方例3中，相对于每质量份的化合物1一水合物，富马酸的量为约0.25质量份。
配方例4
以与配方例3相同的方式获得膜包衣片，不同之处在于相对于每质量份的化合物1一水合物，富马酸的量变为约0.5质量份，并且富马酸和稀释剂的混合比改变。
配方例5
以与配方例3相同的方式获得各自重296mg的膜包衣片，不同之处在于相对于每质量份的化合物1一水合物，富马酸的量变为约0.8质量份，并且富马酸和稀释剂的混合比改变。
配方例6
以与配方例3相同的方式获得各自重296mg的膜包衣片，不同之处在于相对于每质量份的化合物1一水合物，富马酸的量变为约1.0质量份，并且富马酸和稀释剂的混合比改变。
比较例2
作为对照，以与配方例3相同的方式获得各自重296mg的膜包衣片，不同之处在于不添加富马酸，并且稀释剂的混合比改变。
溶出度测试
对于配方例3、4、5和6以及比较例2，根据日本药典第16版中所述的溶出度测试方法的桨法使用900mL作为测试溶液的溶出度测试溶液2(37℃)在50rpm下执行溶出度测试。在该评估中，使用高速液相色谱(Shimadzu Corporation)。在图2中示出结果(n＝3，平均溶出度±SD)。包含富马酸的配方例3、4、5和6与不含富马酸的比较例2相比显示出溶出度改善。
表4
实施例4：包含富马酸的药物制剂的吸收的评估
制备配方例7和比较例3的片剂。表6示出各片剂的配方。
配方例7
将化合物1一水合物(2.40g)、富马酸(2.40g)和稀释剂(1.2g)放置在研钵中。向其中添加粘合剂溶液(1.28g)，并且将混合物制粒从而获得颗粒状产品。将颗粒状产品按大小分粒，然后使其在60℃静置和干燥1小时，从而获得干颗粒状产品。将崩解剂(0.26g)和润滑剂(0.02g)添加到所得的干颗粒状产品(5.08g)中并将其混合。然后使用压片机(ShimadzuCorporation)压制该混合物从而获得各自重268mg的片剂。
比较例3
作为对照，以与配方例7相同的方式获得各自重268mg的片剂，不同之处在于通过不添加富马酸并且增加稀释剂的量到3.60g来获得颗粒状产品。
吸收实验条件
所使用的动物：比格犬(Kitayama Labes，雄性，n＝6)
膳食条件：前一天禁食20小时。
剂量：100mg/只
施用样品：配方例7和比较例3，每个实施例一片剂
施用方法：与50mL水一起施用。
预处理：在施用样品前30分钟静脉注射硫酸阿托品(10μg/0.1mL/kg)并静脉注射奥美拉唑(1mg/0.25mL/kg)。在施用样品后30分钟再静脉注射奥美拉唑(1mg/0.25mL/kg)。
测量吸收的方法
将从每只犬中抽取的血液离心(12,000rpm，5℃，3分钟)，并将所得的血浆(25μL)抽取到聚丙烯微管中，随后添加纯净水(25μL)。添加乙腈(100μL)和内标溶液(50μL)并将其在涡旋混合器中混合。在离心分离(15,000x g，5℃，2分钟)后，将上清液(60μL)抽取到聚丙烯自动进样管中，并向其添加纯净水(120μL)，且使用涡旋混合器混合。所得的测量用样品通过使用高速液相色谱/质谱仪(Japan Waters,Inc.)进行定量。
装置：高速液相色谱/质谱仪(Japan Waters,Inc.)
液相色谱测量条件
柱子：ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，内径：2.1mm，长度：50mm)
柱温：40℃
流动相
流动相A：10mmol/L甲酸铵
流动相B：乙腈
流动相的转移：浓度梯度通过改变流动相A和B的混合比进行调节，如表5中所示。
表5：流动相A和B的混合比
注射后的时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.00-2.10 80->50 20->50
2.10-2.40 50 50
2.40-2.41 50->80 50->20
2.41-3.50 80 20
流速：0.3mL/min
MS/MS测量条件
电离源：电喷雾电离(ESI)正模式
扫描模式：MRM
在图3中示出结果(n＝6，平均血浆浓度+SD)。包含富马酸的配方例7的AUC(17,783±3,813)和Cmax(5,067±1,334)分别是不含富马酸的比较例3的AUC(3,518±2,932)和Cmax(842±850)的5倍和6倍。包含富马酸的配方例7与不含富马酸的比较例3相比显示出吸收改善。这证实了富马酸改善吸收。
表6
配方例7(mg/片) 比较例3(mg/片)
化合物1一水合物 100 100
富马酸 100 -
稀释剂 50 150
粘合剂 4 4
崩解剂 13 13
润滑剂 1 1
总量 268 268
实施例5：具有不同的富马酸浓度的药物制剂的吸收的评估
制备配方例8和9的片剂。表8示出各片剂的配方。
配方例8
将化合物1一水合物(42.5g)、富马酸(40.9g)和稀释剂(204.4g)置于流化床制粒机(Freund Corp.)中，并在喷洒粘合剂溶液(123.0g)的情况下将该混合物制粒从而获得颗粒状产品。将崩解剂(13.6g)和润滑剂(1.7g)添加到所得的颗粒状产品中并将其混合，然后通过使用压片机(Kikusui Seisakusyo Ltd.)将该混合物压制从而获得各自重77.9mg的片剂。使用包衣器(Powrex Corp.)将包括包衣剂(27.0g)、着色剂(3.0g)和纯净水(270.0g)的膜包衣液喷洒到所得的片剂上从而获得膜包衣片。
配方例9
将粘合剂溶液(108.1g)添加到化合物1一水合物(37.4g)、富马酸(71.9g)和稀释剂(179.9g)的混合物中，并将所得的混合物制粒从而获得颗粒状产品。将崩解剂(12.0g)和润滑剂(1.5g)添加到所得的颗粒状产品(250.2g)，并且通过使用压片机(KikusuiSeisakusyo Ltd.)将该混合物压制从而获得各自重87.9mg的片剂。使用包衣器(PowrexCorp.)将包括包衣剂(45.0g)、着色剂(5.0g)和纯净水(450.0g)的膜包衣液喷洒到所得的片剂上从而获得膜包衣片。
吸收实验条件
所使用的动物：比格犬(Kitayama Labes，雄性，n＝3或6)
膳食条件：前一天禁食20小时。
剂量：10mg/只或100mg/只
施用样品：配方例8或9，或配方例4、5或6，或比较例3，每个实施例一片剂
施用方法：与50mL水一起施用
预处理：在施用样品前30分钟静脉注射硫酸阿托品(10μg/0.1mL/kg)并静脉注射奥美拉唑(1mg/0.25mL/kg)。在施用样品后30分钟再静脉注射奥美拉唑(1mg/0.25mL/kg)。
用于测量吸收的方法
将从每只犬中抽取的血液离心(12,000rpm，5℃，3分钟)，并将所得的血浆(25μL)抽取到聚丙烯微管中，随后添加纯净水(25μL)。添加乙腈(100μL)和内标溶液(50μL)并将其在涡旋混合器中混合。在离心分离(15,000x g，5℃，2分钟)后，将上清液(60μL)抽取到聚丙烯自动进样管中，并向其添加纯净水(120μL)，且使用涡旋混合器混合。所得的测量用样品通过使用高速液相色谱/质谱仪(Japan Waters,Inc.)进行定量。
装置：高速液相色谱/质谱仪(Japan Waters,Inc.)
液相色谱测量条件
柱子：ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，内径：2.1mm，长度：50mm)
柱温：40℃
流动相
流动相A：10mmol/L乙酸铵
流动相B：乙腈
流动相的转移：浓度梯度通过改变流动相A和B的混合比进行调节，如表7中所示。
表7：流动相A和B的混合比
注射后的时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.00-2.25 80->50 20->50
2.25-3.00 50 50
3.00-3.01 50->80 50->20
3.01-4.50 80 20
流速：0.3mL/min
MS/MS测量条件
电离源：电喷雾电离(ESI)正模式
扫描模式：MRM
在图4(n＝6，平均血浆浓度+SD)和图5(n＝3，平均血浆浓度+SD)中示出结果。图4示出相对于化合物1包含1质量份的富马酸的配方例8和相对于化合物1包含2质量份的富马酸的配方例9具有足够的吸收。图5的结果也表明配方例4、5和6的AUC(7,890±1,513，15,033±1,250，20,324±2,856)和Cmax(2,073±922，4,230±540，5,023±1,258)均是比较例3的AUC(3,518±2,932)和Cmax(842±850)的1.5倍或更多倍。包含富马酸的配方例4、5和6与比较例3相比显示出更优异的吸收。
表8
配方例8(mg/片) 配方例9(mg/片)
化合物1一水合物 10.4 10.4
富马酸 10 20
稀释剂 50 50
粘合剂 3 3
崩解剂 4 4
润滑剂 0.5 0.5
包衣剂 3.5 3.95
着色剂 0.4 0.45
总量 81.8 92.3

Claims (13)

1.一种用于口服的药物组合物，其包括：
作为活性药物成分的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其一水合物；以及
至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂，所述酸添加剂包括富马酸。
2.根据权利要求1所述的用于口服的药物组合物，其中相对于每质量份的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，所述酸添加剂的含量为0.25-5质量份。
3.根据权利要求1所述的用于口服的药物组合物，其中相对于每质量份的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，所述酸添加剂的含量为0.5-2质量份。
4.根据权利要求1所述的用于口服的药物组合物，其中所述组合物还包括稀释剂，并且相对于每质量份的所述稀释剂，所述酸添加剂的含量为0.15-6质量份。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中包含酸添加剂的药物制剂的活性药物成分与不包含酸添加剂的药物制剂的活性药物成分之间的溶出度的差值大于10％，所述溶出度在根据日本药典第16版中所述的溶出度测试方法的溶出度测试之后15分钟获得。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的用于口服的药物组合物，其中在口服所述药物组合物之后获得的活性药物成分的AUC和Cmax是不含酸添加剂的药物组合物的AUC和Cmax的1.5倍或更多倍。
7.一种用于使药物组合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其一水合物稳定化的方法，所述方法包括：
将至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂添加到所述药物组合物中，所述酸添加剂包括富马酸。
8.一种用于改善药物组合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其一水合物的溶出度的方法，所述方法包括：
将至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂添加到所述药物组合物中，所述酸添加剂包括富马酸。
9.一种用于改善药物组合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其一水合物的吸收的方法，所述方法包括：
将至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂添加到所述药物组合物中，所述酸添加剂包括富马酸。
10.至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂用于使药物组合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其一水合物稳定化的用途，所述酸添加剂包括富马酸。
11.至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂用于改善药物组合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其一水合物的溶出度的用途，所述酸添加剂包括富马酸。
12.至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂用于改善药物组合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其一水合物的吸收的用途，所述酸添加剂包括富马酸。
13.至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂用于制造包括4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其一水合物的用于口服的药物组合物的用途，所述酸添加剂包括富马酸。
CN201380048719.6A 2012-09-19 2013-09-18 具有改善的溶出度和/或吸收的用于口服的药物组合物 Active CN104640547B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012205681 2012-09-19
JP2012-205681 2012-09-19
PCT/JP2013/075157 WO2014046129A1 (ja) 2012-09-19 2013-09-18 溶出性及び／又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104640547A CN104640547A (zh) 2015-05-20
CN104640547B true CN104640547B (zh) 2017-07-11

Family

ID=50341439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380048719.6A Active CN104640547B (zh) 2012-09-19 2013-09-18 具有改善的溶出度和/或吸收的用于口服的药物组合物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9555115B2 (zh)
EP (1) EP2898886B1 (zh)
JP (1) JP5791817B2 (zh)
KR (1) KR101609105B1 (zh)
CN (1) CN104640547B (zh)
AU (1) AU2013319118B2 (zh)
BR (1) BR112015005489B1 (zh)
CA (1) CA2884731C (zh)
DK (1) DK2898886T3 (zh)
ES (1) ES2622585T3 (zh)
HK (1) HK1207969A1 (zh)
HU (1) HUE032635T2 (zh)
MX (1) MX345435B (zh)
MY (1) MY183976A (zh)
PL (1) PL2898886T3 (zh)
PT (1) PT2898886T (zh)
RU (1) RU2589701C1 (zh)
SG (1) SG11201501043TA (zh)
TW (1) TWI536992B (zh)
WO (1) WO2014046129A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI707851B (zh) * 2015-09-17 2020-10-21 日商大鵬藥品工業股份有限公司 哌嗪化合物的新穎結晶

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050095293A1 (en) * 2002-03-07 2005-05-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Administration form for the oral application of poorly soluble drugs
CN101848713A (zh) * 2007-05-21 2010-09-29 东丽株式会社 含有特定的有机酸的口服制剂以及口服制剂的溶出性和化学稳定性的改善方法
CN102341385A (zh) * 2009-03-09 2012-02-01 大鹏药品工业株式会社 能够抑制***素d合酶的哌嗪化合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3237575A1 (de) 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen
TW482675B (en) 1997-01-31 2002-04-11 Green Cross Corp Compositions for oral administration containing pyridazinone compounds technical field of the invention
JP4292588B2 (ja) * 1997-01-31 2009-07-08 日産化学工業株式会社 ピリダジノン化合物類の経口製剤
JP3797764B2 (ja) * 1997-10-01 2006-07-19 エーザイ株式会社 光安定化組成物
ATE528303T1 (de) * 2000-12-21 2011-10-15 Vertex Pharma Pyrazoleverbindungen als proteinkinasehemmer
WO2002087621A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Shire Laboratories Inc. Pharmaceutical composition including ace/nep inhibitors and bioavailability enhancers
JP2003252762A (ja) * 2001-12-25 2003-09-10 Takeda Chem Ind Ltd 酸配合製剤
AU2002357506A1 (en) 2001-12-25 2003-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Acid-containing preparations
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
JP4572293B2 (ja) 2004-07-21 2010-11-04 トーアエイヨー株式会社 ピモベンダン経口投与製剤
KR101468053B1 (ko) * 2006-08-31 2014-12-02 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물의 고용체를 포함하는 약물 전달 시스템
CL2008000868A1 (es) 2007-03-28 2008-10-10 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida que comprende un compuesto derivado de benzimidazol y un agente de control de ph; metodo de estabilizacion y de mejoramiento de la disolucion; uso de un agente de control de ph.
US20110275637A1 (en) 2008-06-04 2011-11-10 Emma Chapman Piperazine derivatives and their use as leptin receptor modulators
US9186411B2 (en) * 2008-07-28 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
JP5196004B2 (ja) 2009-03-06 2013-05-15 トヨタ自動車株式会社 運転支援装置

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050095293A1 (en) * 2002-03-07 2005-05-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Administration form for the oral application of poorly soluble drugs
CN101848713A (zh) * 2007-05-21 2010-09-29 东丽株式会社 含有特定的有机酸的口服制剂以及口服制剂的溶出性和化学稳定性的改善方法
CN102341385A (zh) * 2009-03-09 2012-02-01 大鹏药品工业株式会社 能够抑制***素d合酶的哌嗪化合物

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201501043TA (en) 2015-04-29
CN104640547A (zh) 2015-05-20
KR20150056827A (ko) 2015-05-27
US20150297722A1 (en) 2015-10-22
EP2898886A1 (en) 2015-07-29
EP2898886B1 (en) 2017-02-15
DK2898886T3 (en) 2017-03-27
AU2013319118B2 (en) 2016-03-03
ES2622585T3 (es) 2017-07-06
TW201414476A (zh) 2014-04-16
MX345435B (es) 2017-01-30
EP2898886A4 (en) 2016-04-27
HUE032635T2 (en) 2017-10-30
BR112015005489A2 (pt) 2017-07-04
JPWO2014046129A1 (ja) 2016-08-18
WO2014046129A1 (ja) 2014-03-27
BR112015005489B1 (pt) 2022-07-12
US9555115B2 (en) 2017-01-31
MY183976A (en) 2021-03-17
HK1207969A1 (zh) 2016-02-19
MX2015003410A (es) 2015-06-04
TWI536992B (zh) 2016-06-11
KR101609105B1 (ko) 2016-04-04
JP5791817B2 (ja) 2015-10-07
PT2898886T (pt) 2017-03-23
CA2884731C (en) 2016-11-01
PL2898886T3 (pl) 2017-06-30
CA2884731A1 (en) 2014-03-27
AU2013319118A1 (en) 2015-03-12
RU2589701C1 (ru) 2016-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101077061B1 (ko) 경구고형의약
JP6630344B2 (ja) 着色剤を含有する固形製剤
CA2629904A1 (en) Oral therapeutic compound delivery system
JP4805234B2 (ja) 経口固形医薬
JP6851330B2 (ja) オルニチンアスパルテートの発泡性配合物
CN104640547B (zh) 具有改善的溶出度和/或吸收的用于口服的药物组合物
JP6126780B2 (ja) ロキソプロフェンナトリウム及びトラネキサム酸を含有する固形製剤
WO2016175230A1 (ja) 経口投与用医薬組成物
JP2007238451A (ja) 医薬組成物及びその製造方法
JP6993765B2 (ja) 滑らかな表面を有するフィルムコーティング錠
US20190282569A1 (en) Stable pharmaceutical composition
JP2016117779A (ja) ロキソプロフェンナトリウム及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する固形製剤
KR20160079178A (ko) 실로도신을 포함하는 고형 경구제제
JP2022151857A (ja) エドキサバン口腔内崩壊錠
WO2014157603A1 (ja) 経口投与用医薬組成物
CA3085658A1 (en) Immediate-release pharmaceutical compositions containing ketoprofen lysine salt

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1207969

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1207969

Country of ref document: HK