JPWO2004078173A1 - 溶出性の改善された錠剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は縮合イミダゾピリジン誘導体および部分アルファ化デンプンを含有することを特徴とする錠剤を提供する。
Description
本発明は溶出性の改善された錠剤、詳しくは縮合イミダゾピリジン誘導体および部分アルファ化デンプンを含有する錠剤に関する。
本発明に使用する式（Ｉ）：
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環であり、
Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含んでいてもよく、さらにアルキルを置換基として有していてもよい５〜９員の脂環式基を表す）
で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（Ｉ）とすることもある）は特許文献１に記載されている化合物であり、向精神薬、抗不安薬、麻酔拮抗薬および脳機能賦活薬として有用であることが知られている。
該化合物の医薬製剤として特許文献２に硬質ゼラチンカプセル剤が開示されている。このカプセル剤はアミノ酢酸を添加することにより、カプセルのゼラチン変性を防止し、溶出性を改善するものであり、本発明錠剤のような部分アルファ化デンプンによる溶出性改善効果については示唆されていない。
部分アルファ化デンプンは一般的に崩壊剤、結合剤または賦形剤として使用される医薬品添加物である。
非特許文献１〜３では、ニフェジピン、パラセタモール、スルファメトキサゾール、イブプロフェン、シプロフロキサシン、ジルチアゼムおよびメトロニダゾール等の種々の医薬品化合物の製剤への部分アルファ化デンプンの適応が試みられている。
しかし、非特許文献２には、シプロフロキサシンまたはイブプロフェンを有効成分とする錠剤では、部分アルファ化デンプンの添加によっても好適な崩壊性および溶出性が得られない旨開示されている。これより、部分アルファ化デンプンを添加した錠剤が必ずしも医薬活性成分の溶出性改善作用を示さないことが明らかである。
特に縮合イミダゾピリジン誘導体を有効成分とする錠剤において、部分アルファ化デンプンの添加により、優れた溶出性改善作用を示すことは今まで知られていなかった。
：特開平５−２８６９７３号公報 ：特開２０００−２６２８２号公報 ：インディアン・ドラッグス（Ｉｎｄｉａｎ Ｄｒｕｇｓ）、２０００年、３７巻、８号、３７１−３７４頁 ：インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティル・エクシピエンツ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）、１９９９年、１巻、３号、９３−９５頁 ：インディアン・ドラッグス（Ｉｎｄｉａｎ Ｄｒｕｇｓ）、１９９９年、３６巻、９号、５９８−６００頁
Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含んでいてもよく、さらにアルキルを置換基として有していてもよい５〜９員の脂環式基を表す）
で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（Ｉ）とすることもある）は特許文献１に記載されている化合物であり、向精神薬、抗不安薬、麻酔拮抗薬および脳機能賦活薬として有用であることが知られている。
該化合物の医薬製剤として特許文献２に硬質ゼラチンカプセル剤が開示されている。このカプセル剤はアミノ酢酸を添加することにより、カプセルのゼラチン変性を防止し、溶出性を改善するものであり、本発明錠剤のような部分アルファ化デンプンによる溶出性改善効果については示唆されていない。
部分アルファ化デンプンは一般的に崩壊剤、結合剤または賦形剤として使用される医薬品添加物である。
非特許文献１〜３では、ニフェジピン、パラセタモール、スルファメトキサゾール、イブプロフェン、シプロフロキサシン、ジルチアゼムおよびメトロニダゾール等の種々の医薬品化合物の製剤への部分アルファ化デンプンの適応が試みられている。
しかし、非特許文献２には、シプロフロキサシンまたはイブプロフェンを有効成分とする錠剤では、部分アルファ化デンプンの添加によっても好適な崩壊性および溶出性が得られない旨開示されている。これより、部分アルファ化デンプンを添加した錠剤が必ずしも医薬活性成分の溶出性改善作用を示さないことが明らかである。
特に縮合イミダゾピリジン誘導体を有効成分とする錠剤において、部分アルファ化デンプンの添加により、優れた溶出性改善作用を示すことは今まで知られていなかった。
有効成分である縮合イミダゾピリジン誘導体を含有する固形製剤が薬効を発現するためには、有効成分が消化器官内で溶解し、吸収される必要がある。そのため、特に速放性錠剤等は消化管内での有効成分の速やかな溶出が重要であり、溶出性を高めることが求められている。
図１ 崩壊剤として部分アルファ化デンプン、カルメロースカルシウム（ＣＭＣＣａ）またはクロスカルメロースＮａを用いた錠剤の溶出性を示すグラフである。
図２ 試験液として日局第１液を用いた場合の実施例３の部分アルファ化デンプン添加錠剤の溶出性を示すグラフである。
図３ 試験液として日局第２液を用いた場合の実施例３の部分アルファ化デンプン添加錠剤の溶出性を示すグラフである。
図２ 試験液として日局第１液を用いた場合の実施例３の部分アルファ化デンプン添加錠剤の溶出性を示すグラフである。
図３ 試験液として日局第２液を用いた場合の実施例３の部分アルファ化デンプン添加錠剤の溶出性を示すグラフである。
本発明は、
（１）式（Ｉ）：
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環であり、
Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含んでいてもよく、さらに１以上のアルキルを置換基として有していてもよい５〜９員の脂環式基を表す）
で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物および部分アルファ化デンプンを含有することを特徴とする錠剤、
（２）上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、部分アルファ化デンプン、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする錠剤、
（３）錠剤全量に対し上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を３〜８０重量％、部分アルファ化デンプンを１〜３０重量％、乳糖を２０〜９５重量％およびヒドロキシプロピルセルロースを０．１〜５重量％含有することを特徴とする上記（２）記載の錠剤、
（４）錠剤全量に対し上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を５〜４０重量％、部分アルファ化デンプンを３〜２０重量％、乳糖を４０〜９０重量％およびヒドロキシプロピルセルロースを０．５〜３重量％含有することを特徴とする上記（２）記載の錠剤、
（５）上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物が２−（３−イソオキサゾリル）−１，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジンもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の錠剤、
（６）コーティングされた、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の錠剤。
（７）部分アルファ化デンプンを含むことを特徴とする、上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする錠剤の溶出性改善剤、および
（８）部分アルファ化デンプンを添加することを特徴とする、上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする錠剤の溶出性の改善方法
を提供する。
本明細書中において、「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アンスリル、インデニルおよびフェナンスリル等を包含する。
「置換されていてもよいアリール」とはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、エステル（アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等）、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ハロゲン、ニトロ、アシル、カルバモイル、チオカルバモイル、カルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、モノもしくはジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、ニトロアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、シアノアルキルおよびカルボキシアルキル等からなる群から選択された１以上の置換基を有してもよい上記アリールを包含する。好ましい具体例としては置換または非置換のフェニルが挙げられ、フェニル上の置換基としてはメチル、メトキシおよびクロロ等が挙げられる。
「芳香族複素環基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する環状基を意味し、さらに該環状基は炭素環もしくは他の複素環と縮合していてもよい。具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員の芳香族ヘテロ環や、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、カルバゾリルおよびフェナジニル等の縮合芳香族ヘテロ環等が挙げられる。
「置換されていてもよいよい芳香族複素環基」の置換基としてはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、エステル（アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等）、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ハロゲン、ニトロ、アシル、カルバモイル、チオカルバモイル、カルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、モノもしくはジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、ニトロアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、シアノアルキルおよびカルボキシアルキル等が挙げられ、１以上の任意の位置に置換基を有していてもよい。好ましくは非置換５員芳香族ヘテロ環であり、さらに好ましくは非置換チエニル、非置換フリル、非置換イソオキサゾリルまたは非置換ピリジルであり、最も好ましくは非置換イソオキサゾリルである。
「１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含んでいてもよく、さらに１以上のアルキルを置換基として有していてもよい５〜９員の脂環式基」は隣接するピリジン環と縮合しており、具体的にはシクロペンテノ環、シクロヘキセノ環、シクロヘプテノ環、シクロオクテノ環およびシクロノネノ環等の炭素環式基並びにピロリジノ、ピロリノ、イミダゾリジノ、イミダゾリノ、ピラゾリジノ、ジヒドロチオフェノ、ジヒドロフラノ、チアゾリノ、ジヒドロピラノ、ジヒドロチオピラノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジノおよびテトラヒドロピリミジノ等のヘテロ脂環式基が挙げられる。ジヒドロピラノ、ジヒドロチオピラノまたはピペリジノが好ましく、特にジヒドロピラノが好ましい。これらは置換基としてアルキル（具体的には１〜２個のメチルまたはエチル等）を有していてもよい。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、好ましくは炭素数１〜６の低級アルキルである。例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニルおよびデシル等を包含する。
「ハロゲノアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アシルオキシアルキル」、「ニトロアルキル」、「アミノアルキル」、「アシルアミノアルキル」、「シアノアルキル」および「カルボキシアルキル」のアルキル部分は上記「アルキル」と同様である。
「エステル化されたカルボキシ」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アシル」とは、炭素数１〜１０の脂肪族アシルおよび芳香族アシルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニル等を包含する。
「アルコキシ」とは炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルコキシを包含し、好ましくは炭素数１〜６の低級アルコキシである。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ、オクチルオキシ、イソオクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ等を包含する。
「アルコキシカルボニル」、「アルコキシアミノ」、「アルコキシアルキル」および「アラルコキシカルボニル」のアルコキシ部分は上記「アルコキシ」と同様である。
「アリールオキシ」および「アラルコキシカルボニル」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
「アシルオキシ」、「アシルアミノアルキル」および「アシルオキシアルキル」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
「モノもしくはジ置換アミノ」および「モノもしくはジ置換スルホンアミド」の置換基としては、例えば１または２のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アシル、アリール等で置換されているアミノまたはスルホンアミドを包含する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
化合物（Ｉ）には、３種類の互変異性体が存在し、上記式（Ｉ）はその代表例として挙げてあるにすぎない。従って、化合物（Ｉ）はその他の互変異性体、すなわち下記に示される（１−２、３ａ−３ｂ、４−５）に二重結合を有する化合物（Ｉ’）および（１−３ｂ、２−３、３ａ−４）に二重結合を有する化合物（Ｉ’’）を含む。
「化合物（Ｉ）」という場合には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩も包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩；オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸の塩等を挙げることができる。特にリン酸塩が好ましい。
化合物（Ｉ）はその溶媒和物も包含し、化合物（Ｉ）１分子に対し、任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。好ましくは水和物である。
化合物（Ｉ）はいずれも本発明製剤に好適に用いることができるが、特に２−（３−イソオキサゾリル）−１，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジンリン酸塩１水和物（以下、化合物（Ｉ−１）とすることもある）が好ましい。
本発明錠剤に使用する部分アルファ化デンプンはデンプン（例えばトウモロコシデンプン等）を水と共に加熱して、デンプン粒を部分的にアルファ化して乾燥したものである。医薬品添加物規格１９９８または食品添加物公定書第七版等に記載されているものを使用すればよい。
部分アルファ化デンプンの添加量は主薬の種類、その添加量、添加剤の種類、その添加量、錠剤のサイズ等により適宜変更可能であるが、錠剤全量に対し１〜３０重量％、好ましくは３〜２０重量％である。これ以上の量を添加すると結合性が低下し、キャッピング等の原因となる。逆に、これ以下の量であれば崩壊性が低下することによって溶出性が低下し、好適な溶出性が得られない。
尚、ここで「錠剤全量に対し」の「錠剤」とは、コーティングを施す前の素錠を意味する。
本発明は縮合イミダゾピリジン誘導体および部分アルファ化デンプンの組み合わせと特徴とするものである。これらに加え、錠剤に通常用いられる医薬品添加剤は適宜組み合わせて用いることができる。
例えば賦形剤（乳糖、コーンスターチ、ＰＥＧ４０００、Ｄ−マンニトール、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、マクロゴール４０００、ステアリン酸等）、崩壊剤（部分アルファ化デンプン、カルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキストリン等）、保存剤（安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、酸化防止剤（アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチルハイドロキシトルエン等）、湿潤剤（グリセリン、プロピレングリコール等）、矯味剤（ブドウ等、サッカリンナトリウム、グルタミン酸ナトリウム等）、着色剤（カロチン、酸化チタン等）および香料（メントール等）等の通常錠剤に使用される添加剤を適宜選択し、製剤化の適当な段階で添加することができる。
本発明錠剤の好ましい一態様として、縮合イミダゾピリジン誘導体、部分アルファ化デンプン、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣとする）の組み合わせが挙げられる。
乳糖およびＨＰＣは第十四改正日本薬局方、医薬品添加物規格１９９８または食品添加物公定書第七版等に記載されているものを使用すればよい。
乳糖は含水乳糖および無水乳糖を包含する。特に含水乳糖が好ましい。乳糖の配合量はその他の添加剤の量、錠剤のサイズ等により適宜変更可能であるが、錠剤全量に対して２０〜９５重量％、好ましくは４０〜９０重量％、最も好ましくは５５〜９０重量％である。
また、必要に応じて乳糖の一部をコーンスターチに置き換えることができる。例えば錠剤全量に対して乳糖が２０〜７５重量％およびコーンスターチが０〜２０％とすればよい。コーンスターチは第十四改正日本薬局方、医薬品添加物規格１９９８または食品添加物公定書第七版等に記載されているものを使用すればよい。
ＨＰＣはＨＰＣ Ｌ、ＨＰＣ ＳＬ、ＨＰＣ ＳＳＬ等種々の粘度を有するものを包含する。好ましくはＨＰＣ ＬまたはＨＰＣ ＳＬである。その添加量は主薬の種類、その添加量、添加剤の種類、その添加量、錠剤のサイズ、ＨＰＣの種類（粘度）等により適宜変更可能であるが、錠剤全量に対して好ましくは０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％、最も好ましくは１〜２重量％である。これ以上の量を添加すると打錠時のスティッキング等の原因となる。また、造粒過多によって結合力が増大し崩壊遅延が起こる。逆にこれ以下の量であれば結合性が低下し、キャッピング等の原因となる他、造粒が進行せず良好な造粒物が得られない。さらに、流通工程での摩損、破損の原因となり得る。
また、本発明錠剤には、必要に応じ、さらにステアリン酸マグネシウムを添加してもよい。
ステアリン酸マグネシウムは医薬品添加物規格１９９８に記載されているものまたは食品添加物として使用され得るものを用いればよい。ステアリン酸マグネシウムの配合量は主薬の種類、濃度および添加量、添加剤の種類、錠剤のサイズ等により適宜変更可能であるが、錠剤全量に対して０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％、最も好ましくは１〜２重量％である。これ以上の量を添加すると錠剤の硬度が低下し、溶出性・崩壊性が低下する。逆にこれ以下の量であればスティッキングの原因となる。
本発明錠剤中の主薬は、その薬効発現量や錠剤のサイズ、患者の疾患の程度に応じた投与量を考慮して適宜変更することができ、錠剤全量に対して３〜８０重量％、好ましくは５〜４０重量％程度を配合すればよい。これ以上の量を添加すると製剤化に必要な添加物の相対量が減少することから製剤化が困難となる。これ以下の量であれば含量の均一性の確保が困難となる。また、適切な体内吸収量を得るために服用する錠剤数を増やす必要となり、患者への負担の点から好ましくない。
本発明錠剤は、当業者に周知の方法、例えば、乾式造粒法、攪拌造粒法または流動層造粒法等で調製することができる。
例えば流動層造粒法で製剤化する場合には、まず有効成分および乳糖を篩別・混合する。そこへＨＰＣ水溶液をスプレーしながら造粒、乾燥し、再度篩別により整粒する。ステアリン酸マグネシウムおよび部分アルファ化デンプンを添加、混合して打錠すれば素錠が得られる。
こうして得られた素錠は、腸溶性製剤化、徐放製剤化、副作用の軽減、有効成分の安定化、輸送時の破損防止、服用感の向上等の目的から必要に応じてコーティングすることができる。コーティングの種類としては糖衣、ゼラチンコーティング、腸溶コーティング、フィルムコーティング等が挙げられ、好ましくはフィルムコーティングである。
コーティングは常法に従い行えばよく、例えばフィルムコーティングを行う際には、フィルム基剤および通常使用される医薬品添加物（例えば遮光剤、可塑剤、滑沢剤等）を混合したコーティング溶液を上記素錠に噴霧すればよい。
好ましいコーティング溶液としては、フィルム基剤５０〜９５部、好ましくば６０〜８０部に遮光剤１〜３０部、好ましくは１０〜２５部および可塑剤５〜２０部、好ましくは５〜１５部を混合したものが挙げられる。
フィルム基剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等、遮光剤としては酸化チタン等、可塑剤としてはクエン酸トリエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、マクロゴール（ＰＥＧ）、トリアセチン、プロピレングリコール等が挙げられる。
錠剤をコーティングした後、必要に応じて、さらに微量のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、マクロゴール等の滑沢剤を噴霧してもよい。
本発明錠剤の投与量は、主薬の種類および濃度、患者の年齢および疾病の種類や程度等を考慮した上で設定すればよい。例えば、成人に投与する場合には錠剤１錠あたりに主薬を１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは５〜４０ｍｇ程度を配合し、１日あたり１〜１０錠を１回〜数回に分けて投与すればよい。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
（１）式（Ｉ）：
Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含んでいてもよく、さらに１以上のアルキルを置換基として有していてもよい５〜９員の脂環式基を表す）
で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物および部分アルファ化デンプンを含有することを特徴とする錠剤、
（２）上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、部分アルファ化デンプン、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする錠剤、
（３）錠剤全量に対し上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を３〜８０重量％、部分アルファ化デンプンを１〜３０重量％、乳糖を２０〜９５重量％およびヒドロキシプロピルセルロースを０．１〜５重量％含有することを特徴とする上記（２）記載の錠剤、
（４）錠剤全量に対し上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を５〜４０重量％、部分アルファ化デンプンを３〜２０重量％、乳糖を４０〜９０重量％およびヒドロキシプロピルセルロースを０．５〜３重量％含有することを特徴とする上記（２）記載の錠剤、
（５）上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物が２−（３−イソオキサゾリル）−１，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジンもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の錠剤、
（６）コーティングされた、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の錠剤。
（７）部分アルファ化デンプンを含むことを特徴とする、上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする錠剤の溶出性改善剤、および
（８）部分アルファ化デンプンを添加することを特徴とする、上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする錠剤の溶出性の改善方法
を提供する。
本明細書中において、「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アンスリル、インデニルおよびフェナンスリル等を包含する。
「置換されていてもよいアリール」とはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、エステル（アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等）、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ハロゲン、ニトロ、アシル、カルバモイル、チオカルバモイル、カルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、モノもしくはジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、ニトロアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、シアノアルキルおよびカルボキシアルキル等からなる群から選択された１以上の置換基を有してもよい上記アリールを包含する。好ましい具体例としては置換または非置換のフェニルが挙げられ、フェニル上の置換基としてはメチル、メトキシおよびクロロ等が挙げられる。
「芳香族複素環基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する環状基を意味し、さらに該環状基は炭素環もしくは他の複素環と縮合していてもよい。具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員の芳香族ヘテロ環や、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、カルバゾリルおよびフェナジニル等の縮合芳香族ヘテロ環等が挙げられる。
「置換されていてもよいよい芳香族複素環基」の置換基としてはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、エステル（アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等）、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ハロゲン、ニトロ、アシル、カルバモイル、チオカルバモイル、カルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、モノもしくはジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、ニトロアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、シアノアルキルおよびカルボキシアルキル等が挙げられ、１以上の任意の位置に置換基を有していてもよい。好ましくは非置換５員芳香族ヘテロ環であり、さらに好ましくは非置換チエニル、非置換フリル、非置換イソオキサゾリルまたは非置換ピリジルであり、最も好ましくは非置換イソオキサゾリルである。
「１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含んでいてもよく、さらに１以上のアルキルを置換基として有していてもよい５〜９員の脂環式基」は隣接するピリジン環と縮合しており、具体的にはシクロペンテノ環、シクロヘキセノ環、シクロヘプテノ環、シクロオクテノ環およびシクロノネノ環等の炭素環式基並びにピロリジノ、ピロリノ、イミダゾリジノ、イミダゾリノ、ピラゾリジノ、ジヒドロチオフェノ、ジヒドロフラノ、チアゾリノ、ジヒドロピラノ、ジヒドロチオピラノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジノおよびテトラヒドロピリミジノ等のヘテロ脂環式基が挙げられる。ジヒドロピラノ、ジヒドロチオピラノまたはピペリジノが好ましく、特にジヒドロピラノが好ましい。これらは置換基としてアルキル（具体的には１〜２個のメチルまたはエチル等）を有していてもよい。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、好ましくは炭素数１〜６の低級アルキルである。例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニルおよびデシル等を包含する。
「ハロゲノアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アシルオキシアルキル」、「ニトロアルキル」、「アミノアルキル」、「アシルアミノアルキル」、「シアノアルキル」および「カルボキシアルキル」のアルキル部分は上記「アルキル」と同様である。
「エステル化されたカルボキシ」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アシル」とは、炭素数１〜１０の脂肪族アシルおよび芳香族アシルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニル等を包含する。
「アルコキシ」とは炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルコキシを包含し、好ましくは炭素数１〜６の低級アルコキシである。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ、オクチルオキシ、イソオクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ等を包含する。
「アルコキシカルボニル」、「アルコキシアミノ」、「アルコキシアルキル」および「アラルコキシカルボニル」のアルコキシ部分は上記「アルコキシ」と同様である。
「アリールオキシ」および「アラルコキシカルボニル」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
「アシルオキシ」、「アシルアミノアルキル」および「アシルオキシアルキル」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
「モノもしくはジ置換アミノ」および「モノもしくはジ置換スルホンアミド」の置換基としては、例えば１または２のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アシル、アリール等で置換されているアミノまたはスルホンアミドを包含する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
化合物（Ｉ）には、３種類の互変異性体が存在し、上記式（Ｉ）はその代表例として挙げてあるにすぎない。従って、化合物（Ｉ）はその他の互変異性体、すなわち下記に示される（１−２、３ａ−３ｂ、４−５）に二重結合を有する化合物（Ｉ’）および（１−３ｂ、２−３、３ａ−４）に二重結合を有する化合物（Ｉ’’）を含む。
化合物（Ｉ）はその溶媒和物も包含し、化合物（Ｉ）１分子に対し、任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。好ましくは水和物である。
化合物（Ｉ）はいずれも本発明製剤に好適に用いることができるが、特に２−（３−イソオキサゾリル）−１，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジンリン酸塩１水和物（以下、化合物（Ｉ−１）とすることもある）が好ましい。
本発明錠剤に使用する部分アルファ化デンプンはデンプン（例えばトウモロコシデンプン等）を水と共に加熱して、デンプン粒を部分的にアルファ化して乾燥したものである。医薬品添加物規格１９９８または食品添加物公定書第七版等に記載されているものを使用すればよい。
部分アルファ化デンプンの添加量は主薬の種類、その添加量、添加剤の種類、その添加量、錠剤のサイズ等により適宜変更可能であるが、錠剤全量に対し１〜３０重量％、好ましくは３〜２０重量％である。これ以上の量を添加すると結合性が低下し、キャッピング等の原因となる。逆に、これ以下の量であれば崩壊性が低下することによって溶出性が低下し、好適な溶出性が得られない。
尚、ここで「錠剤全量に対し」の「錠剤」とは、コーティングを施す前の素錠を意味する。
本発明は縮合イミダゾピリジン誘導体および部分アルファ化デンプンの組み合わせと特徴とするものである。これらに加え、錠剤に通常用いられる医薬品添加剤は適宜組み合わせて用いることができる。
例えば賦形剤（乳糖、コーンスターチ、ＰＥＧ４０００、Ｄ−マンニトール、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、マクロゴール４０００、ステアリン酸等）、崩壊剤（部分アルファ化デンプン、カルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキストリン等）、保存剤（安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、酸化防止剤（アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチルハイドロキシトルエン等）、湿潤剤（グリセリン、プロピレングリコール等）、矯味剤（ブドウ等、サッカリンナトリウム、グルタミン酸ナトリウム等）、着色剤（カロチン、酸化チタン等）および香料（メントール等）等の通常錠剤に使用される添加剤を適宜選択し、製剤化の適当な段階で添加することができる。
本発明錠剤の好ましい一態様として、縮合イミダゾピリジン誘導体、部分アルファ化デンプン、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣとする）の組み合わせが挙げられる。
乳糖およびＨＰＣは第十四改正日本薬局方、医薬品添加物規格１９９８または食品添加物公定書第七版等に記載されているものを使用すればよい。
乳糖は含水乳糖および無水乳糖を包含する。特に含水乳糖が好ましい。乳糖の配合量はその他の添加剤の量、錠剤のサイズ等により適宜変更可能であるが、錠剤全量に対して２０〜９５重量％、好ましくは４０〜９０重量％、最も好ましくは５５〜９０重量％である。
また、必要に応じて乳糖の一部をコーンスターチに置き換えることができる。例えば錠剤全量に対して乳糖が２０〜７５重量％およびコーンスターチが０〜２０％とすればよい。コーンスターチは第十四改正日本薬局方、医薬品添加物規格１９９８または食品添加物公定書第七版等に記載されているものを使用すればよい。
ＨＰＣはＨＰＣ Ｌ、ＨＰＣ ＳＬ、ＨＰＣ ＳＳＬ等種々の粘度を有するものを包含する。好ましくはＨＰＣ ＬまたはＨＰＣ ＳＬである。その添加量は主薬の種類、その添加量、添加剤の種類、その添加量、錠剤のサイズ、ＨＰＣの種類（粘度）等により適宜変更可能であるが、錠剤全量に対して好ましくは０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％、最も好ましくは１〜２重量％である。これ以上の量を添加すると打錠時のスティッキング等の原因となる。また、造粒過多によって結合力が増大し崩壊遅延が起こる。逆にこれ以下の量であれば結合性が低下し、キャッピング等の原因となる他、造粒が進行せず良好な造粒物が得られない。さらに、流通工程での摩損、破損の原因となり得る。
また、本発明錠剤には、必要に応じ、さらにステアリン酸マグネシウムを添加してもよい。
ステアリン酸マグネシウムは医薬品添加物規格１９９８に記載されているものまたは食品添加物として使用され得るものを用いればよい。ステアリン酸マグネシウムの配合量は主薬の種類、濃度および添加量、添加剤の種類、錠剤のサイズ等により適宜変更可能であるが、錠剤全量に対して０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％、最も好ましくは１〜２重量％である。これ以上の量を添加すると錠剤の硬度が低下し、溶出性・崩壊性が低下する。逆にこれ以下の量であればスティッキングの原因となる。
本発明錠剤中の主薬は、その薬効発現量や錠剤のサイズ、患者の疾患の程度に応じた投与量を考慮して適宜変更することができ、錠剤全量に対して３〜８０重量％、好ましくは５〜４０重量％程度を配合すればよい。これ以上の量を添加すると製剤化に必要な添加物の相対量が減少することから製剤化が困難となる。これ以下の量であれば含量の均一性の確保が困難となる。また、適切な体内吸収量を得るために服用する錠剤数を増やす必要となり、患者への負担の点から好ましくない。
本発明錠剤は、当業者に周知の方法、例えば、乾式造粒法、攪拌造粒法または流動層造粒法等で調製することができる。
例えば流動層造粒法で製剤化する場合には、まず有効成分および乳糖を篩別・混合する。そこへＨＰＣ水溶液をスプレーしながら造粒、乾燥し、再度篩別により整粒する。ステアリン酸マグネシウムおよび部分アルファ化デンプンを添加、混合して打錠すれば素錠が得られる。
こうして得られた素錠は、腸溶性製剤化、徐放製剤化、副作用の軽減、有効成分の安定化、輸送時の破損防止、服用感の向上等の目的から必要に応じてコーティングすることができる。コーティングの種類としては糖衣、ゼラチンコーティング、腸溶コーティング、フィルムコーティング等が挙げられ、好ましくはフィルムコーティングである。
コーティングは常法に従い行えばよく、例えばフィルムコーティングを行う際には、フィルム基剤および通常使用される医薬品添加物（例えば遮光剤、可塑剤、滑沢剤等）を混合したコーティング溶液を上記素錠に噴霧すればよい。
好ましいコーティング溶液としては、フィルム基剤５０〜９５部、好ましくば６０〜８０部に遮光剤１〜３０部、好ましくは１０〜２５部および可塑剤５〜２０部、好ましくは５〜１５部を混合したものが挙げられる。
フィルム基剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等、遮光剤としては酸化チタン等、可塑剤としてはクエン酸トリエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、マクロゴール（ＰＥＧ）、トリアセチン、プロピレングリコール等が挙げられる。
錠剤をコーティングした後、必要に応じて、さらに微量のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、マクロゴール等の滑沢剤を噴霧してもよい。
本発明錠剤の投与量は、主薬の種類および濃度、患者の年齢および疾病の種類や程度等を考慮した上で設定すればよい。例えば、成人に投与する場合には錠剤１錠あたりに主薬を１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは５〜４０ｍｇ程度を配合し、１日あたり１〜１０錠を１回〜数回に分けて投与すればよい。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
化合物（Ｉ−１）（Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ２・Ｈ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）３００ｇと乳糖（３８４０ｇ）との混合物を流動層造粒機（グラット製：ＷＳＧ−５型）で、ＨＰＣ（４５ｇ）を溶解させた結合剤溶液をスプレーしながら造粒した後、同装置内で乾燥し乾燥物を得た。この乾燥物を２０ｍｅｓｈのスクリーンを装着した粉砕機（昭和化学機械製：Ｐ−３型パワーミル）で製粒し顆粒を得た。この顆粒に対し部分アルファ化デンプンを２２５ｇ（上記顆粒に対して５．４％）とステアリン酸マグネシウムを９０ｇ（上記顆粒に対して２．１５％）添加混合し、打錠用顆粒を得、φ７．０ｍｍの杵を装着したロータリー打錠機（菊水製作所製：ＲＴＭ−Ｓ３０Ｋ−２Ｓ型）を用いて１錠当り１５０ｍｇ、厚み３．２ｍｍの素錠を得た。この錠剤を通気式コーティング機（フロイント製：ＨＣ−４８）に挿入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（７０ｇ）、酸化チタン（２０ｇ）およびクエン酸トリエチル（１０ｇ）を溶解または分散させたコーティング液をスプレーし、コーティング錠を得た後、ステアリン酸マグネシウムを塗布して最終製剤を得た。
以下の組成で同様に錠剤を製造する。実施例２〜６はコーティング錠、実施例７、比較例１および比較例２は素錠である。
試験例１ 溶出性試験
１．試験方法
実施例７の錠剤１個および試験液として日局第２液９００ｍＬを用い、溶出試験法パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。同様に、比較例１および２の錠剤について同様の試験を行った。
溶出試験開始５、１０、２０、３０、６０分後、ファイナルフィルター（前田産業Ｆ２１６）付きホールピペットを用いて溶出液５ｍＬを正確にとり、試料溶液とした。
別に下記の方法で標準溶液を調製した。
２．標準溶液
化合物（Ｉ−１）約０．０４４ｇを精密に量り、試験液を加えて溶かし、正確に１００ｍｌとした。この液１０ｍＬを正確に量り、試験液を加えて１００ｍＬとし、標準溶液とした。
３．測定法
試料溶液及び標準溶液５ｍＬにつき、２波長測定法により試験を行った。波長２７８ｎｍと３５０ｎｍの吸光度差を吸光度とし、化合物（Ｉ−１）の表示量に対する溶出率（％）を求めた。
結果を図１に示す。図から明らかなように、崩壊剤として部分アルファ化デンプンを添加した錠剤は比較例１および２の錠剤と比較して非常に優れた溶出性を示した。
試験例２ 安定性試験
１．試料溶液の調製
実施例６の錠剤（４５℃・１ヶ月〜３ヶ月保存、４５℃・相対湿度７５％・１ヶ月〜３ヶ月保存、６０００００Ｌｘ＊ｈ照射、３６０００００Ｌｘ＊ｈ照射）１個をとり、１００ｍＬの共栓三角フラスコに入れ、移動相３０ｍＬを正確に加えて手で軽く振り混ぜた後２０分間超音波を照射し、錠剤を崩壊させた。
２．測定法
試料溶液２０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により化合物（Ｉ−１）の表示量に対する含量（％）を求め、残存率（％）とした。
３．試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７８ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ ＡＭ−３０２ ＯＤＳ（φ４．６×１５０ｍｍ）
移動相：５０ｍＭの酢酸／ＨＰＬＣ用メタノール混液（８２：１８）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
結果を以下に示す。
表２から明らかなとおり、本発明錠剤は各条件での保存後も有効成分含量の低下は見られず、安定であった。
試験例３ 溶出性試験
実施例６の錠剤を用い、「保存前」ならびに「４５℃・１ヶ月保存」、「４５℃・３ヶ月保存」、「４０℃・相対湿度７５％・１ヶ月保存」および「４０℃・相対湿度７５％・３ヶ月保存」の錠剤について溶出性試験を行った。試験液として日局第１液（ｐＨ１．２）および日局第２液（ｐＨ６．８）を使用し、試験例１と同様の方法で溶出率（％）を求めた。
結果を日局第１液を用いた結果を図２に、日局第２液を用いた結果を図３に示す。図から明らかなとおり、本錠剤は保存後も保存前と同程度の溶出性を示した。
１．試験方法
実施例７の錠剤１個および試験液として日局第２液９００ｍＬを用い、溶出試験法パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。同様に、比較例１および２の錠剤について同様の試験を行った。
溶出試験開始５、１０、２０、３０、６０分後、ファイナルフィルター（前田産業Ｆ２１６）付きホールピペットを用いて溶出液５ｍＬを正確にとり、試料溶液とした。
別に下記の方法で標準溶液を調製した。
２．標準溶液
化合物（Ｉ−１）約０．０４４ｇを精密に量り、試験液を加えて溶かし、正確に１００ｍｌとした。この液１０ｍＬを正確に量り、試験液を加えて１００ｍＬとし、標準溶液とした。
３．測定法
試料溶液及び標準溶液５ｍＬにつき、２波長測定法により試験を行った。波長２７８ｎｍと３５０ｎｍの吸光度差を吸光度とし、化合物（Ｉ−１）の表示量に対する溶出率（％）を求めた。
結果を図１に示す。図から明らかなように、崩壊剤として部分アルファ化デンプンを添加した錠剤は比較例１および２の錠剤と比較して非常に優れた溶出性を示した。
試験例２ 安定性試験
１．試料溶液の調製
実施例６の錠剤（４５℃・１ヶ月〜３ヶ月保存、４５℃・相対湿度７５％・１ヶ月〜３ヶ月保存、６０００００Ｌｘ＊ｈ照射、３６０００００Ｌｘ＊ｈ照射）１個をとり、１００ｍＬの共栓三角フラスコに入れ、移動相３０ｍＬを正確に加えて手で軽く振り混ぜた後２０分間超音波を照射し、錠剤を崩壊させた。
２．測定法
試料溶液２０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により化合物（Ｉ−１）の表示量に対する含量（％）を求め、残存率（％）とした。
３．試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７８ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ ＡＭ−３０２ ＯＤＳ（φ４．６×１５０ｍｍ）
移動相：５０ｍＭの酢酸／ＨＰＬＣ用メタノール混液（８２：１８）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
結果を以下に示す。
試験例３ 溶出性試験
実施例６の錠剤を用い、「保存前」ならびに「４５℃・１ヶ月保存」、「４５℃・３ヶ月保存」、「４０℃・相対湿度７５％・１ヶ月保存」および「４０℃・相対湿度７５％・３ヶ月保存」の錠剤について溶出性試験を行った。試験液として日局第１液（ｐＨ１．２）および日局第２液（ｐＨ６．８）を使用し、試験例１と同様の方法で溶出率（％）を求めた。
結果を日局第１液を用いた結果を図２に、日局第２液を用いた結果を図３に示す。図から明らかなとおり、本錠剤は保存後も保存前と同程度の溶出性を示した。
以上の試験例から明らかなように、本発明錠剤は優れた溶出性を示すため、速やかな薬効発現が期待できる。従って、本発明錠剤は化合物（Ｉ）を有効成分とする経口投与製剤として非常に有用である。
Claims (8)
- 式（Ｉ）：
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環であり、
Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含んでいてもよく、さらに１以上のアルキルを置換基として有していてもよい５〜９員の脂環式基を表す）
で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物および部分アルファ化デンプンを含有することを特徴とする錠剤。 - 請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、部分アルファ化デンプン、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする錠剤。
- 錠剤全量に対し、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を３〜８０重量％、部分アルファ化デンプンを１〜３０重量％、乳糖を２０〜９５重量％およびヒドロキシプロピルセルロースを０．１〜５重量％含有することを特徴とする請求項２記載の錠剤。
- 錠剤全量に対し、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を５〜４０重量％、部分アルファ化デンプンを３〜２０重量％、乳糖を４０〜９０重量％およびヒドロキシプロピルセルロースを０．５〜３重量％含有することを特徴とする請求項２記載の錠剤。
- 請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示される化合物が２−（３−イソオキサゾリル）−１，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジンもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤。
- コーティングされた、請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の錠剤。
- 部分アルファ化デンプンを含むことを特徴とする、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする錠剤の溶出性改善剤。
- 部分アルファ化デンプンを添加することを特徴とする、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする錠剤の溶出性の改善方法。
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