ES2953126T3 - Un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende Nefopam y Acetaminofén, y la composición farmacéutica obtenida de esta manera - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica que comprende acetaminofén y nefopam, dicho método comprende - en una primera etapa del proceso proporcionar un polvo granulado húmedo mezclando acetaminofén con uno o más excipientes; - en una segunda etapa del proceso, añadir nefopam y un lubricante al polvo granulado, y - en una tercera etapa del proceso, formar la composición farmacéutica. Dado que el nefopam se añade a la mezcla en la segunda etapa del proceso, las impurezas que se originan a partir del nefopam se reducen hasta tal punto que dichas impurezas no pueden detectarse en la composición farmacéutica final usando un método de HPLC convencional. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende Nefopam y Acetaminofén, y la composición farmacéutica obtenida de esta manera
La presente invención se refiere a un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende los dos ingredientes activos nefopam y acetaminofén, una composición farmacéutica obtenida mediante dicho método, y una forma de dosificación unitaria sólida que comprende dicha composición farmacéutica.
La literatura indica que el control del dolor, por ejemplo, el dolor posoperatorio, es aún un desafío por varias razones, que incluyen el retraso en la recuperación del paciente y el riesgo de desarrollar dolor posoperatorio persistente. Los opioides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) y acetaminofén son ampliamente usados para el tratamiento del dolor de moderado a intenso, y son hoy en día los analgésicos más usados para el manejo del dolor crónico, inflamatorio y posoperatorio.
Estos agentes producen analgesia consistentemente, pero tienen una serie de efectos secundarios indeseables que limitan su utilidad clínica. Los efectos secundarios de los opioides incluyen náuseas, vómitos, estreñimiento, depresión respiratoria, retención urinaria, sedación, tolerancia y dependencia física, mientras que los trastornos gastrointestinales se observan con frecuencia con los NSAID, y el daño hepático se asocia con el acetaminofén. Esta situación condujo a la coadministración de combinaciones de analgésicos que tienen diferentes mecanismos de acción a través de una estrategia denominada analgesia 'multimodal' o 'balanceada'.
El mecanismo subyacente al uso de la analgesia multimodal es el uso de analgésicos que tienen un modo diferente de acción analgésica, lo cual permite reducir la dosis de analgésicos y da como resultado una menor incidencia de efectos secundarios. El objetivo básico de esta estrategia es una interacción analgésica sinérgica, o al menos, aditiva, entre los fármacos combinados. Sin embargo, no hay consenso sobre cuál es el enfoque ideal para la analgesia multimodal.
En la literatura se han sugerido varios enfoques multimodales diferentes, la mayoría de los cuales incluyen el uso de opioides.
Sin embargo, debido a los graves efectos secundarios de los opioides, en algunas situaciones puede preferirse el uso de no opioides, y aquí se demostró que el nefopam es beneficioso (Girard y otros, Systematic evaluation of the nefopam-paracetamol combination in rodent models of antinociception; 2011).
Nefopam (5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoxazocina) es un analgésico que se ha usado para tratar el dolor posoperatorio de leve a moderado en diferentes entornos clínicos. Este es un fármaco no opioide y no esteroideo, que es químicamente distinto y farmacológicamente no relacionado con ninguno de los analgésicos actualmente conocidos (Heel y otros, Nefopam: A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 1980; 19: 249-67).
Además, el uso de nefopam es ventajoso ya que no tiene ninguno de los efectos secundarios conocidos normalmente asociados con los opioides, es decir, no se une a los receptores opioides, no causa depresión respiratoria, no tiene efecto sobre la función plaquetaria y no induce un efecto antiinflamatorio.
Sus principales mecanismos de acción analgésica implican la inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina, y efectos sobre la vía glutamatérgica a través de modulaciones de los canales de calcio y sodio que conducen a una disminución de la activación de los receptores glutamatérgicos postsinápticos, tales como los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), los cuales se implican en el desarrollo de la hiperalgesia.
Sin embargo, la corta vida media de eliminación del nefopam (cuatro horas) hace que sea difícil mantener la eficacia analgésica durante el período de dosificación normal (tres veces al día). El aumento de la dosis de nefopam provoca un aumento en la frecuencia de las reacciones adversas al fármaco asociadas con el analgésico, y se observaron efectos adversos sobre el pulso y la presión arterial tras el suministro parenteral de dosis terapéuticas de nefopam. En consecuencia, nefopam es un buen candidato para su inclusión en la analgesia multimodal. Uno de los compuestos con los que se combina el nefopam para obtener una analgesia multimodal, es el acetaminofén (N-acetil-p-amino-fenol), también conocido como paracetamol. El acetaminofén es un antipirético y analgésico generalizado y en consecuencia, aceptado como un tratamiento efectivo para el alivio del dolor y la fiebre tanto en adultos como en niños. La patente CN 105030765 A, por ejemplo, describe composiciones analgésicas que comprenden nefopam y acetaminofén, los cuales están, preferiblemente, en forma de soluciones para infusión.
En la preparación y almacenamiento de composiciones farmacéuticas, es importante proporcionar los fármacos activos en forma pura. Además, es conveniente lograr esta elevada pureza y estabilidad con una formulación tan simple como sea posible. Sin embargo, uno de los problemas con las composiciones farmacéuticas es que pueden aparecer impurezas en las composiciones, por ejemplo, debido a la elección de la ruta sintética, la calidad de los materiales de partida, las condiciones de reacción, la etapa de purificación final, el diseño del equipo de proceso, etc. La presencia de tales productos químicos no deseados, incluso en cantidades de trazas, puede influir en la eficacia y seguridad de la composición farmacéutica.
Uno de los principales problemas de impurezas en relación con el acetaminofén, se origina como consecuencia tanto de la síntesis como de la degradación del acetaminofén durante el almacenamiento, donde el acetaminofén se convierte en 4-aminofenol.
Aunque el acetaminofén cuando se almacena a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C) en condiciones secas es considerado que es estable, el compuesto se degradará rápidamente a temperaturas elevadas, por ejemplo, en países tropicales, y en presencia de trazas de humedad a 4-aminofenol, lo cual subsecuentemente sufre cambios oxidativos adicionales y se convierte en p-benzoquinona e hidroquinona, las cuales se descomponen rápidamente a temperatura ambiente (Fairbrother, J.E. "Acetominophen". In Analytical Profiles of Drug Substances, Vol. 3. K. Florey, Ed. Academic Press, Nueva York, NY, 1974, pág. 1-110.).
Además, en soluciones acuosas la degradación del acetaminofén es catalizada tanto por ácidos como por bases y se degrada a través de una cinética de primer orden a 4-aminofenol (Koshy y otros, Stability of aqueous solutions of N-acetylp-aminophenol. J. Pharm. Sci. 50: 113-18 (1961)).
Dado que se informa que el 4-aminofenol tiene efectos nefrotóxicos y teratogénicos (Németh y otros, Determination of paracetamol and its main impurity 4-aminophenol in analgesic preparations by micellar electrokinetic chromatography, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2008, vol. 47 (pág. 746-749)), la cantidad de 4-aminofenol en la composición farmacéutica debe controlarse estrictamente.
De manera similar, los productos de degradación indeseables (impurezas) del nefopam pueden encontrarse en productos que contienen nefopam y, en consecuencia, existe la demanda de proporcionar formulaciones y procesos simples para la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen acetaminofén y nefopam que tienen bajos niveles de impurezas.
Así, es un primer aspecto de acuerdo con la presente invención proporcionar una composición farmacéutica estable que comprende nefopam y acetaminofén que puede ser almacenado en un ambiente húmedo y/o a temperaturas elevadas sin que el paracetamol se degrade a 4-aminofenol. Es un segundo aspecto de acuerdo con la presente invención proporcionar una composición farmacéutica estable que comprende nefopam y acetaminofén que tiene niveles indetectables de impurezas independientemente de las condiciones de almacenamiento.
Es un tercer aspecto de acuerdo con la presente invención proporcionar un nuevo proceso de fabricación dispuesto para proporcionar una composición farmacéutica estable.
Es un cuarto aspecto de acuerdo con la presente invención proporcionar un nuevo proceso de fabricación el cual sea operativamente simple, fácil de manejar y aplicable a escala industrial. Estos y otros aspectos se logran de acuerdo con la presente invención y proporcionan un método para preparar una composición farmacéutica que comprende acetaminofén y nefopam, en donde dicho método comprende
a. en una primera etapa del proceso, proporcionar un polvo granulado húmedo mediante la mezcla de acetaminofén, uno o más excipientes y agua;
b. en una segunda etapa del proceso, mezclar el polvo granulado húmedo con nefopam y un lubricante, y c. en una tercera etapa del proceso, formar la composición farmacéutica, en donde la primera etapa del proceso comprende, además, secar el polvo granulado húmedo hasta un contenido de agua de entre el 2 y el 5 % en peso.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que, si el nefopam se adiciona a la mezcla en la segunda etapa del proceso, en lugar de la primera etapa del proceso, las impurezas que se originan del nefopam se reducen hasta tal punto que dichas impurezas no pueden detectarse en la composición farmacéutica final mediante el uso de un método de HPLC convencional.
Además, los inventores han descubierto sorprendentemente que, mediante el uso del método anterior, la composición farmacéutica proporcionada será más estable, de manera que dicha composición comprenderá menos impurezas que cuando se usan los métodos de preparación conocidos para analgesia multimodal que comprenden acetaminofén y nefopam.
Por lo tanto, los inventores de la presente invención han encontrado efectos sorprendentes sobre la estabilidad del acetaminofén y el nefopam en la composición farmacéutica mediante el uso del método anterior.
En la presente solicitud, el término "impurezas" se define como "sustancias en la composición farmacéutica que no son los ingredientes farmacéuticos activos (API) en sí mismos, es decir, acetaminofén y nefopam, o los excipientes usados para fabricar la composición", es decir, las impurezas son sustancias químicas no deseadas que permanecen dentro de la formulación en pequeñas cantidades y que pueden influir en la calidad, seguridad y eficacia de la composición, lo que podría causar de esta manera graves riesgos para la salud.
Los inventores de la presente invención han descubierto que la concentración de impurezas en la composición farmacéutica está muy por debajo de los umbrales especificados, por ejemplo, por las farmacopeas europea, estadounidense, británica y alemana, por ejemplo, mediante el empleo de un método de HPLC convencional, que se establece en 1000 ppm o 0,1 % p/p.
El análisis de impurezas (incluyendo los degradantes) se realiza mediante el uso de técnicas de HPLC de fase inversa en las muestras respectivas como se conoce en la técnica. Los cálculos de la cantidad de impurezas se expresan como el por ciento del área integrada del (de los) pico(s) de impurezas dividido por el tanto por ciento del área integrada de todos los picos relacionados con el fármaco.
Los inventores de la presente invención han encontrado que una relación preferida entre nefopam y acetaminofén en la composición farmacéutica está entre 1/10 y 1/30, preferiblemente, entre 1/15 y 1/20.
El agua funcionará como fluido de granulación lo que proporciona de esta manera un proceso de granulación en húmedo y, en una modalidad ventajosa, el polvo granulado húmedo es obtenido primero mediante la mezcla del acetaminofén y el uno o más excipientes, y después añadiendo agua. El agua mezclada con los polvos probablemente formará enlaces entre las respectivas partículas de polvo, lo que bloquea de esta manera las partículas entre sí.
De acuerdo con la presente invención, la primera etapa del proceso comprende, además, secar el polvo granulado húmedo hasta un contenido de agua de entre 2 y 5 % en peso. Una vez que el solvente/agua se eliminó sustancialmente mediante secado y los polvos formaron una masa más densa que contiene pequeñas cantidades de agua, entonces la mezcla de granulación puede, opcionalmente, molerse/mezclarse, homogeneizarse, etc.
En la primera etapa del proceso, se adicionan al acetaminofén una serie de excipientes adecuados para su uso en una etapa de granulación. Dichos excipientes son seleccionados, preferiblemente, del grupo que consiste en agentes de granulación, diluyentes, solventes, deslizantes, surfactantes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, plastificantes y similares. El número de excipientes que pueden incluirse en una formulación no está limitado.
Los ejemplos de diluyentes/rellenos incluyen, pero no se limitan a, celulosas, acetato de celulosa, celulosa microcristalina, celulosas microcristalinas coprocesadas (tales como diversos grados de Avicel), celulosa microcristalina silicificada, dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, caolín, lactitol, lactosa, maltitol, manitol, maltodextrina, maltosa, almidón pregelatinizado, cloruro de sodio, sorbitol, almidones, sacarosa, glucosa, trehalosa, eritritol, fructosa, sulfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, talco y xilitol o una mezcla de uno o más de dichos diluyentes. Sin embargo, en una modalidad preferida el diluyente/relleno es la celulosa microcristalina.
Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, celulosas tales como celulosa microcristalina, celulosas modificadas tales como hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, goma de celulosa, goma xantana, azúcares (tales como sacarosa, glucosa, amilosa, maltodextrina, dextrosa y similares), almidones tales como almidón de maíz o de patata, almidones pregelatinizados, copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol, copovidona, povidona, carbómeros, policarbófilo, óxido de polietileno, polietilenglicol o una combinación de aglutinantes adecuados. Sin embargo, en una modalidad preferida, el aglutinante es povidona K90 y/o almidón.
Los ejemplos de desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, almidones, almidones parcialmente pregelatinizados, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado, ácido algínico, celulosa en polvo, croscarmelosa de sodio, crospovidona, docusato de sodio, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, alginato de sodio o una combinación de uno o más desintegrantes. Sin embargo, en una modalidad preferida, el desintegrante es croscarmelosa de sodio.
En la segunda etapa del proceso, también se adiciona un lubricante. Los ejemplos de lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de magnesio, estearato de aluminio, ácidos esteáricos,
estearilfumarato de sodio, aceite de ricino hidrogenado, aceite mineral ligero, polietilenglicol, laurilsulfato de magnesio y similares. Sin embargo, en una modalidad preferida el lubricante es estearato de magnesio.
En una modalidad preferida, la etapa a) de la primera etapa del proceso comprende las etapas consecutivas de: a' adicionar una parte del acetaminofén a un primer recipiente de mezclado,
a" adicionar el uno o más excipientes al primer recipiente de mezclado,
a" adicionar el acetaminofén restante al primer recipiente de mezclado y mezclar hasta obtener un polvo homogéneo.
El acetaminofén y el uno o más excipientes son, preferiblemente, componentes secos, y al colocar dichos componentes en capas en el recipiente de mezclado se asegura que los diferentes componentes, especialmente el acetaminofén, no se aglomeren. Es decir, el uno o más excipientes también funcionan como agente(s) de suspensión, es decir, ayudan a proporcionar una composición homogénea durante el mezclado. Sin estar ligado a ninguna teoría se cree que los excipientes individuales aseguran que las partículas de acetaminofén se separen y, en consecuencia, se distribuyan uniformemente en la mezcla seca proporcionada.
La relación del acetaminofén al uno o más excipientes en la mezcla seca es, preferiblemente, de aproximadamente 2:1 a 5:1, con mayor preferencia de 2,4:1 a 2,8:1 ya que los inventores han demostrado que dichas relaciones proporcionan los mejores resultados.
Con el fin de obtener una mezcla homogénea para las etapas de proceso adicionales en el método de acuerdo con la invención, se prefiere que los compuestos después de la adición al primer recipiente de mezclado se mezclen hasta que la mezcla seca sea homogénea. Las condiciones de mezclado variarán dependiendo del primer recipiente de mezclado y la cantidad.
A continuación, se adiciona agua al polvo homogéneo obtenido, proporcionando de esta manera el polvo granulado húmedo de la primera etapa del proceso.
Para asegurar una distribución uniforme de acetaminofén en la mezcla seca, así como también para reducir el tiempo de mezclado requerido para proporcionar una mezcla seca homogénea, es preferido adicionar la mitad del acetaminofén al primer recipiente de mezclado en la etapa a' y el resto en la etapa a".
De manera similar, la segunda etapa del proceso puede dividirse en las siguientes etapas consecutivas:
b' adicionar una parte del polvo granulado húmedo obtenido en la primera etapa del proceso a un segundo recipiente de mezclado,
b" adicionar el lubricante y el nefopam al segundo recipiente de mezclado,
b" adicionar el resto del polvo granulado húmedo obtenido en la primera etapa del proceso al segundo recipiente de mezclado y mezclar.
Para obtener una mezcla homogénea, se prefiere que la mitad del polvo granulado obtenido en la primera etapa del proceso se adicione al segundo recipiente de mezclado en la etapa b'.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica obtenida mediante el método de acuerdo con la presente invención. Dicha composición comprende acetaminofén y nefopam, en donde la composición farmacéutica, después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 4 semanas, no contiene más de aproximadamente 0,05 % de impurezas totales en base al por ciento del área de los picos de HPLC relacionados con el fármaco.
En una modalidad preferida, el contenido de 4-aminofenol, es decir, el principal producto de degradación del acetaminofén, después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 4 semanas, es inferior al 0,001 % en base al por ciento del área de los picos de HPLC relacionados con el fármaco. En consecuencia, este límite está muy por debajo del umbral de 50 ppm o 0,005 % p/p especificado por las farmacopeas europea, estadounidense, británica y alemana.
De manera similar, el contenido de impurezas provenientes del nefopam en la composición farmacéutica después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 4 semanas es inferior al 0,05 % en base al por ciento del área de los picos de HPLC relacionados con el fármaco.
En una modalidad preferida, la relación entre nefopam y acetaminofén en la composición farmacéutica está entre 1/10 y 1/30, preferiblemente, entre 1/15 y 1/20.
La invención también se refiere a una forma de dosificación unitaria sólida que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la invención. Dicha forma de dosificación unitaria es, preferiblemente, un comprimido o
una cápsula preparada para administración oral, pero también se contemplan otras formas de administración dentro del alcance de la presente invención.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación unitaria comprende entre 5 y 100 mg de nefopam, preferiblemente, entre 10 y 50 mg de nefopam y aún con mayor preferencia entre 20 y 40 mg de nefopam.
La forma de dosificación unitaria comprende, además, entre 100 y 1000 mg de acetaminofén, preferiblemente, entre 200 y 750 mg de acetaminofén y aún con mayor preferencia entre 300 y 600 mg de acetaminofén.
En este sentido, la mediana de la dosis analgésica efectiva (valor de la mediana e intervalo de confianza del 95 %) de nefopam y acetaminofén fue de 30 mg y 500 mg, respectivamente. Por lo tanto, una forma de dosificación unitaria oral preferida para el tratamiento del dolor comprende los siguientes componentes
Componentes (mg)
Acetaminofén 500
Celulosa microcristalina = 146,7
Povidona K90 = 33,0
Almidón = 18,3
Ácido cítrico anhidro = 1,5
Clorhidrato de nefopam 30,0
Estearato de magnesio = 4,0
EJEMPLOS EFECTO DE LA ETAPA DEL PROCESO EN LA ESTABILIDAD DEL NEFOPAM
Con el fin de evaluar si la estabilidad del nefopam se vio afectada por la etapa del proceso al que se adicionó a la composición farmacéutica, se realizaron los siguientes experimentos.
El método de fabricación de la composición farmacéutica comprende la preparación de dos fases: el polvo granulado (primera etapa del proceso) que contiene la mayoría de los componentes y una fase externa (segunda etapa del proceso) que contiene uno o más lubricantes.
El nefopam fue adicionado o bien en el polvo granulado (primera etapa del proceso) (no de acuerdo con la invención) o bien en la fase externa (segunda etapa del proceso) (de acuerdo con la invención).
Se prepararon dos lotes mediante el uso del proceso de fase externa y dos lotes mediante el uso del proceso interno como sigue.
En el contexto de la presente invención, el término % se refiere al porcentaje en peso de la composición.
Ejemplo I (el lote F192H043 no es de acuerdo con la invención)
Lote F192H043 - se adicionó nefopam en la primera etapa del proceso
Etapa a): Primera etapa del proceso
Se preparó un polvo granulado en una primera etapa del proceso, mediante la adición de lo siguiente a un mezclador planetario: acetaminofén, celulosa microcristalina (diluyente), almidón y povidona K90 (aglutinantes), croscarmelosa de sodio (un desintegrante) y ácido cítrico anhidro (agente de ajuste de pH).
Los componentes se adicionaron a un mezclador planetario en el siguiente orden: La primera mitad de acetaminofén, celulosa microcristalina, almidón, PVP K90, clorhidrato de nefopam, croscarmelosa de sodio, ácido cítrico anhidro y finalmente la segunda mitad de acetaminofén.
El polvo, 800 g, se mezcló durante 10 min a 105 rpm.
La composición final de la mezcla inicial fue la siguiente:
Acetaminofén 68,16 %
Celulosa microcristalina 14,30 %
Povidona K90 4,95 %
Almidón 4,95 %
Croscarmelosa de sodio 0,35 %
Ácido cítrico anhidro 0,20 %
Clorhidrato de nefopam 4,09 %
Se adicionó agua purificada (235 g) al mezclador planetario que contenía la mezcla inicial con agitación constante de 80 rpm a 115 rpm durante 20 min, después a 115 rpm durante 20 min.
El polvo granulado húmedo resultante se esparció sobre 4 placas (200 g/placa), las placas se calentaron a 50 °C hasta que el contenido de agua alcanzó de 2,7 a 3,5 %.
El polvo granulado resultante se enfrió durante 15 min y se granuló mediante el uso de un granulador húmedo con una rejilla de 1,25 mm con una velocidad de 40 rpm. El polvo granulado final se homogeneizó mediante el uso de un mezclador Turbula durante 5 min a 51 rpm.
Segunda etapa del proceso
En la segunda etapa del proceso, se vertió la mitad del polvo granulado en un matraz de 1l y se adicionó una fase externa compuesta por estearato de magnesio (lubricante) y celulosa microcristalina (relleno), seguida de la segunda mitad del polvo granulado.
Después la composición se mezcló mediante el uso de un mezclador Turbula (5 min, 51 rpm).
La composición de la fase externa fue la siguiente
Estearato de magnesio 1,00 %
Celulosa microcristalina 2,00 %
Después se comprimió el polvo final (361 g).
Lote F194H045: se adicionó nefopam en la segunda etapa del proceso
Primera etapa del proceso
Se preparó un polvo granulado como se describió para el lote F192H043 con la excepción de que el nefopam no formaba parte de la mezcla inicial, la cual tenía la siguiente composición.
Acetaminofén 68,16 %
Celulosa microcristalina 14,30 %
Povidona K90 4,95 %
Almidón 4,95 %
Croscarmelosa de sodio 0,35 %
Ácido cítrico anhidro 0,20 %
Se adicionó agua purificada (255 g) al mezclador planetario que contenía la mezcla inicial con agitación constante de 80 rpm a 115 rpm durante 20 min, después a 115 rpm durante 20 min.
El polvo húmedo resultante se esparció sobre 4 placas (200 g/placa), las placas se calentaron a 50 °C hasta que el contenido de agua alcanzó de 2,7 a 3,5 %.
El polvo granulado resultante se enfrió durante 15 min y se granuló mediante el uso de un granulador húmedo con una rejilla de 1,25 mm con una velocidad de 40 rpm. El polvo granulado final se homogeneizó mediante el uso de un mezclador Turbula durante 5 min a 51 rpm.
Segunda etapa del proceso.
La segunda etapa del proceso se realizó como se describió para el lote F192H043, sin embargo, la composición de la fase externa fue:
Clorhidrato de nefopam 4,09 %
Estearato de magnesio 1,00 %
Celulosa microcristalina 2,00 %
Prueba de estabilidad: comparación del lote F192H043 (interno) y F194H045 (externo)
Los comprimidos se empaquetaron en botellas de vidrio y después se colocaron en cámaras de estabilidad a 40 °C/75 % de RH.
Se tomaron muestras después de dos y cuatro semanas y se analizaron por HPLC de acuerdo con las siguientes condiciones:
Columna Kinetex C18100A; fase móvil, A: Tampón de KhhPCM-ácido fosfórico, B: Acetonitrilo; gradiente, 75 % A a 30 % A durante 10 min;
régimen de flujo 1,5 mL/min; temperatura del horno 30 °C; detección 210 nm; volumen de inyección 10 pL. Las impurezas de nefopam se ensayaron mediante el uso de estándares externos. Se detectaron tres impurezas desconocidas a los tiempos de retención relativa (RR) de 0,068, 1,12 y 1,17.
El LCD (límite de detección) del método es 0,05 % y el LCQ (límite de cuantificación) fue 0,0155 %.
Los resultados de la estabilidad se presentan más abajo:
Ejemplo II (el lote F193H044 no es de acuerdo con la invención)
Lote F193H044 - se adicionó nefopam en la primera etapa del proceso
Primera etapa del proceso
Se preparó un polvo granulado como se describió para el lote F192H043 en el ejemplo I.
La composición final del polvo fue la siguiente:
Acetaminofén 68,85 %
Celulosa microcristalina 14,44 %
Povidona K90 5,00 %
Almidón 5,00 %
Croscarmelosa de sodio 0,35 %
Ácido cítrico anhidro 0,20 %
Clorhidrato de nefopam 4,13 %
Las etapas restantes, por ejemplo, secado, y las cantidades fueron los mismos que los descritos para el lote F192H043.
Segunda etapa del proceso
La segunda etapa del proceso se realizó como se describió en el ejemplo I. La composición de la fase externa fue: Celulosa microcristalina 2,02 %
Después se comprimió la composición farmacéutica resultante (357 g).
Lote F195H046 - se adicionó nefopam en la segunda etapa del proceso
Primera etapa del proceso
Se preparó un polvo granulado como se describió en el ejemplo I.
La composición final del polvo fue la siguiente:
Acetaminofén 68,85 %
Celulosa microcristalina 14,44 %
Povidona K90 5,00 %
Almidón 5,00 %
Croscarmelosa de sodio 0,35 %
Ácido cítrico anhidro 0,20 %
Las etapas restantes, por ejemplo, secado, y las cantidades fueron los mismos que los descritos para el lote F194H045.
Segunda etapa del proceso
La segunda etapa del proceso se realizó como se describió en el ejemplo I. La composición de la fase externa fue:
Clorhidrato de nefopam 4,13 %
Celulosa microcristalina 2,02 %
Después se comprimió el polvo final (373 g).
Prueba de estabilidad - comparación del lote F193H044 (interno) y F195H046 (externo)
La prueba de estabilidad se realizó como se describió en el ejemplo I.
Los comprimidos se empaquetaron en botellas de vidrio y después se colocaron en cámaras de estabilidad a 40 °C/75 % de RH.
Se tomaron muestras después de dos y cuatro semanas y se analizaron por HPLC de acuerdo con las condiciones descritas en el ejemplo I.
Las impurezas de nefopam se ensayaron mediante el uso de estándares externos. Se detectaron tres impurezas desconocidas a los tiempos de retención relativa (RR) de 0,068, 1,12 y 1,17.
El LOD del método es 0,05 % y el LOQ fue 0,0155 %.
Los resultados de la estabilidad se presentan más abajo:
Conclusión
Los resultados se combinan más abajo. La adición de nefopam se llevó a cabo primero en una fase interna, por ejemplo, todos los componentes se mezclaron antes de la granulación. Este proceso resultó en la degradación y aparición de impurezas de nefopam durante los estudios de estabilidad acelerada (columna INT en la tabla más abajo). Por el contrario, cuando se adicionó nefopam en una fase externa (segunda etapa del proceso), el nivel de impurezas fue muy bajo (columna EXT).
Claims (14)
1. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende acetaminofén y nefopam, en donde dicho método comprende
a. en una primera etapa del proceso, proporcionar un polvo granulado húmedo mediante la mezcla de acetaminofén, uno o más excipientes y agua;
b. en una segunda etapa del proceso, mezclar el polvo granulado húmedo con nefopam y un lubricante, y c. en una tercera etapa del proceso, formar la composición farmacéutica,
en donde la primera etapa del proceso comprende, además, secar el polvo granulado húmedo hasta un contenido de agua de entre 2 y 5 % en peso.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polvo granulado húmedo es obtenido primero mediante la mezcla del acetaminofén y el uno o más excipientes, y después se adiciona agua.
3. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación entre nefopam y acetaminofén en la composición farmacéutica está entre 1/10 y 1/30, preferentemente, entre 1/15 y 1/20.
4. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la etapa a) de la primera etapa del proceso comprende las siguientes etapas consecutivas:
a' adicionar una parte del acetaminofén a un primer recipiente de mezclado,
a'' adicionar el uno o más de los excipientes al primer recipiente de mezclado,
a" adicionar el acetaminofén restante al primer recipiente de mezclado y mezclar.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde se adiciona aproximadamente la mitad del acetaminofén al primer recipiente de mezclado en la etapa a'.
6. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la etapa b) de la segunda etapa del proceso se divide en las siguientes etapas consecutivas:
b' adicionar una parte del polvo granulado húmedo obtenido en la primera etapa del proceso a un segundo recipiente de mezclado,
b" adicionar el lubricante y el nefopam al segundo recipiente de mezclado,
b" adicionar el resto del polvo granulado húmedo obtenido en la primera etapa del proceso al segundo recipiente de mezclado y mezclar.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde aproximadamente la mitad del polvo granulado húmedo obtenido en la primera etapa del proceso es adicionado al segundo recipiente de mezclado en la etapa b'.
8. Una composición farmacéutica obtenida mediante el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 que comprende los ingredientes activos acetaminofén y nefopam, y en donde la composición farmacéutica, después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 4 semanas, no contiene más de aproximadamente 0,05 % de impurezas totales en base al por ciento del área de los picos de HPLC relacionados con el fármaco.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el contenido de impurezas que se originan del nefopam en la composición farmacéutica, después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 4 semanas, es inferior al 0,05 % en base al por ciento del área de los picos de HPLC relacionados con el fármaco.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, en donde la relación entre nefopam y acetaminofén en la composición farmacéutica está entre 1/10 y 1/30, preferiblemente, entre 1/15 y 1/20.
11. Una forma de dosificación unitaria sólida que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-10.
12. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la forma de dosificación unitaria es seleccionado del grupo que consiste en un comprimido y una cápsula.
13. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en donde la forma de dosificación unitaria comprende entre 5 y 100 mg de nefopam, preferiblemente, entre 10 y 50 mg de nefopam y aún con mayor preferencia entre 20 y 40 mg de nefopam.
14. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 11, 12 ó 13, en donde la forma de dosificación unitaria comprende entre 100 y 1000 mg de acetaminofén, preferentemente, entre 200 y 750 mg de acetaminofén y aún con mayor preferencia entre 300 y 600 mg de acetaminofén.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la EPO rechaza cualquier responsabilidad en este sentido.
Documentos de patentes citados en la descripción
• CN 105030765 A [0013]
Bibliografía no especificada en la descripción de la patente
• GIRARD et al. Systematic evaluation o f tfie ne- • KOSHY et al. Stability of aqueous Solutions of fopam-paracetamol combinatíon in rodent models o f N-acetylp-amínophenol. J. Pharm. Sei , 1961, vol.50, antinociceptlonr 2011 [0008] 113-18 [0017]
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