ES2606537T3 - Anticuerpos contra PSMA - Google Patents

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ES2606537T3
ES2606537T3 ES10184938.8T ES10184938T ES2606537T3 ES 2606537 T3 ES2606537 T3 ES 2606537T3 ES 10184938 T ES10184938 T ES 10184938T ES 2606537 T3 ES2606537 T3 ES 2606537T3
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psma
antibodies
antibody
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ES10184938.8T
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Paul J. Maddon
Gerald Donovan
William Olson
Norbert Schulke
Jason Gardner
Dangshe Ma
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Amgen Fremont Inc
PSMA Development Co LLC
Original Assignee
Amgen Fremont Inc
PSMA Development Co LLC
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Abstract

Un anticuerpo aislado o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un epítopo sobre antígeno membranario específico de la próstata (PSMA) y es capaz de unirse a células de tumor de próstata vivas, en donde el anticuerpo comprende: (a) una cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de cadena pesada de la secuencia de nucleótidos indicada como SEQ ID Nº: 2, y (b) una cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de cadena ligera de la secuencia de nucleótidos indicada como SEQ ID Nº: 8.

Description

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en serie de sobrenadantes de cultivo que contenían mAb anti-PSMA. Se muestra un experimento representativo procedente de cinco determinaciones. La Figura 25C muestra la unión a PSMA de la superficie celular usando diluciones en serie de mAb anti-PSMA purificados, XG-006 y 10.3. Se muestra un experimento representativo.
La Figura 26 ilustra la citotoxicidad de inmunotoxina de anticuerpos anti-PSMA murinos sobre células de cáncer de próstata C4-2. SJ25C-1 como un anticuerpo de control es una IgG anti-CD19 murina. Las LD 50 (M) para los anticuerpos 5.4, 3.9 y mJ591 eran 2,27 x 10-11, 2,29 x 10-11 y 8,82 x 10-11, respectivamente.
La Figura 27 ilustra la citotoxicidad de inmunotoxina de anticuerpos anti-PSMA murinos sobre células PSMA-3T3. SJ25C-1 como un anticuerpo de control es una IgG anti-CD19 murina. Las LD 50 (M) para los anticuerpos 5.4, 3.9 y mJ591 eran 1,64 x 10-11, 1,96 x 10-11 y 8,90 x 10-11, respectivamente.
La Figura 28 proporciona la citotoxicidad de anticuerpos anti-PSMA 4.304 humanos conjugados directos con saporina sobre PSMA-3T3. La LD50 era 1,48 x 10-11 M para anticuerpos anti-PSMA 4.304 conjugados directos con saporina.
La Figura 29 ilustra los resultados del ensayo de competición de anticuerpos anti-PSMA 4.304, 4.40, mJ591 no modificados usados para competir con anticuerpos anti-PSMA 4.40 y 4.304 radiomarcados con In-111.
La Figura 30 ilustra los resultados del ensayo de competición de anticuerpos anti-PSMA 4.304, mJ591 no modificados usados para competir con anticuerpos anti-PSMA mJ591 radiomarcados con In-111.
La Figura 31 muestra un análisis del anticuerpo PRGX1-XG-006 en fase de asociación y fase de disociación a diferentes concentraciones de rsPSMA de 100 nM a 6,25 nM.
La Figura 32 muestra los resultados de la comparación de los anticuerpos anti-PSMA totalmente humanos 4.40.1, 4.49.1, 051 y 006 y el anticuerpo anti-PSMA murino 3.9 realizada usando análisis Biacore.
La Figura 33 proporciona resultados del análisis de Scatchard usando anticuerpo anti-PSMA 3.9 marcado con In-111 de las líneas celulares PSMA-3T3, LNCaP y C4-2.
La Figura 34 muestra la citotoxicidad in vitro de anticuerpo anti-PSMA humano 4.40 marcado con Ac-225 sobre células de cáncer de próstata.
La Figura 35 muestra los resultados de la radioinmunoterapia in vivo con anticuerpos anti-PSMA humanos marcados con Lu-177.
La Figura 36 es una serie de gráficos que muestran datos de citometría de flujo para la unión de antisueros anti-PSMA a células PSMA-3T3. Los antisueros procedentes de ratones inmunizados con una preparación de dímero de rsPSMA (ABIM151, ABIM152, ABIM153, ABIM154 y ABIM155) exhibían una fuerte unión a células que expresan PSMA. Los antisueros procedentes de ratones inmunizados con una preparación de monómero de rsPSMA (ABIM156, ABIM157, ABIM158, ABIM159 y ABIM160) exhibían poca o ninguna unión a células que expresan PSMA.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos que se unen específicamente a epítopos conformacionales sobre el dominio extracelular de PSMA, composiciones que contienen uno o una combinación de tales anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos, líneas celulares de hibridoma que producen los anticuerpos y métodos para usar los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.
La invención y sus aspectos preferidos se describen en las reivindicaciones adjuntas.
El antígeno membranario específico de la próstata (PSMA) es una glicoproteína membranaria de Tipo II de 100 kD expresada en tejidos prostáticos y fue identificado originalmente por reactividad con un anticuerpo monoclonal denominado 7E11-C5 (Horoszewicz y cols., 1987, Anticancer Res. 7:927-935; Pat. EE. UU. Nº 5.162.504). El PSMA se obtuvo en forma purificada (Wright y cols., 1990, Antibody Immunoconjugates and Radio Pharmaceuticals 3: Extracto 193) y se caracterizó como una proteína transmembranaria de tipo II que tenía identidad de secuencia con el receptor de transferrina (Israeli y cols., 1994, Cancer Res. 54:1807-1811) y con actividad de NAALADasa (Carter y cols., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:749-753). De forma más importante, el PSMA se expresa en cantidades incrementadas en el cáncer de próstata, y también son detectables niveles elevados de PSMA en los sueros de
9
estos pacientes (Horoszewicz y cols., 1987; Rochon y cols., 1994, Prostate 25:219-223; Murphy y cols., 1995, Prostate 26:164-168; y Murphy y cols., 1995, Anticancer Res. 15:1473-1479). La expresión de PSMA se incrementa con el avance de la enfermedad, haciéndose la más alta en la enfermedad metastásica refractaria a hormonas para la que no existe una terapia actual. Datos recientes estimulantes indican que el PSMA también se expresa 5 abundantemente sobre la neovasculatura de una variedad de otros tumores importantes, incluyendo células tumorales de vejiga urinaria, páncreas, sarcoma, melanoma, pulmón y riñón, pero no sobre la vasculatura normal.
Se depositaron hibridomas en ATCC como una autoridad depositaria internacional y se les dieron las siguientes denominaciones de depósito patentadas (Tabla 1):
10 Tabla 1.
Anticuerpo
Hibridoma/Plásmido Denominación de depósito patentada Fecha de depósito
PSMA 3.7
PSMA 3.7
PTA-3257 5 de abril de 2001
PSMA 3.9
PSMA 3.9
PTA-3258 5 de abril de 2001
PSMA 3.11
PSMA 3.11
PTA-3269 10 de abril de 2001
PSMA 5.4
PSMA 5.4
PTA-3268 10 de abril de 2001
PSMA 7.1
PSMA 7.1
PTA-3292 18 de abril de 2001
PSMA 7.3
PSMA 7.3
PTA-3293 18 de abril de 2001
PSMA 10.3
PSMA 10.3
PTA-3347 1 de mayo de 2001
imagen8
PSMA 10.3 HC en pcDNA (SEQ ID Nº: 7) PTA-4413 29 de mayo de 2002
imagen9
PSMA 10.3 Kappa en pcDNA (SEQ ID Nº: 13) PTA-4414 29 de mayo de 2002
PSMA 1.8.3
PSMA 1.8.3
PTA-3906 5 de diciembre de 2001
PSMA A3.1.3
PSMA A3.1.3
PTA-3904 5 de diciembre de 2001
PSMA A3.3.1
PSMA A3.3.1
PTA-3905 5 de diciembre de 2001
Abgenix 4.248.2
Abgenix 4.248.2
PTA-4427 4 de junio de 2002
Abgenix 4.360.3
Abgenix 4.360.3
PTA-4428 4 de junio de 2002
Abgenix 4.7.1
Abgenix 4.7.1
PTA-4429 4 de junio de 2002
Abgenix 4.4.1
Abgenix 4.4.1
PTA-4556 18 de julio de 2002
Abgenix 4.177.3
Abgenix 4.177.3
PTA-4557 18 de julio de 2002
Abgenix 4.16.1
Abgenix 4.16.1
PTA-4357 16 de mayo de 2002
Abgenix 4.22.3
Abgenix 4.22.3
PTA-4358 16 de mayo de 2002
Abgenix 4.28.3
Abgenix 4.28.3
PTA-4359 16 de mayo de 2002
Abgenix 4.40.2
Abgenix 4.40.2
PTA-4360 16 de mayo de 2002
Abgenix 4.48.3
Abgenix 4.48.3
PTA-4361 16 de mayo de 2002
Abgenix 4.49.1
Abgenix 4.49.1
PTA-4362 16 de mayo de 2002
Abgenix
Abgenix 4.209.3 PTA-4365 16 de mayo de
10
Anticuerpo
Hibridoma/Plásmido Denominación de depósito patentada Fecha de depósito
4.209.3
imagen10 imagen11 2002
Abgenix 4.219.3
Abgenix 4.219.3
PTA-4366 16 de mayo de 2002
Abgenix 4.288.1
Abgenix 4.288.1
PTA-4367 16 de mayo de 2002
Abgenix 4.333.1
Abgenix 4.333.1
PTA-4368 16 de mayo de 2002
Abgenix 4.54.1
Abgenix 4.54.1
PTA-4363 16 de mayo de 2002
Abgenix 4.153.1
Abgenix 4.153.1
PTA-4388 23 de mayo de 2002
Abgenix 4.232.3
Abgenix 4.232.3
PTA-4389 23 de mayo de 2002
Abgenix 4.292.3
Abgenix 4.292.3
PTA-4390 23 de mayo de 2002
Abgenix 4.304.1
Abgenix 4.304.1
PTA-4391 23 de mayo de 2002
AB-PG1-XG1006
Cadena pesada de AB-PG1-XG1-006 (SEQ ID Nº: 2) Cadena ligera de AB-PG1-XG1-006 (SEQ ID Nº: 8) PTA-4403 PTA-4404 29 de mayo de 2002
AB-PG1-XG1026
Cadena pesada de AB-PG1-XG1-026 (SEQ ID Nº: 3) Cadena ligera de AB-PG1-XG1-026 (SEQ ID Nº: 9) PTA-4405 PTA-4406 29 de mayo de 2002
AB-PG1-XG1051
Cadena pesada de AB-PG1-XG1-051 (SEQ ID Nº: 4) Cadena ligera de AB-PG1-XG1-051 (SEQ ID Nº: 10) PTA-4407 PTA-4408 29 de mayo de 2002
AB-PG1-XG1069
Cadena pesada de AB-PG1-XG1-069 (SEQ ID Nº: 5) Cadena ligera de AB-PG1-XG1-069 (SEQ ID Nº: 11) PTA-4409 PTA-4410 29 de mayo de 2002
AB-PG1-XG1077
Cadena pesada de AB-PG1-XG1-077 (SEQ ID Nº: 6) Cadena ligera de AB-PG1-XG1-077 (SEQ ID Nº: 12) PTA-4411 PTA-4412 29 de mayo de 2002
Según la presente invención, se proporcionan anticuerpos que tienen secuencias particulares. Los anticuerpos se unen específicamente a un epítopo sobre PSMA, son capaces de unirse a células de tumor de próstata vivas y
5 pueden comprender: una cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de cadena pesada de la secuencia de nucleótidos indicada como SEQ ID Nº: 2, y una cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones de cadena ligera de la secuencia de nucleótidos indicada como SEQ ID Nº: 8. También se proporcionan fragmentos de unión a antígeno de los anticuerpos precedentes.
10 Los plásmidos que codifican las cadenas pesadas y ligeras de los anticuerpos PSMA 10.3, AB-PG1-XG1-006, ABPG1-XG1-026, AB-PG1-XG1-051, AB-PG1-XG1-069, AB-PG1-XG1-077 también se depositaron en ATCC y se muestran en la Tabla 1 anterior. Según se usan en la presente memoria, los nombres de los hibridomas o plásmidos depositados se pueden usar intercambiablemente con los nombres de los anticuerpos. Estará claro para un experto
15 en la técnica cuándo el nombre está destinado a hacer referencia al anticuerpo o cuándo se refiere a los plásmidos o hibridomas que codifican o producen los anticuerpos, respectivamente. Adicionalmente, los nombres de los anticuerpos pueden ser una forma abreviada del nombre mostrado en la Tabla 1. A modo de ejemplo, el anticuerpo AB-PG1-XG1-006 se puede indicar como AB-PG1-XG1-006, PG1-XG1-006, XG1-006, 006, etc. En otro ejemplo, el
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que contuviera un anticuerpo anti-PSMA que medie en la destrucción muy eficaz de células diana en presencia de células efectoras combinado con otro anticuerpo anti-PSMA que inhiba el crecimiento de células que expresan PSMA.
En un aspecto preferido de la invención, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se une a un epítopo conformacional dentro del dominio extracelular de la molécula de PSMA. Para determinar si los anticuerpos anti-PSMA humanos seleccionados se unen a epítopos conformacionales, cada anticuerpo se puede probar en ensayos que usan proteína natural (p. ej., inmunoprecipitación no desnaturalizante, análisis por citometría de flujo de la unión a la superficie celular) y proteína desnaturalizada (p. ej., transferencia Western, inmunoprecipitación de proteínas desnaturalizadas). Una comparación de los resultados indicará si los anticuerpos se unen a epítopos conformacionales. Los anticuerpos que se unen a proteína natural pero no a proteína desnaturalizada son los anticuerpos que se unen a epítopos conformacionales y son anticuerpos preferidos.
Para determinar si los anticuerpos anti-PSMA humanos seleccionados se unen preferentemente (es decir, selectivamente y/o específicamente) a un dímero de PSMA, cada anticuerpo se puede probar en ensayos (p. ej., inmunoprecipitación seguida de transferencia Western) usando proteína de PSMA dímera natural y proteína de PSMA monómera disociada. Una comparación de los resultados indicará si los anticuerpos se unen preferentemente al dímero o al monómero. Los anticuerpos que se unen al dímero de PSMA pero no a la proteína de PSMA monómera son anticuerpos preferidos.
Anticuerpos preferidos incluyen anticuerpos que inhiben competitivamente la unión específica de un segundo anticuerpo a su epítopo diana sobre PSMA. Para determinar la inhibición competitiva, se puede emplear una variedad de ensayos conocidos por un experto normal en la especialidad. Por ejemplo, los ensayos de competición cruzada indicados en los Ejemplos 4 y 21 se pueden usar para determinar si un anticuerpo inhibe competitivamente la unión a PSMA por otro anticuerpo. Estos ejemplos proporcionan métodos basados en células que emplean citometría de flujo o análisis de unión en fase sólida. También se pueden usar otros ensayos que evalúan la capacidad de los anticuerpos para competir cruzadamente con respecto a moléculas de PSMA que no se expresan sobre la superficie de las células, en fase sólida o fase de solución. Estos ensayos usan preferiblemente los multímeros de PSMA descritos en la presente memoria.
Ciertos anticuerpos preferidos inhiben competitivamente la unión específica de un segundo anticuerpo a su epítopo diana sobre PSMA en al menos aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 99%. La inhibición se puede evaluar a diversas relaciones molares o relaciones de masa; por ejemplo, los experimentos de unión competitiva se pueden efectuar con un exceso molar de 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 7 veces, 10 veces o más del primer anticuerpo sobre el segundo anticuerpo.
Otros anticuerpos preferidos incluyen anticuerpos que se unen específicamente (es decir, selectivamente) a un epítopo sobre PSMA definido por un segundo anticuerpo. Para determinar el epítopo, se pueden usar métodos de cartografía de epítopos estándar conocidos en la especialidad. Por ejemplo, fragmentos (péptidos) de antígeno de PSMA (preferiblemente péptidos sintéticos) que se unen al segundo anticuerpo se pueden usar para determinar si un posible anticuerpo se une al mismo epítopo. Para epítopos lineales, se sintetizan péptidos coincidentes de una longitud definida (p. ej., 8 o más aminoácidos). Los péptidos preferiblemente están separados por 1 aminoácido, de modo que se prepara una serie de péptidos que cubren cada fragmento de 8 aminoácidos de la secuencia proteínica de PSMA. Se pueden preparar menos péptidos al usar separaciones mayores, p. ej., 2 o 3 aminoácidos. Además, se pueden sintetizar péptidos más largos (p. ej., 9-, 10-u 11-meros). La unión de los péptidos a anticuerpos se puede determinar usando metodologías estándar incluyendo resonancia plasmónica superficial (BIACORE; véase el Ejemplo 22) y ensayos ELISA. Para el examen de epítopos conformacionales, se pueden usar fragmentos de PSMA mayores. Otros métodos que usan espectroscopía de masas para definir epítopos conformacionales se han descrito y se pueden usar (véase, p. ej., Baerga-Ortiz y cols., Protein Science 11:1300-1308, 2002 y las referencias citadas en la misma). Otros métodos adicionales para la determinación de epítopos se proporcionan en trabajos de referencia de laboratorio estándar, tales como la Unidad 6.8 ("Phage Display Selection and Analysis of B-cell Epitopes") y la Unidad 9.8 ("Identification of Antigenic Determinants Using Synthetic Peptide Combinatorial Libraries") de Current Protocols in Immunology, Coligan y cols., eds., John Wiley & Sons. Los epítopos se pueden confirmar al introducir mutaciones o eliminaciones puntuales en un epítopo conocido, y a continuación probar la unión con uno o más anticuerpos para determinar qué mutaciones reducen la unión de los anticuerpos.
En una realización de la invención, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se une a y se internaliza con PSMA expresado sobre células. El mecanismo por el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se internaliza con el antígeno membranario específico de la próstata no es crítico para la práctica de la presente invención. Por ejemplo, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo puede inducir la internalización de PSMA. Alternativamente, la internalización del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo puede ser el resultado de la internalización habitual de PSMA. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se puede usar en una forma no modificada, solo o en combinación con otras composiciones. Alternativamente, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se puede unir a una sustancia eficaz para destruir las células al unir el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo a antígeno
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Los anticuerpos contra PSMA de la presente invención se pueden usar como un resto de elección de diana para el aporte de un virus selectivo para la replicación a células que expresan PSMA para la terapia de tumores. Un virus competente para la replicación tal como el mutante adenoviral que elige como diana la ruta de p53 d11520, ONYX015, destruye las células tumores selectivamente (Biederer, C. y cols., J. Mol. Med. 80(3):163-175, 2002).
Según se usa en la presente memoria, "portador farmacéuticamente aceptable" o "portador fisiológicamente aceptable" incluye todos y cada uno de las sales, los disolventes, los medios de dispersión, los revestimientos, los agentes antibacterianos y antifúngicos, los agentes isotónicos y de retardo de la absorción y similares que sean fisiológicamente compatibles. Preferiblemente, el portador es adecuado para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, espinal o epidérmica (p. ej., mediante inyección o infusión). Dependiendo de la vía de administración, el compuesto activo, es decir, el anticuerpo puede estar revestido en un material para proteger el compuesto de la acción de los ácidos y otras condiciones naturales que puedan inactivar el compuesto.
Cuando se administran, las preparaciones farmacéuticas de la invención se aplican en cantidades farmacéuticamente aceptables y en composiciones farmacéuticamente aceptables. El término "farmacéuticamente aceptable" significa un material atóxico que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica de los ingredientes activos. Tales preparaciones pueden contener habitualmente sales, agentes tamponadores, conservantes, portadores compatibles y opcionalmente otros agentes terapéuticos, tales como agentes potenciadores inmunitarios complementarios incluyendo adyuvantes, quimiocinas y citocinas. Cuando se usan en medicina, las sales deben ser farmacéuticamente aceptables, pero se pueden usar convenientemente sales no farmacéuticamente aceptables para preparar sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y no se excluyen del alcance de la invención.
Una sal retiene la actividad biológica deseada del compuesto originario y no imparte efectos toxicológicos no deseados (véase, p. ej., Berge, S.M. y cols. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19). Ejemplos de estas sales incluyen sales por adición de ácidos y sales por adición de bases. Sales por adición de ácidos incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos atóxicos, tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como ácidos orgánicos atóxicos tales como ácidos mono-y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos y similares. Sales por adición de bases incluyen las derivadas de metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, así como de aminas orgánicas atóxicas, tales como N,N'-dibenciletilendiamina, Nmetilglucamina, quioroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, procaína y similares.
Una composición de anticuerpo anti-PSMA se pueden combinar, si se desea, con un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente memoria, significa uno o más portadores, sólidos o líquidos compatibles, diluyentes o sustancias encapsulantes que son adecuados para la administración a un ser humano. El término "portador" indica un ingrediente orgánico o inorgánico, natural o sintético, con el que se combina el ingrediente activo para facilitar la aplicación. Los componentes de las composiciones farmacéuticas también son capaces de entremezclarse con las moléculas de la presente invención, y entre sí, de un modo tal que no haya una interacción que deteriore sustancialmente la eficacia farmacéutica deseada.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener agentes tamponadores adecuados, incluyendo: ácido acético en una sal; ácido cítrico en una sal; ácido bórico en una sal y ácido fosfórico en una sal.
Las composiciones farmacéuticas también pueden contener, opcionalmente, conservantes adecuados, tales como: cloruro de benzalconio; clorobutanol; parabenos y timerosal.
Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la especialidad de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el agente activo con un portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan al asociar uniformemente e íntimamente el compuesto activo con un portador líquido, un portador sólido finamente dividido o ambos y a continuación, si es necesario, conformar el producto.
Composiciones adecuadas para la administración parenteral comprenden convenientemente una preparación acuosa o no acuosa estéril de anticuerpos anti-PSMA, que es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor. Esta preparación se puede formular según métodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable atóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro sódico isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Con este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar aceites grasos tales como ácido oleico en la preparación de productos inyectables. Formulaciones portadoras adecuadas para la administración oral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, etc. se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.
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Los compuestos activos se pueden preparar con portadores que protegerán al compuesto contra la liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes, parches transdérmicos y sistemas de aporte microencapsulados. Se pueden usar polímeros biocompatibles biodegradables, tales como etileno-acetato de vinilo, polianhídridos, poli(ácido glicólico), colágeno, poliortoésteres y poli(ácido láctico). Muchos métodos para la preparación de tales formulaciones están patentados o son generalmente conocidos por los expertos en la especialidad. Véase, p. ej., Sarstained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1978.
Los productos terapéuticos de la invención se pueden administrar mediante cualquier vía convencional, incluyendo inyección o mediante infusión gradual a lo largo del tiempo. La administración puede ser, por ejemplo, oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intracavitaria, intratumoral o transdérmica. Cuando los anticuerpos se usan terapéuticamente, vías preferidas de administración incluyen intravenosa y mediante aerosol pulmonar. Técnicas para preparar sistemas de aporte de aerosol que contienen anticuerpos son muy conocidas por los expertos en la especialidad. Generalmente, tales sistemas deben utilizar componentes que no deterioren significativamente las propiedades biológicas de los anticuerpos, tales como la capacidad de unión a parátopos (véase, por ejemplo, Sciarra y Cutie, "Aerosols", en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, 1990, pp. 1694-1712; incorporado mediante referencia). Los expertos en la especialidad pueden determinar fácilmente los diversos parámetros y condiciones para producir aerosoles de anticuerpo sin recurrir a experimentación excesiva.
Las composiciones de la invención se administran en cantidades eficaces. Una "cantidad eficaz" es la cantidad de composición de anticuerpo anti-PSMA que sola, o junto con dosis adicionales, produce la respuesta deseada, p. ej. trata una enfermedad maligna en un sujeto. Esto puede implicar solamente frenar el avance de la enfermedad temporalmente, aunque, más preferiblemente, implica detener el avance de la enfermedad permanentemente. Esto se puede controlar mediante métodos habituales. La respuesta deseada al tratamiento de la enfermedad o afección también puede retrasar el comienzo o incluso prevenir el comienzo de la enfermedad o afección.
Tales cantidades dependerán, por supuesto, de la afección particular que se trate, la gravedad de la afección, los parámetros individuales del paciente incluyendo la edad, la condición física, el tamaño y el peso, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia simultánea (si la hay), la vía específica de administración y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del profesional sanitario. Estos factores son muy conocidos para los expertos en la especialidad y se pueden abordar con experimentación simplemente ordinaria. Generalmente, se prefiere que se use una dosis máxima de los componentes individuales o combinaciones de los mismos, esto es, la dosis segura más alta según el juicio médico razonable. Sin embargo, será entendido por los expertos normales en la especialidad que un paciente pueden insistir en una dosis inferior o dosis tolerable por razones médicas, reacciones fisiológicas o virtualmente por cualquier otra razón.
Las composiciones farmacéuticas usadas en los métodos precedentes preferiblemente son estériles y contienen una cantidad eficaz de anticuerpos anti-PSMA para producir la respuesta deseada en una unidad de peso o volumen adecuada para la administración a un paciente. La respuesta se puede medir, por ejemplo, al determinar los efectos fisiológicos de la composición de anticuerpo anti-PSMA, tal como la regresión de un tumor o la disminución de los síntomas de la enfermedad. Otros ensayos serán conocidos por un experto normal en la especialidad y se pueden emplear para medir el nivel de la respuesta.
Las dosis de anticuerpos anti-PSMA administradas a un sujeto se pueden elegir según diferentes parámetros, en particular según el modo de administración usado y el estado del sujeto. Otros factores incluyen el período de tratamiento deseado. En el caso de que una respuesta en un sujeto sea insuficiente a las dosis iniciales aplicadas, se pueden emplear dosis superiores (o dosis efectivamente superiores mediante una ruta de aporte más localizada diferente) en la medida que lo permita la tolerancia del paciente.
En general, las dosis pueden variar de aproximadamente 10 µg/kg a aproximadamente 100.000 µg/kg. Basado en la composición, la dosis se puede aportar continuamente, tal como mediante una bomba continua, o a intervalos periódicos. Los intervalos temporales deseados de dosis múltiples de una composición particular pueden ser determinados sin experimentación excesiva por un experto en la especialidad. Otros protocolos para la administración de composiciones de anticuerpo anti-PSMA serán conocidos por un experto normal en la especialidad, en los que la cantidad de dosis, el esquema de administración, los puntos de administración, el modo de administración y similares varían con respecto al precedente.
En general, las dosis de radionúclido aportadas por los anticuerpos anti-PSMA de la invención pueden variar de aproximadamente 0,01 mCi/Kg a aproximadamente 10 mCi/kg. Preferiblemente, la dosis de radionúclido varía de aproximadamente 0,1 mCi/Kg a aproximadamente 1,0 mCi/kg. La dosis opcional de un isótopo dado se puede determinar empíricamente mediante simples experimentos de valoración bien conocidos por un experto normal en la especialidad.
La administración de composiciones de anticuerpo anti-PSMA a mamíferos diferentes a seres humanos, p. ej. con propósitos de prueba o propósitos terapéuticos veterinarios, se lleva a cabo sustancialmente bajo las mismas condiciones que se describen anteriormente.
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la eficacia de un protocolo de tratamiento del cáncer al controlar el nivel de PSMA en suero, orina u otros fluidos corporales.
En un método para detectar células cancerosas, el anticuerpo anti-PSMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo se puede unir a y ser internalizado con el antígeno membranario específico de la próstata de tales células. De nuevo, el agente biológico se une a un marcador específico para permitir la detección de las células o porciones de las mismas durante la unión del agente biológico a y la internalización del agente biológico con el antígeno membranario específico de la próstata.
Agentes biológicos adecuados para detectar células cancerosas incluyen anticuerpos, tales como anticuerpos monoclonales o policlonales, anti-PSMA. Además, se pueden utilizar fragmentos de anticuerpo, semianticuerpos, derivados híbridos, sondas y otras construcciones moleculares. Estos agentes biológicos, tales como anticuerpos, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, sondas o ligandos, se unen a dominios extracelulares de antígenos membranarios específicos de la próstata o porciones de los mismos en células cancerosas. Como resultado, los agentes biológicos se unen no solo a células que están fijadas o células cuyos dominios antigénicos intracelulares están expuestos de otro modo al ambiente extracelular. Por consiguiente, la unión de los agentes biológicos se concentra en áreas en las que hay células prostáticas, independientemente de si estas células están fijadas o no fijadas, son viables o necróticas. Adicionalmente o alternativamente, estos agentes biológicos se unen a y son internalizados con antígenos membranarios específicos de la próstata o porciones de los mismos en células normales, hiperplásticas benignas y en un mayor grado cancerosas.
Los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos también se pueden utilizar en una terapia in vivo del cáncer. Los anticuerpos se pueden usar solos o ligados covalentemente, bien directamente o bien a través de un conector, a un compuesto que destruye y/o inhibe la proliferación de las células o tejidos malignos después de la administración y la localización de los conjugados. Cuando el anticuerpo se usa por sí mismo, puede mediar en la destrucción tumoral mediante fijación del complemento o citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Alternativamente, el anticuerpo se puede administrar en combinación con un fármaco quimioterapéutico para dar como resultado efectos terapéuticos sinérgicos (Baslya y Mendelsohn, 1994 Breast Cancer Res. and Treatment 29:127-138). Una variedad de diferentes tipos de sustancias se puede conjugar directamente al anticuerpo para usos terapéuticos, incluyendo isótopos metálicos y no metálicos radiactivos, fármacos quimioterapéuticos, toxinas, etc. según se describe anteriormente y se conoce en la especialidad (véase, p. ej., Vitetta y Uhr, 1985, Annu. Rev. Immunol. 3:197).
Los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos de la invención también se pueden administrar junto con complemento. Según esto, dentro del alcance de la invención, están composiciones que comprenden anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos y suero o complemento. Estas composiciones son ventajosas ya que el complemento está situado en gran proximidad con los anticuerpos humenos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos. Alternativamente, los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos de la invención y el complemento o suero se pueden administrar separadamente.
Los anticuerpos se pueden administrar con uno o más agentes inmunoestimulantes para inducir o potenciar una respuesta inmunitaria, tal como IL-2 y oligonucleótidos inmunoestimulantes (p. ej., los que contienen motivos CpG). Agentes inmunoestimulantes preferidos estimulan ramas específicas del sistema inmunitario, tales como células asesinas naturales (NK) que median en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
Otros agentes que estimulan la respuesta inmunitaria del sujeto a antígenos multímeros de PSMA también se pueden administrar al sujeto. Por ejemplo, las citocinas también son útiles en protocolos de vacunación como resultado de sus propiedades reguladoras de linfocitos. Muchas citocinas útiles para tales propósitos serán conocidas por un experto normal en la especialidad, incluyendo interleucina-2 (IL-2); IL-4; IL-5; IL-12, que se ha observado que potencia los efectos protectores de las vacunas (véase, p. ej., Science 268: 1432-1434, 1995); GM-CSF; IL-15; IL-18; combinaciones de los mismos y similares. Así, las citocinas se pueden administrar junto con anticuerpos, antígenos, quimiocinas y/o adyuvantes para incrementar una respuesta inmunitaria.
Quimiocinas útiles para incrementar las respuestas inmunitarias incluyen, pero no se limitan a, SLC, ELC, MIP3α, MIP3β, IP-10, MIG, y combinaciones de los mismos.
Los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos de la presente invención se pueden usar junto con otras modalidades de tratamiento terapéutico. Tales otros tratamientos incluyen cirugía, radiación, criocirugía, termoterapia, tratamiento hormonal, quimioterapia, vacunas y otras inmunoterapias.
Los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos se pueden usar para la profilaxis. Por ejemplo, estos materiales se pueden usar para prevenir o retardar el desarrollo o el avance del cáncer.
El uso de los anticuerpos y fragmentos de anticuerpo de la presente invención en la terapia del cáncer tiene un número de beneficios. Puesto que los anticuerpos anti-PSMA o fragmentos de unión a antígeno de los mismos según la presente invención eligen como diana preferentemente células de cáncer de próstata, se evita otro tejido.
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encontrar en la naturaleza o en sistemas in vivo en un grado práctico y apropiado para su uso pretendido. Polipéptidos sustancialmente puros se pueden producir mediante técnicas muy conocidas en la especialidad. Debido a que una proteína aislada se puede mezclar con un portador farmacéuticamente aceptable en una preparación farmacéutica, la proteína puede comprender solamente un pequeño porcentaje en peso de la preparación. La proteína está sin embargo aislada debido a que se ha separado de las sustancias con las que puede estar asociada en sistemas vivos, es decir se ha aislado de otras proteínas.
Los fragmentos de una proteína de PSMA son preferiblemente aquellos fragmentos que retienen una capacidad funcional distinta de la proteína de PSMA. Capacidades funcionales que pueden estar retenidas en un fragmento incluyen la unión de otras moléculas de PSMA para formar dímeros y multímeros de orden superior, la interacción con anticuerpos, la interacción con otros polipéptidos o fragmentos de los mismos y la actividad enzimática. Otros fragmentos proteínicos de PSMA, p. ej., otros fragmentos solubles recombinantes de SEQ ID Nº:1, se pueden seleccionar según sus propiedades funcionales. Por ejemplo, un experto normal en la especialidad puede preparar fragmentos de PSMA recombinantemente y probar esos fragmentes según los métodos ejemplificados posteriormente.
Las modificaciones en un polipéptido de PSMA se realizan típicamente en el ácido nucleico que codifica el polipéptido de PSMA, y pueden incluir eliminaciones, mutaciones puntuales, truncamientos, sustituciones de aminoácidos y adiciones de aminoácidos o restos distintos de aminoácidos. Alternativamente, las modificaciones se pueden realizar directamente en el polipéptido, tales como mediante eliminación, adición de una molécula conectora, adición de un resto detectable, tal como biotina, adición de un aminoácido, y similares. Las modificaciones también abarcan proteínas de fusión que comprenden la totalidad o parte de la secuencia de aminoácidos de PSMA.
En general, polipéptidos de PSMA modificados incluyen polipéptidos que se modifican específicamente para alterar una característica del polipéptido no relacionada con su actividad fisiológica. Por ejemplo, residuos de cisteína se pueden sustituir o eliminar para evitar enlaces disulfuro no deseados. De forma similar, ciertos aminoácidos se pueden cambiar para potenciar la expresión de un polipéptido de PSMA al eliminar la proteinólisis por proteasas en un sistema de expresión (p. ej., residuos de aminoácido dibásicos en sistemas de expresión de levadura en los que está presente la actividad de proteasa de KEX2).
Las modificaciones se preparan convenientemente al alterar una molécula de ácido nucleico que codifica el polipéptido de PSMA. Las mutaciones de un ácido nucleico que codifica un polipéptido de PSMA preferiblemente conservan el marco de lectura de aminoácidos de la secuencia codificante, y preferiblemente no crean regiones en el ácido nucleico que sean propensas a hibridarse para formar estructuras secundarias, tales como horquillas o bucles, que pueden ser perjudiciales para la expresión del polipéptido modificado.
Las modificaciones se pueden realizar al seleccionar una sustitución de aminoácidos, o mediante mutagénesis aleatoria de un sitio seleccionado en un ácido nucleico que codifica el polipéptido de PSMA. A continuación, los polipéptidos de PSMA modificados se pueden expresar y probar con respecto a una o más actividades (p. ej., unión a anticuerpos, actividad enzimática, estabilidad multímera) para determinar qué mutación proporciona un polipéptido modificado con las propiedades deseadas. También se pueden realizar mutaciones adicionales en polipéptidos de PSMA modificados (o en polipéptidos de PSMA no modificados) que son sinónimas en cuanto a la secuencia de aminoácidos del polipéptido, pero que proporcionan codones preferidos para la traducción en un hospedador particular. Los codones preferidos para la traducción de un ácido nucleico en, p. ej., E. coli, son muy conocidos por los expertos normales en la especialidad. Se pueden realizar otras mutaciones más en las secuencias no codificantes de una secuencia que codifica PSMA o un clon de ADNc para potenciar la expresión del polipéptido. La actividad de polipéptidos de PSMA modificados se puede probar al clonar el gen que codifica el polipéptido de PSMA modificado en un vector de expresión bacteriano o de mamífero, introducir el vector en una célula hospedadora apropiada, expresar los polipéptidos de PSMA modificados y probar con respecto a una capacidad funcional de los polipéptidos de PSMA según se analiza en la presente memoria. Los procedimientos precedentes son muy conocidos por un experto normal en la especialidad.
El experto también apreciará que se pueden realizar sustituciones de aminoácidos conservativas en polipéptidos de PSMA para proporcionar polipéptidos de PSMA funcionalmente equivalentes, es decir, polipéptidos de PSMA modificados que retienen las capacidades funcionales de polipéptidos de PSMA. Según se usa en la presente memoria, una "sustitución de aminoácidos conservativa" se refiere a una sustitución de aminoácidos que no altera la carga relativa o las características de tamaño de la proteína en la que se realiza la sustitución de aminoácidos. Los polipéptidos de PSMA modificados se pueden preparar según métodos para alterar la secuencia polipeptídica conocidos por un experto normal en la especialidad, tales como los encontrados en referencias que compilan tales métodos, p. ej. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook, y cols., eds., Segunda Edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York, 1989, o Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, y cols., eds., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Polipéptidos funcionalmente equivalentes ejemplares de PSMA incluyen sustituciones de aminoácidos conservativas de SEQ ID Nº:1, o fragmentos de los mismos, tales como el polipéptido de PSMA soluble recombinante (aminoácidos 44-750 de SEQ ID Nº:1). Sustituciones conservativas de aminoácidos incluyen sustituciones realizadas entre aminoácidos dentro de los siguientes grupos:
(a) M, I, L, V; (b) F, Y, W; (c) K, R, H; (d) A, G; (e) S, T; (f) Q, N; y(g) E, D.
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Tabla 5: Caracterización de anticuerpos monoclonales anti-PSMA
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Conc. de Ab (µg/ml) Unión a 3T3-PSMA (FACS) imagen37 imagen38 Estudios Biacore
Sobrenadante
PGNX Lisado EIA PGNX FACS Unión máx. prom. EC50 prom. C4,2 FACS Anti-PSMA Western KD, M-1 (x10-10) Ka, M-1s -1 (x105) Kd, s-1 (x10-5)
PRGX1-XG1026
4,7 ND1 ND 148 2,4 ND Conf.2 2,0 1,5 2,9
4.4.1
4,7 0,08 7 8 ND 5,2 Conf. 4,2 2,3 9,7
PRGX1-XG1006
1,8 0,39 114 183 3,4 9,5 Conf. 4,8 1,3 6,4
PRGX1-XG1051
3,5 0,48 83 202 2,0 9,9 Conf. 5,8 1,4 8,2
4.40.1
4,3 0,33 53 163 2,3 10,8 Conf. 6,1 2,1 12,5
4.49.1
2,6 0,36 362 162 0,9 16,2 Conf. 6,7 3,1 20,7
4.292.1
2,7 0,18 75 195 6,0 9,2 Conf. 6,8 1,2 8,5
4.304.1
4,1 0,39 92 184 9,1 8,4 Conf. 8,7 1,4 12,5
4.232.1
2,4 0,49 97 138 2,7 6,0 Lineal3 9,4 1,5 13,8
4.153.1
5,9 0,29 279 182 5,3 14,8 Conf. 9,5 1,2 11,8
4.333.1
2,9 0,18 82 168 3,1 6,6 Conf. 11 0,7 8,5
PRGX1-XG1077
3.9 0,45 392 227 6,0 12,4 Conf. 16 0,6 10,4
imagen39
imagen40 imagen41 imagen42 imagen43 imagen44 imagen45 imagen46 imagen47 imagen48 imagen49
10.3
8,5 1,06 ND ND ND ND ND 19 1,9 36,4
10.3 puro
imagen50 0,44 130 181 7,5 ND Conf. ND imagen51 imagen52
imagen53
imagen54 imagen55 imagen56 imagen57 imagen58 4,7 imagen59 imagen60 imagen61 imagen62
4.22.1
2,8 0,08 7 ND ND 4,7 ND 20 1,7 33
4.248.1
3,5 0,37 7 ND ND 4,1 Conf. 27 1,0 28
4.54.1
10 0,14 267 162 3.9 13,6 ND 30 1,9 56
4.7.1
5 0,23 156 141 1,6 10,2 Conf. 32 1,7 56
4.78.1
5,3 0,00 205 118 1,0 7,9 Conf. 53 2,4 125
4.48.1
4,9 0,06 14 ND ND 7,7 ND 62 0,9 59
4.209.1
3,5 0,22 60 ND ND 6,7 ND 142 0,9 125
4.177.1
1,1 0,15 236 174 2,4 10,6 ND 155 0,6 93
4.152.1
3,4 0,38 81 85 4,0 7,5 ND 163 0,8 126
4.28.1
4,2 0,04 112 155 4,2 11,3 ND 167 1,2 192
4.16.1
5,3 0,00 8 ND ND 7,8 ND 177 1,8 313
4.360.1
1,5 0,02 112 130 2,2 7,9 ND 197 1,0 201
4.288.1
15,4 0,02 67 141 4,1 6,5 ND 198 1,3 257
4.219,2
0,5 0,34 69 ND ND 5,9 ND ND imagen63 imagen64
PRGX1-XG1069
6,5 ND ND 71 7,9 ND ND Sin unión imagen65
3.9 murino
imagen66 imagen67 imagen68 imagen69 imagen70 imagen71 imagen72 13,7 0,7 9,7
Control
imagen73 imagen74 imagen75 imagen76 imagen77 imagen78 imagen79 6,34 2,24 14,2
1ND=no determinado 2conf.=epítopo conformacional 3lineal=epítopo lineal
41
imagen80
(75% de dímero/25% de monómero) y placas de ensayo revestidas con rsPSMA partida Nº TD045-003 recorrido 1/pico 2 (100% de monómero). Las respuesta mediana para el grupo era 1/6400.
4/5 ratones inmunizados con rsPSMA lote Nº TD045-003 recorrido 1/pico 2 mostraban una respuesta a anticuerpo anti-PSMA mediante EIA. Un ratón era negativo. El título de anticuerpo era similar para placas de ensayo revestidas 5 con rsPSMA lote Nº 4019-C001 (75% de dímero/25% de monómero) y placas de ensayo revestidas con rsPSMA partida Nº TD045-003 recorrido 1/pico 2 (100% de monómero). Las respuesta mediana para el grupo era 1/6400.
Los resultados del análisis de EIA se proporcionan en la Tabla 6.
10 Tabla 6: Especificidad de la respuesta de anticuerpo anti-PSMA en ratones vacunados 4 veces con rsPSMA, 5 µg/dosis, y 50 µg/dosis de Alhydrogel
Ratón ID Nº
Inmunógeno Título de EIA frente al Lote 4019-C001 Título de EIA frente a la Partida TD045-003 recorrido1/pico 2 RFI mediana frente a células PSMA-3T3
ABIM151
Dímero 4019-C001 1/3200 1/3200 84
ABIM152
Dímero 4019-C001 1/3200 1/3200 41
ABIM153
Dímero 4019-C001 1/25600 1/25600 76
ABIM154
Dímero 4019-C001 1/12800 1/12800 63
ABIM155
Dímero 4019-C001 1/6400 1/6400 74
ABIM156
Monómero 1/1600 1/1600 5
ABIM157
Monómero 1/6400 1/12800 8
ABIM158
Monómero 0 0 6
ABIM159
Monómero 1/6400 1/6400 6
ABIM160
Monómero 1/6400 1/6400 12
15 Según se muestra en la Fig. 36, el anticuerpo anti-PSMA en el suero de ratones inmunizados con una preparación de dímero de rsPSMA (lote Nº 4019-C001) mostraba una unión fuerte a células PSMA-3T3. El anticuerpo anti-PSMA en el suero de ratones inmunizados con una preparación de monómero al 100% de rsPSMA (partida Nº TD045-003 recorrido 1/pico 2) no mostraba unión a células PSMA-3T3.
43

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  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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