MX2008003202A - Derivados de carbazol. - Google Patents

Derivados de carbazol.

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MX2008003202A
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aryl
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Gunnar J Hanson
Thomas E Barta
Kenneth He Huang
James Veal
Lifeng Geng
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Serenex Inc
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Abstract

La presente invencion describe compuesto y sales farmaceuticamente aceptables de la Formula I: en donde n, R1, R2, R3, X, R4, R5, R6, R8, R9, e Y son como se definieron aqui. Los compuestos de la Formula I son utiles en el tratamiento de enfermedades y/o afecciones relacionadas con la proliferacion celular y/o la mitosis celular anormal, tales como el cancer, inflamacion y trastornos asociados con la inflamacion, y afecciones asociadas con la angiogenesis. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion y metodos de tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente utilizando tales compuestos.

Description

DERIVADOS DE CARBAZOL Campo de la Invención Esta invención se refiere a los derivados de carbazol que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y/o afecciones relacionadas con la proliferación celular y/o la mitosis de células anormales, tales como el cáncer, inflamación y trastornos asociados con la inflamación, y afecciones asociadas con la angiogénesis. Más especificamente, la misma se refiere a compuestos que interfieren con la polimerización de la tubulina y, como resultado, la mitosis celular. La invención se refiere además a métodos para el tratamiento de los estados de enfermedad caracterizados por la mitosis de las células anormales. Antecedentes de la Invención El tratamiento del cáncer puede ser enfocado por varios modos de terapia, incluyendo cirugía, radiación, quimioterapia, o una combinación de cualquiera de estos tratamientos. Entre ellos, la quimioterapia es indispensable para las formas inoperables o metastásicas del cáncer. El sistema de microtúbulos de las células eucarióticas es un objetivo importante para el desarrollo de los agentes anticáncer. Más especificamente, la polimerización/despolimerización de tubulina es un objetivo popular para los nuevos agentes quimioterapéuticos. Los microtúbulos muestran una inestabilidad altamente dinámica y Ref .190678 desempeñan un papel importante en la mitosis celular. Las substancias quimicas que atacan a los microtúbulos a través de su componente estructural principal, la tubulina, alteran o suprimen tanto la estructura del microtúbulo como las funciones normales por la inhibición o la promoción del ensamble del microtúbulo. La inhibición o detención de la mitosis celular es el resultado. Una variedad de compuestos utilizados clínicamente tienen como objetivo la polimerización/despolimerización de la tubulina y alteran las estructuras de microtúbulos celulares, conduciendo a la detención mitótica. Un ejemplo de los agentes antimitóticos convencionales incluye los alcaloides vinca, que inhiben la polimerización de los microtúbulos. La colchicina es otro agente antimitótico convencional. Aunque la colchicina tiene una aplicación medicinal limitada debido a su toxicidad elevada, ha desempeñado un papel fundamental en el discernimiento de las propiedades e invenciones de la tubulina y los microtúbulos. La combrestatina A-4 (CA-4) es un agente antimitótico potente derivado de la madera del tronco del árbol Combretu caffrum de Sudáfrica. Este agente muestra una fuerte toxicidad contra una amplia variedad de células del cáncer humano, incluyendo las células del cáncer resistentes a fármacos múltiples. La CA-4, estructuralmente semejante a las colchicinas, posee una afinidad más elevada hacia el sitio de aglutinación de colchicina sobre la tubulina que la propia colchicina. También se ha mostrado que posee actividad antiangiogénesis . La solubilidad escasa en el agua de CA-4 limita su eficacia in vivo. La mitosis celular es un proceso de etapas múltiples que incluye la división y replicación celular. La mitosis está caracterizada por el movimiento intracelular y la segregación de organelos, incluyendo espigas mitóticas y cromosomas. El movimiento y la segregación de los organelos son facilitados por la polimerización de la tubulina de la proteina celular. Los microtúbulos son formados a partir de la polimerización de la a y ß tubulina y la hidrólisis de GTP. La formación de microtúbulos es importante para la mitosis celular, la locomoción celular, y el movimiento de las estructuras celulares altamente especializadas tales como los cilios y los flagelos. Numerosas enfermedades están caracterizadas por la mitosis celular anormal. Por ejemplo, la mitosis celular no controlada es una marca característica del cáncer. Además, la mitosis celular es importante para el desarrollo normal de los embriones, la formación del cuerpo lúteo, el sanado de las heridas, las respuestas inflamatorias e inmunitarias, la angiogénesis y las enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
La identificación de los compuestos que tienen como objetivo el sistema de microtúbulos (por ejemplo, la polimerización/despolimerización de la tubulina) puede conducir a nuevas substancias terapéuticas útiles en el tratamiento o prevención del cáncer o los síntomas asociados con el cáncer. Breve Descripción de la Invención En un aspecto amplio, la invención abarca los compuestos de la fórmula I mostrados posteriormente, las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y los métodos que emplean tales compuestos o composiciones en el tratamiento o prevención de las enfermedades y/o afecciones relacionadas con la mitosis celular anormal y/o la proliferación celular, tales como el cáncer, la inflamación y los trastornos asociados con la inflamación, y las afecciones asociadas con la angiogénesis. La invención proporciona los compuestos de la fórmula I : y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X, Ri, R2, y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (Ci-Ce) , alcoxi de Ci-Ce, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) , mono alquenilamino de C3-Ce, carboxamida, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C , y C3-C7 cicloalquil (C?~C6) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22, en donde cada uno de los grupos de arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente, con desde 1-4 grupos de R22, en donde R22 en cada caso es independientemente alquilo de Ci-Ce, alcoxi de Ci-Ce, trifluorometilo, halógeno, hidroxi, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Ce) , nitro, halo-alquilo de (C?-C6) , haloalcoxi de (C?-C6) , o carboxamida; o R2 y R3 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o triciclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado o es aromático y contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxigeno, S(0)m en donde m es 0, 1, ó 2, nitrógeno, o NR7 en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C?-C6, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos de R22 ; o Ri y X junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o triciclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos esta parcialmente saturado o es aromático y contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxigeno, S(0)m en donde m es 0, 1 ó 2, nitrógeno, o NR7 en donde R7 es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22; Y es H, NR7R7', NR7 (C3-C6) alquenilo, NR7CONHCOR7' , C(=Z)NR7R7', NR7CONR7R7', NR7COR7' , o -NR7- (C?-C6) alquil- (C?-C6) alcoxi, en donde Z es O, S, o NOR7, y R7 y R7' en cada presentación son seleccionados independientemente de H, y alquilo de C?-C6; R4 es H o alquilo de Ci-Cß substituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de oxo, arilo, heteroarilo, o R22; R5 es OR7, NR7R7', NR7OR7' , o alquilo de C?-C6 substituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de oxo, arilo, heteroarilo, o R22; o R4 y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o triciclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado o es aromático y contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxigeno, S(0)m en donde m es 0, 1 ó 2, nitrógeno, NOR7 o NR7 en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C?-C6, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22; n es 0, 1, 2, 3, o 4; Rß en cada presentación es independientemente halo, alquilo de Ci-Ce, halo-alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (Ci-Cß) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22, en donde cada uno de los grupos arilo y grupos heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; o dos grupos Rs sobre los carbonos adyacentes, junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados, forman un sistema de anillo mono, bi, o tricíclico de 5-12 elementos fusionado al anillo al cual Y está fijado, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado o es aromático y contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno, S(0)m en donde m es 0, 1, o 2, nitrógeno, o NR7 en donde R es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce, en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22; R8 es H; y R9 es OH; o R8 y Rg conjuntamente son Q, en donde Q es =0 o =NOR7, siempre que cuando el anillo de 5-12 elementos formado por R4 y R5 es aromático, uno de R8 y R9 está ausente. Los compuestos de la invención tienen actividad como inhibidores de la polimerización de tubulina. Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores del desarrollo del tumor, como inhibidores de la tasa de crecimiento del tumor, y/o para inducir la regresión de los tumores preexistentes . La invención también incluye compuestos intermedios que son útiles en la fabricación de los compuestos de la invención. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal de la fórmula I farmacéuticamente aceptable y al menos un portador, solvente, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además métodos de tratamiento de una enfermedad relacionada con la proliferación celular y/o la mitosis celular anormal tales como el cáncer, inflamación, y los trastornos asociados con la inflamación, y las afecciones asociadas con la angiogénesis, en un paciente que tenga la necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto o sal de la fórmula I farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de la fórmula I .
La invención también proporciona el uso de un compuesto o sal de acuerdo con la fórmula I para la manufactura de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer, la inflamación y los trastornos asociados con la inflamación, y las afecciones asociadas con la angiogénesis. La invención también proporciona métodos de preparación de los compuestos de la invención y los compuestos intermedios utilizados en estos métodos. La invención proporciona además un compuesto o composición farmacéutica del mismo en un kit con instrucciones para el uso del compuesto o composición. Descripción Detallada de la Invención Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en donde X, Ri, R2, y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (Ci-Ce) - alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o dialquilamino de (Ci-Cß) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo, en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está substituido" opcionalmente con arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y grupos heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22. También son preferidos los compuestos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno, halo, alquilo de C?-C6, alcoxi de C?~C6, o hidroxi. Se prefieren adicionalmente los compuestos en donde X es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?~ C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) . Son más preferidos los compuestos en donde Ri, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de C?-C6 y X es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?~C6) , o ' alcoxi de C?-C6. Son todavía más preferidos los compuestos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno y X es halo. Los compuestos preferidos de la fórmula I también incluyen aquellos en donde R4 es H o alquilo de Ci-Ce y R5 es OR7, NR7R7' , NR7OR7' , o alquilo de C?-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula I también incluyen aquellos en donde R4 y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22. Los compuestos preferidos de la fórmula I también son aquellos en donde n es 0. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen además aquellos en donde n es 1 y Re es halo, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de d-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di- alquilamino de (C?-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (Ci-Ce) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y grupos heteroarilo anteriores están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos de R22- Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen además los compuestos de la fórmula II: y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X, RI? R2 y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (Ci-Cd) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , mono alquenilamino de C3-C6, carboxamida, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo, en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22/ en donde cada uno de los grupos arilo y grupos heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; en donde R22 en cada caso es independientemente alquilo de C?-C6, alcoxi de C?~C6, trifluorometilo, halógeno, hidroxi, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Ce) , nitro, halo-alquilo de (C?-C6) , haloalcoxi de (C?-C6) , o carboxamida; Y es H, NR7R7', NR7 (C3-C6) alquenilo, NR7CONHCOR7' , -C(=Z)NR7R7' , -NR7CONR7R7' , NR7COR7' , o -NR7- (C?~C6) alquil- (Ci-C?) alcoxi, en donde Z es 0, S, o N0R7, y R y R7' en cada presentación son seleccionados independientemente de H y alquilo de Ci-Ce; R4 es H o alquilo de Ci-Ce substituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de oxo, arilo, heteroarilo, o R22; R5 es 0R7, NR7R7' , NR70R7' , o alquilo de C?-C6 substituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de oxo, arilo, heteroarilo, o R22 o R4 y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado o es aromático y contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno, S(0)m en donde m es 0, 1 ó 2, nitrógeno, NOR7 o NR7 en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C?-C6, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22/' Re' es H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de (C?-C6) , nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?~C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (Ci-Ce) alquilo, en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22, en donde cada uno de los grupos arilo y grupos heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22 R8 es H; y R9 es OH; o R8 y Rg conjuntamente son Q, en donde Q =0 o = N0R7. Los compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos en donde X, Ri, R2 y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, tiol, amino o mono o dialquilamino de (C?-C6) . Más preferentemente, X, Ri, R2, y R3 son independientemente H, halo, alquilo de Ci-Ce, halo-alquilo de (C?-C6) o alcoxi de C?-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula II también incluyen aquellos en donde Rl r R2, y R3 son cada uno hidrógeno, halo, alcoxi de Ci-Ce. Se prefieren adicionalmente los compuestos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno, halo, alcoxi de C?-c6 y X es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (C?-C6) . Son más preferidos los compuestos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno, halo, alcoxi de C?~C6, y X es H, halo, nitro, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) o alcoxi de C?~C6. Los compuestos todavía más preferidos son aquellos en donde Ri, R2 y R3 son cada uno hidrógeno y X es H, halo o halo-alquilo de (C?-C6) . Los compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos en donde Y es CONR7R7' , NR7CONR7R7' , o NR7COR7' . Son más preferidos los compuestos en donde Y es CONH2, NHCONH2, o NHCOR-J . Los compuestos aún más preferidos de la fórmula II, son aquellos en donde Y es NHCONH2. Los compuestos preferidos de la fórmula II también incluyen aquellos en donde R4 es H o alquilo de C?-C6 y R5 es alquilo de C?-C6. Los compuestos preferidos también son aquellos en donde R es alquilo de Ci-Cß y R5 es alquilo de Ci-C6. • Los compuestos preferidos de la fórmula II incluyen además aquellos en donde R4 y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o triciclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22. Son más preferidos los compuestos en donde R4 y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un anillo de 6 elementos, en donde el anillo está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22- Los grupos preferidos de la fórmula II incluyen además aquellos en donde R6' es H, halo, alquilo de Ci-Cd, halo-alquilo de (Ci-Cd) , alcoxi de Ci-Cß, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o dialquilamino de (Ci-Cß) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-c7, o C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo. Son más preferidos los compuestos en donde Rg' es H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (Ci-Ce) , alcoxi de C?-c6, amino, mono o dialquilamino de (C?-C6) . Son aún más preferidos los compuestos en donde Re' es H o halo. Los compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos en donde R8 y Rg conjuntamente son Q. Preferentemente, en donde Q es =0 o =N0H. Los compuestos preferidos de las fórmulas I y II incluyen además los compuestos de la fórmula III: y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X, Ri, R2, y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de C?~C6, halo, alquilo de (Ci-Ce) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) , mono alquenilamino de C3-C6, carboxamida, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C , y C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo, en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; en donde R22 en cada caso es independientemente alquilo de C?-C6, alcoxi de C?-C6, trifluorometilo, halógeno, hidroxi, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , nitro, halo-alquilo de (C?-C6) , haloalcoxi de (C?-C6) , o carboxamida; Y es H, NR7R7' , NR7 (C3-C6) alquenilo, NR7C0NHC0R7' , -C(=Z)NR7R7' , -NR7CONR7R7' , -NR7C0R7' , o -NR7- (C?-C6) alquil- (C?~ C6) alcoxi, en donde Z es O, S, o NOR7, y R7 y R7' en cada presentación son seleccionados independientemente de H y alquilo de Ci-Ce; R4 es H o alquilo de Ci-Cd substituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de oxo, arilo, heteroarilo, o R22; R5 es OR7, NR7R7' , NR7OR7' , o alquilo de C?-C6 substituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de oxo, arilo, heteroarilo, o R22; o R4 y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado -y contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno, S(0)m en donde m es 0, 1 ó 2, nitrógeno, NOR7 o NR7 en donde R7 es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22 Re' es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (Ci-Cd) , alcoxi de C1-Ce, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?~C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; y Q es O o NOR7. Los compuestos preferidos de la fórmula III incluyen aquellos en donde X, Ri, R2, y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de Ci-Ce, halo-alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de Ci-Cß, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o dialquilamino de (C?~C6) . Más preferentemente, X, Ri, R2, y R3 son independientemente H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C1-C6) o alcoxi de C?-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula III también incluyen aquellos en donde Rx, R2, y R3 son cada uno hidrógeno. Son preferidos adicionalmente los compuestos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de C?~C6 y X es H, halo, alquilo de C?~C6, halo-alquilo de (Ci-Ce) , alcoxi de C?~C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-Cß, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (C?-C6) . Son más preferidos los compuestos en donde Ri, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de C?~C6 y X es H, halo, nitro, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?~C6) o alcoxi de C?-C6. Son todavía más preferidos los compuestos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno y X es H, halo o halo-alquilo de (Ci-Cß) . Los compuestos preferidos de la fórmula III incluyen aquellos en donde Y es CONR7R7' , NR7CONRR7' , o NR7COR7' . Son más preferidos los compuestos en donde Y es CONH2, NHCONH2, o NHCOR-J . Son aún más preferidos los compuestos de la fórmula III en donde Y es NHCONH2. Los compuestos preferidos de la fórmula III también incluyen aquellos en donde R es H o alquilo de C?-C6 y R5 es alquilo de Ci-Ce. Los compuestos preferidos son también aquellos en donde R4 es alquilo de Ci-Ce y R5 es alquilo de Ci- C6. Los compuestos preferidos de la fórmula III incluyen además aquellos en donde R y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado, y en , donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22 • Son más preferidos los compuestos en donde R4 y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un anillo de 6 elementos, en donde el anillo está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22 • Los compuestos preferidos de la fórmula III incluyen además aquellos en donde R6'' es H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o dialquilamino de (Ci-Cd) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, o C3-C7 cicloalquil (Ci-Cß) alquilo. Son más preferidos los compuestos en donde Re' es H, halo, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de Ci-Cß, amino, o mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) . Son aún más preferidos los compuestos en donde R?' es H, halo, o alcoxi de C?-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula III incluyen además los compuestos de la fórmula III-A: y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X if R?f y R3 so seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de Ci-Ce, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Ce) , mono alquenilamino de C3-Ce, carboxamida, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo, en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos R22/ en donde cada uno de los grupos arilo y grupos heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; en donde R22 en cada caso es independientemente alquilo de Ci-Cß, alcoxi de C?-C6, trifluorometilo, halógeno, hidroxi, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Ce) , nitro, halo-alquilo de (C?-C6) , haloalcoxi de (C?-C6) , o carboxamida; R es H o alquilo de C?~C6 substituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de oxo, arilo, heteroarilo, o R22; R5 es 0R7, NR7R7' , NR7OR7' , o alquilo de C?-C6 substituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de oxo, arilo, heteroarilo, o R22; o R y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado y contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno, S(0)m en donde m es 0, 1 ó 2, nitrógeno, NOR7 o NR7 en donde R7 es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22; Re' es H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de Ci-Ce, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C-C7 cicloalquil (Ci-Ce) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente, arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; y Q es O o NOR7. Los compuestos preferidos de la fórmula III-A incluyen aquellos en donde X, Ri, R2 y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?~C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (Ci-Ce) • Más preferentemente, X, Ri, R2, y R3 son independientemente H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (Ci-Cß) o alcoxi de C?-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula III-A también incluyen aquellos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno. Son preferidos adicionalmente los compuestos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de Ci-Cß y X es H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (C?~ C6) , alcoxi de Ci-Ce, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (Ci-Ce) . Son más preferidos los compuestos én donde Ri, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de C?-C6 y X es H, halo, nitro, alquilo de C?~C6, halo-alquilo de (Ci-C?) o alcoxi de Ci-Cß- Son todavía más preferidos los compuestos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno y X es H, halo o halo-alquilo de (C?-C6) . Los compuestos preferidos de la fórmula III-A también incluyen aquellos en donde R4 es H o alquilo de Ci-Ce y R5 es alquilo de C?-C6. Los compuestos preferidos son también aquellos en donde R4 es alquilo de Ci-Cd y R5 es alquilo de C?-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula III-A incluyen además aquellos en donde R4 y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22. Son más preferidos los compuestos en donde R4 y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un anillo de 6 elementos, en donde el anillo está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22. Los compuestos preferidos de la fórmula III-A incluyen además aquellos en donde R6' es H, halo, alquilo de Ci-Ce, halo-alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, o C3-C cicloalquil (Ci-Cß) alquilo. Son más preferidos los compuestos en donde R6' es H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de Ci-Cß, amino, o mono o dialquilamino de (C?-C6) . Son aún más preferidos los compuestos en donde R6' es H, halo, o alcoxi de C!-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula III-A incluyen además aquellos en donde Q es 0 o N-OH. Son más preferidos los compuestos en donde Q es O. Son preferidos adicionalmente los compuestos en donde Q es N-OH. Otros compuestos preferidos de la fórmula III incluyen además los compuestos de la fórmula III-B: y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X, Ri, R2, y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de Ci-Cß, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cd) , mono alquenilamino de C3-C6, carboxamida, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C cicloalquil (Ci-Ce) alquilo, en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-22 grupos R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; en donde R22 en cada caso es independientemente alquilo de Ci-Cd, alcoxi de C?-C6, trifluorometilo, halógeno, hidroxi, amino-, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , nitro, halo-alquilo de (Ci-Ce) , haloalcoxi de (Ci-Cß) o carboxamida; R4 es H o alquilo de C?-C6 substituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de oxo, arilo, heteroarilo, o R22; R5 es 0R7, NR7R7' , NR70R7' , o alquilo de C?~C6 substituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de oxo, arilo, heteroarilo, o R22; o R4 y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado y contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno, S(0)m en donde m es 0, 1 ó 2, nitrógeno, N0R7 o NR7 en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C?-C6, y en donde el anillo .de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22; R6' es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo, en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22 en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; y Q es O o N0R7. Los compuestos preferidos de la fórmula III-B incluyen aquellos en donde X, Ri, R2 y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de Ci-Ce- nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-Cd, alquinilo de C2-Cg, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (Ci-Ce) • Más preferentemente, X, Ri, R2, y R3 son independientemente H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (C?-C6) o alcoxi de C?-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula III-B también incluyen aquellos en donde Ri, R2- y R3 son cada uno hidrógeno. Son preferidos adicionalmente los compuestos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de C?-C6 y X es H, halo, alquilo de C?~C6, halo-alquilo de (Ci-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (C?-C6) . Son más preferidos los compuestos en donde Ri, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de C?-C6 y X es H, halo, nitro, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) o alcoxi de C?~C6. Son todavía más preferidos los compuestos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno y X es H, halo o halo-alquilo de (C?-C6) . Los compuestos preferidos de la fórmula III-B también incluyen aquellos en donde R4 es H o alquilo de Ci-Ce y R5 es alquilo de Ci-Cß- Los compuestos preferidos son también aquellos en donde R es alquilo de C?-C6 y R5 es alquilo de Ci-Cß.
Los compuestos preferidos de la fórmula III-B incluyen además aquellos en donde R4 y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido con 1 ó 2 grupos R22- Son más preferidos los compuestos en donde R4 y R5 junto con los cuales los mismos están fijados forman un anillo de 6 elementos, en donde el anillo está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22- Los compuestos preferidos de la fórmula III-B incluyen además aquellos en donde R ' es H, halo, alquilo de Ci-Ce- halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de ( C-¡_-Ce) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, o C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo. Son más preferidos los compuestos en donde R6' es H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de Ci-Ce, amino, o mono o dialquilamino de (Ci-Ce) . Son aún más preferidos los compuestos en donde R6' es H, halo, o alcoxi de Ci-Ce- Los compuestos preferidos de la fórmula III-B incluyen además aquellos en donde Q es O o N-OH. Son -más preferidos los compuestos en donde Q es O. Son preferidos adicionalmente los compuestos en donde Q es N-OH. Los compuestos preferidos de las fórmulas I, II, y III incluyen además los compuestos de la fórmula IV: y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: Ri es H, halo, o alcoxi de C?-C6; X es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (Ci-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-Cß, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) , mono alquenilamino de (C3-Ce) , carboxamida, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo, en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; en donde R22 en cada presentación es independientemente alquilo de Ci-Cß, alcoxi de Ci-Cß, trifluorometilo, halógeno, hidroxi, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Ce) , nitro, halo-alquilo de (C?-C5) , haloalcoxi de (C?-C6) , o carboxamida; Y es H, NR7R7' , NR7 (C3-C6) alquenilo, NR7CONHCOR7' , -C(=Z)NR7R7' , -NR7CONR7R7' , -NR7COR7' , o -NR- (C?-C6) alquil- (Ci-Cß) alcoxi, en donde Z es 0, S, o N0R7, y R7 y R7' en cada presentación son seleccionados independientemente de H y alquilo de C?-C6; R4 es H o alquilo de C?~C6 substituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de oxo, arilo, heteroarilo, o R22; R5 es 0R7, NR7R ' , NR7OR7' , o alquilo de C?~C6 substituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de oxo, arilo, heteroarilo, o R22; o R4 y 5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente saturado y contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno, S(0)m en donde m es 0, 1 ó 2, nitrógeno, NOR7 o NR en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C?-C6, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22; R6' es H, halo, alquilo de C?~C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?~C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (Ci-Cg) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente, arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; y Q es =0 o =N0R7. Los compuestos preferidos de la fórmula IV incluyen aquellos en donde X es H, halo, alquilo de C?~C6, halo-alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de C?-Ce, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o dialquilamino de (Ci-Cß) • Más preferentemente, X es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?~C6) o alcoxi de C?-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula IV, también incluyen aquellos en donde Ri es hidrógeno, halo, o alcoxi de Ci-Cd- Se prefieren adicionalmente los compuestos en donde Ri es hidrógeno, halo, o alcoxi de Ci-Cß y X es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6- tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (C?-C6) - Son más preferidos los compuestos en donde Ri es hidrógeno y X es H, halo, nitro, alquilo de C?-Cd, halo-alquilo de (C?-C6) o alcoxi de Ci-Cß. Todavía son más preferidos los compuestos en donde Ri es hidrógeno y X es H, halo, o halo-alquilo de (C?-C6) . Los compuestos preferidos de la fórmula IV incluyen aquellos en donde Y es C0NR7R7' , NR7CONR7'R7' o NR7COR7' . Son más preferidos los compuestos en donde Y es CONH2, NHCONH2, o NHCOR7' . Son aún más preferidos los compuestos de la fórmula IV en donde Y es NHCONH2. Los compuestos preferidos de la fórmula IV también incluyen aquellos en donde R4 es H o alquilo de C?-C6 y R5 es alquilo de C?-C6. Los compuestos preferidos también son aquellos en donde R4 es alquilo de C?-C6 y R5 es alquilo de C?~ C6. Los compuestos preferidos de la fórmula IV incluyen además aquellos en donde R y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22 • Son más preferidos los compuestos en donde R4 y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados, forman un anillo de 6 elementos, en donde el anillo está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22 • Los compuestos preferidos de la fórmula IV incluyen además aquellos en donde Re' es H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (Ci-Ce) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o dialquilamino de (Ci-Cß) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, o C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo. Son más preferidos los compuestos en donde R6' es H, alquilo de C?-C6, halo- alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?~C6, amino, o mono o dialquilamino de (Ci-Cd) . Son aún más preferidos los compuestos en donde Re' es H o halo. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen además los compuestos de la fórmula V: V y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X, Ri, R2, y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de Ci-Cß, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6,. alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Ce) , mono alquenilamino de C3-C6, carboxamida, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (Ci-Ce) alquilo, en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo y heteroarilo, o 1-22 grupos R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; en donde R22 en cada caso es independientemente alquilo de Ci-Ce, alcoxi de Ci-Cß, trifluorometilo, halógeno, hidroxi, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , nitro, halo-alquilo de (C?-C6) , haloalcoxi de (C?-C6) o carboxamida; o R2 y R3 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está saturado parcialmente o es aromático y opcionalmente contiene uno o dos átomos de oxigeno, S(0)m en donde m es 0, 1, ó 2, nitrógeno, o NR7 en donde R7 es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 o 2 grupos de R22; o Ri y X junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados, forman un anillo mono, bi o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado o es aromático y opcionalmente contiene uno o dos átomos de oxígeno, S(0)m en donde m es 0, 1, ó 2, nitrógeno, o NR en donde R7 es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 o 2 grupos de R22. Y es H, NR7R7' , NR7 (C3-C6) alquenilo, NR7CONHCOR7' , C(=Z)NR7R7' , NR7CONR7R7', NR7COR7' , o -NR7- (C?-C6) alquil- (C?-C6) alcoxi, en donde Z es O, S, o NOR7, y R7 y R7' en cada presentación son seleccionados independientemente de H, o alquilo de Ci-Cß; m es 1, 2, ó 3; n es O, 1, 2, 3, ó 4; Re en cada presentación es independientemente halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo, en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22, en donde cada uno de los grupos arilo y grupos heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; o dos grupos R sobre los carbonos adyacentes, junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados, forman un sistema de anillo mono, bi, o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado o es aromático y contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno, S(0)m en donde m es 0, 1 ó 2, nitrógeno, o NR7 en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C?-C6, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22; y Q es O o NOR7. Los compuestos preferidos de la fórmula V incluyen aquellos en donde X, Ri, R2, y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de Ci-Cd, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C?-Ce, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o dialquilamino de (Ci-Cß) • arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil C?-C6 alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes está substituido opcionalmente con desde 1-4 grupos R22 • También se prefieren los compuestos en donde Ri, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de C?-C6. Se prefieren adicionalmente los compuesto en donde X es H, halo, alquilo de C?~C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de Ci-Cß, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2~C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (C?-C6) . Son más preferidos los compuestos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de Ci-Cß y X es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (Ci-Cß) , o alcoxi de Ci-Ce. Se prefieren todavía más los compuestos en donde Ri, R2 y R3 son cada uno hidrógeno y X es halo. Los compuestos preferidos de la fórmula V también incluyen aquellos en donde m es 2, (es decir, el anillo al cual Q está fijado es de 6 elementos) . Los compuestos preferidos de la fórmula V también son aquellos en donde n es 0. Los compuestos preferidos de la fórmula V incluyen además aquellos en donde n es 1 y R6 es halo, alquilo de C?~ e, halo-alquilo de (Ci-Ce) , alcoxi de Ci-Cß, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o dialquilamino de (Ci-Cß) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (Ci-Cß) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes está substituido opcionalmente con desde 1-4 grupos de R22. Los compuestos preferidos de la fórmula V incluyen además los compuestos de la fórmula VI: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde X, Ri, R2, y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?~C , nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) , monoalquenilamino de C-Cd, carboxamida, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (Ci-Ce) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; en donde R22 en cada caso es independientemente alquilo de C -Ce, alcoxi de Ci-Ce, trifluorometilo, halógeno, hidroxi, amino, mono o di-alquilamino de (C?~C6) , nitro, halo-alquilo de (C?-C6) , halo-alcoxi de (C?-C6) , o carboxamida; Y es H, NR7R7' , NR7 (C3-C6) alquenilo, NR7CONHCOR7' , -C(=Z)NR7R7' , -NR-7CONR-7R-7' , -NR7COR7' , o -NR7- (C?-C6) alquil- (C?~ Ce ) alcoxi, en donde Z es 0, S, o N0R7, y R7 y R7' en cada presentación son seleccionados independientemente de H y alquilo de Ci-Cß; Re' es H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (Ci-Ce) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4' grupos R22; y Q es 0 o N0R7. Los compuestos preferidos de la fórmula VI incluyen aquellos en donde X, Ri, R2, y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (C?-C6)., alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o dialquilamino de (Ci-Cd) . Más preferentemente, X, Ri, R2, y R3 son independientemente H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , o alcoxi de C?-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula VI también incluyen aquellos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de C?-C6. Los compuestos preferidos adicionales son aquellos en donde Ri, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de Ci-Ce y X es H, halo, alquilo de Ci-Ce, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de Ci-Ce, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (C?-C6) . Son más preferidos los compuestos en donde Ri, R2 y R3 son cada uno hidrógeno y X es H, halo, nitro, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) o alcoxi de Ci-Cd- Todavía son más preferidos los compuestos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno y X es H, halo o halo-alquilo de (Ci-Cß) . Los compuestos preferidos de la fórmula VI incluyen aquellos en donde Y es CONR7R7' , NR7CONR7R7' , o NR7COR7' . Son aún más preferidos los compuestos en donde Y es CONH2, NHCONR2, o NHCOR-?' . Son aún más preferidos los compuestos de la fórmula VI en donde Y es NHCONH2. Los compuestos preferidos de la fórmula VI incluyen además aquellos en donde R6' es H, halo, alquilo de Ci-Cd, halo-alquilo de (Ci-Ce) , alcoxi de Ci-Cß, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o dialquilamino de (Ci-Cg) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, o C3-C7 cicloalquil (Ci-Cß) alquilo. Son aún más preferidos los compuestos en donde R ' es H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de (Ci-Ce) , alcoxi de Ci-Ce, amino, o mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) - Son aún más preferidos los compuestos en donde Re' es H o halo. Los compuestos preferidos de la fórmula VI también incluyen aquellos en donde R22 está sobre el anillo al cual Q está fijado es hidrógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula VI también incluyen aquellos en donde Q es O. Los compuestos preferidos son aquellos en donde Q es N0R7. Más preferentemente, Q es NOH. Los compuestos preferidos de la fórmula VI incluyen además los compuestos de la fórmula VI-A: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde X, Ri, R2, y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de (C?-C6) , halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?~ e) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; en donde R22 en cada caso es independientemente alquilo de Ci-Cß, alcoxi de C?-C6, trifluorometilo, halógeno, hidroxi, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , nitro, halo-alquilo de (Ci-Cd) , halo-alcoxi de (Ci-Ce) o carboxamida; Re' es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de Ci-Cd, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (Ci-Cd) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22? en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; y Q es O o NOR7, en donde R7 es H o alquilo de C?-C6.
Los compuestos preferidos de la fórmula VI-A incluyen aquellos en donde X, Rl R2, y R son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de C?~C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) • Más preferentemente, X, Rx, R2, y R3 son independientemente H, halo, alquilo de C?~C6, halo-alquilo de (Ci-Cß) o alcoxi de Ci-Cß- Los compuestos preferidos de la fórmula VI-A también incluyen aquellos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de Ci-Cß- Los compuestos preferidos adicionales son aquellos en donde Ri, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de C?-C6 y X es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?~C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (C?-C6) . Son más preferidos los compuestos en donde Ri, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de Ci-Ce y X es H, halo, nitro, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de (C?-C6) o alcoxi de Ci-Ce. Todavía son más preferidos los compuestos en donde Ri, R , y R3 son cada uno hidrógeno y X es H, halo o halo-alquilo de (C?~C6) . Los compuestos preferidos de la fórmula VI-A incluyen además aquellos en donde R6' es H, halo, alquilo de Ci-Ce, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Ce) • arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, o C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo. Son aún más preferidos los compuestos en donde Re' es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?~C6, amino, o mono o di-alquilamino de (Ci-Ce) . Son aún más preferidos los compuestos en donde R6' es H, alcoxi de C?-C6, o halo. Los compuestos preferidos de la fórmula VI-A también incluyen aquellos en donde R22 está sobre el anillo al cual Q está fijado es hidrógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula VI-A también incluyen aquellos en donde Q es O. Los compuestos preferidos son aquellos en donde Q es NOR7. Más preferentemente, Q es NOH. Los compuestos preferidos de la fórmula VI incluyen además los compuestos de la fórmula VI-B: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde X/ RI? R2 y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) , mono alquenilamino de (C3-C6) , carboxamida, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (Ci-Cß) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; en donde R22 en cada caso es independientemente alquilo de C?-C6, alcoxi de C?~C6, trifluorometilo, halógeno, hidroxi, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) • nitro, halo-alquilo de (Ci-Ce) , halo-alcoxi de (C?-C6) o carboxamida; Re' es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?~C6) , alcoxi de Ci-Cß, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22 r en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; y Q es O o NOR7. Los compuestos preferidos de la fórmula VI-B incluyen aquellos en donde X, Ri, R2, y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de Ci-Cd, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (CI-CT) . Más preferentemente, X, Ri, R , y R3 son independientemente H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (Ci-Cd) , o alcoxi de C?-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula VI-B también incluyen aquellos en donde Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de C?-C6. Los compuestos preferidos adicionales son aquellos en donde Rx, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de C?-C6 y X es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (C~C6) . Son más preferidos los compuestos en donde Rl R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de C?-C6 y X es H, halo, nitro, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de (C?-C6) o alcoxi de C?-C6. Todavía son más preferidos los compuestos en donde Rl7 R2, y R3 son cada uno hidrógeno y X es H, halo o halo-alquilo de (Ci-Cß) . Los compuestos preferidos de la fórmula VI-B incluyen además aquellos en donde e' es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?~C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, o C3-C7 cicloalquil (Ci-Cß) alquilo. Son aún más preferidos los compuestos en donde R6' es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, amino, o mono o di-alquilamino de (C?-C6) . Son aún más preferidos los compuestos en donde R6' es alcoxi de C?-C6 o halo. Los compuestos preferidos de la fórmula VI-B también incluyen aquellos en donde R22 está sobre el anillo al cual Q está fijado es hidrógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula VI-B también incluyen aquellos en donde Q es 0. Los compuestos preferidos de la fórmula VI-B son aquellos en donde Q es N0R7. Más preferentemente, Q es NOH. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen además los compuestos de la fórmula VII: y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Ri es H, alcoxi de C?-C6 o halo; X es H, halo, alquilo de C?-C6- halo-alquilo de (C?~C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?~ Ce) • arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7cicloalquil (Ci-Ce) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo esta substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos de R22 en donde R22 en cada presentación es independientemente alquilo de Ci-Cß, alcoxi de Ci-Ce, trifluorometilo, halógeno, hidroxi, amino, mono o dialquilamino de (Ci-Cß) , nitro, halo-alquilo de (C?-C6) , haloalcoxi de (Ci-Cß) , carboxamida; Y es H, NR7R7' , NR7 (C3-C6) alquenilo, NR-7CONHCOR-7' , -C(=Z)NR7R7' , -NR7CONR7R7' , -NR-7COR-7' , o -NR7- (C?-C6) alquil- (Cx-Ce ) alcoxi, en donde Z es O, S, o NOR7, y R7 y R7' en cada presentación son seleccionados independientemente de H y alquilo de Ci-Cß; Re' es H, halo, alquilo de Ci-Ce, halo-alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de Ci-Ce, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (C?~C6) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22 en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; y Q es =0 o =N0R7. Los compuestos preferidos de la fórmula VII incluyen aquellos en donde X es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o dialquilamino de (C?-C6) . Más preferentemente, X es H, halo, alquilo de C?~C6, halo-alquilo de (C?-C6) , o alcoxi de C?-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula VII también incluyen aquellos en donde Ri es hidrógeno, halo, o alcoxi de Ci-Cß. Se prefieren adicionalmente los compuestos en donde Ri es hidrógeno, halo o alcoxi de Ci-Cß y X es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono di-alquilamino de (C1-C6) . Son más preferidos los compuestos en donde Ri es hidrógeno, halo, o alcoxi de Ci-C6 y X es H, halo, nitro, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (Ci-Cß) o alcoxi de C?-C6. Todavía son más preferidos los compuestos en donde Rx es hidrógeno y X es H, halo o halo-alquilo de (C?-C6) . Los compuestos preferidos de la fórmula VII incluyen aquellos en donde Y es C0NR7R7' , NR7CONR7R7' , o NR7COR7' . Son aún más preferidos los compuestos en donde Y es CONH2, NHCONR2, o NHCOR-?' . Son aún más preferidos los compuestos de la fórmula VII en donde Y es NHCONH2. Los coppuestos preferidos de la fórmula VII incluyen además aquellos en donde I es H, halo, alquilo de Ci-Cg, halo-alquilo de ( -Cg) , alcoxi de C?~Cg, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, o C3-C7 cicloalquil (Q-Cg) alquilo. Son aún más preferidos los compuestos en donde Rg' es H, halo, alquilo de Ci-Ce, halo-alquilo de (C_-Ce) , alcoxi de C?-C6, amino, o mono o di-alquilamino de (Q-Cg) . Son aún más preferidos los compuestos en donde Rg' es H o halo. Los compuestos preferidos de la fórmula VI I también incluyen aquellos en donde R22 está sobre el anillo al cual Q está fij ado es hidrógeno . Los compuestos preferidos de la fórmula VI I también incluyen aquellos en donde Q es O . Los compuestos preferidos son también aquellos en donde Q es N0R7 . Más preferentemente , Q es NOH . Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen además los compuestos de la fórmula VI I I : y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X es H, halo, alquilo de C?~C6, halo-alquilo de (Ci-Cg) , alcoxi de C?~Cg, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2~Cg, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cg) . Más preferentemente, X es H, halo, alquilo de Ci-Cg, halo-alquilo de (C?-C6) o alcoxi de Ci-Cd. Todavía más preferentemente, X es H, halo o halo-alquilo de (Ci-Cg) . Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen además los compuestos de la fórmula IX: y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de Ci-Cg, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-Cg alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?~Cg) . Más preferentemente, X es H, halo, alquilo de Ci-Cg, halo-alquilo de (C?~C6) o alcoxi de C?-C6. Todavía más preferentemente, X es H, halo o halo-alquilo de (Ci-Cg) . Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen además los compuestos de la fórmula X: y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X es H, halo, alquilo de Ci-Cg, halo-alquilo de (C?~C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, .alquenilo de C2-C6 alquinilo de C2-Cg, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?~ C6) . Más preferentemente, X es H, halo, alquilo de Ci-Cg, halo-alquilo de (Ci-Cg) o alcoxi de Ci-Cd. Todavía más preferentemente, X es H, halo o halo-alquilo de (Ci-Cg) . Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen además los compuestos de la fórmula XI: y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X es H, halo, alquilo de C?~Cg, halo-alquilo de (Ci-Cg) , alcoxi de C?~Cg, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C-C6 alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci- Cg) . Más preferentemente, X es H, halo, alquilo de Ci-Cg, halo-alquilo de (C?-C6) o alcoxi de Ci-Cd. Todavía más preferentemente, X es H, halo o halo-alquilo de (C?~Cg) . En otro aspecto, la invención abarca las composiciones que comprenden un compuesto o una sal de la fórmula I farmacéuticamente aceptable y al menos un portador, solvente, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención abarca un método de tratamiento de las enfermedades y/o afecciones relacionadas con la proliferación celular y/o la mitosis celular anormal, tal como el cáncer, inflamación, y los trastornos asociados con la inflamación, y las afecciones asociadas con la angiogénesis, el método comprende administrar a un paciente que tenga la necesidad de tal tratamiento, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto o sal de la fórmula I o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de la fórmula I. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un método para el tratamiento de los estados de enfermedad caracterizados por la mitosis celular anormal, el método comprende administrar a un paciente que tenga la necesidad de tratamiento, una cantidad suficientemente aceptable de un compuesto o sal de la fórmula I o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de la fórmula I.
En una modalidad adicional preferida, la invención proporciona un método para inhibir la polimerización de la tubulina, inhibir el desarrollo de tumores, inhibir la tasa de crecimiento del tumor, y/o inducir la regresión de los tumores pre-existentes, que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo. El término "alcoxi" representa un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono fijados a la porción molecular original por medio de un puente de oxígeno. Los ejemplos de los grupos alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. Cuando se utilice aquí, el término "alquilo" incluye aquellos grupos de alquilo de un número diseñado de átomos de carbono. Los grupos de alquilo pueden ser rectos, o ramificados. Los ejemplos de "alquilo" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, y semejantes. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburos aromáticos que contiene al menos un anillo aromático. El anillo aromático puede ser fusionado opcionalmente o fijado de otra manera a otros anillos de hidrocarburos aromáticos o anillos de hidrocarburos no aromáticos. Los ejemplos de los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, 1, 2 , 3, -tetrahidronaftálenos y bifenilo. Los ejemplos preferidos de los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, y antracenilo. Los grupos arilo más preferidos son fenilo y naftilo. Es aún más preferido el fenilo. Los grupos arilo de la invención pueden estar substituidos con varios grupos como se proporcionaron aquí. Por consiguiente, cualquier átomo de carbono presente dentro de un sistema de anillo de arilo y disponible para sustitución puede ser unido adicionalmente a una variedad de substituyentes de anillo, tales como, por ejemplo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de C?-C8, alcoxi de Ci-C8, mono y di- (alquilo de C ~C8) amino, cicloalquilo de C3-C?o, (cicloalquilo de C3-C?0) alquilo, (cicloalquilo de C3-C?o) alcoxi, heterocicloalquilo de C2-C9, alquenilo de C?~C8, alquinilo de C?-C8, halo-alquilo de (C?~C8) , halo-alcoxi de (Ci-Cg) , oxo, amino-alquilo de (C?-C8) y mono y di- (alquilo de C?-C8) amino (C~C8) alquilo. El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico de C3-C8. los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. Son más preferidos los grupos cicloalquilo de C3-Cg. Los grupos de cicloalquilo de la invención pueden estar substituidos con varios grupos como se proporcionó aquí. Por consiguiente, cualquier átomo de carbono presente dentro de un sistema de anillo de cicloalquilo y disponible para la substitución, puede ser unido adicionalmente a una variedad de substituyentes del anillo, tales como, por ejemplo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de C?-C8, alcoxi de C?-C8, mono y di-(alquilo de C?~C8) amino, cicloalquilo de C3-C?0, (cicloalquilo de C3-C?0) alquilo, (cicloalquilo de C3-C?0) alcoxi, heterocicloalquilo de C2-C9, alquenilo de C?~C8, alquinilo de C -C8, halo-alquilo de (C?~C8) , halo-alcoxi de (C?-C8) , oxo, amino-alquilo de (C?~C8) y mono y di- (alquilo de Ci-C8) amino (C?-C8) alquilo. El término "halógeno" o "halo" indican flúor, cloro, bromo, e yodo. El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi substituido con uno o más átomos de halógeno, en donde cada halógeno es independientemente F, Cl, Br, o I. Los halógenos preferidos son F y Cl. Los grupos haloalcoxi preferidos contienen 1-6 átomos de carbono, más preferentemente 1-4 átomos de carbono, y todavía más preferentemente 1-2 carbonos. "Haloalcoxi" incluye grupos de perhaloalcoxi, tales como OCF3 u OCF2F3. Un grupo haloalcoxi preferido es trifluorometoxi . El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con uno o más átomos de halógeno, en donde cada halógeno es independientemente F, Cl, Br, o I. Los halógenos preferidos son F y Cl. Los grupos haloalquilo preferidos contienen 1-6 átomos de carbono, más preferentemente 1-4 carbonos, y todavía más preferentemente 1-2 átomos de carbono. "Haloalquilo" incluye los grupos perhaloalquilo, tales como CF3 o CF2CF3. Un grupo haloalquilo preferido es trifluorometilo. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo o sistema de anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heteroátomo está en un anillo no aromático. El anillo de heterocicloalquilo está fusionado opcionalmente a, o está fijado de otra manera, a otros anillos de heterocicloalquilo y/o anillos de hidrocarburos no aromáticos y/o anillos de fenilo. Los grupos de heterocicloalquilo preferidos tienen desde 3 hasta 7 elementos. Los grupos de heterocicloalquilo más preferidos tienen 5 ó 6 elementos. Los ejemplos de los grupos heterocicloalquilo incluyen, por ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piridinonilo, y pirazolidinilo. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piridinonilo, dihidropirrolidinilo, y pirrolidinonilo . Los grupos heterocicloalquilo pueden ser substituidos con varios grupos como se proporcionan aquí. Por consiguiente, cualquier átomo presente dentro de un anillo de heterocicloalquilo y disponible para substitución pueden ser unidos adicionalmente a una variedad de substituyentes del anillo, tales como, por ejemplo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de C?-C8, alcoxi de Ci-Cg, mono y di-(alquilo de C?-C8) amino, cicloalquilo de C3-C?o, (cicloalquilo de C3-C?o) alquilo, (cicloalquilo de C3-C10) alcoxi, heterocicloalquilo de C2~Cg, alquenilo de C?-C8, alquinilo de C?-C8, halo-alquilo de (C?-C8) , halo-alcoxi de (C?-C8) , oxo, amino-alquilo de (C?-C8) y mono y di- (alquilo de Ci-C8) amino (C?-C8) alquilo. El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de heteroarilo puede ser fusionado o fijado de otra manera a uno o más anillos de heteroarilo, anillos de hidrocarburos aromáticos o no aromáticos o anillos de heterocicloalquilo. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridina, furano, tienilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolina y pirimidinas. Los grupos heteroarilo de la invención pueden ser substituidos con varios grupos como se proporcionan aquí. Por consiguiente, cualquier átomo de carbono presente dentro de un sistema de anillo de heteroarilo y disponible para substitución puede ser unido adicionalmente a una variedad de substituyentes del anillo, tales como, por ejemplo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de C?-C8, alcoxi de Ci-C8, mono y di- (alquilo de C?-C8) amino, cicloalquilo de C3-C?o, (cicloalquilo de C3-C?o) alquilo, (cicloalquilo de C3-C?o) alcoxi, heterocicloalquilo de C2~Cg, alquenilo de C?~C8, alquinilo de C?-C8, halo-alquilo de (C?-C8) , halo-alcoxi de (Ci-Cß) , oxo, amino-alquilo de (C?-C8) y mono y di- (alquilo de C?-C8) amino (C?-C8) alquilo. Los ejemplos preferidos de los grupos heteroarilo incluyen tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazolilo, pirimidilo, imidazolilo, bencimidazolilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, triazolilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, y benzopirazolilo. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos puedan existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, los racematos, substancias no racémicas quirales o diastereómeros. En estas situaciones, los enantiómeros únicos, es decir, las formas activas ópticamente, pueden ser obtenidas por la síntesis asimétrica o por la resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede ser efectuada, por ejemplo, por los métodos convencionales tales como la cristalización en la presencia de un agente de resolución; cromatografía, utilizando, por ejemplo, una columna de CLAR quiral; o la derivación de la mezcla racémica con un agente de resolución para generar diastereómeros, separar los diastereómeros por medio de cromatografía, y remover el agente de resolución para generar el compuesto original en una forma enriquecida enantioméricamente. Cualquiera de los procedimientos anteriores puede ser repetido para incrementar la pureza enantiomérica de un compuesto. Cuando los compuestos descritos aquí contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, está propuesto que los compuestos incluyan las configuraciones cis, trans, Z- y E- . De manera semejante, todas las formas tautoméricas también están propuestas para que sean incluidas . Los compuestos de la fórmula general I pueden ser administrados de manera oral, tópica, parenteral, por inhalación o por rociado o rectalmente en las formulaciones de dosificación unitaria que contiene los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales. El término parenteral cuando se utilice aquí, incluye la inyección percutánea, subcutánea, intravascular (por ejemplo, intravenosa) , intramuscular, o intratecal o técnicas de infusión o semejantes. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general I y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de la fórmula general I pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, y si se desea otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula general I pueden estar en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o granulos, una emulsión, cápsulas de gelatina blanda o dura, jarabes o elíxires. Las composiciones propuestas para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido en el arte para la manufactura de las composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores para proporcionar preparaciones de buen sabor y elegantes farmacéuticamente. Las tabletas contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, que son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de aglutinación, por ejemplo almidón, gelatina y acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no ser recubiertas o las mismas pueden ser recubiertas por las técnicas conocidas. En algunos casos, tales recubrimientos pueden ser preparados por las técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por esto proporcionan una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, un material de retardo del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede ser empleado. Las formulaciones para uso oral también pueden ser presentadas como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo . Las formulaciones para uso oral también pueden ser presentadas como pastillas. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la manufactura de las suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboxi metilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfato que está presente de manera natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxiacetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con los esteres parciales derivados de los ácidos grasos y hexitol tales como el monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación del óxido de etileno con los esteres parciales derivados de los ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo, o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes endulzantes, tales como sucrosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas por la suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes y agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar preparaciones orales de buen sabor. Estas composiciones pueden ser preservadas por la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados o los agentes de suspensión están ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes endulzantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral o mezclas de estos. Los agentes emulsionadores adecuados pueden ser gomas que están presentes de manera natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que están presentes de manera natural, por ejemplo semilla de soya, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol sorbitol, glucosa o. sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa oleaginosa, inyectable, estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con el arte conocido utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión, adecuados, que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente aceptable parenteralmente, no tóxico, por ejemplo con una solución en 1, 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes adecuados que pueden ser empleados están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles, son empleados convencionalmente como un solvente o . medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo no hidrogenado puede ser empleado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran su uso en la preparación de substancias inyectables . Los compuestos de la fórmula general I también pueden ser administrados en la forma de supositorios, por ejemplo, para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas por el mezclado del fármaco con un excipiente no irritable adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles . Los compuestos de la fórmula general I pueden ser administrados parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración utilizada, puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como los anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguadores pueden ser disueltos en el vehículo. Para los trastornos de los ojos y otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones son aplicadas preferentemente como un gel tópico, solución para rociado, ungüento o crema, o como un supositorio, que contiene los ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo, 0.075 hasta 30 % p/p, preferentemente 0.2 a 20 % p/p y aún más preferentemente 0.4 hasta 15 % p/p. Cuando se fórmula en un ungüento, los ingredientes activos pueden ser empleados con una base de ungüento ya sea parafínica o una miscible en agua.
Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base cremosa puede incluir, por ejemplo al menos 30 % p/p de un alcohol polihídrico tales como propilenglicol, butan-1, 3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejora la absorción o penetración del ingrediente activo por medio de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales mejoradores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados por un dispositivo transdérmico. Preferentemente, la administración tópica será efectuada utilizando un parche ya sea del tipo de una membrana porosa y de depósito o de una variedad de una matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo es suministrado continuamente desde el depósito o microcápsulas por medio de una membrana en el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, un flujo controlado y predeterminado del agente activo es administrado al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente encapsulante también puede funcionar como la membrana. El parche transdérmico puede incluir el compuesto en un sistema de solventes adecuado con un sistema adhesivo, tal como una emulsión acrílica, y un parche de poliéster. La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede ser constituida de los ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender solamente un emulsionador, la misma puede comprender una mezcla de al menos un emulsionador con una grasa o un aceite o con tanto la grasa como el aceite. Preferentemente, un emulsionador hidrofílico está incluido junto con un emulsionador lipofílico que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir tanto el aceite como una grasa. Conjuntamente, el (los) emulsionador (es) con o sin estabilizante (s) componen la cera asi llamada emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa componen la así llamada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersada en aceite de las formulaciones de crema. Los emulsionadores y los estabilizadores de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluye Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, y sulfato de laurilo sódico, entre otros. La elección de los aceites y grasas adecuadas para la formulación está basada en el logro de las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que van a ser utilizados probablemente en las formulaciones de la emulsión farmacéutica es muy baja. Por consiguiente, la crema debe ser preferentemente un producto no grasoso, lavable y no teñible, con la consistencia adecuada para evitar la fuga de los tubos u otros recipientes. Los esteres de alquilo mono o dibásicos, de cadena recta o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-metilhexilo o una mezcla de los esteres de cadena ramificada, pueden ser utilizados. Estos pueden ser utilizados solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, los lípidos de punto de fusión elevado tales como la parafina blanda blanca y/o la parafina líquida u otros aceites minerales, pueden ser utilizados. Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos en donde los ingredientes activos están disueltos o suspendidos en el portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes antiinflamatorios activos están presentes preferentemente en tales formulaciones en una concentración de 0.5 hasta 20 %, ventajosamente 0.5 hasta 10 % y particularmente de manera aproximada 1.5 % p/p. Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención combinada, son combinados comúnmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta indicada de administración. Si son administrados por la boca, los compuestos pueden ser mezclados con lactosa, sucrosa, polvo de almidón, esteres de celulosa de ácidos alcanóicos, esteres de alquilo y celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y luego son tabletados o encapsulados para administración conveniente. Cada una de las cápsulas o tabletas puede contener una formulación de liberación controlada que puede ser provista en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones de inyección estéril, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden ser preparadas a partir de polvos y granulos estériles que tienen uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden ser disueltos en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, y/o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos y de manera amplia en el arte farmacéutico. Los niveles de dosificación del orden desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente (aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 7 g por paciente por día) . La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del animal hospedero tratado y del modo particular de administración. Las formas de dosificación unitaria generalmente contendrán desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. La dosis diaria puede ser administrada en una a cuatro dosis por día. En el caso de las afecciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención al área afectada dos a cuatro veces al día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, y la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular que padece la terapia.
Para la administración a animales no humanos, la composición también puede ser agregada al agua para beber o a la alimentación del animal. Puede ser conveniente formular las composiciones del agua para beber y de alimentación del animal de modo que el animal tome una cantidad terapéuticamente apropiada de la composición en compañía de su dieta. También puede ser conveniente presentar la composición como una premezcla para la adición a la alimentación o al agua para beber. Los animales no humanos preferidos incluyen los animales domesticados. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por el uso de las reacciones y los procedimientos químicos conocidos. Los métodos representativos para sintetizar los compuestos de la invención son presentados posteriormente. Se entiende que la naturaleza de los substituyentes requeridos para el compuesto objetivo deseado frecuentemente determina el método preferido de síntesis. Todos los grupos variables de estos métodos son como se describe en la descripción genérica si ellos no están definidos específicamente de manera posterior. Métodos de preparación Procedimiento general Los procedimientos sintéticos representativos para la preparación de los compuestos de la invención son descritos en los esquemas de reacción posteriores.
Esquema de reacción 1 Ls--p---??--i Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 Aquellos que tienen experiencia en el arte reconocerán que las materias primas y las afecciones de reacción se pueden hacer variar, la secuencia de las reacciones alterada, y también se pueden emplear etapas adicionales para producir los compuestos abarcados por la presente invención, como se demuestra por los siguientes ejemplos. En algunos casos, la protección de ciertas funcionalidades reactivas puede ser necesaria para lograr algunas de las transformaciones anteriores. En general, la necesidad de tales grupos protectores así como las afecciones necesarias para fijar o remover tales grupos serán evidentes para aquellos expertos en el arte de la síntesis orgánica. Las descripciones de todos los artículos y referencias mencionados en esta solicitud, incluyendo las patentes, son incorporadas aquí para referencia en su totalidad. Las estructuras fueron nombradas utilizando la versión 8.0 de ChemDraw, que está disponible de Cambridgesoft.com en Cambridge, MA. Ejemplos La preparación de los compuestos intermedios y los compuestos de la invención es ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos, que no van a ser interpretados como limitados de la invención en el alcance o espíritu en cuanto a los procedimientos y compuestos específicos descritos en ellos. En todos los casos, a menos que se especifique de otra manera, la cromatografía en columna es efectuada utilizando una fase sólida de gel de silice. Ejemplo 1 3-bromo- - (4-oxo-l, 2,3, -tetrahidro-carbazol-9-il) benzamida (Compuesto 1) El" ácido trifluoroacético (6 ml) es agregado a la 1, 3-ciclohexandiona (24 mmol, 2.69 g) en un reactor de microondas de 10-20 ml . El reactor se enfría en un baño de hielo, y se agrega fenilhidrazina (20 mmol, 1.96 ml). La mezcla es agitada durante 5 minutos, luego se sella y se calienta utilizando un aparato de microondas Personal Chemistry fijado a 140 grados Celsius a una absorbancia muy elevada durante 600 segundos. Durante el enfriamiento, la mezcla sin refinar es extraída utilizando cloruro de metileno (250 ml) y carbonato ácido de sodio saturado (100 ml). La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio. La concentración y cromatografía son para dar la 1,2,3,9-tetrahidro-carbazol-4-ona deseada como un sólido café (1.27 g, 34 %) . El hidruro de sodio (suspensión en aceite a 60 %, 12 mmol, 0.48 g) es triturado con hexano y suspendido en N,N-dimetilformamida (6 ml) . La 1, 2 , 3, 9-tetrahidro-carbazol-4-ona (6 mmol, 1.11 g) es agregada en varias porciones a la suspensión enfriada con agua. Después de 5 minutos, se agrega el 3-bromo, 4-fluorobenzonitrilo (8.5 mmol, 1.7 g) . La reacción es agitada a temperatura ambiente durante 50 minutos, luego a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se deja enfriar y se extrae en acetato de etilo (400 ml) y se lava con agua (100 ml) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. La filtración, seguido por concentración, la cromatografía en gel de sílice, y la trituración con acetato de etilo son para dar el 3-bromo-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) benzonitrilo deseado como un sólido de color canela (951 mg, 43 %) . Al 3-bromo-4- (4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il)benzonitrilo (2.2 mmol, 800 mg) se agrega DMSO (0.2 ml), etanol puro (15 ml), y KOH (840 mg) . La mezcla es cargada en un baño de aceite a 40 grados Celsius, y se agrega peróxido de hidrógeno al 30 % (4 ml) . Después de 20 minutos, la reacción es recibida en acetato de etilo (400 ml) y se lava con agua (100 ml) . La fase orgánica se seca utilizando sulfato de magnesio, se filtra, se concentra, y se somete a cromatografía. El residuo es triturado con acetato de etilo y se seca in vacuo, produciendo 401 mg de la 3-bromo-4- (4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) benzamida deseada como un sólido blanco (52 %). LCMS M+H = 383. Ejemplo 2 3-cloro-4- (4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) benzamida (Compuesto 2) El hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60 %, 42 mmol, 1.68 g) es triturado con hexano y suspendido en N,N-dimetilformamida (25 ml) . Se agrega el 1, 2, 3, 9-tetrahidro- carbazol-4-ona (21 mmol, 3.90 g) en varias porciones a la suspensión enfriada con agua. Después de 5 minutos, se agrega el 3-cloro, 4-fluorobenzonitrilo (28 mmol, 4.35 mg) el recipiente es reducido en su temperatura en un baño de aceite a 50 grados Celsius. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se deja enfriar y se extrae con acetato de etilo (1 1) y se lavan con agua (200 ml) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. La filtración, seguido por concentración y cromatografía en gel de sílice (hexano : acetato de etilo 1:1) produjo el 3-cloro-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) benzonitrilo deseado como un sólido (3.97 g, 59 %) • Al 3-cloro-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) benzonitrilo (12 mmol, 3.97 g) se agrega DMSO (1 ml) , etanol puro (40 ml), y KOH (2.88 g) . La mezcla se carga en un baño de aceite a 50 grados Celsius, y se agrega peróxido de hidrógeno al 30 % (6 ml) . Después de 15 minutos, la reacción es recibida en acetato de etilo (900 ml) y se lava con agua (250 ml) . La fase orgánica es secada utilizando sulfato de magnesio, luego se filtra, se concentra y se somete a cromatografía sobre 120 g de sílice eluyendo con acetato de etilo, produciendo 1.85 g de la 3-cloro-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) benzamida deseada como una espuma (41 %) . LCMS M+H = 339.
Ejemplo 3 3-bromo-N-hidroxi-4- (4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) benzamidina (Compuesto 3) El 3-bromo-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) benzonitrilo (0.41 mmol, 150 mg) es combinado con clorhidrato de hidroxilamina (217 mg) . El metanol (2 ml) y trietilamina (0.5 ml) son agregados. El recipiente es tapado y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La concentración seguido por cromatografía en gel de sílice produce la 3-bromo-N-hidroxi-4- (4-oxo-l, 2,3,4 -tetrahidro-carbazol-9-il) -benzamidina deseada como un sólido ceroso (63 mg, 39 %) . LCMS M+H = 398. Ejemplo 4 3 -bromo- 4- (4 -hidr oxi imino- 1, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il-benzamida (Compuesto 4) La 3-bromo-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9- il) -benzamida (0.096 mmol, 35 mg) , clorhidrato de hidroxilamina (35 mg) , metanol (0.2 ml) y trietilamina (0.2 ml) son combinados y agitados, tapados, a 45 grados Celsius durante 22 h. La concentración seguido por cromatografía produce la 3-bromo-4- (4-hidroxilamino-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) benzamida deseada como un sólido blanco (19 mg, 50 %) . LCMS M+H = 398. Ejemplo 5 3-bromo-4- (4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) tiobenzamida (Compuesto 5) A la 3-bromo-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) benzamida (0.13 mmol, 51 mg) se agrega el reactivo de Lawesson (0.07 mmol, 28 mg) y tolueno (0.6 ml). La mezcla es llevada a reflujo durante 15 minutos, luego se deja que se enfríe a la temperatura ambiente. La reacción es diluida con acetato de etilo (50 ml) y se lava con bicarbonato de sodio saturado (20 ml) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra, y se somete a cromatografía, produciendo la 3-bromo-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol- 9-il) tiobenzamida deseada como un sólido anaranjado (10 mg, 19 %) LCMS M+H = 399. Ejemplo 6 4- (3-acetil-indol-l-il) -3-cloro-benzamida (Compuesto 6) El hidruro de sodio (suspensión aceitosa al 60 %, 4 mmol, 0.160 mg) es triturado con hexano y suspendido en N,N-dimetilformamida (3 ml) . Se agrega 3-acetil indol (2 mmol, 318 mg) a la suspensión enfriada con agua. Después de 5 minutos, se agrega el 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo (3 mmol, 368 mg) . La reacción es agitada a 50 grados Celsius durante 45 minutos. La mezcla de reacción se deja enfriar y se extrae en acetato de etilo (200 ml) y se lava con agua (50 ml) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. La filtración, seguido por concentración, y la cromatografía en gel de sílice produce el 4- (3-acetil-indol-l-il) -3-cloro-benzonitrilo deseado como un sólido de color canela (309 mg, 52 %) . El 4- (3-acetil-indol-l-il) -3-cloro-benzonitrilo (0.90 mmol, 283 mg) es hidrolizado por el método del ejemplo 1, utilizando DMSO (10 gotas) etanol puro (3 ml) , KOH (209 mg) , y peróxido de hidrógeno al 30 % (casi 2 ml) . Durante el trabajo de la manera acostumbrada y la cromatografía, la 4- (3-acetil-indol-l-il) -3-cloro-benzamida deseada es obtenida como un sólido amarillo (263 mg, 93 %). LCMS M+H = 313. Ejemplo 7 4- (3- ( 1-hidroxiimino-etil) -indol-1-il) -3-cloro-benzamida (Compuesto 7) La 4- (3-acetil-indol-l-il) -3-cloro-benzamida (0.12 mmol, 37 mg) se combina con clorhidrato de hidroxilamina (74 mg) , trietilamina (1 ml) y metanol (1 ml). El frasco se agita, tapado, a temperatura ambiente durante 16 h; a 50 grados Celsius durante 8 h; y a temperatura ambiente durante unas 16 horas adicionales. La concentración es seguida por extracción utilizando acetato de etilo (100 ml)/agua (50 ml) .
La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra a través de gel de sílice de 5-10 gm, y se concentra para dar la 4- (3- (1-hidroxiimino-etil) -indol-1-il) -3-cloro-benzamida deseada (33 mg, 83 %) como una espuma blanca. LCMS M+H = 328.
Ejemplo 8 4- (3-acetil-indol-l-il) -2-bromo-benzamida (Compuesto 8) El hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60 %, 20 mmol, 800 mg) es triturado con hexano y suspendido en N, N, -dimetilformamida (10 ml) . Se agrega 3-acetilindol (10 mmol, 1.59 g) a la suspensión enfriada con hielo. Después de 5 minutos, se agrega el 2-bromo, 4-fluorobenzonitrilo (14 mmol, 2.8 g) . La reacción es agitada a 50 grados Celsius durante 30 minutos. La mezcla de reacción se deja enfriar y se extrae en acetato de etilo (200 ml) y se lava con agua (50 ml) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. La filtración, seguido por concentración, y la cromatografía en gel de sílice produjo el 4- (3-acetil-indol-l-il) -2-bromo-benzonitrilo deseado como un sólido de color canela (0.92 g, 36 %) . El benzonitrilo (0.15 mmol, 52 mg) es hidrolizado por el método del ejemplo 1, utilizando DMSO (4 gotas) etanol puro (1 ml) , KOH (157 mg) , y peróxido de hidrógeno al 30 % (casi 0.5 ml) . Durante el trabajo y la cromatografía de la manera acostumbrada, se obtiene la 4- (3-acetil-indol-l-il) -2- bromo-benzamida deseada como un sólido amarillo (5 mg, 10 %) .
LCMS M+H = 357. Ejemplo 9 3-cloro-4- (3-isobutiril-indol-l-il) -benzamida (Compuesto 9) El hidruro de sodio (suspensión aceitosa al 60 %, 28 mmol, 1.12 g) es triturado con hexano y suspendido en N,N-dimetilformamida (18 ml) . La 1- ( lH-indol-3-il) -2-metil-propan-1-ona (20 mmol, 2.34 g) es agregada a la suspensión enfriada con hielo. Después de 5 minutos, se agrega 3-cloro, 4-fluorobenzonitrilo (28 mmol, 4.37 g) . La mezcla se agita a 45 grados Celsius durante 90 minutos. La mezcla de reacción se deja que se enfríe y se extrae en acetato de etilo (400 ml) y se enjuaga con agua (200 ml) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. La filtración, seguido por concentración, y la cromatografia en gel de sílice producen el 3-cloro-4-indol-l-il-benzonitrilo deseado como un sólido blanco (5.78 g, ~ cuantitativo) contaminado con algo de 3-cloro, 4-fluorobenzonitrilo . El producto es utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa.
El benzonitrilo sin refinar (2 mmol, 504 mg) se disuelve en nitrometano (2 ml). Se agrega anhídrido isobutírico (3 mmol, 0.49 ml) , seguido por triflato de iterbio (0.5 mmol, 310 mg) . La mezcla se agita durante 1.5 h a 50 grados Celsius, luego se enfría y se extrae con cloruro de metileno (200 ml)/agua (100 ml) . La capa orgánica se colecta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. La cromatografía para dar 530 mg (32 %) del 3-cloro-4- (3-isobutiril-indol-1-il) -benzonitrilo como una goma espesa. El 3-cloro-4- (3-isobutiril-indol-l-il) -benzonitrilo (1.6 mmol, 527 mg) es hidrolizado por el método del ejemplo 1, utilizando DMSO (0.1 ml), etanol puro (4 ml), KOH (500 mg) , y peróxido de hidrógeno al 30 % (casi 2 ml) . Durante el trabajo y la cromatografía de la forma acostumbrada, la 3-cloro-4- (3-isobutil-indol-l-il) -benzamida deseada es obtenida como una espuma blanca (355 mg, 65 %). LCMS M+H = 341. Ejemplo 10 9- [4- (2-metoxi-etilamino) -2-trifluorometil-fenil] -1,2,3,9-tetrahidro-carbazol-4-ona (Compuesto 10) La suspensión de hidruro de sodio (suspensión aceitosa al 60 %, 5 mmol, 200 mg) es triturada con hexano y suspendida en N, N-dimetilformamida (4 ml) . La 1,2,3,9-tetrahidro-carbazol-4-ona (2.5 mmol, 462 mg) es agregada a la suspensión enfriada con agua. Después de 5 minutos, se agrega el 5-bromo-2-trifluorobenzotrifloruro (5 mmol, 0.71 g) . La reacción es agitada a 85 grados Celsius durante 3.5 h. La mezcla de reacción se deja que se enfríe y se extrae en acetato de etilo (200 ml) y se lava con agua (50 ml) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. La filtración, seguida por concentración, y cromatografía en gel de sílice producen la 9- (4-bromo-2-trifluorometil-fenil) -1, 2 , 3, 9-tetrahidro-carbazol-4-ona deseada como una espuma café, (0.74 g, 73 %) . La 9- (4-bromo-2-trifluorometil-fenil) -1,2,3,9-tetrahidro-carbazol-4-ona (0.25 mmol, 102 mg) , acetato de paladio (15 mg) , 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (DPPF) (28 mg) , metoxietilamina (2 mmol, 0.17 ml), t-butóxido de sodio (1 mmol, 96 mg) , y tolueno son combinados en un tubo sellado y se tratan con microondas a 110 grados Celsius durante 900 segundos a una absorbancia elevada. La mezcla de reacción se recibe en acetato de etilo (200 ml) y se lava con agua (50 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra, y se somete a cromatografía, produciendo la 9- [4- (2-metoxi-etilamino) -2-trifluorometil) -fenil] -1, 2, 3, 9-tetrahidro-carbazol-4-ona deseada como un sólido (32 mg, 32 %). LCMS M+H = 403. Ejemplo 11 9- ( 4-amino-2-cloro-fenil) -1,2,3, 9-tetrahidro-carbazol-4-ona (Compuesto 11) La 1, 2, 3, 9-tetrahidro-carbazol-4-ona (2 g) se disuelve en DMF anhidro (50 ml) . Luego, el 4-fluoro-3-cloro-nitrobericeno (4.2 g, 2 eq.) es agregado. Después de la adición de Cs2C03 (7 g, 2 eq. ) , la mezcla de reacción se agita a 50 °C toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (200 ml) , se lava con salmuera y luego con agua, se seca sobre MgS04. Después que el solvente es retirado por evaporación rotatoria, el residuo es purificado por cromatografía con acetato de etilo y hexano como el eluyente. La 9- (2-cloro-4-nitro-fenil) -1, 2, 3, 9-tetrahidro-carbazol-4-ona deseada (3.49 g) es obtenida. La 9- (2-cloro-4-nitro-fenil) -1,2, 3, 9-tetrahidro-carbazol-4-ona (3 g) se disuelve en acetato de etilo (200 ml) , luego se agrega Pd/C al 10 % (0.6 g), y el recipiente es equipado con un matraz de bola relleno de hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Luego la mezcla de reacción es filtrada a través de celite y se lava con acetato de etilo. El filtrado es concentrado descendentemente y se seca bajo vacío. La 9- (4-amino-2-cloro-fenil) -1, 2, 3, 9-tetrahidro-carbazol-4-ona sin refinar es obtenida (2.9 g) y es utilizada para las siguientes etapas sin purificación adicional. LCMS M+H = 311. Ejemplo 12 N-[3-cloro-4- (4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -fenil] -acetamida (Compuesto 12) A la 9- (4-amino-2-cloro-fenil) -1, 2, 3, 9-tetrahidro-carbazol-4-ona (0.1 mmol, 34 mg) se agregan, consecutivamente, acetonitrilo (1 ml ) , piridina (0.3 mmol, 0.02 ml), y anhídrido acético (0.3 mmol, 0.03 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se recibe en acetato de etilo (50 ml) , y se lava con agua (50 ml) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra, y se somete a cromatografía, para dar la N- [3-cloro-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9- il ) -fenil ] -acetamida deseada (25 mg, 71 %) como un sólido blanco. LCMS M+H = 353. Ejemplo 13 1- (3-cloro-4- (4-oxo-3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) fenil) urea (Compuesto 13) La 9- ( 4 -ami no -2 -cloro- fenil) -1,2,3,9-tet rahidro-carba zol-4 -ona (1.2 g) es disuelta en ácido acético (100 mi), luego se agregan KNCO (4 g) y agua (20 ml) . La mezcla de reacción se agita durante 2 días, y luego se trata en un evaporador rotatorio hasta sequedad. El residuo se diluye con acetato de etilo, se lava con NaHC03 acuoso en solución y agua, y se seca sobre MgS04. Después de filtración y evaporación del solvente, el residuo es purificado por cromatografía por desorción súbita.
La 1- (3-cloro-4- (4-oxo-3, 4-dihidro-lH-carbazol-9- ( 2H ) -il ) fenil ) urea (0.85 g) es obtenida y su estructura confirmada por los datos analíticos LCMS M+H = 354.
Ejemplo 14 3- (4-óxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -4-trifluorometilbenzamida (Compuesto 14) El hidruro de sodio (suspensión aceitosa al 60 %, 5 mmol, 200 mg) es triturado con hexano y se suspende en N,N-dimetilformamida (4 ml). La 1, 2, 3, 9-tetrahidro-carbazol-4-ona (2.5 mmol, 462 mg) es agregada a la suspensión enfriada con agua. Después de 5 minutos, se agrega el 3-fluoro,4- (trifluorometil) benzonitrilo (3.5 mmol, 662 mg) . La reacción es mantenida a 70 grados Celsius durante 30 minutos. Durante el enfriamiento, la mezcla se extrae en acetato de etilo (200 ml) y se lava con agua (50 ml) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. La filtración, seguido por concentración, y la cromatografía en gel de sílice produce el 3- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il-4-trifluorometil-benzonitrilo como un sólido café (267 mg, 30 %) . Al 3- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -4-trifluorometil-benzonitrilo (0.69 mmol, 246 mg) se agrega DMSO (0.1 ml), etanol puro (24 ml), y KOH (271 mg) . La mezcla es cargada en un baño de aceite a 50 grados Celsius y se agrega peróxido de hidrógeno al 30 % (0.5 ml). Después de 30 minutos, la reacción se recibe en acetato de etilo (150 ml) y se lava con agua (50 ml) . La fase orgánica se seca utilizando sulfato de magnesio y se filtra a través de un tapón corto de sílice. La concentración produce 112 mg de la 3-(4-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -4-trifluoro etil-benzamida como un sólido de color canela (44 %). LCMS M+H = 373. Ejemplo 15 3-cloro-4- [3- ( 1-hidroxi-etil) -indol-1-il] -benzamida (Compuesto 15) Al metanol (3 ml) se agrega de NaBH4 (0.72 mmol, 27 mg) . La solución se agita durante cinco minutos antes que se agregue una solución de 4- (3-acetil-indol-l-il) -3-cloro-benzamida (0.60 mmol, 188 mg) en metanol (3 ml) . La reacción se deja agitar durante 16 h, luego se agrega NaBH adicional (0.60 mmol, 188 mg) . La reacción se agita durante unas 3 h adicionales a temperatura ambiente. La reacción se diluye primero con agua (5 ml) y luego se apaga con unas cinco gotas de HCl 2N hasta que la solución alcanza un pH de aproximadamente 6. El producto es extraído con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas se separan y las capas orgánicas son combinadas y lavadas con salmuera (1 x 50 ml) y luego se seca sobre sulfato de magnesio. La solución es filtrada por gravedad y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo es absorbido sobre gel de sílice y se purifica por medio de cromatografía en columna utilizando MeOH al 5 % en cloruro de metileno, produciendo 137 mg (72 %) de la 3-cloro-4- [3- (1-hidroxi-etil) -indol-1-il] -benzamida deseada como un polvo blanco. LCMS M+H = 315. Ejemplo 16 1- [1- (4-amino-2-cloro-fenil) -5-cloro-lH-indol-3-il] -etanona (Compuesto 16) En un vial de microondas reforzado de 20 ml, se combinan en seco el 5-cloroindol (7.0 mmol, 1.06 g) , 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (7.7 mmol, 1.35 g) y carbonato de potasio (14 mmol, 1.93 g) . A esta mezcla se agrega dimetilformamida de grado reactivo (12 ml) , conduciendo a una solución amarilla. El vial es sellado y se agita brevemente a temperatura ambiente. La reacción es calentada en el horno de microondas a 150 grados Celsius durante 900 segundos , se fij a el tiempo de retención, la absorbancia se aj usta a muy elevada . La reacción es enfriada con aire y luego se vierte en agua ( 10 ml ) . El producto es extraído con EtOAc ( 4 x 50 ml ) . Las capas son separadas y las capas orgánicas combinadas , lavadas con salmuera ( 2 x 100 ml ) y se secan sobre carbonato de sodio . La solución es filtrada por gravedad y el solvente se remueve baj o presión reducida . El residuo es absorbido sobre gel de sílice y se purifica por medio de cromatografía en columna utilizando EtOAc al 10 % en hexanos como el eluyente . Se aislan 1 . 41 g del 5-cloro-l- ( 2-cloro-4-nitro-f enil ) -lH-indol como un polvo amarillo ( 60 % ) .
En un frasco de fondo redondo de 100 ml, se disuelve el 5-cloro-1- (2-cloro-4-nitro- fenil) -lH-indol (3.9 mmol, 1.22 g) en nitrometano (5 ml) . A esta mezcla se agrega anhídrido acético (5.9 mmol, 0.57 ml) . La solución es calentada entonces a 50 grados Celsius y se agita durante aproximadamente 5 minutos . A esta solución caliente se agrega triflato de iterbio (III) (2 mmol, 1.24 g) . La reacción se agita a 50 grados Celsius durante 1.5 h y luego se enfría a temperatura ambiente. La solución es diluida con cloruro de metileno (5 ml) y luego se vierte en una solución de cloruro de amonio saturada. El producto es extraído con cloruro de metileno (3 x 50 ml) . Las capas son separadas y las capas orgánicas combinadas y secadas sobre sulfato de magnesio. La solución es filtrada por gravedad y el agente de secado es lavado con EtOAc. El solvente es removido bajo presión reducida para dar la l- [5- cloro-1- (2-cloro-4-nitro-fenil) -lH-indol-3-il] etanona, espectroscópicamente pura, la cual es aislada como un sólido de color café-amarillo (1.33 g, 97 %) . Se agrega metanol de grado reactivo (10 ml) a paladio sobre carbón al 10 % (155 mg) . A esta mezcla se agrega la l-[5-cloro-l- (2-cloro-4-nitro-fenil)-lH-indol-3-il] etanona (1.44 mmol, 508 mg) disuelta en metanol (10 ml) . Una atmósfera de hidrógeno es agregada y la reacción se deja que se agite toda la noche a temperatura ambiente, recargando la atmósfera de hidrógeno cuando sea necesario. La reacción es filtrada entonces a través de una almohadilla del agente filtrante de celite y se lava con metanol (casi 125 ml) . El solvente es removido entonces bajo presión reducida, conduciendo a un aceite incoloro. El aceite es lavado con éter dietílico y se seca sobre un vacío elevado, produciendo un polvo brillante blancuzco de 1- [1- (4-amino-2-cloro-fenil) -5-cloro-lH-indol-3-il] -etanona (452 mg, 98 % de rendimiento). LCMS M+H = 319. Ejemplo 17 [4- (3-acetil-5-cloro-indol-l-il) -3-cloro-fenil] -urea (Compuesto 17) En un recipiente de fondo redondo de 25 ml, la 1-[1- ( 4-amino-2-cloro-fenil) -5-cloro-lH-indol-3-il] -etanona (0.39 mmol, 104 mg) se combina en seco con cianato de sodio (3.3 mmol, 212 mg) . A esta mezcla se agrega ácido acético (4 ml) y H20 (1 ml) . La reacción se deja agitar durante dos días a temperatura ambiente. La solución se diluye con agua (5 ml) y se extrae con cloruro de metileno (3 x 25 ml) . Las capas se separan y las capas orgánicas se combinan, luego se lavan con salmuera (1 x 50 ml) . Después del secado con sulfato de magnesio, la solución es filtrada y el solvente removido bajo presión reducida. El residuo es disuelto entonces en EtOAc (0.5 ml) y se recristaliza con hexanos. 10 mg (9 % de rendimiento) de la [4- (3-acetil-5-cloro-indol-l-il) -3-cloro-fenil]-urea del título son aislados como un sólido blancuzco. LCMS M+H = 362. Ejemplo 18 1- [1- (4-amino-2-cloro-fenil) -6-cloro-lH-indol-3-il] -etanona (Compuesto 18) En un vial para microondas, reforzado, de 20 ml; se combinan en seco el 6-cloroindol (6.1 mmol, 0.92 g) , 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (0.67 mmol, 1.17 g) , y carbonato de potasio (12 mmol, 1.68 g) . A esta mezcla se agrega dimetilformamida de grado reactivo (12 ml) . El vial es sellado y agitado a temperatura ambiente. La reacción se calienta en el horno de microondas a 150 grados Celsius durante 900 segundos, se fija el tiempo de retención, la absorbancia se ajusta a muy elevada. La reacción es enfriada con aire y luego se vierte en agua (10 ml) . El producto es extraído con EtOAc (4 x 50 ml) . Las capas son separadas y las capas orgánicas combinadas, lavadas con salmuera (2 x 100 ml) y se secan sobre carbonato de sodio. La solución es filtrada por gravedad y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo es adsorbido sobre gel de sílice y se purifica por medio de cromatografía en columna EtOAc al 10 % en hexanos como el eluyente. El 6-cloro-l- (2-cloro-4-nitro-fenil) -1H-indol deseado es aislado como un polvo amarillo brillante (1.34 g, 64 %) . El 6-cloro-l- (2-cloro-4-nitro-fenil) -lH-indol (5.5 mmol., 1.17 g) se disuelve en nitrometano (5 ml) . A esta mezcla se agrega anhídrido acético (5.6 mmol, 0.54 ml) . La solución es calentada entonces a 50 grados Celsius y se agita durante aproximadamente 5 minutos. A esta solución caliente se agrega triflato de iterbio (III) (1.9 mmol, 1.18 g) . La reacción es agitada a 50 grados Celsius durante 1.5 h y luego se enfría a temperatura ambiente. La solución es diluida con cloruro de metileno (5 ml) y luego se vierte en una solución de cloruro de amonio saturada. El producto se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 ml ) . Las capas son separadas y las capas orgánicas combinadas y secadas sobre sulfato de magnesio. La solución es filtrada por gravedad y el agente de secado es lavado con EtOAc. El solvente es removido bajo presión reducida para dar la 1- [ 6-cloro-l- [ 2 -cloro-4 -nit ro-f enil ) -1H-indol-3-il ] etanona deseada como un sólido de color amarillo-café (1.28 g, 96 %) . En un recipiente de fondo redondo de 100 ml bajo N2 se agrega metanol de grado reactivo (10 ml) a 159 mg de paladio al 10 % sobre carbón. A esta mezcla se agrega la 1- [6-cloro-l- (2 -clor o- 4 -ni tro- fenil) -lH-indol-3-il] etanona (1.5 mmol, 5.22 mg) disuelta en metanol de grado reactivo (10 ml) . Una atmósfera de hidrógeno es introducida y la reacción se deja agitar durante dos días a temperatura ambiente, recargando el hidrógeno que sea necesario. La reacción es filtrada entonces a través de una almohadilla de un agente filtrante de celite y se lava con metanol (casi 125 ml) . El solvente es removido entonces bajo presión reducida, conduciendo a un aceite incoloro. El aceite es lavado con éter dietílico y se seca al alto vacío, produciendo 469 mg de la 1- [1- (4-amino-2-cloro-f enil) -6-cloro-lH-indol-3-il] -etanona deseada como un polvo blancuzco brillante. LCMS M+H = 319.
Ejemplo 19 [4- (3-acetil-6-cloro-indol-l-il) -3-cloro-fenil] -urea (Compuesto 19) En un recipiente de fondo redondo de 25 ml se combina en seco la 1- [1- (4-amino-2-cloro-fenil) -6-cloro-lH-indol-3-il] -etanona (0.32 mmol, 101 mg) con cianato de sodio (3.2 mmol, 207 mg) . A esta mezcla se agrega ácido acético (4 ml) y H20 (1 ml) . La reacción se deja agitar durante dos días a temperatura ambiente. La solución se diluye con H20 (5 ml) y se extrae con cloruro de metileno (3 x 25 ml) . Las capas se separan y las capas orgánicas son combinadas, lavadas con salmuera (1 x 50 ml) y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se disuelve entonces en EtOAc (0.5 ml) y se recristaliza con hexanos. La [4- (3-acetil-6-cloro-indol-l-il) -3-cloro-fenil] -urea esperada es aislada como un sólido blancuzco (50 mg, 43 %). LCMS M+H = 362. Ejemplo 20 Los siguientes compuestos son preparados esencialmente de acuerdo con los procedimientos descritos en s esquemas de reacción y ejemplos precedentes.
Evaluación biológica Ensayo de proliferación celular • Un panel de líneas celulares del cáncer es obtenido del DCTP Tumor Repository, National Cáncer Institute (Frederick, MD) o ATCC (Rockville, MD) . Los cultivos celulares son mantenidos en un medio Hyclone RPMI 1640 (Logan, UT) suplementado con suero de bovino fetal al 10 % y amortiguador HEPES 20 mM, pH final de 7.2, a 37 °C con una atmósfera de C02 al 5 %. Los cultivos son mantenidos a densidades sub-confluentes . Para los ensayos de proliferación, las células son sembradas con el medio apropiado en placas de 96 cavidades a 1,000-2,500 células por cavidad, dependiendo de la línea celular, y son incubadas toda la noche. El siguiente día, el compuesto de prueba, la solución de DMSO (control negativo) , o actinomicina D (control positivo) es agregado a las cavidades apropiadas como materiales en almacenamiento concentrados lOx preparados en la solución salina amortiguada con fosfato. Las placas de células fueron incubadas entonces durante al menos 2-5 días adicionales, dependiendo de la línea celular, para permitir que ocurra la proliferación. Para medir la densidad celular, el medio de crecimiento es removido de las líneas celulares adherentes, y las placas almacenadas a -80 °C. Utilizando estas placas de ensayo, las cantidades relativas de ADN en cada cavidad son determinadas utilizando el kit de ensayo de ADN Cyquant de R&D Systems (Eugene, OR) siguiendo las instrucciones del fabricante. Los resultados para cada tratamiento del compuesto son comparados con el control del vehículo de DMSO (100 %) y las células se trataron con actinomicina D 10 µM (0 %). Varios compuestos representativos de la invención son listados posteriormente y el intervalo dentro del cual están consideradas sus actividades inhibidoras respectivas contra la proliferación de las células PC-3 es mostrado, en donde +++ significan un valor de IC50 que es menor que 0.5 µM, ++ entre 0.5 y 5 µM, + entre 5 y 50 µM.
Análisis del estado del ciclo celular Las células son sembradas en placas Packard View de 96 cavidades y se incuban toda la noche. Los compuestos de prueba son agregados a las cavidades individuales el siguiente día a concentraciones 10X y las placas regresadas al incubador. Para identificación de los compuestos que bloquearon la progresión del ciclo celular en la fase M, las células son incubadas con los compuestos durante 5 horas. Después de la incubación, el medio del crecimiento células es removido y las monocapas de las células son fijadas con 3.7 % de formaldehído, seguido por el tratamiento con Tritón X-100 al 0.1 %, y se probaron con un anticuerpo de histona 3 serina 10 fosfo-específico, monoclonal. El anticuerpo primario unido es detectado con el anticuerpo secundario conjugado con FITC o TRITC. El ADN celular es teñido utilizando el tinte de Hoechst. Las células fijadas son visualizadas utilizando un lector de placas ArrayScan 4.5 HCS. Las células positivas para la unión del anticuerpo son identificadas y cuantificadas utilizando el algoritmo Target Activation. Los datos de IC50 de los compuestos de prueba son generados por la comparación de la actividad del compuesto de prueba con el porcentaje de las células en la fase M detectada en las células tratadas con vinblastina 500 nM (bloque en fase M al 100 %), y el porcentaje de las células de la fase M detectadas en las células tratadas para el control de DMSO (0 % de los bloques de la fase M) . Para la determinación del porcentaje de las células en la fase Gl o G2 del ciclo celular, las células son tratadas durante 24 horas. Después del tratamiento, las monocapas de las células son fijadas con formaldehido al 3.7 %, seguido por el tratamiento con Tritón X-100 al 0.1 %, y se probaron con un anticuerpo de histona 3 serina 10 fosfo-específico, monoclonal. El anticuerpo primario unido es detectado con un anticuerpo secundario conjugado, FITC o TRITC. El ADN celular es teñido utilizando el tinte de Hoechst. Las células fijadas son visualizadas utilizando el lector de placas ArrayScan 4.5 HCS. El algoritmo de análisis del ciclo celular es utilizado para cuantificar el teñido de ADN y el estado de fosfo-histona 3 serina 10 de las células individuales. Los datos son utilizados para generar histogramas para la asignación a la fase del ciclo celular Gl, S y G2. Varios compuestos representativos de la invención son listados posteriormente y en el intervalo dentro del cual sus actividades de los bloques de la fase M respectivos es mostrada, en donde +++ significan un valor de IC50 que es menor que 0.5 µM, ++ entre 0.5 y 5 µM, + entre 5 y 50 µM.
Polimerización de tubulina Las células son sembradas sobre las placas Packard View y se incuban toda la noche. Los compuestos de prueba son agregados a las cavidades individuales el siguiente día a las concentraciones de 10X y las placas se regresan al incubador. Para la identificación de los compuestos que rompen la red del citoesqueleto celular, las células tratadas durante varios instantes del tiempo son fijadas con formaldehído al 3.7 %, seguido por el tratamiento con Tritón X 100 al 0.1 %, y se prueban con un anticuerpo específico de ß-tubulina conjugado con Cy3. El ADN celular es teñido utilizando el tinte de Hoechst. Se forman imágenes de las células utilizando un lector de placas ArrayScan 4.5 HCS. Las imágenes de las células tratadas con el compuesto son comparadas con las células tratadas con DMSO y se determinó la extensión del teñido del citoesqueleto. La interferencia del compuesto con las tasas de polimerización de tubulina es medida utilizando el kit de ensayo de polimerización de tubulina (cat. # BK011) de Cytoskeleton, Inc., siguiendo el protocolo estándar. Los compuestos preferidos de la invención tienen los valores de IC50 menores que 20 uM en los ensayos de polimerización de tubulina descritos anteriormente. La invención y la manera y el proceso de fabricación y uso del mismo, son descritos ahora en tales términos, completos, claros, concisos y exactos para hacer posible que cualquier persona experta en el arte a la cual pertenece, haga y utilice la misma. Se va a entender que lo anterior describe las modalidades preferidas de la invención y que se pueden hacer modificaciones en la misma sin apartarse del espíritu o alcance de la invención como se describe en las reivindicaciones. Para puntualizar y reivindicar distintivamente de manera particular la materia objeto de acuerdo con la invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación. Se hace constar que con realción a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (38)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque X, Ri, R2, y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de Ci-Ce, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , mono alquenilamino de C3-C6, carboxamida, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C cicloalquil (C?-C6) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22, en donde cada uno de los grupos de arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente, con desde 1-4 grupos de R22, en donde R22 en cada caso es independientemente alquilo de C?-C6, alcoxi de Ci-Ce, trifluorometilo, halógeno, hidroxi, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) , nitro, halo-alquilo de (Ci-Cß) , haloalcoxi de (Ci-Ce) , o carboxamida; o R2 y R3 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado o es aromático y contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno, S(0)m en donde m es 0, 1, ó 2, nitrógeno, o NR7 en donde R es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos de
  2. R22; o Ri y X junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente saturado o es aromático y contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno, S(0)m en donde m es 0, 1 ó 2, nitrógeno, o NR en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C?-C6, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22; Y es H, NR-7R7', NR7(C3-C6) alquenilo, NR7C0NHC0R7' , C(=Z)NR7R7', NR7C0NR7R7', NR7COR7' , o -NR7- (C^Ce) alquil- (C!-C6) alcoxi, en donde Z es O, S, o NOR7, y R7 y R7' en cada presentación son seleccionados independientemente de H, y alquilo de C?-C6;
  3. R4 es H o alquilo de C?-C6 substituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de oxo, arilo, heteroarilo, o
  4. R22; R5 es 0R7, NR7R7' , NR7OR7' , o alquilo de C?-C6 substituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de oxo, arilo, heteroarilo, o R22; o R4 y R5 junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un sistema de anillo mono, bi, o tricíclico de 5-12 elementos, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado o es aromático y contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno, S(0)m en donde m es 0, 1 ó 2, nitrógeno, NOR7 o NR7 en donde R7 es hidrógeno o alquilo de Ci-Cß, y en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22; n es 0, 1, 2, 3, o 4; R6 en cada presentación es independientemente halo, alquilo de C?~C6, halo-alquilo de (C?~C6) , alcoxi de C?~C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (Ci-Cß) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos de R22, en donde cada uno de los grupos arilo y grupos heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22; o dos grupos R6 sobre los carbonos adyacentes, junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados, forman un sistema de anillo mono, bi, o tricíclico de 5-12 elementos fusionado al anillo al cual Y está fijado, en donde el anillo de 5-12 elementos está parcialmente insaturado o es aromático y contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno, S(0)m en donde m es 0, 1, o 2, nitrógeno, o NR7 en donde R7 es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce, en donde el anillo de 5-12 elementos está substituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R22" R8 es H; y R9 es OH; o R8 y R9 conjuntamente son Q, en donde Q es =0 o siempre que cuando el anillo de 5-12 elementos formado por R4 y R5 es aromático, uno de R8 y Rg está ausente. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X, Ri, R2, y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de C?~C6, halo-alquilo de (d.-Ce) , alcoxi de Ci-Cß, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Ce) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (d-Cß) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y grupos heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22- 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X, Ri, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, alquilo de C?~C6, alcoxi de Ci-Cß o hidroxi y X es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de C?-C6, alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (C?-C6) . 4 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracteri zado porque R4 es H o alquilo de C?-C6 y R5 es 0R7 , NR7R7 ' , NR7OR7' , o alquilo de C?-C6.
  5. 5 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracteri zado porque n es 0 .
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque n es 1 y Re es halo , alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (Ci-Ce) , alcoxi de Ci-Ce, nitro, hidróxilo , ciano , alquenilo, alquinilo , tiol , amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Ce) , arilo , heteroarilo , cicloalquilo de C3-C7 , y C3-C7 cicloalquil (C?~C6) alquilo , en donde cada grupo alquilo - o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo o heteroarilo .
  7. 7 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de la fórmula caracterizado porque: m es 1, 2, ó 3; y Q es 0 o NOR7.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X, Rx, R2, y R3 son seleccionados cada uno independientemente de H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Ce) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los . grupos arilo y grupos heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22-
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X, R , R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, alquilo de Ci-Ce, alcoxi de C -Ce o hidroxi y X es H, halo, alquilo de Ci-Cß, halo-alquilo de C?~ C6, alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (C?-C6) •
  10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque m es 2.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque n es 0.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque n es 1 y Re es halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de ( C -Ce ) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C , y C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo o heteroarilo.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Q es 0.
  14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Q es NOH.
  15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, de la fórmula: caracterizado porque Re' es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (C-C6) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos R22? en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22 •
  16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 de la fórmula: caracterizado porque Re ' es H, halo, alquilo de Ci-Ce, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (Ci-Cß) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos R22> en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22 •
  17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque Re' es H, halo, alquilo de Ci-Ce, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de C?-C6, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (Ci-Cß) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22 •
  18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 de la fórmula: caracterizado porque R6' es H, halo, alquilo de C?-C6, halo- alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de Ci-Ce, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (C?-C6) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde 1-4 grupos R22 •
  19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque tiene la fórmula:
  20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque tiene la fórmula:
  21. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque tiene la fórmula:
  22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque tiene la fórmula:
  23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula: y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R4 es H o alquilo de C?-C6;
  24. R5 es alquilo de C?-C6; y R6' es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alquilo de (C?-C6) , alcoxi de Ci-Cß, nitro, hidróxilo, ciano, alquenilo, alquinilo, tiol, amino, mono o di-alquilamino de (C?-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y C3-C7 cicloalquil (C?~C6) alquilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo está substituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o 1-2 grupos R22, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo precedentes están substituidos opcionalmente con desde, 1-4 grupos R22. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque X, Ri, R2 y R3 son cada uno seleccionados independiente de H, halo, alquilo de Ci-Ce, halo-alcoxi de C?~
  25. Ce, alcoxi de Ci-Ce, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de
  26. (C?-C6) . 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque Ri, R , y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de Ci-Ce, y X es H, halo, nitro, alquilo de Ci-Cd, halo-alquilo de Ci-Ce o alcoxi de Ci-Ce- 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula:
  27. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque: Rir R2Í y 3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de Ci-Ce, y X es H, halo, alquilo de C?-C6, halo-alcoxi de C?-C6, alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (C?-C6) .
  28. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque: Rif ^2/ y R3 son cada uno hidrógeno; y X es H, halo o halo-alquilo de Ci-Cß.
  29. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque: Q es O o N-OH.
  30. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula:
  31. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque: Ri ^2f y R3 son cada uno hidrógeno, halo, o alcoxi de Ci-Ce, y X es H, halo, alquilo de Ci-Ce, halo-alcoxi de C?-C6, alcoxi de C?-C6, nitro, hidroxi, ciano, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, tiol, amino, o mono o di-alquilamino de (Ci-Cß) .
  32. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque: Ri, R2, y R3 son cada uno hidrógeno; y X es H, halo o halo-alquilo de C?-C6.
  33. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque: Q es O o N-OH.
  34. 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la: 2-Alilamino-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -benzamida; 3-Bromo-4- (4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -benzamida; 9- [4- (Amino-hidroxiamino-meti1-metil) -2-bromo-fenil] -1,2,3,9-tetrahidro-carbazol-4-ona; 3-Cloro-4- (4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -benzamida; 4- (4-0x0-1,2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida; 3-Cloro-4- (1-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -benzamida; 3-Cloro-4- (6-metoxi-4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -benzamida; 4- (6-bromo-4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -3-cloro-benzamida; 3-Fluoro-4-.(4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -benzamida; 3-Metoxi-4- (4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -benzamida; 3-Metil-4- (4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -benzamida; 3-Bromo-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -tiobenzamida; 3-Cloro-4- ( 6-cloro-4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -benzamida; 3-Bromo-4- (4-hidroxiimino-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -benzamida; 4- (4-Oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -3-trifluorometilbenzamida; 3-Nitro-4- (4-oxo-l, 2,3, -tetrahidro-carbazol-9-il) -benzamida; 3- (4-Oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -4-trifluorometil-benzamida; 9- (4-Amino-2-cloro-fenil) -1,2,3, 9-tetrahidro-carbazol-4-ona; 4- (3-Acetil-indol-l-il) -3-cloro-benzamida; [3-Cloro-4- (4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -fenil] -urea; 3-Cloro-4- [3- ( 1-hidroxiimino-etil) -indol-1-il] -benzamida; 9- [4- (2-Metoxi-etilamino) -2-trifluorometil-fenil] -1, 2 , 3, 9-tetrahidro-carbazol-4-ona; [3-Cloro-4- (4-hidroxiimino-1, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -fenil] -urea; 3-Cloro-4- (3-isobutiril-indol-l-il) -benzamida; [4- (3-Acetil-indol-l-il) -3-cloro-fenil] -urea; 1- [3-Cloro-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -fenil] - 3-etil-urea; 3-Cloro-4- (1-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -fenil] -urea; 3-Cloro-4- [3- (1-hidroxi-etil) -indol-1-il] -benzamida; 4- (3-Acetil-indol-l-il) -2-bromo-benzamida; 4- (3-Acetil-indol-l-il) -2- (2-metoxi-etilamino) -benzamida; N- [3-Cloro-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -fenil] • acetamida; [4- (4-Oxo-l, 2, 3, -tetrahidro-carbazol-9-il) -fenil] -urea; 1- [1- ( 4-Amino-2-bromo-fenil) -lH-indol-3-il] -etanona; 1- [1- (4-Amino-2-cloro-fenil) -5-cloro-lH-indol-3-il] -etanona; 1- [1- (4-Amino-2-cloro-fenil) -6-cloro-lH-indol-3-il] -etanona; 9- (4-Alilamino-2-trifluorometil-fenil) -1,2, 3, 9-tetrahidro-carbazol-4-ona; [4- (3-Acetil-5-cloro-indol-l-il) -3-cloro-fenil] -urea; [4- (3-Acetil-6-cloro-indol-l-il) -3-cloro-fenil] -urea; N- [3-Cloro-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -fenil] propionamida; l-Acetil-3- [3-cloro-4- (4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -fenil] -urea; [3-cloro-4- (6-cloro-4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il) -fenil] -urea; 4- (3-Acetil-indol-l-il) -3-metoxi-benzamida; 4- (3-Acetil-indol-l-il) -2-metoxi-benzamida; 4- (3-Acetil-6-cloro-indol-l-il) -3-cloro-benzamida; 4- (3-Acetil-5-bromo-indol-l-il) -3-cloro-benzamida; 4- (3-Acetil-6-cloro-indol-l-il) -2-metoxi-benzamida; o 4- (3-Acetil-6-fluoro-indol-1-il) -3-cloro-benzamida .
  35. 35. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto o sal de conformidad con la reivin dicación 1 y un solvente, portador, excipiente, adyuvante farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos.
  36. 36. Un método de tratamiento de las enfermedades y/o afecciones relacionadas con la proliferación celular y/o la mitosis celular anormal, tales como el cáncer, inflamación y los trastornos asociados con la inflamación, y las afecciones relacionadas con la angiogénesis, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tenga la necesidad de tal tratamiento, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1.
  37. 37. Un método de tratamiento de las enfermedades y/o afecciones relacionadas con la proliferación celular y/o la mitosis celular anormal, tales como el cáncer, inflamación y los trastornos asociados con la inflamación, y las afecciones relacionadas con la angiogénesis, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tenga la necesidad de tal tratamiento, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto o sal de conformidad coh la reivindicación 1.
  38. 38. En empaque, caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en un recipiente con instrucciones sobre cómo utilizar el compuesto .
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