ES2594409T3 - Derivados de heteroarilo como moduladores del nAChR á7 - Google Patents

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Sanjay Pralhad KURHADE
Navnath Popat Karche
Anil Kashiram HAJARE
Ajay Ramchandra TILEKAR
Venkata P. Palle
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    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Un compuesto de fórmula I, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables,**Fórmula** en el que, en el compuesto de fórmula I, Z se selecciona entre el grupo que consiste en -S-, -O- y -N(Ra)-; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, (R7)(R8)N-, R7aC(>=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(>=A1)N(R9)-, R7aOC(>=O)NR9-, R7aSO2N(R8)-, R7A1- y R7aC(>=O)-; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que cada uno de dichos cicloalquilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido está opcionalmente anillado u opcionalmente unido, (R7)(R8)N-, (R7)N(OR8)- y R7A1-; [R4]m es la repetición 'm' veces de los grupos 'R4', cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, R7aC(>=O)-, R7aSO2- R7A1-, (R7a)C(>=O)N(R9)-, (R7)(R8)N-, (R7)(R8)NC(>=A1)N(R9)-; en la que m >= 0 a 3; o dos grupos R4 y los átomos de carbono a los que están unidos forman juntos un sistema cíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos/grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -N-, -S-, -O-, -C(>=O)- y -C(>=S)-; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, R7aC(>=O)-, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos heterocíclico saturado/insaturado opcionalmente sustituido de 3 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos/grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -S-, -N-, -O-, -C(>=O)- y -C(>=S)-; en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; A1 se selecciona entre el grupo que consiste en O y S; R7a se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido,

Description

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en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra y m son como se han definido anteriormente. Otra realización más de la presente invención es el compuesto de fórmula Ic;
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en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y m son como se han definido anteriormente.
10 En cualquiera de las realizaciones de la invención descrita anteriormente, R1 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en piridilo, furanilo, indolilo, N-metilisoindolilo, benzofuranilo, piperazinilo, 4-(4fluorofenil)piperazinilo, morfolinilo, indolinilo, 2-oxoindolinilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, benzopiranilo, o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciclopropilo,
15 trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilo, etilo, dimetilamino, monometilamino, terc-butilo y 4metilpiperazinilo.
En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, R2 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, dimetilamino y dimetilaminometilo.
20 En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, R3 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, N-metoxi-N-metil amino, N-(2-hidroxi etil)-N-propil amino, acetilaminometilo y piperidinilo.
25 En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, R5 y R6 se seleccionan en particular independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidina.
En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, m se selecciona en particular entre 0, 1 o 2 y R4 se 30 selecciona entre metilo o dos R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando un carbociclo de seis miembros.
En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, Ra se selecciona en particular entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo y ciclopropilmetilo.
35 En cualquiera de las realizaciones de la presente invención del compuesto de fórmula I, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo, furanilo, indolilo, N-metilisoindolilo, benzofuranilo, piperazinilo, 4-(4fluorofenil)piperazinilo, morfolinilo, indolinilo, 2-oxoindolinilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, benzopiranilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciclopropilo,
40 trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilo, etilo, dimetilamino, monometilamino y terc-butilo, 4metilpiperazinilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, dimetilamino y dimetilaminometilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, N-metoxi-N-metil amino, N-(2-hidroxi etil)-N-propil amino, acetilaminometilo, piperidinilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están
45 unidos forman un anillo de piperidina: m se selecciona entre 0, 1 o 2, y R4 se selecciona entre metilo o dos R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un carbociclo de seis miembros; y Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo y ciclopropilmetilo.
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En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, R1 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-tolilo, 4-terc-butil fenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-fluorofenilo, fenilo, 4-etilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, piperazin-1ilo, 4-(fluorofenil)piperazinilo, morfolino, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, furano-3-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, benzofuran-5-ilo, indolin-5-ilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo y 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo).
En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, Z se selecciona en particular como S.
Los términos generales utilizados en la fórmula pueden definirse de la siguiente manera; sin embargo, el significado indicado no debe interpretarse como una limitación del alcance del término en sí.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono. Preferentemente, la cadena alquilo puede contener de 1 a 10 átomos de carbono. Más preferentemente, la cadena alquilo puede contener hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo.
El término "alquenilo" como se usa en el presente documento, significa un grupo "alquilo" como se ha definido anteriormente en el presente documento que contiene de 2 a 20 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace.
El término "alquinilo" como se usa en el presente documento, significa un grupo "alquilo" como se ha definido anteriormente en el presente documento que contiene de 2 a 20 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace.
"Alquilo", "alquenilo" o "alquinilo", como se han definido anteriormente en el presente documento, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que comprende oxo, halógeno, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(alquil)NC(=O)-, R10C(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(alquil)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-,
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(R10)(alquil)NC(=A1)N(H)-; en las que se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; y A1 se selecciona entre S y O; y R10a se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo.
El término "perhaloalquilo" utilizado en el presente documento significa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente en el presente documento en el que todos los átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo están sustituidos con halógeno. El grupo perhaloalquilo se ejemplifica por trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares
El término "heteroalquilo", como se usa en el presente documento significa un grupo 'alquilo' hetero modificado, donde un grupo CH2 se modifica (o se reemplaza) por -O-, -S-, -S(O2)-, -S(O)-, -N(Rm)-, Si(Rm)Rn-en las que, Rm y Rn se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo. El grupo de este modo incluye los enlaces como CH3-S-, CH3-CH2-O-, CH3-O-CH2-, CH3-S-CH2-, CH3N(Rm)-CH2-, CH3-Si(RIII)Rn-CH2-y similares.
El término "cicloalquilo" como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillos no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene de 3 a 14 átomos de carbono, preferentemente un anillo de cicloalquilo monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los sistemas de anillos bicíclicos también se ejemplifican por un sistema de anillos monocíclico unido en el que dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están unidos por una unión de alquileno. Los ejemplos representativos de sistemas de anillos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano y biciclo[4.2.1]nonano, biciclo[3.3.2]decano, biciclo[3.1.0]hexano, biciclo[410]heptano, biciclo[3.2.0]heptano, octahidro-1H-indeno. También se ejemplifican sistemas de anillos tricíclicos por un sistema de anillos bicíclico en el que dos átomos de carbono no adyacentes del anillo bicíclico están unidos por un enlace o una unión de alquileno. Los ejemplos representativos de sistemas de anillos tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, triciclo[3.3.1.03.7]nonano y triciclo[3.3.1.13.7]decano (adamantano). El término cicloalquilo incluye también sistemas espiro en los que uno de los anillos está anillado en un solo átomo de carbono, dichos sistemas de anillos se ejemplifican por espiro[2.5]octano, espiro[4.5]decano, espiro[biciclo[4.1.0]heptano-2,1'-ciclopentano], hexahidro-2'Hespiro[ciclopropano-1,1'-pentaleno].
El cicloalquilo como se ha definido anteriormente en el presente documento puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, halógeno, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(alquil)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(alquil)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-,
R10
(R10)(alquil)NC(=A1)N(H)-; en las que se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; y A1 se selecciona entre S y O; y R10a se selecciona entre alquilo, alquenilo,
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4-(5-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-2-propionil-1H-pirrol-3-il)bencenosulfonamida.
53.
4-(5-(4-clorofenil)-4-metil-2-propionil-1H-pirrol-3-il)bencenosulfonamida.
54.
4-(5-(4-fluorofenil)-1,4-dimetil-2-propionil-1H-pirrol-3-il)bencenosulfonamida.
55.
4-(5-(4-metoxifenil)-1,4-dimetil-2-propionil-1H-pirrol-3-il)bencenosulfonamida.
56.
4-(2-butiril-5-(4-clorofenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)bencenosulfonamida.
57.
4-(5-(2,4-diclorofenil)-1,4-dimetil-2-propionil-1H-pirrol-3-il)bencenosulfonamida.
58.
4-(5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1,4-dimetil-2-propionil-1H-pirrol-3-il)bencenosulfonamida.
59.
5-(4-clorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etilo.
60.
5-(4-clorofenil)-3-(4-sulfamoilfenil)furan-2-carboxilato de etilo
El Esquema 1 muestra un método de preparación de un compuesto de acuerdo con una realización de la fórmula Ia. El compuesto de fórmula Ia puede prepararse a partir del compuesto de fórmula VI, en la que R1, R2, R4, R5, R6 y m son los mismos que se han descrito en la fórmula genérica Ia.
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El compuesto de fórmula VI puede convertirse en su correspondiente cloruro de ácido usando procedimientos convencionales conocidos en la química orgánica de síntesis o preferentemente mediante la reacción con cloruro de oxalilo en diclorometano junto con DMF seguido de la reacción con clorhidrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina en presencia de trietilamina en diclorometano para proporcionar el compuesto de fórmula VII.
El compuesto de la fórmula VII se hace reaccionar con un reactivo de Grignard R3MgX1 en el que R3 se selecciona entre alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido que puede estar opcionalmente anillado u opcionalmente unido y X1 es un halógeno, para obtener el compuesto de fórmula Ia, en la que R3 se selecciona entre alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido que puede estar opcionalmente anillado u opcionalmente unido, y R5 y R6 son los mismos que se han descrito en la fórmula general I o Ia. La reacción del compuesto de fórmula VII con R3MgX1 puede realizarse de acuerdo con el procedimiento proporcionado en la bibliografía tal como J. Med. Chem., 2009, 52, 3377.
El compuesto de fórmula VI, donde R5 = R6 = hidrógeno, puede convertirse en cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo en diclorometano junto con DMF seguido de la reacción con clorhidrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina en presencia de trietilamina en diclorometano para proporcionar el compuesto de fórmula VIIa, que después puede convertirse adicionalmente en un compuesto de fórmula Ia mediante la reacción con R3MgX1 como se ha descrito en el presente documento anteriormente.
El compuesto de fórmula VI se hace reaccionar como alternativa con (R7)(R8)NH, (R7)(OR8)NH o R7OH, en las que R7 y R8 son como se han definido en la definición de R3 en la fórmula general Ia o I, para obtener el compuesto de
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