ES2691944T3 - Tieno[2,3-c]piranos como moduladores CFTR - Google Patents

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ES2691944T3 ES14749783.8T ES14749783T ES2691944T3 ES 2691944 T3 ES2691944 T3 ES 2691944T3 ES 14749783 T ES14749783 T ES 14749783T ES 2691944 T3 ES2691944 T3 ES 2691944T3
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carbamoyl
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Steven Emiel Van Der Plas
Sébastien Laurent Xavier MARTINA
Sébastien Jean-Jacques Cédric DROPSIT-MONTOVERT
Martin James Inglis Andrews
Hans KELGTERMANS
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Galapagos NV
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:**Fórmula** donde R1 es - cicloalquilo C3-7 mono o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos R2 seleccionados independientemente, - heterocicloalquilo mono o espirocíclico de 4-7 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, sustituido con uno o más grupos R2 seleccionados independientemente, - arilo C6-10 mono o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3 seleccionados independientemente, - heteroarilo mono o bicíclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3 seleccionados independientemente, o - alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos R4 seleccionados independientemente, cada R2 se selecciona de - halo, - OH, - -CN, - -alquilo OC(>=O)C1-4 - -alcoxi C(>=O)-C1-4 - oxo, - alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o más R5a seleccionados independientemente), y - alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o más R5a seleccionados independientemente), cada R3 se selecciona de - halo, - -OH, - -CN, - alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o más R5b seleccionados independientemente), - alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o más R5b seleccionados independientemente), - alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido con uno o más R5b seleccionados independientemente), - cicloalquilo C3-7, - heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y - heterocicloalquenilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y - heteroarilo monocíclico o bicíclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y - -NHSO2-alquilo C1-4; cada R4 se selecciona de - halo, - OH, - cicloalquilo C3-7 monocíclico, - -CN, y - alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o más R5c seleccionados independientemente), cada R5a, R5b y R5c se selecciona independientemente de o halo, o OH, o -OP(>=O)2OH, o -CN, o -NR6aR6b y o alcoxi C1-4; y cada R6a, o R6b se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Tieno[2,3-c]piranos como moduladores CFTR Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente europea n.° EP13179671.6 presentada el 8 de agosto de 2013; y la solicitud del Reino Unido N° GB1317935.3 presentada el 10 de octubre de 2013.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que son moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qrnstica (CFTR) y a su uso en el tratamiento de la fibrosis qrnstica. La presente invencion tambien proporciona metodos para la produccion de un compuesto de la invencion, composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion y un compuesto de la invencion para su uso en el tratamiento de la fibrosis qrnstica.
Antecedentes de la invencion
Los transportadores ABC son una familia de protemas transportadoras de membrana homologas que regulan el transporte de una amplia variedad de agentes farmacologicos (por ejemplo, farmacos, agentes xenobioticos, aniones, etc.) que unen y usan la adenosina trifosfato celular (ATP) para sus actividades espedficas. Se descubrio que algunos de estos transportadores defendfan celulas malignas cancerosas contra agentes quimioterapeuticos, actuando como protemas de resistencia a multiples farmacos (como la glicoprotema MDR1-P o la protema de resistencia a multiples farmacos, MRP 1). Hasta el momento, se han identificado 48 transportadores ABC, agrupados en 7 familias segun su identidad y funcion de secuencia.
Los transportadores ABC brindan proteccion contra compuestos ambientales nocivos al regular una variedad de funciones fisiologicas importantes dentro del cuerpo y, por lo tanto, representan dianas farmacologicas importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos del transportador, transporte de drogas celulares hacia el exterior y otras enfermedades en las que la modulacion de la actividad del transportador ABC puede ser beneficiosa.
El canal anionico mediado por cAMP/ATP, CFTR, es un miembro de la familia de transportadores ABC comunmente asociado con enfermedades, que se expresa en una variedad de tipos de celulas, incluidas las celulas epiteliales secretoras y de absorcion, donde regula el flujo anionico a traves de la membrana, asf como la actividad de otros canales ionicos y protemas.
La actividad de CFTR en las celulas epiteliales es esencial para el mantenimiento del transporte de electrolitos en todo el cuerpo, incluido el tejido respiratorio y digestivo. (Quinton, 1990)
El gen que codifica CFTR ha sido identificado y secuenciado (Kerem et al., 1989). CFTR comprende aproximadamente 1480 aminoacidos que codifican una protema compuesta por una repeticion en tandem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno seis helices transmembrana y un dominio de union a nucleotidos. El par de dominios transmembrana esta unido por un dominio regulatorio (R) grande y polar con multiples sitios de fosforilacion que regulan la actividad del canal y el trafico celular.
La fibrosis qrnstica esta causada por un defecto en este gen que induce mutaciones en CFTR. La fibrosis qrnstica es la enfermedad genetica mortal mas comun en los humanos y afecta al ~0,04% de los individuos blancos (Bobadilla et al., 2002), por ejemplo, en los Estados Unidos, aproximadamente uno de cada 2.500 bebes se ve afectado, y hasta 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso sin aparentes efectos negativos; ademas, los sujetos que llevan una copia unica del gen exhiben una mayor resistencia al colera y a la deshidratacion resultante de la diarrea. Este efecto podna explicar la frecuencia relativamente alta del gen CF dentro de la poblacion.
Por el contrario, las personas con dos copias del gen asociado a la FQ padecen los efectos debilitantes y fatales de la FQ, incluidas las infecciones pulmonares cronicas.
En pacientes con fibrosis qrnstica, las mutaciones en CFTR epitelial respiratorio endogeno no confieren permeabilidad a cloruro y bicarbonato a las celulas epiteliales en el pulmon y otros tejidos, lo que conduce a una menor secrecion de aniones apicales e interrupciones del transporte de iones y fluidos. Esta disminucion en el transporte de aniones causa un aumento de la acumulacion de moco y agentes patogenos en el pulmon, desencadenando infecciones microbianas que finalmente causan la muerte en pacientes con FQ.
Mas alla de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ tambien sufren de problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreatica que resultan en la muerte si no se tratan. Ademas, las mujeres con fibrosis qrnstica sufren una disminucion de la fertilidad, mientras que los hombres son infertiles.
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Se ha identificado una variedad de mutaciones causantes de enfermedad a traves del analisis de secuencia del gen CFTR de los cromosomas CF (Kerem et al., 1989). AF508-CFTR, la mutacion de CF mas comun (presente en al menos 1 alelo en ~ 90% de pacientes con FQ) y que ocurre en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis qmstica, contiene una delecion de aminoacido de fenilalanina 508. Esta eliminacion evita que la protema naciente se doble correctamente, protema que a su vez no puede salir del retmulo endoplasmico (ER) y transportarse a la membrana plasmatica, y luego degradarse rapidamente. Como resultado, el numero de canales presentes en la membrana es mucho menor que en las celulas que expresan CFTR natural. Ademas del transporte bloqueado, la mutacion da como resultado una apertura del canal defectuosa. De hecho, incluso si se permite que AF508-CFTR alcance la membrana plasmatica celular mediante un rescate a baja temperatura (27°C), donde puede funcionar como un canal de cloruro activado por cAMP, su actividad disminuye significativamente en comparacion con WT- CFTR (Pasyk y Foskett, 1995).
Tambien se han identificado otras mutaciones con menor incidencia que alteran la regulacion del canal o la conductancia del canal. En el caso de los mutantes de regulacion de canales, la protema mutada se transporta y localiza adecuadamente a la membrana plasmatica pero no puede activarse o no puede funcionar como un canal de cloruro (por ejemplo, mutaciones de sentido erroneo ubicadas dentro de los dominios de union a nucleotidos). Ejemplos de estas mutaciones son G551D, G178R, G1349D. Las mutaciones que afectan a la conductancia de cloruro tienen una protema CFTR que se transporta correctamente a la membrana celular pero que genera un menor flujo de cloruro (por ejemplo, mutaciones de sentido erroneo localizadas dentro del dominio de membrana), ejemplos de estas mutaciones son R117H y R334W.
Ademas de la fibrosis qmstica, la modulacion de la actividad CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en CFTR, tales como, por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), la enfermedad del ojo seco y el smdrome de Sjogren.
La EPOC se caracteriza por una limitacion del flujo de aire progresiva e irreversible, que se debe a la hipersecrecion de moco, la bronquiolitis y el enfisema. Un posible tratamiento de la hipersecrecion de moco y el deterioro del aclaramiento mucociliar que es comun en la EPOC podna consistir en el uso de activadores de CFTR mutantes o naturales. En particular, el aumento de la secrecion de aniones a traves del CFTR puede facilitar el transporte de fluidos al lfquido de la superficie de las vfas respiratorias para hidratar el moco y optimizar la viscosidad del fluido periciliar. El aclaramiento mucociliar mejorado resultante ayudana a reducir los smtomas asociados con la EPOC.
La enfermedad del ojo seco se caracteriza por una disminucion en la produccion de lagrimas y un perfil anormal de lfpidos, protemas y mucina en la pelmula lagrimal. Muchos factores pueden causar la enfermedad del ojo seco, algunos de los cuales incluyen la edad, la artritis, la cirugfa ocular Lasik, quemaduras qmmicas/termicas, medicamentos, alergias y enfermedades, como la fibrosis qmstica y el smdrome de Sjogrens. El aumento de la secrecion de aniones a traves de CFTR podna mejorar el transporte de fluido desde las celulas endoteliales corneales y las glandulas secretoras que rodean el ojo, y finalmente mejorar la hidratacion corneal, lo que ayuda a aliviar los smtomas asociados a la enfermedad del ojo seco. El smdrome de Sjogrens es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmune dana las glandulas productoras de humedad en todo el cuerpo, incluidos el ojo, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el hugado, la vagina y el intestino. Los smtomas siguientes incluyen ojo seco, boca y vagina, asf como tambien enfermedad pulmonar. El smdrome de Sjogrens tambien se asocia con artritis reumatoide, lupus sistemico, esclerosis sistemica y polimitis/dermatomiositis. Se cree que la causa de la enfermedad radica en un transporte defectuoso de las protemas, cuyas opciones de tratamiento son limitadas. Como consecuencia, la modulacion de la actividad CFTR puede ayudar a hidratar los diversos organos y ayudar a elevar los smtomas asociados.
Ademas de la FQ, el transporte de protemas defectuoso inducido por AF508-CFTR ha demostrado ser la base subyacente para una amplia gama de otras enfermedades, en particular enfermedades en las que el funcionamiento defectuoso del retmulo endoplasmico (ER) puede prevenir que la protema CFTR salga de la celula, y/o la protema mal plegada se degrade (Morello et al., 2000; Shastry, 2003; Zhang et al., 2012).
Una serie de enfermedades geneticas se asocian con un procesamiento ER defectuoso equivalente al defecto observado con CFTR en la FC como la glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario (a-1-antitripsina (variante PiZ)), hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta (procolageno Tipo I , II o IV), hipofibrinogenemia hereditaria (fibrinogeno), deficiencia de ACT (a-1-antiquimiotripsina), diabetes insfpida (DI), DI neurofisaria (receptor de la hormona vasopresina N2), DI neopenica (aquaporina II), enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (protema de mielina periferica 22), enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (APP y presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, plasma supranuclear progresivo, enfermedad de Pick, varios trastornos neurologicos de la poliglutamina como la enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebullar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-palido-luisiana y distrofia miotonica, asf como encefalopatfas espongiformes, como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (defecto del procesamiento de la protema del prion), enfermedad de Fabry (a-galactosidasa lisosomica A), smdrome de Straussler-Scheinker, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad del ojo seco y smdrome de Sjogren.
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Ademas de la regulacion positiva de la actividad de CFTR, la reduccion de la secrecion de aniones mediante moduladores de CFTR puede ser beneficiosa para el tratamiento de diarreas secretoras, en las cuales el transporte de agua epitelial se incrementa drasticamente como resultado del transporte de cloruro activado por secretagogos. El mecanismo implica la elevacion de cAMP y la estimulacion de CFTR.
Independientemente de la causa, el transporte excesivo de cloro se observa en todas las diarreas y produce deshidratacion, acidosis, deterioro del crecimiento y muerte. Las diarreas agudas y cronicas siguen siendo un problema medico importante en todo el mundo, y son un factor importante en la malnutricion, lo que lleva a la muerte en ninos menores de cinco anos (5.000.000 de muertes/ano). Ademas, en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal cronica (EII) y/o smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la diarrea es una condicion peligrosa.
El documento WO 2012/154888 describe derivados de tetrahidrotieno[2,3-c]pirano para su uso en el tratamiento de una afeccion asociada con una disfuncion en la proteostasis, en donde la afeccion es la fibrosis qrnstica.
En consecuencia, existe la necesidad de nuevos compuestos capaces de modular CFTR. En particular, la presente invencion describe compuestos que pueden actuar como moduladores de CFTR para el tratamiento de la fibrosis qrnstica. La presente invencion tambien proporciona metodos para la produccion de estos compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y metodos para el tratamiento de la fibrosis qrnstica administrando los compuestos de la invencion.
Breve descripcion de las figuras
Figura 1: muestra el aumento actual medido en el ensayo TECC para el compuesto comparativo y un compuesto de la invencion frente a diversas concentraciones del compuesto de ensayo (50, 100 y 200 nM)
Sumario de la invencion
La presente invencion se basa en la identificacion de nuevos compuestos y su capacidad para actuar como moduladores de CFTR y que pueden ser utiles para el tratamiento de la fibrosis qrnstica. La presente invencion tambien proporciona metodos para la produccion de estos compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y un compuesto de la invencion metodos para su uso en el tratamiento de la fibrosis qrnstica.
Por consiguiente, en un primer aspecto de la invencion, se proporcionan compuestos de la invencion que tienen una Formula (I):
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donde R1 es
-cicloalquilo C3.7 mono o espirodclico, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente,
-heterocicloalquilo mono o espirodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de O, N y S, sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente,
-arilo Ca-10 monodclico o bidclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente,
-heteroarilo monodclico o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, o
-alquilo C-i-a opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente,
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cada R2 se selecciona de
- halo,
-OH,
--CN,
- -alquilo OC(=O)Ci-4
- -alcoxi C(=O)-Ci-4
- oxo,
-alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente), y -alcoxi C1.4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente), cada R3 se selecciona de
- halo,
- -OH,
--CN,
- alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- cicloalquilo C3-7 monodclico,
- heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
- heterocicloalquenilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S,
- heteroarilo monodclico o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y
- -NHSO2-alquilo C1-4; cada R4 se selecciona de
- halo,
-OH,
- cicloalquilo C3-7 monodclico,
--CN, y
- alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5c seleccionados independientemente), cada R5a, R5b y R5c se selecciona independientemente de
o halo, o OH,
o -OP(=O)2OH, o -CN, o -NR6aR6b, y o alcoxi C1.4; y
cada R6a, o R6b se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4.
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En otro aspecto de la invencion, se proporcionan compuestos de la invencion que tienen una Formula (I):
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donde R1 es
- cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente,
- heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de O, N y S, sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente,
- arilo Ca-10 mono o bidclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente,
- heteroarilo mono o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, o
- alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente, cada R2 se selecciona de
- halo,
-OH,
- -CN,
- -alquilo OC(=O)Ci-4
- -alcoxi C(=O)-Ci-4
- oxo,
- alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente), y
- alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente), cada R3 se selecciona de
- halo,
- -OH,
--CN,
- alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- cicloalquilo C3-7,
- heteroarilo monodclico o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y
- -NHSO2-alquilo C1-4; cada R4 se selecciona de
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- halo,
-OH,
--CN, y
- alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5c seleccionados independientemente), cada R5a, R5b y R5c se selecciona independientemente de o halo, o OH, o -CN, o -NR6aR6b y
o alcoxi C1-4; y
cada R6a, o R6b se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4.
En un aspecto particular, los compuestos de la invencion se proporcionan para su uso en el tratamiento de la fibrosis qmstica. En un aspecto particular, los compuestos de la invencion se proporcionan para su uso en el tratamiento de la fibrosis qmstica causada por mutaciones de clase I, II, III, IV y/o VI.
En una realizacion alternativa, los compuestos de la invencion tienen una actividad potenciadora.
En otro aspecto particular, los compuestos de la invencion exhiben baja actividad sobre las enzimas CYP, lo que puede dar como resultado un bajo potencial de interaccion farmaco-farmaco, y, en consecuencia, puede ser ventajoso para pacientes bajo multiples terapias.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion, y un vehnculo, excipiente o diluyente farmaceutico. En un aspecto particular, la composicion farmaceutica puede comprender adicionalmente otros ingredientes terapeuticamente activos adecuados para su uso en combinacion con los compuestos de la invencion. En un aspecto mas particular, el ingrediente terapeuticamente activo adicional es un agente para el tratamiento de la fibrosis qmstica.
Ademas, los compuestos de la invencion, utiles en las composiciones farmaceuticas y los metodos de tratamiento descritos en este documento, son farmaceuticamente aceptables tal como se preparan y se usan.
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion, y un vehnculo, excipiente o diluyente farmaceutico adecuado para uso en medicina. En un aspecto particular, la composicion farmaceutica es para uso en el tratamiento de la fibrosis qmstica.
En aspectos adicionales, esta invencion proporciona metodos para sintetizar los compuestos de la invencion con los protocolos sinteticos representativos y las rutas descritas mas adelante en este documento.
Otros objetos y ventajas seran evidentes para los expertos en la tecnica a partir de una consideracion de la siguiente descripcion detallada.
Se apreciara que los compuestos de la invencion se pueden metabolizar para producir metabolitos biologicamente activos.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
Los siguientes terminos pretenden tener los significados que se presentan a continuacion y son utiles para comprender la descripcion y el alcance previsto de la presente invencion.
Cuando se describe la invencion, que puede incluir compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y metodos para usar tales compuestos y composiciones, los siguientes terminos, si estan presentes, tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. Tambien debe entenderse que, cuando se describe en la presente memoria, cualquiera de los restos definidos mas adelante puede estar sustituido con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas estan destinadas a incluir tales restos sustituidos dentro de su alcance como se establece a continuacion. A menos que se indique lo contrario, el termino "sustituido" se debe definir como se establece a continuacion. Se debe entender ademas que los terminos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se usan en el presente documento.
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Los artfculos "un" y "uno/a" pueden usarse en este documento para referirse a uno o a mas de uno (es dedr, al menos uno) de los objetos gramaticales del artfculo. A modo de ejemplo, "un analogo" significa un analogo o mas de un analogo.
'Alquilo' significa hidrocarburo alifatico lineal o ramificado con la cantidad de atomos de carbono especificada. Los grupos alquilo particulares tienen de 1 a 8 atomos de carbono. Mas particularmente, alquilo inferior significa que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Un grupo particular adicional tiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos de cadena lineal incluyen metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. Ramificado significa que uno o mas grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo, propilo o butilo estan unidos a una cadena de alquilo lineal; los ejemplos de los grupos de cadena ramificada incluyen isopropilo, isobutilo, t-butilo e isoamilo.
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR26, donde R26 es alquilo con el numero de atomos de carbono especificado. Los grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n- hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Los grupos alcoxi particulares son alcoxilo inferior, es decir, tienen entre 1 y 6 atomos de carbono. Otros grupos alcoxi particulares tienen entre 1 y 4 atomos de carbono.
"Alquileno" se refiere a grupos radicales alqueno divalentes que tienen el numero de atomos de carbono especificado, en particular que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, y mas particularmente de 1 a 4 atomos de carbono, que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Este termino se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-) o -CH(CHa)- y similares.
'Alquenilo' se refiere a grupos de hidrocarburos monovalentes olefmicamente (insaturados) con el numero de atomos de carbono especificado. El alquenilo particular tiene de 2 a 8 atomos de carbono, y mas particularmente, de 2 a 6 atomos de carbono, que puede ser de cadena lineal o ramificada y que tiene al menos 1, y particularmente de 1 a 2, sitios de insaturacion olefmica. Los grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-Ch=CH2), n-propenilo (- CH2CH=CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2) y similares.
'Amino' se refiere al radical -NH2.
"Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico monovalente derivado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un sistema de anillo aromatico original. En particular, arilo se refiere a una estructura de anillo aromatico, monodclica o polidclica, con el numero de atomos del anillo especificado. Espedficamente, el termino incluye grupos que incluyen de 6 a 10 miembros del anillo. Cuando el grupo arilo es un sistema de anillo monodclico, contiene preferentemente 6 atomos de carbono. Particularmente, los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo.
"Cicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo de hidrocarbilo no aromatica, monodclica o polidclica, con el numero de atomos del anillo especificado. Un cicloalquilo puede tener de 3 a 10 atomos de carbono y, en particular, de 3 a 7 atomos de carbono. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo unico tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
'Ciano' se refiere al radical -CN.
'Halo' o 'halogeno' se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). Los grupos halo particulares son fluor o cloro.
'Hetero', cuando se usa para describir un compuesto o grupo presente en un compuesto, significa que uno o mas atomos de carbono en el compuesto o grupo han sido reemplazados por un heteroatomo de nitrogeno, oxfgeno o azufre. Hetero se puede aplicar a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente tal como alquilo, p.ej. heteroalquilo, cicloalquilo, p.ej. heterocicloalquilo, arilo, p.ej. heteroarilo, y similares que tienen de 1 a 4 y, particularmente, de 1 a 3 heteroatomos, mas tfpicamente 1 o 2 heteroatomos, por ejemplo, un solo heteroatomo.
"Heteroarilo" significa una estructura de anillo aromatico, monodclica o polidclica, que incluye uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre O, N y S y el numero de atomos del anillo especificado. En particular, la estructura de anillo aromatico puede tener de 5 a 10 miembros de anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monodclico de cinco miembros o seis miembros o una estructura bidclica formada por anillos consensados de cinco y seis miembros o dos anillos consensados de seis miembros o, a modo de ejemplo adicional, dos anillos consensados de cinco miembros. Cada anillo puede contener hasta cuatro heteroatomos tfpicamente seleccionados entre nitrogeno, azufre y oxfgeno. Tfpicamente, el anillo de heteroarilo contendra hasta 4 heteroatomos, mas tfpicamente hasta 3 heteroatomos, mas habitualmente hasta 2, por ejemplo, un solo heteroatomo. En una realizacion, el anillo de heteroarilo contiene al menos un atomo de nitrogeno del anillo. Los atomos de nitrogeno en los anillos de heteroarilo pueden ser basicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no basicos como en el caso de un nitrogeno de indol o pirrol. En general, el numero de atomos de nitrogeno basicos presentes en el grupo heteroarilo, que incluye cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, sera menor que cinco. Los ejemplos de grupos heteroarilo monodclicos de cinco miembros incluyen, pero sin limitacion, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol. Los ejemplos de grupos heteroarilo monodclicos de seis miembros incluyen, pero sin limitacion, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina. Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bidclicos
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que contienen un anillo de cinco miembros consensado a otro anillo de cinco miembros incluyen, pero sin limitacion, imidazotiazol e imidazoimidazol. Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bidclicos que contienen un anillo de seis miembros consensado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, los grupos benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, isoindolona, indolicina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina, triazolopirimidina, benzodioxol y pirazolopiridina. Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bidclicos que contienen dos anillos consensados de seis miembros incluyen, pero sin limitacion, grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolicina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, ftalazina, naftiridina y pteridina. Los grupos heteroarilo particulares son los derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina.
Ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:
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en donde cada Y se selecciona de >C(=O), NH, O y S.
Como se usa en este documento, el termino "heterocicloalquilo" significa una estructura de anillo estable no aromatica, monodclica o polidclica, que incluye uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre O, N y S y el numero de atomos del anillo especificado. La estructura de anillo no aromatico puede tener de 4 a 10 miembros de anillo, y en particular de 4 a 7 miembros de anillo. Un sistema de anillo heterodclico condensado puede incluir anillos carbodclicos y solo necesita incluir un anillo heterodclico. Los ejemplos de anillos heterodclicos incluyen, pero sin limitacion, morfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4- piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, pirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidro-piranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquilpiperazinas, tales como N-metilpiperazina. Otros ejemplos incluyen tiomorfolina y su S-oxido y S,S-dioxido (particularmente tiomorfolina). Otros ejemplos adicionales incluyen azetidina, piperidona, piperazona y N-alquilpiperidinas tales como N-metilpiperidina. Ejemplos particulares de grupos heterocicloalquilo se muestran a continuacion
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en el que cada W se selecciona de CH2, NH, O y S; y cada Y se selecciona de NH, O, C(=O), SO2 y S.
Como se usa en este documento, el termino "heterocicloalquenilo" significa un "heterocidoalquilo", en el que se reduce un enlace del anillo, por lo que el anillo comprende un doble enlace. Ejemplos particulares de grupos heterocicloalquenilo se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:
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'Hidroxilo' se refiere al radical -OH.
Oxo 'se refiere al radical =O.
'Sustituido' se refiere a un grupo en el que uno o mas atomos de hidrogeno se reemplazan independientemente con el mismo o diferente sustituyente(s).
'Sulfo' o 'acido sulfonico' se refiere a un radical tal como -SO3H.
'Tiol' se refiere al grupo -SH.
Como se usa en este documento, la expresion "sustituido con uno o mas" se refiere a uno a cuatro sustituyentes. En una realizacion, se refiere a de uno a tres sustituyentes. En realizaciones adicionales, se refiere a uno o dos sustituyentes. En una realizacion adicional, se refiere a un sustituyente.
'Tioalcoxi' se refiere al grupo -SR26 donde R26 tiene el numero de atomos de carbono especificado y particularmente alquilo C1-C8. Los grupos tioalcoxi particulares son tiometoxi, tioetoxi, n-tiopropoxi, isotiopropoxi, n-tiobutoxi, terc-
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tiobutoxi, sec-tiobutoxi, n-tiopentoxi, n-tiohexoxi y 1, 2-dimetiltiobutoxi. Los grupos tioalcoxilo particulares son tioalcoxilo inferior, es decir, tienen entre 1 y 6 atomos de carbono. Otros grupos alcoxi particulares tienen entre 1 y 4 atomos de carbono.
Un experto en la materia de la smtesis organica reconocera que el numero maximo de heteroatomos en un anillo heterodclico estable, qmmicamente factible, ya sea aromatico o no aromatico, viene determinado por el tamano del anillo, el grado de insaturacion y la Valencia de los heteroatomos. En general, un anillo heterodclico puede tener de uno a cuatro heteroatomos siempre que el anillo heteroaromatico sea qmmicamente factible y estable.
'Farmaceuticamente aceptable' significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en pafses que no sean los Estados Unidos, o que este incluido en la farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y, mas particularmente, en humanos.
"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invencion que es farmaceuticamente aceptable y que posee la actividad farmacologica deseada del compuesto original. En particular, tales sales no toxicas pueden ser sales de adicion de acidos inorganicos u organicos y sales de adicion de bases. Espedficamente, tales sales incluyen: (1) sales de adicion de acido, formadas con acidos inorganicos tales como acido clortffdrico, acido bromtffdrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y similares; o formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido sucdnico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido benzoico, acido 3- (4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etano-disulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido 4-clorobencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido canforsulfonico, acido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxflico, acido glucoheptonico, acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido terc-butilacetico, acido lauril sulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salidlico, acido estearico, acido muconico y similares; o (2) sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto original o bien se reemplaza por un ion metalico, p. ej. un ion de metal alcalino, un ion alcalinoterreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base organica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las sales incluyen ademas, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad basica, sales de acidos organicos o inorganicos no toxicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. La expresion "cation farmaceuticamente aceptable" se refiere a un contraion cationico aceptable de un grupo funcional acido. Tales cationes se ejemplifican por cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares.
"Vehfculo farmaceuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vetffculo con el que se administra un compuesto de la invencion.
"Profarmacos" se refiere a compuestos que tienen grupos escindibles y se convierten mediante solvolisis o en condiciones fisiologicas en los compuestos de la invencion que son farmaceuticamente activos in vivo. Dichos ejemplos incluyen, pero sin limitacion, derivados de ester de colina y similares, esteres de N-alquilmorfolina y similares.
'Solvato' se refiere a las formas del compuesto que estan asociadas con un disolvente, generalmente mediante una reaccion de solvolisis. Esta asociacion ffsica incluye enlaces de hidrogeno. Los disolventes convencionales incluyen agua, etanol, acido acetico y similares. Los compuestos de la invencion se pueden preparar, p. ej. en forma cristalina y pueden solvatarse o hidratarse. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmaceuticamente aceptables, tales como hidratos, e incluyen ademas solvatos estequiometricos y solvatos no estequiometricos. En ciertos casos, el solvato sera capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o mas moleculas de disolvente se incorporen en la red cristalina del solido cristalino. 'Solvato' abarca solvatos en fase de solucion y solvatos aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.
'Sujeto' incluye a los seres humanos. Los terminos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente en este documento.
"Cantidad efectiva" significa la cantidad de un compuesto de la invencion que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar.
"Tratar" o el "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realizacion, a la mejora de la enfermedad o trastorno (es decir, a detener la enfermedad o a reducir la manifestacion, extension o gravedad de, al menos, uno de sus smtomas clmicos). En otra realizacion, "trataf o "tratamiento" se refieren a mejorar al menos un parametro ffsico, que puede no ser discernible por el sujeto. En otra realizacion mas, "tratar" o "tratamiento" se refieren a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea ffsicamente, (por ejemplo, mediante la estabilizacion de un smtoma discernible), fisiologicamente (por ejemplo, mediante la estabilizacion de un parametro ffsico), o ambos. En una realizacion adicional, "tratar" o "tratamiento" se refieren a ralentizar la progresion de la enfermedad.
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"Compuesto(s) de la invencion", y expresiones equivalentes, pretenden abarcar compuestos de la Formula(s) como se describen en este documento, cuya expresion incluye las sales farmaceuticamente aceptables, y los solvatos, p. ej. hidratos, y los solvatos de las sales farmaceuticamente aceptables cuando el contexto asf lo permita. De forma similar, la referencia a los intermedios, tanto si se reivindican como si no, pretende abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita.
Como se usa en el presente documento, "mutacion(es) de Clase I" se refiere a mutaciones que interfieren con la smtesis de protemas. Resultan en la introduccion de una senal prematura de terminacion de la traduccion (codon de parada) en el ARNm. Las protemas CFTR truncadas son inestables y se degradan rapidamente, por lo que el efecto neto es que no hay protema en la membrana apical. En particular, la(s) mutacion(es) de Clase I se refieren a las mutaciones p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+1G>T (621 + 1G>T) o c.579+1G>T (711 + 1G>T). Mas
particularmente, la(s) mutacion(es) de Clase I se refieren a las mutaciones G542X o W1282X.
Como se usa en el presente documento, "mutacion(es) de Clase II" se refiere a mutaciones que afectan a la maduracion de la protema. Estas conducen a la produccion de una protema CFTR que no se puede plegar correctamente y/o transportarse a su sitio de funcion en la membrana apical. En particular, la(s) mutacion(es) de Clase II se refieren a las mutaciones p.Phe508del (F508del), p.Ile507del, o p.Asn1303Lys (N1303K). Mas particularmente, la(s) mutacion(es) de Clase II se refieren a las mutaciones F508del o N1303K.
Como se usa en el presente documento, "mutacion(es) de Clase III" se refieren a las mutaciones que alteran la regulacion del canal de CFTR. La protema CFTR mutada se transporta adecuadamente y se localiza en la membrana plasmatica pero no se puede activar, o no puede funcionar como un canal de cloruro. En particular, la(s) mutacion(es) de Clase III se refieren a las mutaciones p.Gly551Asp (G551D), G551S, R553G; Gl349D; S1251N, G178R, S549N. Mas particularmente, la(s) mutacion(es) de Clase iIi se refieren a las mutaciones G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R o S549N.
Como se usa en el presente documento, "mutacion(es) de Clase IV" se refieren a mutaciones que afectan a la conductancia de cloruro. La protema CFTR se transporta correctamente a la membrana celular, pero genera un menor flujo de Cl o un "defecto de activacion" (la mayona son mutaciones de sentido erroneo localizadas dentro del dominio que abarca la membrana). En particular, la(s) mutacion(es) de Clase IV se refieren a las mutaciones p.Arg117His (R117H), R347P, o p.Arg334Trp (R334W).
Como se usa en la presente memoria, "mutacion(es) de Clase V" se refieren a mutaciones que reducen el nivel de CFTR funcionalmente activo en la membrana apical o que dan como resultado un "defecto en la conductancia" (por ejemplo, mutaciones de empalme parcialmente aberrantes o mutaciones ineficientes de transporte de sentido erroneo). En particular, la(s) mutacion(es) de Clase V se refieren a las mutaciones c.1210-12T[5] (alelo 5T), c.3140- 26A>G (3272-26A>G), c.3850-2477C>T (3849 + 10kbC>T).
Como se usa en el presente documento, "mutacion(es) de Clase VI" se refiere a mutaciones que disminuyen la estabilidad del CFTR que esta presente o que afectan la regulacion de otros canales, dando como resultado la inestabilidad inherente de la protema CFTR. En efecto, aunque funcional, la protema CFTR es inestable en la superficie de la celula y es rapidamente eliminada y degradada por la maquinaria celular. En particular, la(s) mutacion(es) de Clase VI se refieren a las mutaciones Rescued F508del, 120del23, N287Y, 4326dellTC o 4279insA. Mas particularmente, la(s) mutacion(es) de Clase VI se refiere a las mutaciones de Rescued F508del.
Cuando se hace referencia a los intervalos en este documento, por ejemplo, pero sin limitacion, alquilo C1-8, la referencia a un intervalo debe considerarse una representacion de cada miembro de dicho intervalo.
Otros derivados de los compuestos de esta invencion tienen actividad tanto en sus formas acidas como de derivados acidos, pero en la forma sensible a los acidos a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberacion retardada en el organismo mairnfero (Bundgaard, 1985). Los profarmacos incluyen derivados acidos bien conocidos por los expertos en la tecnica, tales como, por ejemplo, esteres preparados por reaccion del acido original con un alcohol adecuado o amidas preparadas por reaccion del compuesto acido original con una amina sustituida o no sustituida o antndridos acidos o antndridos mixtos. Los esteres, amidas y antndridos alifaticos o aromaticos simples derivados de grupos acidos colgantes de los compuestos de esta invencion son profarmacos particularmente utiles. En algunos casos, es deseable preparar profarmacos de tipo ester doble tales como (aciloxi)alquilesteres o ((alcoxicarbonil)oxi)alquilesteres. Particularmente, tales profarmacos son los alquilos C1-8, alquenilo C2-8, arilo C6-10 opcionalmente sustituido y esteres de (aril C6-io)-alquilo (C1-4) de los compuestos de la invencion.
Como se usa en el presente documento, la expresion "variante isotopica" se refiere a un compuesto que contiene proporciones no naturales de isotopos en uno o mas de los atomos que constituyen dicho compuesto. Por ejemplo, una 'variante isotopica' de un compuesto puede contener uno o mas isotopos no radioactivos, como por ejemplo, deuterio (2H o D), carbono-13 (13C), nitrogeno-15 (15N), o similar. Se entendera que, en un compuesto en el que se realiza dicha sustitucion isotopica, los siguientes atomos, si estan presentes, pueden variar, de modo que, por ejemplo, cualquier hidrogeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C , o cualquier nitrogeno puede ser 15N, y que la presencia y ubicacion de tales atomos se puede determinar dentro de la experiencia en la tecnica.
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Asimismo, la invencion puede incluir la preparacion de variantes isotopicas con radioisotopos, en el caso, por ejemplo, cuando los compuestos resultantes puedan usarse para estudios de distribucion en tejidos de farmacos y/o sustratos. Los isotopos radiactivos tritio, es decir 3H y carbono-14, es decir 14C, son particularmente utiles para este proposito en vista de su facilidad de incorporacion y de los medios de deteccion listos. Ademas, se pueden preparar compuestos que esten sustituidos con isotopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, y senan utiles en estudios de Tomograffa por Emision de Positrones (PET) para el examen de la ocupacion del receptor del sustrato.
Todas las variantes isotopicas de los compuestos proporcionados en este documento, radiactivos o no, pretenden estar abarcadas dentro del alcance de la invencion.
Tambien debe entenderse que los "isomeros" que difieren en la disposicion de sus atomos en el espacio se denominan 'estereoisomeros'.
Los estereoisomeros que no son imagenes especulares entre sf se denominan "diastereomeros" y los que son imagenes especulares no superponibles entre sf se denominan "enantiomeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimetrico, por ejemplo, esta unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiomeros. Un enantiomero se puede caracterizar por la configuracion absoluta de su centro asimetrico y se describe mediante las reglas de secuenciacion R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molecula rota el plano de luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levogira (es decir, como isomeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiomero individual o como una mezcla de varios. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiomeros se llama una "mezcla racemica".
Se pretende que todas las formas tautomericas de los compuestos proporcionados en este documento esten abarcadas dentro del alcance de la invencion. Los 'tautomeros' se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular, y que vanan en el desplazamiento de atomos de hidrogeno y electrones. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio a traves del movimiento de los electrones n y un atomo (generalmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautomeros porque se interconvierten rapidamente mediante el tratamiento con acido o base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci- y nitro- de fenilnitrometano que tambien se forman mediante el tratamiento con acido o base. Otro ejemplo mas de tautomerismo se ilustra a continuacion:
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Las formas tautomericas pueden ser relevantes para el logro de la reactividad qmmica optima y la actividad biologica de un compuesto de interes.
Los compuestos de la invencion pueden poseer uno o mas centros asimetricos; tales compuestos pueden, por lo tanto, producirse como estereoisomeros individuales (R) o (S) o como mezclas de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, la descripcion o denominacion de un compuesto particular en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiomeros individuales como mezclas, racemicas o de otro tipo, de los mismos. Los metodos para la determinacion de la estereoqmmica y la separacion de estereoisomeros son bien conocidos en la tecnica.
Se apreciara que los compuestos de la invencion se pueden metabolizar para producir metabolitos biologicamente activos.
La invencion
La presente invencion se basa en la identificacion de nuevos compuestos, que pueden ser utiles para el tratamiento de la fibrosis qrnstica.
La presente invencion tambien proporciona metodos para la produccion de estos compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y metodos para el tratamiento de la fibrosis qrnstica administrando los compuestos de la invencion.
Por consiguiente, en un aspecto de la invencion, se proporcionan compuestos de la invencion que tienen una Formula (I):
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donde R1 es
- cicloalquilo C3-7 mono o espirodclico, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente,
- heterocicloalquilo mono o espirodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de O, N y S, sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente,
- arilo Ca-10 monodclico o biciclico condensado opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente,
- heteroarilo monodclico o biciclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, o
- alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente, cada R2 se selecciona de
- halo,
-OH,
- -CN,
- -alquilo OC(=O)Ci-4
- -alcoxi C(=O)-Ci-4
- oxo,
- alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente), y
- alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente), cada R3 se selecciona de
- halo,
- -OH,
--CN,
- alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- cicloalquilo C3-7 monodclico,
- heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
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- heterocicloalquenilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
- heteroarilo monodclico o biciclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y
- -NHSO2-alquilo C1-4; cada R4 se selecciona de
- halo,
-OH,
- cicloalquilo C3-7 monodclico,
--CN, y
- alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5c seleccionados independientemente), cada R5a, R5b y R5c se selecciona independientemente de
o halo, o OH,
o -OP(=O)2OH, o -CN, o -NR6aR6b, y o alcoxi C1.4; y
cada R6a, o R6b se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4.
En otro aspecto de la invencion, se proporcionan compuestos de la invencion que tienen una Formula (I):
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en donde R1 es
- cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente,
- heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de O, N y S, sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente,
- arilo Ca-10 mono o bidclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente,
- heteroarilo monodclico o biciclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, o
- alquilo C1-a opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente; cada R2 se selecciona de
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- halo,
-OH,
--CN,
- -alquilo OC(=O)Ci-4
- -alcoxi C(=O)-Ci-4
- oxo,
- alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente), y
- alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente), cada R3 se selecciona de
- halo,
- -OH,
--CN,
- alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- cicloalquilo C3-7,
- heteroarilo mono o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O o S, y
-NHSO2-alquilo C1-4;
cada R4 se selecciona de
- halo,
-OH,
--CN, y
- alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5c seleccionados independientemente), cada R5a, R5b y R5c se selecciona independientemente de o halo, o OH, o -CN, o -NR6aR6b, y o alcoxi C1-4; y
cada R6a, o R6b se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en donde R1 es cicloalquilo C3-7 mono o espirodclico. En una realizacion particular, R1 es espiro[3.3]heptano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una realizacion mas particular, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es cicloalquilo C3-7. En una realizacion particular, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es cicloalquilo C3-7 mono o espirodclico sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente, y R2 es como se describio anteriormente. En otra realizacion, R1 es espiro[3.3]heptano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R1 es cicloalquilo C3-7 mono o espirodclico sustituido con uno o dos grupos R2 seleccionados independientemente. En otra realizacion particular, R1 es espiro[3.3]heptano, ciclopropilo, ciclobutilo,
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ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o dos grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion mas particular, R1 es cicloalquilo C3-7 mono o espirodclico sustituido con un grupo R2 En otra realizacion particular, R1 es espiro[3.3]heptano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales esta sustituido con un grupo R2
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en donde R1 es cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente, y R2 es como se describio anteriormente. En otra realizacion, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R1 es cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o dos grupos R2 seleccionados independientemente. En otra realizacion particular, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o dos grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion mas particular, R1 es cicloalquilo C3-7 sustituido con un grupo R2. En otra realizacion particular, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales esta sustituido con un grupo R2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en donde R1 es cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente, y R2 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R2 se selecciona de halo, CN, oxo y OH. En una realizacion mas particular, R2 se selecciona de F, Cl, CN, oxo y OH.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en donde R1 es cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente, y R2 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R2 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3)3. En otra realizacion mas particular, R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente. En aun otra realizacion mas particular, R2 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es F, Cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, - NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2.
En una realizacion mas particular, R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, o -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, donde R5a es F, Cl, OH, -CN, - OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3 o - CH2CH2N(CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en donde R1 es cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente, y R2 es como se describio anteriormente. En otra realizacion, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R2 es alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es como se definio anteriormente. En una realizacion particular, R2 es -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH(CH3)2. En una realizacion particular, R2 es -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente. En otra realizacion particular, R2 es alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es F, Cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, - N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R2 es -OCH3, - OCH2CH3 o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es F, Cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), - N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R2 es -OCH3, -OCH2-CH3, O-CF3, -OCH2-CHF2, -OCH2CH2OCH3 u -OCH2CH2N(CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heterocicloalquilo mono o espirodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de O, N y S, sustituido con uno o mas grupos R2 independientemente seleccionados, y R2 es como se describio anteriormente. En otra realizacion, R1 es oxa-espiro[3.3]heptano, aza-espiro[3.3]heptano, oxa-6- azaespiro[3.3]heptano, diaza-espiro[3.3]heptano, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R1 es heterocicloalquilo mono o espirodclico de 47 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre O, N y S, sustituido con uno o dos grupos R2 seleccionados independientemente. En otra realizacion particular, R1 es oxa- espiro[3.3]heptano, aza-espiro[3.3]heptano, oxa-6-aza-espiro[3.3]heptano, diaza-espiro[3.3]heptano, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o dos grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion mas particular, R1 es heterocicloalquilo mono o espirodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre O, N y S, sustituido con un grupo R2. En otra realizacion particular, R1 es oxa-
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espiro[3.3]heptano, aza-espiro[3.3]heptano, oxa-6-aza-espiro[3.3]heptano, diaza-espiro[3.3]heptano, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con un grupo R2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre O, N y S, sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente, y R2 es como se describio anteriormente. En otra realizacion, R1 es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R1 es heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre O, N y S, sustituido con uno o dos grupos R2 seleccionados independientemente. En otra realizacion particular, R1 es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o dos grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion mas particular, R1 es heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de O, N y S, sustituido con un grupo R2. En otra realizacion particular, R1 es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con un grupo R2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre O, N y S, sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente, y R2 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R2 se selecciona de halo, CN, oxo y OH. En una realizacion mas particular, R2 se selecciona de F, Cl, CN, oxo y OH.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre O, N y S, sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente, y R2 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R2 se selecciona de -OC(=O)CH3, - OC(=O)CH2CHa y -OC(=O)CH(CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre O, N y S, sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente, y R2 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R2 es -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2 o -C(CH3)3. En otra realizacion mas particular, R2 es -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente. En aun otra realizacion mas particular, R2 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N (CH2-CH3)CH3 o -N(CH2- CH3)2.
En una realizacion mas particular, R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, o, - C (CH3) 3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente , donde R5a es F, Cl, OH, CN, - OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3 o - CH2CH2N(CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre O, N y S, sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente, y R2 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R2 es alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R2 es -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, R2 es alcoxi C1- 4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es F, Cl, OH, CN, - OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, R2 es -OCH3, -OCH2CH3, o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es F , Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2.
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En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es arilo Ca-10 mono o bidclico. En una realizacion particular, R1 es fenilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es arilo Ca-io mono o bidclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describe anteriormente. En otra realizacion, R1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R1 es arilo Ca-10 mono o bidclico, sustituido con uno o dos grupos R3 seleccionados independientemente. En otra realizacion particular, R1 es fenilo sustituido con uno o dos grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion mas particular, R1 es arilo Ca-10 mono o bidclico, sustituido con un grupo R3. En otra realizacion particular, R1 es fenilo sustituido con un grupo R3.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es arilo Ca-10 mono o bidclico, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describe anteriormente. En una realizacion particular, R1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 se selecciona de halo, CN y OH. En una realizacion mas particular, R3 se selecciona de F, Cl, CN y OH.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es arilo Ca-10 monodclico o bidclico, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describe anteriormente. En una realizacion particular, R1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, o -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, R3 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, - OP(=O)2OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, - OP(=O)2OH, CN o -OCH3. En una realizacion mas particular, R3 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, Oh, -OP(=O)2OH, CN, o -OCH3. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN, o - OCH3. En una realizacion mas particular, R3 es -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -CH2-OP(=O)2OH, - C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3 o -CH2CH2N(CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es arilo Ca-10 mono o bidclico, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describe anteriormente. En una realizacion particular, R1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, o -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, R3 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, - OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, - N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R3 es -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3 o -CH2CH2N(CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es arilo Ca-10 monodclico o bidclico, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describe anteriormente. En una realizacion particular, R1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 es -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, R3 es alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN, - OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -OCH3, -OCH2CH3, o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, - NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R3 es alcoxilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN o -OCH3. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -OCH3, -OCH2CH3, o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN o -OCH3.
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En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es arilo Ca-io mono o bidclico, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describe anteriormente. En una realizacion particular, R1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 es -0CH3, -OCH2CH3 o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, R3 es alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, - OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -OCH3, -OCH2CH3, o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es arilo Ca-10 monodclico o bidclico, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describe anteriormente. En una realizacion particular, R1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es alquenilo C2-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 es -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, - CH=CH(CH3), o -C(CH3)=CH(CH3), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, R3 es alquenilo C2-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, Oh, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -CH=CH2, - CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), o - C(CH3)=CH(CH3), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2- CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R3 es -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2- CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), o -C(CH3)=CH(CH3). En otra realizacion mas particular, R3 es -CH=CH-CH2-OCH3, -CH=CH-CH2-OCH2CH3, -CCH3=CH-CH2-OCH3, o -CH=CCH3-CH2-OCH2CH3.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es arilo Ca-10 mono o bidclico, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describe anteriormente. En una realizacion particular, R1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es cicloalquilo C3-7. En una realizacion mas particular, R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una realizacion mas particular, R3 es ciclopropilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es arilo Ca-10 monodclico o bidclico, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describe anteriormente. En una realizacion particular, R1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S. En una realizacion mas particular, R3 es tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es arilo Ca-10 mono o bidclico, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es heterocicloalquenilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S. En una realizacion mas particular, R3 es dihidropiranilo o tetrahidropiridinilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es arilo Ca-10 mono o bidclico, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describe anteriormente. En una realizacion particular, R1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es un heteroarilo mono o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S. En una realizacion mas particular, R3 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo , imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es arilo Ca-10 mono o bidclico, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describe anteriormente. En una realizacion particular, R1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es -NHSO2-CH3 o -NHSO2-CH2CH3.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heteroarilo mono o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S. En una realizacion particular, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo,
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tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo. En una realizacion mas particular, R1 es pirazolilo, tiazolilo o tiofenilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es un heteroarilo mono o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o grupos R3 seleccionados mas independientemente, y R3 es como se describio anteriormente. En otra realizacion, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R1 es un heteroarilo mono o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido con uno o dos grupos R3 seleccionados independientemente. En otra realizacion particular, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o dos grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion mas particular, R1 es un heteroarilo mono o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido con un grupo R3. En otra realizacion particular, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con un grupo R3.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heteroarilo mono o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 se selecciona de halo, CN y OH. En una realizacion mas particular, R3 se selecciona de F, Cl, CN y OH.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heteroarilo monodclico o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, R3 es alquilo C1- 4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, - OP(=O)2OH, CN, - OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, donde R5a es F, Cl, OH, - OP(=O)2OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R3 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN, o -OCH3. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, donde R5a es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN o -OCH3. En una realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -CH2- OP(=O)2OH, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3 y -CH2CH2N(CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heteroarilo mono o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, R3 es alquilo C1- 4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, - OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, donde R5a es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, - N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R3 es -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2 o -C(CH3)3.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heteroarilo monodclico o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo,
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tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, R3 es alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN, - OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -OCH3, -OCH2CH3, o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, - NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R3 es alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, - OP(=0)2OH, CN o -OCH3. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -OCH3, -OCH2CH3, o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN o -OCH3.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heteroarilo mono o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 es -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, R3 es alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, - NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -OCH3, -OCH2CH3, o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, - OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heteroarilo monodclico o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es alquenilo C2-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 es -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2- CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), o -C(CH3)=CH(CH3), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, R3 es alquenilo C2-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, - OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, - CH=CH(CH3), o -C(CH3)=CH(CH3), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, - NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R3 es -CH=CH2, -CH=CH-CH3, - CH=CH-CH2CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), o -C(CH3)=CH(CH3). En otra realizacion mas particular, R3 es -CH=CH-CH2-OCH3, -CH=CH-CH2-OCH2CH3, -CCH3=CH-CH2-OCH3, o -CH=CCH3- CH2-OCH2CH3.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heteroarilo mono o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es cicloalquilo C3-7. En una realizacion mas particular, R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una realizacion mas particular, R3 es ciclopropilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heteroarilo monodclico o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S. En una realizacion mas particular, R3 es tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heteroarilo monodclico o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados
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independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es heterocicloalquenilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S. En una realizacion mas particular, R3 es dihidropiranilo o tetrahidropiridinilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heteroarilo mono o biciclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es un heteroarilo mono o biciclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O o S. En una realizacion mas particular, R3 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con uno cualquiera de Formula I, en el que R1 es heteroarilo mono o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, y R3 es como se describio anteriormente. En una realizacion particular, R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R3 es -NHSO2-CH3 o -NHSO2-CH2CH3.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es heteroarilo monodclico de 5-6 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, en donde dos grupos R3 adyacentes junto con el carbono al que estan unidos forman una biciclo fusionado de 8-10 miembros. En una realizacion particular, R1 es:
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En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en donde R1 es alquilo C1-6. En una realizacion particular, R1 es -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2-CH3 o -C(CH3)H-C(CH3)2H. En una realizacion mas particular, R1 es -C(CH3)3 o -CH2CH(CH3)2. En una realizacion mas particular, R1 es -C(CH3)3.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es alquilo C1-6 sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R1 es alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres grupos R4 seleccionados independientemente. En una realizacion mas particular, R1 es alquilo C1-6 sustituido con un grupo R4.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es alquilo C1-6 sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R1 es -CH3, - CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3^, -C(CH3)2-CH3, o -CH(CH3)-CH(CH3)2, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente. En otra realizacion particular, R1 es alquilo C1-6 sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente seleccionados de F, Cl, OH y CN. En una realizacion particular, R1 es -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2-CH3, o -CH(CH3)-CH(CH3)2, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente de F, Cl, OH y CN. En una realizacion mas particular, R1 es -CF3, -CH2CF3, -CH(OH)CF3, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -C(CH3)2-CH2-OH, -CH2-CN, o -CH2- CH2-CN.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es alquilo C1-6 sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R1 es -CH3, - CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3^, -C(CH3)2-CH3, o -CH(CH3)-CH(CH3)2, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente, y R4 es cicloalquilo C3-7. En otra realizacion particular, R1 es alquilo C1-6 sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una realizacion particular, R1 es -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2-CH3, o -CH(CH3)-CH(CH3)2, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una realizacion mas particular, R1 es - CH2-ciclopropilo, o -CH(CH3)-ciclopropilo.
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En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es alquilo C1-6 sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente, en donde R4 es alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5c seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R1 es -CH3, - CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2-CH3, o -CH(CH3)-CH(CH3)2, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente, en donde R4 es alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas R5c seleccionados independientemente. En una realizacion mas particular, R4 es -OCH3, -OCH2CH3 o - OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5c seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, R4 es alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas R5c seleccionados independientemente, en donde R5c se selecciona de F, cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3-NH(CH3) o -N(CH3)2. En una realizacion mas particular, R4 es -OCH3, -OCH2-CH3, o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas R5c seleccionados independientemente, y cada R5c es F, Cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, - NH(CH3) o -N(CH3)2. En una realizacion mas particular, R4 es -OCH3, -OCH2-CH3, O-CF3, -OCH2-CHF2, - OCH2CH2OCH3 u -OCH2CH2N(CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion esta de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es:
OH
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en el que R4a es alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con uno o mas halo, CN, alcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-7 monodclico seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R4a es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, o -CH2C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas halo, CN, alcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-7 monodclico seleccionados independientemente. En una realizacion particular, R4a es alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con uno o mas F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo seleccionados independientemente. En otra realizacion particular, R4a es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, o -CH2C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo seleccionados independientemente. En una realizacion mas particular, R4a es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3. En otra realizacion mas particular, R4a es -CF3, -CH2CF3 o -CH2CN.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula I, en la que R1 es:
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donde R4b es cicloalquilo C3-7 monodclico. En una realizacion particular, R4b es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En una realizacion mas particular, R4b es ciclopropilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula Ila:
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en donde R3 es como se describio anteriormente, y el subrndice n es 0, 1 o 2.
En otra realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula lib:
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en donde R3 es como se describio anteriormente, y el submdice n es 0, 1 6 2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula Ila en la que el submdice n es 0. En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula lib en la que el submdice n es 0.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula Ila en la que el submdice n es 1 o 2,
en el que cada R3 se selecciona independientemente de halo, CN y OH. En una realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de F, Cl, CN y OH.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula lib en la que el submdice n es 1 o 2, en el que cada R3 se selecciona independientemente de halo, CN y OH. En una realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de F, Cl, CN y OH.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula Ila en la que el submdice n es 1 o 2,
en el que cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b
seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 se selecciona independientemente de -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 y -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados de forma independiente. En otra realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, - N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2 y -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5b seleccionados independientemente, donde R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -CH2- OP(=O)2OH, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3 y -CH2CH2N(CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula llb en la que el submdice n es 1 o 2, en el que cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 se selecciona independientemente de -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 y -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5b seleccionados de forma independiente. En otra realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, oH, -OP(=O)2OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, - N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2 y -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5b seleccionados independientemente, donde R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -CH2- OP(=O)2OH, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3 y -CH2CH2N(CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula Ila en la que el submdice n es 1 o 2, en el que cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 se selecciona independientemente entre -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 y -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, - NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2 y -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido
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con uno o mas grupos R5b seleccionados independientemente, donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, - NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3 y -CH2CH2N(CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula llb en la que el submdice n es 1 o 2, en el que cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 se selecciona independientemente entre -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 y -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, - NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2 y -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5b seleccionados independientemente, donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, - NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3 y -CH2CH2N(CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula Ila en la que el submdice n es 1 o 2, en el que cada R3 se selecciona independientemente de alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de -OCH3, -OCH2CH3 y -O CH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, - NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de -OCH3, -OCH2CH3 y -O CH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, - N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula llb en la que el submdice n es 1 o 2, en el que cada R3 se selecciona independientemente de alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de -OCH3, -OCH2CH3 y -O CH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, - NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente de -OCH3, -OCH2CH3 y -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, - N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula Ila en la que el submdice n es 1 o 2, en el que cada R3 se selecciona independientemente de alquenilo C2-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 es -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, - CH=CH(CH3), o -C(CH3)=CH(CH3), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, R3 es alquenilo C2-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, Oh, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -CH=CH2, - CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), o - C(CH3)=CH(CH3), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2- CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R3 es -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2- CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), o -C(CH3)=CH(CH3). En otra realizacion mas particular, R3 es -CH=CH-CH2-OCH3, -CH=CH-CH2-OCH2CH3, -CCH3=CH-CH2-OCH3, o -CH=CCH3-CH2-OCH2CH3.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula llb en la que el submdice n es 1 o 2, en el que cada R3 se selecciona independientemente de alquenilo C2-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R3 es -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, - CH=CH(CH3), o -C(CH3)=CH(CH3), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente. En otra realizacion mas particular, R3 es alquenilo C2-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, Cl, Oh, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En aun otra realizacion mas particular, R3 es -CH=CH2, - CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), o -
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C(CH3)=CH(CH3), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente, en donde R5b es F, CI, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2- CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R3 es -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2- CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), o -C(CH3)=CH(CH3). En otra realizacion mas particular, R3 es -CH=CH-CH2-OCH3, -CH=CH-CH2-OCH2CH3, -CCH3=CH-CH2-OCH3, o -CH=CCH3-CH2-OCH2CH3.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula Ila en la que el subrndice n es 1 o 2, en el que cada R3 se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-7. En una realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una realizacion mas particular, R3 es ciclopropilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula llb en la que el subrndice n es 1 o 2, en el que cada R3 se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-7. En una realizacion mas particular, cada R3 se selecciona independientemente entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una realizacion mas particular, R3 es ciclopropilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula Ila en la que el subrndice n es 1 o 2, en el que cada R3 se selecciona independientemente de heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O, o S. En una realizacion particular, cada R3 se selecciona independientemente entre tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y
tiomorfolinilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula llb en la que el subrndice n es 1 o 2, en el que cada R3 se selecciona independientemente de heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O, o S. En una realizacion particular, cada R3 se selecciona independientemente entre tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y
tiomorfolinilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula Ila en la que el subrndice n es 1 o 2, en el que cada R3 se selecciona independientemente de heterocicloalquenilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O, o S. En una realizacion particular, cada R3 se selecciona independientemente entre dihidropiranilo y tetrahidropiridinilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula llb en la que el subrndice n es 1 o 2, en el que cada R3 se selecciona independientemente de heterocicloalquenilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O, o S. En una realizacion particular, cada R A R3 se selecciona independientemente entre dihidropiranilo y tetrahidropiridinilo.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula IIIa o Illb:
imagen14
donde R2 es como se describio anteriormente.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula IIIa o Illb, en donde R2 se selecciona de halo, CN, oxo y OH. En una realizacion mas particular, R2 se selecciona de F, Cl, CN, oxo y OH.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula IIIa o Illb, en donde R2 es un alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es como se definio anteriormente. En una realizacion mas particular, R2 es -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2 o -C(CH3)3. En otra realizacion mas particular, R2 es -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente. En aun otra realizacion mas particular, R2 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N (CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R2 es -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -
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OCH2CH3, -NHCHa, -N(CHa)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3 o -
CH2CH2N(CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es de acuerdo con la Formula IIIa o Illb, en donde R2 es alcoxi Ci- 4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es como se definio anteriormente. En una realizacion particular, R2 es -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH(CH3)2. En una realizacion particular, R2 es -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente. En otra realizacion particular, R2 es alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, - N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R2 es -OCH3, - OCH2CH3 o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente, en donde R5a es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2- CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2. En una realizacion mas particular, R2 es -OCH3, -OCH2-CH3, O-CF3, -OCH2-CHF2, - OCH2CH2OCH3 u -OCH2CH2N(CH3)2.
En una realizacion, un compuesto de la invencion se selecciona de:
2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida,
2-(2-hidroxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
5,5,7,7-tetrametil-2-(2-(trifluorometil)benzamido-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-(2,4-difluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-(1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
1- (3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de metilo, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-3 -carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-isopropil-1H-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida, 5-terc-butil-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-3-etil-4-metil-1H- pirazol-5-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-fluoronicotinamida,
2- (4-fluoro -2-hidroxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-(2-hidroxipropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-6-fluoropicolinamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro-1H-pirazol-3- carboxamida, 2-(2-(1H-1,2,4-triazol-5-il) benzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]pirano -3-carboxamida, 2-(2-(1H-imidazol-2-il) benzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
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5.5.7.7- tetrametil-2-(2-(metilsulfonamido) benzamido)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-oxopirrolidina-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-
c]piridina-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-
carboxamida,
4-bromo-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro-5-etil-1H-pirazol-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4,6-dihidro-1H-furo[3,4-c]pirazol-3-
carboxamida,
2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-(2-hidroxi-3-metilbutanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-(1-(hidroximetil)ciclobutanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, acetato de 4-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-ilcarbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-ilo, y N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(metoximetil)-1H-pirazol-3-carboxamida.
En otra realizacion, se selecciona un compuesto de la invencion de:
Cis-2-[[2-fluorociclopropanocarbonil] amino] -5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, enantiomero 1,
Cis-2-[[2-fluorociclopropanocarbonil] amino] -5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, enantiomero 2,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida,
2-[(2-hidroxi-4-metil-pentanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro-5-(metoximetil)-1H-pirazol-3-carboxamida,
2-[[2-hidroxi-3-metil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, Enantiomero 1,
2-[[2-hidroxi-3-metil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, Enantiomero 2,
2-(2-hidroxibutanoilamino)-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-amida del acido 5-etoxi-1H-pirazol-3-carbox^lico,
(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]pirano- 2-il)-amida del acido 5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirazol-3- carbox^lico,
2-[(3-hidroxi-3-metil-butanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
5.5.7.7- tetrametil-2-[[3,3,3-trifluoro-2-(hidroximetil)propanoil]amino]-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-(3-hidroxibutanoilamino)-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[[1-(1-hidroxietil)ciclopropanocarbonil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[(2-ciclopropil-2-hidroxiacetil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
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(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-amida del acido 5-(1-hidroxi-etil)-1H-pirazol-3- carbox^lico,
ester etflico del acido 2-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-ilcarbamoil)-
cidopropanocarbox^Nco,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-[(E)-3-metoxiprop-1-enil]-1H-pirazol-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5- (1-hidroxi-1-metilo -etil)-1H-pirazol-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(3-metoxipropil)-1H-pirazol-3-carboxamida,
2-[(2-hidroxiacetil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[(3-hidroxi-4-metil-pentanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[(3-ciclopropil-3-hidroxipropanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
5,5,7,7-tetrametil-2-[(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butanoil)amino]-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[(3-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-propil-1H-pirazol-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2-etoxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-ciano-1H-pirazol-3-carboxamida,
2-[[2-(hidroximetil)-3-metil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(1,2-dihidroxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida,
2-[[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[[(2R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[[1-[1-hidroxietil]ciclopropanocarbonil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[[1-[1-hidroxietil]ciclopropanocarbonil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(hidroximetil)-1-metil-pirazol-3-carboxamida,
2-[(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[[2-(hidroximetil)ciclopropanocarbonil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[[(1S,2S)-2-(hidroximetil)ciclopropanocarbonil] amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[[2-(ciclopropilmetil)-3-hidroxi-propanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[[2-(hidroximetil)-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[2-(hidroximetil)butanoilamino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[[(1R,3R)-3-(hidroximetilo)-2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-
carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(hidroximetil)-1H-pirazol-3-carboxamida, 2-[[2-(hidroximetil)-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[[2-(hidroximetil)-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[[1-(hidroximetil)-2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil] amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, dihidrogenofosfato de [5-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il) carbamoil] pirazol-1-il]metilo, dihidrogenofosfato de [3-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il) carbamoil] pirazol-1-il]metilo, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2,3-dihidro-1,4-dioxin-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, y N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(1,4-dioxan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
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N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-metil-tiazol-2-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2,4-dimetil-oxazol-5-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)isoxazol-5-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)tiazol-5-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-metil-oxazol-5-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)oxazol-5-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)pirazina-2-carboxamida,
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N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-pirazina-2-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirrol-2-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-6-metil-piridin-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-8-metil-4-oxo-pirido[1,2-a]pirimidina-3-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-carboxamida,
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida,
5.5.7.7- tetrametil-2-[(3-metiloxetano-3-carbonil)amino]-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-metil-4-oxo-3H-quinazolin-5-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4,7-dimetil-pirazolo [5,1-c] [1,2,4]triazina-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-metil-4-oxo-3H-quinazolin-7-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-carboxamida,
5.5.7.7- tetrametil-2-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoil]amino]-4H-tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida, 2-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[(4-hidroxitetrahidropiran-4-carbonil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-3-metoxi-2-metil-propanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-3-metoxi-propanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida,
5.5.7.7- tetrametil-2-(tetrahidropiran-4-carbonilamino)-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[(2-etoxiacetil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[(2-metoxiacetil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[[2-(2-metoxietoxi)acetil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
5.5.7.7- tetrametil-2-(tetrahidrofuran-2-carbonilamino)-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
5.5.7.7- tetrametil-2-(tetrahidrofuran-3-carbonilamino)-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[(2-metoxi-2-metil-propanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
2-[[2-hidroxi-3-metoxi-2-metil-propanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, enantiomero 1,
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2-[[(2S)-2-hidroxi-3-metoxi-2-metil-propanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, enantiomero 2,
5,5,7,7-tetrametil-2-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propanoil)amino]-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-amida del acido 6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3- carbox^lico, y
N-(3-carbamoil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida.
En otra realizacion, el compuesto de la invencion no es N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida.
En una realizacion, un compuesto de la invencion no es una variante isotopica.
En un aspecto, un compuesto de la invencion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas en este documento esta presente como la base libre.
En un aspecto, un compuesto de la invencion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas en este documento es una sal farmaceuticamente aceptable.
En un aspecto, un compuesto de la invencion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas en este documento es un solvato del compuesto.
En un aspecto, un compuesto de la invencion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas en este documento es un solvato de una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto.
Aunque los grupos especificados para cada realizacion generalmente se han enumerado anteriormente por separado, un compuesto de la invencion incluye uno en el que varias o cada realizacion en la Formula anterior, asf como otras formulas presentadas en este documento, se seleccionan de uno o mas miembros o grupos particulares designados, respectivamente, para cada variable. Por lo tanto, esta invencion pretende incluir todas las combinaciones de tales realizaciones dentro de su alcance.
Aunque los grupos especificados para cada realizacion generalmente se han enumerado anteriormente por separado, un compuesto de la invencion puede ser uno para el que una o mas variables (por ejemplo, grupos R) se seleccionen de una o mas realizaciones de acuerdo con cualquiera de la(s) Formula(s) listadas arriba. Por lo tanto, la presente invencion pretende incluir todas las combinaciones de variables de cualquiera de las realizaciones descritas dentro de su alcance.
De forma alternativa, tambien se contempla por la presente invencion la exclusion de una o mas de las variables especificadas de un grupo o una realizacion, o combinaciones de las mismas.
En ciertos aspectos, la presente invencion proporciona profarmacos y derivados de los compuestos de acuerdo con las formulas anteriores. Los profarmacos son derivados de los compuestos de la invencion, que tienen grupos metabolicamente escindibles y se convierten por solvolisis o en condiciones fisiologicas en los compuestos de la invencion, que son farmaceuticamente activos, in vivo. Dichos ejemplos incluyen, pero sin limitacion, derivados de ester de colina y similares, esteres de N-alquilmorfolina y similares.
Otros derivados de los compuestos de esta invencion tienen actividad tanto en sus formas acidas como derivados de acidos, pero la forma sensible a los acidos a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberacion retardada en el organismo mairnfero (Bundgaard, 1985). Los profarmacos incluyen derivados acidos bien conocidos por los expertos en la tecnica, tales como, por ejemplo, esteres preparados por reaccion del acido original con un alcohol adecuado o amidas preparadas por reaccion del compuesto acido original con una amina sustituida o no sustituida o anhfdridos acidos o anhfdridos mixtos. Los esteres, amidas y anhfdridos alifaticos o aromaticos simples derivados de grupos acidos colgantes de los compuestos de esta invencion son profarmacos preferidos. En algunos casos, es deseable preparar profarmacos de tipo ester doble tales como (aciloxi)alquilesteres o ((alcoxicarbonil)oxi)alquilesteres. Particularmente utiles son los alquilos de C1 a C8, alquenilo C2-C8, arilo, arilo C7-C12 sustituido y esteres de arilalquilo C7-C12 de los compuestos de la invencion.
Clausulas
1) Un compuesto de acuerdo con la Formula I:
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donde R1 es
-cicloalquMo C3.7 mono o espirodclico, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente,
-heterocicloalquilo mono o espirodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de O, N y S, sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente,
-arilo C6-10 monodclico o bidclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente,
-heteroarilo monodclico o biciclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, o
-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente, cada R2 se selecciona de
- halo,
-OH,
- -CN,
- -alquilo OC(=O)Ci-4
- -alcoxi C(=O)-Ci-4
- oxo,
-alquilo C1.4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente), y -alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente), cada R3 se selecciona de
- halo,
- -OH,
--CN,
- alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- alquenilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- cicloalquilo C3-7,
- heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
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- heterocicloalquenilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S,
- heteroarilo monodclico o biciclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y
- -NHSO2-alquilo C1-4; cada R4 se selecciona de
- halo,
-OH,
- cicloalquilo C3-7,
--CN, y
- alcoxi C1.4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5c seleccionados independientemente), cada R5a, R5b y R5c se selecciona independientemente de
o halo, o OH,
o -OP(=O)2OH, o -CN, o -NR6aR6b, y o alcoxi C1.4; y
cada R6a, o R6b se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
o una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato, o una sal farmaceuticamente aceptable de un solvato del mismo.
2) Un compuesto de acuerdo con la formula I:
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donde R1 es
-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente,
-heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de O, N y S, sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente, o
-arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente,
-heteroarilo monodclico o biciclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente,
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-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente, cada R2 se selecciona de
- halo,
-OH,
--CN,
- -alquilo OC(=O)C1-4
- -alcoxi C(=O)-C1-4
- oxo,
-alquilo C1.4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente), y -alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente), cada R3 se selecciona de
- halo,
- -OH,
--CN,
- alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
- cicloalquilo C3-7,
- heteroarilo monodclico o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y
- -NHSO2-alquilo C1-4; cada R4 se selecciona de
- halo,
-OH,
--CN, y
- alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5c seleccionados independientemente), cada R5a, R5b y R5c se selecciona independientemente de
o halo, o OH, o -CN,
o -NR6aR6b, y o alcoxi C1-4;
cada R6a, o R6b se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
o una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato, o una sal farmaceuticamente aceptable de un solvato del mismo.
3) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 1 0 2, en donde R1 es cicloalquilo C3-7 mono o espirodclico.
4) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 1 0 2, en donde R1 es cicloalquilo C3-7 mono o espirodclico sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente.
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5) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 3 6 4, en donde R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
6) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 4, en donde R2 se selecciona de F, Cl, CN, oxo y OH.
7) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 4, en donde R2 es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente.
8) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 7, en donde R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3 o -OCH2-CH3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente.
9) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 7 u 8, en donde R5a es F, Cl, OH, CN o -OCH3.
10) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la clausula 1 6 2, en donde R1 es heterocicloalquilo mono o espirodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre O, N y S, sustituido con uno o mas independientemente grupos R2 seleccionados.
11) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 10, en donde R1 es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
12) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 10, en donde R2 es F, Cl, CN, oxo u OH.
13) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 10, en donde R2 es - OC(=O)CH3.
14) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 10, en donde R2 es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente.
15) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 10, en donde R2 es - CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3 o -OCH2-CH3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente.
16) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 14 6 15, en donde R5a es F, Cl, OH, CN o -OCH3.
17) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 1 6 2, en donde R1 es arilo Ca-10 monodclico o bidclico.
18) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 1 6 2, en donde R1 es arilo Ca-10 monodclico o bidclico, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente.
19) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 17 6 18, en donde R1 es fenilo.
20) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 18, en donde R3 es F, Cl, OH o CN.
21) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 18, en donde R3 es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente.
22) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 18, en donde R3 es - CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, o -OCH2-CH3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente.
23) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 21 6 22, en donde R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN o -OCH3.
24) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 18, en donde R3 es alquenilo C2-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente.
25) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 18, en donde R3 es - CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), -
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C(CH3)=CH(CH3), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente.
26) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 21 o 22, en donde R5b es F, Cl, OH, CN u -OCH3.
27) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 18, en donde R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
28) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 18, en donde R3 es un heteroarilo monodclico o bidclico condensado de 5-6 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O o S.
29) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la pirrazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidilo o pirazinilo.
30) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas independientemente entre N, O o S.
31) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
32) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la heterocicloalquenilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas independientemente entre N, O o S.
33) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la dihidropiranilo o tetrahidropiridinilo.
34) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 25, en donde R3 es - NHSO2- alquilo C1-4.
35) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 1 o 2, en donde R1 es un heteroarilo monodclico o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S.
36) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 1 o 2, en donde R1 es un heteroarilo monodclico o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente.
37) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 35 o 36, en donde R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.
38) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 36, en donde R3 es F, Cl, OH o CN.
39) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 36, en donde R3 es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente.
40) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 36, en donde R3 es - CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3 o -OCH2CH3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente y R5b es como se describe en la clausula 1.
41) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 39 o 40, en donde R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN o -OCH3.
42) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 36, en donde R3 es alquenilo C2-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente.
43) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 36, en donde R3 es - CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), o - C(CH3)=CH(CH3), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente.
44) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 42 o 43, en donde R5b es F, Cl, OH, -CN, o -OCH3.
clausula 25, en donde R3 es
clausula 25, en donde R3 es heteroatomos seleccionados
clausula 25, en donde R3 es
clausula 25, en donde R3 es heteroatomos seleccionados
clausula 25, en donde R3 es
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45) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 36, en donde R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
46) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 45, en donde R3 es heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O o S.
47) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 46, en donde R3 es tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
48) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 45, en donde R3 es heterocicloalquenilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S.
49) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 48, en donde R3 es dihidropiranilo o tetrahidropiridinilo.
50) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 36, en donde R3 es un heteroarilo monodclico o bidclico condensado de 5-6 miembros, que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S.
51) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 46, en donde R3 es pirrazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidilo o pirazinilo.
52) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 1 o 2, en donde R1 es alquilo Ci-6.
53) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 1 o 2, en donde R1 es alquilo C1-6 sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente.
54) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con las clausulas 52 o 53, en donde R1 es -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2-CH3, o -CH(CH3)-CH(CH3)2.
55) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 53, en donde R4 es F, Cl, OH o CN.
56) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 53, en donde R4 es cicloalquilo C3-7 monodclico.
57) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 56, en donde R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
58) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 53, en donde R4 es alcoxi C1-4, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5c seleccionados independientemente.
59) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 58, en donde R4 es - OCH3, -OCH2-CH3, o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5c seleccionados independientemente.
60) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 58 o 59, en donde R5c es F, Cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NH(CH3) o -N(CH3)2.
61) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 1 o 2, en donde R1 es
OH
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en el que R4a es alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con uno o mas halo, CN, alcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-7 monodclico seleccionados independientemente.
62) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 61, en donde R4a es - CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, o -CH2C(CH3)3, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo seleccionados independientemente.
63) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 1 o 2, en donde R1 es
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donde R4b es cicloalquilo C3-7 monodclico. En una realizacion particular, R4b es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En una realizacion mas particular, R4b es ciclopropilo.
64) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 1 o 2, en donde el compuesto es de acuerdo con la Formula Ila o lib:
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en donde R3 es como se describe en la clausula 1, y el submdice n es 0, 1 o 2.
65) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 64, en donde el submdice n es 0.
66) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 64, en donde el submdice n es 1 o 2, en donde R3 se selecciona de halo, CN y OH.
67) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 64, en donde el submdice n es 1 o 2, en donde R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2- CHF2, -CH2CH2OCH3 o -CH2CH2N(CH3)2.
68) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 64, en donde el submdice n es 1 o 2, en el que R3 es -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b independientemente seleccionado, en donde R5b es F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3 o -N(CH2-CH3)2.
69) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 64, en donde R3 es alquenilo C2-4, opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente.
70) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 64, en donde R3 es - CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, - CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), o - C(CH3)=CH(CH3), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente.
71) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 69 o 70, en donde R5b es F, Cl, OH, CN o -OCH3.
72) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 69, en donde R3 es - CH=CH-CH2-OCH3, -CH=CH-CH2-OCH2CH3, -CCH3=CH-CH2-OCH3 o -CH=CCH3-CH2-OCH2CH3.
73) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 64, en donde el submdice n es 1 o 2, en donde R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
74) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 1 o 2, en donde el compuesto es de acuerdo con la Formula Ilia o Illb:
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en donde R2 es como se describe en la clausula 1.
75) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 74, en donde R2 se selecciona de F, Cl, CN, oxo y OH.
76) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 74, en donde R2 es - CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3 o -CH2CH2N(CH3)2.
77) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la clausula 74, en donde R2 es - OCH3, -OCH2-CH3, O-CF3, -OCH2-CHF2, -OCH2CH2OCH3 o -OCH2CH2N(CH3)2.
78) Una composicion farmaceutica que comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 1-77.
79) Una composicion farmaceutica de acuerdo con la clausula 54 que comprende un agente terapeutico adicional.
80) Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 1-77, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la clausula 78 o 79, para uso en medicina.
81) Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 177, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la clausula 78 o 79, para uso en el tratamiento de la fibrosis qrnstica.
82) Un metodo para el tratamiento de la fibrosis qrnstica que comprende administrar una cantidad del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 1-77, o la composicion farmaceutica de acuerdo con la clausula 78 o 79, suficiente para efectuar dicho tratamiento.
83) El uso segun la clausula 81, o el metodo segun la clausula 80, en el que la fibrosis qrnstica es causada por una mutacion de Clase I, II, III, IV y/o VI.
84) El uso o metodo de acuerdo con la clausula 83, en el que la mutacion de Clase I es G452X; y/o W1282X.
85) El uso o metodo de acuerdo con la clausula 83, en el que la mutacion de Clase II es F508del y/o N1303K.
86) El uso o metodo segun la clausula 83, en el que la mutacion de Clase III es G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R y/o S549N.
87) El uso o metodo de acuerdo con la clausula 83, en el que la mutacion de Clase IV es R117H, y/o R334W.
88) El uso o metodo de acuerdo con la clausula 83, en donde la mutacion de Clase VI es Rescued F508del.
89) El metodo de acuerdo con la clausula 82, en el que el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 1-75, o la composicion farmaceutica de acuerdo con la clausula 78 o 79, se administra en combinacion con un agente terapeutico adicional.
90) La composicion farmaceutica segun la clausula 79, o el metodo segun la reivindicacion 89, en la que el agente terapeutico adicional es un agente para el tratamiento de la fibrosis qrnstica.
Composiciones farmaceuticas
Cuando se emplea como un producto farmaceutico, un compuesto de la invencion se administra tfpicamente en forma de una composicion farmaceutica. Tales composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la tecnica farmaceutica y comprenden al menos un compuesto activo de la invencion de acuerdo con la Formula I. Generalmente, un compuesto de la invencion se administra en una cantidad farmaceuticamente eficaz. La cantidad de compuesto de la invencion realmente administrada sera tfpicamente determinada por un medico, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la afeccion a tratar, la via de administracion elegida, el compuesto real de la
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invencion administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los smtomas del paciente y similares.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden administrate por una variedad de vfas que incluyen oral, rectal, transdermica, subcutanea, intraarticular, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la ruta prevista de administracion, un compuesto de la invencion se formula preferiblemente como composiciones inyectables u orales o como pomadas, como lociones o como parches, todo para la administracion transdermica.
Las composiciones para administracion oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones lfquidas a granel, o polvos a granel. Mas comunmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosificacion unitarias para facilitar una dosificacion precisa. La expresion "formas de dosificacion unitarias" se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mairnferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con un excipiente farmaceutico adecuado, vetnculo o portador. Las formas de dosificacion unitaria tfpicas incluyen ampollas o jeringas previamente medidas y rellenas de las composiciones lfquidas o pfldoras, tabletas, capsulas o similares en el caso de composiciones solidas. En tales composiciones, un compuesto de la invencion de acuerdo con la Formula I es usualmente un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) siendo el resto varios vehfculos o portadores y agentes auxiliares de procesamiento utiles para formar la forma de dosificacion deseada.
Las formas lfquidas adecuadas para administracion oral pueden incluir un vetnculo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspension y dispensacion, colorantes, aromatizantes y similares. Las formas solidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o un compuesto de las invenciones de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidon o lactosa, un agente disgregante tal como acido algmico, Primogel o almidon de mafz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dioxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables se basan tfpicamente en una solucion salina esteril inyectable o solucion salina tamponada con fosfato u otros vehnculos inyectables conocidos en la tecnica. Como antes, el compuesto activo de la invencion de acuerdo con la Formula I en tales composiciones es tfpicamente un componente minoritario, que a menudo es de aproximadamente 0,05 a 10% en peso, siendo el resto el vetnculo inyectable y similares.
Las composiciones transdermicas se formulan tfpicamente como una pomada o crema topica que contiene el(los) ingrediente(s) activo(s), generalmente en una cantidad que vana de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% en peso, y mas preferiblemente desde aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15% en peso. Cuando se formulan como una pomada, los ingredientes activos tfpicamente se combinaran con una base de pomada parafftica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Dichas formulaciones transdermicas son bien conocidas en la tecnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetracion dermica de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulacion. Todas estas formulaciones e ingredientes transdermicos conocidos estan incluidos dentro del alcance de esta invencion.
Un compuesto de la invencion tambien se puede administrar mediante un dispositivo transdermico. Por consiguiente, la administracion transdermica se puede lograr usando un parche del tipo de deposito o membrana porosa, o de una variedad de matriz solida.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por via oral, inyectables o administrables topicamente son meramente representativos. Otros materiales, asf como tecnicas de procesamiento y similares, se exponen en la Parte 8 del Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edicion, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora en este documento como referencia.
Un compuesto de la invencion tambien puede administrarse en formas de liberacion sostenida o a partir de sistemas de administracion de farmacos de liberacion sostenida. Se puede encontrar una descripcion de materiales de liberacion sostenida representativos en Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington, 1985).
Los siguientes ejemplos de formulacion ilustran composiciones farmaceuticas representativas que se pueden preparar de acuerdo con esta invencion. La presente invencion, sin embargo, no esta limitada a las siguientes composiciones farmaceuticas.
Formulacion 1 - Tabletas
Un compuesto de la invencion de acuerdo con la Formula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporcion aproximada de 1:2 en peso. Se puede agregar una pequena cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla puede formarse en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo de la invencion de acuerdo con la Formula I por tableta) en una prensa para comprimidos.
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Formulacion 2 - Capsulas
Un compuesto de la invencion de acuerdo con la Formula I se puede mezclar como un polvo seco con un diluyente de almidon en una relacion en peso de aproximadamente 1:1. La mezcla puede llenarse en capsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo de la invencion de acuerdo con la Formula I por capsula).
Formulacion 3 - Lfquido
Un compuesto de la invencion de acuerdo con la Formula I (125 mg) se puede mezclar con sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg) y la mezcla resultante se puede mezclar, pasar a traves de un tamiz de malla N°10 y luego mezclarse con una solucion previamente hecha de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sodica (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), el aromatizante y el colorante pueden diluirse con agua y agregarse con agitacion. Entonces se puede agregar suficiente agua con agitacion. Luego se puede agregar agua suficiente para producir un volumen total de 5 ml.
Formulacion 4 - Tabletas
Un compuesto de la invencion de acuerdo con la Formula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporcion aproximada de 1:2 en peso. Se puede agregar una pequena cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla puede formarse en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo de la invencion de acuerdo con la Formula I) en una prensa para comprimidos.
Formulacion 5 - Inyeccion
Un compuesto de la invencion de acuerdo con la Formula I se puede disolver o suspender en un medio acuoso inyectable salino esteril tamponado a una concentracion de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulacion 6 - topica
Se pueden fundir alcohol esteanlico (250 g) y una vaselina blanca (250 g) a aproximadamente 75°C y luego una mezcla de un compuesto A de la invencion de acuerdo con la formula I (50 g), se pueden anadir metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), lauril sulfato de sodio (10 g) y propilenglicol (120 g) disueltos en agua (aproximadamente 370 g) y la mezcla resultante se puede agitar hasta que se solidifique.
Metodos de tratamiento
En una realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de la invencion o composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion para su uso en medicina. En una realizacion particular, la presente invencion proporciona compuestos de la invencion o composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion para su uso en el tratamiento de la fibrosis qrnstica. En una realizacion mas particular, la fibrosis qrnstica esta causada por una mutacion de Clase I, II, III, IV y/o VI.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de la invencion o composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion para uso en la fabricacion de un medicamento para uso en el tratamiento de la fibrosis qrnstica. En una realizacion mas particular, la fibrosis qrnstica esta causada por una mutacion de Clase I, II, III, iV y/o VI.
En una realizacion, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion y otro agente terapeutico. En una realizacion particular, el otro agente terapeutico es un agente de tratamiento de la fibrosis qrnstica. En una realizacion mas particular, la fibrosis qrnstica esta causada por una mutacion de Clase I, II, III, iV y/o VI.
En un metodo adicional de aspectos de tratamiento, esta invencion proporciona metodos de tratamiento de un marnffero aquejado de fibrosis qrnstica, cuyos metodos comprenden la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion o una o mas de las composiciones farmaceuticas descritas en este documento a un paciente en necesidad del mismo. En una realizacion mas particular, la fibrosis qrnstica esta causada por una mutacion de Clase I, II, III, IV y/o VI.
Un compuesto de la invencion puede administrarse como el unico agente activo o puede administrarse en combinacion con otros agentes terapeuticos, que incluyen otros compuestos que demuestran la misma o similar actividad terapeutica y que se determina que son seguros y eficaces para dicha administracion combinada. En una realizacion espedfica, la administracion conjunta de dos (o mas) agentes permite utilizar dosis significativamente mas bajas de cada uno, reduciendo de ese modo los efectos secundarios observados.
En una realizacion, un compuesto de la invencion o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion se administra como un medicamento. En una realizacion espedfica, dicha composicion farmaceutica comprende adicionalmente un ingrediente activo adicional.
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En una realizacion, un compuesto de la invencion se coadministra con otro agente terapeutico para el tratamiento de la fibrosis qmstica, los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a, antibioticos (por ejemplo, aminoglucosidos, colistina, aztreonam, azitromicina ciprofloxacina, azitromicina), expectorantes (por ejemplo, solucion salina hipertonica, acetilcistema, dornasa alfa, denufosol), correctores CFTR (por ejemplo, VX-809, VX-661, VX-983), suplementos de enzimas pancreaticas (por ejemplo, pancreatina, pancrelipasa).
Por administracion conjunta se incluye cualquier medio para administrar dos o mas agentes terapeuticos al paciente como parte del mismo regimen de tratamiento, como sera evidente para la persona experta. Mientras que los dos o mas agentes pueden administrarse simultaneamente en una sola formulacion, esto no es esencial. Los agentes pueden administrarse en diferentes formulaciones y en momentos diferentes.
Procedimientos sinteticos qmmicos
General
Los compuestos de la invencion se pueden preparar a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando los siguientes metodos y procedimientos generales. Se apreciara que cuando se dan condiciones de proceso tfpicas o preferidas (es decir, temperaturas de reaccion, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), tambien se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reaccion optimas pueden variar con los reactivos particulares o el disolvente utilizado, pero tales condiciones pueden ser determinadas por cualquier experto en la tecnica mediante procedimientos de optimizacion de rutina.
Ademas, como sera evidente para los expertos en la materia, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La eleccion de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, asf como las condiciones adecuadas para la proteccion y la desproteccion son bien conocidas en la tecnica (Wuts and Greene, 2012).
Los siguientes metodos se presentan con detalles en cuanto a la preparacion de un compuesto de la invencion como se define en este documento anteriormente y los ejemplos comparativos. Un compuesto de la invencion se puede preparar a partir de materiales de partida conocidos y comercialmente disponibles y reactivos por cualquier experto en la tecnica de la smtesis organica.
Todos los reactivos eran de calidad comercial y se usaron tal como se recibieron sin purificacion adicional, a menos que se indique lo contrario. Disolventes anhidros disponibles comercialmente se usaron para reacciones conducidas bajo atmosfera inerte. Los solventes de grado reactivo se usaron en todos los demas casos, a menos que se especifique lo contrario. La cromatograffa en columna se realizo en gel de sflice 60 (35-70 pm). La cromatograffa en capa fina se llevo a cabo usando placas F-254 de gel de sflice prerrevestidas (grosor 0,25 mm). Los espectros de 1H rMn se registraron en un espectrometro de RMN Bruker DPX 400 (400 MHz o un espectrometro de RMN Bruker Advance 300 (300 MHz). Los desplazamientos qmmicos (8) para los espectros de 1H RMN se dan en partes por millon (ppm) con respecto a tetrametilsilano (8 0,00) o el pico de disolvente residual apropiado, es decir, CHCh (8 7,27) como referencia interna. Las multiplicidades se dan como singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuartete (q), quintuplete (quin), multiplete (m) y ancho (a). Los espectros de Electrospray MS se obtuvieron en un espectrometro Waters platform LC/MS o con Waters Acquity H-Class UPLC acoplado a un espectrometro Waters Mass detector 3100. Columnas utilizadas: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 2,1 mm ID x 50 mm L, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 2,1mm ID x 30 mm L, o Waters Xterra MS 5pm C18, 100 x 4,6 mm. Los metodos usan gradientes de MeCN/H2O (H2O contiene 0,1% de TFA o 0,1% de NH3) o gradientes de MeOH/H2O (H2O contiene 0,05% de TFA). El calentamiento por microondas se realizo con un Biotage Initiator.
Las mezclas racemicas se separaron en un sistema Agilent HP 1100 con deteccion UV. Columna utilizada: Chiralpak 1A (10x250 mm, 5pm). Disolventes usados: iPrOH y tBME. Alternativamente, la separacion se realizo usando un sistema SFC2. Columna utilizada: Lux Cellulose-4. Disolventes usados: CO2 y MeOH. La pureza enantiomerica se determino en un sistema Agilent HP 1100 con deteccion UV. Columna utilizada: Chiralpak IA (4,6x250 mm, 5pm). Disolventes usados: iPrOH y tBME.
Lista de abreviaturas utilizadas en la seccion experimental:
Abreviatura
Definicion
DCM
Diclorometano
DIEA
N,N-diisopropiletilamina
MeCN
Acetonitrilo
DMF
N,N-dimetilformamida
Cat.
Cantidad catalttica
Abreviatura
Definicion
mL
mililitro
pL
microlitro
g
gramos
mg
miligram
PS-CDI
carbodiimida soportada por polfmero
Abreviatura
Definicion
TFA
Acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
RMN
Resonancia Magnetica Nuclear
DMSO
Dimetilsulfoxido
LC-MS
Cromatograffa L^quida - Espectrometna de Masas
EtOAc
acetato de etilo
APCl
ionizacion qmmica a presion atmosferica
Rt
Tiempo de retencion
s
singlete
s ancho
singlete ancho
m
multiplete
min
minuto
Cpd
Compuesto
Mtd
Metodo
Int
Intermedio
PM
peso molecular
Mes
peso molecular medido
NA
No activo
Pd(dppf)Cl2.DCM
dicloruro diclorometano de 1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno-paladio (II)
pm
micrometro
Abreviatura
Definicion
PS- trisamina
trisamina soportada por poKmero
TEA
trietilamina
mmol
milimoles
HPLC
cromatograffa Kquida de alta resolucion
NMP
N-Metilpirrolidona
AcCl
Cloruro de acetilo
ppm
partes por millon
HOBt
N-hidroxi benzotriazol
EDC
1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiima
Pd2(dba)3
Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
XPhos
2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenilo
tBME
terc-butilmetileter
iPrOH
iso-propanol
SEM-Cl
cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo
DIBAL-H
hidruro de diisobutil-aluminio
DMA
Dimetilacetamida
NaOEt
etoxido de sodio
chir sep
Separacion quiral
iBuOLi
terc-butoxido de litio
Preparacion sintetica del compuesto de la invencion Ejemplo 1. Metodos sinteticos generales
Los compuestos de la invencion y los ejemplos comparativos pueden producirse de acuerdo con los siguientes esquemas.
Esquema 1: smtesis del nucleo y posterior acoplamiento de amida
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Esquema 2: smtesis de derivados de pirazol 4-sustituidos
imagen22
Esquema 3: smtesis de derivados de pirazol 3-sustituidos
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Ejemplo 2
Smtesis de intermedios
Intermedio 2: 2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ona
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Se mezcla Phorone o 2,6-dimetil-2,5-heptadien-4-ona (1 eq) con una solucion acuosa 1 M de HCl y la emulsion obtenida se agita a 40°C durante 6 dfas. La fase acuosa se extrae con DCM, y la fase organica se concentra y se purifica por destilacion para proporcionar el producto deseado.
Smtesis alternativa del Intermedio 2
Un reactor de 20 L se carga con HCl 6M acuoso y se calienta hasta 30°C. Se agrega Phorone fundido mientras se agita vigorosamente a 40°C hasta durante 3 h hasta su finalizacion. La solucion resultante se enfna luego a 30°C y se extrae con 4 x 1 L de DCM. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion saturada de NaHCO3 (400 ml) y se secan sobre Na2SO4. La mezcla cruda resultante se concentra bajo vado y finalmente se purifica por destilacion.
Intermedio 3: Amida del acido 2-amino-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxflico
imagen25
Ruta 1:
A un matraz que contiene 2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ona (Int 2, 1 eq), cianoacetamida (1 eq), azufre (0,9 eq) y dietilamina (1,1 eq). Luego se agrega EtOH y la mezcla resultante se agita a 40°C durante la noche. La reaccion se diluye con agua y se concentra parcialmente por evaporacion, lo que provoca la precipitacion de un solido que se separa por filtracion. La torta se lava luego con agua y hexano para proporcionar el producto deseado.
Smtesis alternativa 1 del intermedio 3
Partiendo de 2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ona (Int 2, 1 eq), cianoacetamida (1,1 eq) y morfolina (1,5 eq) se calientan en EtOH a 80°C en atmosfera inerte. Despues de 6 h de calentamiento, la mezcla se enfna y se agrega azufre (1,1 eq). A continuacion, la mezcla se calienta a 80°C durante la noche, luego se concentra al vado y se extrae con NH4O saturado y NaHCO3. La fase organica se seca a continuacion sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vado. El residuo obtenido finalmente se puede purificar por cromatograffa en columna.
Smtesis alternativa 2 del intermedio 3
Un reactor de vidrio de 20 l con un agitador mecanico (400 rpm) y un condensador de reflujo se carga con 2,2,6,6- tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ona (Int 2) (1,466 kg, 9,01 mol, 1 eq) y 2-cianoacetamida (1,363 kg, 1,8 eq.) seguido de EtOH absoluto (4,5 L) y morfolina (0,706 kg, 0,9 eq.). La suspension resultante se calienta durante 23 ha 75°C (temperatura interna). Despues de 23 h, se agrega azufre (0,26 kg, 0,9 eq.) en una porcion a 75°C y la suspension resultante se agita adicionalmente durante 90 minutos despues de lo cual la solucion resultante se enfna a 20°C. Luego, la solucion completa se concentra al vado (50 mbar/45°C) para producir un residuo solido. Se agrega agua (13,5 l) en una porcion a 75°C y la mezcla se enfna a 22°C. La agitacion (700 rpm a 22°C) se continua durante 2,5 h. Los solidos se separan por filtracion, se secan bajo succion al vado, y posteriormente en el horno de vado a 40°C sobre 3d para obtener el producto deseado.
intermedio 7: Ester etilico del acido 5-acetil-1H-pirazol-3-carboxflico
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Se anaden but-3-in-2-ona (Int 5, 1 eq) y ester etflico del acido diazoacetico (Int 6, 1,1 eq) a una solucion de InCl3 (0,2 eq) en agua y se agitan durante 30 minutos a temperatura ambiente. Despues de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase organica resultante se seca y se evapora para dar el producto deseado.
5 Intermedio 9: Ester etilico del acido 5-hidroxi-2H-pirazol-3-carbox^lico
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Se mezclan en EtOH ester etnico del acido 4,4,4-tricloro-3-oxo-butmco (Int 8, 1 eq) y H2NNH2.HQ (1,1 eq). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla luego se evapora y el producto bruto obtenido se purifica por cromatograffa para dar el Int 9 y el ester etflico de acido 5-etoxi-2H-pirazol-3-carboxflico (Int 10).
10 Intermedio 11: Dipirazolo[1,5-a;1',5'-d]pirazina-4,9-diona
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Se suspenden 10 g (89 mmol) de acido pirrazol carboxflico en 100 ml de tolueno a temperatura ambiente. Luego, se anaden 2 equivalentes de cloruro de tionilo, seguido de una cantidad catalftica de DMF (0,5 ml). La mezcla se agito durante 1 hora a 75°C. Despues de 1 ha 70°C, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, el material solido se 15 recogio por filtracion, se lavo con tolueno y se resuspendio en DCM. Se anadio trietilamina (2 equivalentes) y la suspension se agito durante 2 ha temperatura ambiente. El producto se recogio por filtracion, se lavo con DCM y se seco a 40°C al vacfo para proporcionar el producto deseado.
Tabla I. Productos intermedios ilustrativos para los compuestos de la invencion
[lit
Estructura SM MW Mes
1
"TTY Comercialmente disponible 138 139
2
A Comercialmente disponible o Int 1 15ft 157
3
O. 'V-NH, lm 2 254 238
4
xo^yN, ji/NH Br Comercialmente disponible 205 205-207
5
O A- Comercialmente disponible ft 8 NA
6
n2 0 Comercialmente disponible 114 NA
7
rHyr 0 Int 5, Int 6 182 183
8
ci3c-Y10^ Comercialmente disponible 69 NA
9
,Y Int 8 156 157
10
0 hit 8 1X4 185
1 1
«N'? 0 Comercialmente disponible 188 -
Ejemplo 3. Metodos sinteticos generales para la preparacion de los compuestos de la invencion Metodo A1: Acoplamiento de amida con cloruros de acido
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El amino-tiofeno (1 eq) se mezcla con DCM y piridina (1,5 eq). Esta mezcla se enfna en un bano de hielo. El cloruro de acido (1,15 eq) obtenido por el Metodo B o de una fuente comercial se disuelve en DCM y se agrega a esta mezcla. Cuando se completa la adicion, se retira el bano de hielo y la mezcla resultante se agita a temperature ambiente de 1 a 2 horas. La mezcla luego se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatograffa preparativa para producir el producto deseado.
Metodo A2: Acoplamiento de Mukaiyama
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Un recipiente de reaccion se carga con el amino-tiofeno (1 eq), acido carboxflico (2 eq), DMAP (0,5 eq), TEA (4 eq) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (2 eq) en DCM. Despues de agitar la mezcla a 50°C durante 2 h, la mezcla se enfna, se diluye con DCM y se lava con NaHCO3 acuoso. La fase organica se seca sobre MgSO4. La evaporacion proporciona un residuo bruto que se purifica por cromatograffa preparativa para producir el producto deseado.
Metodo A3: Formacion de amida primaria
ED Cl, NH4CI, HOBt TEA
DMF
j^
OH
O
NH;
El acido (1 eq) se disuelve en DMF y se agregan NH4Cl (2 eq), TEA (2 eq), HOBt (1,5 eq) y EDC (1,5 eq). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con salmuera. La fase organica se evapora y el producto bruto obtenido se purifica mediante cromatograffa preparativa para dar el producto deseado.
Metodo A4: Acoplamiento de amida con esteres
imagen31
La amina (1 eq) se mezcla con el ester (10 eq) y la mezcla resultante se calienta a alta temperatura (180°C o mas) en un horno de microondas. Despues de 30 minutos, la mezcla se diluye con EtOAc y se lava con salmuera. La evaporacion de la fase organica da un residuo que se usa como tal en el siguiente paso.
Ejemplo ilustrativo: Ester mefflico del acido 2-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2- ilcarbamoil]-butrnco
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La amina (100 mg, 0,39 mmol) se mezcla con ester dimetihco del acido 2-etilmalOnico (0,6 ml, 3,99 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 180°C en el horno de microondas. Despues de 30 minutos, la mezcla se diluye con EtOAc y se lava con salmuera. La evaporaciOn de la fase organica da un residuo que se usa como tal.
Metodo A5: FormaciOn de amida
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El ester (1 eq) se mezcla con NH4O (espatula) y una soluciOn de NH4OH. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente hasta que finaliza la reacciOn. La mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La capa organica se seca y se evapora. El producto deseado se obtiene por purificaciOn cromatografica.
Metodo B: FormaciOn del cloruro de acido.
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El acido (1 eq) se disuelve en DCM y se trata con cloruro de oxalilo (10 eq) y algunas gotas de DMF. La mezcla se agita a 45°C en un tubo sellado durante 1,5 h. La mezcla luego se evapora, y el producto crudo se usa como tal.
Ejemplo ilustrativo: Ester de 1-clorocarbonil-ciclopropilo del acido acetico
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Una soluciOn de acido 1-acetoxi-ciclopropanocarboxflico (100 mg, 0,69 mmol) en DCM (1 ml) se trata con cloruro de oxalilo (0,59 ml, 6,9 mmol) y una gota de DMF y luego se agita a 45°C en un tubo sellado durante 1 h. El disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se evaporan (varias veces mediante lavado con DCM) para dar el cloruro de acido (72,7 mg), que se usa en el siguiente paso como tal.
Metodo B2: FormaciOn de cloruro de acido
hA, + ACI
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El acido (1 eq) se disuelve en DCM y se trata con cloruro de oxalilo (10 eq) y algunas gotas de DMF. La mezcla se agita a 45°C en un tubo sellado durante 1,5 h. La mezcla luego se evapora, y el producto crudo se usa como tal.
Metodo C1: ProtecciOn del acetilo de los hidroxiacidos
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El alcohol (1 eq) se mezcla con piridina (1,2 eq) y DCM y la solucion resultante se enfna a 0°C. Despues de la adicion gota a gota de AcCl (1 eq), la mezcla se agita a temperature ambiente durante 3 h, la mezcla se lava luego con NH4Cl acuoso y la fase acuosa se extrae dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan para dar un residuo que se usa como tal.
Ejemplo ilustrativo: Acido 1-acetoxi-ciclopropanocarboxflico
X OH ** f O^O
plridlna
v DCM V
Una solucion del acido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxflico (100 mg, 0,98 mmol) y piridina (100 jl) en 3 ml de DCM se enfna a 0°C. Luego se agrega gota a gota a la mezcla helada una solucion de cloruro de acetilo (80 jL, 1,18 mmol) en 3 mL de DCM. Despues de la adicion, la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 h. A continuacion, la mezcla se lava con NH4O saturado. La fase acuosa se extrae dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan para proporcionar el producto deseado que se usa como tal.
Metodo C2: Proteccion TBS de los grupos hidroxilos
X +TBSCI
OH
imidazol
THF
v°'
TBS
El alcohol (1 eq) se disuelve en THF seco a 0°C. Despues de la adicion de imidazol (1,4 eq) y TBSCl (1,2 eq), la solucion se agita a 0°C durante 30 min. La mezcla se agita luego a temperatura ambiente durante la noche. La evaporacion proporciona un residuo que se disuelve en EtOAc. Esta fase organica se extrae con NH4CL La fase organica se seca luego sobre Na2SO4, se filtra y se evapora para dar un residuo que se usa como tal.
Ejemplo ilustrativo: Ester etnico del acido 1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutanocarboxflico
imagen38
El alcohol (400 mg, 2.5 mmol) se disuelve en THF seco (4 mL). La solucion se enfna hasta 0°C y se agregan imidazol (238 mg, 3.5 mmol) y TBSCl (457 mg, 3.0 mmol). Despues de 30 minutos, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion luego se concentra al vacfo, y el residuo se disuelve de nuevo en EtOAc. Esta fase organica se extrae con NH4CL La fase organica se seca luego sobre Na2SO4, se filtra y se evapora para dar un residuo que se usa como tal.
Ejemplo ilustrativo: Acido 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butmco
imagen39
TBSCl, imidazol
DCIM
xxiX
HO O ^
Se disuelve acido 3-hidroxibutrnco (500 mg, 4,8 mmol) en una mezcla de TBSCl (1,5 g, 10,1 mmol) en DCM seco (48 ml). La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La suspension resultante se filtra despues y los residuos obtenidos se lavan con DCM, luego se agitan en Et2O y se filtran. El filtrado obtenido se evapora para dar el producto deseado que se usa como tal.
Metodo C3: Proteccion SEM de pirazoles
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15
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30
35
El pirazol (1 eq) se disuelve en THF seco a 0°C. Despues de la adicion de NaH (1,5 eq), la mezcla se agita a 0°C en atmosfera de N2 durante 30 min. A continuacion, se agrega lentamente SEM-Cl (1,5 eq) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la mezcla se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. La fase organica se aisla, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora para dar un residuo que se usa como tal.
Ejemplo ilustrativo: Ester metflico del acido 4-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-3-carbox^lico
imagen41
El pirazol (Int 4, 2 g, 9,76 mmol) se disuelve en THF seco (20 ml) a 0°C. Despues de la adicion de NaH (60%, 584 mg, 14,6 mmol), la mezcla se agita a 0°C bajo atmosfera de N2 durante 30 minutos. A continuacion, se agrega lentamente SEM-Cl (2,58 mL, 14,6 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la mezcla se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. La fase organica se aisla, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora para dar un residuo que se usa como tal.
Metodo C4: Proteccion SEM de alcoholes
imagen42
imagen43
NaH
THF
O
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El alcohol (1 eq) se disuelve en THF seco a 0°C. Despues de la adicion de NaH (1,3 eq), la mezcla se agita a 0°C en atmosfera de N2 durante 30 min. A continuacion, se agrega lentamente SEM-Cl (1,2 eq) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Si queda material de partida, se agrega NaH y SEM-Cl adicionales. Finalmente, la mezcla se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. La fase organica se aisla, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora para dar un residuo que se usa como tal.
Ejemplo ilustrativo: Ester metilico del acido 1-metil-5-(2-trimetilsilanil-etoximetoximetil)-1H-pirazol-3-carboxflico
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Partiendo del alcohol disponible comercialmente (170 mg, 1 mmol), se prepara una solucion en THF seco (2 ml) a 0°C. Despues de la adicion de NaH (60% en peso, 44 mg, 1,3 mmol), la mezcla se agita a 0°C bajo atmosfera de N2 durante 30 minutos. A continuacion, se agrega lentamente SEM-Cl (0,212 ml, 1,2 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se anaden otra cantidad de NaH (22 mg, 0,65 mmol) y SEM-Cl (0,1 ml, 0,6 eq) y la reaccion se agita ahora a 80°C durante 4 h. Finalmente, la mezcla se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. La fase organica se aisla, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora para dar un residuo que se usa como tal.
Metodo D1: Desproteccion del acetilo
K2COs
^ OH
MeOH
El ester de acetilo (1 eq) se disuelve en MeOH y se trata con K2CO3 (2 eq) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega K2CO3 adicional (2 eq) y la mezcla obtenida se calienta a 60°C durante otras 5 h. La evaporacion proporciona un residuo que se purifica por cromatograffa preparativa.
En lugar de usar K2CO3 en MeOH, alternativamente, se puede usar LiOH (3 eq) en una mezcla de MeOH-agua. Metodo D2: Hidrolisis del ester
imagen46
V .alkyl
o
LiOH
dioxano
agua
>r_
// OH O
El ester (1 eq) se mezcla con LiOH (3 eq) en una mezcla de dioxano:agua (2:1). La mezcla se agita a 40°C durante 3 h. La evaporacion proporciona una fase acuosa que se acidifica a pH=1. Se forma una suspension que se filtra para dar el producto deseado como un solido.
5 El acido deseado tambien se puede aislar por extraccion con EtOAc o DCM. El secado y la evaporacion del disolvente organico da el acido que se puede usar como tal. En lugar de LiOH, tambien se puede usar NaOH. El dioxano se puede reemplazar con otros disolventes organicos que son miscibles con agua como MeOH o EtOH.
Ejemplo ilustrativo: Ester monoetilico del acido 2-terc-butil-malonico
imagen47
10 El ester dietflico del acido 2-terc-butilmalonico disponible comercialmente (1 g, 4,6 mmol) se disuelve en EtOH (7 ml). Se agrega una solucion de NaOH 1N (5,06 ml, 5,06 mmol) y la mezcla resultante se agita a 40°C durante la noche. A continuacion, la mezcla se acidifica a pH=1 con HCl. La extraccion con EtOAc da una fase organica que se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora para dar el producto deseado.
Metodo D3: Hidrolisis a piridona
15
imagen48
La 2-fluoropiridina se disuelve en una mezcla de HClac 6 M y dioxano. La mezcla se calienta durante 6 ha 70°C. La evaporacion proporciona una fase acuosa que se inactiva con una solucion saturada de K2CO3. La suspension obtenida se filtra para dar un solido que se lava con agua. La trituracion de este solido con MeOH proporciona el producto deseado.
20 Metodo D4: Desproteccion TBS
TBAF
R-OTBS ------------------•* R-OH
THF
El silil-eter (1 eq) se disuelve en THF seco y esta solucion se enfna a 0°C. Se agrega TBAF (1,1 eq) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solucion se diluye con una solucion saturada de NH4Cl y se extrae con EtOAc. La fase organica se evapora para dar un residuo que se purifica por cromatograffa preparativa.
25 Ejemplo ilustrativo: 2-(1-(hidroximetil)ciclobutanocarboxamida)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-
carboxamida
imagen49
El silil-eter (474 mg, 0,99 mmol) se disuelve en THF seco (1,5 ml) y esta solucion se enfna a 0°C. Se anade TBAF (1,09 ml de solucion 1 M en THF, 1,08 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solucion se diluye con una solucion saturada de NH4O y se extrae con EtoAc. La fase organica se evapora para dar un residuo que se purifica por cromatograffa preparativa para producir el producto deseado.
5 Metodo D5: Desproteccion SEM de pirazoles
imagen50
El pirazol protegido con SEM (1 eq) se disuelve en THF junto con TBAF (solucion 1 M en THF, 3 eq). La solucion resultante se calienta a 70°C durante la noche en un tubo de microondas sellado en atmosfera inerte. A continuacion, la mezcla de reaccion se evapora y el producto crudo obtenido se diluye con EtOAc. La fase organica 10 se extrae con salmuera y se evapora para dar un residuo que se purifica por cromatograffa preparativa.
Ejemplo ilustrativo: N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(3-metoxipropil)-1H-pirazol-3-
carboxamida
imagen51
El pirazol protegido con SEM (25 mg, 0,046 mmol) se disuelve en THF (1 ml) junto con TBAF (solucion 1 M en THF, 15 136 |jL, 0,438 mmol). La solucion resultante se calienta a 70°C durante la noche en un tubo de microondas sellado
en atmosfera inerte. A continuacion, la mezcla de reaccion se evapora y el producto crudo obtenido se diluye con EtOAc. La fase organica se extrae con salmuera y se evapora para dar un residuo que se purifica mediante cromatograffa preparativa para producir el producto deseado.
Metodo D6: Desproteccion SEM de alcoholes
O—\ \ HCI
dioxano
20
El alcohol SEM protegido (1 eq) se disuelve en dioxano y se agrega a esta mezcla un HCl 4M en solucion de dioxano (1 eq). Despues de agitar a 50°C durante 1 h, la mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora para dar un producto bruto que se purifica por cromatograffa preparativa.
25 Ejemplo ilustrativo: N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-4H-tieno[2,3-c]piran-2-N)-5-(hidroximetN)-1-metN-pirazol-3-
carboxamida
imagen52
O
imagen53
El alcohol SEM protegido (523 mg, 1 mmol) se disuelve en dioxano (10 ml) y se agrega HCl 4 M en solucion de dioxano (0,25 ml, 1 mmol) a esta mezcla. Despues de agitar a 50°C durante 1 h, la mezcla se diluye con agua y se 30 extrae con EtOAc. La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora para dar un producto bruto que se purifica por cromatograffa preparativa.
5
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Metodo D7: Hidrolisis del ester
imagen54
A una solucion del ester (1 eq) en THF:MeOH:H2O, se agrega LiOH (1 eq). La mezcla resultante se agita a 45°C. A continuacion, la mezcla de reaccion se diluye con agua y se agrega LiOH (solucion 1M) hasta pH=10. La capa acuosa se extrae con CH2O2 despues de lo cual la fase acuosa se acidifica hasta pH=3 usando una solucion de HCl 1M. La extraccion con EtOAc da una fase organica que se seca y se evapora para dar un producto crudo que se usa como tal.
Metodo D8: Hidrolisis del ester de fosfato
imagen55
El ester de fosfato (1 eq) se disuelve en una mezcla de acetona y H2O (1:1) y se agita a 40°C durante la noche. La mezcla se evapora luego parcialmente y la fase acuosa obtenida se alcaliniza con una solucion acuosa de NH4OH. Esta solucion se extrae con DCM. La solucion acuosa se acidifica a continuacion usando HCl 12 M en H2O. La extraccion con EtOAc da una fase organica que se seca y se evapora. El producto crudo obtenido se purifica por cromatograffa preparativa para dar el producto deseado. Usando la cromatograffa preparativa, los 2 regio-isomeros se pueden separar.
Metodo D9: Hidrolisis del ester
alquilo
HCl
dioxano
agua
^OH
O
El ester se agrega a una mezcla de HClac 2 M:dioxano (1:1). La mezcla resultante se calienta a 70°C durante la noche. El producto deseado se puede obtener por extraccion con disolventes organicos como EtOAc o DCM. Alternativamente, el producto deseado se puede obtener evaporando la mezcla de reaccion y purificando el producto crudo obtenido por cromatograffa.
Metodo D10: Desproteccion SEM de pirazoles usando HCl
imagen56
imagen57
N-NH
El pirazol protegido con SEM (1 eq) se disuelve en THF y se agrega a esta mezcla un HCl 4 M en solucion de dioxano (3 eq). La mezcla se agita a 50°C. Cuando finaliza la reaccion, la mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora para dar un producto bruto que se purifica por cromatograffa para dar el producto deseado.
Metodo E1. Reduccion del ester con LiBH4
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El ester (1 eq) se pesa en un matraz junto con LiBH4 (3 eq). El matraz se coloca en un bano de hielo seguido de la adicion de tHf seco. Cuando se agrega el disolvente, la mezcla se agita a temperature ambiente. Despues de 4 h, se anaden otros 3 equivalentes de LiBH4 y la mezcla de reaccion se agita a temperature ambiente durante la noche. A continuacion, la reaccion se inactiva con HCl 2M. El disolvente organico se evapora y la mezcla obtenida se extrae con DCM. La fase organica se concentra al vado y el residuo se purifica por cromatograffa preparativa.
Ejemplo ilustrativo: 2-(1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxamida)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida
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El ester (900 mg, 2,34 mmol) se pesa junto con LiBH4 (153 mg, 7,02 mmol) en un matraz. El matraz se pone en un bano de hielo y se agrega lentamente THF seco (20 ml). Despues de agitar durante 5 minutos, se retira el bano de hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Despues de 4 h, se agrega otra porcion de LiBH4 (153 mg, 7,02 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante la noche. La reaccion se inactiva posteriormente con HCl 2M. La evaporacion del THF proporciona una fase acuosa que se extrae con DCM. La fase organica se concentra al vado y el residuo se purifica por cromatograffa preparativa.
Metodo E2: Reduccion de cetona con NaBH4
imagen60
La cetona (1 eq) se disuelve en MeOH y la solucion resultante se enfna a 0°C. Se agrega NaBH4 (2 eq) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. La fase organica se evapora y el residuo obtenido se purifica por cromatograffa preparativa para dar el compuesto deseado.
El mismo metodo se puede aplicar para la reduccion del aldehffdo:
imagen61
NaBH4
MeOH
imagen62
Ejemplo ilustrativo: 2-(2-hidroxi-3-metilbutanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida
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La cetona (338 mg, 0,96 mmol) se disuelve en MeOH (3,3 ml) y la solucion resultante se enfna a 0°C. Se agrega NaBH4 (67 mg, 1,92 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. La fase organica se evapora y el residuo obtenido se purifica por cromatograffa preparativa para dar el compuesto deseado.
Los compuestos enantiomericamente puros se obtienen por purificacion en una columna quiral.
Metodo E3: Reduccion de alqueno con H2 y Pd/C
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•A/Vw
/Y*v
rJW
El alqueno (1 eq) se disuelve en MeOH junto con Pd/C (10% en peso, 0,1 eq) y se aplica un balon de H2. La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que finaliza la reaccion. La mezcla luego se filtra sobre Celite y el ffquido resultante se concentra para dar un residuo que se usa como tal o se purifica por cromatograffa preparativa.
Metodo E4: Reduccion de nitrito con DIBAL-H
imagen64
DIBAL-H
= N -------------
DCM
imagen65
El nitrilo (1 eq) se disuelve en DCM y la solucion resultante se enfna a -78°C en atmosfera de N2. A esta mezcla, se agrega una solucion de DIBAL-H en hexano (1 M, 4 eq). La reaccion se agita a -78°C durante 15 minutos, despues de lo cual se deja calentar a temperatura ambiente. Despues de agitar durante la noche, se agrega DIBAL-H adicional dependiendo de la conversion del nitrilo de partida. A continuacion, la mezcla se apaga con agua y sal de Rochelle. La extraccion con DCM da una fase organica que se seca y se filtra sobre silice. Despues de la evaporacion, se obtiene un residuo que se usa como tal.
Ejemplo ilustrativo: (3-Carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-amida del acido 4-formil-1H- pirazol-3-carboxflico
imagen66
El nitrilo (250 mg, 0,67 mmol) se disuelve en DCM (4 ml) y la solucion resultante se enfna a -78°C en atmosfera de N2. A esta mezcla se agrega una solucion de DIBAL-H en hexano (1 M, 2,68 mL, 2,68 mmol). La reaccion se agita a -78°C durante 15 minutos, despues de lo cual se deja calentar a temperatura ambiente. Despues de agitar durante la noche, se agrega DIBAL-H adicional (2 ml, 2 mmol) a -78°C. La solucion se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante 1 hora mas. A continuacion, la mezcla se apaga con agua y sal de Rochelle. La extraccion con DCM da una fase organica que se seca y se filtra sobre sflice. Despues de la evaporacion, se obtiene un residuo que se usa como tal.
Metodo E5: Reduccion del ester con DIBAL-H
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El ester (1 eq) se disuelve en THF seco a -78°C. Se agrega una mezcla de DIBAL-H en hexanos (2,2 eq) gota a gota a la mezcla en atmosfera inerte. La mezcla se agita durante 10 minutos a -78°C, despues de lo cual se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente. Si la reaccion es incompleta, se puede agregar una cantidad adicional de DIBAL-H. A continuacion, la mezcla se diluye con HCl acuoso (2 M) y se extrae con EtOAc. Las fracciones organicas combinadas se secan y se evaporan. El producto crudo obtenido puede usarse como tal o purificarse por cromatograffa para dar el producto deseado.
Metodo F1: Acoplamiento de Suzuki
n
cx ,0
HetAr-Br + ?
R
Pd(dppf)ClzDCM
DIEA
dioxano/agua
HelAi-R
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El bromuro de heteroarilo (1 eq) se mezcla con el ester boronico (1,25 eq), Pd(dppf)Cl2, DCM (0,07 eq) y DIEA (2,5 eq) en una mezcla de dioxano:agua (2:1). La mezcla de reaccion se calienta a 110°C hasta que finaliza la reaccion. La dilucion con DCM proporciona una fase organica que se lava con agua. A continuacion, la fase organica se seca y se evapora para dar un residuo que se usa como tal o se purifica por cromatograffa preparativa.
Ejemplo ilustrativo: Ester mefflico del acido 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-carbox^lico
imagen68
El pirazol (Int 4, 200 mg, 0,976 mmol) se mezcla con el ester boronico (256 mg, 1,22 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (56 mg, 0,068 mmol) y DIEA (425 pE, 2,43 mmol) en una mezcla de dioxano:agua (2:1,3 ml). La mezcla de reaccion se calienta a 110°C en el microondas durante 2 h. La dilucion con DCM proporciona una fase organica que se lava con agua. A continuacion, la fase organica se seca y se evapora para dar un producto bruto que se usa como tal o se purifica por cromatograffa preparativa.
Metodo F2: Acoplamiento catalizado por Cu de alcoholes
HetAi~Br +
Cul
fBuOLi
HetAi-c/Y
El bromuro de heteroarilo (1 eq) se mezcla con Cul (0,05 eq) e iBuOLi (3,0 eq). El alcohol se usa como disolvente. La mezcla de reaccion se calienta a 120°C en el microondas hasta que finaliza la reaccion. La mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La capa organica se seca y se evapora para dar un producto crudo que se usa como tal o que se purifica por cromatograffa.
Ejemplo ilustrativo: Acido 4-(2-metoxi-etoxi)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-3-carboxflico
imagen69
El pirazol (1,10 g, 3,28 mmol) se mezcla con etilenglicol (6 ml). Se anaden Cul (31 mg, 0,164 mmol) e iBuOLi (789 mg, 9,85 mmol). La mezcla se calienta en microondas a 120°C hasta que finaliza la reaccion. Durante la reaccion, el ester se hidroliza. A continuacion, la mezcla se diluye con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. La capa acuosa se acidifica hasta pH=7 y se extrae con EtOAc. Esta fase organica se seca y se evapora para dar un producto crudo que se usa como tal.
Metodo F3: Carboxilacion
imagen70
El bromuro de heteroarilo (1 eq) se disuelve en THF seco a -78°C. Se agrega una mezcla de nBuLi en hexanos (1,2 eq) gota a gota a esta mezcla. Despues de agitar durante 10 minutos, se burbujea gas CO2 a traves de la mezcla. La mezcla se deja alcanzar la temperatura ambiente y se enfffa con agua. La mezcla acuosa se lleva a pH ~ 10 y se extrae con EtOAc. La capa acuosa se acidifica a continuacion hasta pH ~ 3 y se extrae con EtOAc. La fraccion organica resultante se seca y se evapora para dar un producto crudo que se usa como tal.
Ejemplo ilustrativo: Acido 4-metoximetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-3-carboxflico
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El pirazol (161 mg, 0,5 mmol) se disuelve en THF seco (3 ml) a -78°C. Se agrega gota a gota una mezcla de nBuLi en hexanos (2,5 M en hexanos, 240 jL, 0,6 mmol) a esta mezcla. Despues de agitar durante 10 minutes, se burbujea gas CO2 a traves de la mezcla. La mezcla se deja alcanzar la temperature ambiente y se enfna con agua. La mezcla acuosa se lleva a pH ~ 10 y se extrae con EtOAc. La capa acuosa se acidifica luego a pH ~ 3 y se extrae con EtOAc. La fraccion organica resultante se seca y se evapora para dar un producto crudo que se usa como tal.
Metodo G1: Grignard
X
R-MgBr
&
THF \ ^
El carbonilo (1 eq) se disuelve en THF seco en atmosfera de N2. Esta solucion se enfna a -78°C, sobre la cual se agrega la solucion de bromuro de organomagnesio (4 eq). Despues de la adicion, se deja que la reaccion alcance la temperatura ambiente. A continuacion, la mezcla se inactiva con agua y se diluye con una solucion saturada de NH4CL La extraccion con EtOAc da una fase organica que se seca, filtra y evapora.
Ejemplo ilustrativo: N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1H-pirazol-3- carboxamida
imagen72
El carbonilo (98 mg, 0,25 mmol) se disuelve en THF seco en atmosfera de N2. Esta solucion se enfna a -78°C, despues de lo cual se agrega MeMgBr (3 M en eter, 0,33 ml, 1 mmol). Despues de la adicion, se deja que la reaccion alcance la temperatura ambiente. A continuacion, la mezcla se inactiva con agua y se diluye con una solucion saturada de NH4CL La extraccion con EtOAc da una fase organica que se seca, filtra y evapora. El producto crudo obtenido se purifica por cromatograffa preparativa para producir el producto deseado.
Metodo H1: Alquilacion de alcoholes
imagen73
R-X
base
---------" V°'r
DMA ^ K
Una mezcla del alcohol (1 eq), agente alquilante (1 eq) y base (1,2 eq) se mezcla en DMA. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se inactiva con agua y se diluye con salmuera. La extraccion con EtOAc da una fase organica que se seca, filtra y evapora. El producto crudo obtenido se usa como tal.
Ejemplo ilustrativo: Ester etnico del acido 5-(2-metoxi-etoxi)-2H-pirazol-3-carboxflico
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Una mezcla del alcohol (79 mg, 0,5 mmol), 1-bromo-2-metoxi-etano (47 jE, 0,5 mmol) y K2CO3 (83 mg, 0,6 mmol) se mezcla en DMA (1 mL). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se inactiva con agua y se diluye con salmuera. La extraccion con EtOAc da una fase organica que se seca, filtra y evapora. El residuo obtenido se usa como tal.
Metodo H2: Alquilacion de esteres malonicos
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Una solucion de NaOEt (1,1 eq) en EtOH se agita a 0°C. El malonato de dietilo (1 eq) se agrega a esta mezcla junto con el agente alquilante deseado (1,1 eq). El bano de hielo se deja fundir y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se inactiva con agua y se extrae con eter. La fase organica se seca y se evapora para dar el producto deseado que se usa como tal.
Ejemplo ilustrativo: Ester dietilico del acido 2-ciclopropilmetil-malonico
imagen76
Una solucion de NaOEt en EtOH (2,7 M, 2,6 ml, 6,9 mmol) se enfna a 0°C y se agrega dietilmalonato (0,95 ml, 6,2 mmol) con otros 1,5 ml de EtOH. A continuacion, se agrega bromometilciclopropano (0,67 ml, 6,9 mmol). La mezcla resultante se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla luego se inactiva con agua y se extrae con eter. La fase organica se seca y se evapora para dar el producto deseado que se usa como tal.
Metodo H3: Alquilacion del anillo de pirazol
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Se disuelve ester clorometflico del ester di-terc-butflico del acido fosforico (1 eq) en DMA junto con el pirazol (1 eq) y Cs2CO3 (1,25 eq). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La dilucion con agua proporciona una fase acuosa que se extrae con EtOAc. La fase organica obtenida se seca y se evapora para dar el producto deseado que se usa como tal.
Metodo H4: Metilacion de alcoholes
imagen78
Mel
NaH
THF
imagen79
Se disuelve una mezcla del alcohol (1 eq) en THF seco y se enfna a 0°C. Se agrega en porciones NaH (1,2 eq). La mezcla resultante se agita durante 10 minutos a 0°C, despues de lo cual se agrega Mel (1,2 eq). Finalmente, se retira el bano de hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Despues de la dilucion con agua, la mezcla se extrae con EtOAc. Las fracciones organicas combinadas se secan y se evaporan. El producto crudo obtenido se usa como tal o se purifica por cromatograffa para dar el producto deseado.
Metodo I1: Halogenacion usando NXS
imagen80
imagen81
imagen82
X=-Cl, -Br o I
Una solucion del pirazol (1 eq) y N-halo succinimida (NXS) (1,2 eq) se agita a 55°C durante la noche. Dependiendo de la conversion, se puede agregar equivalentes adicionales de nXs despues de agitar durante la noche. La mezcla se elabora por division en porciones entre una fase acuosa y una fase organica. La fase organica luego se seca y se 5 evapora para dar un residuo que se purifica por cromatograffa o se usa como tal.
Ejemplo ilustrativo: Acido 4-cloro-5-metoximetil-1H-pirazol-3-carboxflico
imagen83
Una solucion del pirazol (156 mg, 1 mmol) disponible comercialmente y NCS (160 mg, 1,2 eq) se agita a 55°C durante la noche. Se anaden 31 mg (0,2 mmol) adicionales de NCS y la mezcla se mantiene a 55°C durante otras 4 10 h. La mezcla luego se diluye con solucion de LiOH 1M y se lava con EtOAc. A continuacion, la fase acuosa se acidifica con solucion de HCl 2 M a pH=1. La extraccion con EtOAc da una fase organica que se seca y se evapora para dar un residuo que se usa como tal.
Metodo J1: Oxidacion de un alqueno al diol
A<
Oxone
NaHCQ3
acetona/agua
OH
15 Se anaden Oxone (2 eq) y NaHCO3 (4 eq) a una solucion del alqueno (1 eq) en una mezcla de acetona:agua (4:1). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Dependiendo de la conversion, se puede agregar Oxone adicional y NaHCO3 a la mezcla despues de agitar durante la noche. La mezcla luego se concentra, se diluye con EtOAc y se lava con una solucion de Na2SO3 y agua. La fase organica se seca y se evapora para dar un residuo que se purifica mediante cromatograffa preparativa o se usa como tal.
20 Ejemplo ilustrativo: N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(1,2-dihidroxietil)-1H-pirazol-3-
carboxamida
imagen84
Se anadieron oxona (395 mg, 0,64 mmol) y NaHCO3 (108 mg, 1,28 mmol) a una solucion del alqueno (120 mg, 0,32 mmol) en una mezcla de acetona:agua (4:1,3 ml). Despues de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente 25 durante la noche, se anaden mas Oxone y NaHCO3 a la mezcla. La mezcla se agita durante otras 4 ha temperatura ambiente. La mezcla luego se concentra, se diluye con EtOAc y se lava con una solucion de Na2SO3 y agua. La fase organica se seca y se evapora para dar un residuo que se purifica por cromatograffa preparativa para producir el producto deseado.
Ejemplo 4. Ejemplos ilustrativos para la preparacion de los compuestos de la invencion 30 Compuesto 2: N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
imagen85
El Intermedio 3 (15 g, 59 mmol) y el acido 2H-pirazol-3-carboxflico (9,9 g, 88 mmol) se suspenden en DCM (250 ml). Se anade reactivo de Mukaiyama (yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio) (18,1 g, 71 mmol), TEA (24,7 ml, 177 mmol) y DMAP (3,6 g, 29 mmol). La mezcla de reaccion se agita a 40°C durante la noche y luego se enfna. La mezcla se 5 evapora y el producto crudo obtenido se suspende en una solucion 1 M de HCl. Despues de agitar durante 10 minutos, la suspension se filtra y se obtiene un precipitado. Este precipitado se suspende de nuevo en una solucion de acido citrico 0,1 M. Nuevamente, la filtracion da un precipitado. Se realiza una tercera trituracion usando eter como disolvente para dar un precipitado despues de la filtracion. Finalmente, el precipitado (13,6 g) se suspende en EtOH (816 ml) y se calienta a reflujo. A esta suspension, se anaden 65 ml de DMF y se obtiene una solucion clara. 10 La solucion se concentra a 275 ml y se enfna a 0°C. Se obtiene una suspension, el solido se separa por filtracion, y la torta se seca produciendo el producto deseado.
Ruta alternativa
imagen86
A una solucion agitada (400 rpm) de 600 g (2,36 moles) del Intermedio 3 en DMAc (6 l), se agrega a temperatura 15 ambiente 1,3 equivalentes del Intermedio 11. A esta suspension resultante, a temperatura ambiente, se agrega DIPEA (618 ml, 1,5 eq.) en pequenas porciones durante un penodo de 5 minutos. La suspension resultante se calienta a 80°C y se agita durante 18 ha esta temperatura. La mezcla resultante se enfna a 15°C y se agrega una solucion acuosa saturada de NH4Cl (7,5 l) durante 30 minutos, manteniendo asf la temperatura interna entre 15- 24°C. El producto solido resultante se recoge por filtracion y se tritura con agua (7,5 l) bajo agitacion mecanica (600 20 rpm) durante 30 minutos. La suspension resultante se filtra y el solido resultante se tritura en MTBE (8 l) bajo agitacion mecanica durante 45 minutos. El solido resultante se separa por filtracion y se seca en una estufa de vacfo.
Finalmente, el solido se purifica por trituracion en caliente en etanol. Por lo tanto, el solido bruto se suspende en EtOH absoluto (16 L) durante 1,5 ha 78°C. La suspension se enfna a 20°C y posteriormente se agita durante otra 25 hora. El producto solido se recogio por filtracion, se lava con 500 ml y nuevamente con 200 ml de EtOH absoluto y luego se seca para dar el producto deseado.
Compuesto 3: 2-(2-Hidroxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida
imagen87
Etapa i): Smtesis de 2-(2-acetoxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida
imagen88
Una solucion del Int 2 (112 mg, 0,44 mmol) y piridina (53 jL, 0,66 mmol) en 5 ml de DCM, enfriada a 0°C, se trata gota a gota con una solucion del cloruro de acido (114 mg, 0,57 mmol) en 5 ml de DCM. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se lava con NaHCO3 saturado y la fase acuosa se extrae dos 5 veces con DCM. Las fases organicas se combinan, secan y evaporan para proporcionar el producto bruto que se usa como tal.
Etapa ii) Smtesis de 2-(2-hidroxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida
imagen89
A una solucion de 2-(2-acetoxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida (200 mg, 10 0,48 mmol) en 4 ml de MeOH/dioxano=1:1, enfriado a 0°C, se agrega carbonato de potasio (66 mg, 0,52 mmol). La
mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos, se filtra y el filtrado se acidifica luego con HCl 1M. Se forma un precipitado que se separa por filtracion para proporcionar el compuesto deseado que se usa como tal.
Compuesto 8: 2-(4-Fluoro-2-(trifluorometil)benzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-
15 carboxamida
imagen90
' F
El Intermedio 2 (69 mg, 0,27 mmol) y acido 4-fluoro-2-trifluoro-benzoico (114 mg, 0,55 mmol) se suspenden en DCM (5 mL). Se anaden reactivo de Mukaiyama (yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio) (140 mg, 0,55 mmol), TEA (0,170 ml, 1,1 mmol) y DMAP (17 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reaccion se agita a 50°C durante 2 horas y luego se enfna, se 20 diluye con DCM y se lava con NaHCO3 saturado. Las fases organicas se combinan, se secan y se evaporan para proporcionar el producto bruto, que se purifica mediante cromatograffa preparativa para dar el producto deseado.
Ejemplo 5. Ejemplos ilustrativos para la preparacion de los compuestos comparativos.
Compuesto D: 2-(2-hidroxibenzamido)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida
imagen91
Sintetizado usando el intermedio 2-amino-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida comercialmente disponible en los metodos A1 y D1.
Compuesto C: 2-(2-Hidroxibenzamido)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina-3-carboxamida
imagen92
Etapa i)
Se somete el ester terc-butilico del acido 2-amino-3-carbamoil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]pindina-6-carboxflico al Metodo A1 para obtener el compuesto deseado.
Etapa ii)
10 El producto de la etapa i descrita anteriormente se somete al Metodo D1 para obtener el compuesto deseado.
Etapa iii)
El producto de la etapa ii descrita anteriormente (1 eq) se disuelve en una mezcla de TFA y DCM a 0°C. El bano de hielo se deja fundir y la mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla luego se diluye con DCM y se extrae con una solucion saturada de NaHCO3. La trituracion con di-isopropileter proporciona el 15 compuesto deseado.
De manera similar, el compuesto comparativo A puede prepararse siguiendo el mismo metodo que el descrito para el compuesto comparativo C, partiendo de la amida del acido 2-amino-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina- 3-carboxflico comercialmente disponible.
Tabla II. Lista de compuestos finales
Cp. N°.
Estructura Nombre Mtd Int MW Mes
1
o. V'NH2 2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7- tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida A2 Int 3 376 377
2
°V'NH2 ^Kf N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H- pirazol-5-carboxamida A2 Int 3 348 371
3
0, V-nh2 Wb 2-(2-hidroxibenzamido)-5,5,7,7- tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida o > Int 3 374 375
4
>1" 2-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)- 5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida D > O JO Int 3 338 339
5
cu V-nh2 F^C 5,5,7,7-tetrametil-2-(2- (trifluorometil)benzamido)-5,7-dihidro- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida A2 Int 3 426 427
6
Ck ■^TV" 2-(2-hidroxi-2-metNpropanairiido)- 5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida D > O JO Int. 3 340 341
7
2-(4-fluoro-2- (trifluorometil)benzamido)-5,5,7,7- tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida A2 Int 3 444 445
8
LL j6 i crn* 2-(2,4-difluorobenzamido)-5,5,7,7- tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida A2 Int 3 394 378
Cp. N°.
Estructura Nombre Mtd Int MW Mes
9
°-y-NH2 2-(1- (hidroximetil)ciclopropanocarboxamid o)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida C1, B, A1, D1 Int 3 352 353
10
tV'NH2 2-(3-hidroxi-2,2-dimetNpropanaiTiido)- 5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida C1, B, A1, D1 Int 3 354 355
11
-hfc, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrairietN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5- metil-1H-pirazol-3 -carboxamida A2 Int 3 362 363
12
O °°XT 1-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2- ilcarbamoil) ciclopropanocarboxilato de metilo A2 Int 3 380 381
13
II U. ^-x>-NH2 N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrairietN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5- ciclopropil-1H-pirazol-3 -carboxamida A2 Int 3 388 389
14
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrairietN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5- isopropil-1H-pirazol-3 -carboxamida A2 Int 3 390 391
15
o t*c V$ CFj N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2- (trifluorometil)-1H-pirazol-3- carboxamida A2 Int 3 416 417
Cp. N°.
Estructura Nombre Mtd Int MW Mes
16
0, ^ o^wT 5-terc-butN-N-(3-carbamoN-5,5,7,7- tetrametN-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida A2 Int 3 404 405
17
0 t^r. N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrairietN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5- etil-1H-pirazol-3 -carboxamida A2 Int 3 376 377
18
o o n^NH N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrairietN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H- 1,2,4-triazol-3-carboxamida A2 Int 3 349 350
19
hn-n N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-3- etil-4-metil-1H -pirazol-5-carboxamida A2 Int 3 390 391
20
1 °\ -j— V>r>N v\J N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2- fluoronicotinamida A2 Int 3 377 378
21
1 °\ Vs'"']" HO 2-(4-fluoro-2-hidroxibenzamido)- 5,5,7,7-tetrametN-5,7-dihidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida A2 Int 3 392 393
22
0 2-(2-hidroxipropanamido)-5,5,7,7- tetrametN-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida A2, D1 Int 3 326 327
23
1 °\ Vet" HO IN N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2- oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida A2, D3 Int 3 375 376
Cp. N°.
Estructura Nombre Mtd Int MW Mes
24
—J----v)~NH2 N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetraiTietN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-6- fluoropicolinamida A2 Int 3 377 378
25
o tui: V-s o^pH Cl N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetraiTietN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4- cloro-1H-pirazol-3 -carboxamida A2 Int 3 382 383
26
I 9\ °tQ t<r VN" 2-(2-(1H-1,2,4-triazol-5-il) benzamido)-5,5,7,7-tetrametN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida A2 Int 3 425 426
27
1 °\ ±>lm •^s o\Q V-NH 2-(2-(1H-imidazol-2-il)benzamido)- 5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida A2 Int 3 424 425
28
NH2 0>\s^ /o HN °^r° 5,5,7,7-tetrametil-2-(2- (metilsulfonamido) b enzamido)-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida A2 Int 3 451 452
29
titr No N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5- oxopirrolidina-3-carboxamida A2 Int 3 365 366
30
0 t>%p o Vnh o N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida A2 Int 3 365 366
Cp. N°.
Estructura Nombre Mtd Int MW Mes
31
vt^"' ^"s iV /Y [,H N— / N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5- metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c] piridina-3-carboxamida A2 Int 3 418 419
32
~4'vJ^~nh2 w-r /*> N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)- 1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol- 3-carboxamida A2 Int 3 404 405
33
t£\ o^pH Br 4-bromo-N-(3-carbairioN-5,5,7,7- tetrametN-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-1H-pirazol-3 - carboxamida A2 Int 3 427 428
34
O Cl N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4- cloro-5-metil-1H -pirazol-3- carboxamida A2 Int 3 397 398
35
i>ir N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4- metil-1H-pirazol-3 -carboxamida A2 Int 3 362 363
36
o. V-NHj X&rtc N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4- cloro-5-etil-1H -pirazol-3-carboxamida A2 Int 3 411 412
37
0y~\AH2 / x 0 H H N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4,6- dihidro-1H-furo[3,4-c]pirazol-3- carboxamida A2 Int 3 390 391
38
imagen93
2-(2-hidroxi-3,3-dimetNbutanairiido)-
5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-
tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida
A2,
E2
Int 3
369
369
39
imagen94
2-(2-hidroxi-3-metilbutanamido)-
5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-
tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida
A2,
E2
Int 3
354
355
40
imagen95
2-(1-
(hidroximetil)ciclobutanocarboxamido)
-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-
tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida
C2,
D2,
A2,
D4
Int 3
366
367
41
imagen96
acetato de 4-(3-carbamoil-5,5,7,7- tetrametN-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-ilcarbamoil) tetrahidr o-2H- piran-4-ilo
C1,
B,
A2
Int 3
424
425
42
imagen97
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5- (metoximetil)-1H-pirazol -3-
carboxamida
D2,
A2,
Int 3
392
393
43
imagen98
Cis-2-[[2-
fluorocidopropanocarbonil]amino]- 5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida Enantiomero 1
A2
Int 3
340
341
44
imagen99
Cis-2-[[2-
fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida Enantiomero 2
A2
Int 3
340
341
Cp. N°.
Estructura Nombre Mtd Int MW Mes
45
vW^“ O'-/ N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(3,6-dihidro- 2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-3- carboxamida A2, D2, F1 Int 3, Int 4 431 431
46
1 °\ OH 2 - [(2-hidroxi-4-metil-pentanoil) amino] -5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida cm" cm < LU Int 3 369 369
47
1 —4— Wr o<lXVF F 2-[(3,3- difluorociclobutanocarbonil)amino]- 5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida A2 Int 3 372 373
48
tt£ ^So^F 2-[(2,2- difluorociclopropanocarbonil)amino]- 5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida A2 Int 3 358 359
49
H2N ■^Tor N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida D5, A2, D2, C3 Int 3 348 349
50
Q. Vnh2 Cl N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro-5- (metoximetil)-1H-pirazol-3 - carboxamida I1, A 2 Int 3 427 427
51
1 0, OH 2-[[2-hidroxi-3-metil-butanoil]amino]- 5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida Enantiomero 1 cm" cm < LU Int 3 354 338
52
imagen100
2-[[2-hidroxi-3-metil-butanoil]amino]- 5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida Enantiomero 2
A2,
E2
Int 3
354
338
53
imagen101
2-(2-hidroxibutanoNamino)-5,5,7,7-
tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-
carboxamida
A2,
E2
Int 3
340
324
54
imagen102
(3-carbamoil-5,5,7,7-tetraiTietN-4,7- dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-ilo)- amida del acido 5-etoxi-1H-pirazol-3- carbox^Nco
D2,
A2
Int
3,
Int
10
392
393
55
imagen103
(3-carbamoil-5,5,7,7-tetraiTietN-4,7- dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)- amida del acido 5-(2-metoxi-etoxi)- 1H-pirazol-3-carbox^Nco
H1,
D2,
A2
Int3, Int 9
423
423
56
imagen104
2-[(3-hidroxi-3-metN-butanoN)airiino]-
5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-
c]piran-3-carboxamida
C2,
A2,
D4
Int 3
354
338
57
imagen105
5,5,7,7-tetrametil-2-[[3,3,3-trifluoro-2-
(hidroximetil)propanoil]amino]-4H-
tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida
C2,
A2,
D4
Int 3
394
395
58
imagen106
2-(3-hidroxibutanoilamino)-5,5,7,7-
tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-
carboxamida
C2,
A2,
D4
Int 3
340
324
59
imagen107
2-[[1 -(1-
hidroxietil)ciclopropanocarbonil]amino
]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-
c]piran-3-carboxamida
A2,
E2
Int 3
366
350
Cp. N°.
Estructura Nombre Mtd Int MW Mes
60
Y^Vnh2 OH 2-[(2-ciclopropil-2-hidroxi- acetil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida C2, A2, D4 Int 3 352 336
61
Ck V-*jh2 HO (3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7- dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)- amida del acido 5-(1 -hidroxi-etil)-1H- pirazol-3-carbox^lico D2, A2, E2 Int3, Int 7 392 393
62
V$j*b ester etilico del acido 2-(3-carbamoil- 5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H- tieno[2,3-c]piran-2-ilcarbamoil)- ciclopropanocarboxflico A2 Int 3 394 395
63
Sj-~\)^NH2 f° vVf u n-nh N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-[(E)-3- metoxiprop-1-enil]-1H-pirazol-3- carboxamida D5, A2, D2, F1, C3 Int 3, Int 4 419 419
64
-wt" 1 II / NH N-wh °?o tO^ HO N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(1-hidroxi-1 - metiletil)-lH-pirazol -3-carboxamida D2, A2, G1 Int3, Int 7 407 407
65
S"V^NHa u M^NH N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(3- metoxipropil)-1H-pirazol-3- carboxamida D5, E3, A2, D2, F1, C3 Int 3, Int 4 421 421
66
i Q hdr ° OH 2-[(2-hidroxiacetil)amino]-5,5,7,7- tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida A1, D2 Int 3 312 296
imagen108
LO
h-
Cp. N°.
Estructura Nombre Mtd Int MW Mes
74
h£m\ KvV' ^OH 2-[[2-(hidroximetN)-3-irietN- butanoN]amino]-5,5,7,7-tetrairietN-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida A4, E1 Int. 3 369 352
75
1 oh )rv> Y N-NH N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(1,2- dihidroxietM)-1H-pirazol-3 - carboxamida J1, D5, A2, D2, F1, C3 Int 3, Int 4 408 409
76
H^o 7 x 0 OH 2-[[(2S)-2-hidroxi-3,3- dimetilbutanoil]amino]-5,5,7,7- tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida cm" cm < LU Int 3 369 369
77
H^Nv=o / ^ O OH 2-[[(2R)-2-hidroxi-3,3- dimetilbutanoil]amino]-5,5,7,7- tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida cm" CM < LU Int 3 369 369
78
H^M Y° -V^rV^o" 2-[[1-[1- hidroxietil]ciclopropanocarbonil]amino ]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida cm" CM < LU Int 3 366 366
79
h2n -£qt£“ 2-[[1-[1- hidroxietil]ciclopropanocarbonil]amino ]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida cm" CM < LU Int 3 348 348
80
Q, Vnh2 ~vc^KX,c N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(hidroximetil)- 1 -metil-pirazol-3-carboxamida C4, D2, A2, D6 Int 3 392 393
81
2-[(2-hidroxi-2,3,3-trimetil- butanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida A2, G1 Int 3 383 383
imagen109
imagen110
Cp. N°.
Estructura Nombre Mtd Int MW Mes
96
fofcr / HO 2-[[2-(ciclopropilmetil)-3- hidroxipropanoil]amino]-5,5,7,7- tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida, enantiomero 1 A4, E1, sep quir. Int 3 381 381
97
v>NH oA^7 / HO 2-[[2-(ciclopropNmetN)-3-hidroxi- propanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, enantiomero 2 A4, E1, sep quir. Int 3 381 381
98
pK- 0 OH 2-[[(2S)-3-ciclopropil-2-hidroxi- propanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida C1, A2, D2 Int 3 366 367
99
0 xul"" ' o ' 2-[[(1R)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetil- ciclopropanocarbonil]amino]-5,5,7,7- tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pirano-3- carboxamida D2, A2, E1, sep quir. Int 3 381 381
100
1 1 r° V>rX N~NH N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2- metoxietoxi)-1H-pirazol-3- carboxamida C3, F2, A2, D5 Int 3, Int 4 423 423
101
1 °\ 'V \UKnh2 j^O ax N-NH N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2- isopropoxietoxi)-1H-pirazol-3- carboxamida C3, F2, A2, D5 Int 3, Int 4 451 451
102
+A --O A s Jy^ °h dihidrogenofosfato de [3-[(3- carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)carbamoil]-4- metil-pirazol-1 -il] metilo A2, D7, D8, H3 Int 3 472 473
Cp. N°.
Estructura Nombre Mtd Int MW Mes
103
?H 0=^0H VNH? n dihidrogenofosfato de [5-[(3- carbamoil-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)carbamoN]-4- metil-pirazol-1 -il]metilo A2, D7, D8, H3 Int 3 472 473
104
i Q, Ztin hn^ o N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-oxo-1,3- dihidroimidazol-4-carboxamida B2, A1 Int 3 364 365
105
O, V v-nh2 ' Xp"mr^" /\ g Ynh N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-N)-4-(metoximetN)- 1H-pirazol-3-carboxamida A2, C3, D10 E5, H4, F3 Int 3 392 393
106
i Q Nf-X_/'NHz &$VY OH 2-[(2-hidroxi-4,4-dimetil- pentanoN)amino]-5,5,7,7-tetrametN- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida c\T cm < LU Int 3 383 383
107
i 0T hr£m° ^S7Y hnY, 0 N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-oxo- pirrolidina-2-carboxamida A2 Int 3 365 366
108
1 /~MH2 0\JY A V) ° hnY 0 (2R)-N-(3-carbamoil-5,5,7,7- tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5- oxo-pirrolidina-2-carboxamida A2 Int 3 365 366
109
kx lrvVY OH 2-[[2-hidroxi-4,4-dimetil- pentanoN]amino]-5,5,7,7-tetrametN- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, enantiomero 1 A2, E2, sep quir. Int 3 383 383
imagen111
2-[[2-hidroxi-4,4-dimetN- pentanoN]amino]-5,5,7,7-tetrairietN- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, enantiomero 2
A2,
E2,
sep
quir.
111
imagen112
N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-[1,4-dioxan-2- il] -1H-pirazol-3-carboxamida,
enantiomero 1
F1,
D2,
A2,
E3,
sep
quir.
Int
3,
Int 4
435
435
112
imagen113
N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-[1,4-dioxan-2- il]-1H-pirazol-3-carboxamida, enantiomero 2
F1,
D2,
A2,
E3,
sep
quir.
Int
3,
Int 4
435
435
113
imagen114
2-[[2-(difluorometoxi)benzoN]airiino]-
5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-
c]piran-3-carboxamida
A2
Int 3
424
425
114
imagen115
N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-1 -(difluorometil) pirazol-3-carboxamida
A2
Int 3
398
399
115
imagen116
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-
tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-(difluorometil)
pirazol-3-carboxamida
A2
Int 3
398
399
116
imagen117
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro-1- (difluorometil) pirazol-3-carboxamida
A2,
I1
Int 3
433
433
imagen118
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetraiTietN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-3-(difluoroiTietN)- 1 -metil-pirazol-4-carboxamida
118
imagen119
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetraiTiethyl-
4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-
(difluorometil)-1-metil-pirazol-4-
carboxamida
A2
Int 3
412
413
119
imagen120
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-
tieno[2,3-c]piran-2-il)-1-metil-pirazol-
3-carboxamida
A2
Int 3
362
363
120
imagen121
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-
tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-metil-pirazol-
3-carboxamida
A2
Int 3
362
363
121
imagen122
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil) pirazol -3- carboxamida
A2
Int 3
430
431
122
imagen123
2-[[3-(difluorometil)benzoil]amino]-
5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-
c]piran-3-carboxamida
A2
Int 3
408
409
123
imagen124
2-[[2-(difluorometil)benzoil]amino]-
5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-
c]piran-3-carboxamida
A2
Int 3
408
409
124
imagen125
2-[(3,3-difluoro-1-metil-
ciclobutanocarbonil)amino]-5,5,7,7-
tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-
carboxamida
A2
Int 3
386
387
125
imagen126
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-
tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-metil-oxazol-
4-carboxamida
A2
Int 3
363
363
Cp. N°.
Estructura Nombre Mtd Int MW Mes
126
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrairietil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-1-(2,2- difluoroetil) pirazol-3-carboxamida A2 Int 3 412 413
127
Qy-NH2 XPT&* N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrairietil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-(trifluorometil) tiazol -4-carboxamida A2 Int 3 433 434
128
°Y'NH2 N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrairietil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)tiazol-4- carboxamida A2 Int 3 365 366
129
°^nh2 -}Q4'TO, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrairietil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)oxazol-4- carboxamida A2 Int 3 349 350
130
-VYvn^CF3 (] \^.NH N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrairietil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-(trifluorometil)- 1H-imidazol-4-carboxamida A2 Int 3 416 417
131
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrairietil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-metil-tiazol-2- carboxamida A2 Int 3 380 380
132
°'Y'NH2 N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrairietil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-2,4-dimetil- oxazol-5-carboxamida A2 Int 3 377 378
133
°Y-NH2 °7<rs r*' N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrairietil-4H- tieno [2,3-il] isoxazol-5-carboxamida A2 Int 3 349 350
134
^rNH^ N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrairietil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)tiazol-5- carboxamida A2 Int 3 365 366
Cp. N°.
Estructura Nombre Mtd Int MW Mes
135
°Y-NH2 N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-N)-4-metil-oxazol- 5-carboxamida A2 Int 3 363 364
136
Xpk* N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)oxazol-5- carboxamida A2 Int 3 349 350
137
°^y-NH2 0-^y~'S ^ \^N N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-N)-1-metil-5- (trifluorometM) pirazol-4-carboxamida A2 Int 3 430 431
138
oA V'NHa ' ^ O N— N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)pirazina-2- carboxamida A2 Int 3 360 361
139
°V-NH2 6-butil-N-(3-carbamoN-5,5,7,7- tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-N)-2- oxo-1H-piridina-3-carboxamida A2 Int 3 432 432
140
°V-nh2 N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-3,5-dimetil- isoxazol-4-carboxamida A2 Int 3 377 378
141
cx V-nh2 &TU}- / x O M—' N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-pirazina- 2-carboxamida A2 Int 3 374 375
142
O, V-nh2 ^v"Ri 7 x ON H N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirrol-2- carboxamida A2 Int 3 347 348
143
Ov V-nh2 JQ^y. N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-6-metil-piridina- 3-carboxamida A2 Int 3 373 374
imagen127
N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-4H- tieno[2,3-c]piran-2-N)-8-metN-4-oxo- pirido [1,2-a]pirimidina-3-carboxamida
145
imagen128
N-(3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-4H-
tieno[2,3-c]piran-2-il)-2,3-dihidro-
[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-
carboxamida
A2
Int 3
417
418
146
imagen129
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-
tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-isoxazol-
4-carboxamida
A2
Int 3
363
364
147
imagen130
5,5,7,7-tetrametil-2-[(3-metiloxetano-
3-carbonil)amino]-4H-tieno[2,3-
c]piran-3-carboxamida
A2
Int 3
352
353
148
imagen131
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-
tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-metil-4-oxo-
3H-quinazolin-5-carboxamida
A2
Int 3
441
441
149
imagen132
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-4,7-dimetil- pirazolo [5,1-c] [ 1,2,4] triazina-3- carboxamida
A2
Int 3
429
429
150
imagen133
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-
tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-metil-4-oxo-
3H-quinazolin-7-carboxamida
A2
Int 3
441
441
151
imagen134
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-(2,2,2- trifluoroetil) pirazol -3- carboxamida
A2
Int 3
430
431
152
imagen135
5,5,7,7-tetrametil-2-[[(2S)-3,3,3- trifluoro-2-hidroxi-2- metilpropanoil]amino]-4H-tieno[2,3- c]pirano- 3-carboxamida
C1,
A2,
D1
Int 3
394
393 (M- H)
imagen136
Cp. N°.
Estructura Nombre Mtd Int MW Mes
161
H^0 / o o—\ Q 2-[[2-(2-metoxietoxi)acetil]amino]- 5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida A2 Int 3 370 371,1 7
162
^vT V^R) 5,5,7,7-tetrametN-2-(tetrahidrofuran-2- carbonilamino)-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida A2 Int 3 352 351,2 4 (M-H)
163
'•r-X" ¥3r* 5,5,7,7-tetrametN-2-(tetrahidrofuran-3- carbonilamino)-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida A2 Int 3 352 351,2 0 (M-H)
164
H^o ' 0 O— 2-[(2-metoxi-2-metNpropanoN)aiTiino]- 5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida A2 Int 3 354 355
165
H2NV „ 1 y^o / S O HO 2-[[2-hidroxi-3-metoxi-2- metNpropanoN]amino]-5,5,7,7- tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida, enantiomero 1 sep quir. Int 3 370 371
166
h2n 7 X o ho 2-[[(2S)-2-hidroxi-3-metoxi-2- metNpropanoN]amino]-5,5,7,7- tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida, enantiomero 2 sep quir. Int 3 370 371
167
°V-NH2 / N O OH 5,5,7,7-tetrametil-2-[(3,3,3-trifluoro-2- hidroxi-propanoil)amino]-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida D > O jo Int 3 380 379,2 4 (M-H)
168
H^o T /—NH N-NH °/<rs „M> (3-carbamoN-5,5,7,7-tetrametN-4,7- dihidro-5H-tieno[2,3-c]pirano-2-il)- amida del acido 6-oxo-1,6- dihidropiridazina-3-carbox^lico A2 Int 3 376 33 cn 2
Cp. N°.
Estructura Nombre Mtd Int MW Mes
169
i O. o 2-(1,4-dioxano-2-carboxamido)- 5,5,7,7-tetrametN-5,7-dihidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida A2 Int 3 368 369
Tabla III. Compuestos comparativos
Cpd. N°
Estructura Nombre MW
A
o -ctfT X HO 2-(2-hidroxibenzamido)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3- c]piridina-3-carboxamida 331,4
B
°X-nh2 /=\ ^ xp Cl 2-(2-clorobenzamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3- carboxamida 334,8
C
.qX 0^0 HO 2-(2-hidroxibenzamido)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3- carboxamida 317,4
D
O Q!"• HO 2-(2-hidroxibenzamido)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida 318,4
E
At: S >V'NH N-(3-carbamoil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3- carboxamida 292,3
Cpd N°.
Datos de RMN (8)
1
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 12,67 (1 H, d), 8,01 (1 H, t), 7,68 (1 H, m), 7,74 (1 H, m), 7,40 (2 H, m), 7,26 (1 H, s), 2,75 (2 H, s), 1,47 (6 H, s), 1,21 (6 H, s).
2
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 13,55 (1 H, ancho s), 12,53 (1 H, ancho s), 7,94 (1 H, ancho s), 7,54 (1 H, ancho s), 7,10 (1 H, ancho s), 6,79 (1 H, s), 2,73 (2 H, s), 1,45 (6 H, s), 1,20 (6 H, s), 1,45 (6 H, s).
3
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 12,91 (1 H, s), 11,66 (1 H, s), 7,95 (1 H, dd), 7,46 (1 H, ancho s), 7,39 - 7,45 (1 H, m), 7,06 (1 H, ancho s), 6,93 - 7,02 (2 H, m), 2,72 (2 H, s), 1,46 (6 H, s), 1,20 (6 H, s).
4
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 12,30 (1 H, s), 7,56 (1H, ancho s), 6,96 (1 H, ancho s), 6,83 (1 H, s), 2,72 (2 H, s), 1,42 (6 H, s), 1,19 (6 H, s), 1,15 (2 H, m), 1,03 (2 H, m).
5
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 12,04 (1 H, s), 7,89 (1 H, d), 7,79 (3H, m), 7,60 (1 H, m), 7,16 (1 H, ancho s), 2,69 (2 H, s), 1,46 (6 H, s), 1,20 (6 H, s).
6
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 12,05 (1 H, s), 7,53 (1 H, ancho s), 6,95 (1 H, ancho s), 5,97 (1 H, s), 2,70 (2 H, s), 1,42 (6 H, s), 1,33 (6 H, s), 1,19 (6 H, s).
7
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 12,03 (1 H, s), 7,90 (1 H, dd), 7,84 (1 H, dd), 7,73 (1 H, m), 7,62 (1 H, ancho s), 7,20 (1 H, ancho s), 2,70 (2 H, s), 1,46 (6 H, s), 1,21 (6 H, s).
8
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 12,65 (1 H, d), 8,06 (1 H, m), 7,69 (1 H, ancho s), 7,52 (1 H, m), 7,32 (1 H, m), 7,07 (1 H, ancho s), 2,74 (2 H, s), 1,46 (6 H, s), 1,20 (6 H, s).
9
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 12,06 (1 H, s), 7,12 (2 H, m), 5,30 (1 H, t), 3,58 (2 H, d), 2,67 (2 H, s), 1,40 (6 H, s), 1,17 (6 H, s), 1,05 (2 H, m), 0.82 (2 H, m).
10
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 12,00 (1 H, s), 7,50 (1 H, ancho s), 6,94 (1 H, ancho s), 5,16 (1 H, t), 3,41 (2 H, d), 2,69 (2 H, s), 1,41 (6 H, s), 1,18 (6H, s), 1,13 (6 H, s).
17
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 13,26 (1 H, s), 12,39 (1 H, s), 7,60 (1 H, ancho s), 7,00 (1 H, ancho s), 6,56 (1 H, s), 2,73 (2 H, s), 2,66 (2 H, q), 1,45 (6 H, s), 1,24 (6 H, s), 1,22 (3 H, t).
22
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 11,99 (1 H, s), 7,60 (1 H, ancho s), 7,00 (1 H, ancho s), 6,16 (1 H, d), 4.22 (1 H, m), 2,70 (2 H, s), 1,42 (6 H, s), 1,29 (3 H, d), 1,18 (6 H, s).
38
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 11,97 (1 H, s), 7,51 (1 H, ancho s), 6,94 (1 H, ancho s), 6,20 (1 H, d), 3,73 (1 H, d), 2,70 (2 H, s), 1,43 (6 H, s), 1,18 (6 H, d), 0,92 (9 H, s).
39
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 11,99 (1 H, s), 7,53 (1 H, ancho s), 6,96 (1 H, ancho s), 6,10 (1 H, d), 3,97 (1 H, dd), 2,70 (2 H, s), 2,08 (1 H, m), 1,43 (6 H, s), 1,19 (6 H, d), 0,95 (6 H, d), 0,76 (6H, d).
40
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 11,75 (1 H, s), 7,46 (1 H, ancho s), 6,98 (1 H, ancho s), 5,30 (1 H, t), 3,66 (2 H, d), 2,69 (2 H, s), 2,26 (2 H, m), 1,95 (3 H, m), 1,80 (1 H, m), 1,42 (6H, s), 1,19 (6H, s).
41
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 12,31 (1 H, s), 7,37 (2 H, m), 3,77 (2 H, m), 3,60 (2 H, m), 2,70 (2 H, s), 2,16 (3 H, s), 2,04 (2 H, m), 1,98 (2 H, m), 1,42 (6 H, s), 1,18 (6 H, s).
42
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 13,63 (1 H, s), 12,44 (1 H, s), 7,59 (1 H, ancho s), 7,05 (1 H, ancho s), 6,73 (1 H, s), 4,47 (2 H, s), 3,28 (3 H, s), 2,73 (2 H, s), 1,45 (6 H, s), 1,20 (6 H, s).
65
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 13,32 (1 H, s), 12,40 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,60 (1 H, ancho), 6,95 (1 H, ancho), 3,33 (2 H, t), 3,23 (3 H, s), 2,76 (2 H, t), 2,72 (2 H, s), 1,79 (2 H, m), 1,45 (6 H, s), 1,20 (6 H, s).
71
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 13,34 (1 H, s), 12,42 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,55 (1 H, ancho), 6,95 (1 H, ancho), 2,73 (2 H, s), 2,70 (2 H, t), 1,54 (2 H, qt), 1,45 (6 H, s), 1,20 (6 H, s), 0,90 (3 H, t).
86
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 11,58 (1 H, s), 7,59 (1H, ancho s), 7,00 (1H, ancho s), 4,91 (1H, t), 3,53 (2H, t), 2,69 (2H, s), 2,42 (1H, m), 1,50 (2H, m), 1,41 (6H, s), 1,18 (6H, s), 1,02 (1H, d), 0,83 (3H, t).
60
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 11,99 (1 H, s), 7,59 (1H, ancho s), 6,98 (1H, ancho s), 6,07 (1H, m), 3,82 (1H, t), 2,72 (2H, s), 1,41 (6H, s), 1,19 (6H, s), 1,06 (1H, m), 0,40 (4H, m).
Cpd N°.
Datos de RMN (8)
64
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 13,34 (1 H, s), 12,39 (1 H, s), 7,55 (1 H, ancho s), 7,00 (1 H, ancho s), 6,59 (1 H, d), 5,44 (1 H, s), 2,73 (1 H, s), 1,48 (6 H, s), 1,45 (6 H, s), 1,20 (6 H, s).
81
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 13,34 (1 H,s), 7,55 (1H, ancho s), 7,00 (1H, ancho s), 5,78 (1H, ancho s), 2,73 (1H, s), 1,45 (6H, s), 1,30 (3H, s), 1,81 (6H, d), 0,93 (9H, s).
91
1H RMN 8 (ppm)(DMSO-d6): 13,34 (1 H,s), 7,55 (1H, ancho s), 7,00 (1H, ancho s), 5,78 (1H, ancho s), 3,85 (2H, q), 3,58 (2H,q), 2,67 (2H, s), 1,41 (6H, d), 1,23 (3H, s), 1,18 (6H, s), 1,00 (3H, s).
Ejemplos biologicos Ejemplo 6. Ensayos in vitro
6.1. Ensayo de entrada de YFP-haluro para la mutacion CFTR-AF508
5 El ensayo de afluencia de haluro YFP mide la funcionalidad de los canales del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis qmstica (CFTR) en la lmea celular de epitelio bronquial de la fibrosis qmstica CFBE41o-. El ensayo se usa para evaluar la capacidad de los compuestos para aumentar la probabilidad de apertura de los canales de CFTR existentes en la membrana. Hace uso de la observacion de que la variante de la protema fluorescente amarilla (YFP) YFP H148Q, I152L tiene su fluorescencia atenuada sustancialmente por iones 10 de haluro como Cl- y I". (Galietta et al., 2001; Nagai et al., 2002)
Para este proposito, las celulas CFBE41o se siembran en placas de 96 pocillos (6000 celulas CFBE/pocillo). Un dfa despues de la siembra, las celulas de CFBE se transducen con vectores adenovirales que dirigen la expresion del mutante CFTR AF508 y del indicador YFP. Las celulas se incuban a 27°C, 5% de CO2 durante 24 horas para permitir el plegamiento y la migracion adecuados a la membrana del canal CFTR o se tratan con un modulador 15 CFTR durante 24 ha 37°C.
Al dfa siguiente, los canales de CFTR se activan mediante tratamiento con forskolina, inductor cAMP (10,67 jM) y compuesto de prueba en 1xD-PBS (de Gibco, Cat n° 14090-041) durante 10 minutos antes de la adicion de una solucion de I" ((NaI 137 mM, KI 2,7 mM, KH2PO4 1,76 mM, Na2HPO4 10,1 mM, glucosa 5 mM). La inactivacion inducida de I" de la fluorescencia se registra inmediatamente despues de la inyeccion de I" durante 7 segundos. La 20 capacidad de un compuesto para aumentar la apertura del canal se correlaciona directamente con la disminucion de la fluorescencia, y se expresa como (1-(fluorescencia despues de 7 segundos (F)/fluorescencia antes de la inyeccion (F0)) y se puede derivar un EC50 a partir de (1-F/F0) frente a la grafica de concentracion del compuesto.
Tabla V. EC50 ilustrativo medido por el ensayo de afluencia de haluros YFP para el CFTR-AF508 de los compuestos de la invencion.
Cpd N°.
EC50 (nM)
1
12,16
2
10,00
3
4,40
4
32,00
5
63,43
6
75,77
7
60,16
8
22,81
9
28,00
10
121,05
11
27,18
12
951,90
Cpd N°.
EC50 (nM)
13
17,86
14
32,23
15
7,56
16
25,26
17
15,51
18
829,10
19
41,85
20
305,40
21
6,46
22
219,00
23
102,40
24
313,80
25
4,14
26
1269,00
27
440,00
28
378,40
29
10000,00
30
141,10
31
354,00
32
23,00
33
4,00
34
10,00
35
3,00
36
13,00
37
16,00
38
5,00
39
6,00
40
32,00
41
1739,00
42
12,16
Tabla VI. Ensayo de afluencia de YFP-haluro medido por EC50 para el CFTR-AF508 de compuestos comparativos.
Cpd N°
EC50 (nM)
A
>10000
B
<370
C
>10000
D
156,4
E
478,7
6.2. Ensayo de afluencia de YFP-haluro para la mutacion CFTR-AF508
El ensayo de afluencia de haluro YFP mide la funcionalidad de los canales del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis qmstica (CFTR) en la lmea celular de epitelio bronquial de fibrosis qmstica CFBE41o-. 5 El ensayo se usa para evaluar la capacidad de los compuestos para aumentar la probabilidad de apertura de los canales de CFTR existentes en la membrana. Hace uso de la observacion de que la variante de la protema fluorescente amarilla (YFP) YFP H148Q, I152L tiene su fluorescencia atenuada de manera sustancial por iones de haluro como Cl- e I- (Galietta et al., 2001; Nagai et al., 2002).
Para este proposito, las celulas CFBE41o- se siembran en placas de 384 pocillos (3000 celulas CFBE/pocillo). Un 10 dfa despues de la siembra, las celulas de CFBE se transducen con vectores adenovirales que dirigen la expresion del mutante CFTR AF508 y del indicador YFP. Las celulas se incuban a 27°C, 5% de CO2 durante 24 horas para permitir el plegamiento y la migracion adecuados a la membrana del canal CFTR o se tratan con un modulador CFTR durante 24 h a 37°C.
Al dfa siguiente, los canales de CFTR se activan mediante tratamiento con forskolina inductora de cAMP (10,67 jM) 15 y el compuesto de prueba en 1xD-PBS en un volumen total de 30 jE (de Gibco, Cat n.° 14090-041) durante l0 minutos antes de la adicion de 30 jl de la siguiente solucion I- (Nal 375 mM, KI 7,5 mM, KH2PO41,76 mM, Na2HPO4 10,1 mM, glucosa 13,75 mM). La inactivacion inducida por I- de la fluorescencia se registra inmediatamente despues de la inyeccion de I- durante 2 min en un FDSS/jCell (Hamamatsu). La capacidad de un compuesto para aumentar la apertura del canal se correlaciona directamente con la disminucion de la fluorescencia, y se expresa como (120 (fluorescencia despues de 36 segundos (F)/fluorescencia antes de la inyeccion (F0)) y una CE50 puede derivarse a partir de un (1-F/F0) frente a la grafica de concentracion del compuesto.
Tabla VII. EC50 ilustrativo medida por el ensayo de afluencia de YFP-haluros para el CFTR-AF508 de los compuestos de la invencion.

Claims (27)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1, Un compuesto de acuerdo con la Formula I:
    imagen1
    donde R1 es
    - cicloalquilo C3.7 mono o espirodclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente,
    - heterocicloalquilo mono o espirodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de O, N y S, sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente,
    - arilo C6-10 mono o bidclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente,
    - heteroarilo mono o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente, o
    - alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente, cada R2 se selecciona de
    - halo,
    -OH,
    - -CN,
    - -alquilo OC(=O)Ci-4
    - -alcoxi C(=O)-Ci-4
    - oxo,
    - alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente), y
    - alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5a seleccionados independientemente), cada R3 se selecciona de
    - halo,
    - -OH,
    --CN,
    - alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
    - alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
    - alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente),
    - cicloalquilo C3-7,
    - heterocicloalquilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    - heterocicloalquenilo monodclico de 4-7 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y
    - heteroarilo monodclico o bidclico consensado de 5-10 miembros que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y
    - -NHSO2-alquilo C1-4; cada R4 se selecciona de
    - halo,
    -OH,
    - cicloalquilo C3-7 monodclico,
    --CN, y
    - alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o mas R5c seleccionados independientemente), cada R5a, R5b y R5c se selecciona independientemente de o halo, o OH,
    o -OP(=O)2OH, o -CN, o -NR6aR6b y o alcoxi C1.4; y
    cada R6a, o R6b se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
    o una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato, o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 es cicloalquilo C3-7 mono o espirodclico sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente.
  3. 3. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R2 seleccionados independientemente.
  4. 4. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, 2 o 3, en donde R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3 o - CH2CH2N(CH3)2.
  5. 5. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 es fenilo, sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente.
  6. 6. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.
  7. 7. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R3 seleccionados independientemente.
  8. 8. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, 5 o 7, en donde R3 es F, Cl, OH o CN.
  9. 9. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, 5 o 7, en donde R3 es -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH(CH3)2, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5b seleccionados independientemente.
  10. 10. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que R5b es F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN o -OCH3.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  11. 11. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 es -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2-CH3 o -C(CH3)H-CH(CH3)2, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o mas grupos R4 seleccionados independientemente.
  12. 12. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde R4 es F, Cl, OH o CN.
  13. 13. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto se selecciona de:
    2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida,
    2-(2-hidroxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
  14. 5.5.7.7- tetrametil-2-(2-(trifluorometil)benzamido)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-(2,4-difluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-(1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
    1- (3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de metilo, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-isopropil-1H-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida, 5-terc-butil-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-3-etil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-fluoronicotinamida,
    2- (4-fluoro-2-hidroxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-(2-hidroxipropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridina- 3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-6-fluoropicolinamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro-1H-pirazol-3 -carboxamida, 2-(2-(1H-1,2,4-triazol-5-il)benzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-(2-(1H-imidazol-2-il)benzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
  15. 5.5.7.7- tetrametil-2-(2-(metilsulfonamido)benzamido)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-
    c]piridina-3-carboxamida,
    -(3-carbamoil-5.5.7.7-tetrarnetil-5.7-dihidro-4H-tienor2.3-clDiran-2-il)-1.4.6.7-tetrahidroDiranor4.3-clDirazol-3-
    imagen2
    2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida:
    imagen3
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-4-(3-metoxipropil)-1H-pirazol-3-carboxamida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    2-[(3-hidroxi-4-metil-pentanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida,
    2-[(3-ciclopropil-3-hidroxi-propanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    5,5,7,7-tetrametil-2-[(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butanoil)amino]-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-[(3-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    N-(3 -carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-propil-1H-pirazol-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2-etoxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-ciano-1H-pirazol-3-carboxamida,
    2-[[2-(hidroximetil)-3- metil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil- 4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(1,2-dihidroxietil)-1H-pirazol-3carboxamida,
    2-[[(2S)-2-hidroxi-3,3 -dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-[[(2R)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-[[1-[1-hidroxietil] ciclopropanocarbonil] ammo]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-ilo)-5-(hidroximetil)-1-metilpirazol-3-carboxamida,
    2-[(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-[[2-(hidroximetil) ciclopropanocarbonil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-[[(1S,2S)-2-(hidroximetil) ciclopropanocarbonil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-[[2-(ciclopropilmetil)-3-hidroxi-propanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-[[2-(hidroximetil)-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-[2-(hidroximetil) butanoilamino ]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-[[(1R,3R)-3-(hidroximetil)-2,2-dimetil-]ciclopropanocarbonil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-
    carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(hidroximetil)-1H-pirazol-3-carboxamida,
    2-[[1-(hidroximetil)-2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    dihidrogenofosfato de [5-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il) carbamoil]pirazol-1-il] metilo,
    dihidrogenofosfato de [3-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il) carbamoil] pirazol-1-il]metilo,
    N-( 3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2,3-dihidro-1,4-dioxin-5-ilo)-1H-pirazol-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(1,4- dioxan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida,
    2-[[2-(ciclopropilmetil)-3-hidroxi-propanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, enantiomero 1,
    2-[[2-(ciclopropilmetil)-3-hidroxi-propanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, enantiomero
    2,
    2-[[(2S)-3-ciclopropil-2-hidroxi-propanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-[[(1R)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-
    carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2-metoxietoxi)-1H-pirazol-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2-isopropoxietoxi)-1H-pirazol-3-carboxamida,
    dihidrogenofosfato de [3-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil- 4H-tieno[2,3-c]piran-2-il) carbamoil]-4-metil-pirazol-1-il] metilo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    dihidrogenofosfato de [5-[(3-carbamoil-5,5,7,7- tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)carbamoil]-4-metil-pirazol-1-il] metilo,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7- tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-oxo-1,3-dihidroimidazol-4-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil- 4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(metoximetil)-1H-pirazol-3-carboxamida,
    2-[(2-hidroxi-4,4-dimetil-pentanoil)amino]- 5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxamida,
    (2R)-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetramethy l-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxamida,
    2-[[2-hidroxi-4,4-dimetil-pentanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, enantiomero 1,
    2-[[2-hidroxi-4,4-dimetil-pentanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, enantiomero 2,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-[1,4-dioxan-2-il]-1H-pirazol-3-carboxamida, enantiomero 1,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametilo-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-[1,4-dioxan-2-il]-1H-pirazol-3-carboxamida, enantiomero 2,
    2-[[2-(difluorometoxi) benzoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil- 4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1-(difluorometil)pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-2-(difluorometil)pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro-1-(difluorometil)pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3 -c]piran-2-il)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c ]piran-2-il)-5-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1-metil-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)- 2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-carboxamida, 2-[[3-(difluorometil) benzoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-[[2-(difluorometil) benzoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-[(3,3-difluoro)-1-metil-ciclobutanocarbonil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7 -tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-metil-oxazol-4-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1-(2,2-difluoroetil)pirazol-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tet ramethyl-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)tiazol-4-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)oxazol-4-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-metil-tiazol-2-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2,4-dimetil-oxazol-5-carboxamida,
    N-( 3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)isoxazol-5-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7 -tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)tiazol-5-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-4-metil-oxazol-5-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pirano-2-il)oxazol-5-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    6-butil-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-oxo-1H-piridin-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil)-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-pirazina-2-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirrol-2-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-6-metil-piridin-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-8-metil-4-oxo-pirido[1,2-a]pirimidin-3-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3 -c] piran-2-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-carboxamida,
    N-(3-carbamoil-5,5,7,7- tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida,
  16. 5.5.7.7- tetrametil-2-[(3-metiloxetan-3-carbonil)amino]-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-metil-4-oxo-3H-quinazolina-5-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4,7-dimetil-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazina-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-metil-4-oxo-3H-quinazolin-7-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-( 2,2,2-trifluoroetil) pirazol-3-carboxamida,
  17. 5.5.7.7- tetrametil-2-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoil]amino]-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[(4-hidroxitetrahidropiran-4-carbonil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-3-metoxi-2-metil-propanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-3-metoxi-propanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4 H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida,
  18. 5.5.7.7- tetrametil-2-(tetrahidropirano-4- carbonilamino)-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[(2-etoxiacetil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[(2-metoxiacetil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-[[2-( 2-metoxietoxi)acetil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
  19. 5.5.7.7- tetrametil-2-(tetrahidrofurano) 2-carbonilamino)-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
  20. 5.5.7.7- tetrametil-2-(tetrahidrofuran-3-carbonilamino)-4H-tieno [2,3-c]piran-3-carboxamida, 2-[(2-metoxi-2-metil-propanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    2-[[2-hidroxi-3-metoxi-2-metil-propanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, enantiomero 1,
    2-[[(2S)-2-hidroxi-3-metoxi-2-metil-propanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida, enantiomero 2,
  21. 5.5.7.7- tetrametil-2-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propano)il)amino]-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida,
    (3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-amida del acido 6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3- carbox^lico, y
    2-(1,4-dioxano-2-carboxamido)-5,5,7,7-tetrametilo-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida.
  22. 14. Una composicion farmaceutica que comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
  23. 15. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 14, para su uso en medicina.
  24. 16. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 14, para su uso en el tratamiento de la fibrosis qmstica.
  25. 17. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las 5 reivindicaciones 1-13, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 14, para su uso en el
    tratamiento de enfermedades seleccionadas de enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad del ojo seco y smdrome de Sjogren.
    NJ
    O
    Resultados del ensayo TECC a las concentraciones 50, 100 y 200 mM
  26. 6.0000
  27. 5.0000
    Pr 4.0000
    ^ 3.0000
    §
    Y 2.0000 < 1.0000 0.0000 -1.0000
    imagen4
    $ 50 nM ■ 100 nM 1 200 nM
    DMSO
    Cpd A
    CpdB
    Cpd E
    Cpd 2
    FIGURA 1
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