JP2004203897A - アルキル置換セルロースをベースとする持続放出性経口薬剤投与剤形 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 非架橋のアルキル置換セルロース内に分散した固形状態の薬剤の多数の固形粒子またはペレットを含む、胃の中に薬剤溶液を放出するための持続放出性経口薬剤投与剤形であって、1つの局面で、投与剤形は、胃液の中で制限された溶解度を有する薬剤を投与するのに効果的であり、胃腸管内で局部的に、または胃腸の粘膜を経て循環系に吸収されて全身的に作用し得る、投与剤形。
【選択図】
Description
本発明は、薬理学の一般的分野内にあり、そして特に、薬剤の放出および溶解の速度が架橋に依存せず、そして直接の圧縮および結合剤なしの他の手法によって製造され得る、アルキル置換セルロースをベースとする持続放出性薬剤投与剤形に関する。
本発明は、米国特許第5,007,790号に記載の持続放出性経口薬剤投与剤形の改良である。それらの投与剤形は、親水性で水膨潤性(water-swellable)の架橋ポリマー中に分散した固形薬剤で構成される多数の固形粒子からなる。粒子内にポリマーが水を吸収することにより、粒子は膨潤し、そして粒子内に含まれる薬剤は溶解し、粒子から溶出する。薬剤が粒子から溶出した後、ポリマーの架橋は切れて、ポリマーを溶解させる。
(i)胃液から水を吸収することにより、寸法的に制限なく膨潤して該粒子の大きさが増大し、胃の中の摂取様式の維持が促進され、従って、それらの胃内貯留が増大し、そして該粒子を滑らかし、さらにまた、それらの胃内貯留を促進させ、(ii)該薬剤が該粒子内に存在する間に、吸収した胃液により該分散した薬剤を溶解させ、そして生じる溶液を放出することにより、溶液内の薬剤のみが胃の粘膜と接触するのを確実にし、(iii)該粒子中の溶解していない薬剤を、胃の酵素またはpHの効果から保護することにより、分解していない薬剤が胃および十二指腸に送達され、そして、(iv)その物理的な完全性を、該薬剤が胃の中に放出される期間の少なくとも実質的な部分にわたって維持し、次いで溶解する、
持続放出性経口薬剤投与剤形。
2.前記投与剤形が、摂取前はパックした塊の中に前記粒子を保持し、次いで、胃液の中で迅速に分解して該粒子が胃の中で分散する、タブレットまたはカプセルの剤形である、項目1に記載の投与剤形。
3.前記セルロースが、ヒドロキシエチルセルロースである、項目1に記載の投与剤形。
4.前記薬剤がアスピリンであり、該薬剤の持続送達期間が、約10時間から14時間であり、そして送達されるアスピリンの全投与量が800mgから1400mgである、項目1に記載の投与剤形。
5.前記薬剤がアスピリンであり、前記持続期間が4時間から14時間であり、そしてアスピリンの投与量が20mgから100mgである、項目1に記載の投与剤形。
6.前記薬剤が、Helicobacter pylori根絶剤である、項目1に記載の投与剤形。
7.前記根絶剤が、ビスマス塩、メトロニダゾール、アモキシシリン、またはそれらの組み合わせである、項目6に記載の投与剤形。
8.前記根絶剤が、アモキシシリンまたはビスマス塩とオメプラゾール、H-2アンタゴニスト、または制酸剤である、項目6に記載の投与剤形。
9.前記固形粒子が、最大寸法で直径が約1mmから5mmである、項目1に記載の投与剤形。
10.前記固形粒子が、最大寸法で直径が約2mmから4mmである、項目1に記載の投与剤形。
11.前記投与剤形がタブレットであり、前記粒子が球状であって直径約1mmから5mmであり、そして1つのタブレット中に約5個から20個の数を有する、項目2に記載の投与剤形。
12.前記投与剤形がカプセルであり、前記粒子が球状であって直径約1mmから5mmであり、そして1つのカプセル中に約10個から200個の数を有する、項目2に記載の投与剤形。
13.前記投与剤形がタブレットであり、前記粒子が球状でありそして直径約2mmから4mmである、項目11に記載の投与剤形。
14.前記投与剤形がタブレットであり、前記粒子が球状でありそして直径約2mmから4mmである、項目12に記載の投与剤形。
15.水の吸収を浸透圧的に引き起こし、それによって水中での膨潤の速度および程度を増大するのに十分なイオン化性膨潤剤を含有する、項目1に記載の投与剤形。
16.前記膨潤剤が塩化ナトリウムであり、そして約1重量%から5重量%の濃度で前記粒子中に存在する、項目15に記載の投与剤形。
17.前記タブレットまたは前記カプセル中の粒子が、第1の薬剤を含有し、そして、該タブレットまたは該カプセルはまた、非架橋アルキル置換セルロース内に分散する、該第1の薬剤と異なる第2の薬剤を含有する粒子を含む、項目2に記載の投与剤形。
18.前記第1の薬剤粒子の数が、前記第2の薬剤粒子の数と異なり、該粒子の数が、該第1の薬剤および該第2の薬剤の各々の所望の送達投与量を提供するように選択される、項目17に記載の投与剤形。
19.前記第1の薬剤粒子が、第1のセルロースポリマーを含有し、そして前記第2の薬剤粒子が、該第1の薬剤ポリマーと異なる第2のセルロースポリマーを含有し、該ポリマーが、該第1の薬剤および該第2の薬剤の所望の放出速度を提供するように選択される、項目17に記載の投与剤形。
20.前記薬剤が、その水の溶解度のために所望するよりも大きい放出速度を有し、そして、該薬剤の放出速度をより低い速度に減少させるのに十分なグリセリンの長鎖脂肪酸エステルを含む、項目1に記載の投与剤形。
21.前記薬剤が塩化カリウムである、項目20に記載の投与剤形。
22.前記薬剤がペプチドである、項目20に記載の投与剤形。
23.前記グリセリルエステルが、グリセリルモノオレエート、グリセリルベヘネート、およびグリセリルモノステアレートから選択され、該選択されたエステル/薬剤の比が、薬剤1モルあたり、エステルが約0.5モルから4モルである、項目20に記載の投与剤形。
24.前記薬剤がシサプリドである、項目1に記載の投与剤形。
25.前記薬剤が炭酸カルシウムである、項目1に記載の投与剤形。
26.前記薬剤が次サリチル酸ビスマスである、項目1に記載の投与剤形。
27.前記薬剤がナプロキセンである、項目1に記載の投与剤形。
28.項目1に記載の投与剤形を提供する工程、および該投与剤形を経口的に被験体に導入する工程を包含する、胃腸管を通じて酸に不安定な薬剤を送達する方法であって、保護されていない固形状態の薬剤は、注射による投与を必要とする程、胃腸管内において十分に酵素または酸に不安定である、方法。
29.項目1に記載の投与剤形を提供する工程、および該投与剤形を経口的に被験体に導入する工程を包含する、薬剤の副作用および投与回数を減少させる、方法。
本発明は、非架橋のアルキル置換セルロース内に分散した固形状態の薬剤の多数の固形粒子またはペレットを含む、胃の中に薬剤溶液を放出するための持続放出性経口薬剤投与剤形であり、それは、(i)胃液の吸収により、寸法的に制限なく膨潤して粒子の大きさが増大し、被験体内の「摂取様式(fedmode)」の開始が促進され、結果として粒子の胃内貯留時間が増大し、そして粒子を滑らかにして粒子の胃内貯留がさらに促進され、(ii)薬剤が粒子内に存在する間に、吸収した胃液により分散した薬剤を溶解させ、そして生じる溶液を放出することにより、溶液内の薬剤のみが胃の粘膜と接触するのを確実にし、(iii)粒子中の溶解していない薬剤を、胃の酵素またはpHの効果から保護することにより、分解していない薬剤が胃または十二指腸に送達され、そして、(iv)その物理的な完全性を、薬剤が胃の中に放出される期間の少なくとも実質的な部分にわたって維持し、次いで溶解する。ここで、投与剤形は固有の粒子形をしている。タブレットまたはカプセルが摂取前に、パックした塊で粒子を維持する形で存在するとき、そのタブレットまたはカプセルは、胃液の中で迅速に分解し、粒子が胃の中に分散する。
本発明の投与剤形は、胃液の中で制限された溶解度を有する薬剤を投与するのに効果的であり、胃腸管内で局部的に、または胃腸の粘膜を経て循環系に吸収されて全身的に作用し得る。薬剤は固形であるべきで、そして、非常に短時間(すなわち、約4時間未満)で粒子から迅速に溶出する程水溶性ではなく、所望の治療を達成するのに粒子からほとんど溶出しない程不溶性でもない。従って、治療のための薬物速度論および所望の治療期間を提供する速度で、粒子から溶解し溶出する溶解度を有する薬剤が選択される。通常、薬剤の溶解度(37℃、水で測定)は、0.001重量%〜約35重量%、より通常には0.001重量%〜5重量%の範囲である。
(1)押し出しおよび球形化(spheronization)(例えば、Luwa Corporation Process Division、Charlotte、NorthCarolinaより入手可能なLuwa Corporation Extruder/Marumerizerを用いる)。
乾燥ヒドロプロピルセルロース(HPC)(Klucel, H.F.、Hercules)と乾燥アスピリン(ASA)パウダーとをさまざまな比率で混合し、そしてその混合物を直径3mm、高さ3mmの円柱に圧縮することにより、実験用ペレットを作製した。これらのペレットの組成を以下に示す。
ペレットの名称 重量(g) (mg) % HPC(重量)
DMS-49-A 408.9 347.6 15
DMS-49-B 435.4 304.8 30
DMS-49-C 419.8 209.9 50
Vankel VK 600(Six-Spindle Paddle Dissolution Tester)を用い、Rotating BasketAssembly(標準40メッシュバスケットおよび標準3/8”直径シャフトでのUSP法1)により、50rpmおよび37.0℃で、累積放出実験を行った。ASAの放出を、シミュレーションした胃液中の時間の関数としてモニターした。BECKMANDU-65分光光度計を用い、247nmおよび300nmの波長でASAの量を測定した。
試験材料 (Source) 領域 平均刺激指数
乳酸リンゲル 0 0 0
アスピリン 4.00 4.48 17.93
DMS-49A 2.94 1.61 5.07
Ten-K 3.44 4.12 16.24
上記のように、本発明の製剤の平均刺激指数は、従来のアスピリン製剤および正のコントロール製剤のそれの約1/3であった。
本発明のアスピリンタブレットを以下の4段階の手法に従って製造する:
(1)40.0Gmのアスピリン乾燥パウダー、258.50Gmの乾燥ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、および1.50Gmの乾燥ステアリン酸マグネシウムを組み合わせて100メッシュまで粉砕し、そして適切なブレンダー中で混合する。
本発明のアスピリンカプセルを、以下を除いて実施例2と同様の手法により調製する:
工程(1)で用いる成分の量は、11.11Gmのアスピリン乾燥パウダー、287.39Gmの乾燥ヒドロキシプロピルセルロース、および1.5Gmの乾燥ステアリン酸マグネシウムである。
40.00Gmの薬剤(アスピリン)を、200Gmの次クエン酸ビスマス(bismuth subcitrate)または次サリチル酸ビスマスで置き換えること以外は実施例2を繰り返す。
以下の成分を乾燥、粉砕、そして「ツインシェル」ブレンダー中で210分間、ブレンドする:111.11Gmのメトロニダゾール、111.11Gmの次クエン酸ビスマス、1.5Gmのステアリン酸マグネシウム、および76.28Gmのヒドロキシエチルセルロース。3mmの半球型ダイスを備えたロータリープレスを用いて、この混合物を直径3mmの球形ペレットに圧縮する。この手法では、それぞれが30mgの重量で、約300Gmのペレット(約10,000個のペレット)が製造される。各カプセルが36個のペレットを含むように、これらのペレットをサイズゼロのゼラチンカプセルに充填する。摂取により、このようなカプセルは、G.I.管内で迅速に分解してペレットを分散し、次いで、膨潤して胃内貯留を容易にし、そして8時間〜10時間の期間にわたって、400mgのメトロニダゾールと次クエン酸ビスマスとの両方を一斉に送達して潰瘍生成局在生物を根絶する。
111.11Gmの次クエン酸ビスマスを、同量のアモキシシリンで置き換えること以外は実施例5を繰り返す。
最初の成分、およびそれらの量を以下のように置き換えること以外は実施例4を繰り返す:138.89Gmのアモキシシリン、55.55Gmのラニチジン、1.50Gmのステアリン酸マグネシウム、および104.06Gmのヒドロキシプロピルセルロース。こうして製造した最終投与剤形は、8時間〜10時間の期間にわたり、500mgのアモキシシリンおよび200mgのラニチジンを送達する。
ラニチジンを同量のシメチジンで置き換えること以外は実施例7を繰り返す。
ラニチジンを同量のオメプラゾールで置き換えること以外は実施例7を繰り返す。
実施例2の工程(2)を以下のように置き換えること以外は実施例2の手法を繰り返す。工程(1)のパウダー混合物を、最小量のグリセリン/水を用いて細粒化し、そして機械的な押し出しおよび球形化により直径3mmの球に加工する。これを行うために、柔らかい塊をLuwaXtruda Extruder(Luwa Corporation Process Division)から押し出し、直径3mmの連続した円柱状の押し出し物(extrudate)を製造し;次いで、この押し出し物を、長さ対直径の比が1:1の円柱状ペレットに切り出し;次いで、これらのペレットをNicaスフェロナイザー(spheronizer)により直径3mmの球に製造し、そして乾燥させる。
750mgのステアリン酸マグネシウムを600mgの水素化した植物油に置き換えて、実施例2の工程(3)を繰り返す。
工程(1)の成分を、40Gmのアスピリン、15Gmの塩化ナトリウム、243.5Gmのヒドロキシエチルセルロース、および1.5Gmのステアリン酸マグネシウムに置き換えて実施例2を繰り返す。
15Gmの塩化ナトリウムを同量の硫酸カリウムに置き換えて、実施例12を繰り返す。
実施例2を繰り返し、実施例2における工程(2)のロータリープレスは、凹面パンチおよび円柱状キャビティを備え、これにより長球形または偏球形のいずれかの圧縮物を生じる。その円断面は3mm〜5mmであり、高さは3mm〜5mmである。
工程(2)のロータリープレスによる圧縮方法を、適切な圧縮ユニットを備えた型(Cincinnati Malacron、Batavia、Ohio)を用いた射出成形または圧縮成形によるペレット形成方法に置き換えて実施例2を繰り返す。
工程(2)のロータリープレスによる圧縮方法を、ロートグラニュレーター(Glatt Air Techniques、Ramsey、New Jersey)を用いたペレット形成方法に置き換えて実施例2を繰り返す。
工程(2)を以下のように置き換えて実施例2を繰り返す:工程(1)の混合物をローラーコンパクター(roller compactor)を用いて圧縮し、次いで、その圧縮した塊を適切なミル中で摩砕して材料の粒径を小さくする。次いで、この材料をふるい分けて選択的に分離し、そして、2mm〜5mmの大きさの範囲内になる全ての粒子を蓄える。次いで、この大きさの範囲を越える、または下回る材料を、最初の圧縮段階で再利用する。
ヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロースに置き換えて、実施例2を繰り返す。
ヒドロキシプロピルセルロースをカルボキシメチルセルロースに置き換えて、実施例2を繰り返す。
ヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシエチルセルロースに置き換えて、実施例2を繰り返す。
工程(1)の混合物を、150Gmのメペリジン塩基と150Gmのヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物に置き換え、そして工程(2)を実施例1の押し出し/球化の手法に置き換えて、実施例2を繰り返す。
工程(1)の混合物を、100Gmのカルバマゼピン USPと200Gmのヒドロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例21を繰り返す。
工程(1)の混合物を、40Gmのフルオキシチン(fluoxitine)塩基と260Gmのヒドロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例21を繰り返す。
工程(1)の混合物を、40Gmのロバスタチン(lovostatin)と260Gmのヒドロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例21を繰り返す。
工程(1)の混合物を、20Gmのオメプラゾールと280Gmのヒドロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例21を繰り返す。
工程(1)の混合物を、60Gmのジルチアゼムと240Gmのヒドロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例21を繰り返す。
工程(1)の混合物を、40Gmのシサプリドと260Gmのヒドロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例26を繰り返す。
工程(1)の混合物を、500mgのカルシトニン、280Gmのヒドロキシエチルセルロース、および41.33mgのグリセリルモノオレエートの混合物に置き換えて、実施例21を繰り返す。製剤の調製において、まず最初にカルシトニンおよびグリセリルモノオレエートをよく混合し、次いで、この混合物を
ヒドロキシエチルセルロースに添加し、そして混合する。
工程(1)の混合物を、100Gmのシクロスポリン USP、免疫抑制剤、および200Gmのヒドロキシエチルセルロースの混合物に置き換えて、実施例21を繰り返す。
実施例10を繰り返し、ここで、工程(1)の細粒化により2mmの球(摂取され、胃液で膨潤の後、それらが胃腔の中に貯留されないような十分に小さい大きさであるが、(a)制御送達の有用な持続が提供され、そして(b)系内の未使用薬剤の十分な保護が、有用な程度に提供されるには十分な大きさである)に加工される。より小さな球を有する投与剤形は、胃内貯留を必要としない薬剤の投与に有用である。
活性成分として炭酸カルシウムを用いる、本発明の持続放出性制酸タブレットを以下のように調製する:
(1)150Gmの乾燥炭酸カルシウム、130Gmのヒドロキシエチルセルロース、および2Gmのステアリン酸マグネシウムを組み合わせて100メッシュに粉砕し、そして適切なブレンダー中で混合する。
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