CN105878201A - 托匹司他延长释放制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种调节血液尿酸水平的缓释制剂药物组合物及其制备方法。其特征在于该组合物包含托匹司他、亲水凝胶型缓释骨架材料及药学上可接受的赋形剂。其在24小时时段中提供延长的治疗有效的血浆水平并通过消除患者血浆中药物浓度的峰‑谷现象而减少不良反应的发生率。通过湿法制粒、干法制粒或直接压片制备本品。

Description

托匹司他延长释放制剂

技术领域：

本发明属于药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及一种含有托匹司他为活性成分的缓释制剂药物组合物及其制备方法。

背景技术：

采用高粘度亲水性聚合物制备延长释放或控制释放药物组合物是本领域公知的。一旦制剂与周围介质相接触，介质便导致聚合物水化，控制药物释放。通过产生活性成分恒定血浆水平和降低使用频率，从而改进患者对给药方案的依从性，由此控制释放速率对治疗有益。本发明提供适用于每天一次施用给人类对象的托匹司他延长释放的药物组合物。‘

托匹司他化学名称是5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-***，分子式为C₁₃H₈N₆，分子量为248.24。托匹司他为白色至淡黄色结晶性粉末，略溶于N，N-二甲基甲酰胺、微溶于0.1mol/L盐酸溶液，极微溶解于甲醇和无水乙醇，在水中不溶或几乎不溶。

托匹司他适用于通风及高尿血症的治疗，为选择性花黄素氧化还原酶抑制剂(X O R)。抑制内源性的尿酸的生成。药代动力学研究结果表明，本品口服后，胃肠道吸收良好。口服后0.6～1.5小时左右血药浓度达峰值。口服生物利用度约80％，食物不影响托匹司他的吸收程度，但是使C_max降低20％并使T_max延迟1.5小时。托匹司他的药物动力学在20mg至180mg范围内呈线性，在多次每天两次给药后3～4日达到稳态动力学。97.5％～98.8％的药物与血浆蛋白结合。托匹司他血浆消除半衰期为7±1小时。

目前，托匹司他作为常规的速释片被施用给成人。现有的给药方案为每天两次服用。托匹司他速释片已在日本上市销售，商品名规格为20、40、60mg。每天2次给药的速释片副作用为肝功能损害和多形红斑。副作用发生率与药物血浆水平成比例。因此为了提高治疗效果，降低不良事件发生率并提高患者依从性，本发明研究了延长释放每天一次的给药方案。

发明目的：

本发明的目的是提供左乙拉西坦的延长释放药物组合物，其经摄取在延长期内导致具有平台效应的血浆水平。

本发明的另一个目的是制备以预定方式释放左乙拉西坦的药物组合物。

本发明的一个目的是提供用于每天一次给药方案的左乙拉西坦延长释放药物组合物。

发明内容：

本发明涉及制备托匹司他延长释放药物组合物的方法，所述组合物包含托匹司他、任选的粘合剂、亲水凝胶型缓释骨架材料和常规药学可接受赋形剂。所述组合物可进一步用聚合物进行非功能性包衣。

本发明涉及延长释放制剂，其特征在于，按照重量百分比计，其包含10％～50％的亲水凝胶型缓释骨架材料，优选含有20％～40％亲水凝胶型缓释骨架材料。进一步所述包衣片被给予组合物总重量1％～3％的非功能性包衣。

所述的亲水凝胶型缓释骨架材料包括羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、卡波姆、聚氧乙烯、丙烯酸酸树脂中的一种或几种。

所述的药学上可接受的赋形剂包括药学上常用的稀释剂、粘合剂、润滑剂。

所述的稀释剂包括微晶纤维素、乳糖、各类淀粉、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙等其中的一种或几种的混合物。所述的稀释剂也可包括可调节药物释放的物质，例如致孔剂等，选自氯化钠、果糖、山梨醇、聚乙二醇、聚维酮、水溶性表面活性剂等。

所述的粘合剂包括润湿剂水或醇及二者的任意比例的混合溶液，以及加入或不加在润湿剂中的聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素等。

所述的润滑剂选贼硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。

根据本发明，通过压制片剂来制备延长释放制剂，所述方法具有以下步骤：

1)将托匹司他、缓释材料、其他赋形剂进行混合。

2)将混合物用粘合剂进行制粒或干法制粒。

3)将干颗粒进行压片。

4)用非功能性包衣聚合物的水分散体来包被所述片剂。

附图说明：

图1是显示用Ch.p.装置1(转篮)、100rpm、0.1mol/L盐酸溶液中4种不同组合物中左乙拉西坦在基质中的药物释放特征的图。

具体实施方式：

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1

制备方法：将托匹司他、羟丙基纤维素K4M、乳糖混合均匀，加入80％乙醇制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，使用胃溶欧巴代包衣，即得。

实施例2

制备方法：将托匹司他、羟丙基纤维素K15M、乳糖混合均匀，加入80％乙醇制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，使用胃溶欧巴代包衣，即得。

实施例3

将实施例2采用直接压片方法制备，制备方法为：将托匹司他、羟丙基纤维素K15M、乳糖混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片，使用胃溶欧巴代包衣，即得。

实施例4

制备方法：将托匹司他、聚氧乙烯、乳糖、微晶纤维素、混合均匀，加入80％乙醇制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，使用胃溶欧巴代包衣，即得。

实施例5

制备方法：将托匹司他、聚氧乙烯、乳糖、微晶纤维素、混合均匀，加入80％乙醇制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，使用胃溶欧巴代包衣，即得。

实施例6

制备方法：将托匹司他、羟丙基纤维素K4M、羟丙甲纤维K100LV、乳糖混合均匀，加入80％乙醇制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，使用胃溶欧巴代包衣，即得。

实施例7

制备方法：将托匹司他、羟丙基纤维素K15M、卡波姆、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，加入80％乙醇制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，使用胃溶欧巴代包衣，即得。

取上述实施例制备的托匹司他缓释片，参照中国药典2010年版二部附录X D释放度测定法第一法，采用溶出度测定法(附录X C)第一法的装置，转速每分钟100转，采用0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，依法操作，分别与1、2、4、6、8、10、12小时取样测定。不同时间的体外累积释放度(％)数据如下表。

Claims (7)

1.一种调价血液尿酸水平的延长释放药物组合物。其特征在于该组合物包含托匹司他、亲水凝胶型缓释骨架材料以及药学上可接受的赋形剂。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的亲水凝胶型缓释骨架材料选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、卡波姆、聚氧乙烯、丙烯酸酸树脂中的一种或几种。

3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于含有10％～50％的亲水凝胶型缓释骨架材料。

4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于含有20％～40％的亲水凝胶型缓释骨架材料。

5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的药学上可接受的赋形剂包括药学上常用的稀释剂、粘合剂、润滑剂。

6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于通过湿法制粒、干法制粒或直接压片法进行制备。

7.如权利要求1～6所述的组合物，其特征在于在Ch.p.装置1(转篮)中100rpm、在0.1mol/L盐酸溶液中具有以下溶出特征：

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