ES2556959T3 - Proceso para la preparación de (1S,4R)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enos - Google Patents
Proceso para la preparación de (1S,4R)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2556959T3 ES2556959T3 ES10747830.7T ES10747830T ES2556959T3 ES 2556959 T3 ES2556959 T3 ES 2556959T3 ES 10747830 T ES10747830 T ES 10747830T ES 2556959 T3 ES2556959 T3 ES 2556959T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- oxa
- hept
- azabicyclo
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un proceso para la preparación de un (1S,4R)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno enantioméricamente enriquecido de fórmula**Fórmula** en la que PG1 es un grupo amino protector que comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un haluro de 1-C-nitroso-b-D-ribofuranosilo de fórmula**Fórmula** en la que X es un átomo de halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo, PG2 es un grupo trifenilmetilo opcionalmente sustituido y PG3 es un grupo de isopropilideno, con un ciclopentadieno para obtener (1S,4R)-3-(1- C-halo-a-D-ribofuranosil)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno de fórmula**Fórmula** en la que X, PG2 y PG3 son como se han definido anteriormente; (ii) hidrolizar el compuesto obtenido en la etapa (i) para obtener (1S,4R)-2-oxa-3-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-eno (I; PG1 >= H) libre o el hidrohaluro correspondiente y la D-ribonolactona con protección 5-O correspondiente; e (iii) introducir el grupo PG1 amino-protector.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de (1S,4R)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enos
La invencion se refiere a un proceso para la preparacion de (1S,4R)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enos de formula
en la que PG1 es un grupo amino protector.
Se refiere ademas a (1S,4R)-3-(1-C-halo-a-D-ribofuranosil)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enos con proteccion-5-O de formula
en la que X es un atomo de halogeno seleccionado de fluor, cloro, bromo y yodo, PG2 es un grupo protector de hidroxilo y PG3 es un 1,2-diol protector. Deyi Zhang et al., J. Org. Chem. 1998, vol. 63 (3), 885-888 divulgan compuestos halonitrosos derivados de reacciones de hetero-Diels-Alder de D-manosa.
Los 2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enos con proteccion-N son intermedios valiosos en la slntesis de diversos principios farmaceuticamente activos. Vease, por ejemplo, el documento EP-A-0 322 242 y el documento EP-A-0 658 539 para el derivado de N-benciloxicarbonilo. Mientras algunos compuestos racemicos son relativamente faciles de obtener por medio de cicloadicion de hetero-Diels-Alder de compuestos nitrosos tales como nitrosoformiato de bencilo (que se puede obtener por medio de oxidacion de N-hidroxicarbamato de bencilo, por ejemplo, con peryodato) con ciclopentadieno, no existe disponibilidad de un metodo comercialmente viable para la production del enantiomero o compuestos enantiomericamente enriquecidos con una amplia variedad de grupos protectores posibles.
Por tanto, es un objetivo de la presente invencion proporcionar un metodo para la produccion de (1S,4R)-2-oxa-3- azabiciclo[2.2.1]hept-5-enos con proteccion-N que usan materiales de partida comercialmente disponibles o al menos facilmente accesibles y permite la slntesis de compuestos con varios grupos protectores.
Se ha descubierto que los (1S,4R)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enos enantiomericamente enriquecidos de formula
PG1
O.
en la que PG1 es un grupo amino protector, se pueden preparar por medio de un metodo que comprende las etapas de
(i) hacer reaccionar un haluro de 1-C-nitroso-b-D-ribofuranosilo de formula
5
10
15
20
25
30
35
40
45
en la que
X es un atomo de halogeno seleccionado de fluor, cloro, bromo y yodo,
PG2 es un grupo protector de hidroxilo, y PG3 es un grupo protector de 1,2-diol,
con un ciclopentadieno para obtener (1S,4R)-3-(1-C-halo-a-D-ribofuranosil)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno de formula
en la que X, PG2 y PG3 son como se ha definido anteriormente;
(ii) hidrolizar el compuesto obtenido en la etapa (i) para obtener (1S,4R)-2-oxa-3-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-eno (I; PG1 = H) o el hidrohaluro correspondiente y la D-ribonolactona correspondiente protegida; e
(iii) introducir el grupo PG1 amino-protector.
Este descubrimiento resulta bastante sorprendente ya que se ha descubierto que un compuesto a-cloronitroso derivado de xilosa estructuralmente relacionado experimento cicloadiciones de hetero-Diels-Alder por un lado con
1,3-ciclohexadieno y por otro, con 1,3-ciclopentadieno, pero fallo a la hora de proporcionar cualquier producto de cicloadicion con ciclopentadieno (A. Hall et al., Chem. Commun. 1998, 2251-2252).
Los grupos amino-protectores apropiados PG1 son grupos particulares que forman un resto de carbamato con el nitrogeno amino, tal como grupos alcoxicarbonilo simples, en particular grupos metoxi-, etoxi- o terc-butoxicarbonilo, o grupos metoxicarbonilo sustituidos tales como benciloxicarbonilo (fenilmetoxicarbonilo) o grupos (9- fluorenilmetoxi)-carbonilo, en los cuales la parte de fenilo o fluorenilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o mas grupos alquilo o atomos de halogeno. Dichos grupos protectores formadores de carbamato se introducen esencialmente haciendo reaccionar el compuesto amino no protegido con el cloroformiato respectivo. Otros grupos amino protectores posibles son los grupos acilo tales como grupos acetilo o benzoilo que se pueden introducir haciendo reaccionar un compuesto amino no protegido con el respectivo cloruro de acilo o anhldrido, o grupos bencilo que se pueden introducir haciendo reaccionar el compuesto amino no protegido con cloruro o bromuro de bencilo. Los grupos acetilo tambien se pueden introducir haciendo reaccionar el compuesto amino no protegido con ceteno.
El grupo amino-protector PG1 mas preferido es el grupo benciloxicarbonilo que se puede introducir haciendo reaccionar el compuesto amino no protegido con el cloro-formiato de bencilo.
El grupo hidroxilo-protector PG2 es el grupo trifenilmetil (tritilo) que puede tener uno o mas sustituyentes tales como grupos alquilo C1-4 o atomos de halogeno en sus grupos fenilo.
El grupo PG3 de 1,2-diol-protector es isopropilideno (=C(CH3)2).
En una realizacion preferida, el sustituyente X es cloro.
La etapa de cicloadicion (i) se lleva a cabo ventajosamente en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo alifatico o aromatico, un hidrocarburo halogenado, o un eter clclico o de cadena abierta. Los ejemplos no limitantes de dichas
10
15
20
25
30
clases de disolventes son hexanos, tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, eter metil terc-butllico y similares.
La etapa de cicloadicion (i) se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura entre -100 y +40 °C, preferentemente entre -80 y 0 °C, y del modo mas preferido a aproximadamente -78 °C.
El tiempo de reaccion de la etapa de cicloadicion (i) esta normalmente dentro del intervalo de unos pocos minutos a aproximadamente una hora.
En una realizacion preferida, se llevan a cabo las tres etapas (etapas (i) a (iii)) del proceso de la invention sin aislar los intermedios (1S,4R)-3-(1-C-halo-a-D-ribofuranosil)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno de formula III, y/o (1S,4R)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno no protegido (formula I; PG1 = H) o su hidrohaluro de formula
en la que X es como se ha definido con anterioridad.
En una realizacion preferida, el haluro de 1-C-nitroso-b-D-ribofuranosilo con protection 5-O de formula II usado en la etapa (i) se ha preparado haciendo reaccionar la correspondiente D-ribofuranosa oxima con proteccion 5-O de formula
en la que PG2 y PG3 son como se ha definido con anterioridad, con dos equivalentes de hipohalito de formula
en la que X es cloro, bromo o yodo, n es 1 o 2 y M se selecciona del grupo que consiste en metales alcalinos y metales alcalinoterreos, es decir, con un hipohalito seleccionado de el grupo que consiste en hipohalitos de metal alcalino e hipohalitos de metal alcalinoterreo. La D-ribofuranosa oxima con proteccion 5-O (IV) tambien puede estar presente en la forma de aldoxima de cadena abierta o en forma de mezcla de la forma de furanosa mostrada y de cadena abierta. Mientras la slntesis de la tecnica anterior de los haluros de 1-C-nitroso-b-D-ribofuranosilo con proteccion 5-O y los compuestos relacionados procedentes de las correspondientes oximas comprenden dos etapas, concretamente la etapa de oxidation (por ejemplo, con peryodato) hasta la correspondiente oximinolactona y una halogenacion oxidativa (por ejemplo, con hipoclorito de terc-butilo) hasta el haluro de nitrosoribofuranosilo, se ha comprobado que se puede lograr la transformacion en una etapa de proceso usando dos equivalentes de un hipohalito de metal alcalino o alcalinoterreo no costoso que sirve como agente oxidante y halogenante.
Del modo mas preferido, la transformation se lleva a cabo con hipoclorito de sodio como hipohalito.
En otra realizacion preferida, la D-ribonolactona con proteccion 5-O de formula
5
10
15
20
25
30
35
40
45
en la que PG2 y PG3 son como se ha definido anteriormente, que se forma en la hidrolisis del intermedio de formula III, se recupera y se reconvierte por medio de oximinolactona en el haluro de 1-C-nitroso-b-D-ribofuranosilo de formula II, por ejemplo, por medio de reduccion hasta la correspondiente D-ribofuranosa protegida que posteriormente se hace reaccionar con hidroxilamina para obtener la correspondiente oxima de formula IV, que a su vez se hace reaccionar con hipohalito como se ha descrito con anterioridad. Cuando se usa este metodo de reciclaje, se minimiza el consumo de sustancia auxiliar quiral y - en teorla - solo se requieren ciclopentadieno, hidroxilamina, hipoclorito de sodio, un agente reductor apropiado para la reduccion de lactona, y una fuente de grupo PG1 amino-protector en cantidades estequiometricas.
Los (1S,4R)-3-(1-C-halo-a-D-ribofuranosilo)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enos de formula
en la que X, PG2 y PG3 son como se ha definido anteriormente, son nuevos y tambien son un objeto de la invencion.
En una realizacion preferida de (1S,4R)-3-(1-C-halo-a-D-ribofuranosil)-2-oxa-3-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-eno de formula III, X es cloro.
En otra realizacion preferida de (1S,4R)-3-(1-C-halo-a-D-ribofuranosil)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno de formula III, PG2 es un grupo trifenilmetilo.
De acuerdo con el proceso de la invencion, es posible obtener (1S,4R)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enos (I) enantiomericamente enriquecidos deseados en un exceso enantiomerico (ee) de un 80 % o mas, preferentemente de un 90 % o mas y de forma particularmente preferida de un 95 % o mas.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran el proceso de la invencion y la preparacion de los nuevos intermedios. Ejemplo 1
2.3- O-isopropiliden-D-ribofuranosa
Se anadio acido sulfurico concentrado (0,3 ml) a una suspension de D-ribosa (12,5 g, 83 mmol) en acetona (125 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 90 minutos para obtener una solucion transparente que posteriormente se neutralizo con carbonato de sodio acuoso saturado. Se filtro la mezcla sobre Celite® y se concentro a vacfo.
Rendimiento: 15,7 g (» 100 %).
Ejemplo 2
2.3- O-isopropiliden-5-O-tritil-D-ribofuranosa
Se disolvio 2,3-O-isopropiliden-D-ribofuranosa (15,7 g, 83,1 mmol) en piridina (100 ml) y se anadio cloruro de tritilo (27,8 g, 0,1 mol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporo el disolvente y se purifico el residuo por medio de cromatografla en columna sobre gel de sllice usando hexanos/acetato de etilo (v:v = 4:1) como eluyente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Rendimiento: 32,3 g ( 90 %).
Ejemplo 3
2.3- O-isopropiliden-5-O-tritil-D-ribofuranosa
Se disolvio 2,3-O-isopropiliden-D-ribofuranosa (20 g, 105,2 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0 °C. Se anadieron trietilamina (10,9 g, 107,5 mmol) y una cantidad catalltica de piridina a la mezcla de reaccion, seguido de la adicion de cloruro de tritilo (27,8 g, 0,1 mol). Se agito la mezcla a 0 °C durante 3 h y otras 12 h a temperatura ambiente. Se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado (80 ml) a la mezcla de reaccion y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se retiraron los disolventes a vacfo. Se uso el producto bruto sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Rendimiento: 38,5 g (85 %).
Ejemplo 4
2.3- O-isopropiliden-5-O-tritil-D-ribofuranosa oxima (IV; PG2 = tritilo, PG3 = C(CH3)2)
Se anadio hidrocloruro de hidroxilamina (58 g, 0,83 mol) a una solucion de 2,3-O-iso-propiliden-5-O-tritil-D- ribofuranosa (30 g, 0,69 mol) en piridina (200 ml). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h y posteriormente se anadieron agua (250 ml) y diclorometano (250 ml) y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro y se evaporo el disolvente. Se purifico el residuo por medio de cromatografla en columna sobre gel de sllice usando hexanos/acetato de etilo (v:v = 7:3) como eluyente. Rendimiento: 25,5 g (82 %).
Ejemplo 5
2.3- O-isopropiliden-5-O-tritil-D-ribofuranosa oxima (IV; PG2 = tritilo, PG3 = C(CH3)2)
Se anadio bicarbonato de sodio (13,11 g, 0,16 mol) a hidrocloruro de hidroxilamina (10,9 g, 0,16 mol) en etanol (150 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta que concluyo el desprendimiento de dioxido de carbono. Posteriormente, se anadio 2,3-O-isopropiliden-5-O-tritil-D-ribofuranosa (15 g, 0,34 mol), disuelto en etanol (50 ml) y se continuo la agitacion durante 2 h. Posteriormente, se filtro la mezcla de reaccion sobre un tapon de sllice y se anadieron acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro y se evaporo el disolvente. Se uso el producto bruto sin purificacion adicional en la siguiente etapa. Rendimiento: 13,4 g (86 %).
Ejemplo 6
Cloruro de 2,3-O-isopropiliden-1-C-nitroso-5-O-tritil-b-D-ribofuranosilo (II, X = Cl, PG2 = trifenilmetilo, PG3 = C(CH3)2).
Se anadio hipoclorito de sodio (solucion acuosa de 5 % en peso, 140 ml, 0,92 mol) gota a gota a 0 °C bajo agitacion a una solucion de 2,3-O-isopropiliden-5-O-tritil-D-ribofuranosa oxima (25,5 g, 0,57 mol) en diclorometano (150 ml). Transcurridos 30 minutos a 0 °C, se permitio el calentamiento de la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se agito durante otros 30 minutos. Se anadieron agua (50 ml) y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. Se aislo el producto por medio de evaporacion del disolvente.
Rendimiento: 25 g (88 %).
Ejemplo 7
(1S,4R)-3-benciloxicarbonil-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno (I, PG1 = -COOCH2C6H5)
Se disolvio cloruro de 2,3-O-isopropiliden-1-C-nitroso-5-O-tritil-P-D-ribofuranosilo (1 g, 1,96 mmol) en tolueno o diclorometano (10 ml). Se enfrio la solucion hasta -78 °C y se anadio ciclopentadieno (1 g, 14,6 mmol) en 30 minutos bajo agitacion. Se agito la mezcla de reaccion a -78 °C durante 1 h y se calento hasta 0 °C. Se anadio agua (25 ml) a 0 °C y se separaron las fases. Se anadieron eter metil terc-butllico (5 ml), cloroformiato de bencilo (350 mg, 2,0 mmol) e hidroxido de sodio (solucion acuosa de 25 % en peso, 800 mg, 5 mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se separaron las fases, se lavo la fase organica con salmuera (5 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. Se aislo el producto por medio de evaporacion del disolvente. Rendimiento: 89 %.
Cuando se repitio la reaccion con ciclopentadieno a -20 °C y 0 °C, el ee del producto fue de un 88 % y un 82 %, respectivamente.
Claims (10)
10
15
20
25
30
REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparacion de un (1S,4R)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno enantiomericamente enriquecido de formula
en la que PG1 es un grupo amino protector que comprende las etapas de
(i) hacer reaccionar un haluro de 1-C-nitroso-P-D-ribofuranosilo de formula
en la que X es un atomo de halogeno seleccionado de fluor, cloro, bromo y yodo, PG2 es un grupo trifenilmetilo opcionalmente sustituido y PG3 es un grupo de isopropilideno, con un ciclopentadieno para obtener (1S,4R)-3-(1- C-halo-a-D-ribofuranosil)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno de formula
en la que X, PG2 y PG3 son como se han definido anteriormente;
(ii) hidrolizar el compuesto obtenido en la etapa (i) para obtener (1S,4R)-2-oxa-3-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-eno (I; PG1 = H) libre o el hidrohaluro correspondiente y la D-ribonolactona con proteccion 5-O correspondiente; e
(iii) introducir el grupo PG1 amino-protector.
2. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el grupo PG1 amino-protector es un grupo benciloxicarbonilo y se introduce por medio de la reaccion de (1S,4R)-2-oxa-3-azabiciclo-[2.2.1]-hept-5-eno con cloroformiato de bencilo.
3. El proceso de las reivindicaciones 1 o 2, en el que X es cloro.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las etapas (i) a (iii) se llevan a cabo sin aislar el intermedio de formula III o el (1S,4R)-2-oxa-3-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-eno libre (I; PG1 = H) o su hidrohaluro.
5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el haluro de 1-C-nitroso-b-D-ribo-furanosilo protegido de formula II se ha preparado haciendo reaccionar el correspondiente tautomero de D-ribofuranosa oxima protegida de formula
5
10
15
20
25
en la que PG2 y PG3 son como se han definido en la reivindicacion 1, con dos equivalentes de hipohalito de formula
en la que X es cloro, bromo o yodo, n es 1 o 2 y M se selecciona del grupo que consiste en metales alcalinos y metales alcalinoterreos.
6. El proceso de la reivindicacion 5, en el que el hipohalito es hipoclorito de sodio.
7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la D-ribonolactona protegida obtenida en la etapa (II) se recupera y reconvierte en el haluro de 1-C-nitroso-b-D-ribofuranosilo (II) protegido.
8. Un (1S,4R)-3-(1-C-halo-a-D-ribofuranosil)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno de formula
en la que
X es un atomo de halogeno seleccionado de fluor, cloro, bromo y yodo, y PG2 y PG3 son como se han definido en la reivindicacion 1.
9. El (1S,4R)-3-(1-C-halo-a-D-ribofuranosil)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno de la reivindicacion 8 en el que X es cloro.
10. El (1S,4R)-3-(1-C-halo-a-D-ribofuranosil)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno de las reivindicaciones 8 o 9 en el que PG2 es un grupo trifenilmetilo.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09011146 | 2009-08-31 | ||
| EP09011146 | 2009-08-31 | ||
| PCT/EP2010/005199 WO2011023374A1 (en) | 2009-08-31 | 2010-08-25 | Process for the preparation of (1s,4r)-2-oxa-3-azabicyclo[2,2.1]hept-5-enes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2556959T3 true ES2556959T3 (es) | 2016-01-21 |
Family
ID=41172230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10747830.7T Active ES2556959T3 (es) | 2009-08-31 | 2010-08-25 | Proceso para la preparación de (1S,4R)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enos |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9102634B2 (es) |
| EP (1) | EP2473492B1 (es) |
| JP (2) | JP5955769B2 (es) |
| KR (2) | KR101758941B1 (es) |
| CN (1) | CN102482237B (es) |
| AU (1) | AU2010288864A1 (es) |
| BR (1) | BR112012004523A2 (es) |
| CA (1) | CA2772258C (es) |
| ES (1) | ES2556959T3 (es) |
| HK (1) | HK1168845A1 (es) |
| IL (1) | IL218322A0 (es) |
| IN (1) | IN2012DN01873A (es) |
| PL (1) | PL2473492T3 (es) |
| SI (1) | SI2473492T1 (es) |
| TW (1) | TWI518090B (es) |
| WO (1) | WO2011023374A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201201715B (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9278972B2 (en) | 2011-12-23 | 2016-03-08 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| WO2016189542A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Natco Pharma Ltd | Novel process for the preparation of sapropterin dihydrochloride and its key intermediate, l-biopterin |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8729994D0 (en) * | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5576323A (en) | 1993-12-03 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
-
2010
- 2010-08-25 AU AU2010288864A patent/AU2010288864A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-25 SI SI201031080T patent/SI2473492T1/sl unknown
- 2010-08-25 IN IN1873DEN2012 patent/IN2012DN01873A/en unknown
- 2010-08-25 JP JP2012527221A patent/JP5955769B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-25 US US13/392,947 patent/US9102634B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-25 WO PCT/EP2010/005199 patent/WO2011023374A1/en active Application Filing
- 2010-08-25 ES ES10747830.7T patent/ES2556959T3/es active Active
- 2010-08-25 CA CA2772258A patent/CA2772258C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-25 PL PL10747830T patent/PL2473492T3/pl unknown
- 2010-08-25 BR BR112012004523A patent/BR112012004523A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-08-25 EP EP10747830.7A patent/EP2473492B1/en not_active Not-in-force
- 2010-08-25 KR KR1020127007771A patent/KR101758941B1/ko active IP Right Grant
- 2010-08-25 CN CN201080038452.9A patent/CN102482237B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-25 KR KR1020177003043A patent/KR20170015575A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-08-27 TW TW099128784A patent/TWI518090B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-02-26 IL IL218322A patent/IL218322A0/en not_active IP Right Cessation
- 2012-03-08 ZA ZA2012/01715A patent/ZA201201715B/en unknown
- 2012-09-26 HK HK12109471.5A patent/HK1168845A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-08-14 JP JP2015160176A patent/JP6121492B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5955769B2 (ja) | 2016-07-20 |
| KR101758941B1 (ko) | 2017-07-17 |
| EP2473492B1 (en) | 2015-10-07 |
| US20120157671A1 (en) | 2012-06-21 |
| CA2772258C (en) | 2017-11-21 |
| PL2473492T3 (pl) | 2016-03-31 |
| CA2772258A1 (en) | 2011-03-03 |
| TWI518090B (zh) | 2016-01-21 |
| JP6121492B2 (ja) | 2017-04-26 |
| AU2010288864A1 (en) | 2012-04-19 |
| CN102482237B (zh) | 2014-12-10 |
| US9102634B2 (en) | 2015-08-11 |
| EP2473492A1 (en) | 2012-07-11 |
| BR112012004523A2 (pt) | 2015-09-08 |
| SI2473492T1 (sl) | 2016-01-29 |
| JP2016028038A (ja) | 2016-02-25 |
| HK1168845A1 (en) | 2013-01-11 |
| KR20170015575A (ko) | 2017-02-08 |
| IL218322A0 (en) | 2012-04-30 |
| IN2012DN01873A (es) | 2015-08-21 |
| WO2011023374A1 (en) | 2011-03-03 |
| ZA201201715B (en) | 2012-11-28 |
| CN102482237A (zh) | 2012-05-30 |
| KR20120092101A (ko) | 2012-08-20 |
| TW201109340A (en) | 2011-03-16 |
| JP2013503207A (ja) | 2013-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2685621T3 (es) | Procesos para preparar intermedios para la fabricación de inhibidores NEP | |
| EP3481201B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| HU225294B1 (en) | Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof | |
| JP6176259B2 (ja) | 立体選択的なエポキシケトン化合物の製造方法 | |
| ES2290728T3 (es) | Proceso para la preparacion de derivados de (4-(2,6-diamino-9h-purin-9-il)-1,3-dioxolan-2-il)metanol protegidos en oh. | |
| ES2556959T3 (es) | Proceso para la preparación de (1S,4R)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enos | |
| JP2005526049A (ja) | ベンゾイソキサゾールメタンスルホニルクロリドの調製及びゾニスアミドを形成するためのそのアミド化の方法 | |
| US20230088326A1 (en) | Process for preparation of arthropodicidal anthranilamide compounds | |
| ES2215120T3 (es) | Procedimiento para la obtencion de compuestos heterociclicos. | |
| KR101009404B1 (ko) | (에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법 | |
| US4338259A (en) | Alpha-halogeno-beta-aminopropionitriles or the mineral acid salts thereof, and processes for production thereof | |
| JP3101474B2 (ja) | ４’−デメチル−４−ホルミルメチル−４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体の製造法 | |
| KR100806731B1 (ko) | 2′,6′-피페콜옥실리디드의 신규한 제조 방법 | |
| JP2023032757A (ja) | エポキシアミン化合物の製造方法 | |
| DK2282991T3 (en) | METHOD OF PREPARING 1,4-BENZOTHIEPINE-1,1-DIOXIDE DERIVATIVES | |
| JP3228533B2 (ja) | アゾキシ基含有化合物 | |
| JPH069549A (ja) | 光学活性アジリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0368546A (ja) | 置換グリシン誘導体の製造方法 | |
| JP2006273721A (ja) | Ｎ，ｎ′，ｎ″−トリヒドロキシイソシアヌル酸の製造方法 | |
| JPH11279154A (ja) | α、α’−ジアミノアルコール誘導体の製造法 | |
| JPH0931058A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| HU196369B (en) | New process for producing n-acylized l-prolin derivatives |