JPH11279154A - α、α’−ジアミノアルコール誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体として有用
な、α、α’−ジアミノアルコール誘導体をＬ−セリン
より製造する方法で従来法の問題点（爆発性物質の使用
や工業的に使用が規制された溶媒の使用など）を改良す
る。 【解決手段】光学活性なＬ−セリンを出発原料とし、
（Ｓ）−４−（２−ハロアセチル）−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン誘導体を得、次に、このオキサゾリジ
ノン誘導体を還元し、更に得られたハロヒドリンの閉環
によりエポキシド誘導体を得、更に、このエポキシド誘
導体とアミド誘導体とを反応させ、チオフェノール化、
アミノ基の保護を経ることにより、α、α’−ジアミノ
アルコール誘導体を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はα、α’−ジアミノ
アルコール、すなわち下記式（８）

【０００２】

【化１１】

【０００３】の［３Ｓ−（３α，４ａβ，８ａβ）］−
２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−
４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−
３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソ
キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミドの製造
のための新規な方法に関する。 上記式（８）の化合物
は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体として極めて有
用な化合物である。

【０００４】

【従来の技術】上記式（８）で表されるα、α’−アミ
ノアルコール誘導体の従来の製造方法としては、例え
ば、次の方法が知られている。 １）セリンを出発原料としてアジド化合物を経て製造す
る方法。（国際公開番号ＷＯ９５／０９８４３号） ２）２−ブテン−１，４−ジオールを出発原料としてキ
ラルアミンを経て製造する方法。（国際公開番号ＷＯ９
７／１１９３７、ＷＯ９７／１１９３８）

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上述の方法で、１）の
方法は、途中の工程で、爆発性を有するジアゾメタンを
使用したり、反応条件に一定の低温条件を必要とする
等、工程に非効率な点がある。２）の方法は、工業的に
使用が規制される塩化メチレンを大量に使用する。とい
った問題があった。

【０００６】本発明の目的は、上記に鑑み、ＨＩＶプロ
テアーゼ阻害剤の中間体として有用なα、α’−アミノ
アルコール誘導体を効率よく製造できる製造法を提供す
ることである。また、本発明の他の目的は、当該化合物
を製造するために有用な新規中間体化合物及びその製造
方法を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
に従って鋭意検討した結果、下記図１に示す様に、Ｌ−
セリンを出発原料とし、式（２）で表わされる新規なオ
キサゾリジノン中間体を経て、式（７）で表されるα、
α’−アミノアルコール誘導体を製造する方法を見出
し、本発明を完成した。

【０００８】

【図１】

【０００９】即ち、本発明の要旨は、 ａ）下記式（１）

【００１０】

【化１２】

【００１１】［式中、Ｒ１はアルキル基を示す］で表わ
される化合物を、下記式（２）

【００１２】

【化１３】

【００１３】［式中、Ｘはハロゲン原子を示す］に変換
し、 ｂ）更に、還元することにより、下記式（３）

【００１４】

【化１４】

【００１５】［式中、Ｘは前記に同じ］で表わされる化
合物に変換し、 ｃ）更に、塩基で処理することにより、下記式（４）

【００１６】

【化１５】

【００１７】で表わされる化合物に変換し、 ｄ）更に、該化合物を下記式（５）

【００１８】

【化１６】

【００１９】で表わされる化合物と反応させることによ
り、下記式（６）

【００２０】

【化１７】

【００２１】で表わされる化合物に変換し、 ｅ）更に、チオフェノールと反応させ、引き続きアミノ
基を保護することを特徴とする下記式（７）

【００２２】

【化１８】

【００２３】［式中、Ｒ²はアルキル基、アリール基、
ヘテロアリール基またはアラルキル基で置換されていて
もよい を示す］で表わされるα，α’−ジアミノアル
コール誘導体の製造法にある。

【００２４】以下に、本発明を更に詳細に説明する。こ
こで、Ｒ¹はアルキル基であり、例えば、メチル基、エチ
ル基、イソプロピル基、ブチル基等を示す。 Ｒ²は置
換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール
基、置換されてもよいヘテロアリール基又は置換されて
もよいアラルキル基を示す。

【００２５】「アルキル基」とは、好ましくは炭素数１
〜６であり、直鎖状でも分枝鎖状でも良く、具体的には
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
好ましくは、メチル基、エチル基である。「置換されて
もよいアルキル基」とは、上記アルキル基が反応に影響
のない１以上の置換基で置換されていてもよいものであ
る。置換基としては、具体的には、水酸基；フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；アミノ基；ニトロ
基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ヘキシルアミノ
基、ジメチルアミノ基等の炭素数１〜６のモノ又はジア
ルキルアミノ基；シアノ基等である。好ましくは水酸
基、ハロゲン原子、アミノ基等である。 尚、アルキル
基に対する置換基の置換位置及び数については、特に限
定されるものではない。

【００２６】「アリール基」としては、具体的には、フ
ェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられ、好
ましくはフェニル基である。「置換されてもよいアリー
ル基」とは、上記アリール基が反応に影響のない１以上
の置換基で置換されていてもよいものである。置換基と
しては、前記「置換されてもよいアルキル基」で示した
置換基等が挙げられる他、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１
〜６のアルキル基；ビニル基、アリル基、ブテニル基、
ペンテニル基、ヘキセニル基等の炭素数２〜６のアルケ
ニル基；アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブ
チリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオ
キシ基等の炭素数２〜６のアシルオキシ基が挙げられ
る。好ましくは、アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、
アルコキシ基、アシルオキシ基である。 尚、上記アリ
ール基に対する置換基の置換位置及び数については、特
に限定されるものではないが、好ましくは１〜３置換
体、より好ましくは１〜２置換体である。

【００２７】「ヘテロアリール基」とは、ヘテロ原子を
含む芳香族性の基のことでピリジル基、フリル基などが
挙げられる。「置換されてもよいヘテロアリール基」と
は、ヘテロアリール基が反応に影響のない１以上の置換
基で置換されていてもよいものである。置換基として
は、前記「置換されてもよいアリール基」で示した置換
基等が挙げられるが、好ましくはアルキル基、水酸基、
ハロゲン原子、モノ又はジアルキルアミノ基、アルコキ
シ基、アシルオキシ基である。 尚、上記ヘテロアリー
ル基に対する置換基の置換位置及び数については、特に
限定されるものではないが、好ましくは１〜３置換体、
より好ましくは１〜２置換体である。

【００２８】「アラルキル基」とは、前述のアリール基
で置換された前述のアルキル基で、具体的にはベンジル
基、フェネチル基、フェニルプロピル基などである。
「置換されてもよいアラルキル基」とは、アラルキル基
が反応に影響のない１以上の置換基で置換されていても
よいものである。具体的にはベンジル基、ハロゲン置換
ベンジル基、アルキル置換ベンジル基、アルコキシ置換
ベンジル基、フェネチル基、ハロゲン置換フェネチル
基、アルキル置換フェネチル基、アルコキシ置換フェネ
チル基、フェニルプロピル基、ハロゲン置換フェニルプ
ロピル基、アルキル置換フェニルプロピル基、アルコキ
シ置換フェニルプロピル基等が挙げられ、好ましくはベ
ンジル基、フェネチル基である。 尚、上記アラルキル
基に対する置換基の置換位置及び数については、特に限
定されるものではないが、好ましくは１〜３置換体であ
る。

【００２９】工程（ａ）：増炭反応 この工程は、例えば、化合物１を適当な有機溶媒中で、
ハロ酢酸又はその塩もしくはそのシリルエステルと、塩
化マグネシウムの存在下、ハロマグネシウムジアルキル
アミド又はt-ブチルマグネシウムハライドと、−２０〜
７０℃、好ましくは−１０〜４０℃の温度で反応を行う
ことにより、化合物２を得る工程である。適当な有機溶
媒としては、例えば、ジエチルエーテル、１，２−ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒
が好ましく、更に好ましくはテトラヒドロフランであ
る。

【００３０】ハロ酢酸のハロゲンは塩素原子または臭素
原子で、その塩としては、例えば、クロロ酢酸ナトリウ
ム、クロロ酢酸カリウム、ブロモ酢酸ナトリウムが挙げ
られる。ハロ酢酸のシリルエステルとしては、例えば、
クロロ酢酸トリメチルシリルが挙げられる。この工程で
使用するハロマグネシウムジアルキルアミドとしては、
例えば、クロロマグネシウムジイソプロピルアミド、ク
ロロマグネシウムピロリジド等が挙げられ、これらは例
えば、ｎ−ブチルマグネシウムクロリドとジイソプロピ
ルアミン又はピロリジンから調製することにより得るこ
とができる。又、t-ブチルマグネシウムハライドとして
は、例えば、 t-ブチルマグネシウムクロリドが挙げら
れる。

【００３１】工程（ｂ）：還元 この工程は、化合物２をアルコール、好ましくはメタノ
ール、エタノール等の溶媒中で、−３０〜７０℃、好ま
しくは−１５〜３０℃の温度で、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウムを用いて、好ましくは
水素化ホウ素ナトリウムを用いて簡単に行われる。

【００３２】工程（ｃ）：ハロヒドリンの閉環 化合物３をテトラヒドロフラン又は塩化メチレン等の溶
媒中で、塩基、例えば、カリウムt-ブトキシド又は水素
化ナトリウムの存在下で、０〜７０℃の温度、好ましく
は０〜３０℃の温度において簡単に行うことができる。

【００３３】工程（ｄ）：エポキシドとアミド（６）の
反応 化合物４とアミド５をアルコール、好ましくはエタノー
ル等の溶媒中で還流温度、好ましくは２０〜１００℃、
特に８０℃に加熱しながら簡単に行うことができる。

【００３４】工程（ｅ）：チオエーテル化及びアミノ基
の保護 チオエーテル化は、化合物６をチオフェノール溶媒中
で、触媒、例えば、塩化リチウム等の存在又は非存在下
で、還流温度、好ましくは１３０〜１６０℃に加熱しな
がら簡単に行うことができる。 生成するアミノアルコ
ールは、精製の際、抽出等の操作で回収率の低下が懸念
されるため、引き続きアミノ基を保護することが望まし
い。

【００３５】アミノ基を保護する工程は、適当な塩基の
存在下、適当な溶媒中、所望のアシル化剤で、アミノア
ルコールをアシル化し、必要に応じてＲ²上の保護基を
脱保護し、化合物７又はその鏡像体を得る工程である。
適当な反応温度は、０〜２０℃好ましくは０〜１０℃で
ある。

【００３６】適当な塩基としては、例えば、ピリジン、
ルチジン、ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、Ｄ
ＢＮ等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等が挙げられ、好ましくは無機塩基
であり、より好ましくは炭酸水素ナトリウムである。

【００３７】アシル化剤としては、第一級アミノ基と反
応するものであればいかなるものでもよく、例えば、無
水酢酸、無水ピバル酸等の置換されてもよいアルキルカ
ルボン酸無水物；無水安息香酸、無水トルイル酸等の置
換されてもよいアリールカルボン酸無水物；塩化アセチ
ル、塩化ピバロイル等の置換されてもよいアルキルカル
ボン酸塩化物；塩化ベンゾイル、塩化トルイル等の置換
されてもよいヘテロアリールカルボン酸塩化物；置換さ
れてもよいアルキルカルボン酸無水物、置換されてもよ
いアラルキルカルボン酸塩化物；置換されてもよいヘテ
ロアリールアルキルカルボン酸塩化物等が挙げられる。
また、３ーアセトキシー２ーメチルベンゾイルクロリド
等の保護基を有する酸クロリド等も用いることができ
る。

【００３８】適当な溶媒としては、用いられる塩基の種
類により適宜選択されるが、例えば、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等
のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、
キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、１，
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸
エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、アセトン、水等の極性溶媒；或い
はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはエステル
系溶媒と水との２層系であり、より好ましくは酢酸エチ
ルと水との２層系である。

【００３９】また、上記アシル化剤中に保護基が存在す
る場合、その保護基を脱保護することもできる。 脱保
護法は、保護基の種類により異なるが、例えば、アシル
化剤として３ーアセトキシー２ーメチルベンゾイルクロ
リドを用いた場合、保護基のアセチル基は適当な溶媒
中、適当な塩基で処理することにより除去することがで
きる。適当な反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０
〜５０℃である。脱保護される保護基としては、例え
ば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリク
ロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられ
る。

【００４０】適当な塩基としては、例えば、アンモニ
ア、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジ
エチルアミン等のアミン類等の有機塩基；水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が
挙げられ、好ましくはアミン類であり、より好ましくは
アンモニアである。

【００４１】適当な溶媒としては、例えば、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピ
ルアルコールｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコ
ール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキ
サン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶
媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル
系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル、アセトン、水等の極性溶
媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは
アルコール系溶媒であり、より好ましくはメタノールで
ある。

【００４２】なお、上記のようにして製造される化合物
７及び各種中間体化合物及びその鏡像体は、公知の分離
精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、
再結晶等の手段を適宜施すことにより、任意の純度のモ
ノとして採取することができる。また、上記化合物８及
びその各種異性体の塩は、公知の方法により製造するこ
とができる。

【００４３】

【実施例】以下、参考例、実施例により本発明を具体的
に述べるが、本発明はこれらによって限定されるもので
はない。

【００４４】（参考例） （Ｓ）-４-カルボメトキシオキサゾリジン-２-オン
（Ｉ）の製造

【００４５】

【化１９】

【００４６】Ｌ-セリン（１．０５ｇ）を１Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液（３０ml）に溶解した。その溶液へトリ
ホスゲン（３．０ｇ）を含む１，４ージオキサン（２０m
l）を滴下し、室温下で２時間撹拌した。反応混合物の
溶媒を濃縮し、残さにメタノール（６０ml）を添加後、
室温下で一晩撹拌した。メタノールを留去し、氷冷後、
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチル
で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
し、Ｌ−４-カルボメトキシオキサゾリジン-２-オン
（０．６８ｇ）を得た。

【００４７】光学純度は、ＨＰＬＣ分析 条件；；カ
ラム；キラルセルＯＤＨ（ダイセル社製）４．６ｍφ×
２５０mm，溶媒；イソプロパノール／ヘキサン＝１：
１，流速；０．３ml／ｍｉｎ．，カラム温度；３０℃，
観測波長；２１０ｎｍにより、≧９９％ｅｅであること
を確認した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：５．６５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，
１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３
Ｈ）

【００４８】実施例１ （Ｓ）-４-（２-クロロアセチル）ー１,３ーオキサゾリジ
ンー２ーオン（II）の製造

【００４９】

【化２０】

【００５０】窒素ガス雰囲気下、（Ｓ）−４−カルボメ
トキシオキサゾリジン−２−オン（８．５ｇ，５９ｍｍ
ｏｌ）モノクロロ酢酸ナトリウム（１０．３ｇ，８８．
４ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（８．４ｇ、８８．２
ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ml）からなる溶
液を、４０℃で２時間撹拌した（Ａ液とする）。一方、
窒素ガス雰囲気下、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド
（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、１１８ml）に、ジイソ
プロピルアミン（２７．４ｇ，２７０．８ｍｍｏｌ）を
４０℃で３０分かけて滴下した後、４０℃で更に２時間
撹拌した（Ｂ液とする）。Ａ液に、Ｂ液を、内温１０℃
前後で約３０分かけて添加した後、４０℃で更に２時間
撹拌した。次に、反応液を氷冷した濃硫酸（３０ｇ）と
水（３００ml）からなる溶液へ添加し、３０分撹拌して
反応液を水解した。酢酸エチル（３００ml）で３回抽出
を行い、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。得られた有機相を濃縮し、茶褐色の粗生成
物（１２．３ｇ）を得た。 ¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）：７．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８０
（ｄｄ，１Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），４．５２（ｄ
ｄ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）

【００５１】実施例２ ４(Ｓ)-（２-クロロー１ーヒドロキシエチル）ー１,３ーオ
キサゾリジンー２ーオン （III）の製造

【００５２】

【化２１】

【００５３】氷冷下、実施例２で得た粗生成物４(Ｓ)−
（２-クロロアセチル）ー１,３ーオキサゾリジンー２ーオン
（１２．３ｇ）のエタノール溶液（１００ml）に水素化
ホウ素ナトリウム（２．３ｇ）を加え、氷冷下で３時間
撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（１００ml）で処理し、エタ
ノールを留去後、酢酸エチルで抽出を行った。抽出液を
濃縮後、シリカゲルカラム（展開相：酢酸エチル）によ
り精製し、４(Ｓ)-（２-クロロー１ーヒドロキシエチル）
ー１,３ーオキサゾリジンー２ーオン（４．１２ｇ、）を得
た。¹ＨＮＭＲ（Acetone-d₆）：６．７５（ｂｒｓ，１
Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），
４．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），
３．６１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００５４】実施例３ ４(Ｓ)-（１，２−エポキシ）ー１,３ーオキサゾリジンー
２ーオン（IV）の製造

【００５５】

【化２２】

【００５６】氷冷下、４(Ｓ)-（２-クロロー１ーヒドロキ
シエチル）ー１,３ーオキサゾリジンー２ーオン（６００．
４mg）のテトラヒドロフラン（１２ml）溶液にカリウム
ｔ−ブトキシド（４７４．４mg）を添加した。２時間撹
拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ml）で処理し、
テトラヒドロフランを減圧留去した。その後、酢酸エチ
ルで抽出を行い、有機相を濃縮し、４(Ｓ)-（１，２−
エポキシ）ー１,３ーオキサゾリジンー２ーオン（３１９．
４mg）を得た。¹ＨＮＭＲ（Acetone-d₆）：６．７８
（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ），４．２２
（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．１２
（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｄ
ｄ，１Ｈ）

【００５７】実施例４ ［３(Ｓ)−（３α，４ａβ，８ａβ）］−[２―ヒドロ
キシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾラン−４−
イル）エチル] デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキシアミド（Ｖ）の製造

【００５８】

【化２３】

【００５９】４(Ｓ)-（１，２−エポキシ）ー１,３ーオキ
サゾリジンー２ーオン（１８２mg）のエタノール（３ml）
溶液に［３(Ｓ)−（３α，４ａβ，８ａβ）］−Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブチル）デカヒドロ−３−イソキノリンカ
ルボキサミド（３３３．７mg）を添加した。６０℃で２
時間加熱撹拌後、反応液を濃縮した。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチ
ル）で精製し、化合物Ｖ（３１１．４mg，０．８４７ｍ
ｍｏｌ）を得た。¹ＨＮＭＲ（Acetone-d₆）：７．２８
（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３
８（ｔ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．６９
（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，
２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１
Ｈ），１．９７−１．３２（ｍ，２３Ｈ）

【００６０】実施例５ ［３(Ｓ)−（３α，４ａβ，８ａβ）］−２−［２’−
ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−
５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキ
シフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−
Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド（VI）の製造

【００６１】

【化２４】

【００６２】化合物Ｖ（１１５mg、０．３ｍｍｏｌ）に
塩化リチウム（１０mg）とチオフェノール（１００μ
ｌ）を添加し、系内をアルゴン置換後、１５０℃で１時
間加熱撹拌した。次に、反応液を室温まで放冷し、炭酸
水素ナトリウム（６３mg）、水（３ml）、塩化メチレン
（３ml）を添加し、激しく撹拌した。氷冷下、３−アセ
トキシ−２−メチルベンゾイルクロリド（６３．６mg、
０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で更に１時間撹拌
後、有機層を分離し、減圧濃縮を行った。濃縮物をメタ
ノール（０．５ml）に溶解し、２８％アンモニア水
（０．３ml）を加え、２時間撹拌した。生成した沈殿を
反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、
化合物VI（２０．４mg）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）：７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．１７
（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，
１Ｈ），５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１
Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），
３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９
１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４３（ｍ，２Ｈ），
２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，２
Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７７−
１．１１（ｍ，１２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）

【００６３】実施例６ ［３(Ｓ)−（３α，４ａβ，８ａβ）］−２−［２’−
ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−
５’−オキソ−５’−フェニルペンチル］デカヒドロイ
ソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド（VI
I）の製造

【００６４】

【化２５】

【００６５】化合物Ｖ（１１５mg）に塩化リチウム（１
０．２mg）とチオフェノール（１００μｌ）を添加し、
系内をアルゴン置換後、１５０℃で１時間加熱撹拌し
た。次に、反応液を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウ
ム（６３．０mg）、水（３ml）、塩化メチレン（３ml）
を添加し、激しく撹拌した。塩化ベンゾイル（４２μ
ｌ）を滴下し、更に室温下で１８時間撹拌した。反応生
成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、［３
(Ｓ)−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，３ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’
Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−フェニル
ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキシアミド（２３．８mg）を得た。¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）：７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４９−
７．１６（ｍ，１０Ｈ），５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），
４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８
５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９１
（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．
３０−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．１１
（ｍ，１２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）

【００６６】

【発明の効果】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な
α、α’−ジアミノアルコール誘導体を工業的に有利に
製造することができる。

【００６７】

【図面の簡単な説明】

【図１】（Ｓ）ー４−アルコキシカルボニルオキサゾリ
ジンー２−オン（１）からα、α′ージアミノアルコー
ルを製造する反応図。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ａ）下記式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹はアルキル基を示す］で表わされる化合物
   を、下記式（２） 【化２】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す］で表わされる化合物
   に変換し、 ｂ）更に、還元することにより、下記式（３） 【化３】 ［式中、Ｘは前記に同じ］で表わされる化合物に変換
   し、 ｃ）更に、塩基で処理することにより、下記式（４） 【化４】 で表わされる化合物に変換し、 ｄ）更に、該化合物を下記式（５） 【化５】 で表わされる化合物と反応させることにより、下記式
   （６） 【化６】 で表わされる化合物に変換し、 ｅ）更に、チオフェノールと反応させ、引き続きアミノ
   基を保護することを特徴とする下記式（７） 【化７】 ［式中、Ｒ²はアルキル基、アリール基、ヘテロアリー
   ル基またはアラルキル基で置換されていてもよい を示
   す］で表わされるα，α’−ジアミノアルコール誘導体
   の製造法。
2. 【請求項２】 下記式（１） 【化８】 ［式中、Ｒ¹は前記と同じ］のエステルをハロ酢酸、又
   はその塩、又はそのシリルエステルとハロマグネシウム
   ジアルキルアミド又はt-ブチルマグネシウムハライドと
   反応させ、下記式（２） 【化９】 ［式中、Ｘは前記に同じ］で表わされる化合物へ変換す
   ることを特徴とする請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】 下記式（２） 【化１０】 ［式中、Ｘは前記に同じ］で表わされる新規なオキサゾ
   リジノン誘導体。