KR101758941B1 - （1ｓ,4ｒ） - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 ［2.2.1］ 헵트 - 5 - 엔의 제조 방법 - Google Patents

（1ｓ,4ｒ） - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 ［2.2.1］ 헵트 - 5 - 엔의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르면, 하기 화학식의 거울상이성질적으로 강화된 （1Ｓ,4Ｒ） - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔:
Figure 112012024088166-pct00020

[식 중, PG1 은 아미노-보호기임]
은 하기 화학식의 보호된 1 - C - 니트로소 - β - D - 리보푸라노실 할라이드:
Figure 112012024088166-pct00021

[식 중, X 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자이고, PG2 는 히드록실-보호기이고, PG3 는 1,2 - 디올-보호기임]
와의 헤테로-디엘스-알더 고리화첨가를 통해 시클로펜타디엔으로부터 제조된다.

Description

（1Ｓ,4Ｒ） - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 ［2.2.1］ 헵트 - 5 - 엔의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF （1Ｓ,4Ｒ）-2-OXA-3-AZABICYCLO[2.2.1]HEPT-5-ENES}
본 발명은 거울상이성질적으로 강화된 하기 화학식의 （1Ｓ,4Ｒ） - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112012024088166-pct00001
[식 중, PG1 은 아미노-보호기임].
이는 또한 신규한 하기 화학식의 5 - O - 보호된 （1Ｓ,4Ｒ） - 3 - (1 - C - 할로 - α - D - 리보푸라노실) - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔에 관한 것이다:
Figure 112012024088166-pct00002
[식 중, X 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자이고, PG2 는 히드록실-보호기이고, PG3 는 1,2 - 디올-보호기임].
N - 보호 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔은 다양한 약학적 활성 성분의 합성에서 중요한 중간체이다. N - 벤질옥시카르보닐 유도체에 대해서는 예를 들어 EP-A-0 322 242 및 EP-A-0　658　539 를 참조한다. 일부 라세미 화합물은 시클로펜타디엔과 (예를 들어 과옥소산염으로의 산화에 의해 벤질 N - 히드록시카르바메이트로부터 수득됨) 벤질 니트로소포르메이트와 같은 니트로소 화합물과의 헤테로-디엘스-알더 고리화첨가에 의해 비교적 쉽게 수득될 수 있기는 하지만, 다양한 종류의 가능한 보호기를 갖는 거울상이성질적으로 순수하거나 거울상이성질적으로 강화된 화합물의 상업적으로 실현 가능한 제조 방법이 이용될 수는 없었다.
따라서, 본 발명의 목적은 시판되거나 적어도 쉽게 접근 가능한 출발물질을 사용하고 다양한 보호기를 가진 화합물의 합성을 허용하는, 거울상이성질적으로 강화된 N - 보호 （1Ｓ,4Ｒ） - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔의 제조 방법을 제공하는 것이다.
거울상이성질적으로 강화된 하기 화학식의 （1Ｓ,4Ｒ） - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔은 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112012024088166-pct00003
[식 중, PG1 은 아미노-보호기임]
(ⅰ) 하기 화학식의 보호된 1 - C - 니트로소 - β - D - 리보푸라노실 할라이드:
Figure 112012024088166-pct00004
[식 중,
X 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자이고,
PG2 는 히드록실-보호기이고,
PG3 은 1,2 - 디올-보호기임]
와 시클로펜타디엔을 반응시켜, 하기 화학식의 （1Ｓ,4Ｒ） - 3 - (1 - C - 할로 - α - D - 리보푸라노실) - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔:
Figure 112012024088166-pct00005
[식 중, X, PG2, PG3 는 상기 정의된 바와 같음]
을 수득하는 단계;
(ⅱ) 단계 (ⅰ) 에서 수득된 화합물을 가수분해하여 자유 （1Ｓ,4Ｒ） - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔 (I; PG1 = H) 또는 상응하는 히드로할라이드 및 상응하는 보호된 D - 리보노락톤을 수득하는 단계;
(ⅲ) 아미노-보호기 PG1 을 도입하는 단계.
이러한 발견은, 구조적으로 연관된 자일로스 - 유래 α - 클로로니트로소 화합물이 1,3 - 시클로헥사디엔 및 1,3 - 시클로헵타디엔과는 헤테로-디엘스-알더 고리화첨가되지만, 시클로펜타디엔과는 어떠한 고리화첨가 생성물도 산출하지 않는다는 것이 밝혀진 이래로 상당히 놀라운 것이다 (A.Hall et al., Chem . Commun . 1998, 2251-2252).
적합한 아미노-보호기 PG1 은 특히 아미노 질소를 갖는 카르바메이트 부분을 형성하는 기, 예컨대 단순한 알콕시카르보닐기, 특히 메톡시-, 에톡시- 또는 tert-부톡시카르보닐기, 또는 치환 메톡시카르보닐기 예컨대 페닐 또는 플루오레닐 부분이 임의로 하나 이상의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤질옥시카르보닐(페닐메톡시카르보닐) 또는 (9 - 플루오레닐메톡시) - 카르보닐기이다. 상기 카르바메이트-형성 보호기는 비보호 아미노 화합물과 각각의 클로로포르메이트를 반응시킴으로써 쉽게 도입된다. 기타 가능한 아미노-보호기는 아실기 예컨대 비보호 아미노 화합물과 아실 클로라이드 또는 무수물을 각각 반응시켜 도입 될 수 있는 아세틸 또는 벤조일기, 또는 비보호 아미노 화합물과 벤질 클로라이드 또는 브로마이드를 반응시켜 도입될 수 있는 벤질기이다. 아세틸기는 또한 비보호 아미노 화합물과 케텐을 반응시켜 도입될 수 있다.
가장 바람직한 아미노-보호기 PG1 은 비보호 아미노 화합물과 벤질 클로로포르메이트를 반응시켜 도입될 수 있는 벤질옥시카르보닐기이다.
히드록실-보호기 PG2 는 본 발명의 방법의 조건 하에 또는 니트로소리보푸라노실 할라이드 (Ⅱ) 의 합성 도중에 분해되지 않는 임의의 기일 수 있다. 본 발명의 방법은 PG2 의 분해를 포함하지 않으므로, 반드시 PG2 가 용이하게 및/또는 선택적으로 분해될 수 있을 필요는 없다. 적합한 히드록실-보호기는 리보오스 분자의 C-5 의 히드록시기와 에테르 (실릴 에테르를 포함함) 또는 에스테르 (카르복실산, 탄산, 술폰산 및 알킬- 또는 아릴- 카르밤산을 포함함) 부분을 형성하는 것이다. 에테르는, 메틸 또는 치환 메틸 (예를 들어, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸 또는 트리페닐메틸) 에테르와 같은 알킬 에테르 또는 트리알킬실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 트리이소프로필실릴) 에테르와 같은 실릴 에테르일 수 있다. 에스테르는, 예를 들어 아세테이트 또는 벤조에이트와 같은 단순한 알칸산 또는 아렌카르복실산의 에스테르, 메탄술포네이트 (메실레이트) 또는 p-톨루엔술포네이트 (토실레이트) 와 같은 알칸- 또는 아렌술폰산의 에스테르, 또는 N - 페닐카르바메이트와 같은 N - 아릴카르밤산의 에스테르일 수 있다. 상기 및 기타 보호기 및 이의 적합한 도입 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 익히 공지된 교과서 또는 논문, 예컨대 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis by Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Hoboken, NJ.] 에서 찾아볼 수 있다.
특히 바람직한 히드록실-보호기 PG2 는 이의 페닐기에 C1 -4 알킬기 또는 할로겐 원자와 같은 치환기를 하나 이상 가질 수 있는 트리페닐메틸 (트리틸) 기이다.
적합한 1,2 - 디올-보호기는 산소 원자 (O-2 및 O-3) 및 인접한 탄소 원자 (C-2 및 C-3) 와 시클릭 아세탈 또는 케탈을 형성하는 알데히드- 및 케톤- 유래 기를 포함한다. 상기 보호기는 비보호 디올과 지방족 또는 방향족 알데히드 또는 지방족, 지환족 또는 방향족 케톤을 직접적으로 반응시킴으로써, 디메톡시메탄 또는 2,2 - 디메톡시프로판과 같은 적합한 개방-사슬 아세탈 또는 케탈을 사용하여 트랜스-아세탈화 또는 트랜스-케탈화를 통해 도입될 수 있다. 이러한 (트랜스-) 아세탈화 또는 케탈화 반응은 일반적으로 산 촉매 작용을 받는다. 아세탈- 및 케탈- 형성 1,2 - 디올-보호기의 예는, 메틸렌 (포름알데히드 또는 포름알데히드 아세탈과의 반응에 의해 도입됨), 에틸리덴 (아세트알데히드 또는 이의 아세탈과의 반응에 의함), 벤질리덴 (벤즈알데히드 또는 이의 아세탈과의 반응에 의함), 이소프로필리덴 (아세톤 또는 2,2 - 디메톡시프로판과의 반응에 의함), 시클로펜틸리덴 (시클로펜타논 또는 1,1 - 디메톡시시클로펜탄과의 반응에 의함) 및 시클로헥실리덴 (시클로헥사논 또는 1,1 - 디메톡시시클로헥산과의 반응에 의함) 이다.
기타 적합한 1,2 - 디올-보호기는 시클릭 오르토에스테르 또는 시클릭 카르보네이트를 형성하는 것이다. 시클릭 오르토에스테르- 형성 보호기의 예는 메톡시- 및 에톡시메틸렌 (각각 트리메틸 및 트리에틸 오르토포르메이트와의 반응에 의함) 또는 1 - 메톡시에틸리덴 (트리메틸 오르토아세테이트 또는 1,1 - 디메톡시에텐과의 반응에 의함) 이다. 시클릭 카르보네이트기는 1,2 - 디올과 포스젠, 디포스젠 (트리클로로메틸 클로로포르메이트) 또는 트리포스젠 (비스(트리클로로메틸) 카르보네이트) 의 반응에 의해 도입될 수 있다.
특히 바람직한 구현예에서, 1,2 - 디올-보호기 PG3 는 이소프로필리덴 (=C(CH3)2) 이다.
바람직한 구현예에서, 치환기 X 는 염소이다.
고리화첨가 단계 (ⅰ) 은, 유리하게는 지방족 또는 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 또는 개방-사슬 또는 시클릭 에테르와 같은 불활성 용매에서 수행된다. 상기 부류의 용매의 예는, 헥산, 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 메틸 tert - 부틸 에테르 등이나 이러한 예로 한정되는 것은 아니다.
고리화첨가 단계 (ⅰ) 은 유리하게는 -100 ℃ ~ +40 ℃, 바람직하게는 -80 ℃ ~ 0 ℃, 가장 바람직하게는 약 -78 ℃ 의 온도에서 수행된다.
고리화첨가 단계 (ⅰ) 의 반응 시간은 전형적으로 수 분 내지 약 한 시간 범위이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명 방법의 3 개의 단계 (단계 (ⅰ) 내지 단계 (ⅲ)) 는 화학식 (Ⅲ) 의 중간체 （1Ｓ,4Ｒ） - 3 - (1 - C - 할로 - α - D - 리보푸라노실) - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔, 및/또는 비보호 （1Ｓ,4Ｒ） - 2 - 옥사 - 3 -아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔 (화학식 Ⅰ; PG1 = H) 또는 하기 화학식의 이의 히드로할라이드의 단리 없이 수행된다:
Figure 112012024088166-pct00006
[식 중, X 는 상기 정의된 바와 같음].
바람직한 구현예에서, 단계 (ⅰ) 에서 사용된 화학식 (Ⅱ) 의 5 - O - 보호된 1 - C - 니트로소 - β - D - 리보푸라노실 할라이드는, 하기 화학식의 상응하는 5 - O - 보호된 D - 리보푸라노스 옥심:
Figure 112012024088166-pct00007
[식 중, PG2 및 PG3 는 상기 정의된 바와 같음]
과 2 당량의 하기 화학식의 하이포할라이트:
Figure 112012024088166-pct00008
[식 중, X 는 염소, 브롬 또는 요오드이고, n 은 1 또는 2 이고 M 은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속으로 구성된 군에서 선택됨],
즉 알칼리 금속 하이포할라이트 및 알칼리 토금속 하이포할라이트로 구성된 군으로부터 선택된 하이포할라이트와의 반응에 의해 제조된다.
5 - O - 보호된 D - 리보푸라노스 옥심 (Ⅳ) 은 또한 개방-사슬 알도옥심 형태로 또는 개방-사슬과 나타낸 푸라노스 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 선행 기술에서는 상응하는 옥심으로부터의 5 - O - 보호된 1 - C - 니트로소 - β - D - 리보푸라노실 할라이드 및 관련 화합물의 합성이 2 단계, 즉 상응하는 옥시미노락톤을 위한 산화 단계 (예를 들어 과옥소산염) 및 니트로소리보푸라노실 할라이드를 위한 산화성 할로겐화 단계 (예를 들어 tert - 부틸 하이포클로라이트) 를 포함하지만, 상기 변환이 산화제 및 할로겐화제로서 작용하는, 2 당량의 저렴한 알칼리 또는 알칼리 토금속 하이포할라이트를 사용하여 1 단계로 달성될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
가장 바람직하게는, 변환은 하이포할라이트로서 나트륨 하이포클로라이트에 의해 수행된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (Ⅲ) 의 중간체의 가수분해에서 형성되는 하기 화학식의 5 - O - 보호된 D - 리보노락톤은 회수되고, 예를 들어 이를 상응하는 보호된 D - 리보푸라노스로 환원시킨 후, 이를 히드록실아민과 반응시켜 상응하는 화학식 (Ⅳ) 의 옥심을 수득하고, 이를 다시 상기 기재된 바와 같이 하이포할라이트와 반응시킴으로써, 옥시미노락톤을 통해 화학식 (Ⅱ) 의 보호된 1 - C - 니트로소 - β - D - 리보푸라노실 할라이드로 재전환된다:
Figure 112012024088166-pct00009
[식 중, PG2 및 PG3 는 상기 정의된 바와 같음].
이러한 재순환 방법이 사용되는 경우, 카이랄 보조제의 소비는 최소화되고, 이론상 오직 시클로펜타디엔, 히드록실아민, 나트륨 하이포클로라이트, 락톤을 환원시키기 위한 적절한 환원제, 및 아미노-보호기 PG1 의 공급원만이 화학량론적 양으로 필요하다.
하기 화학식의 보호된 （1Ｓ,4Ｒ） - 3 - (1 - C - 할로 - α - D - 리보푸라노실) - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔은 신규한 물질이고 또한 본 발명의 목적이다:
Figure 112012024088166-pct00010
[식 중, X , PG2 및 PG3 는 상기 정의한 바와 같음].
화학식 (Ⅲ) 의 （1Ｓ,4Ｒ） - 3 - (1 - C - 할로 - α - D - 리보푸라노실) - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔의 바람직한 구현예에서, X 는 염소이다.
화학식 (Ⅲ) 의 （1Ｓ,4Ｒ） - 3 - (1 - C - 할로 - α - D - 리보푸라노실) - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔의 또 다른 바람직한 구현예에서, PG2 는 트리페닐메틸기이다.
화학식 (Ⅲ) 의 （1Ｓ,4Ｒ） - 3 - (1 - C - 할로 - α - D - 리보푸라노실) - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔의 또 다른 바람직한 구현예에서, PG3 는 이소프로필리덴기이다.
본 발명의 방법에 따르면, 원하는 거울상이성질적으로 강화된 （1Ｓ,4Ｒ） - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 엔 (Ⅰ) 을, 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 특히 바람직하게는 95% 이상의 거울상체 과량 (ee) 으로 수득할 수 있다.
이하, 실시예를 통해 본 발명의 방법 및 신규 중간체의 제조를 설명하겠지만, 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2,3 - O - 이소프로필리덴 - D - 리보푸라노스
진한 황산 (0.3㎖) 을 아세톤 (125㎖) 중 D - 리보스 (12.5g, 83mmol) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시켜, 맑은 용액을 얻은 후, 포화 수성 탄산나트륨으로 중화시켰다. 상기 혼합물을 Celite® 를 이용하여 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
수율: 15.7g (≒100%)
실시예 2
2,3 - O - 이소프로필리덴 - 5 - O - 트리틸 - D - 리보푸라노스
2,3 - O - 이소프로필리덴 - D - 리보푸라노스 (15.7g, 83.1mmol) 를 피리딘 (100㎖) 에 용해시키고, 트리틸 클로라이드 (27.8g, 0.1mol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트 (v:v = 4:1) 를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 32.3g (90%)
실시예 3
2,3 - O - 이소프로필리덴 - 5 - O - 트리틸 - D - 리보푸라노스
2,3 - O - 이소프로필리덴 - D - 리보푸라노스 (20g, 105.2mmol) 를 0 ℃ 에서 디클로로메탄 (200㎖) 에 용해시켰다. 트리에틸아민 (10.9g, 107.5mmol) 및 촉매량의 피리딘을 반응 혼합물에 첨가한 뒤, 트리틸 클로라이드 (27.8g, 0.1mol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 실온에서 12 시간 더 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (80㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용하였다.
수율: 38.5g (85%)
실시예 4
2,3 - O - 이소프로필리덴 - 5 - O - 트리틸 - D - 리보푸라노스 옥심 (Ⅳ; PG2= 트리틸, PG3= 〓 C(CH3)2)
피리딘 (200㎖) 중 2,3 - O - 이소프로필리덴 - 5 - O - 트리틸 - D - 리보푸라노스 (30g, 0.69mol) 의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (58g, 0.83mol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤, 물 (250㎖) 및 디클로로메탄 (250㎖) 을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트 (v:v = 7:3) 을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 25.5g (82%)
실시예 5
2,3 - O - 이소프로필리덴 - 5 - O - 트리틸 - D - 리보푸라노스 옥심 (Ⅳ; PG2= 트리틸, PG3= 〓 C(CH3)2)
중탄산나트륨 (13.11g, 0.16mol) 을 에탄올 (150㎖) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (10.9g, 0.16mol) 에 첨가하였다. 실온에서 상기 반응 혼합물을 이산화탄소의 방출이 멈출때까지 교반하였다. 이후 에탄올 (50㎖) 에 용해된 2,3 - O - 이소프로필리덴 - 5 - O - 트리틸 - D - 리보푸라노스 (15g, 0.34mol) 를 첨가하고 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (200㎖) 및 물 (200㎖) 을 첨가하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용하였다.
수율: 13.4g (86%)
실시예 6
2,3 - O - 이소프로필리덴 - 1 - C - 니트로소 - 5 - O - 트리틸 - β - D - 리보푸라노실 클로라이드 (Ⅱ, X= Cl, PG2= 트리페닐메틸, PG3= 〓C(CH3)2)
디클로로메탄 (150㎖) 중 2,3 - O - 이소프로필리덴 - 5 - O - 트리틸 - D - 리보푸라노스 옥심 (25.5g, 0.57mol) 의 용액에 교반 하에 0 ℃ 에서, 나트륨 하이포클로라이트 (5 중량% 수용액, 140㎖, 0.92mol) 를 적가하였다. 0 ℃ 에서 30 분간 둔 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 다시 30분 동안 교반하였다. 물 (50㎖) 을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 생성물을 단리하였다.
수율: 25g (88%)
실시예 7
（1Ｓ,4Ｒ） - 3 - 벤질옥시카르보닐 - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔 (Ⅰ, PG1= -COOCH2C6H5)
2,3 - O - 이소프로필리덴 - 1 - C - 니트로소 - 5 - O - 트리틸 - β - D - 리보푸라노실 클로라이드 (1g, 1.96mmol) 를 톨루엔 또는 디클로로메탄 (10㎖) 에 용해시켰다. 이 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고 교반 하에 30 분 동안 시클로펜타디엔 (1g, 14.6mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 까지 가온하였다. 0 ℃ 에서 물 (25㎖) 을 첨가하고 상을 분리하였다. 메틸 tert - 부틸 에테르 (5㎖), 벤질 클로로포르메이트 (350mg, 2.0mmol) 및 수산화나트륨 (25 중량% 수용액, 800mg, 5mmol) 을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수 (5㎖) 로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 생성물을 단리하였다.
수율: 89%
ee: 96%
시클로펜타디엔으로 -20 ℃ 및 0 ℃ 에서 반응을 반복하였을 경우, 생성물의 ee 는 각각 88% 및 82% 였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ) 의 거울상이성질적으로 강화된 （1Ｓ,4Ｒ） - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔의 제조 방법으로서:
    Figure 112012024088166-pct00011

    [식 중, PG1 은 아미노-보호기임]
    (ⅰ) 하기 화학식의 보호된 1 - C - 니트로소 - β - D - 리보푸라노실 할라이드:
    Figure 112012024088166-pct00012

    [식 중, X 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자이고, PG2 는 히드록실-보호기이고, PG3 는 1,2 - 디올-보호기임]
    와 시클로펜타디엔을 반응시켜 하기 화학식의 （1Ｓ,4Ｒ） - 3 - (1 - C - 할로 - α - D - 리보푸라노실) - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔:
    Figure 112012024088166-pct00013

    [식 중, X, PG2 및 PG3 는 상기 정의된 바와 같음]
    을 수득하는 단계;
    (ⅱ) 단계 (ⅰ) 에서 수득된 화합물을 가수분해하여, 자유 (1S,4R) - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔 (I; PG1 = H) 또는 상응하는 히드로할라이드 및 상응하는 5 - O - 보호된 D - 리보노락톤을 수득하는 단계; 및
    (ⅲ) 아미노-보호기 PG1 을 도입하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 아미노-보호기 PG1 이 벤질옥시카르보닐기이고 （1Ｓ,4Ｒ） - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔과 벤질 클로로포르메이트의 반응에 의해 도입되는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 염소인 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1,2 - 디올-보호기 PG3 가 이소프로필리덴기인 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 (ⅰ) ~ (ⅲ) 이 화학식 (Ⅲ) 의 중간체 또는 자유 （1Ｓ,4Ｒ） - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔 (Ⅰ; PG1 = H) 또는 이의 히드로할라이드의 단리 없이 수행되는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (Ⅱ) 의 보호된 1 - C - 니트로소 - β - D - 리보푸라노실 할라이드가, 하기 화학식의 상응하는 보호된 D - 리보푸라노스 옥심:
    Figure 112015079467036-pct00014

    [식 중, PG2 는 히드록실-보호기이고, PG3 는 1,2 - 디올-보호기임]
    과, 하기 화학식의 하이포할라이트 2 당량을 반응시켜 제조되는 방법:
    Figure 112015079467036-pct00015

    [식 중, X 는 염소, 브롬 또는 요오드이고, n 은 1 또는 2 이고, M 은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로 이루어지는 군으로부터 선택됨].
  7. 삭제
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 하이포할라이트가 나트륨 하이포클로라이트인 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 (ⅱ) 에서 수득된 보호된 D - 리보노락톤이 회수되고 보호된 1 - C - 니트로소 - β - D - 리보푸라노실 할라이드 (Ⅱ) 로 재전환되는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서, 히드록실-보호기 PG2 가 임의로 치환된 트리페닐메틸기인 방법.
  11. 제 6 항에 있어서, 1,2 - 디올-보호기 PG3 가 이소프로필리덴기인 방법.
  12. 하기 화학식의 （1Ｓ,4Ｒ） - 3 - (1 - C - 할로 - α - D - 리보푸라노실) - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔:
    Figure 112017011356626-pct00022

    [식 중,
    X 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자이고,
    PG2 는 이의 페닐기에 C1-4 알킬기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 트리페닐메틸 (트리틸) 기이고,
    PG3 는 메틸렌, 에틸리덴, 이소프로필리덴, 시클로펜틸리덴 및 시클로헥실리덴으로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  13. 제 12 항에 있어서, X 가 염소인 （1Ｓ,4Ｒ） - 3 - (1 - C - 할로 - α - D - 리보푸라노실) - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, PG2 가 트리페닐메틸기인 （1Ｓ,4Ｒ） - 3 - (1 - C - 할로 - α - D - 리보푸라노실) - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔.
  15. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, PG3 가 이소프로필리덴기인 （1Ｓ,4Ｒ） - 3 - (1 - C - 할로 - α - D - 리보푸라노실) - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔.
  16. 삭제
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 히드록실-보호기 PG2 가 임의로 치환된 트리페닐메틸기인 방법.
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