CN102482237B - 制造(1s，4r)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的对映异构体富集的(1S，4R)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯，其中PG1为氨基保护基；所述化合物系由环戊二烯经由与式(II)的经保护的1-C-亚硝基-β-D-呋喃核糖基卤化物发生杂狄尔斯-阿尔德环加成反应而制得，其中X为选自氟、氯、溴及碘的卤素原子，PG2为羟基保护基且PG3为1，2-二醇保护基。
Description
技术领域
本发明涉及一种制造式(I)的对映异构体富集的(1S，4R)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯的方法，
其中PG1为氨基保护基。
本发明进一步涉及式(III)的新颖5-O-经保护的(1S，4R)-3-(1-C-卤基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯，
其中X为选自氟、氯、溴及碘的卤素原子，PG2为羟基保护基且PG3为1，2-二醇保护基。
背景技术
N-经保护的2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯为合成各种医药活性成份的有用中间体。参见例如EP-A-0322242及EP-A-0658539的N-苄氧羰基衍生物。虽然某些外消旋化合物可相对容易地藉由诸如亚硝基甲酸苄酯(可藉由例如用过碘酸盐氧化N-羟基氨基甲酸苄酯获得)的亚硝基化合物与环戊二烯的杂狄尔斯阿尔德环加成反应(hetero-Diels-Alder cycloaddition)而获得，但尚未达成商业上可行的制造具有多种可能的保护基的对映纯或对映异构体富集的化合物的方法。
发明内容
因此本发明之一目的在于提供一种制造对映异构体富集的N-经保护的(1S，4R)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯的方法，该方法使用可购得或至少易于获得的起始物质且容许合成具有多种保护基的化合物。
已发现式(I)的对映异构体富集的(1S，4R)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯
其中PG1为氨基保护基，
可藉由包含以下步骤的方法制得：
(i)使式(II)的经保护的1-C-亚硝基-β-D-呋喃核糖基卤化物，
其中
X为选自氟、氯、溴及碘的卤素原子，
PG2为羟基保护基，且
PG3为1，2-二醇保护基，
与环戊二烯反应以获得式(III)的(1S，4R)-3-(1-C-卤基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯，
其中X、PG2及PG3如上文定义；
(ii)使步骤(i)中获得的化合物水解以获得游离(1S，4R)-2-氧杂-3-氮杂二环 [2.2.1]庚-5-烯(I；PG1＝H)或相应氢卤化物及相应经保护的D-核糖酸内酯；及
(iii)引入氨基保护基PG1。
此发现相当惊人，因为已发现结构相关的木糖衍生的α-氯亚硝基化合物与1，3-环己二烯及1，3-环庚二烯两者发生杂狄尔斯阿尔德环加成反应，但与环戊二烯不能产生任何环加成反应产物(A.Hall等人，Chem.Commun.1998，2251-2252)。
适合的氨基保护基PG1尤其为形成具有氨基氮的氨基甲酸酯部分的基团，诸如简单的烷氧羰基，尤其甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，或经取代的甲氧羰基，诸如苄氧羰基(苯甲氧羰基)或(9-芴基甲氧基)羰基，其中苯基或芴基部分可任选的经一或多个烷基或卤素原子取代。所述形成氨基甲酸酯的保护基易于藉由未经保护的氨基化合物与各别氯甲酸酯反应而引入。其它可能的氨基保护基为诸如乙酰基或苄酰基的酰基，其可藉由未经保护的氨基化合物与各别酰基氯化物或酸酐反应而引入；或苄基，其可藉由未经保护的氨基化合物与苄基氯或苄基溴反应而引入。乙酰基亦可由未经保护的氨基化合物与烯酮反应而引入。
最优选的氨基保护基PG1为苄氧羰基，其可藉由未经保护的氨基化合物与氯甲酸苄酯反应而引入。
羟基保护基PG2可为在本发明方法的条件下或在亚硝基呋喃核糖基卤化物(II)合成期间不会裂解的任何基团。因为本发明方法不包含PG2的裂解，所以不要求PG2可容易和/或选择性裂解。适合的羟基保护基为那些与核糖分子C-5处的羟基形成醚(包括硅烷基醚)或酯(包括羧酸酯、碳酸酯、磺酸酯及氨基甲酸烷基酯或氨基甲酸芳基酯)部分的基团。醚可为烷基醚，诸如甲基醚或经取代的甲基(例如甲氧基甲基、苄氧基甲基或三苯基甲基)醚；或硅烷基醚，诸如三烷基硅烷基(三甲基硅烷基、三乙基硅烷基或三异丙基硅烷基)醚。酯可例如为那些简单的烷酸酯或芳烃羧酸酯，诸如乙酸酯或苯甲酸酯；烷烃磺酸酯或芳烃磺酸酯，诸如甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)或对甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)；或N-芳基氨基甲酸酯，诸如N-苯基氨基甲酸酯。这些保护基及其它保护基及其适合的引入方法为熟习此项技术者已知或 可见于诸如Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis，Peter G.M.Wuts 及Theodora W.Greene，John Wiley&Sons，Hoboken，NJ的熟知教科书及专论中。
尤其优选的羟基保护基PG2为三苯基甲基(三苯甲基)，其可在其苯基上具有一或多个取代基，诸如C1-4烷基或卤素原子。
适合的1，2-二醇保护基包括醛或酮衍生的基团，其与氧原子(O-2及O-3)及邻接碳原子(C-2及C-3)一起形成环状缩醛或缩酮。所述保护基可藉由未经保护的二醇与脂族醛或芳族醛或脂族酮、环脂族酮或芳族酮直接反应，或经由使用诸如二甲醇缩甲醛或2，2-二甲醇缩丙酮的适合的开链缩醛或缩酮进行转缩醛化或转缩酮化而引入。这些(转)缩醛化或缩酮化反应通常用酸催化。形成缩醛或缩酮的1，2-二醇保护基的实例为亚甲基(藉由与甲醛或缩甲醛反应而引入)；亚乙基(藉由与乙醛或其缩醛反应)；亚苄基(藉由与苯甲醛或其缩醛反应)；异亚丙基(藉由与丙酮或2，2-二甲醇缩丙酮反应)；亚环戊基(藉由与环戊酮或1，1-二甲醇缩环戊酮反应)及亚环己基(藉由与环己酮或1，1-二甲醇缩环己酮反应)。
其它适合的1，2-二醇保护基为形成环状原酸酯或环状碳酸酯的基团。形成环状原酸酯的保护基的实例为甲氧基亚甲基及乙氧基亚甲基(分别藉由与原甲酸三甲酯及原甲酸三乙酯反应)或1-甲氧基亚乙基(藉由与原乙酸三甲酯或1，1-二甲醇缩乙醛反应)。环状碳酸酯基可藉由1，2-二醇与光气、双光气(氯甲酸三氯甲酯)或三光气(碳酸双(三氯甲基)酯)反应而引入。
在一尤其优选的具体实例中，1，2-二醇保护基PG3为异亚丙基(＝C(CH3)2)。
在一优选具体实例中，取代基X为氯。
环加成反应步骤(i)宜在诸如脂族烃或芳族烃、卤化烃、或开链醚或环状醚的惰性溶剂中进行。该类溶剂的非限制性实例为己烷、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚及其类似物。
环加成反应步骤(i)宜在-100℃至+40℃、优选-80℃至0℃且最优选的约78℃的温度下进行。
环加成反应步骤(i)的反应时间典型地在几分钟至约一小时的范围内。
在一优选具体实例中，本发明方法的三个步骤(步骤(i)至(iii))在不分离式III的中间体(1S，4R)-3-(1-C-卤基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯，和/或未经保护的(1S，4R)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯(式I；PG1＝H)或其具有下式的氢卤化物的情况下进行，
其中X如上文定义。
在一优选具体实例中，步骤(i)中所用的式II的5-O-经保护的1-C-亚硝基-β-D-呋喃核糖基卤化物藉由相应式(IV)的5-O-经保护的D-呋喃糖肟
其中PG2及PG3如上文定义，与两当量具有下式的次卤酸盐反应而制得，
其中X为氯、溴或碘，n为1或2且M选自由碱金属及碱土金属组成的群，亦即与选自由碱金属次卤酸盐及碱土金属次卤酸盐组成的群的次卤酸盐反应而制得。5-O-经保护的D-呋喃核糖肟(IV)亦可以开链醛肟形式或以开链与所述呋喃糖的混合物形式存在。虽然自相应肟合成5-O-经保护的1-C-亚硝基-β-D-呋喃核糖基卤化物及相关化合物的先前技术包含两个步骤，亦即对相应羟亚氨基内酯的氧化步骤(例如用过碘酸盐)及对亚硝基呋喃核糖基卤化物的氧化性卤化(例如用次氯酸叔丁酯)，但已发现该转化可在一个方法步骤中使用两当量廉价的碱金属次卤酸盐或碱土金属次卤酸盐作为氧化剂及卤化剂而实现。
最优选的，用次氯酸钠作为次卤酸盐来进行转化。
在另一优选具体实例中，在式III的中间体水解过程中形成式(V)的5- O-经保护的D-核糖酸内酯，
其中PG2及PG3如上文定义，将其回收且经由羟亚氨基内酯转化为式II的经保护的1-C-亚硝基-β-D-呋喃核糖基卤化物，例如藉由将其还原成相应经保护的D-呋喃核糖，其接着与羟胺反应以获得式IV的相应肟，其又与如上述次卤酸盐反应。当使用此循环方法时，手性助剂的消耗最小且理论上仅需要化学计算量的环戊二烯、羟胺、次氯酸钠、适用于还原内酯的还原剂及氨基保护基PG1源。
式(III)的经保护的(1S，4R)-3-(1-C-卤基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯为新颖的且亦为本发明的目的，
其中X、PG2及PG3如上文定义。
在式III的(1S，4R)-3-(1-C-卤基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯的一优选具体实例中，X为氯。
在式III的(1S，4R)-3-(1-C-卤基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯的另一优选具体实例中，PG2为三苯基甲基。
在式III的(1S，4R)-3-(1-C-卤基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯的另一优选具体实例中，PG3为异亚丙基。
根据本发明方法，可获得80％或80％以上、优选90％或90％以上且尤其优选95％或95％以上对映体过量(enantiomeric excess，ee)的所要的对映异构体富集的(1S，4R)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯(I)。
具体实施方式
以下非限制性实施例将说明本发明方法及新颖中间体的制造方法。
实施例1
2，3-0-异亚丙基-D-呋喃核糖
添加浓硫酸(0.3mL)至D-核糖(12.5g，83mmol)于丙酮(125mL)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物90分钟以获得澄清溶液，接着用饱和碳酸钠水溶液中和。经 过滤混合物且在真空中浓缩。
产量：15.7g(≈100％)。
实施例2
2，3-O-异亚丙基-5-O-三苯甲基-呋喃核糖
将2，3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖(15.7g，83.1mmol)溶解于吡啶(100mL)中，且添加三苯甲基氯(27.8g，0.1mol)。在室温下搅拌混合物24小时。蒸发溶剂且藉由硅胶柱层析利用己烷/乙酸乙酯(v∶v＝4∶1)作为洗脱液来纯化残余物。
产量：32.3g(90％)。
实施例3
2，3-O-异亚丙基-5-O-三苯甲基-呋喃核糖
在0℃下将2，3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖(20g，105.2mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)中。添加三乙胺(10.9g，107.5mmol)及催化量的吡啶至反应混合物中，接着添加三苯甲基氯(27.8g，0.1mol)。在0℃下搅拌混合物3小时且进一步在室温下搅拌12小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)且分离各相。有机相经无水硫酸钠脱水，过滤，且在真空中移除溶剂。粗产物未作进一步纯化即用于下一步骤中。
产量：38.5g(85％)。
实施例4
2，3-O-异亚丙基-5-O-三苯甲基-D-呋喃核糖肟(IV；PG2＝三苯甲基， PG3＝＝C(CH3)2)
添加盐酸羟胺(58g，0.83mol)至2，3-O-异亚丙基-5-O-三苯甲基-D-呋喃核糖(30g，0.69mol)于吡啶(200mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物3小时，接着添加水(250mL)及二氯甲烷(250mL)且分离各相。有机相经无水硫酸钠脱水，且过滤，且蒸发溶剂。藉由硅胶柱层析利用己烷/乙酸乙酯(v ∶v＝7∶3)作为洗脱液来纯化残余物。
产量：25.5g(82％)。
实施例5
2，3-O-异亚丙基-5-O-三苯甲基-D-呋喃核糖肟(IV；PG2＝三苯甲基，PG3＝＝C(CH3)2)
向于乙醇(150mL)中的盐酸羟胺(10.9g，0.16mol)中添加碳酸氢钠(13.11g，0.16mol)。在室温下搅拌反应混合物直至二氧化碳停止析出。接着添加溶解于乙醇(50mL)中的2，3-O-异亚丙基-5-O-三苯甲基-D-呋喃核糖(15g，0.34mol)且持续搅拌2小时。接着经短硅胶柱(Plug of silica)过滤反应混合物且添加乙酸乙酯(200mL)及水(200mL)。有机相经无水硫酸钠脱水，且过滤，且蒸发溶剂。粗产物未作进一步纯化即用于下一步骤中。
产量：13.4g(86％)。
实施例6
2，3-O-异亚丙基-1-C-亚硝基-5-O-三苯甲基-β-D-呋喃核糖基氯化物(II，X＝Cl，PG2＝三苯基甲基，PG3＝＝C(CH3)2)
在0℃下在搅拌下逐滴添加次氯酸钠(5wt.％水溶液，140mL，0.92mol)至2，3-O-异亚丙基-5-O-三苯甲基-D-呋喃核糖肟(25.5g，0.57mol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中。在0℃下持续30分钟之后，使反应混合物升温至室温，且再搅拌30分钟。添加水(50mL)且分离各相。有机相经无水硫酸钠脱水且过滤。藉由蒸发溶剂分离产物。
产量：25g(88％)。
实施例7
(1S，4R)-3-苄氧羰基-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-55-烯
(I，PG1＝-COOCH2C6H5)
将2，3-O-异亚丙基-1-C-亚硝基-5-O-三苯甲基-β-D-呋喃核糖基氯化物(1g，1.96mmol)溶解于甲苯或二氯甲烷(10mL)中。将溶液冷却至-78℃且在30分钟内在搅拌下添加环戊二烯(1g，14.6mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时且升温至0℃。在0℃下添加水(25mL)且分离各相。添加甲基叔丁基醚(5mL)、氯甲酸苄酯(350mg，2.0mmol)及氢氧化钠(25wt.％水溶液，800mg，5mmol)，且在室温下搅拌所得混合物30分钟。分离各相，用盐水(5mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠脱水且过滤。藉由蒸发溶剂来分离产物。
产量：89％
ee：96％。
当在-20℃及0℃下重复与环戊二烯反应时，产物的ee分别为88％及82％。
Claims (14)
1.一种制造式(I)的对映异构体富集的(1S,4R)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯的方法，
其中PG1为氨基保护基，
其包含以下步骤：
(i)使式(II)的经保护的1-C-亚硝基-β-D-呋喃核糖基卤化物
其中X为选自氟、氯、溴及碘的卤素原子，PG2为羟基保护基且PG3为1,2-二醇保护基，与环戊二烯反应以获得式(III)的(1S,4R)-3-(1-C-卤基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯
其中X、PG2及PG3如上文定义；
(ii)使步骤(i)中获得的化合物水解以获得游离的(1S,4R)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯(I；PG1＝H)或相应氢卤化物及相应5-O-经保护的D-核糖酸内酯；及
(iii)引入所述氨基保护基PG1。
2.如权利要求1所述的方法，其中该氨基保护基PG1为苄氧羰基且藉由该(1S,4R)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯与氯甲酸苄酯反应而引入。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中X为氯。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中该1,2-二醇保护基PG3为异亚丙基。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤(i)至(iii)在不分离式III的中间体或游离(1S,4R)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯(I；PG1＝H)或其氢卤化物的情况下进行。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中藉由相应式(IV)的经保护的D-呋喃核糖肟互变异构体
其中PG2为羟基保护基且PG3为1,2-二醇保护基，与两当量下式的次卤酸盐反应
其中X为氯、溴或碘，n为1或2且M系选自由碱金属及碱土金属组成的群，制得式II的经保护的1-C-亚硝基-β-D-呋喃核糖基卤化物。
7.如权利要求6所述的方法，其中该次卤酸盐为次氯酸钠。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤(ii)中获得的经保护的D-核糖酸内酯经回收且转化为该经保护的1-C-亚硝基-β-D-呋喃核糖基卤化物(II)。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中该羟基保护基PG2为任选取代的三苯基甲基。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中该1,2-二醇保护基PG3为异亚丙基。
11.一种式(III)的(1S,4R)-3-(1-C-卤基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯，
其中
X为选自氟、氯、溴及碘的卤素原子，
PG2为羟基保护基，且
PG3为1,2-二醇保护基。
12.如权利要求11所述的(1S,4R)-3-(1-C-卤基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯，其中X为氯。
13.如权利要求11或12所述的(1S,4R)-3-(1-C-卤基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯，其中PG2为三苯基甲基。
14.如权利要求11或12所述的(1S,4R)-3-(1-C-卤基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯，其中PG3为异亚丙基。
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