ES2549862T3

ES2549862T3 - Derivados de triazol como inhibidores de quinasa

Info

Publication number: ES2549862T3
Application number: ES07803060.8T
Authority: ES
Inventors: Francis Wilson; Nigel Ramsden; Kathryn Bell; Andrew Cansfield; Svenja Burckhardt; Jess Taylor; Mihiro Sunose; David Middlemiss
Original assignee: Cellzome Ltd
Current assignee: Cellzome Ltd
Priority date: 2006-08-30
Filing date: 2007-08-30
Publication date: 2015-11-02
Anticipated expiration: 2027-08-30
Also published as: JP2010501633A; MX2009002171A; JP5336375B2; HK1135391A1; CN103641829A; BRPI0716239A2; AU2007291190A1; EP2057158B1; US8883820B2; WO2008025821A1; EP2057158A1; US20100227800A1; CA2662074A1; SG174086A1; EP2057158B8

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, donde X es O; S ó NR6; R1 es T1; alquilo C1-6; C(O)OR7; C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; ó S(O)R7; donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R8; uno de R2, R3 es T2 y el otro es R5a; R4, R5 son H; R5a es H; R6, R7a se eligen independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo C1-6, donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son el mismo o diferente; R7 es T1; o alquilo C1-6, donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R8; R8 es T1; alquilo C1-6; halógeno; CN; C(O)OR11; OR11; C(O)R11; C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; S(O)R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)S(O)2R11a; N(R11)S(O) R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a; ó OC(O)N(R11R11a); donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos que son el mismo o diferentes; T1 es cicloalquilo C3-7; heterociclilo; o fenilo, donde T1 está opcionalmente sustituido con uno o más R10; R11, R11a, R11b, se eligen independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo C1-6, donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos que son el mismo o diferente; R10 es alquilo C1-6; halógeno; CN; C(O)OR12; OR12; oxo (>=O), donde el anillo está saturado al menos parcialmente; C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); N(R12)C(O)OR12a; ó OC(O)N(R12R12a); donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos que son el mismo o diferentes; R12, R12a, R12b, se eligen independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo C1-6, donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos que son el mismo o diferente; T2 es T3; C(R13R13a)-T3; C(R13R13a)-C(R13bR13c)-T3; cis C(R13)>=C(R13b)-T3; trans C(R13)>=C(R13b)-T3; ó C≡C-T3; R13, R13a, R13b, R13c, se eligen independientemente entre el grupo que consiste en H; y F; T3 es heterociclilo; heterobiciclilo; fenilo; naftilo; indenilo; o indanilo; donde T3 está opcionalmente sustituido con uno o más R14; R14 es alquilo C1-6; halógeno; CN; C(O)OR15; OR15; oxo (>=O), donde el anillo está saturado al menos parcialmente; C(O)R15; C(O)N(R15R15a); S(O)2N(R15R15a); S(O)N(R15R15a); S(O)2R15; S(O)R15; N(R15)S(O)2N(R15aR15b); SR15; N(R15R15a); OC(O)R15; N(R15)C(O)R15a; N(R15)S(O)2R15a; N(R15)S(O)R15a; N(R15)C(O)N(R15aR15b); N(R15)C(O)OR15a; ó OC(O)N(R15R15a); donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R16; R15, R15a, R15b se eligen independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo C1-6, donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R17; R16, R17, se eligen independientemente entre el grupo que consiste en halógeno; CN; C(O)OR18; OR18; C(O)R18; C(O)N(R18R18a); S(O)2N(R18R18a); S(O)N(R18R18a); S(O)2R18; S(O)R18; N(R18)S(O)2N(R18aR18b); SR18; N(R18R18a);**Fórmula**

Description

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“Heterobiciclilo” o “heterobiciclo” significa un heterociclo que está condensado con fenilo, cicloalquilo C3-7 o un heterociclo adicional para formar un sistema de anillos bicíclico. “Condensado” para formar un anillo bicíclico significa que dos anillos están unidos el uno al otro compartiendo dos átomos del anillo. Ejemplos de heterobiciclos son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzimidazolina, benzotriazol, [1,2,4]triazol[1,5a]piridina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, decahidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidrosioquinolina, benzazepina, imidazopiridazina, pirazolopirimidina, purina y pteridina. Conforme a esto, un heterobiciclo puede tener hasta 12 átomos en el anillo.

“Heterobiciclilo aromático” o “heterobiciclo aromático” significa un heterociclo aromático que está condensado con fenilo, o un heterociclo aromático adicional para formar un sistema de anillos bicíclico. “Condensado” para formar un anillo bicíclico significa que dos anillos están unidos el uno al otro compartiendo dos átomos del anillo. Ejemplos de heterobiciclos son indol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzotriazol, [1,2,4]triazol[1,5a]piridina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridazina, pirazolopirimidina, purina y pteridina.

“Heterobiciclilo no aromático” o “heterobiciclo no aromático” significa un heterobiciclilo aromático o heterobiciclo diferente de heterobiciclilo aromático o heterobiciclo aromático.

Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos compuestos en los que uno o más residuos contenidos en ellos tienen los significados dados a continuación, siendo todas las combinaciones de las definiciones de los sustituyentes preferidos un objetivo de la presente invención. Con respecto a todos los compuestos preferidos de las fórmulas (I) la presente invención también incluye todas sus formas tautoméricas y estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En las realizaciones preferidas de la presente invención, los sustituyentes mencionados a continuación tienen independientemente el significado siguiente. Además, uno o más de estos sustituyentes puede tener los significados preferido o más preferido dados a continuación.

Los compuestos de la presente invención son aquellos de fórmula (Ia) o (Ib)

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donde X, T2, R1, R4, R5, R5a tienen el significado tal como se ha indicado anteriormente. Preferiblemente, X es NR6. Preferiblemente, R6 es H o CH3. Más preferido es R6H. Preferiblemente, R1 es C(O)R7; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a) o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R8. Preferiblemente, R7 es T1; alquilo C1-6 no sustituido; o alquilo C1-6 sustituido con R8. Preferiblemente, R7 es metilo. Preferiblemente, R7 es T1; OH; alquilo OC1-6 ; alquilo (O)O-C1-6 ; C(O)NH2; C(O)NH-alquilo C1-6 ; o C(O)N(alquilo C1-6

)2.

Preferiblemente, T1 es cicloalquilo C3-7 no sustituido; heterociclilo no aromático no sustituido; o heterociclilo aromático no sustituido. Preferiblemente, T1 es ciclopropilo; ciclohexilo; furilo; o piridilo. Preferiblemente, R13, R13a, R13b, R13c son H.

Preferiblemente, T2 es T3.

Preferiblemente, T3 es fenilo no sustituido; fenilo sustituido; heterociclilo no sustituido; heterociclilo sustituido; heterobiciclilo no sustituido; o heterobiciclilo sustituido.

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Ácido 3-(2-acetamido-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)benzoico; N-(6-(4-Trifluorometoxi)fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)acetamida; N-(6-(3,4-Difluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)acetamida; N-(6-(benzo[d][1,3][dioxol-5-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)acetamida;

5 4-(2-Acetamido-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-hidroxietil)benzamida; N-(6-(3-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)acetamida; N-(6-(3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)acetamida; N-(6-(3,4-Dimetoxi-2-metilfenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)acetamida; N-(6-(3-Isopropoxi-4-metoxifenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)acetamida;

10 N-(6-(4-(Trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)acetamida; N-[6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; N-[6-(4-Fluoro-3-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; N-[6-(3-Metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; N-(6-Isoquinol-4-il-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)-acetamida;

15 N-(6-Quinolin-3-il-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)-acetamida; N-[6-(6-Fluoro-piridin-3-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; N-{6-[3-(2-Metoxi-etilsulfamoil)-fenil]-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il}-acetamida; N-{6-[3-(3-Hidroxi-propilsulfamoil)-fenil]-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il}-acetamida; N-[6-{3-[Bis-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil)-fenil}-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)-acetamida;

20 N-{6-[3-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propilsulfamoil)-fenil]-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il}-acetamida; N-[6-(5-Sulfamoil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; N-{6-[5-(3,3,3-trifluoro-propilsulfamoil)-piridin-3-il]-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il}-acetamida; N-[6-(5-terc-Butilsulfamoil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; N-{6-[5-(2-Etil-butilsulfamoil)-piridin-3-il]-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il}-acetamida;

25 2-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-ilamino]-etanol; N-(5-Metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)acetamida; N-(8-Metil-6-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)acetamida; N,N-Dimetil-6-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-amina; N-(6-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)acetamida;

30 N-(6-(3,4-Dimetoxifenil)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)acetamida; 1-(2-Hidroxietil)-3-(6-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)urea; 1-(6-(3,4-Dimetoxifenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)-3-(2-hidroxietil)urea; 1-(6-(3,4-Dimetoxifenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)-3-metilurea; 6-(3,4-Dimetoxifenil)-N-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-amina;

35 6-(3,4-Dimetoxifenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il-carbamato de metilo; y N-(6-(4-Hidroxifenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)acetamida.

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El papel esencial de PI3K en respuestas alérgicas se demostró mediante la inactivación farmacológica y genética de PI3K en mastocitos. Esta inhibición conduce a una deficiente proliferación in vitro mediada por SFC, adhesión y migración, y degranulación inducida por alérgenos de IgE alterada y liberación de citoquina. Además, la inactivación de PI3K protege los ratones contra respuestas alérgicas anafilácticas. Tomado de manera conjunta, estos estudios sugieren a PI3K como una diana para la intervención terapéutica en alergia y enfermedades relacionadas con mastocitos (Ali et al., 2004, Nature 423:1007-1011).

Recientemente, se ha informado del efecto de la inactivación genética del gen Pi3kcg en ratones en respuestas sistémicas a citoquina y quimioquina e inflamación alérgica de las vías respiratorias. Las respuestas a la citoquina de tipo 2 (IL-4, IL-5, e IL-13) disminuyeron significativamente en mutantes PI3K, donde las respuestas a citoquinas de tipo 1 (IFN- CXXL10) fueron robustas. Por ejemplo, la inducción de la sobre-respuesta respiratoria a la metacolina inhalada, un distintivo del asma, se atenuó en ratones con la PI3K inactivada. En resumen, estos datos sugieren a PI3K como una nueva diana para las enfermedades de las vías respiratorias mediadas por TH2 (Nashed et al., Eur.

J. Immunol. 37:416-424).

De acuerdo con esto, se prefieren las enfermedades y trastornos que están asociados con PI3K delta y/o PI3K gamma. Especialmente preferidos son los trastornos inflamatorios e inmunoregulatorios, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, esclerosis múltiple, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Tal como se ha mencionado anteriormente, PI3K juega también un papel con respecto al cáncer y trastornos cardiovasculares.

Esto puede estar basado en el hecho de que la señalización a través de PI3K juega un papel importante en la detección del estrés en leucocitos, plaquetas y cardiovascular. La activación concertada de leucocitos y vasos influye, puede dar respuestas fisiológicas y patológicas que conducen habitualmente a la producción de segundas moléculas mensajeras intracelulares como fosfatidilinositol(3,4,5)-trifosfato (PIP3), que está producido por PI3K, una señal crucial tanto en células vasculares como blancas de la sangre. El estudio de ratones sin PI3K reveló que la ruta de señalización de PIP3 controla las células del sistema inmune y funciones vasculares como estallido respiratorio, reclutamiento celular, reactividad de los mastocitos, agregación de plaquetas, activación endotelial y contractilidad celular de los músculos blandos. La especificidad de estos eventos sugiere que la inhibición de PI3K puede ser beneficiosa para las enfermedades cardiovasculares mayores como la hipertensión (Hirsch et al., 2006, Thromb. Haemost. 95(1):29-35.

El infarto de miocardio (IM) resulta de un daño por isquemia/reperfusión bifásico (I/R) en el corazón, que se inicia con la apoptosis en cardiomiocitos (Crow et al., 2004, Circ. Res. 95(10):957-970) y luego continúa con una segunda ola de daño del tejido basado en la inflamación (Fangogiannis et al., 2002, Cardiovasc. Res. 53(1):31-47). Recientemente, se ha comunicado que un inhibidor molecular pequeño de PI3K gamma y delta proporcionaba cardioprotección en un modelo animal de infarto de miocardio. Este compuesto, TG100-115, inhibe potencialmente edema e inflamación en respuesta a múltiples mediadores conocidos por jugar un papel en el infarto de miocardio. De manera importante, esto se lleva a cabo cuando se administra después de reperfusión miocárdica (hasta 3 horas después), el mismo periodo que cuando los pacientes son más accesibles para una intervención terapéutica (Doukas et al., 2006, PNAS 103(52):19866-19871; Doukas et al., 2007, Biochem. Soc. Trans. 35(Pt2):204-206).

El primer estudio para describir mutaciones puntuales del gen PIK3CA, que codifica la subunidad catalítica p110, en cánceres colorectal, de cerebro, gástrico, de mama y de pulmón, se comunicó en 2004 (Samuels et al., 2004, Science 304:554). Con posterioridad, se identificaron varias mutaciones puntuales adicionales en otros tipos de cáncer (revisado por Bader et al., 2005, Nat. Rev. Cancer 5(12):921-929). Se ha demostrado que los mutantes en PIK3CA promueven el crecimiento celular y la invasión de células de cáncer humano y este tratamiento con el inhibidor de PI3K no selectivo LY294002 anuló la señalización de PIK3A y preferiblemente inhibió el crecimiento de células mutantes en PI3KCA (Samuels et al., 2005, Cancer Cell 7(6):561-573), sugiriendo, de este modo, las proteínas PI3K como prometedoras dianas para fármacos para terapia de cáncer (Hennessy et al., 2005, Nat. Rev. Drug Discovery 4(12):988-1004).

Recientemente, se ha comunicado que la sobre-expresión de las isoformas de PI3K de tipo silvestre PI3K (p110), PI3K (p110) o PI3K (p110) es suficiente para inducir un fenotipo oncogénico en células cultivadas (Kang et al., 2006, PNAS, 103(5):1289-1294). Este potencial oncogénico requirió la actividad de quinasas sugiriendo que los inhibidores de esta actividad pueden bloquear la capacidad transformadora. El papel de las isoformas de PI3K de clase I no- en cáncer humano no ha sido totalmente explorado pero hay informes de una expresión elevada de PI3K y PI3K en varios cánceres humanos (Benistant et al., 2000, Oncogene 19(44):5083-5090; Knobbe y Reifenberger, 2003, Brain Pathol. 13(4):507-518). En otro estudio se demostró que un inhibidor selectivo de PI3K (p110delta) inhibía la proliferación y supervivencia de células de leucemia mieloide aguda (LMA) e incrementó los efectos citotóxicos de un inhibidor de topoisomerasa II sugiriendo PI3K como una potencial diana terapéutica en LMA (Billottet et al., 2006, 25(50):6648-6659).

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La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable como un ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más de otras composiciones farmacéuticas.

“Composición farmacéutica” significa uno o más ingredientes activos, y uno o más ingredientes inertes que constituyen el vehículo, al igual que cualquier producto que da como resultado, directa o indirectamente, por combinación, complejación o agregación de dos o más de cualquiera de los ingredientes, o por disociación de uno o más de los ingredientes, o por otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. De acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición hecha por mezcla de un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El término “vehículo” se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo con el que se administra el compuesto terapéutico. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser lípidos estériles, como agua y aceites, incluidos aquellos de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, incluyendo pero sin ser limitante, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un vehículo preferido cuando la composición farmacéutica se administra oralmente. La dextrosa salina y acuosa son vehículos preferidos cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol se emplean preferiblemente como vehículos líquidos para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, talco, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche en polvo desnatada, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, puede contener también cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tampón de pH. Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación controlada y similares. La composición puede formularse como un supositorio, con agregantes tradicionales y vehículos como triglicéridos. La formulación oral puede incluir vehículos estándares como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Se describen ejemplos de vehículos farmacéuticamente adecuados en “Remington’s Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin. Tales composiciones pueden contener una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto terapéutico, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de vehículo para proporcionar la forma para su administración adecuada al paciente. La formulación debería adecuarse al modo de administración.

Una composición farmacéutica de la presente invención puede contener uno o más compuestos adicionales como ingredientes activos como uno o más compuestos de fórmula (I) que no sean el primer compuesto de la composición y otros inhibidores de Itk o PI3K.

Otros ingredientes activos para uso en combinación con otras terapias para el tratamiento de trastornos inmunes, inflamatorios y alérgicos y pueden incluir esteroides, antagonistas de leucotrienos, anti-histaminas, ciclosporina o rapamicina.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen composiciones adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluida subcutánea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o administración nasal, aunque la ruta más adecuada en cualquier caso, dependerá de la naturaleza y severidad de las condiciones a tratar y de la naturaleza del ingrediente activo. Puede presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.

En la práctica, los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse como el ingrediente activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico según técnicas de composiciones farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tener una amplia variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseada para administración, p.ej., oral o parenteral (incluida intravenosa). Para preparar las composiciones para una forma de dosis oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones orales, como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares en el caso de preparaciones sólidas orales como polvos, cápsulas duras y blandas, siendo preferidas las preparaciones sólidas orales sobre las preparaciones líquidas.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma de unidad de dosis oral más ventajosa en los cuales, obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse por técnicas estándares acuosas o no acuosas. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos 0,1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede, por supuesto, variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 por ciento hasta aproximadamente 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones útiles terapéuticamente es tal que se obtenga una dosis eficaz. Los compuestos activos pueden administrarse también, por vía intranasal, por ejemplo, como gotas líquidas o con pulverizador.

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Abreviaciones

DCM: Diclorometano

Et3N: Trietilamina

CH3CN: Acetonitrilo

MeOH: Metanol

EtOH: Etanol

iPr2Et: Diisopropiletilamina

NH2OH.HCl: Hidrocloruro de hidroxilamina

PdP(Ph3)2Cl2: Cloruro de bistrifenilfosfino-paladio (II)

CsF: Fluoruro de cesio

DMF: N,N-dimetilformamida

DME: 1,2-dimetoxietano

HOBt: 1-hidroxibenzotriazol

EDC: Hidrocloruro de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

H2O: Agua

s: Singlete

d: Doblete

dd: Doble doblete

a: Ancho

t: Triplete

m: Multiplete

dm: Doblete de multipletes

tm: Triplete de multipletes

Ejemplo 1: Preparación de compuestos preferidos de la presente invención

En un procedimiento general para la preparación de compuestos preferidos de la presente invención, la reacción de

5 la 2-amino-6-bromopiridina o 2-amino-5-bromopiridina comercialmente disponibles con etoxicarbonil-isotiocianato en DCM a 20ºC da como resultado un derivado de tiourea como producto intermedio que se somete a un procedimiento de ciclación, empleando hidroxilamina en un disolvente prótico (NH2OH.HCl, iPr2Et, EtOH/MeOH, ), para dar el intermedio clave 2-amino-5-bromo-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina o 2-amino-6-bromo-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina. La posterior acilación de la piridina usando el respectivo cloruro de ácido de alquilo y arilo en presencia de Et3N y

10 CH3CN a 20ºC da generalmente un producto bis-acilado que requiere hidrólisis hasta el producto monoacilado usando una solución de amonio metanólico a 20ºC. Los compuestos preferidos de la presente invención se sintetizan por acoplamiento de los productos monoacilados con los respectivos ácidos o ésteres borónicos de arilo bajo las condiciones de la reacción de Suzuki usando PdP(Ph3)2Cl2 como catalizador y CsF como base en DMF/H2O a 80ºC.

15 Los compuestos preferidos siguientes de la presente invención se preparan usando el procedimiento general:

[5-(2-Dimetilamino-fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico;

[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico;

(5-Fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico;

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2-Ciclohexil-N-[6-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida

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1H RMN (d4-CD3OD)  8,78 (s a, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,29-2,35 (m, 2H), 1,55-1,94 (m, 6H), 0,89-1,37 (m, 5H); LCMS método B, (MH+) 365, TR= 3,08 min.

2-Metoxi-N-[6-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida

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1H RMN (d6-DMSO)  10,68 (s a, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,067,16 (m, 1H), 4,15 (s a, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (s, 3H); LCMS método B, (MH+) 313, TR= 2,33 min.

[6-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il] amida del ácido furan-2-carboxílico

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1H RMN (d4-CD3OD)  8,76 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,61 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H); LCMS método B, (MH+) 335, TR= 2,54 min.

[6-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il] amida del ácido isoxazol-5-carboxílico

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15 1H RMN (d6-DMSO)  9,02 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,05-7,20 (m, 2H), 3,83 (s, 3H); LCMS método B, (MH+) 336, TR= 2,46 min.

N-[6-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il]-3-fenil-propionamida

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[6-(3-(metanosulfonilaminofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico

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1H RMN (d6-DMSO)  10,73 (s a, 1H), 9,92 (s a, 1H), 9,16 (s a, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,83-1,63 (m, 5H), 1,44-1,14 (m, 6H); LCMS método (B), (MH+) 414, TR= 2,49 min.

[6-(3-(metanosulfonilaminofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico

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1H RMN (d6-DMSO)  11,11 (s a, 1H), 9,91 (s a, 1H), 9,16 (s a, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,07 (s a, 1H), 0,84-0,83 (m, 4H); LCMS método (B), (MH+) 372, TR= 1,92 min.

Ejemplo de Referencia 3: Se describe la preparación de otros compuestos de referencia preferidos

10 Las 2-amino-6-bromo-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridinas sustituidas se preparan según un método análogo al anterior usando 2-amino-5-bromopiridinas adecuadamente sustituidas.

Los ejemplos preferidos pueden sintetizarse también por reacción de N-(6-bromo-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2il)acetamida con 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) en DMF con una base tal como carbonato de sodio en presencia de Pd(PPh3)2Cl2 como catalizador para dar N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)

15 [1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)acetamida. El éster borónico puede acoplarse luego con un bromuro de arilo bajo condiciones de la reacción de Suzuki usando Pd(PPh3)2Cl2 como catalizador y carbonato de sodio como base en DME/H2O/EtOH a 100ºC para dar los productos deseados. Los bromuros de arilo se eligieron a partir de los comercialmente disponibles o bien se sintetizaron por elaboración de bromuros de arilo comercialmente disponibles con otros grupos funcionales tales como aminas, ácidos carboxílicos o cloruros de sulfonilo.

20 La 3-bromo-N-(2-hidroxietil)benzamida se prepara por reacción de ácido 3-bromobenzoico con 2-aminoetanol en DMF con HOBt y EDC.

La 5-bromo-N-(2-metoxietil)piridin-3-sulfonamida se prepara por reacción de cloruro de 5-bromopiridin-3-sulfonilo con 2-metoxietilamina en piridina a 40ºC. Otras sulfonamidas se prepararon de manera análoga usando diferentes aminas.

25 La N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)metanosulfonamida se prepara por reacción de 5-bromopiridin-3-amina con cloruro de metanosulfonilo en piridina a 60ºC. Otras sulfonamidas se prepararon usando un método análogo con diferentes cloruros de sulfonilo a temperatura ambiente o bien a 60ºC.

Las N-alquil-6-aril-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-aminas se prepararon por tratamiento de 6-aril-[1,2,4]triazol[1,5a]piridin-2-aminas con el haluro de alquilo apropiado en un disolvente adecuado como DCM con una base orgánica

30 como iPr2NEt.

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Claims

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