JP2008515874A - 抗菌薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、トリアゾロピリジン誘導体の新規のクラス、その抗菌薬としての使用、およびこれらの化合物を含む医薬品に関する。
Description
本発明は、トリアゾロピリジン誘導体の新規クラス、抗菌薬としてのその使用、これらの化合物を含む医薬組成物、およびその調製方法に関する。
抗菌耐性は、近年驚くべき速さで出現し、近い将来確実に深刻化が見込まれる、世界的な臨床および保健問題である。耐性は、細菌伝染が非常に拡大している共同体および保健施設における問題である。多剤耐性が深刻化する問題となっているため、医師は現在、有効な治療法が存在しない感染症に直面している。そのような感染症の罹患率、死亡率および財政費用により、世界中で保健制度に対する負担は大きくなっている。これらの問題を解決するための戦略は、薬物耐性のサーベイランス強化、抗菌薬のモニタリング向上および使用改善、専門および公教育、新薬開発、ならびに代替的治療様式の評価を強調している。
その結果、代替的かつ改善された薬剤が、細菌感染症の治療、特に耐性菌、例えばペニシリン耐性菌、メチシリン耐性菌、シプロフロキサシン耐性菌および/またはバンコマイシン耐性菌により引き起こされる感染症の治療に必要となる。
本発明によれば、下記式Iで表すことができる抗菌薬の新規クラスおよびその塩が見出された。
(式中、XはNH−C(J)−T−R1またはNH−SO2−NH−R1で表され、
JはOまたはSで表され、
TはNHまたはOで表され、
R1は
i)水素、
ii)置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、
iii)置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、
iv)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
v)置換されていてもよいフェニル、ならびに
vi)アルキルおよびフェニル部分がそれぞれ置換されていてもよいフェニル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立に
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)シアノ、
iv)ヒドロキシ、
v)置換されていてもよい(C1〜C12)アルキル、
vi)置換されていてもよい(C2〜C12)アルケニル、
vii)置換されていてもよい(C2〜C12)アルキニル、
viii)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
ix)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
x)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
xi)アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、
xii)置換されていてもよいヘテロアリール、
xiii)ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜C12)アルキル、
xiv)置換されていてもよい複素環、
xv)アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環(C1〜C12)アルキル、
xvi)(CH2)z−SR6、
xvii)(CH2)z−OR6、
xviii)(CH2)z−NR7R6、
xix)(CH2)z−COOR6、
xx)(CH2)z−CONR6R7、
xxi)(CH2)z−NR7COR6、
xxii)(CH2)z−OCOR6、
xxiii)(CH2)z−C(O)R6、
xxiv)(CH2)z−C(O)C(O)NR6R7、
xxv)(CH2)z−SOxR6、
xxvi)(CH2)z−SO2NR6R7、
xxvii)(CH2)z−NR7−SO2R6、
xxviii)C(R6)=NOR7、
xxix)
JはOまたはSで表され、
TはNHまたはOで表され、
R1は
i)水素、
ii)置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、
iii)置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、
iv)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
v)置換されていてもよいフェニル、ならびに
vi)アルキルおよびフェニル部分がそれぞれ置換されていてもよいフェニル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立に
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)シアノ、
iv)ヒドロキシ、
v)置換されていてもよい(C1〜C12)アルキル、
vi)置換されていてもよい(C2〜C12)アルケニル、
vii)置換されていてもよい(C2〜C12)アルキニル、
viii)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
ix)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
x)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
xi)アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、
xii)置換されていてもよいヘテロアリール、
xiii)ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜C12)アルキル、
xiv)置換されていてもよい複素環、
xv)アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環(C1〜C12)アルキル、
xvi)(CH2)z−SR6、
xvii)(CH2)z−OR6、
xviii)(CH2)z−NR7R6、
xix)(CH2)z−COOR6、
xx)(CH2)z−CONR6R7、
xxi)(CH2)z−NR7COR6、
xxii)(CH2)z−OCOR6、
xxiii)(CH2)z−C(O)R6、
xxiv)(CH2)z−C(O)C(O)NR6R7、
xxv)(CH2)z−SOxR6、
xxvi)(CH2)z−SO2NR6R7、
xxvii)(CH2)z−NR7−SO2R6、
xxviii)C(R6)=NOR7、
xxix)
(式中、
は結合点を示す)、ならびに
xxx)
xxx)
からなる群から選択される置換基で表され、
zは0、1、2、3または4からなる群から選択される整数であり、
xは1または2からなる群から選択される整数であり、
R6は
i)水素、
ii)置換されていてもよい(C1〜C12)アルキル、
iii)置換されていてもよい(C2〜C12)アルケニル、
iv)置換されていてもよい(C2〜C12)アルキニル、
v)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
vi)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
vii)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
viii)アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、
ix)置換されていてもよいヘテロアリール、
x)ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜C12)アルキル、
xi)置換されていてもよい複素環、
vii)アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環(C1〜C12)アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
R7は水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
ただし、R2またはR5のうち1つは、水素、ハロゲン、メチル、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシで表される。)
zは0、1、2、3または4からなる群から選択される整数であり、
xは1または2からなる群から選択される整数であり、
R6は
i)水素、
ii)置換されていてもよい(C1〜C12)アルキル、
iii)置換されていてもよい(C2〜C12)アルケニル、
iv)置換されていてもよい(C2〜C12)アルキニル、
v)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
vi)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
vii)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
viii)アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、
ix)置換されていてもよいヘテロアリール、
x)ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜C12)アルキル、
xi)置換されていてもよい複素環、
vii)アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環(C1〜C12)アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
R7は水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
ただし、R2またはR5のうち1つは、水素、ハロゲン、メチル、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシで表される。)
式Iの化合物は抗菌活性を示す。化合物は哺乳動物、特にヒトの細菌感染症の治療に使用することができる。化合物は、家畜および同伴動物の感染症治療などの獣医学的用途に使用することもできる。
化合物は、選択されたグラム陽性菌、グラム陰性菌および嫌気性菌に対する活性を示す。化合物は、中耳炎、副鼻腔炎、咽頭炎/扁桃炎(tonsilitis)、気管支炎、***症、皮膚感染症、肺炎、敗血症などの一般的な感染症の治療に使用することができる。投与を単純化するために、化合物は通常、少なくとも1種の賦形剤と混合し、医薬剤形に調剤する。そのような剤形としては例えば、錠剤、カプセル、注射用溶液/懸濁液、および経口摂取用溶液/懸濁液が挙げられる。
本明細書内の見出しは、読者の本明細書の検討を促進するためにのみ使用される。いかなる方法によっても、これらの見出しは本発明または請求項を限定するものではない。
定義および例証
特許請求の範囲を含む本出願を通じて、下記の用語は、特記なき場合、下記で定義した意味を有するものとして使用される。単数および複数は、数の表示以外は互換的に扱うものとする。
a.「ハロゲン」とは、塩素、フッ素または臭素原子を意味する。
b.「C1〜C6アルキル」とは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの1〜6個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルキル基を意味する。
c.「置換されていてもよいC1〜C6アルキル」とは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの1〜6個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルキル基を意味する。そのようなアルキル基は置換されていてもよく、最大6個の水素原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、OR8およびNR8R9からなる群から選択される置換基で置換され、R8およびR9は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基でそれぞれ独立に表される。
d.「置換されていてもよいC1〜C12アルキル」とは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ヘキシル、オクチル、デシルなどの1〜12個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルキル基を意味する。そのようなアルキル基は置換されていてもよく、最大8個の水素原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、OR8およびNR8R9からなる群から選択される置換基で置換され、R8およびR9は上記定義の通りである。
e.「置換されていてもよいC2〜C12アルケニル」とは、2〜12個の炭素原子および1個または複数の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基としては例えば、エテニル、プロペニル、1,4−ブタジエニル、1−ヘキセニル、1,3−オクタジエニルなどが挙げられる。そのようなアルケニル基は置換されていてもよく、最大8個の水素原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、OR8およびNR8R9からなる群から選択される置換基で置換され、R8およびR9は上記定義の通りである。
f.「置換されていてもよいC2〜C12アルキニル」とは、2〜12個の炭素原子を含み、1個または複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基としては例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、オクチニルなどが挙げられる。そのようなアルキニル基は置換されていてもよく、最大8個の水素原子がハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、チオール、シアノ、OR8および−NR8R9からなる群から選択される置換基で置換され、R8およびR9は上記定義の通りである。
g.「ハロアルキル」とは、1〜6個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルキル基であって、少なくとも1個の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基(すなわちC1〜C6ハロアルキル)を意味する。好適なハロアルキルとしては例えば、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロ−2−クロロ−エチル、5−フルオロ−ヘキシル、3−ジフルオロ−イソプロピル、3−クロロ−イソブチルなどが挙げられる。
h.「1個または複数のハロゲン原子で置換されている(C1〜C2)アルキル」とは、1または2個の炭素原子を含む直鎖アルキル基、すなわちメチルまたはエチルであって、少なくとも1個の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基(すなわち、例えばトリフルオロメチル、ジクロロメチルなど)を意味する。
i.「1個または複数のハロゲン原子で置換されている(C1〜C2)アルコキシ」とは、1または2個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、すなわちメトキシまたはエトキシであって、少なくとも1個の水素原子がハロゲンで置換されているアルコキシ基(すなわち、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなど)を意味する。
j.「C1〜C6アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなどの1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。
k.「ハロアルコキシ」とは、1〜6個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルコキシ基であって、少なくとも1個の水素原子がハロゲンで置換されているアルコキシ基(すなわちC1〜C6ハロアルコキシ)を意味する。好適なハロアルコキシとしては例えば、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1−フルオロ−2−クロロ−エトキシ、5−フルオロ−ヘキソキシ、3−ジフルオロ−イソプロポキシ、3−クロロ−イソブトキシなどが挙げられる。
l.置換されていてもよい「(C6〜C10)アリール」とは、6〜10個の炭素原子を含む環式芳香族炭化水素を意味する。アリール基としては例えば、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。そのようなアリール部分は最大4個の非水素置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルキル、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルコキシ、SR8およびNR8R9からなる群から独立に選択され、R8およびR9は上記定義の通りである。これらの置換基は同一または異なっていてもよく、環のいずれの化学的に許容できる位置にあってもよい。
m.「置換されていてもよいフェニル」とはフェニル環を意味する。この環は最大4個の非水素置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルキル、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルコキシ、SR8およびNR8R9からなる群から独立に選択され、R8およびR9は上記定義の通りである。これらの置換基は同一または異なっていてもよく、環のいずれの化学的に許容できる位置にあってもよい。
n.置換されていてもよい「(C3〜C10)シクロアルキル」とは、各環状部分が3〜10個の炭素原子を有する、飽和または部分飽和単環式、二環式または三環式アルキル基を意味する。シクロアルキル基としては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられる。そのようなシクロアルキル基は置換されていてもよく、最大4個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルキル、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルコキシ、SR8およびNR8R9からなる群から選択される置換基で置換され、R8およびR9は上記定義の通りである。可能であれば、シクロアルキル基は二重結合を含み、例えば3−シクロヘキセン−1−イルであることができる。
o.「(C3〜C6)シクロアルキル」とは、3〜6個の炭素原子を含む炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。可能であれば、シクロアルキル基は二重結合を含み、例えば3−シクロヘキセン−1−イルであることができる。シクロアルキル環は、非置換でもよく、「(C3〜C10)シクロアルキル」と同様に置換されていてもよい。
p.「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素、および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を有する芳香環を意味する。より具体的には、1、2、3もしくは4個の窒素原子;1個の酸素原子;1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の酸素原子;2個の窒素原子および1個の酸素原子;または2個の窒素原子および1個の硫黄原子を含む5または6員環を意味する。5員環は2個の二重結合を有し、6員環は3個の二重結合を有する。ヘテロアリールという用語はまた、ヘテロアリール環がベンゼン環、複素環、シクロアルキル環または別のヘテロアリール環と縮合している二環式基も含む。そのようなヘテロアリール環系としては例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、ベンゾフラン、テトラゾール、イソキノリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾキサゾリル、7−ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルが挙げられるが、それだけに限定されない。
q.「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、直前で定義したヘテロアリール部分を意味し、ヘテロアリール部分の最大4個の炭素原子が置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルキル、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルコキシ、SR8およびNR8R9からなる群から独立に選択され、R8およびR9は上記定義の通りである。
r.「複素環」(“heterocycle”または“heterocyclic ring”)は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む任意の3または4員環、あるいは、1、2もしくは3個の窒素原子;1個の酸素原子;1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の酸素原子;隣接していない位置にある2個の酸素原子;隣接していない位置にある1個の酸素および1個の硫黄原子;または隣接していない位置にある2個の硫黄原子を含む5、6、7、8、9または10員環を意味する。5員環は0〜1個の二重結合を有し、6および7員環は0〜2個の二重結合を有し、8、9または10員環は0、1、2または3個の二重結合を有していてもよい。「複素環」(“heterocyclic”)という用語は、上記複素環のいずれかがベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環、または別の複素環(例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニルなど)と縮合している二環式基も含む。複素環としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、イソクロミル、キノリニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、ジヒドロ−オキサチオール−4−イル、ジヒドロ−1H−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。
s.「置換されていてもよい複素環」とは、直前で定義した複素環部分を意味し、複素環部分の最大4個の炭素原子が置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルキル、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルコキシ、SR8およびNR8R9からなる群から独立に選択され、R8およびR9は上記定義の通りである。そのような複素環内にある任意の窒素原子は、そのような置換が化学的に許容できるものであれば、(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよい。
t.「薬学的に許容できる」とは、哺乳動物での使用に適していることを意味する。
u.「塩」とは、薬学的に許容できる塩、および化合物の調製などの工業的プロセスでの使用に適した塩を意味するものとする。
v.「薬学的に許容できる塩」とは、化合物の実際の構造に応じて、「薬学的に許容できる酸付加塩」または「薬学的に許容できる塩基付加塩」のいずれかを意味するものとする。
w.「プロドラッグ」とは、例えば血液中の加水分解により、インビボで急速に変換されて、上記式の親化合物を生成する化合物を意味する。T.Higuchi and V.Stella,“Pro−drugs as Novel Delivery Systems,”Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B.Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に十分な議論が提供されており、いずれも参照により本明細書に組み込まれる。
x.「式Iの化合物」、「本発明の化合物」および「化合物」は、本出願を通じて互換的に使用し、同義語として扱うものとする。
y.「患者」とは、例えばモルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、スタンプテールマカク(macques)およびヒトなどの温血動物を意味する。
z.「治療する」とは、患者の感染症、またはそのような感染症に関連する任意の組織損傷を軽減、緩和または進行遅延させる化合物の能力を意味する。治療するとは、感染症の発症などを予防するために化合物を予防的に投与することも含む。
aa.「家畜」とは、ヒトの肉消費に適した動物を意味する。例えばブタ、ウシ、ニワトリ、魚、シチメンチョウ、ウサギなどが挙げられる。
bb.「同伴動物」とは、イヌ、ネコなどのペットとして保持されている動物を意味する。
cc.「異性体」とは下記定義の「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
dd.「立体異性体」とは、1個または複数のキラル中心を有する化合物を意味し、各中心はRまたはS配置で存在することができる。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーの形態ならびにそのラセミ体および混合物を含む。
ee.「幾何異性体」とは、シス、トランス、アンチ、エントゲーゲン(E)およびツザンメン(Z)の形態ならびにその混合物として存在することができる化合物を意味する。
ff.結合が下記などの線で表される場合、
特許請求の範囲を含む本出願を通じて、下記の用語は、特記なき場合、下記で定義した意味を有するものとして使用される。単数および複数は、数の表示以外は互換的に扱うものとする。
a.「ハロゲン」とは、塩素、フッ素または臭素原子を意味する。
b.「C1〜C6アルキル」とは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの1〜6個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルキル基を意味する。
c.「置換されていてもよいC1〜C6アルキル」とは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの1〜6個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルキル基を意味する。そのようなアルキル基は置換されていてもよく、最大6個の水素原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、OR8およびNR8R9からなる群から選択される置換基で置換され、R8およびR9は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基でそれぞれ独立に表される。
d.「置換されていてもよいC1〜C12アルキル」とは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ヘキシル、オクチル、デシルなどの1〜12個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルキル基を意味する。そのようなアルキル基は置換されていてもよく、最大8個の水素原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、OR8およびNR8R9からなる群から選択される置換基で置換され、R8およびR9は上記定義の通りである。
e.「置換されていてもよいC2〜C12アルケニル」とは、2〜12個の炭素原子および1個または複数の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基としては例えば、エテニル、プロペニル、1,4−ブタジエニル、1−ヘキセニル、1,3−オクタジエニルなどが挙げられる。そのようなアルケニル基は置換されていてもよく、最大8個の水素原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、OR8およびNR8R9からなる群から選択される置換基で置換され、R8およびR9は上記定義の通りである。
f.「置換されていてもよいC2〜C12アルキニル」とは、2〜12個の炭素原子を含み、1個または複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基としては例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、オクチニルなどが挙げられる。そのようなアルキニル基は置換されていてもよく、最大8個の水素原子がハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、チオール、シアノ、OR8および−NR8R9からなる群から選択される置換基で置換され、R8およびR9は上記定義の通りである。
g.「ハロアルキル」とは、1〜6個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルキル基であって、少なくとも1個の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基(すなわちC1〜C6ハロアルキル)を意味する。好適なハロアルキルとしては例えば、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロ−2−クロロ−エチル、5−フルオロ−ヘキシル、3−ジフルオロ−イソプロピル、3−クロロ−イソブチルなどが挙げられる。
h.「1個または複数のハロゲン原子で置換されている(C1〜C2)アルキル」とは、1または2個の炭素原子を含む直鎖アルキル基、すなわちメチルまたはエチルであって、少なくとも1個の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基(すなわち、例えばトリフルオロメチル、ジクロロメチルなど)を意味する。
i.「1個または複数のハロゲン原子で置換されている(C1〜C2)アルコキシ」とは、1または2個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、すなわちメトキシまたはエトキシであって、少なくとも1個の水素原子がハロゲンで置換されているアルコキシ基(すなわち、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなど)を意味する。
j.「C1〜C6アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなどの1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。
k.「ハロアルコキシ」とは、1〜6個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルコキシ基であって、少なくとも1個の水素原子がハロゲンで置換されているアルコキシ基(すなわちC1〜C6ハロアルコキシ)を意味する。好適なハロアルコキシとしては例えば、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1−フルオロ−2−クロロ−エトキシ、5−フルオロ−ヘキソキシ、3−ジフルオロ−イソプロポキシ、3−クロロ−イソブトキシなどが挙げられる。
l.置換されていてもよい「(C6〜C10)アリール」とは、6〜10個の炭素原子を含む環式芳香族炭化水素を意味する。アリール基としては例えば、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。そのようなアリール部分は最大4個の非水素置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルキル、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルコキシ、SR8およびNR8R9からなる群から独立に選択され、R8およびR9は上記定義の通りである。これらの置換基は同一または異なっていてもよく、環のいずれの化学的に許容できる位置にあってもよい。
m.「置換されていてもよいフェニル」とはフェニル環を意味する。この環は最大4個の非水素置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルキル、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルコキシ、SR8およびNR8R9からなる群から独立に選択され、R8およびR9は上記定義の通りである。これらの置換基は同一または異なっていてもよく、環のいずれの化学的に許容できる位置にあってもよい。
n.置換されていてもよい「(C3〜C10)シクロアルキル」とは、各環状部分が3〜10個の炭素原子を有する、飽和または部分飽和単環式、二環式または三環式アルキル基を意味する。シクロアルキル基としては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられる。そのようなシクロアルキル基は置換されていてもよく、最大4個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルキル、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルコキシ、SR8およびNR8R9からなる群から選択される置換基で置換され、R8およびR9は上記定義の通りである。可能であれば、シクロアルキル基は二重結合を含み、例えば3−シクロヘキセン−1−イルであることができる。
o.「(C3〜C6)シクロアルキル」とは、3〜6個の炭素原子を含む炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。可能であれば、シクロアルキル基は二重結合を含み、例えば3−シクロヘキセン−1−イルであることができる。シクロアルキル環は、非置換でもよく、「(C3〜C10)シクロアルキル」と同様に置換されていてもよい。
p.「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素、および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を有する芳香環を意味する。より具体的には、1、2、3もしくは4個の窒素原子;1個の酸素原子;1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の酸素原子;2個の窒素原子および1個の酸素原子;または2個の窒素原子および1個の硫黄原子を含む5または6員環を意味する。5員環は2個の二重結合を有し、6員環は3個の二重結合を有する。ヘテロアリールという用語はまた、ヘテロアリール環がベンゼン環、複素環、シクロアルキル環または別のヘテロアリール環と縮合している二環式基も含む。そのようなヘテロアリール環系としては例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、ベンゾフラン、テトラゾール、イソキノリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾキサゾリル、7−ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルが挙げられるが、それだけに限定されない。
q.「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、直前で定義したヘテロアリール部分を意味し、ヘテロアリール部分の最大4個の炭素原子が置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルキル、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルコキシ、SR8およびNR8R9からなる群から独立に選択され、R8およびR9は上記定義の通りである。
r.「複素環」(“heterocycle”または“heterocyclic ring”)は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む任意の3または4員環、あるいは、1、2もしくは3個の窒素原子;1個の酸素原子;1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の酸素原子;隣接していない位置にある2個の酸素原子;隣接していない位置にある1個の酸素および1個の硫黄原子;または隣接していない位置にある2個の硫黄原子を含む5、6、7、8、9または10員環を意味する。5員環は0〜1個の二重結合を有し、6および7員環は0〜2個の二重結合を有し、8、9または10員環は0、1、2または3個の二重結合を有していてもよい。「複素環」(“heterocyclic”)という用語は、上記複素環のいずれかがベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環、または別の複素環(例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニルなど)と縮合している二環式基も含む。複素環としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、イソクロミル、キノリニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、ジヒドロ−オキサチオール−4−イル、ジヒドロ−1H−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。
s.「置換されていてもよい複素環」とは、直前で定義した複素環部分を意味し、複素環部分の最大4個の炭素原子が置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルキル、1個または複数のハロゲンで置換されている(C1〜C2)アルコキシ、SR8およびNR8R9からなる群から独立に選択され、R8およびR9は上記定義の通りである。そのような複素環内にある任意の窒素原子は、そのような置換が化学的に許容できるものであれば、(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよい。
t.「薬学的に許容できる」とは、哺乳動物での使用に適していることを意味する。
u.「塩」とは、薬学的に許容できる塩、および化合物の調製などの工業的プロセスでの使用に適した塩を意味するものとする。
v.「薬学的に許容できる塩」とは、化合物の実際の構造に応じて、「薬学的に許容できる酸付加塩」または「薬学的に許容できる塩基付加塩」のいずれかを意味するものとする。
w.「プロドラッグ」とは、例えば血液中の加水分解により、インビボで急速に変換されて、上記式の親化合物を生成する化合物を意味する。T.Higuchi and V.Stella,“Pro−drugs as Novel Delivery Systems,”Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B.Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に十分な議論が提供されており、いずれも参照により本明細書に組み込まれる。
x.「式Iの化合物」、「本発明の化合物」および「化合物」は、本出願を通じて互換的に使用し、同義語として扱うものとする。
y.「患者」とは、例えばモルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、スタンプテールマカク(macques)およびヒトなどの温血動物を意味する。
z.「治療する」とは、患者の感染症、またはそのような感染症に関連する任意の組織損傷を軽減、緩和または進行遅延させる化合物の能力を意味する。治療するとは、感染症の発症などを予防するために化合物を予防的に投与することも含む。
aa.「家畜」とは、ヒトの肉消費に適した動物を意味する。例えばブタ、ウシ、ニワトリ、魚、シチメンチョウ、ウサギなどが挙げられる。
bb.「同伴動物」とは、イヌ、ネコなどのペットとして保持されている動物を意味する。
cc.「異性体」とは下記定義の「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
dd.「立体異性体」とは、1個または複数のキラル中心を有する化合物を意味し、各中心はRまたはS配置で存在することができる。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーの形態ならびにそのラセミ体および混合物を含む。
ee.「幾何異性体」とは、シス、トランス、アンチ、エントゲーゲン(E)およびツザンメン(Z)の形態ならびにその混合物として存在することができる化合物を意味する。
ff.結合が下記などの線で表される場合、
これは、結合が2個の分子サブユニット間の結合点であることを示すものとする。
gg.「治療有効量」とは、患者に投与された際に、所望の作用、すなわち細菌感染症に関連する症状の重症度の低下をもたらす、本発明の化合物の量を意味する。
gg.「治療有効量」とは、患者に投与された際に、所望の作用、すなわち細菌感染症に関連する症状の重症度の低下をもたらす、本発明の化合物の量を意味する。
式Iの化合物のいくつかは光学異性体として存在する。式Iで表される化合物の1種に対する本出願での任意の言及は、(明らかに除外されない限り)特定の光学異性体または光学異性体の混合物を含むものとする。特定の光学異性体は、キラル固定相上でのクロマトグラフィーまたはキラル塩形成による分割、および引き続く選択的結晶化による分離などの、当技術分野で公知の技術により分離および回収される。あるいは、出発原料として特定の光学異性体を使用することで、対応する異性体が最終生成物として生成される。
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和物の形態で、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和物の形態で存在することができる。一般に、溶媒和物の形態は、本発明では非溶媒和物の形態と等価であると見なされる。化合物は、1つまたは複数の結晶状態、すなわち多形として存在してもよく、あるいは無定形固体として存在してもよい。すべてのそのような形態は特許請求の範囲に含まれる。
式Iのある種の化合物は、式Iの他の化合物を調製するための中間体としても有用である。
式Iの化合物のいくつかは、薬学的に許容できる酸付加および/または塩基塩をさらに形成することができる。これらの形態のすべては本発明の範囲内である。
したがって、式Iの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無毒の無機酸に由来する塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの無毒の有機酸に由来する塩を含む。したがって、そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。アルギン酸塩などのアミノ酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も企図される(例えばBerge S.M.et al.,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science,1977;66:1−19を参照)。前記塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態と塩を生成するのに十分な量の所望の酸とを従来の方法で接触させることで調製される。
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンにより形成される。カチオンとして使用される金属としては例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。好適なアミンとしては例えば、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミンおよびプロカインが挙げられる(例えばBerge S.M.、前掲論文、1977を参照)。前記酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態と塩を生成するのに十分な量の所望の塩基とを従来の方法で接触させることで調製される。
すべての式Iの化合物は、下記に示すようなトリアゾロピリジン環を含む。この環の付番方式を下記に示す。
このトリアゾロピリジン環の2位は、上記Xで示すように、尿素、チオ尿素またはスルホンアミド部分で常に置換されている。1、3および4位の窒素原子は置換されない。5、6、7および8位は上記のように置換されていてもよい。
本発明のより具体的な実施形態は、下記のようなトリアゾロピリジンまたはその塩である。
(式中、
Xは−NHC(O)−N−Tで表され、Tはメチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、
R2は水素、メチル、フルオロ、クロロまたはシアノで表され、
R3はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルで表され、
R4は水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロまたはシアノで表され、
R5はアリール、ヘテロアリール、(CH2)zCOOR6、(CH2)zCOR6、(CH2)zC(NOR7)R6、(CH2)zS(O)R6、(CH2)zS(O)2R6、(CH2)zNR6R7、(CH2)zOR6、(CH2)z−CONR6R7、(CH2)z−NR7−SO2R6または(CH2)z−C(O)C(O)NR6R7で表される。)
Xは−NHC(O)−N−Tで表され、Tはメチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、
R2は水素、メチル、フルオロ、クロロまたはシアノで表され、
R3はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルで表され、
R4は水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロまたはシアノで表され、
R5はアリール、ヘテロアリール、(CH2)zCOOR6、(CH2)zCOR6、(CH2)zC(NOR7)R6、(CH2)zS(O)R6、(CH2)zS(O)2R6、(CH2)zNR6R7、(CH2)zOR6、(CH2)z−CONR6R7、(CH2)z−NR7−SO2R6または(CH2)z−C(O)C(O)NR6R7で表される。)
これらの化合物のより具体的な実施形態では、
Xは−NHC(O)−N−Tで表され、Tはエチルであり、
R2は水素で表され、
R3はフェニル、ピリジン、ピリミジン、フラン、ピラゾール、オキサジアゾールまたはチオフランであり、いずれも置換されていてもよく、
R4は水素であり、
R5は上記の通りである。
Xは−NHC(O)−N−Tで表され、Tはエチルであり、
R2は水素で表され、
R3はフェニル、ピリジン、ピリミジン、フラン、ピラゾール、オキサジアゾールまたはチオフランであり、いずれも置換されていてもよく、
R4は水素であり、
R5は上記の通りである。
本発明のさらなる例示は、下記の化合物またはその塩である。
(式中、
Xは−NHC(O)−N−Tで表され、Tはメチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはイソプロピルであり、
R2はアリール、ヘテロアリール、(CH2)zCOOR6、(CH2)z−CONR6R7、(CH2)z−C(O)C(O)NR6R7、(CH2)zCOR6、(CH2)zC(NOR7)R6、(CH2)zS(O)R6、(CH2)zS(O)2R6、(CH2)zNR6R7、(CH2)zOR6または(CH2)z−NR7−SO2R6で表され、
R3は水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロまたはシアノで表され、
R4はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルで表され、
R5は水素、メチル、フルオロ、クロロまたはシアノで表される。)
Xは−NHC(O)−N−Tで表され、Tはメチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはイソプロピルであり、
R2はアリール、ヘテロアリール、(CH2)zCOOR6、(CH2)z−CONR6R7、(CH2)z−C(O)C(O)NR6R7、(CH2)zCOR6、(CH2)zC(NOR7)R6、(CH2)zS(O)R6、(CH2)zS(O)2R6、(CH2)zNR6R7、(CH2)zOR6または(CH2)z−NR7−SO2R6で表され、
R3は水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロまたはシアノで表され、
R4はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルで表され、
R5は水素、メチル、フルオロ、クロロまたはシアノで表される。)
これらの化合物のより具体的な実施形態では、
Xは−NHC(O)−N−Tで表され、Tはエチルであり、
R2は上記の通りであり、
R3は水素であり、
R4はフェニル、ピリジン、ピリミジン、フラン、ピラゾール、オキサジアゾールまたはチオフランであり、
R5は水素で表される。)
Xは−NHC(O)−N−Tで表され、Tはエチルであり、
R2は上記の通りであり、
R3は水素であり、
R4はフェニル、ピリジン、ピリミジン、フラン、ピラゾール、オキサジアゾールまたはチオフランであり、
R5は水素で表される。)
式Iに含まれる化合物の具体例を下記に示す。
1−エチル−3−[5−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(メチル−[1,2,4}オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−メチル−1H[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[7−ピリジン−3−イル−5−(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−y−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル[−尿素、
1−エチル−3−[5−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−5−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−(5−アセチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−(5−プロピオニル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(1−メトキシイミノ−プロピル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(1−メトキシイミノ−エチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−[5−(2−ジメチルアミノ−1−メトキシイミノ−エチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−[5−(1−メトキシイミノ−2−メチル−プロピル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
2−(3−エチル−ウレイド)−7−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−スルホン酸アミド、
1−エチル−3−(5−イソブチリル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(5−ジメチルアミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−(5−メタンスルホニル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−[5−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−2−イル)−−y−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[7−ピリジン−3−イル−5−(1H−[1,2,3]トリアゾロ−4−イル)−[1,2,4トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−70ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(2−メチル−1Hイミダゾール−4−イル)−y−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−[5−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−7−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−(5−アセチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−(5−プロピオニル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−[5−(1−メトキシイミノ−プロピル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−2−[5−(1−メトキシイミノ−プロピル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−[5−(2−ジメチルアミノ−1−メトキシイミノ−エチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−(5−ジメチルアミノメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素、
1−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−−2イル]−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−(5−メタンスルホニルメチル−7−ピリジン−3−イル−1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−メタンスルホンアミド、
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−ピリミジン−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−ピリミジン−5−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
N−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルメチル]−アセトアミド、
1−エチル−3−[5−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−y−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ]1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
N−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ]1,5−a]ピリジン−5−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−ピロリジン−1−イルメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
N−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−イソブチルアミド、
1−(5−ジエチルアミノメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−(5−ピペリジン−1−イルメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−(5−モルホリン−4−イルメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−[5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イルメチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル−尿素、
1−エチル−3−(5−メチルスルファニルメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−(5−メトキシメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(5−ベンゼンスルホニルメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−4−エチル−尿素、
1−(5−アミノメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−(5−メチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ]1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−5−[5−(ピペリジン−1−カルボニル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−5−(フラン−2−カルボニル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−(5−シアノメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素、
1−(5−シクロプロパンカルボニル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素、
1−(5−ベンゾイル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−(5−シクロペンタンカルボニル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−(5−フェニルアセチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トライゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−[5−(フラン−2−イル−メトキシイミノ−メチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[7−ピリジン−3−イル−5−(2−ピリジン−3−イル−アセチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−[5−(シクロペンチル−メトキシイミノ−メチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−[5−(メトキシイミノ−フェニル−メチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−[5−(シクロプロピル−メトキシイミノ−メチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−[5−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
1−[5−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−[5−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−イソプロピル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−イソプロピル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素。
1−エチル−3−[5−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(メチル−[1,2,4}オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−メチル−1H[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[7−ピリジン−3−イル−5−(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−y−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル[−尿素、
1−エチル−3−[5−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−5−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−(5−アセチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−(5−プロピオニル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(1−メトキシイミノ−プロピル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(1−メトキシイミノ−エチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−[5−(2−ジメチルアミノ−1−メトキシイミノ−エチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−[5−(1−メトキシイミノ−2−メチル−プロピル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
2−(3−エチル−ウレイド)−7−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−スルホン酸アミド、
1−エチル−3−(5−イソブチリル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(5−ジメチルアミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−(5−メタンスルホニル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−[5−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−2−イル)−−y−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[7−ピリジン−3−イル−5−(1H−[1,2,3]トリアゾロ−4−イル)−[1,2,4トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−70ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(2−メチル−1Hイミダゾール−4−イル)−y−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−[5−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−7−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−(5−アセチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−(5−プロピオニル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−[5−(1−メトキシイミノ−プロピル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−2−[5−(1−メトキシイミノ−プロピル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−[5−(2−ジメチルアミノ−1−メトキシイミノ−エチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−(5−ジメチルアミノメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素、
1−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−−2イル]−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−(5−メタンスルホニルメチル−7−ピリジン−3−イル−1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−メタンスルホンアミド、
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−ピリミジン−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−ピリミジン−5−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
N−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルメチル]−アセトアミド、
1−エチル−3−[5−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−y−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ]1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
N−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ]1,5−a]ピリジン−5−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−ピロリジン−1−イルメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
N−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−イソブチルアミド、
1−(5−ジエチルアミノメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−(5−ピペリジン−1−イルメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−(5−モルホリン−4−イルメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−[5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イルメチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル−尿素、
1−エチル−3−(5−メチルスルファニルメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−(5−メトキシメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(5−ベンゼンスルホニルメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−4−エチル−尿素、
1−(5−アミノメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−(5−メチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ]1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−5−[5−(ピペリジン−1−カルボニル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−5−(フラン−2−カルボニル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−(5−シアノメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素、
1−(5−シクロプロパンカルボニル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素、
1−(5−ベンゾイル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−(5−シクロペンタンカルボニル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−(5−フェニルアセチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トライゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素、
1−エチル−3−[5−(フラン−2−イル−メトキシイミノ−メチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[7−ピリジン−3−イル−5−(2−ピリジン−3−イル−アセチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−[5−(シクロペンチル−メトキシイミノ−メチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−[5−(メトキシイミノ−フェニル−メチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−[5−(シクロプロピル−メトキシイミノ−メチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−[5−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
1−[5−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、
1−エチル−3−[5−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−イソプロピル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素、
1−エチル−3−[5−(5−イソプロピル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素。
合成
式Iのトリアゾロピリジンは、下記の反応スキームIに示す合成手順により調製することができる。
式Iのトリアゾロピリジンは、下記の反応スキームIに示す合成手順により調製することができる。
トリアゾロピリジンの出発原料は、構造1により記述される2−アミノピリジンである。このピリジンでは、R2’、R3’、R4’およびR5’は、1)最終生成物において望まれる置換基と同一の置換基、2)後続の反応でのトリアゾロピリジン核に対する所望の置換基のカップリングを促進する、ハロゲン原子、水酸基またはアミン基などの反応性基質、あるいは3)トリアゾロピリジン核の形成後に除去され、所望のトリアゾロピリジンを得るためにさらに操作される保護基により表される。当業者であれば、所望の分子を合成する最も効率的な方法を決定することができる。
ステップAでは、2−アミノピリジンを少なくとも1当量のイソチオシアン酸エトキシカルボニルと接触させて、R2’〜R5’が上記の通りである、構造2の2−チオ尿素ピリジンを形成する。通常、反応は常温で、ジオキサンなどの溶媒中で行う。反応物を、反応温度、反応物の量などに応じて5分〜24時間の範囲で変動し得る、反応完了に十分な時間撹拌する。完了後、構造2の所望の生成物を当技術分野で公知の濾過、蒸発などにより回収する。生成物は、ステップBを行う前に当技術分野で公知のクロマトグラフィーにより精製してもよい。
ステップBでは、チオ尿素のチオ基をヨウ化メチルなどの適切なメチル化剤でメチル化した後、メチルチオールと1当量のヒドロキシルアミンを、ジイソプロピルアミンなどの弱塩基の存在下で接触させることにより、トリアゾロピリジン核を形成する。通常、反応はアルコール溶媒中で、室温から還流温度までの範囲の温度で行う。反応物を、反応物の量、反応温度などに応じて5分〜24時間の範囲で変動し得る、反応完了に十分な時間撹拌する。構造3のトリアゾロピリジン核は、当技術分野で公知の濾過、蒸発などにより回収することができる。トリアゾロピリジン核は、ステップCで示すカップリング反応で使用する前にクロマトグラフィーにより精製してもよい。
ステップCは、Xで示す側鎖をトリアゾロピリジン核の2位に結合させる。Xが尿素部分またはチオ尿素部分で表される場合、過剰量のNH2−C(J)−T−R1で表される反応物(式中、J、TおよびR1は最終生成物において必要な置換基と同一の置換基により表される)を、構造3のトリアゾロピリジン核(式中、R2’〜R5’は上記定義の通りである)と接触させる。反応物は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、場合によっては二酢酸ジブチルスズなどの触媒の存在下、高温、通常は還流温度で接触させ、撹拌する。反応は5分間〜24時間の範囲の時間行う。得られた式I’のトリアゾロピリジンは、当技術分野で公知の濾過、蒸発または他の技術により回収することができる。トリアゾロピリジンは当技術分野で公知のフラッシュクロマトグラフィーまたは他の技術により精製してもよい。
XがNH−SO2−NH−R1で表される場合、過剰量のCl−SO2−NR1で表される反応物を、R2’〜R5’が上記定義の通りである構造3のトリアゾロピリジン核と接触させる。反応物は、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下、低温または室温で接触させ、撹拌する。反応は5分間〜24時間の範囲の時間行う。得られた式I’のトリアゾロピリジンは、当技術分野で公知の濾過、蒸発または他の技術により回収することができる。トリアゾロピリジンは当技術分野で公知のフラッシュクロマトグラフィーまたは他の技術により精製してもよい(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004,14,3235−3240)。
所望の最終生成物およびR2’〜R5’が表す特定の置換基に応じて、反応を完了させることができる。R2’〜R5’のいずれかが最終生成物において必要な置換基を表さない場合は、任意選択のステップDを行わなければならない。実際の反応は、トリアゾロピリジン核上に位置する特定の置換基に応じて異なる。しかし、R2’〜R5’で記述される各種官能基のヘテロアリール核に対するカップリングは当技術分野で公知である。そのような反応に関する案内として、読者の注意はAngewandte Chemie,International Edition 2002,41(22),4176−4211に向けられる。
例示として、カルボン酸エステルをオキサジアゾールまたはチアジアゾールに変換する方法がSynthesis 2003,6,899−905;Journal of Medicinal Chemistry 1991,34(1),140−151;Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 2002,12(3),289−290に記載されている。同様に、カルボン酸エステルのオキサゾールへの変換はSynthesis 1998,(9),1298−1304;Journal of Organic Chemistry 1989, 54(2),431−434に記載されている。トリアゾールの調製方法はJournal of the Chemical Society,Dalton Transactions 2002,(8),1740−1746に記載されている。ケトン、オキシムおよび他の含カルボニル化合物は、対応するカルボン酸エステルから当技術分野で公知の方法により調製することができる。これらの反応は本発明を例示するために記載されている。
医学的および獣医学的使用
化合物は、各種の細菌生物により引き起こされる感染性障害の治療または予防に使用することができる。例としては、ブドウ球菌、例えば黄色ブドウ球菌;腸球菌、例えばエンテロコッカスフェカリス;連鎖球菌、例えば肺炎連鎖球菌;ヘモフィルス、例えばヘモフィルスインフルエンザ;モラクセラ、例えばモラクセラカタラーリス;および大腸菌類、例えば大腸菌を含むグラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性細菌が挙げられる。他の例としては、放線菌、例えば結核菌;細胞内微生物、例えばクラミジアおよびリケッチア;ならびにマイコプラズマ、例えば肺炎マイコプラズマが挙げられる。
化合物は、各種の細菌生物により引き起こされる感染性障害の治療または予防に使用することができる。例としては、ブドウ球菌、例えば黄色ブドウ球菌;腸球菌、例えばエンテロコッカスフェカリス;連鎖球菌、例えば肺炎連鎖球菌;ヘモフィルス、例えばヘモフィルスインフルエンザ;モラクセラ、例えばモラクセラカタラーリス;および大腸菌類、例えば大腸菌を含むグラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性細菌が挙げられる。他の例としては、放線菌、例えば結核菌;細胞内微生物、例えばクラミジアおよびリケッチア;ならびにマイコプラズマ、例えば肺炎マイコプラズマが挙げられる。
式Iの化合物で治療することができる感染症としては例えば、中枢神経系感染症、外耳感染症、急性中耳炎などの中耳感染症、硬膜静脈洞の感染症、眼感染症、歯、歯茎および粘膜の感染症などの口腔感染症、上部気道感染症、下部気道感染症、尿生殖器感染症、消化管感染症、婦人科感染症、敗血症、骨および関節の感染症、皮膚および皮膚構造の感染症、細菌性心内膜炎、火傷、手術の細菌感染予防、ならびに、癌化学療法を受けた患者または臓器移植患者などの免疫抑制患者における細菌感染予防が挙げられる。
この抗感染症活性を示すには、化合物は治療有効量で投与する必要がある。「治療有効量」とは、感染症の治療を、任意のそのような医学的治療に適用可能である合理的なベネフィットリスク比で行うのに十分な化合物の量を意味する。ただし、主治医は、健全な医学的判断の範囲内で、化合物の全一日量を決定するものと理解されたい。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効量のレベルは、治療される状態およびその状態の重症度;使用される特定の化合物の活性;使用される特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事;使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排出率;治療期間;使用される特定の化合物と併用または同時使用される薬物;ならびに医学分野で公知である同様の要因を含む様々な要因に依存する。ただし、一般的なガイドラインとして、全一日量は通常、単回投与または分割投与で約0.1mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲である。通常、ヒトに対する用量は、単回投与または分割投与で1日当たり約10mg〜約2000mgの範囲である。
経口、非経口、局所、直腸、経粘膜および経腸を含む感染症の治療に通常使用される任意の経路を使用して化合物を投与することができる。非経口投与には、全身作用を生じさせる注射、または患部に対して直接行われる注射が含まれる。非経口投与としては例えば、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、眼内、鼻腔内、脳室内(intravetricular)注射、または注入技術が挙げられる。局所投与には、例えば眼、外耳および中耳感染症を含む耳、膣、開放創、表皮層および下側の真皮構造を含む皮膚、または他の下部腸管などの、局所適用による接近が容易に可能な部位の治療が含まれる。経粘膜投与には経鼻エアロゾルまたは吸入適用が含まれる。
製剤
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医学用医薬で使用される任意の好都合な方法での投与用に、抗生物質などの他の生理活性物質との類推により調剤することができる。そのような方法は当技術分野で公知であり、下記のように要約される。
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医学用医薬で使用される任意の好都合な方法での投与用に、抗生物質などの他の生理活性物質との類推により調剤することができる。そのような方法は当技術分野で公知であり、下記のように要約される。
組成物は、皮下、吸入、経口、局所または非経口などの、当技術分野で公知である任意の経路による投与用に調剤することができる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、クリーム、または経口もしくは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤を含むがそれだけに限定されない、当技術分野で公知である任意の形態であることができる。
本発明の局所製剤は、例えば軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏(opthalmic ointments)/点眼液および点耳液、含浸包帯ならびにエアロゾルとして提示することができ、防腐剤、薬物の浸透を支援する溶媒、および皮膚軟化薬などの適切な従来の添加剤を含むことができる。そのような局所製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイルアルコールなどの従来の担体を含んでいてもよい。そのような担体は、例えば製剤の約1%〜約98%で存在することができる。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量提示形態であることができ、結合剤、例えばアラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントまたはポリビニルピロリドン;充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;崩壊剤、例えばバレイショデンプン;あるいはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容できる湿潤剤などの従来の賦形剤を含むことができる。錠剤は、通常の薬学的慣行において公知の方法に従ってコートすることができる。
経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であることができ、あるいは使用前に水または他の好適な媒体により再構成される乾燥製剤として提示することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂;乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴム;非水性媒体(食用油を含むことができる)、例えばアーモンド油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール;防腐剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸;および所望であれば従来の香料または着色料などの従来の添加剤を含むことができる。
非経口投与用としては、流体の単位剤形を、化合物および滅菌媒体、典型的には水を使用して調製する。化合物は、使用する媒体および濃度に応じて、媒体または他の好適な溶媒に懸濁または溶解させることができる。溶液を調製する際に、化合物は、注射用水中に溶解させ、フィルターで滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填して密封することができる。有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などの物質を媒体に溶解させることができる。安定性を高めるために、バイアルに充填後、組成物を凍結させ、水を減圧除去することができる。次に、凍結乾燥粉末をバイアル内に密封し、注射用水の付属バイアルを供給して使用前に液体を再構成することができる。化合物を媒体に溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌を濾過により行うことができないという以外は実質的に同様にして、非経口懸濁液を調製する。化合物は、滅菌媒体に懸濁させる前に酸化エチレンにさらすことにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めて化合物の均一な分布を促進する。
組成物は、投与方法に応じて、有効物質を例えば約0.1重量%〜約60重量%含むことができる。組成物が投与単位を含む場合、各単位は例えば有効成分を約5〜500mg含む。ヒト成人に対する治療に使用する用量は、投与経路および頻度に応じて、例えば1日当たり約10〜3000mgの範囲である。
下記の実施例は、特許請求の範囲の発明を例示するために与えられるが、それを制限するために与えられるものではない。
上記の考察および下記の実施例において、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合は、その一般的に受容された意味を有する。
bm=ブロード多重項
BOC=tert−ブトキシカルボニル
bd=ブロード二重項
bs=ブロード一重項
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
d=二重項
dd=二重項の二重項
dq=四重項の二重項
dt=三重項の二重項
DMF=ジメチルホルムアミド
DMA=ジメチルアセトアミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMSO=ジメチルスルホキシド
eq.=当量
g=グラム
h=時間
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
LG=脱離基
m=多重項
M=モル
M%=モルパーセント
max=最大
meq=ミリ当量
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mmol=ミリモル
q=四重項
s=一重項
tまたはtr=三重項
TBS=tert−ブチルジメチルシリル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
p−TLC=分取薄層クロマトグラフィー
μL=マイクロリットル
N=規定度
MeOH=メタノール
DCM=ジクロロメタン
HCl=塩酸
ACN=アセトニトリル
MS=質量分析
rt=室温
EtOAc=酢酸エチル
EtO=エトキシ
Ac=酢酸塩
NMP=1−メチル−2−ピロリジノン
μL=マイクロリットル
J=カップリング定数
NMR=核磁気共鳴
MHz=メガヘルツ
Hz=ヘルツ
m/z=質量電荷比
min=分
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
CBZ=ベンジルオキシカルボニル
DCC=1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
PyBop=ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウム
Pd(dppf)Cl2=塩化ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)
Et2O=ジエチルエーテル
NaOAc=酢酸ナトリウム
AcOH=酢酸
dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
PdCl2=塩化パラジウム(II)
MPLC=中圧液体クロマトグラフィー
DME=ジメトキシエタン
PhMe=トルエン
KOAc=酢酸カリウム
TosNCO=イソシアン酸p−トルエンスルホニル
EtNH2=エチルアミン
ローソン試薬=2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン 2,4−ジスルフィド
BOC=tert−ブトキシカルボニル
bd=ブロード二重項
bs=ブロード一重項
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
d=二重項
dd=二重項の二重項
dq=四重項の二重項
dt=三重項の二重項
DMF=ジメチルホルムアミド
DMA=ジメチルアセトアミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMSO=ジメチルスルホキシド
eq.=当量
g=グラム
h=時間
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
LG=脱離基
m=多重項
M=モル
M%=モルパーセント
max=最大
meq=ミリ当量
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mmol=ミリモル
q=四重項
s=一重項
tまたはtr=三重項
TBS=tert−ブチルジメチルシリル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
p−TLC=分取薄層クロマトグラフィー
μL=マイクロリットル
N=規定度
MeOH=メタノール
DCM=ジクロロメタン
HCl=塩酸
ACN=アセトニトリル
MS=質量分析
rt=室温
EtOAc=酢酸エチル
EtO=エトキシ
Ac=酢酸塩
NMP=1−メチル−2−ピロリジノン
μL=マイクロリットル
J=カップリング定数
NMR=核磁気共鳴
MHz=メガヘルツ
Hz=ヘルツ
m/z=質量電荷比
min=分
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
CBZ=ベンジルオキシカルボニル
DCC=1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
PyBop=ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウム
Pd(dppf)Cl2=塩化ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)
Et2O=ジエチルエーテル
NaOAc=酢酸ナトリウム
AcOH=酢酸
dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
PdCl2=塩化パラジウム(II)
MPLC=中圧液体クロマトグラフィー
DME=ジメトキシエタン
PhMe=トルエン
KOAc=酢酸カリウム
TosNCO=イソシアン酸p−トルエンスルホニル
EtNH2=エチルアミン
ローソン試薬=2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン 2,4−ジスルフィド
(実施例1)
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ1
2−アミノ−4−ブロモピリジン(1)(200mg、1.16mmol)をジオキサン(4mL)に溶解させ、フラスコを窒素で洗い流した。次に、新たに調製したイソチオシアン酸エトキシカルボニル[J.Org.Chem.,46,3415−3420(1981)](152mg、1.16mmol)を滴下し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応溶媒を減圧除去して得た固体をシリカゲルプラグでの濾過(溶離液として50%EtOAc/ヘキサン)により精製して所望の化合物チオ尿素2を得た。(APCI+)304,306。
ステップ2
塩酸ヒドロキシルアミン(375mg、5.40mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(419mg、3.24mmol)のMeOH/EtOH(1:1、2mL)中撹拌懸濁液/溶液に化合物2を固体として得た。この混合物を室温で2時間撹拌して淡黄色懸濁液を得た後、60℃でさらに3時間撹拌した。反応混合物を放冷し、CH2Cl2(100mL)で希釈した後、水(2×80mL)およびブライン(80mL)で洗浄した。この溶液を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧除去して7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(3)を得た。LCMS(APCI+)213,215。
ステップ3
7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(化合物3、1.22g、5.73mmol)をTHF/トルエン(1:1、60mL)に溶解させた後、イソシアン酸エチル(4.07g、57.3mmol)および触媒量の二酢酸ジブチルスズ(6滴)を混合物に加えた。次に反応液を封管中、100℃で24時間加熱した。この混合物を放冷した後、溶媒を減圧除去して得た油状固体をEt2Oで研和し、得られた固体を濾取した。得られた濾液をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として2%MeOH/CH2Cl2)にかけることでさらなる材料を単離して、化合物1−(7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素(4)を得た。LCMS(APCI+)284,286。
ステップ4
1−(7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素(4)(80mg、0.28mmol)をジオキサン(2mL)に溶解させ、それに2M Na2CO3(0.30mL)および3−ピリジニルボロン酸(38mg、0.31mmol)を加えた。Pd(dppf)Cl2(13mg)を最後に加え、混合物を窒素下、還流温度で1.5時間加熱した。反応溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルプラグで濾過(溶離液として5%MeOH/CH2Cl2)して得た固体をEt2Oで研和した。1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素を単離した。融点230〜233℃。
(実施例1A)
5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン
5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン
ステップ1
化合物(1)(90g、0.552mol)を、機械的撹拌用に装備した5Lフラスコ中のアセトニトリル(900mL)および水(1600mL)中に取り込んだ。HCl(濃)(450mL、5.5mol)を直ちに加え、混合物を−4〜−5℃に冷却した。NaNO2(76.2g、1.10mol)のH2O 250mL溶液を5分間かけて滴下した。混合物を0.5時間かけて0℃に温めた。H2O(500mL)中のKI(275g、1.66mol)を、温度を−1〜+1℃に保ちながら20分かけて滴下した。得られた混合物を16℃に温めた後、氷浴中で冷却した。NH3(H2O中28〜30%、250mL)を、温度を15℃以下に保ちながら加えた。この添加後の混合物のpHは8であった。濃褐色有機物をEt2O(約6L)中に抽出した。Et2O抽出物をNaHSO3水溶液で洗浄して淡橙色溶液を得た後、少量の飽和ブラインで最終的に洗浄した。乾燥(MgSO4)、濾過および溶媒除去により化合物(2)を得て、反応の次のステップでの粗原料として使用した。
化合物(1)(90g、0.552mol)を、機械的撹拌用に装備した5Lフラスコ中のアセトニトリル(900mL)および水(1600mL)中に取り込んだ。HCl(濃)(450mL、5.5mol)を直ちに加え、混合物を−4〜−5℃に冷却した。NaNO2(76.2g、1.10mol)のH2O 250mL溶液を5分間かけて滴下した。混合物を0.5時間かけて0℃に温めた。H2O(500mL)中のKI(275g、1.66mol)を、温度を−1〜+1℃に保ちながら20分かけて滴下した。得られた混合物を16℃に温めた後、氷浴中で冷却した。NH3(H2O中28〜30%、250mL)を、温度を15℃以下に保ちながら加えた。この添加後の混合物のpHは8であった。濃褐色有機物をEt2O(約6L)中に抽出した。Et2O抽出物をNaHSO3水溶液で洗浄して淡橙色溶液を得た後、少量の飽和ブラインで最終的に洗浄した。乾燥(MgSO4)、濾過および溶媒除去により化合物(2)を得て、反応の次のステップでの粗原料として使用した。
ステップ2
3−ピリジンボロン酸ピナコレートエステル(89.8g、0.438mol)、化合物(2)(100g、0.365mol)およびNa2CO3(116.1g、1.095mol)を、機械的撹拌用に装備した5Lフラスコ中のトルエン(1.2L)、H2O(0.6L)およびEtOH(0.6L)の混合物中に取り込んだ。橙色混合物をN2パージで0.5時間かけて脱気した後、[Pd(PPh3)4](4.22g、3.65mmol)を加えた。混合物を36時間還流させた。冷却後、溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をH2OとEtOAcの間で分離した。有機抽出物を少量の飽和ブラインで洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、回転蒸発により乾固した。こうして得た橙色固体95gをDCM(200mL)に溶解させた。ヘキサン(600mL)をこの溶液に、氷浴上で撹拌しながら加えた。1時間後、得られたクリーム状固体を濾取した。1H NMRによる分析はこれが純粋であることを示した(3)。母液を再結晶させることで純粋な化合物(3)をさらに6g得た。
3−ピリジンボロン酸ピナコレートエステル(89.8g、0.438mol)、化合物(2)(100g、0.365mol)およびNa2CO3(116.1g、1.095mol)を、機械的撹拌用に装備した5Lフラスコ中のトルエン(1.2L)、H2O(0.6L)およびEtOH(0.6L)の混合物中に取り込んだ。橙色混合物をN2パージで0.5時間かけて脱気した後、[Pd(PPh3)4](4.22g、3.65mmol)を加えた。混合物を36時間還流させた。冷却後、溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をH2OとEtOAcの間で分離した。有機抽出物を少量の飽和ブラインで洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、回転蒸発により乾固した。こうして得た橙色固体95gをDCM(200mL)に溶解させた。ヘキサン(600mL)をこの溶液に、氷浴上で撹拌しながら加えた。1時間後、得られたクリーム状固体を濾取した。1H NMRによる分析はこれが純粋であることを示した(3)。母液を再結晶させることで純粋な化合物(3)をさらに6g得た。
ステップ3
化合物(3)(35g、156mmol)のジオキサン(250mL)懸濁液をNH3(H2O中28〜30%、350mL)で処理した。混合物を含む鉄ボンベを密封し、135〜150℃(内部温度)で48時間加熱した。冷却後、ボンベの内容物を飽和ブライン(300mL)に注ぎ、有機物をEtOAc(約3L)に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、化合物(4)に還元し、それが十分に純粋であると評価して反応の次のステップの粗原料として使用した。
化合物(3)(35g、156mmol)のジオキサン(250mL)懸濁液をNH3(H2O中28〜30%、350mL)で処理した。混合物を含む鉄ボンベを密封し、135〜150℃(内部温度)で48時間加熱した。冷却後、ボンベの内容物を飽和ブライン(300mL)に注ぎ、有機物をEtOAc(約3L)に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、化合物(4)に還元し、それが十分に純粋であると評価して反応の次のステップの粗原料として使用した。
ステップ4
化合物(4)(31.5g、153mmol)のジオキサン(1L)懸濁液をEtO2CNCS(22g、169mmol)で直ちに処理した。室温で48時間撹拌後、ヘキサン1.8Lを加え、得られた無色析出物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥させて化合物(5)を得た。
化合物(4)(31.5g、153mmol)のジオキサン(1L)懸濁液をEtO2CNCS(22g、169mmol)で直ちに処理した。室温で48時間撹拌後、ヘキサン1.8Lを加え、得られた無色析出物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥させて化合物(5)を得た。
ステップ5
EtOH(500mL)中NH2OH.HCl(18.1g、260mmol)をPriNEt(34g、260mmol)で処理した。室温で5分撹拌後、化合物(5)(29.2g、86.8mmol)を直ちに加え、得られた懸濁液をN2下で急速に還流させた。3時間後、混合物を氷浴上で冷却し、得られた固体を濾取し、少量のEtOHで洗浄し、減圧乾燥させて化合物(6)を得た。APCI−MS実測値:[M+H]=246,248。
EtOH(500mL)中NH2OH.HCl(18.1g、260mmol)をPriNEt(34g、260mmol)で処理した。室温で5分撹拌後、化合物(5)(29.2g、86.8mmol)を直ちに加え、得られた懸濁液をN2下で急速に還流させた。3時間後、混合物を氷浴上で冷却し、得られた固体を濾取し、少量のEtOHで洗浄し、減圧乾燥させて化合物(6)を得た。APCI−MS実測値:[M+H]=246,248。
(実施例2)
1−エチル−3−[7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
1−エチル−3−[7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
実施例1のように調製した化合物4(120mg、0.42mmol)をジオキサン(5mL)に溶解させ、それにNa2CO3(2M水溶液0.50mL)および3−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(107mg、0.70mmol)を加えた。Pd(dppf)Cl2(38mg)を最後に加え、混合物を窒素下、還流温度で15時間加熱した。反応溶媒を除去し、残渣をシリカゲルプラグで濾過し(溶離液としてグラジエント2〜5%MeOH/CH2Cl2)、得られた固体をEt2Oで研和した。1−エチル−3−[7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を単離した。融点230〜233℃。C15H16N6O2の分析計算値:C,57.7;H,5.2;N,26.9。実測値:C,57.6;H,5.2;N,26.4。
(実施例3)
1−エチル−3−[7−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
実施例2の一般的手順を使用し、ただし3−メトキシ−5−ピリジンボロン酸の代わりに3−メトキシ−5−ピリミジンボロン酸を使用して標記化合物を単離した。融点243〜248℃。C14H15N7O2.0.5H2Oの分析計算値:C,52.2;H,5.0;N,30.4。実測値:C,52.2;H,4.7;N,30.3.
1−エチル−3−[7−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
実施例2の一般的手順を使用し、ただし3−メトキシ−5−ピリジンボロン酸の代わりに3−メトキシ−5−ピリミジンボロン酸を使用して標記化合物を単離した。融点243〜248℃。C14H15N7O2.0.5H2Oの分析計算値:C,52.2;H,5.0;N,30.4。実測値:C,52.2;H,4.7;N,30.3.
(実施例4)
1−[7−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素
実施例2の一般的手順を使用し、ただし3−メトキシ−5−ピリジンボロン酸の代わりに2−(ジメチルアミノ)−5−ピリミジンボロン酸を使用して標記化合物を単離した。融点285〜290℃。C15H18N8Oの分析計算値:C,55.2;H,5.6;N,34.3。実測値:C,55.2;H,5.5;N,34.3。
1−[7−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素
実施例2の一般的手順を使用し、ただし3−メトキシ−5−ピリジンボロン酸の代わりに2−(ジメチルアミノ)−5−ピリミジンボロン酸を使用して標記化合物を単離した。融点285〜290℃。C15H18N8Oの分析計算値:C,55.2;H,5.6;N,34.3。実測値:C,55.2;H,5.5;N,34.3。
(実施例5)
1−エチル−3−(7−ピリミジン−5−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
実施例2の一般的手順を使用し、ただし3−メトキシ−5−ピリジンボロン酸の代わりにピリミジン−5−ボロン酸を使用して標記化合物を得た。C13H13N7O.0.25H2Oの分析計算値:C,54.3;H,4.7;N,34.1。実測値:C,54.3;H,4.6;N,33.8。
1−エチル−3−(7−ピリミジン−5−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
実施例2の一般的手順を使用し、ただし3−メトキシ−5−ピリジンボロン酸の代わりにピリミジン−5−ボロン酸を使用して標記化合物を得た。C13H13N7O.0.25H2Oの分析計算値:C,54.3;H,4.7;N,34.1。実測値:C,54.3;H,4.6;N,33.8。
(実施例6)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル
ステップ1
2−アミノ−4−ブロモピリジン−6−カルボン酸エチル(5)(1.75g、7.15mmol)をジオキサン(45mL)に溶解させ、フラスコを窒素で洗い流した。次に、新たに調製したイソチオシアン酸エトキシカルボニル[J.Org.Chem.,46,3415−3420(1981)](1.04g、7.94mmol)を滴下し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応溶媒を減圧除去して得た固体をEt2Oに懸濁させ、濾取し、追加のEt2Oでよく洗浄した。濾液をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液として40%EtOAc/ヘキサン)により精製することでさらなる材料を得ることにより、所望の化合物チオ尿素(6)を得た。LCMS(APCI+)376,378。
ステップ2
アセトニトリル(750mL)中のチオ尿素(6)(18.8g、50mmol)、ヨウ化メチル(7.1g、50mmol)および炭酸カリウム(8.6g、62.5mmol)を40℃で加熱した。1.5時間後、DMF(50mL)を追加のヨウ化メチル(7.1g、50mmol)と共に加え、反応液を11時間かけて35℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、最初の量の20%に濃縮した。次に、混合物を酢酸エチル/ヘプタン(3:2混合物1.25L)と水の間で分配した。有機相を水(3×500mL)で洗浄後、飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄した。得られた有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して所望の生成物メチルチオール(6A)を得た。MS[M+1]390。
ステップ3
NH2OH.HCl(363mg、5.22mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(675mg、5.22mmol)をEtOH中、室温で10分間撹拌した。この混合物にメチルチオール(6A)(1.31g、3.48mmol)を加え、反応液を室温で20分間、次いで80℃で1時間撹拌した。反応混合物を放冷し、CH2Cl2(150mL)で希釈した後、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧除去して2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(7)を得た。LCMS (APCI+)285,287。
ステップ4
2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(7)(760mg、2.66mmol)をTHF/トルエン(1:1、40mL)に溶解させた後、イソシアン酸エチル(1.89g、26.6mmol)および触媒量の二酢酸ジブチルスズ(10滴)を混合物に加えた。次に反応液を封管中、100℃で15時間加熱した。この混合物を放冷した後、溶媒を減圧除去して得た固体をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として2%MeOH/CH2Cl2)により精製して7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(8)を得た。LCMS(APCI+)356,358。
ステップ5
7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(8)(240mg、0.67mmol)、(Ph3P)2PdCl2(24mg、0.03mmol)およびCuI(13mg、0.07mg)の混合物を乾燥トルエン(5mL)に懸濁させた。3−ピリジルトリメチルスタナン[195mg、0.81mmol;3−ブロモピリジンからJ.Org.Chem.,64(19),6999−7008(1999)の手順に従って調製]のトルエン(5mL)溶液を加えた後、LiCl(143mg、3.37mmol)を1回で加えた。全混合物を窒素下、還流温度で2時間加熱した。反応混合物を放冷した後、10%MeOH/CH2Cl2(80mL)で希釈した。この有機溶液を水(80mL)、1M KF溶液(80mL)およびブライン(80mL)で洗浄した。有機層を濾過して無機固体を除去し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧除去して得た固体をシリカ上でのクロマトグラフィー(溶離液として2%MeOH/CH2Cl2)で精製した。エチルからメチルエステルへのエステル交換反応が合成およびクロマトグラフィー時に生じた。2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステルを単離した。融点211〜213℃。LCMS(APCI+)341。HRMS(FAB+)計算値C16H17N6O3(MH+)341.1362、実測値341.1358。
(実施例7)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルアミド
実施例6のように調製した2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(46mg、0.14mmol)をEtOH(15mL)中33%メチルアミンに懸濁/溶解させた後、室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物を約5mL量に濃縮後、Et2O(5mL)で希釈した。得られた析出物を濾過により単離し、Et2Oでよく洗浄して最終生成物を得た。融点>300℃。LCMS(APCI+)340。
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルアミド
実施例6のように調製した2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(46mg、0.14mmol)をEtOH(15mL)中33%メチルアミンに懸濁/溶解させた後、室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物を約5mL量に濃縮後、Et2O(5mL)で希釈した。得られた析出物を濾過により単離し、Et2Oでよく洗浄して最終生成物を得た。融点>300℃。LCMS(APCI+)340。
(実施例8)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
ステップ1
エチルアミン(0.300mL、70%水溶液)および実施例6のように調製した7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.251g、0.705mmol)をエタノール(3.00mL)に懸濁させ、振とうした。20時間後、反応液を濾過し、濾液を冷エタノールで洗浄して7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを得た。MS(APCI+):m/z 356.0(M+H)。
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
ステップ1
エチルアミン(0.300mL、70%水溶液)および実施例6のように調製した7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.251g、0.705mmol)をエタノール(3.00mL)に懸濁させ、振とうした。20時間後、反応液を濾過し、濾液を冷エタノールで洗浄して7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを得た。MS(APCI+):m/z 356.0(M+H)。
ステップ2
7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド(0.160g、0.450mmol)、ピリジン−3−ボロン酸(0.0910g、0.742mmol)、炭酸ナトリウム(0.215g、2.03mmol)および塩化ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(0.005g)をエチレングリコールジメチルエーテル/水/エタノール(7:3:2、6.00mL)溶液に懸濁させ、80℃で30分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸で酸性化し、カラムクロマトグラフィー(グラジエント0〜5%メタノール/ジクロロメタン)で精製して所望の生成物2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを得た。MS(APCI+):m/z 354.3(M+H)。
7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド(0.160g、0.450mmol)、ピリジン−3−ボロン酸(0.0910g、0.742mmol)、炭酸ナトリウム(0.215g、2.03mmol)および塩化ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(0.005g)をエチレングリコールジメチルエーテル/水/エタノール(7:3:2、6.00mL)溶液に懸濁させ、80℃で30分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸で酸性化し、カラムクロマトグラフィー(グラジエント0〜5%メタノール/ジクロロメタン)で精製して所望の生成物2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを得た。MS(APCI+):m/z 354.3(M+H)。
(実施例9)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸プロピルアミド
実施例8の手順を使用し、ただしステップ1でプロピルアミンを代わりに使用して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸プロピルアミドを製造した。MS(APCI+):m/z 368.1(M+H)。
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸プロピルアミド
実施例8の手順を使用し、ただしステップ1でプロピルアミンを代わりに使用して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸プロピルアミドを製造した。MS(APCI+):m/z 368.1(M+H)。
(実施例10)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
実施例8の手順を使用し、ただしステップ1でシクロプロピルメチルアミンを代わりに使用して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミドを製造した。MS(APCI+):m/z 380.3(M+H)。
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
実施例8の手順を使用し、ただしステップ1でシクロプロピルメチルアミンを代わりに使用して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミドを製造した。MS(APCI+):m/z 380.3(M+H)。
(実施例11)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルアミド
実施例8の手順を使用し、ただしステップ1でベンジルアミンを代わりに使用して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルアミドを製造した。MS(APCI+):m/z 416.3(M+H).
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルアミド
実施例8の手順を使用し、ただしステップ1でベンジルアミンを代わりに使用して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルアミドを製造した。MS(APCI+):m/z 416.3(M+H).
(実施例12)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例8の手順を使用し、ただしステップ1でイソプロピルアミンを代わりに使用して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸イソプロピルアミドを調製した。MS(APCI+):m/z 368.1(M+H).
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例8の手順を使用し、ただしステップ1でイソプロピルアミンを代わりに使用して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸イソプロピルアミドを調製した。MS(APCI+):m/z 368.1(M+H).
(実施例13)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸シクロプロピルアミド
ステップ1
シクロプロピルアミン(0.136g、2.38mmol)をテトラヒドロフラン(2.00mL)に懸濁させ、氷浴中で冷却した。この溶液にヘプタン(0.300mL)中2モルのトリメチルアルミニウムを加えた。20分後、実施例6のように製造した7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.248g、0.696mmol)を溶液に加え、振とうした。24時間後、反応液をジクロロメタンに溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸シクロプロピルアミドを得た。MS(ACPI+):m/z 368.2(M+H)。
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸シクロプロピルアミド
ステップ1
シクロプロピルアミン(0.136g、2.38mmol)をテトラヒドロフラン(2.00mL)に懸濁させ、氷浴中で冷却した。この溶液にヘプタン(0.300mL)中2モルのトリメチルアルミニウムを加えた。20分後、実施例6のように製造した7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.248g、0.696mmol)を溶液に加え、振とうした。24時間後、反応液をジクロロメタンに溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸シクロプロピルアミドを得た。MS(ACPI+):m/z 368.2(M+H)。
ステップ2
実施例I、ステップ4の手順を使用し、ただしステップ1の生成物を関連する反応物として代わりに使用して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸シクロプロピルアミドを調製した。MS(APCI+):m/z 366.3(M+H)。
実施例I、ステップ4の手順を使用し、ただしステップ1の生成物を関連する反応物として代わりに使用して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸シクロプロピルアミドを調製した。MS(APCI+):m/z 366.3(M+H)。
(実施例14)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ジエチルアミド
ジエチルアミン(0.400mL)をテトラヒドロフラン(2.00mL)に懸濁させ、氷浴中で冷却した。この溶液にトリメチルアルミニウム(ヘプタン中2M溶液0.500mL)を加えた。20分後、実施例16、ステップ1のように調製した2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.255g、0.720mmol)を反応液に加え、振とうした。18時間後、反応液を1体積の酢酸エチルで希釈し、等量の飽和酒石酸ナトリウム/カリウム水溶液で処理した。6時間後、有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して所望の生成物2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ジエチルアミドを得た。MS(APCI+):m/z 382.1(M+H)。
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ジエチルアミド
ジエチルアミン(0.400mL)をテトラヒドロフラン(2.00mL)に懸濁させ、氷浴中で冷却した。この溶液にトリメチルアルミニウム(ヘプタン中2M溶液0.500mL)を加えた。20分後、実施例16、ステップ1のように調製した2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.255g、0.720mmol)を反応液に加え、振とうした。18時間後、反応液を1体積の酢酸エチルで希釈し、等量の飽和酒石酸ナトリウム/カリウム水溶液で処理した。6時間後、有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して所望の生成物2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ジエチルアミドを得た。MS(APCI+):m/z 382.1(M+H)。
(実施例15)
1−エチル−3−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−7−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
実施例16、ステップ1のように調製した7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.080g、0.22mmol)のジメチルスルホキシド(1mL)懸濁液にピロリジン(0.2mL)を加えた。反応液を23℃で30分間、次に80℃で3日間撹拌した。次に、反応液を2体積の水で希釈し、1N塩化水素水溶液で酸性化した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×20mL)で希釈した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて得た無色油状固体をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント溶出:0〜20%イソプロパノール/ジクロロメタン)で精製して1−エチル−3−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−7−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を得た。MS(APCI)=372.2[M+H]
1−エチル−3−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−7−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
実施例16、ステップ1のように調製した7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.080g、0.22mmol)のジメチルスルホキシド(1mL)懸濁液にピロリジン(0.2mL)を加えた。反応液を23℃で30分間、次に80℃で3日間撹拌した。次に、反応液を2体積の水で希釈し、1N塩化水素水溶液で酸性化した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×20mL)で希釈した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて得た無色油状固体をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント溶出:0〜20%イソプロパノール/ジクロロメタン)で精製して1−エチル−3−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−7−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を得た。MS(APCI)=372.2[M+H]
(実施例16)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸アミド
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸アミド
ステップ1
実施例6、ステップ4のように調製した臭化物(I)(2.70g、7.58mmol)およびNaOAc(3.11g、37.9mmol)をトルエン(120mL)に懸濁させて、それにピリジン−3−ボロン酸(1.40g、11.4mmol)のEtOH(30mL)懸濁液を加えた。水(30mL)およびPd(dppf)Cl2(336mg、0.38mmol)を加え、混合物を窒素下、還流温度で2時間加熱した。混合物を放冷した後、全溶媒を減圧除去した。残渣をCH2Cl2/EtOH中に取り込み、無機塩を濾去し、濾液をシリカゲル上で蒸発させて精製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液としてグラジエント:2〜5%EtOH/CH2Cl2)により精製してエステル(2)2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。融点242〜245℃。C17H18N6O3の分析計算値:C,57.6;H,5.1;N,23.7.実測値:C,57.4;H,5.1;N,23.5。
実施例6、ステップ4のように調製した臭化物(I)(2.70g、7.58mmol)およびNaOAc(3.11g、37.9mmol)をトルエン(120mL)に懸濁させて、それにピリジン−3−ボロン酸(1.40g、11.4mmol)のEtOH(30mL)懸濁液を加えた。水(30mL)およびPd(dppf)Cl2(336mg、0.38mmol)を加え、混合物を窒素下、還流温度で2時間加熱した。混合物を放冷した後、全溶媒を減圧除去した。残渣をCH2Cl2/EtOH中に取り込み、無機塩を濾去し、濾液をシリカゲル上で蒸発させて精製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液としてグラジエント:2〜5%EtOH/CH2Cl2)により精製してエステル(2)2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。融点242〜245℃。C17H18N6O3の分析計算値:C,57.6;H,5.1;N,23.7.実測値:C,57.4;H,5.1;N,23.5。
ステップ2
エステル(2)をMeOH(50mL)中2M NH3溶液に懸濁させ、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、Et2Oで希釈した。得られた析出物を濾取してアミド(3)、2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸アミドを得た。LCMS(APCI+)326。C15H15N7O2の分析計算値:C,55.4;H,4.7;N,30.1。実測値:C,55.5;H,4.7;N,30.0。
エステル(2)をMeOH(50mL)中2M NH3溶液に懸濁させ、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、Et2Oで希釈した。得られた析出物を濾取してアミド(3)、2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸アミドを得た。LCMS(APCI+)326。C15H15N7O2の分析計算値:C,55.4;H,4.7;N,30.1。実測値:C,55.5;H,4.7;N,30.0。
(実施例17)
1−エチル−3−[5−(5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
実施例16のように調製することができる2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸アミド(200mg、0.62mmol)をDMA(8mL)に懸濁させ、90℃に予め加熱した。ジメチルアセトアミド−ジメチルアセタール(0.45mL、3.07mmol)を加え、溶液を90℃で30分間加熱した。反応液を放冷し、水(100mL)で希釈後、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2画分を水(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。混合物を減圧濾過した。得られた油状物をAcOHに溶解させ、ヒドラジン水和物(0.1mL、1.85mmol)を加えた。混合物を90℃で2時間加熱した。次に全溶媒を高真空除去し、得られたスラリーを飽和NaHCO3溶液(50mL)に懸濁させた。粗1−エチル−3−[5−(5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素トリアゾールを濾過により単離し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液として10%MeOH/CH2Cl2中0.5%濃NH3)での精製により所望の生成物を得た。HRMS(FAB+)計算値C17H17N9O(MH+)364.1634,実測値364.1632。
1−エチル−3−[5−(5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
実施例16のように調製することができる2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸アミド(200mg、0.62mmol)をDMA(8mL)に懸濁させ、90℃に予め加熱した。ジメチルアセトアミド−ジメチルアセタール(0.45mL、3.07mmol)を加え、溶液を90℃で30分間加熱した。反応液を放冷し、水(100mL)で希釈後、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2画分を水(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。混合物を減圧濾過した。得られた油状物をAcOHに溶解させ、ヒドラジン水和物(0.1mL、1.85mmol)を加えた。混合物を90℃で2時間加熱した。次に全溶媒を高真空除去し、得られたスラリーを飽和NaHCO3溶液(50mL)に懸濁させた。粗1−エチル−3−[5−(5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素トリアゾールを濾過により単離し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液として10%MeOH/CH2Cl2中0.5%濃NH3)での精製により所望の生成物を得た。HRMS(FAB+)計算値C17H17N9O(MH+)364.1634,実測値364.1632。
(実施例18)
1−エチル−3−[5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
実施例16のように調製することができる2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸アミド(200mg、0.62mmol)をDMA(8mL)に懸濁させ、90℃に予め加熱した。ジメチルアセトアミド−ジメチルアセタール(0.45mL、3.07mmol)を加え、溶液を90℃で30分間加熱した。反応液を放冷し、水(100mL)で希釈後、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2画分を水(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。混合物を減圧濾過した。得られた油状物をジオキサンと酢酸の混合物(1:1混合物3mL)に溶解させた。塩酸ヒドロキシルアミン(64mg、0.92mmol)および2M NaOH溶液(0.46mL、0.92mmol)を加え、混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧濃縮し、水(50mL)で希釈して析出物を得た。析出物を濾取した後、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液として5%MeOH/CH2Cl2)により精製して所望の生成物1−エチル−3−[5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素(27)を固体として得た。融点298〜301℃。
1−エチル−3−[5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
実施例16のように調製することができる2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸アミド(200mg、0.62mmol)をDMA(8mL)に懸濁させ、90℃に予め加熱した。ジメチルアセトアミド−ジメチルアセタール(0.45mL、3.07mmol)を加え、溶液を90℃で30分間加熱した。反応液を放冷し、水(100mL)で希釈後、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2画分を水(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。混合物を減圧濾過した。得られた油状物をジオキサンと酢酸の混合物(1:1混合物3mL)に溶解させた。塩酸ヒドロキシルアミン(64mg、0.92mmol)および2M NaOH溶液(0.46mL、0.92mmol)を加え、混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧濃縮し、水(50mL)で希釈して析出物を得た。析出物を濾取した後、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液として5%MeOH/CH2Cl2)により精製して所望の生成物1−エチル−3−[5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素(27)を固体として得た。融点298〜301℃。
(実施例19)
N−エチル−2−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−7−ピリミジン−5−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
ステップ1
7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.548g、1.54mmol/実施例6、ステップ4のように調製)、酢酸ナトリウム(0.63g、7.68mmol)、dppf(86mg、0.155mmol)、ピリミジン−5−ボロン酸(0.289g、2.33mmol)のトルエン(30mL)/水(6mL)/エタノール(6mL)中混合物を窒素でパージした。PdCl2(PhCN)2(60mg、0.156mmol)を加え、混合物を窒素でパージした後、0.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、得られた結晶生成物を濾過し、水洗した。生成物を熱メタノールに溶解させ、セライトで濾過し、冷却して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリミジン−5−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。ACPI−MS実測値:[M+H]+=356。
N−エチル−2−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−7−ピリミジン−5−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
ステップ1
7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.548g、1.54mmol/実施例6、ステップ4のように調製)、酢酸ナトリウム(0.63g、7.68mmol)、dppf(86mg、0.155mmol)、ピリミジン−5−ボロン酸(0.289g、2.33mmol)のトルエン(30mL)/水(6mL)/エタノール(6mL)中混合物を窒素でパージした。PdCl2(PhCN)2(60mg、0.156mmol)を加え、混合物を窒素でパージした後、0.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、得られた結晶生成物を濾過し、水洗した。生成物を熱メタノールに溶解させ、セライトで濾過し、冷却して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリミジン−5−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。ACPI−MS実測値:[M+H]+=356。
ステップ2
ステップ1の生成物(0.268g、0.754mmol)のジメチルアセトアミド(10mL)中スラリーをエチルアミン(2mL、30.6mmol)で処理した後、封管中16時間かけて60℃に加熱した。析出物を濾過し、ジメチルアセトアミド、次に水で洗浄して標記化合物を固体として得た。融点317〜321℃。ACPI−MS実測値:[M+H]+=355。
ステップ1の生成物(0.268g、0.754mmol)のジメチルアセトアミド(10mL)中スラリーをエチルアミン(2mL、30.6mmol)で処理した後、封管中16時間かけて60℃に加熱した。析出物を濾過し、ジメチルアセトアミド、次に水で洗浄して標記化合物を固体として得た。融点317〜321℃。ACPI−MS実測値:[M+H]+=355。
(実施例20)
7−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル]−N−エチル−2−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
実施例19の一般的手順を使用し、ただしステップ1でピリミジン−5−ボロン酸の代わりに2−(ジメチルアミノ)−5−ピリミジニルボロン酸を使用して標記化合物を固体として得た。融点328〜334℃。ACPI−MS実測値:[M+H]+=398。
7−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル]−N−エチル−2−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
実施例19の一般的手順を使用し、ただしステップ1でピリミジン−5−ボロン酸の代わりに2−(ジメチルアミノ)−5−ピリミジニルボロン酸を使用して標記化合物を固体として得た。融点328〜334℃。ACPI−MS実測値:[M+H]+=398。
(実施例21)
7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−エチル−2−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン5−カルボキサミド
19の一般的手順を使用し、ただしステップ1でピリミジン−5−ボロン酸の代わりに3,5−ジメチル−4−イソキサゾリルボロン酸を使用して標記化合物を得た。メタノールから粗生成物を再結晶させて標記化合物を固体として得た。融点238〜241℃。ACPI−MS実測値:[M+H]+=372。
7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−エチル−2−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン5−カルボキサミド
19の一般的手順を使用し、ただしステップ1でピリミジン−5−ボロン酸の代わりに3,5−ジメチル−4−イソキサゾリルボロン酸を使用して標記化合物を得た。メタノールから粗生成物を再結晶させて標記化合物を固体として得た。融点238〜241℃。ACPI−MS実測値:[M+H]+=372。
(実施例22)
N−エチル−N’−[5−(1,3−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ステップ1
実施例16、ステップ2のように製造した2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(250mg、0.71mmol)を無水EtOH(50mL)に溶解/懸濁させた。次に、NaBH4(134mg、3.53mmol)のEtOH(5mL)溶液を滴下し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈後、EtOAc(4×80mL)で抽出した。合わせたEtOAc画分をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧除去して得た粗固体をシリカゲルプラグでの濾過(溶離液として5%MeOH/CH2Cl2)で精製した。1−エチル−3−(5−ヒドロキシメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素を固体として単離した。LCMS(APCI+)313。
N−エチル−N’−[5−(1,3−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ステップ1
実施例16、ステップ2のように製造した2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(250mg、0.71mmol)を無水EtOH(50mL)に溶解/懸濁させた。次に、NaBH4(134mg、3.53mmol)のEtOH(5mL)溶液を滴下し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈後、EtOAc(4×80mL)で抽出した。合わせたEtOAc画分をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧除去して得た粗固体をシリカゲルプラグでの濾過(溶離液として5%MeOH/CH2Cl2)で精製した。1−エチル−3−(5−ヒドロキシメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素を固体として単離した。LCMS(APCI+)313。
ステップ2
ステップ1の生成物(154mg、0.50mmol)をTHF(50mL)に溶解させ、それにMnO2(250mg)を加えた。この混合物を還流温度で18時間加熱し、その時点で2つのさらなる部分(各50mg)を次の8時間にわたって加えた。最後に、混合物を還流温度で18時間加熱し、放冷した後、MnO2をセライトで濾去し、THFおよびMeOH/CH2Cl2で洗浄した。溶媒を減圧除去して1−エチル−3−(5−ホルミル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素を粗固体として得た。LCMS(APCI+)311。
ステップ1の生成物(154mg、0.50mmol)をTHF(50mL)に溶解させ、それにMnO2(250mg)を加えた。この混合物を還流温度で18時間加熱し、その時点で2つのさらなる部分(各50mg)を次の8時間にわたって加えた。最後に、混合物を還流温度で18時間加熱し、放冷した後、MnO2をセライトで濾去し、THFおよびMeOH/CH2Cl2で洗浄した。溶媒を減圧除去して1−エチル−3−(5−ホルミル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素を粗固体として得た。LCMS(APCI+)311。
ステップ3
ステップ2の生成物(40mg、0.13mmol)、イソシアン化トシルメチル(28mg、0.14mmol)およびK2CO3(36mg、0.26mmol)の混合物をMeOH(5mL)中、室温で数分間撹拌した後、還流温度で0.5時間加熱した。次に全溶媒を減圧除去し、残渣をMeOH/CH2Cl2に取り込み、シリカ上で乾燥させた。シリカゲルプラグでの濾過(溶離液として5%MeOH/CH2Cl2)により精製を行って標記化合物を固体として得た。LCMS(APCI+)350。
ステップ2の生成物(40mg、0.13mmol)、イソシアン化トシルメチル(28mg、0.14mmol)およびK2CO3(36mg、0.26mmol)の混合物をMeOH(5mL)中、室温で数分間撹拌した後、還流温度で0.5時間加熱した。次に全溶媒を減圧除去し、残渣をMeOH/CH2Cl2に取り込み、シリカ上で乾燥させた。シリカゲルプラグでの濾過(溶離液として5%MeOH/CH2Cl2)により精製を行って標記化合物を固体として得た。LCMS(APCI+)350。
(実施例23)
N−エチル−N’−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ステップ1
実施例16のように製造することができる2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(1.45g、4.09mmol)のエタノール(60mL)およびヒドラジン水和物(4mL)中スラリーを4時間還流させた。混合物を冷却し、生成物を濾過し、水洗し、乾燥させて1−エチル−3−(5−ヒドラジノカルボニル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素を固体として得た。ACPI−MS実測値:[M+H]+=341。
N−エチル−N’−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ステップ1
実施例16のように製造することができる2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(1.45g、4.09mmol)のエタノール(60mL)およびヒドラジン水和物(4mL)中スラリーを4時間還流させた。混合物を冷却し、生成物を濾過し、水洗し、乾燥させて1−エチル−3−(5−ヒドラジノカルボニル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素を固体として得た。ACPI−MS実測値:[M+H]+=341。
ステップ2
ジオキサン(100mL)中の無水酢酸(0.95mL、10mmol)、トリエチルアミン(1.2mL、8.6mmol)およびステップ1の生成物(0.996g、2.93mmol)を6時間還流させた。溶液を冷却し、生成物を濾過し、水洗後乾燥させて1−[5−(N’−アセチル−ヒドラジノカルボニル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素を固体として得た。ACPI−MS実測値:[M+H]+=383。
ジオキサン(100mL)中の無水酢酸(0.95mL、10mmol)、トリエチルアミン(1.2mL、8.6mmol)およびステップ1の生成物(0.996g、2.93mmol)を6時間還流させた。溶液を冷却し、生成物を濾過し、水洗後乾燥させて1−[5−(N’−アセチル−ヒドラジノカルボニル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素を固体として得た。ACPI−MS実測値:[M+H]+=383。
ステップ3
ステップ2の生成物(0.419g、1.10mmol)のポリリン酸(10mL)中混合物を2時間かけて120℃に加熱した。粘稠性混合物を氷上に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、ジクロロメタン(4×250mL)で抽出した。溶媒を減圧除去して得た固体をメタノールで研和した後、濾過して5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.185g、58%)を固体として得た。ACPI−MS実測値:[M+H]+=294。
ステップ2の生成物(0.419g、1.10mmol)のポリリン酸(10mL)中混合物を2時間かけて120℃に加熱した。粘稠性混合物を氷上に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、ジクロロメタン(4×250mL)で抽出した。溶媒を減圧除去して得た固体をメタノールで研和した後、濾過して5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.185g、58%)を固体として得た。ACPI−MS実測値:[M+H]+=294。
ステップ4
二酢酸ジブチルスズ(0.1mL)およびイソシアン酸エチル(0.2mL)を含むトルエン(20mL)中のステップ3の生成物の懸濁液を48時間かけて110℃に加熱した。懸濁液を冷却し、析出物を濾過し、トルエンで洗浄して標記化合物を固体として得た。融点318〜321°。ACPI−MS実測値:[M+H]+=365。
二酢酸ジブチルスズ(0.1mL)およびイソシアン酸エチル(0.2mL)を含むトルエン(20mL)中のステップ3の生成物の懸濁液を48時間かけて110℃に加熱した。懸濁液を冷却し、析出物を濾過し、トルエンで洗浄して標記化合物を固体として得た。融点318〜321°。ACPI−MS実測値:[M+H]+=365。
(実施例24)
N−エチル−N’−{5−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}尿素
実施例22、ステップ2のように製造することができる1−エチル−3−(5−ホルミル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素をMeOH(40mL)に懸濁させ、ピリジン(319mg、4.03mmol)、次に塩酸ヒドロキシルアミン(280mg、4.03mmol)で処理した。この混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水に懸濁させ、濾取し、乾燥させて所望の生成物を固体として得た。LCMS(APCI+)326。
N−エチル−N’−{5−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}尿素
実施例22、ステップ2のように製造することができる1−エチル−3−(5−ホルミル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素をMeOH(40mL)に懸濁させ、ピリジン(319mg、4.03mmol)、次に塩酸ヒドロキシルアミン(280mg、4.03mmol)で処理した。この混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水に懸濁させ、濾取し、乾燥させて所望の生成物を固体として得た。LCMS(APCI+)326。
(実施例25)
N−エチル−N’−[5−(1−ヒドロキシエチル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
実施例22、ステップ2のように製造することができる1−エチル−3−(5−ホルミル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素(186mg、0.60mmol)を乾燥THF(100mL)に溶解させ、窒素下−30℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M溶液1.00mL、3.00mmol)を滴下し、得られた黄橙色混合物を−30℃で1時間、次に室温で終夜撹拌した。飽和NH4Cl(100mL)を加え、得られた水溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲル上で蒸発させ、シリカプラグで濾過して(溶離液としてグラジエント:5〜10%MeOH/CH2Cl2)標記化合物を固体として得た。LCMS(APCI+)327。
N−エチル−N’−[5−(1−ヒドロキシエチル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
実施例22、ステップ2のように製造することができる1−エチル−3−(5−ホルミル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素(186mg、0.60mmol)を乾燥THF(100mL)に溶解させ、窒素下−30℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M溶液1.00mL、3.00mmol)を滴下し、得られた黄橙色混合物を−30℃で1時間、次に室温で終夜撹拌した。飽和NH4Cl(100mL)を加え、得られた水溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲル上で蒸発させ、シリカプラグで濾過して(溶離液としてグラジエント:5〜10%MeOH/CH2Cl2)標記化合物を固体として得た。LCMS(APCI+)327。
(実施例26)
N−(5−アセチル−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−N’−エチル尿素
実施例25のように製造することができるN−エチル−N’−[5−(1−ヒドロキシエチル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素をDMSO(10mL)とトリエチルアミン(850mg、8.42mmol)の混合物に溶解させた。三酸化硫黄−ピリジン錯体(574mg、3.61mmol)のDMSO(2.5mL)溶液を10分間かけて滴下した後、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を水で希釈し、1M HClでpHを4〜4.5に調整し、得られた固体を濾過により単離した。次に、固体をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液として5%MeOH/CH2Cl2)により精製して所望の化合物を固体として得た。LCMS(APCI+)325。
N−(5−アセチル−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−N’−エチル尿素
実施例25のように製造することができるN−エチル−N’−[5−(1−ヒドロキシエチル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素をDMSO(10mL)とトリエチルアミン(850mg、8.42mmol)の混合物に溶解させた。三酸化硫黄−ピリジン錯体(574mg、3.61mmol)のDMSO(2.5mL)溶液を10分間かけて滴下した後、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を水で希釈し、1M HClでpHを4〜4.5に調整し、得られた固体を濾過により単離した。次に、固体をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液として5%MeOH/CH2Cl2)により精製して所望の化合物を固体として得た。LCMS(APCI+)325。
(実施例27)
N−(5−シアノ−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−N’−エチル尿素
実施例24の方法により製造することができるN−エチル−N’−{5−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}尿素(308mg、0.95mmol)および酢酸ナトリウム(20mg、触媒)を無水酢酸(30mL)に懸濁させ、100℃で1時間加熱した。次に無水酢酸を減圧除去し、得られた残渣をCH2Cl2/MeOHの混合物に取り込み、シリカゲル上で蒸発させた。シリカ上でのクロマトグラフィー(グラジエント溶出:0〜5%CH2Cl2/MeOH)により精製を行ってニトリルを固体として得た。LCMS(APCI+)308。
N−(5−シアノ−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−N’−エチル尿素
実施例24の方法により製造することができるN−エチル−N’−{5−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}尿素(308mg、0.95mmol)および酢酸ナトリウム(20mg、触媒)を無水酢酸(30mL)に懸濁させ、100℃で1時間加熱した。次に無水酢酸を減圧除去し、得られた残渣をCH2Cl2/MeOHの混合物に取り込み、シリカゲル上で蒸発させた。シリカ上でのクロマトグラフィー(グラジエント溶出:0〜5%CH2Cl2/MeOH)により精製を行ってニトリルを固体として得た。LCMS(APCI+)308。
(実施例28)
1−エチル−3−{5−[5−(2−オキソ−プロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−尿素
ステップ1
実施例6、ステップ2の一般的方法で製造した2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(5.0g、18mmol)をMeOH100mLに懸濁させ、ヒドラジン(0.66mL、21mmol)を加えた。混合物を還流温度に加熱し、終夜撹拌した。混合物を放冷し、得られた固体を濾取し、減圧乾燥させて2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ヒドラジドを得た。MS(APCI+):m/z 270.9,272.9。
1−エチル−3−{5−[5−(2−オキソ−プロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−尿素
ステップ1
実施例6、ステップ2の一般的方法で製造した2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(5.0g、18mmol)をMeOH100mLに懸濁させ、ヒドラジン(0.66mL、21mmol)を加えた。混合物を還流温度に加熱し、終夜撹拌した。混合物を放冷し、得られた固体を濾取し、減圧乾燥させて2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ヒドラジドを得た。MS(APCI+):m/z 270.9,272.9。
ステップ2
ステップ1の生成物2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ヒドラジド(1.0g、3.7mmol)、ジケテン(0.28mL、3.7mmol)およびTHF(約25mL)をフラスコに入れた。混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水と9:1 CH2Cl2/MeOH溶液の間で分配した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して油状黄色固体を得た。固体を少量のCH2Cl2に溶解させ、CH2Cl2で溶出するシリカプラグで濾過した。濾液を濃縮して1−[5−(2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロパン−2−オンを得てさらに精製せずにステップ3で使用した。MS(APCI+):m/z 337.0,339.0。
ステップ1の生成物2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ヒドラジド(1.0g、3.7mmol)、ジケテン(0.28mL、3.7mmol)およびTHF(約25mL)をフラスコに入れた。混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水と9:1 CH2Cl2/MeOH溶液の間で分配した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して油状黄色固体を得た。固体を少量のCH2Cl2に溶解させ、CH2Cl2で溶出するシリカプラグで濾過した。濾液を濃縮して1−[5−(2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロパン−2−オンを得てさらに精製せずにステップ3で使用した。MS(APCI+):m/z 337.0,339.0。
ステップ3
8:1:1 トルエン/EtOH/水100mLを含むフラスコ中に、1−[5−(2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロパン−2−オン(ステップ2の生成物)(0.37g、1.1mmol)、3−ピリジルボロン酸(0.2g、1.65mmol)およびNaOAc(0.5g、5mmol)を入れ、N2雰囲気下に置いた。PdCl2(dppf)(0.09g、0.11mmol)を加え、混合物を2時間かけて105℃に加熱した。混合物を減圧濃縮で乾固し、残渣を9:1 CH2Cl2/メタノール100mLに取り込んだ。混合物をセライト濾過し、不溶分の残渣を廃棄した。濾液を1N HCl(3×25mL)で抽出し、濾液中の残渣をすべて濾去した。濾液をK2CO3でpH8に調整して得た析出物を減圧乾燥させて1−[5−(2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロパン−2−オンを得た。MS(APCI+):m/z 336.1。
8:1:1 トルエン/EtOH/水100mLを含むフラスコ中に、1−[5−(2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロパン−2−オン(ステップ2の生成物)(0.37g、1.1mmol)、3−ピリジルボロン酸(0.2g、1.65mmol)およびNaOAc(0.5g、5mmol)を入れ、N2雰囲気下に置いた。PdCl2(dppf)(0.09g、0.11mmol)を加え、混合物を2時間かけて105℃に加熱した。混合物を減圧濃縮で乾固し、残渣を9:1 CH2Cl2/メタノール100mLに取り込んだ。混合物をセライト濾過し、不溶分の残渣を廃棄した。濾液を1N HCl(3×25mL)で抽出し、濾液中の残渣をすべて濾去した。濾液をK2CO3でpH8に調整して得た析出物を減圧乾燥させて1−[5−(2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロパン−2−オンを得た。MS(APCI+):m/z 336.1。
ステップ4
ステップ3の生成物1−[5−(2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロパン−2−オン(0.1g、0.3mmol)、イソシアン酸エチル(0.02g、0.3mmol)、二酢酸ジブチルスズ3滴およびTHF15mLをスクリューカップバイアルに加え、48時間かけて100℃に加熱した。冷却後、得られた固体を濾取し、水で控えめに洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物1−エチル−3−{5−[5−(2−オキソ−プロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−尿素を得た。MS(APCI+):m/z 407.1。
ステップ3の生成物1−[5−(2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロパン−2−オン(0.1g、0.3mmol)、イソシアン酸エチル(0.02g、0.3mmol)、二酢酸ジブチルスズ3滴およびTHF15mLをスクリューカップバイアルに加え、48時間かけて100℃に加熱した。冷却後、得られた固体を濾取し、水で控えめに洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物1−エチル−3−{5−[5−(2−オキソ−プロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−尿素を得た。MS(APCI+):m/z 407.1。
(実施例29)
1−エチル−3−[5−[5−イソプロピル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−尿素
ステップ1
2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ヒドラジド(1.0g、3.7mmol、実施例29、ステップ1のように製造)を純イソ酪酸無水物(約20mL)に加え、終夜撹拌した。得られた固体を濾取し、EtOAcおよびエーテルで洗浄した後、減圧乾燥させて2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸N’−イソブチリル−ヒドラジドを得て、さらに精製せずに使用した。MS(APCI+):m/z 341.0,343.0。
1−エチル−3−[5−[5−イソプロピル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−尿素
ステップ1
2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ヒドラジド(1.0g、3.7mmol、実施例29、ステップ1のように製造)を純イソ酪酸無水物(約20mL)に加え、終夜撹拌した。得られた固体を濾取し、EtOAcおよびエーテルで洗浄した後、減圧乾燥させて2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸N’−イソブチリル−ヒドラジドを得て、さらに精製せずに使用した。MS(APCI+):m/z 341.0,343.0。
ステップ2
ステップ1の生成物2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸N’−イソブチリル−ヒドラジド(1.0g、2.9mmol)、を純POCl3(約10mL)に懸濁させ、1時間かけて100℃に加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈した。水性混合物のpHをK2CO3を加えることでわずかに塩基性にした後、9:1 CH2Cl2/MeOH溶液(50mL)で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して得た固体をエーテルで研和し、濾取得し、減圧乾燥させて7−ブロモ−5−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5,a]ピリジン−2−イルアミンを得て、さらに精製せずにステップ3で使用した。MS(APCI+):m/z 325.0。
ステップ1の生成物2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸N’−イソブチリル−ヒドラジド(1.0g、2.9mmol)、を純POCl3(約10mL)に懸濁させ、1時間かけて100℃に加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈した。水性混合物のpHをK2CO3を加えることでわずかに塩基性にした後、9:1 CH2Cl2/MeOH溶液(50mL)で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して得た固体をエーテルで研和し、濾取得し、減圧乾燥させて7−ブロモ−5−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5,a]ピリジン−2−イルアミンを得て、さらに精製せずにステップ3で使用した。MS(APCI+):m/z 325.0。
ステップ3
7−ブロモ−5−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5,a]ピリジン−2−イルアミンを出発原料として使用した以外は実施例29、ステップ3と同様にして5−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを調製した。MS(APCI+):m/z 322.1。
7−ブロモ−5−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5,a]ピリジン−2−イルアミンを出発原料として使用した以外は実施例29、ステップ3と同様にして5−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを調製した。MS(APCI+):m/z 322.1。
ステップ4
5−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.25g、0.8mmol)を出発原料として使用して所望の生成物1−エチル−3−[5−[5−イソプロピル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を得た以外は実施例29、ステップ4の一般的方法により、1−エチル−3−[5−[5−イソプロピル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を調製した。MS(APCI+):m/z 393.1。
5−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.25g、0.8mmol)を出発原料として使用して所望の生成物1−エチル−3−[5−[5−イソプロピル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を得た以外は実施例29、ステップ4の一般的方法により、1−エチル−3−[5−[5−イソプロピル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を調製した。MS(APCI+):m/z 393.1。
(実施例30)
1−[7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−イソブチル−[[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル尿素
1−[7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−イソブチル−[[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル尿素
ステップ1
(実施例6に記載のように調製することができる)2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(10.0g、35.1mmol)を出発原料として使用し、2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−ボロン酸を3−ピリジル−ボロン酸の代わりに使用して2−アミノ−7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ヒドラジドを得た以外は実施例28、ステップ3と同様にして2−アミノ−7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを調製した。MS(APCI+):m/z 328.3。
(実施例6に記載のように調製することができる)2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(10.0g、35.1mmol)を出発原料として使用し、2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−ボロン酸を3−ピリジル−ボロン酸の代わりに使用して2−アミノ−7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ヒドラジドを得た以外は実施例28、ステップ3と同様にして2−アミノ−7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを調製した。MS(APCI+):m/z 328.3。
ステップ2
ステップ1の生成物を出発原料として使用して2−アミノ−7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ヒドラジドを得た以外は実施例28、ステップ1と同様にして2−アミノ−7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ヒドラジド15を調製した。MS(APCI+):m/z 314.3。
ステップ1の生成物を出発原料として使用して2−アミノ−7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ヒドラジドを得た以外は実施例28、ステップ1と同様にして2−アミノ−7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ヒドラジド15を調製した。MS(APCI+):m/z 314.3。
ステップ3
ステップ2の生成物(0.11g、0.35mmol)を塩化イソバレリル(0.04mL、0.35mmol)およびTHF/ジオキサンの1:1溶液5mLと合わせて管内に入れた。混合物を130℃で5分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却後、固体を濾取して2−アミノ−7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸N’−(3−メチル−ブチリル)−ヒドラジドを得た。MS(APCI+):m/z 398.1。
ステップ2の生成物(0.11g、0.35mmol)を塩化イソバレリル(0.04mL、0.35mmol)およびTHF/ジオキサンの1:1溶液5mLと合わせて管内に入れた。混合物を130℃で5分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却後、固体を濾取して2−アミノ−7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸N’−(3−メチル−ブチリル)−ヒドラジドを得た。MS(APCI+):m/z 398.1。
ステップ4
ジオキサン(5mL)中のステップ3の生成物(0.065g、0.16mmol)を、五硫化リン(0.15g、0.33mmol)を含む管内に入れ、マイクロ波中100℃で5分間加熱した。上清をデカントし、濃縮して固体を得て、さらに精製せず直ちに使用した。
ジオキサン(5mL)中のステップ3の生成物(0.065g、0.16mmol)を、五硫化リン(0.15g、0.33mmol)を含む管内に入れ、マイクロ波中100℃で5分間加熱した。上清をデカントし、濃縮して固体を得て、さらに精製せず直ちに使用した。
ステップ5
ステップ4からの固体(0.045g)、イソシアン酸エチル(0.02g、0.3mmol)、二酢酸ジブチルスズ3滴およびジオキサン5mLを管に加え、マイクロ波中100℃で20分間加熱した。混合物を終夜放置した。得られた固体を濾取し、減圧乾燥させて1−[7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−イソブチル−[[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル尿素を得た。MS(APCI+):m/z 467.1。
ステップ4からの固体(0.045g)、イソシアン酸エチル(0.02g、0.3mmol)、二酢酸ジブチルスズ3滴およびジオキサン5mLを管に加え、マイクロ波中100℃で20分間加熱した。混合物を終夜放置した。得られた固体を濾取し、減圧乾燥させて1−[7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−イソブチル−[[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル尿素を得た。MS(APCI+):m/z 467.1。
(実施例31)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
ステップ1
実施例6に記載のように調製することができる7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エステル(2.03g、5.7mmol)のエタノール40ml懸濁液にエチルアミン(Aldrich 70%水溶液)を加え、35℃に温めた。懸濁液を窒素下で終夜撹拌した後、0℃に冷却し、濾過した。回収した固体をエタノールですすいだ後、45℃で減圧乾燥させて7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを得た。MS(APCI10V+)355,357
2−(3−エチル−ウレイド)−7−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
ステップ1
実施例6に記載のように調製することができる7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エステル(2.03g、5.7mmol)のエタノール40ml懸濁液にエチルアミン(Aldrich 70%水溶液)を加え、35℃に温めた。懸濁液を窒素下で終夜撹拌した後、0℃に冷却し、濾過した。回収した固体をエタノールですすいだ後、45℃で減圧乾燥させて7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを得た。MS(APCI10V+)355,357
ステップ2
7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド(ステップ1の生成物)(0.150g、0.42mmol)および酢酸ナトリウム(0.156g、1.90mmol)をトルエン(7.5ml)に懸濁させた。エタノール(1.5mL)に懸濁させた2−メトキシ−3−ピリジンボロン酸(0.097g、0.634mmol)、次に水(1.1mL)に懸濁させた[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン(0.017g、0.021mmol)との錯体をトルエン懸濁液に加えた後、N2および減圧で脱気してから(3x’s)還流温度に温めた。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:0〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して2−(3−エチル−ウレイド)−7−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。MS(APCI10V+)384)
7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド(ステップ1の生成物)(0.150g、0.42mmol)および酢酸ナトリウム(0.156g、1.90mmol)をトルエン(7.5ml)に懸濁させた。エタノール(1.5mL)に懸濁させた2−メトキシ−3−ピリジンボロン酸(0.097g、0.634mmol)、次に水(1.1mL)に懸濁させた[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン(0.017g、0.021mmol)との錯体をトルエン懸濁液に加えた後、N2および減圧で脱気してから(3x’s)還流温度に温めた。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:0〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して2−(3−エチル−ウレイド)−7−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。MS(APCI10V+)384)
(実施例32)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
実施例31、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし2−メトキシ−3−ピリジンボロン酸の代わりに4−メトキシ−3−ピリジンボロン酸(0.097g、0.634mmol)を使用して標記化合物を得た。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:0〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して2−(3−エチル−ウレイド)−7−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド(5)を固体として得た。MS(APCI10V+)384)。
2−(3−エチル−ウレイド)−7−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
実施例31、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし2−メトキシ−3−ピリジンボロン酸の代わりに4−メトキシ−3−ピリジンボロン酸(0.097g、0.634mmol)を使用して標記化合物を得た。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:0〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して2−(3−エチル−ウレイド)−7−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド(5)を固体として得た。MS(APCI10V+)384)。
(実施例33)
7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
実施例31、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし2−メトキシ−3−ピリジンボロン酸の代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピランを使用して標記化合物を得た。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:0〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。MS(APCI10V+)359。
7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
実施例31、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし2−メトキシ−3−ピリジンボロン酸の代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピランを使用して標記化合物を得た。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:0〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。MS(APCI10V+)359。
(実施例34)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
ステップ1
DMF(6mL)に溶解させた5−ブロモ−2−フルオロピリジン(0.15、0.85mmol)にビス(ピナコレート)ジボロン(0.22g、0.85mmol)を加えた。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(0.042g、0.051mmol)、次に酢酸カリウム(0.25g、2.6mmol)を加えた後、反応混合物をN2でおよび真空で脱気(3x’s)してから80℃に温めた。反応液をその温度に2時間保持した後、室温に冷却した。
2−(3−エチル−ウレイド)−7−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
ステップ1
DMF(6mL)に溶解させた5−ブロモ−2−フルオロピリジン(0.15、0.85mmol)にビス(ピナコレート)ジボロン(0.22g、0.85mmol)を加えた。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(0.042g、0.051mmol)、次に酢酸カリウム(0.25g、2.6mmol)を加えた後、反応混合物をN2でおよび真空で脱気(3x’s)してから80℃に温めた。反応液をその温度に2時間保持した後、室温に冷却した。
ステップ2
実施例6に記載のように調製することができる7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド(0.15g、0.42mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(0.02g、0.03mmol)および炭酸ナトリウム(0.327、3.1mml)を、ステップ1からの反応液に加えた。反応混合物を脱気し、4時間かけて80℃に加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3(50mL)を加えた。生成物を抽出し(5%MeOH/ジクロロメタン)、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン中0〜5%MeOH)により精製して2−(3−エチル−ウレイド)−7−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。MS(APCI10V+)372。
実施例6に記載のように調製することができる7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド(0.15g、0.42mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(0.02g、0.03mmol)および炭酸ナトリウム(0.327、3.1mml)を、ステップ1からの反応液に加えた。反応混合物を脱気し、4時間かけて80℃に加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3(50mL)を加えた。生成物を抽出し(5%MeOH/ジクロロメタン)、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン中0〜5%MeOH)により精製して2−(3−エチル−ウレイド)−7−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。MS(APCI10V+)372。
(実施例35)
7−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
ステップ1
実施例34、ステップ1の一般的手順を使用し、ただし2−ブロモ−2−フルオロ−ピリジンの代わりに3−ブロモ−2,6−ジメチル−ピリジン(0.150、0.806mmol)を使用して2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを得た。化合物を単離せず、得られた反応混合物を直接ステップ2で使用した。
7−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
ステップ1
実施例34、ステップ1の一般的手順を使用し、ただし2−ブロモ−2−フルオロ−ピリジンの代わりに3−ブロモ−2,6−ジメチル−ピリジン(0.150、0.806mmol)を使用して2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを得た。化合物を単離せず、得られた反応混合物を直接ステップ2で使用した。
ステップ2
実施例34、ステップ2の一般的方法を使用し、出発原料の1つとして上記ステップ1の生成物を代わりに使用して7−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを製造した。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%MeOH)により精製して7−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。MS(APCI10V−)380。
実施例34、ステップ2の一般的方法を使用し、出発原料の1つとして上記ステップ1の生成物を代わりに使用して7−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを製造した。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%MeOH)により精製して7−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。MS(APCI10V−)380。
(実施例36〜103)
C5−アミド合成の一般的手順(方法A)
C5−アミド合成の一般的手順(方法A)
トリメチルアルミニウム溶液(ヘプタン中2.0M、0.3mL、0.6mmol)をアミン(所望の最終生成物、すなわち−NR1R2が得られるよう適切に置換されている)(0.6mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に0℃で加えた。次に溶液を0℃に30分間保持した。次に、実施例16のように製造することができる2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(42mg、0.12mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)懸濁液をアミン−トリメチルアルミニウム錯体に0℃で加えた。次に反応混合物を室温で19時間振とうした。酢酸エチル(5mL)を反応混合物に加えた後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(4mL)を注意深く加えた。層を分離し、有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。次に粗生成物を逆相分取MPLCまたは逆相分取HPLCで精製した。
C7−アリールおよびC7−ヘテロアリール誘導体の合成の一般的手順(方法B)
適切に置換されたボロン酸誘導体(すなわちR3−B−(OH)2、0.190mmol)を含む反応容器に、実施例8のように調製することができる7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド(50mg、0.14mmol)のトルエン(2mL)懸濁液を加えた。イソプロピルアルコール(0.5mL)、水(0.5mL)中酢酸ナトリウム(52mg、0.63mmol)、およびPd(dppf)Cl2のジクロロメタンとの錯体(1:1)(4mg、0.005mmol)を順次加えた。次に反応混合物を80℃、シェーカーブロック上で7時間加熱した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチル(3mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。層を激しく混合した後、分離した。次に有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。次に粗生成物を逆相分取HPLCで精製した。
精製方法
分取MPLC、カラム:Biotage KP−C18−HS、60Å、粒径60ミクロン;溶媒グラジエント:1000mLに対して99%水/1%アセトニトリルから40%水/60%アセトニトリル、流量=37mL/分。実施例:36。
分取MPLC、カラム:Biotage KP−C18−HS、60Å、粒径60ミクロン;溶媒グラジエント:1000mLに対して99%水/1%アセトニトリルから40%水/60%アセトニトリル、流量=37mL/分。実施例:36。
分取HPLC方法1、カラム:Phenomenex Luna C18(2)、5ミクロン;溶媒グラジエント:20%アセトニトリル(0.1%ギ酸)/80%水(0.1%ギ酸)に3分間保持、次に5.50分間かけて100%アセトニトリル(0.1%ギ酸)に、次に100%アセトニトリル(0.1%ギ酸)に1.50分間保持;流量=30mL/分。実施例:37〜48。
分取HPLC方法2、カラム:Waters Atlantis dC18(19×100mm、5ミクロン);溶媒グラジエント:15%アセトニトリル(3%1−プロパノール)/85%水(3%1−プロパノール)に1分間保持、次に7.50分間かけて100%アセトニトリル(3%1−プロパノール)に、次に100%アセトニトリル(3%1−プロパノール)に1.50分間保持;流量=30mL/分。実施例:74〜77および49〜51。
分取HPLC方法3、カラム:Waters Atlantis dC18(19×100mm、5ミクロン);溶媒グラジエント:15%アセトニトリル(3%1−プロパノール)/85%水(3%1−プロパノール)に2.50分間保持、次に6.00分間かけて100%アセトニトリル(3%1−プロパノール)に、次に100%アセトニトリル(3%1−プロパノール)に1.50分間保持;流量=30mL/分。実施例:52〜73、78〜81および103。
分取HPLC方法4、カラム:Waters XTerra(商標)MSC18(19×100mm、5ミクロン);溶媒グラジエント:20%アセトニトリル(0.1%水酸化アンモニウム)/80%水(0.1%水酸化アンモニウム)に1分間、次に5分間かけて100%アセトニトリル(0.1%水酸化アンモニウム)に、次に100%アセトニトリル(0.1%水酸化アンモニウム)に4分間保持;流量=30mL/分。実施例:83、84、85、94〜102。
分取HPLC方法5、カラム:Waters XTerra(商標)MSC18(19×100mm、5ミクロン);溶媒グラジエント:15%アセトニトリル(0.1%水酸化アンモニウム)/85%水(0.1%水酸化アンモニウム)に1分間、次に6分間かけて100%アセトニトリル(0.1%水酸化アンモニウム)に、次に100%アセトニトリル(0.1%水酸化アンモニウム)に3分間保持;流量=30mL/分。実施例:86〜93。
(実施例104)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ジエチルアミド
テトラヒドロフラン(2.0mL)中ジエチルアミン(0.40mL)をトリメチルアルミニウム(0.50mL)で処理し、0℃で20分間撹拌させた。次に、実施例16、ステップ2のように製造することができる2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(255mg、0.72mmol)を加え、室温に温めた。18時間後、反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、等量の飽和ロッシェル塩水溶液で処理した。6時間後、層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ジエチルアミドを淡黄色粉末として得た。MS(APCI+):m/z 382.2(M+H)。
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ジエチルアミド
テトラヒドロフラン(2.0mL)中ジエチルアミン(0.40mL)をトリメチルアルミニウム(0.50mL)で処理し、0℃で20分間撹拌させた。次に、実施例16、ステップ2のように製造することができる2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(255mg、0.72mmol)を加え、室温に温めた。18時間後、反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、等量の飽和ロッシェル塩水溶液で処理した。6時間後、層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸ジエチルアミドを淡黄色粉末として得た。MS(APCI+):m/z 382.2(M+H)。
(実施例105)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
ステップ1
エタノール(2.0mL)中の(実施例6、ステップ4のように製造することができる)7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(254mg、0.714mmol)をジメチルエチレンジアミン(0.40mL)で処理した。26時間後、析出物を濾去し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。次に、粗原料を1N HCl中に取り込み、ジクロロメタンで抽出した。水層を固体炭酸水素ナトリウムで中和した後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミドを得た。MS(APCI+):m/z 398.2(M+H)。
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
ステップ1
エタノール(2.0mL)中の(実施例6、ステップ4のように製造することができる)7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(254mg、0.714mmol)をジメチルエチレンジアミン(0.40mL)で処理した。26時間後、析出物を濾去し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。次に、粗原料を1N HCl中に取り込み、ジクロロメタンで抽出した。水層を固体炭酸水素ナトリウムで中和した後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミドを得た。MS(APCI+):m/z 398.2(M+H)。
ステップ2
7:3:2 DME/H2O/EtOH(4.00mL)中のステップ1の生成物(37.5mg、0.094mmol)、ピリジル−2−ボロン酸(20.0mg、0.163mmol)、炭酸ナトリウム(50.0mg、0.472mmol)およびPd(dppf)Cl2(5.00mg)に80℃で30分間マイクロ波照射した。次に粗原料を酢酸で酸性化し、シリカ上で蒸発させた後、乾式充填した。粗原料をクロマトグラフィーにかけて(0〜5%MeOH/CH2Cl2)2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミドを得た。MS(APCI+):m/z 397.1(M+H)。
7:3:2 DME/H2O/EtOH(4.00mL)中のステップ1の生成物(37.5mg、0.094mmol)、ピリジル−2−ボロン酸(20.0mg、0.163mmol)、炭酸ナトリウム(50.0mg、0.472mmol)およびPd(dppf)Cl2(5.00mg)に80℃で30分間マイクロ波照射した。次に粗原料を酢酸で酸性化し、シリカ上で蒸発させた後、乾式充填した。粗原料をクロマトグラフィーにかけて(0〜5%MeOH/CH2Cl2)2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミドを得た。MS(APCI+):m/z 397.1(M+H)。
(実施例106)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸3,4−ジメトキシ−ベンジルアミド
ステップ1
実施例6のように調製することができる7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(253mg、0.714mmol)および3,4−ジメトキシベンジルアミン(0.55mL)をエタノール(4.0mL)中に取り込んだ。24時間後、析出物を濾去し、エタノールで洗浄して7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸3,4−ジメトキシ−ベンジルアミドを得た。
MS(APCI+):m/z 478.4(M+H)。
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸3,4−ジメトキシ−ベンジルアミド
ステップ1
実施例6のように調製することができる7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(253mg、0.714mmol)および3,4−ジメトキシベンジルアミン(0.55mL)をエタノール(4.0mL)中に取り込んだ。24時間後、析出物を濾去し、エタノールで洗浄して7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸3,4−ジメトキシ−ベンジルアミドを得た。
MS(APCI+):m/z 478.4(M+H)。
ステップ2
実施例105、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし出発原料として7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸3,4−ジメトキシ−ベンジルアミドを代わりに使用して、2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸3,4−ジメトキシ−ベンジルアミドを白色固体として製造した。MS(APCI+):m/z 476.1(M+H)。
実施例105、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし出発原料として7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸3,4−ジメトキシ−ベンジルアミドを代わりに使用して、2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸3,4−ジメトキシ−ベンジルアミドを白色固体として製造した。MS(APCI+):m/z 476.1(M+H)。
(実施例107)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−アミド
エタノール(15.0mL)中の2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(実施例16、ステップ2のように製造することができる、201mg、0.563mmol)にプロピレンジアミン(0.30mL)を加えた。24時間後、析出物を濾去し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。次に、粗原料を1N HCl中に取り込み、CH2Cl2で抽出した。水層を固体炭酸水素ナトリウムで中和した後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して標記化合物を得た。MS(APCI+):m/z 383.3(M+H)。
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−アミド
エタノール(15.0mL)中の2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(実施例16、ステップ2のように製造することができる、201mg、0.563mmol)にプロピレンジアミン(0.30mL)を加えた。24時間後、析出物を濾去し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。次に、粗原料を1N HCl中に取り込み、CH2Cl2で抽出した。水層を固体炭酸水素ナトリウムで中和した後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して標記化合物を得た。MS(APCI+):m/z 383.3(M+H)。
(実施例108)
1−(5−ブチリル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素
ステップ1
THF(15.0mL)中のジメチルヒドロキシルアミンHCl塩(1.40g、14.5mmol)を0℃に冷却し、トリメチルアルミニウム(1.80mL)で処理した。1時間後、(実施例16、ステップ1のように製造することができる)2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(1.01g、2.84mmol)を溶液に加えた。20時間後、反応液を酢酸エチル中で希釈し、等量のロッシェル塩を加えた。この二相溶液を4時間急速に撹拌した後、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。MS(APCI+):m/z 370.4(M+H)。
1−(5−ブチリル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素
ステップ1
THF(15.0mL)中のジメチルヒドロキシルアミンHCl塩(1.40g、14.5mmol)を0℃に冷却し、トリメチルアルミニウム(1.80mL)で処理した。1時間後、(実施例16、ステップ1のように製造することができる)2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(1.01g、2.84mmol)を溶液に加えた。20時間後、反応液を酢酸エチル中で希釈し、等量のロッシェル塩を加えた。この二相溶液を4時間急速に撹拌した後、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。MS(APCI+):m/z 370.4(M+H)。
ステップ2
塩化プロピルマグネシウム(1.00mL)を0℃に冷却後、それにテトラヒドロフラン(4.00mL)中の2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(252mg、0.682mmol)を加えた。24時間後、反応液をテトラヒドロフランで希釈し、NH4Clで中和した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して固体を得た。粗原料を再結晶(酢酸エチル)させて最終生成物1−(5−ブチリル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素を得た。MS(APCI+):m/z 353.4(M+H)。
塩化プロピルマグネシウム(1.00mL)を0℃に冷却後、それにテトラヒドロフラン(4.00mL)中の2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(252mg、0.682mmol)を加えた。24時間後、反応液をテトラヒドロフランで希釈し、NH4Clで中和した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して固体を得た。粗原料を再結晶(酢酸エチル)させて最終生成物1−(5−ブチリル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素を得た。MS(APCI+):m/z 353.4(M+H)。
(実施例109)
1−(5−シクロプロパンカルボニル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素
ステップ2で塩化プロピルマグネシウムの代わりに臭化シクロプロピルマグネシウムを使用した以外は実施例108の一般的手順を使用して標記化合物を製造した。MS(APCI+):m/z 351.3(M+H)。
1−(5−シクロプロパンカルボニル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素
ステップ2で塩化プロピルマグネシウムの代わりに臭化シクロプロピルマグネシウムを使用した以外は実施例108の一般的手順を使用して標記化合物を製造した。MS(APCI+):m/z 351.3(M+H)。
(実施例110)
1−エチル−3−(5−フェニルアセチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ2で塩化プロピルマグネシウムの代わりに塩化ベンジルマグネシウムを使用した以外は実施例108の一般的手順を使用して標記化合物を製造した。MS(APCI+):m/z 401.3(M+H)。
1−エチル−3−(5−フェニルアセチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ2で塩化プロピルマグネシウムの代わりに塩化ベンジルマグネシウムを使用した以外は実施例108の一般的手順を使用して標記化合物を製造した。MS(APCI+):m/z 401.3(M+H)。
(実施例111)
1−(5−ベンゾイル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素
ステップ2で塩化プロピルマグネシウムの代わりに臭化フェニルマグネシウムを使用した以外は実施例108の手順を使用して標記化合物を製造した。MS(APCI+):m/z 387.4(M+H)。
1−(5−ベンゾイル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素
ステップ2で塩化プロピルマグネシウムの代わりに臭化フェニルマグネシウムを使用した以外は実施例108の手順を使用して標記化合物を製造した。MS(APCI+):m/z 387.4(M+H)。
(実施例112)
1−エチル−3−[5−(1−メトキシイミノ−ブチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
実施例108のように製造することができる1−(5−ブチリル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素(46.0mg、0.13mmol)、およびエタノール(1.0mL)中O−メチルヒドロキシルアミンHCl(18.0mg、0.22mmol)に酢酸ナトリウム三水和物(55.0mg、0.41mmol)を加えた。24時間後、反応液を濃縮させた後、酢酸エチル中に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機物を濃縮し、得られた油状物をクロマトグラフィーにかけて(0〜10%イソプロパノール/CH2Cl2)、1−エチル−3−[5−(1−メトキシイミノ−ブチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を得た。MS(APCI+):m/z 382.3(M+H)。
1−エチル−3−[5−(1−メトキシイミノ−ブチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
実施例108のように製造することができる1−(5−ブチリル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素(46.0mg、0.13mmol)、およびエタノール(1.0mL)中O−メチルヒドロキシルアミンHCl(18.0mg、0.22mmol)に酢酸ナトリウム三水和物(55.0mg、0.41mmol)を加えた。24時間後、反応液を濃縮させた後、酢酸エチル中に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機物を濃縮し、得られた油状物をクロマトグラフィーにかけて(0〜10%イソプロパノール/CH2Cl2)、1−エチル−3−[5−(1−メトキシイミノ−ブチル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を得た。MS(APCI+):m/z 382.3(M+H)。
(実施例113)
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−ピロリジン−1−イルメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ1
実施例6、ステップ3のように製造することができる2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.518g、1.82mmol)、イソシアン酸エチル(0.6mL)および二酢酸ジブチルスズ5滴のTHF(6mL)懸濁液をCEMマイクロ波反応装置中の密閉バイアル中、130℃で20分間加熱した。次に得られたスラリーをDCM(5mL)およびジエチルエーテル(25mL)に懸濁させ、析出物を減圧濾過により回収し、ジエチルエーテル(2×15mL)で洗浄し、気流下で乾燥させて7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−ピロリジン−1−イルメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ1
実施例6、ステップ3のように製造することができる2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.518g、1.82mmol)、イソシアン酸エチル(0.6mL)および二酢酸ジブチルスズ5滴のTHF(6mL)懸濁液をCEMマイクロ波反応装置中の密閉バイアル中、130℃で20分間加熱した。次に得られたスラリーをDCM(5mL)およびジエチルエーテル(25mL)に懸濁させ、析出物を減圧濾過により回収し、ジエチルエーテル(2×15mL)で洗浄し、気流下で乾燥させて7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。
ステップ2
ステップ1の生成物(0.145g、0.407mmol)、3−ピリジルボロン酸(0.092g、0.750mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(0.308g、2.08mmol)およびPd(dppf)Cl2−DCM 0.013gの7:3:2 DME/水/EtOH混合物(6mL)中懸濁液を、CEMマイクロ波反応装置中の密閉バイアル中、30分間かけて80℃に加熱した。次に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムとDCMの間で分配し、有機層を回収した。水層をDCM(2×25mL)で抽出後、合わせた有機層を1N HCl(3×10mL)で抽出した。次に、合わせた水性抽出物を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、DCM(3×20mL)で抽出した。次に、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを粉末として得た。MS(APCI+)=355.2
ステップ1の生成物(0.145g、0.407mmol)、3−ピリジルボロン酸(0.092g、0.750mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(0.308g、2.08mmol)およびPd(dppf)Cl2−DCM 0.013gの7:3:2 DME/水/EtOH混合物(6mL)中懸濁液を、CEMマイクロ波反応装置中の密閉バイアル中、30分間かけて80℃に加熱した。次に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムとDCMの間で分配し、有機層を回収した。水層をDCM(2×25mL)で抽出後、合わせた有機層を1N HCl(3×10mL)で抽出した。次に、合わせた水性抽出物を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、DCM(3×20mL)で抽出した。次に、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを粉末として得た。MS(APCI+)=355.2
ステップ3
ステップ2の生成物(0.88g、2.5mmol)のTHF(40mL)およびMeOH(5mL)中撹拌懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム(1.02g、27mmol)を加えた。1時間後、反応液を水約50mLを加えてクエンチし、1時間撹拌して析出物を形成させた。固体を水(3×10mL)ですすぎ、減圧乾燥させてアルコールの1−エチル−3−(5−ヒドロキシメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素を固体として得た。
ステップ2の生成物(0.88g、2.5mmol)のTHF(40mL)およびMeOH(5mL)中撹拌懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム(1.02g、27mmol)を加えた。1時間後、反応液を水約50mLを加えてクエンチし、1時間撹拌して析出物を形成させた。固体を水(3×10mL)ですすぎ、減圧乾燥させてアルコールの1−エチル−3−(5−ヒドロキシメチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素を固体として得た。
ステップ4
ステップ3の生成物(0.108g、0.346mmol)、トリフェニルホスフィン(0.125g、0.477mmol)およびイミダゾール(0.115g、1.69mmol)のDCM 5mL懸濁液にヨウ素(0.115g、0.453mmol)を23℃で加え、反応液を激しく15分間撹拌した。次に、この混合物にピロリジン(0.2mL)を加え、反応液をさらに10分間撹拌して全固体を溶解させた。次に、反応液を直接シリカゲルカラムに適用し、クロマトグラフィーにかけて(グラジエント溶出:2〜18%MeOH/DCM)標記化合物を粉末として得た。MS(APCI+)=352.1
ステップ3の生成物(0.108g、0.346mmol)、トリフェニルホスフィン(0.125g、0.477mmol)およびイミダゾール(0.115g、1.69mmol)のDCM 5mL懸濁液にヨウ素(0.115g、0.453mmol)を23℃で加え、反応液を激しく15分間撹拌した。次に、この混合物にピロリジン(0.2mL)を加え、反応液をさらに10分間撹拌して全固体を溶解させた。次に、反応液を直接シリカゲルカラムに適用し、クロマトグラフィーにかけて(グラジエント溶出:2〜18%MeOH/DCM)標記化合物を粉末として得た。MS(APCI+)=352.1
(実施例114)
1−(5−シクロプロピルアミノメチル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素
実施例113の一般的手順を使用し、ただしステップ4でピロリジンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して標記化合物を得た。MS(APCI+)=352.3
1−(5−シクロプロピルアミノメチル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素
実施例113の一般的手順を使用し、ただしステップ4でピロリジンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して標記化合物を得た。MS(APCI+)=352.3
(実施例115)
1−エチル−3−(5−エチルアミノメチル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素
実施例113の一般的手順を使用し、ただしステップ4でピロリジンの代わりにエチルアミン(THF中2N)を使用して標記化合物を得た。MS(APCI+)=340.3
1−エチル−3−(5−エチルアミノメチル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素
実施例113の一般的手順を使用し、ただしステップ4でピロリジンの代わりにエチルアミン(THF中2N)を使用して標記化合物を得た。MS(APCI+)=340.3
(実施例116)
7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル
ステップ1
イソシアン酸エチルの代わりにイソシアン酸イソプロピルを使用した以外は実施例113のステップ1に記載の一般的方法を使用して、ブロモ−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを調製した。
7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル
ステップ1
イソシアン酸エチルの代わりにイソシアン酸イソプロピルを使用した以外は実施例113のステップ1に記載の一般的方法を使用して、ブロモ−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを調製した。
ステップ2
上記ステップ1で製造した生成物(0.197g、0.532mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(0.390g、2.64mmol)、2−ジメチルアミノピリミジン−5−ボロン酸(0.18g、1.08mmol)および二酢酸ビス[2−エチルオキサゾリン]パラジウム(II)(0.0083g)のトルエン、水、エタノールの4:1:1混合物10mL中懸濁液を還流温度に加熱した。15分後、反応液を23℃に冷却した。1時間後、固体を濾取し、ジエチルエーテル(3×5mL)で洗浄後、気流下で乾燥させて7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを粉末として得た。MS(APCI+)=413.3
上記ステップ1で製造した生成物(0.197g、0.532mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(0.390g、2.64mmol)、2−ジメチルアミノピリミジン−5−ボロン酸(0.18g、1.08mmol)および二酢酸ビス[2−エチルオキサゾリン]パラジウム(II)(0.0083g)のトルエン、水、エタノールの4:1:1混合物10mL中懸濁液を還流温度に加熱した。15分後、反応液を23℃に冷却した。1時間後、固体を濾取し、ジエチルエーテル(3×5mL)で洗浄後、気流下で乾燥させて7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを粉末として得た。MS(APCI+)=413.3
(実施例117)
7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
実施例116の生成物7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.149g、0.361mmol)のエチルアミン(70%水溶液2mL)懸濁液をイミダゾール(2g)で処理し、1分間かけて100℃に加熱して均一溶液にした。反応液を23℃に冷却し、水(15mL)で希釈した。析出した固体を減圧濾過により回収後、減圧乾燥させて7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを得た。MS(APCI+)=412.2
7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
実施例116の生成物7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.149g、0.361mmol)のエチルアミン(70%水溶液2mL)懸濁液をイミダゾール(2g)で処理し、1分間かけて100℃に加熱して均一溶液にした。反応液を23℃に冷却し、水(15mL)で希釈した。析出した固体を減圧濾過により回収後、減圧乾燥させて7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを得た。MS(APCI+)=412.2
(実施例118)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル
実施例116、ステップ2の一般的手順を使用し、ただしブロモ−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルの代わりに7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを使用し、2−ジメチルアミノピリミジン−5−ボロン酸の代わりに4−メトキシフェニルボロン酸を使用して、標記化合物を固体として得た。MS m/z 384.3(M+H+)。
2−(3−エチル−ウレイド)−7−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル
実施例116、ステップ2の一般的手順を使用し、ただしブロモ−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルの代わりに7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを使用し、2−ジメチルアミノピリミジン−5−ボロン酸の代わりに4−メトキシフェニルボロン酸を使用して、標記化合物を固体として得た。MS m/z 384.3(M+H+)。
(実施例119)
2−(3−エチル−ウレイド)−7−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
実施例117の一般的手順を使用し、ただし7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルの代わりに2−(3−エチル−ウレイド)−7−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを使用して、標記化合物を固体として得た。MS m/z 383.1(M+H+)。
2−(3−エチル−ウレイド)−7−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
実施例117の一般的手順を使用し、ただし7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルの代わりに2−(3−エチル−ウレイド)−7−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを使用して、標記化合物を固体として得た。MS m/z 383.1(M+H+)。
(実施例120)
1−エチル−3−[7−ピリジン−3−イル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素
イミダゾール(2g)と(実施例16、ステップ1のように製造することができる)2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.160g、0.452mmol)の乾燥混合物を加熱して均一な溶融物にした。次にそれを放冷し、凝固させた。固体にピロリジン(0.1mL)を加え、混合物を加熱して均一な溶融物にした後、23℃に放冷した。追加のピロリジン(0.1mL)を加え、反応液を溶融温度で30秒間加熱した。反応液を室温に冷却し、凝固させた。固体を水とEtOAcの間で分配し、水層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧蒸発により得た固体をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント溶出2〜30%イソプロパノール/ジクロロメタン)により精製して所望の生成物を得た。MS(APCI+)=380.1
1−エチル−3−[7−ピリジン−3−イル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素
イミダゾール(2g)と(実施例16、ステップ1のように製造することができる)2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.160g、0.452mmol)の乾燥混合物を加熱して均一な溶融物にした。次にそれを放冷し、凝固させた。固体にピロリジン(0.1mL)を加え、混合物を加熱して均一な溶融物にした後、23℃に放冷した。追加のピロリジン(0.1mL)を加え、反応液を溶融温度で30秒間加熱した。反応液を室温に冷却し、凝固させた。固体を水とEtOAcの間で分配し、水層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧蒸発により得た固体をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント溶出2〜30%イソプロパノール/ジクロロメタン)により精製して所望の生成物を得た。MS(APCI+)=380.1
(実施例121)
1−エチル−3−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−7−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
(実施例6のように製造することができる)7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.080g、0.22mmol)のジメチルスルホキシド(1mL)懸濁液にピロリジン(0.2mL)を加えた。反応液を23℃で30分間、次に80℃で3日間撹拌した。次に、反応液を水(2mL)で希釈し、1N塩化水素水溶液で酸性化した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて得た固体をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント溶出:0〜20%イソプロパノール/ジクロロメタン)により精製して標記化合物を固体として得た。MS(APCI)=372.2[M+H]
1−エチル−3−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−7−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
(実施例6のように製造することができる)7−ブロモ−2−(3−エチル−ウレイド)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.080g、0.22mmol)のジメチルスルホキシド(1mL)懸濁液にピロリジン(0.2mL)を加えた。反応液を23℃で30分間、次に80℃で3日間撹拌した。次に、反応液を水(2mL)で希釈し、1N塩化水素水溶液で酸性化した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて得た固体をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント溶出:0〜20%イソプロパノール/ジクロロメタン)により精製して標記化合物を固体として得た。MS(APCI)=372.2[M+H]
(実施例122)
1−エチル−3−[5−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例16のように製造することができる2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸アミド(1.03g、3.17mmol)およびローソン試薬(Pederson,Lawesson,Bull.Soc.Chim.Belg.1978,87,223,229&293)(1.28g、3.17mmol)のトルエン/ジオキサン(1:1)混合物40mL中懸濁液を窒素下で12時間かけて還流温度に加熱した。溶媒を減圧除去して固体を得た。この固体をMeOH/CHCl3に溶解させ、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液として2〜10%MeOH/CHCl3)により精製して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボチオ酸アミドを固体として得た。LCMS (APCI+)342。
1−エチル−3−[5−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例16のように製造することができる2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸アミド(1.03g、3.17mmol)およびローソン試薬(Pederson,Lawesson,Bull.Soc.Chim.Belg.1978,87,223,229&293)(1.28g、3.17mmol)のトルエン/ジオキサン(1:1)混合物40mL中懸濁液を窒素下で12時間かけて還流温度に加熱した。溶媒を減圧除去して固体を得た。この固体をMeOH/CHCl3に溶解させ、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液として2〜10%MeOH/CHCl3)により精製して2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボチオ酸アミドを固体として得た。LCMS (APCI+)342。
ステップ2
ステップ1の生成物(0.5g、1.47mmol)と1−ブロモ−2−ブタノン(0.22g、1.47mmol)のEtOH(10mL)中混合物を3時間かけて還流温度に加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた黄色固体をMeOH/CHCl3に溶解させ、シリカゲル上で乾燥させた。次にスラリーを、溶離液として1〜4%MeOH/CHCl3を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して1−エチル−3−[5−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を固体として得た。LCMS(APCI+)394。
ステップ1の生成物(0.5g、1.47mmol)と1−ブロモ−2−ブタノン(0.22g、1.47mmol)のEtOH(10mL)中混合物を3時間かけて還流温度に加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた黄色固体をMeOH/CHCl3に溶解させ、シリカゲル上で乾燥させた。次にスラリーを、溶離液として1〜4%MeOH/CHCl3を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して1−エチル−3−[5−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を固体として得た。LCMS(APCI+)394。
(実施例123)
1−エチル−3−[5−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例1Aに記載のように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(212mg、0.86mmol)、酢酸カリウム(422mg、4.30mmol)および2−エチル−チアゾール(674μL mg、6.02mmol)の乾燥DMA(5mL)懸濁液を窒素ガスで3分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(50mg、0.04mmol)を加え、混合物をマイクロ波反応装置中、200℃で10分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(3×25mL)で洗浄し、水層をまたEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL×2)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント0〜2%メタノール/クロロホルム)により精製して5−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−7ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS m/z 394(M+H+)。
1−エチル−3−[5−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例1Aに記載のように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(212mg、0.86mmol)、酢酸カリウム(422mg、4.30mmol)および2−エチル−チアゾール(674μL mg、6.02mmol)の乾燥DMA(5mL)懸濁液を窒素ガスで3分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(50mg、0.04mmol)を加え、混合物をマイクロ波反応装置中、200℃で10分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(3×25mL)で洗浄し、水層をまたEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL×2)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント0〜2%メタノール/クロロホルム)により精製して5−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−7ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS m/z 394(M+H+)。
ステップ2
ステップ1の生成物(75mg、0.23mmol)、イソシアン酸エチル(92μL、1.17mmol)および二酢酸ジブチルスズ(2滴)の乾燥トルエン(5mL)懸濁液をマイクロ波反応装置中、125℃で1時間加熱した。室温に冷却後、析出した固体を濾過し、クロロホルムで洗浄して1−エチル−3−[5−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を固体として得た。MS m/z 394(M+H+)。
ステップ1の生成物(75mg、0.23mmol)、イソシアン酸エチル(92μL、1.17mmol)および二酢酸ジブチルスズ(2滴)の乾燥トルエン(5mL)懸濁液をマイクロ波反応装置中、125℃で1時間加熱した。室温に冷却後、析出した固体を濾過し、クロロホルムで洗浄して1−エチル−3−[5−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を固体として得た。MS m/z 394(M+H+)。
(実施例124)
1−エチル−3−[5−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(212mg、0.86mmol)、KOAc(422mg、4.30mmol)および2−エチル−チアゾール(674μL mg、6.02mmol)の乾燥DMA(5mL)懸濁液を窒素ガスで3分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(50mg、0.04mmol)を加え、混合物をマイクロ波反応装置中、200℃で10分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(25mL×3)で洗浄し、水層をまたEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL×2)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント0〜2%メタノール/クロロホルム)により精製して5−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS m/z 394(M+H+)。
1−エチル−3−[5−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(212mg、0.86mmol)、KOAc(422mg、4.30mmol)および2−エチル−チアゾール(674μL mg、6.02mmol)の乾燥DMA(5mL)懸濁液を窒素ガスで3分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(50mg、0.04mmol)を加え、混合物をマイクロ波反応装置中、200℃で10分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(25mL×3)で洗浄し、水層をまたEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL×2)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント0〜2%メタノール/クロロホルム)により精製して5−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS m/z 394(M+H+)。
ステップ2
ステップ1の生成物(75mg、0.23mmol)、イソシアン酸エチル(92μL、1.17mmol)および二酢酸ジブチルスズ(2滴)の乾燥トルエン(5mL)懸濁液をマイクロ波反応装置中、125℃で1時間加熱した。室温で冷却後、析出した固体を濾過し、クロロホルムで洗浄して標記化合物を固体として得た。MS m/z 394(M+H+)。
ステップ1の生成物(75mg、0.23mmol)、イソシアン酸エチル(92μL、1.17mmol)および二酢酸ジブチルスズ(2滴)の乾燥トルエン(5mL)懸濁液をマイクロ波反応装置中、125℃で1時間加熱した。室温で冷却後、析出した固体を濾過し、クロロホルムで洗浄して標記化合物を固体として得た。MS m/z 394(M+H+)。
(実施例125)
1−エチル−3−[5−(チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例124、ステップ1の一般的手順を使用し、ただし2−エチル−チアゾールの代わりにチアゾールを使用して5−(チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として製造した。MS m/z 295(M+H+)。
1−エチル−3−[5−(チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例124、ステップ1の一般的手順を使用し、ただし2−エチル−チアゾールの代わりにチアゾールを使用して5−(チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として製造した。MS m/z 295(M+H+)。
ステップ2
実施例124、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし5−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンの代わりに5−(チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを使用して標記化合物を固体として得た。MS m/z 366(M+H+)。
実施例124、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし5−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンの代わりに5−(チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを使用して標記化合物を固体として得た。MS m/z 366(M+H+)。
(実施例126)
1−(5,7−ジ−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素
ステップ1
3−ピリジンボロン酸ピナコレートエステル(500mg、2.44mmol)、Na2CO3(649mg、6.12mmol)および実施例1Aで製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(500mg、2.04mmol)のトルエン(30mL)、エタノール(15mL)および水(15mL)中混合物をN2で10分間パージすることにより脱気した。[PdCl2(dppf)].CH2Cl2(56mg、0.082mmol)を加え、混合物を36時間かけて還流温度にした。溶媒を蒸発させ、残渣を熱EtOH/MeOHに抽出し、セライトで濾過し、SiO2上に予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)により生成物5,7−ジ−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS m/z 289(M+H+)。
1−(5,7−ジ−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素
ステップ1
3−ピリジンボロン酸ピナコレートエステル(500mg、2.44mmol)、Na2CO3(649mg、6.12mmol)および実施例1Aで製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(500mg、2.04mmol)のトルエン(30mL)、エタノール(15mL)および水(15mL)中混合物をN2で10分間パージすることにより脱気した。[PdCl2(dppf)].CH2Cl2(56mg、0.082mmol)を加え、混合物を36時間かけて還流温度にした。溶媒を蒸発させ、残渣を熱EtOH/MeOHに抽出し、セライトで濾過し、SiO2上に予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)により生成物5,7−ジ−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS m/z 289(M+H+)。
ステップ2
ステップ1の生成物(185mg、0.642mmol)のDMF(10mL)懸濁液を加熱してほぼ均一にした。TosNCO(0.20mL、1.3mmol)を直ちに加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、そこにEtNH2(THF中2M溶液6.4mL)を加えた。懸濁液をマイクロ波中120℃で10分間加熱した。冷却後、析出物を濾取し、MeOHで洗浄し、80℃で2時間減圧乾燥させて標記化合物を得た。MS m/z 360(M+H+)。
ステップ1の生成物(185mg、0.642mmol)のDMF(10mL)懸濁液を加熱してほぼ均一にした。TosNCO(0.20mL、1.3mmol)を直ちに加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、そこにEtNH2(THF中2M溶液6.4mL)を加えた。懸濁液をマイクロ波中120℃で10分間加熱した。冷却後、析出物を濾取し、MeOHで洗浄し、80℃で2時間減圧乾燥させて標記化合物を得た。MS m/z 360(M+H+)。
(実施例127)
1−エチル−3−(5−ピリジン−2−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ1
2−ピリジンボロン酸N−フェニルジエタノールアミンエステル(983mg、3.67mmol)、実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(450mg、1.83mmol)、K2CO3(506mg、3.67mmol)、CuI(140mg、0.74mmol)および[Pd(PPh3)4](106mg、0.092mmol)のジオキサン(9mL)懸濁液を、マイクロ波条件下、150℃で30分間、次に160℃でさらに30分間加熱した。得られた懸濁液をMeOHに溶解させ、SiO2に予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)により生成物5−ピリジン−2−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS m/z 289(M+H+)。
1−エチル−3−(5−ピリジン−2−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ1
2−ピリジンボロン酸N−フェニルジエタノールアミンエステル(983mg、3.67mmol)、実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(450mg、1.83mmol)、K2CO3(506mg、3.67mmol)、CuI(140mg、0.74mmol)および[Pd(PPh3)4](106mg、0.092mmol)のジオキサン(9mL)懸濁液を、マイクロ波条件下、150℃で30分間、次に160℃でさらに30分間加熱した。得られた懸濁液をMeOHに溶解させ、SiO2に予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)により生成物5−ピリジン−2−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS m/z 289(M+H+)。
ステップ2
実施例126、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし5,7−ジピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンの代わりに5−ピリジン−2−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを使用して標記化合物を得た。
実施例126、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし5,7−ジピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンの代わりに5−ピリジン−2−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを使用して標記化合物を得た。
(実施例128)
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−ピリミジン−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ1
2−トリブチルスタニルピリミジン(1g、2.7mmol)、実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(605mg、2.46mmol)および[PdCl2(PPh3)2](86mg、0.123mmol)のジオキサン(10mL)懸濁液を18時間加熱還流させた後、マイクロ波条件下、150℃で1時間加熱した。得られた懸濁液を熱MeOHに溶解させ、SiO2に予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)により7−ピリジン−3−イル−5−ピリミジン−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS m/z 290(M+H+)。
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−ピリミジン−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ1
2−トリブチルスタニルピリミジン(1g、2.7mmol)、実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(605mg、2.46mmol)および[PdCl2(PPh3)2](86mg、0.123mmol)のジオキサン(10mL)懸濁液を18時間加熱還流させた後、マイクロ波条件下、150℃で1時間加熱した。得られた懸濁液を熱MeOHに溶解させ、SiO2に予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)により7−ピリジン−3−イル−5−ピリミジン−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS m/z 290(M+H+)。
ステップ2
温めたステップ1の生成物(330mg、1.14mmol)のDMF(10mL)懸濁液をTosNCO(0.43mL、2.9mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。EtNH2(THF中2M溶液14mL)を直ちに加え、懸濁液をマイクロ波中100℃で12分間加熱した。1時間かけて0℃に冷却後、析出した固体1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−ピリミジン−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素を濾取し、MeOHで洗浄し、80℃で2時間減圧乾燥させた。MS m/z 361(M+H+)。
温めたステップ1の生成物(330mg、1.14mmol)のDMF(10mL)懸濁液をTosNCO(0.43mL、2.9mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。EtNH2(THF中2M溶液14mL)を直ちに加え、懸濁液をマイクロ波中100℃で12分間加熱した。1時間かけて0℃に冷却後、析出した固体1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−ピリミジン−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素を濾取し、MeOHで洗浄し、80℃で2時間減圧乾燥させた。MS m/z 361(M+H+)。
(実施例129)
N−エチル−N’−[5−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ステップ1
2−メチルオキサゾール(Heterocycles,1999,53,1167)(0.7g、6.6mmol)、実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.42g、1.32mmol)、Pd(PPh3)4(84mg、5mol%)およびKOAc(0.84g、6.6mmol)のDMA(6mL)中混合物に管内で200℃で15分間マイクロ波照射した。次に反応混合物をセライトパッドで濾過し、MeOHおよびCHCl3で繰り返し洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をCHCl3で研和した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム15mLおよびヘキサン200mLで研和した。この粗生成物をMeOH/CHCl3に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液として10〜15%MeOH/CHCl3)により精製して5−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。LCMS(APCI+)293。
N−エチル−N’−[5−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ステップ1
2−メチルオキサゾール(Heterocycles,1999,53,1167)(0.7g、6.6mmol)、実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.42g、1.32mmol)、Pd(PPh3)4(84mg、5mol%)およびKOAc(0.84g、6.6mmol)のDMA(6mL)中混合物に管内で200℃で15分間マイクロ波照射した。次に反応混合物をセライトパッドで濾過し、MeOHおよびCHCl3で繰り返し洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をCHCl3で研和した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム15mLおよびヘキサン200mLで研和した。この粗生成物をMeOH/CHCl3に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液として10〜15%MeOH/CHCl3)により精製して5−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。LCMS(APCI+)293。
ステップ2
ステップ1の生成物(0.23g、0.787mmol)、イソシアン酸エチル(0.28g、3.93mmol)および触媒量の二酢酸ジブチルスズ(3滴)のTHF/トルエン(1:1、10mL)中混合物を封管中100℃で15時間加熱した。この混合物を0℃に冷却し、得られた固体を濾過し、10%CHCl3/ヘキサンで洗浄して標的化合物N−エチル−N’−[5−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素を固体として得た。LCMS(APCI+)364。
ステップ1の生成物(0.23g、0.787mmol)、イソシアン酸エチル(0.28g、3.93mmol)および触媒量の二酢酸ジブチルスズ(3滴)のTHF/トルエン(1:1、10mL)中混合物を封管中100℃で15時間加熱した。この混合物を0℃に冷却し、得られた固体を濾過し、10%CHCl3/ヘキサンで洗浄して標的化合物N−エチル−N’−[5−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素を固体として得た。LCMS(APCI+)364。
(実施例130)
1−[5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.3g、1.22mmol)とジメチル−ピロリジン−3−イル−アミン(0.3ml、2.4mmol)の無水トルエン(5ml)中混合物に130℃で60分間マイクロ波照射した。追加のジメチル−ピロリジン−3−イル−アミン(0.15ml、1.2mmol)を加え、得られた混合物を130℃で60分間照射した。溶媒を蒸発させ、この材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2中0〜1%NH4OH、0〜10%MeOH)により精製して5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS(APCI+)324(M+1)。
1−[5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.3g、1.22mmol)とジメチル−ピロリジン−3−イル−アミン(0.3ml、2.4mmol)の無水トルエン(5ml)中混合物に130℃で60分間マイクロ波照射した。追加のジメチル−ピロリジン−3−イル−アミン(0.15ml、1.2mmol)を加え、得られた混合物を130℃で60分間照射した。溶媒を蒸発させ、この材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2中0〜1%NH4OH、0〜10%MeOH)により精製して5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS(APCI+)324(M+1)。
ステップ2
5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.190g、0.6mmol)とNaHMDS(THF中1M溶液1.4ml、1.4mmol)の無水THF(100ml)中混合物を室温で45分間撹拌した。EtNCO(0.5ml、6.3mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をHCl(ジオキサン中4M溶液0.35ml)でクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2中1%NEt3、0〜10%MeOH)により精製後、EtOH中で研和して所望の化合物を固体として得た。融点248〜250℃。MS(APCI+)395(M+1)。
5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.190g、0.6mmol)とNaHMDS(THF中1M溶液1.4ml、1.4mmol)の無水THF(100ml)中混合物を室温で45分間撹拌した。EtNCO(0.5ml、6.3mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をHCl(ジオキサン中4M溶液0.35ml)でクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2中1%NEt3、0〜10%MeOH)により精製後、EtOH中で研和して所望の化合物を固体として得た。融点248〜250℃。MS(APCI+)395(M+1)。
(実施例131)
1−エチル−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.5g、2.03mmol)と1−メチル−ピペラジン(6ml、54mmol)の混合物に130℃で60分間マイクロ波照射した。溶媒を蒸発させた。得られた材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2中0〜2%NH4OH、0〜10%MeOH)により精製して5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS(APCI+)310(M+1)。
1−エチル−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.5g、2.03mmol)と1−メチル−ピペラジン(6ml、54mmol)の混合物に130℃で60分間マイクロ波照射した。溶媒を蒸発させた。得られた材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2中0〜2%NH4OH、0〜10%MeOH)により精製して5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS(APCI+)310(M+1)。
ステップ2
実施例130、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンの代わりに5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを使用して標記化合物を得た。化合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2中1%NEt3、0〜10%MeOH)により精製後、EtOH中で研和して所望の化合物を固体として得た。MS(APCI+)381(M+1)。
実施例130、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンの代わりに5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを使用して標記化合物を得た。化合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2中1%NEt3、0〜10%MeOH)により精製後、EtOH中で研和して所望の化合物を固体として得た。MS(APCI+)381(M+1)。
(実施例132)
1−エチル−3−[5−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(246mg、1.0mmol)、KOAc(490mg、5.0mmol)および2−メチルチアゾール(623μL mg、7.0mmol)の乾燥DMA(5mL)懸濁液を窒素ガスで3分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(58mg、0.05mmol)を加え、混合物をマイクロ波反応装置中、200℃で10分間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(10mL×3)で洗浄し、水層をまたEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL×2)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた固体をクロロホルムで研和して5−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−7ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS m/z 309(M+H+)。
1−エチル−3−[5−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(246mg、1.0mmol)、KOAc(490mg、5.0mmol)および2−メチルチアゾール(623μL mg、7.0mmol)の乾燥DMA(5mL)懸濁液を窒素ガスで3分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(58mg、0.05mmol)を加え、混合物をマイクロ波反応装置中、200℃で10分間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(10mL×3)で洗浄し、水層をまたEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL×2)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた固体をクロロホルムで研和して5−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−7ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS m/z 309(M+H+)。
ステップ2
ステップ1の生成物(160mg、0.52mmol)、イソシアン酸エチル(205μL、2.6mmol)および二酢酸ジブチルスズ(5滴)の乾燥トルエン(6mL)懸濁液をマイクロ波反応装置中、125℃で1時間加熱した。室温で冷却後、析出した固体を濾過し、クロロホルムで洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント0〜2%メタノール/クロロホルム)により精製して1−エチル−3−[5−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を固体として得た。MS m/z 380(M+H+)。
ステップ1の生成物(160mg、0.52mmol)、イソシアン酸エチル(205μL、2.6mmol)および二酢酸ジブチルスズ(5滴)の乾燥トルエン(6mL)懸濁液をマイクロ波反応装置中、125℃で1時間加熱した。室温で冷却後、析出した固体を濾過し、クロロホルムで洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント0〜2%メタノール/クロロホルム)により精製して1−エチル−3−[5−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を固体として得た。MS m/z 380(M+H+)。
(実施例133)
1−エチル−3−(5−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.5g、2.03mmol)とモルホリン(6ml、69mmol)の混合物に130℃で60分間マイクロ波照射した。モルホリンを減圧除去し、得られた材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2中0〜2%NH4OH、0〜10%MeOH)により精製して5−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS(APCI+)297(M+1)。
1−エチル−3−(5−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.5g、2.03mmol)とモルホリン(6ml、69mmol)の混合物に130℃で60分間マイクロ波照射した。モルホリンを減圧除去し、得られた材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2中0〜2%NH4OH、0〜10%MeOH)により精製して5−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。MS(APCI+)297(M+1)。
ステップ2
実施例130、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンの代わりに5−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを使用して1−エチル−3−(5−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素を固体として得た。融点:298〜300℃。MS(APCI+)368(M+1)。
実施例130、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンの代わりに5−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを使用して1−エチル−3−(5−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素を固体として得た。融点:298〜300℃。MS(APCI+)368(M+1)。
(実施例134)
1−エチル−3−[5−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.5g、2.03mmol)とピロリジン−3−オール(2ml、24mmol)の無水トルエン(4ml)中混合物に130℃で60分間マイクロ波照射した。反応混合物を濾過した。固体をメタノールで洗浄して所望の生成物1−(2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−ピロリジン−3−オールを固体として得た。MS(APCI+)297(M+1)。
1−エチル−3−[5−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.5g、2.03mmol)とピロリジン−3−オール(2ml、24mmol)の無水トルエン(4ml)中混合物に130℃で60分間マイクロ波照射した。反応混合物を濾過した。固体をメタノールで洗浄して所望の生成物1−(2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−ピロリジン−3−オールを固体として得た。MS(APCI+)297(M+1)。
ステップ2
ステップ1の生成物(0.53g、1.65mmol)を3つのバッチに分割した。各バッチを無水DMFに懸濁させ、TsNCO(0.25ml、1.65mmol)を加えた。透明な黄色溶液を得て、室温で終夜撹拌した。EtNH2(THF中2M溶液3ml、6mmol)を加え、得られた混合物に140℃で30分間マイクロ波照射した。3つのバッチを組み合わせ、濾過し、THFで洗浄した。この材料をEtOH中で研和して1−エチル−3−[5−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を固体として得た。融点296〜298℃。MS(APCI+)368(M+1)。
ステップ1の生成物(0.53g、1.65mmol)を3つのバッチに分割した。各バッチを無水DMFに懸濁させ、TsNCO(0.25ml、1.65mmol)を加えた。透明な黄色溶液を得て、室温で終夜撹拌した。EtNH2(THF中2M溶液3ml、6mmol)を加え、得られた混合物に140℃で30分間マイクロ波照射した。3つのバッチを組み合わせ、濾過し、THFで洗浄した。この材料をEtOH中で研和して1−エチル−3−[5−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を固体として得た。融点296〜298℃。MS(APCI+)368(M+1)。
(実施例135)
N−[5−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−N’−エチル尿素
ステップ1
実施例1Aの方法により製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.40g、1.63mmol)、1,2−ジメチル−1H−イミダゾール(0.78g、8.15mmol)、Pd(PPh3)4(80mg、5mol%)およびKOAc(0.80g、8.15mmol)のDMA(5mL)中混合物に管内で200℃で15分間マイクロ波照射した。次に反応混合物をセライトパッドで濾過し、MeOHおよびCHCl3で繰り返し洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をCHCl3(100mL)で研和した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム50mLおよびヘキサン500mLで研和し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。この粗生成物をMeOH/CHCl3に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液として2〜10%MeOH/CHCl3)により精製して5−(2,3−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。LCMS(APCI+)306。
N−[5−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−N’−エチル尿素
ステップ1
実施例1Aの方法により製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.40g、1.63mmol)、1,2−ジメチル−1H−イミダゾール(0.78g、8.15mmol)、Pd(PPh3)4(80mg、5mol%)およびKOAc(0.80g、8.15mmol)のDMA(5mL)中混合物に管内で200℃で15分間マイクロ波照射した。次に反応混合物をセライトパッドで濾過し、MeOHおよびCHCl3で繰り返し洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をCHCl3(100mL)で研和した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム50mLおよびヘキサン500mLで研和し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。この粗生成物をMeOH/CHCl3に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液として2〜10%MeOH/CHCl3)により精製して5−(2,3−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。LCMS(APCI+)306。
ステップ2
ステップ1の生成物(0.37g、1.21mmol)、イソシアン酸エチル(0.43g、6.05mmol)および触媒量の二酢酸ジブチルスズ(5滴)のTHF/トルエン(1:1、10mL)中混合物を封管中100℃で15時間加熱した。この混合物を0℃に冷却し、得られた固体を濾過し、10%CHCl3/ヘキサンで洗浄して粗生成物を単離した。この固体をMeOH/CHCl3に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液として1〜8%MeOH/CHCl3)で精製後、クロロホルム(10mL)およびヘキサン(500mL)で研和して標記化合物を固体として単離した。LCMS(APCI+)377。
ステップ1の生成物(0.37g、1.21mmol)、イソシアン酸エチル(0.43g、6.05mmol)および触媒量の二酢酸ジブチルスズ(5滴)のTHF/トルエン(1:1、10mL)中混合物を封管中100℃で15時間加熱した。この混合物を0℃に冷却し、得られた固体を濾過し、10%CHCl3/ヘキサンで洗浄して粗生成物を単離した。この固体をMeOH/CHCl3に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液として1〜8%MeOH/CHCl3)で精製後、クロロホルム(10mL)およびヘキサン(500mL)で研和して標記化合物を固体として単離した。LCMS(APCI+)377。
(実施例136)
N−エチル−N’−[5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル]−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ステップ1
実施例135、ステップ1の一般的手順を使用し、ただし1,2−ジメチル−1H−イミダゾールの代わりに1−メチル−1H−イミダゾールを使用して5−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを得た。得られた濾液を蒸発させ、得られた残渣をCHCl3300mLで研和した。得られた固体を濾過し、CHCl3で洗浄し、廃棄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム50mLおよびヘキサン400mLで研和し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。この粗生成物をMeOH/CHCl3に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液として2〜10%MeOH/CHCl3)により精製して5−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。LCMS(APCI+)292。
N−エチル−N’−[5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル]−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ステップ1
実施例135、ステップ1の一般的手順を使用し、ただし1,2−ジメチル−1H−イミダゾールの代わりに1−メチル−1H−イミダゾールを使用して5−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを得た。得られた濾液を蒸発させ、得られた残渣をCHCl3300mLで研和した。得られた固体を濾過し、CHCl3で洗浄し、廃棄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム50mLおよびヘキサン400mLで研和し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。この粗生成物をMeOH/CHCl3に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液として2〜10%MeOH/CHCl3)により精製して5−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。LCMS(APCI+)292。
ステップ2
実施例135、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし直前で製造したステップ1の生成物を代わりに使用して、標記化合物を固体として得た。LCMS(APCI+)363。
実施例135、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし直前で製造したステップ1の生成物を代わりに使用して、標記化合物を固体として得た。LCMS(APCI+)363。
(実施例137)
N−{5−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−N’−エチル尿素
ステップ1
N−メチル−シクロヘキシルアミン(4mL)と実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(300mg、1.22mmol)の混合物に200℃で3時間マイクロ波照射した。冷却後、生成物をトルエン/シクロヘキサンで研和後、CH2Cl2中に取り込み、Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮してN5−シクロヘキシル−N5−メチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2,5−ジアミンを製造した。MS m/z 323(M+H+)。
N−{5−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−N’−エチル尿素
ステップ1
N−メチル−シクロヘキシルアミン(4mL)と実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(300mg、1.22mmol)の混合物に200℃で3時間マイクロ波照射した。冷却後、生成物をトルエン/シクロヘキサンで研和後、CH2Cl2中に取り込み、Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮してN5−シクロヘキシル−N5−メチル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2,5−ジアミンを製造した。MS m/z 323(M+H+)。
ステップ2
ステップ1の生成物(290mg、0.90mmol)をDMF(1mL)中に取り込んだ。TosNCO(0.44g、2.3mmol)を直ちに加えた。溶液を温め、1時間かけて室温に放冷した。エチルアミン(THF中2M溶液6mL)を加え、得られた混合物に100℃で10分間、次に120℃で30分間マイクロ波照射した。得られた固体を濾取し、CH2Cl2/MeOHで研和して1−[5−(シクロヘキシル−メチル−アミノ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素を得た。MS m/z 394(M+H+)。
ステップ1の生成物(290mg、0.90mmol)をDMF(1mL)中に取り込んだ。TosNCO(0.44g、2.3mmol)を直ちに加えた。溶液を温め、1時間かけて室温に放冷した。エチルアミン(THF中2M溶液6mL)を加え、得られた混合物に100℃で10分間、次に120℃で30分間マイクロ波照射した。得られた固体を濾取し、CH2Cl2/MeOHで研和して1−[5−(シクロヘキシル−メチル−アミノ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素を得た。MS m/z 394(M+H+)。
(実施例138)
1−(5−シクロヘキシルアミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素
ステップ1
シクロヘキシルアミン(4mL)と実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(280mg、1.14mmol)の混合物に155℃で1時間マイクロ波照射した。冷却後、生成物をトルエン/シクロヘキサンで研和後、CH2Cl2中に取り込み、Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させた後(MgSO4)、濃縮してN5−シクロヘキシル−7−(ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2,5−ジアミンを得た。MS m/z 309(M+H+)。
1−(5−シクロヘキシルアミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素
ステップ1
シクロヘキシルアミン(4mL)と実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(280mg、1.14mmol)の混合物に155℃で1時間マイクロ波照射した。冷却後、生成物をトルエン/シクロヘキサンで研和後、CH2Cl2中に取り込み、Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させた後(MgSO4)、濃縮してN5−シクロヘキシル−7−(ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2,5−ジアミンを得た。MS m/z 309(M+H+)。
ステップ2
ステップ1の生成物(256mg、0.83mmol)をDMF(2mL)中に取り込み、氷/水浴上で冷却した。TosNCO(0.18g、0.91mmol)を直ちに加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。エチルアミン(THF中2M溶液3mL)を加え、得られた溶液に120℃で10分間マイクロ波照射した。溶液を冷蔵庫内で終夜冷却し、得られた析出物を濾取して1−(5−シクロヘキシルアミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素を得た。
MS m/z 380(M+H+)。
ステップ1の生成物(256mg、0.83mmol)をDMF(2mL)中に取り込み、氷/水浴上で冷却した。TosNCO(0.18g、0.91mmol)を直ちに加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。エチルアミン(THF中2M溶液3mL)を加え、得られた溶液に120℃で10分間マイクロ波照射した。溶液を冷蔵庫内で終夜冷却し、得られた析出物を濾取して1−(5−シクロヘキシルアミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素を得た。
MS m/z 380(M+H+)。
(実施例139)
N−エチル−N’−[5−(2−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ステップ1
実施例129、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし2−メチル−オキサゾールの代わりに2−エチル−イソキサゾール(Tetrahedron Letters 1983,24,4391)を使用して5−(2−エチル−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。LCMS(APCI+)307。
N−エチル−N’−[5−(2−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ステップ1
実施例129、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし2−メチル−オキサゾールの代わりに2−エチル−イソキサゾール(Tetrahedron Letters 1983,24,4391)を使用して5−(2−エチル−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。LCMS(APCI+)307。
ステップ2
実施例143、ステップ3の一般的手順を使用し、ただし関連する出発原料として直前に製造したステップ1の生成物を代わりに使用して標記化合物を得て、溶離液として2〜8%MeOH/CHCl3を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体を単離した。LCMS(APCI+)378。
実施例143、ステップ3の一般的手順を使用し、ただし関連する出発原料として直前に製造したステップ1の生成物を代わりに使用して標記化合物を得て、溶離液として2〜8%MeOH/CHCl3を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体を単離した。LCMS(APCI+)378。
(実施例140)
1−エチル−3−[5−(2−i−プロピル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例124、ステップ1の一般的手順を使用し、ただし2−エチル−チアゾールの代わりに2−イソプロピル−チアゾールを使用して5−(2−イソプロピル−チアゾール−5−イル)−7ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として製造した。MS m/z 337(M+H+)。
1−エチル−3−[5−(2−i−プロピル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例124、ステップ1の一般的手順を使用し、ただし2−エチル−チアゾールの代わりに2−イソプロピル−チアゾールを使用して5−(2−イソプロピル−チアゾール−5−イル)−7ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として製造した。MS m/z 337(M+H+)。
ステップ2
実施例124、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし5−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンの代わりに5−(2−イソプロピル−チアゾール−5−イル)−7ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを使用して標記化合物を得た。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中0〜2%MeOHのグラジエント)により精製して固体を得た。MS m/z408(M+H+)。
実施例124、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし5−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンの代わりに5−(2−イソプロピル−チアゾール−5−イル)−7ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを使用して標記化合物を得た。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中0〜2%MeOHのグラジエント)により精製して固体を得た。MS m/z408(M+H+)。
(実施例141)
1−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素
ステップ1
ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液1.2ml、3mmol)を2−ジメチルアミノ−エタノール(0.4ml、4mmol)のTHF(4mL)溶液に滴下した。5分後、実施例1Aに記載のように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.3g、1.22mmol)を加え、得られた混合物に120℃で1時間マイクロ波照射した。生成物を濾過し、THFで洗浄した。所望の生成物5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを次のステップに直接使用した。MS(APCI+)299(M+1)。
1−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素
ステップ1
ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液1.2ml、3mmol)を2−ジメチルアミノ−エタノール(0.4ml、4mmol)のTHF(4mL)溶液に滴下した。5分後、実施例1Aに記載のように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.3g、1.22mmol)を加え、得られた混合物に120℃で1時間マイクロ波照射した。生成物を濾過し、THFで洗浄した。所望の生成物5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを次のステップに直接使用した。MS(APCI+)299(M+1)。
ステップ2
実施例130、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンの代わりに5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを使用して標記化合物を固体として得た。融点200〜202℃。MS(APCI+)370(M+1)。
実施例130、ステップ2の一般的手順を使用し、ただし5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンの代わりに5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを使用して標記化合物を固体として得た。融点200〜202℃。MS(APCI+)370(M+1)。
(実施例142)
N−エチル−N’−[5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(210mg、0.86mmol)、イソシアン酸エチル(600mg、8.6mmol)および二酢酸ジブチルスズ(2滴)のトルエンとTHFの混合物(1:1、10mL)中懸濁液を、封管内で5時間撹拌しながら110℃で加熱した。均一な反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧蒸発させ、得られた固体をクロロホルム(10mL)およびヘキサン(250mL)で研和した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて1−(5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素を得た。LCMS(APCI+)317。
N−エチル−N’−[5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(210mg、0.86mmol)、イソシアン酸エチル(600mg、8.6mmol)および二酢酸ジブチルスズ(2滴)のトルエンとTHFの混合物(1:1、10mL)中懸濁液を、封管内で5時間撹拌しながら110℃で加熱した。均一な反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧蒸発させ、得られた固体をクロロホルム(10mL)およびヘキサン(250mL)で研和した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて1−(5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素を得た。LCMS(APCI+)317。
ステップ2
ステップ1で得た1−(5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素(0.2g、0.63mmol)、6−メトキシ−ピリジン−3−ボロン酸(0.12g、0.78mmol)および炭酸ナトリウム(2M水溶液0.71mL)のジオキサン(6mL)中混合物に触媒Pd(dppf)Cl2(30mg、5mol%)を加え、得られた混合物を36時間かけて還流温度に加熱した。溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(2〜10%MeOH/CHCl3)により精製して標記化合物を固体として得た。LCMS(APC+)390。
ステップ1で得た1−(5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素(0.2g、0.63mmol)、6−メトキシ−ピリジン−3−ボロン酸(0.12g、0.78mmol)および炭酸ナトリウム(2M水溶液0.71mL)のジオキサン(6mL)中混合物に触媒Pd(dppf)Cl2(30mg、5mol%)を加え、得られた混合物を36時間かけて還流温度に加熱した。溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(2〜10%MeOH/CHCl3)により精製して標記化合物を固体として得た。LCMS(APC+)390。
(実施例143)
N−エチル−N’−[7−ピリジン−3−イル−5−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液0.8ml、2mmol)を2−ピロリジン−1−イル−エタノール(0.3ml、2.6mmol)のTHF(5mL)溶液に滴下した。5分後、実施例142、ステップ1に記載のように製造することができる1−(5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素(0.16g、0.5mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に100℃で15分間マイクロ波照射した。反応混合物をHCl(ジオキサン中4M溶液0.5ml)でクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2中1%NEt3、0〜10%MeOH)により精製後、EtOH中で研和して所望の化合物を固体として得た。融点189〜192℃(分解)。MS(APCI+)396(M+1)。
N−エチル−N’−[7−ピリジン−3−イル−5−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液0.8ml、2mmol)を2−ピロリジン−1−イル−エタノール(0.3ml、2.6mmol)のTHF(5mL)溶液に滴下した。5分後、実施例142、ステップ1に記載のように製造することができる1−(5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素(0.16g、0.5mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に100℃で15分間マイクロ波照射した。反応混合物をHCl(ジオキサン中4M溶液0.5ml)でクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2中1%NEt3、0〜10%MeOH)により精製後、EtOH中で研和して所望の化合物を固体として得た。融点189〜192℃(分解)。MS(APCI+)396(M+1)。
(実施例144)
1−エチル−3−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
実施例144の一般的手順を使用し、ただし2−ピロリジン−1−イル−エタノールの代わりに2−ピペリジン−1−イル−エタノールを使用して標記化合物を白色固体として得た。MS(APCI+)410(M+1)。
1−エチル−3−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
実施例144の一般的手順を使用し、ただし2−ピロリジン−1−イル−エタノールの代わりに2−ピペリジン−1−イル−エタノールを使用して標記化合物を白色固体として得た。MS(APCI+)410(M+1)。
(実施例145)
N−メチル−N’−[5−(3−メチルピリジン−2−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ステップ1
2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−6−フェニル−[1,3,6,2]ジオキサザボロカン(2.76g、9.8mmol)、実施例1に記載のように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.60g、2.44mmol)、K2CO3(0.67g、4.9mmol)、CuI(186mg、0.98mmol)および[Pd(PPh3)4](141mg、0.12mmol)を乾燥ジオキサン(20mL)中に取り込んだ。得られた混合物に全出力(300W)で4時間にわたりマイクロ波照射した。この時に得られた温度は150〜170℃の間で変動した。冷却後、メタノールを加え、懸濁液をセライトパッドで濾過した。SiO2を濾液に加え、溶媒を回転蒸発により除去した。カラムクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM)により5−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを得た。
N−メチル−N’−[5−(3−メチルピリジン−2−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]尿素
ステップ1
2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−6−フェニル−[1,3,6,2]ジオキサザボロカン(2.76g、9.8mmol)、実施例1に記載のように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.60g、2.44mmol)、K2CO3(0.67g、4.9mmol)、CuI(186mg、0.98mmol)および[Pd(PPh3)4](141mg、0.12mmol)を乾燥ジオキサン(20mL)中に取り込んだ。得られた混合物に全出力(300W)で4時間にわたりマイクロ波照射した。この時に得られた温度は150〜170℃の間で変動した。冷却後、メタノールを加え、懸濁液をセライトパッドで濾過した。SiO2を濾液に加え、溶媒を回転蒸発により除去した。カラムクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM)により5−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを得た。
ステップ2
ステップ1の生成物(240mg、0.79mmol)をDMF(2mL)中に取り込み、そこにTosNCO(0.31g、1.6mmol)を直ちに加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、そこにH2NEt(3mL、6mmol)のTHF中2M溶液を加えた。均一溶液に100℃で10分間マイクロ波照射した。冷却後、SiO2を加え、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。MS m/z 374(M+H+)。
ステップ1の生成物(240mg、0.79mmol)をDMF(2mL)中に取り込み、そこにTosNCO(0.31g、1.6mmol)を直ちに加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、そこにH2NEt(3mL、6mmol)のTHF中2M溶液を加えた。均一溶液に100℃で10分間マイクロ波照射した。冷却後、SiO2を加え、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。MS m/z 374(M+H+)。
(実施例146)
1−エチル−3−(5−ピペラジン−1−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.49g、2.0mmol)とピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2g、10.7mmol)の混合物に130℃で60分間マイクロ波照射した。反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2中0〜10%MeOH)により精製して4−(2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを固体として得た。この材料を次のステップで直接使用した。MS(APCI+)396(M+1)
1−エチル−3−(5−ピペラジン−1−イル−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.49g、2.0mmol)とピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2g、10.7mmol)の混合物に130℃で60分間マイクロ波照射した。反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2中0〜10%MeOH)により精製して4−(2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを固体として得た。この材料を次のステップで直接使用した。MS(APCI+)396(M+1)
ステップ2
ステップ1で製造した材料(0.78g、2.0mmol)を3つのバッチに分割した。各バッチをDMF(3mL)に懸濁させた後、TsNCO(0.3ml、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。エチルアミン(THF中2M溶液3ml、6mmol)を加え、得られた混合物に130℃で40分間マイクロ波照射した。3つのバッチを組み合わせ、濾過し、THFで洗浄し、乾燥させて4−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを固体として得た。MS(APCI+)467(M+1)。
ステップ1で製造した材料(0.78g、2.0mmol)を3つのバッチに分割した。各バッチをDMF(3mL)に懸濁させた後、TsNCO(0.3ml、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。エチルアミン(THF中2M溶液3ml、6mmol)を加え、得られた混合物に130℃で40分間マイクロ波照射した。3つのバッチを組み合わせ、濾過し、THFで洗浄し、乾燥させて4−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを固体として得た。MS(APCI+)467(M+1)。
ステップ3
ステップ2の生成物4−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.52g、1.1mmol)をCH2Cl2(10mL)に懸濁させた。トリフルオロ酢酸(5ml)を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液として1%NEt3を含むCH2Cl2中0〜10%MeOH)により精製して標的化合物を固体として得た。MS(APCI+)366(M+1)。
ステップ2の生成物4−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.52g、1.1mmol)をCH2Cl2(10mL)に懸濁させた。トリフルオロ酢酸(5ml)を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液として1%NEt3を含むCH2Cl2中0〜10%MeOH)により精製して標的化合物を固体として得た。MS(APCI+)366(M+1)。
(実施例147)
2−N−メチルスルホニルアミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
ステップ1
実施例6のように製造することができる2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(2.85g、10.0mmol)、NaOAc(4.10g、50.0mmol)およびピリジン−3−ボロン酸(1.48g、12.0mmol)のトルエン:EtOH:水(2:1:1、100mL)中懸濁液を窒素ガスで5分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.23g、0.2mmol)を加え、混合物を7時間還流させた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム中0〜2%MeOHのグラジエント)により精製して2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。MS m/z 284(M+H+)。
2−N−メチルスルホニルアミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
ステップ1
実施例6のように製造することができる2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(2.85g、10.0mmol)、NaOAc(4.10g、50.0mmol)およびピリジン−3−ボロン酸(1.48g、12.0mmol)のトルエン:EtOH:水(2:1:1、100mL)中懸濁液を窒素ガスで5分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.23g、0.2mmol)を加え、混合物を7時間還流させた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム中0〜2%MeOHのグラジエント)により精製して2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。MS m/z 284(M+H+)。
ステップ2
ステップ1の生成物(0.69g、2.45mmol)をエチルアミンのTHF(15mL)中2M溶液に懸濁させた懸濁液を室温で2日間撹拌させた。固体析出物を濾過して2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。MS m/z 283(M+H+)。
ステップ1の生成物(0.69g、2.45mmol)をエチルアミンのTHF(15mL)中2M溶液に懸濁させた懸濁液を室温で2日間撹拌させた。固体析出物を濾過して2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。MS m/z 283(M+H+)。
ステップ3
塩化N−メチルスルファモイル(116mg、0.90mmol)を、ステップ2の生成物(126mg、0.45mmol)、トリエチルアミン(0.09mL、1.13mmol)のTHF:CH2Cl2 1:1混合物(16mL)中氷冷懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。固体析出物を濾過し、クロロホルムおよび水で洗浄した。得られた固体をクロロホルム(6mL)中1%MeOHで研和して2−N−メチルスルホニルアミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。MS m/z 376(M+H+)。
塩化N−メチルスルファモイル(116mg、0.90mmol)を、ステップ2の生成物(126mg、0.45mmol)、トリエチルアミン(0.09mL、1.13mmol)のTHF:CH2Cl2 1:1混合物(16mL)中氷冷懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。固体析出物を濾過し、クロロホルムおよび水で洗浄した。得られた固体をクロロホルム(6mL)中1%MeOHで研和して2−N−メチルスルホニルアミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。MS m/z 376(M+H+)。
(実施例148)
N−[5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−N’−エチル尿素
ステップ1
2,4−ジメチルオキサゾール(0.54g、5.56mmol)、実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.46g、1.86mmol)、Pd(PPh3)4(84mg、5mol%)およびKOAc(0.54g、5.56mmol)のDMA(6mL)中混合物に管内で200℃で15分間マイクロ波照射した。次に反応混合物をセライトパッドで濾過し、MeOH(4×10mL)、次にCHCl3(2×10mL)で洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をCHCl3(600mL)で研和した。得られた固体を濾過し、CHCl3で洗浄し、廃棄した。合わせた濾液を蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム(20mL)およびヘキサン(800mL)で研和して得た固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。この粗生成物をMeOH/CHCl3に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液として4〜8%MeOH/CHCl3)により精製して所望の生成物5−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。LCMS(APCI+)307。
N−[5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−N’−エチル尿素
ステップ1
2,4−ジメチルオキサゾール(0.54g、5.56mmol)、実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(0.46g、1.86mmol)、Pd(PPh3)4(84mg、5mol%)およびKOAc(0.54g、5.56mmol)のDMA(6mL)中混合物に管内で200℃で15分間マイクロ波照射した。次に反応混合物をセライトパッドで濾過し、MeOH(4×10mL)、次にCHCl3(2×10mL)で洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をCHCl3(600mL)で研和した。得られた固体を濾過し、CHCl3で洗浄し、廃棄した。合わせた濾液を蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム(20mL)およびヘキサン(800mL)で研和して得た固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。この粗生成物をMeOH/CHCl3に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液として4〜8%MeOH/CHCl3)により精製して所望の生成物5−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを固体として得た。LCMS(APCI+)307。
ステップ2
ステップ1の生成物(0.13g、0.42mmol)、イソシアン酸エチル(0.15g、1.26mmol)および触媒量の二酢酸ジブチルスズ(3滴)のTHF/トルエン(1:1、10mL)中混合物を封管中100℃で15時間加熱した。この混合物を0℃に冷却し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄後、カラムクロマトグラフィー(グラジエント:2〜6%MeOH/CHCl3)で精製して固体を得た。LCMS(APCI+)378。
ステップ1の生成物(0.13g、0.42mmol)、イソシアン酸エチル(0.15g、1.26mmol)および触媒量の二酢酸ジブチルスズ(3滴)のTHF/トルエン(1:1、10mL)中混合物を封管中100℃で15時間加熱した。この混合物を0℃に冷却し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄後、カラムクロマトグラフィー(グラジエント:2〜6%MeOH/CHCl3)で精製して固体を得た。LCMS(APCI+)378。
(実施例149)
1−エチル−3−[7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例1Aと同様に、ただし3−ピリジンボロン酸の代わりに6−メトキシ−ピリジン−3−ボロン酸を使用して製造することができる5−クロロ−7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(300mg、1.09mmol)、2−メチル−オキサゾール(450mg、5.4mmol)、[Pd(PPh3)4](130mg、0.11mmol)、KOAc(534mg、5.45mmol)およびDMA(4mL)の混合物を200℃で15分間マイクロ波照射した。冷却した混合物をMeOH/CHCl3中に取り込み、セライトで濾過した後、濾液をSiO2上に予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー(3%MeOH/CHCl3)により得た固体をDCM/ヘキサンの1:1混合物で研和した。濾過により7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを得た。
1−エチル−3−[7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例1Aと同様に、ただし3−ピリジンボロン酸の代わりに6−メトキシ−ピリジン−3−ボロン酸を使用して製造することができる5−クロロ−7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(300mg、1.09mmol)、2−メチル−オキサゾール(450mg、5.4mmol)、[Pd(PPh3)4](130mg、0.11mmol)、KOAc(534mg、5.45mmol)およびDMA(4mL)の混合物を200℃で15分間マイクロ波照射した。冷却した混合物をMeOH/CHCl3中に取り込み、セライトで濾過した後、濾液をSiO2上に予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー(3%MeOH/CHCl3)により得た固体をDCM/ヘキサンの1:1混合物で研和した。濾過により7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミンを得た。
ステップ2
ステップ1の生成物(0.14g、0.43mmol)、EtNCO(0.15g、2.2mmol)およびSnBu2(OAc)2のジオキサン(4mL)中混合物を125℃で1時間マイクロ波照射した。得られた固体を濾取し、DMFから再結晶させて標的化合物を得た。この化合物のMeOH/CHCl3溶液をSiO2に予め吸着させ、カラムクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)を行って標記化合物を固体として得た。
MS m/z 394(M+H+)。
ステップ1の生成物(0.14g、0.43mmol)、EtNCO(0.15g、2.2mmol)およびSnBu2(OAc)2のジオキサン(4mL)中混合物を125℃で1時間マイクロ波照射した。得られた固体を濾取し、DMFから再結晶させて標的化合物を得た。この化合物のMeOH/CHCl3溶液をSiO2に予め吸着させ、カラムクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)を行って標記化合物を固体として得た。
MS m/z 394(M+H+)。
(実施例150)
1−エチル−3−(5−[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミン(0.36g、3.2mmol)のTHF(4mL)溶液を室温でブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液1mL、2.5mmol)を用いて迅速に処理した。室温で1時間撹拌後、実施例142に従って製造することができる1−(5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素(200mg、0.63mmol)を加え、得られた混合物を100℃で20分間マイクロ波照射した。冷却後、HCl(2M水溶液1.25mL、2.5mmol)およびトルエン(20mL)を加えた。固体析出物を濾取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%NEt3/5%MeOH/EtOAc)で精製後、EtOAc/hexaneで研和し、減圧乾燥させて所望の生成物を固体として得た。
1−エチル−3−(5−[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミン(0.36g、3.2mmol)のTHF(4mL)溶液を室温でブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液1mL、2.5mmol)を用いて迅速に処理した。室温で1時間撹拌後、実施例142に従って製造することができる1−(5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素(200mg、0.63mmol)を加え、得られた混合物を100℃で20分間マイクロ波照射した。冷却後、HCl(2M水溶液1.25mL、2.5mmol)およびトルエン(20mL)を加えた。固体析出物を濾取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%NEt3/5%MeOH/EtOAc)で精製後、EtOAc/hexaneで研和し、減圧乾燥させて所望の生成物を固体として得た。
(実施例151)
2−N−エチルスルホニルアミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
ステップ1
実施例6のように製造することができる2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(2.85g、10.0mmol)、NaOAc(4.10g、50.0mmol)およびピリジン−3−ボロン酸(1.48g、12.0mmol)のトルエン:EtOH:水(2:1:1、100mL)中懸濁液を窒素ガスで5分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.23g、0.2mmol)を加え、混合物を7時間還流させた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント クロロホルム中0〜2%MeOH)により精製して2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。MS m/z 284(M+H+)。
2−N−エチルスルホニルアミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド
ステップ1
実施例6のように製造することができる2−アミノ−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(2.85g、10.0mmol)、NaOAc(4.10g、50.0mmol)およびピリジン−3−ボロン酸(1.48g、12.0mmol)のトルエン:EtOH:水(2:1:1、100mL)中懸濁液を窒素ガスで5分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.23g、0.2mmol)を加え、混合物を7時間還流させた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント クロロホルム中0〜2%MeOH)により精製して2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。MS m/z 284(M+H+)。
ステップ2
ステップ1の生成物(0.69g、2.45mmol)およびエチルアミン(THF中2.0M溶液15mL)を室温で72時間撹拌させた。固体を濾過して2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。
ステップ1の生成物(0.69g、2.45mmol)およびエチルアミン(THF中2.0M溶液15mL)を室温で72時間撹拌させた。固体を濾過して2−アミノ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。
ステップ3
塩化N−エチルスルファモイル(141mg)を、ステップ2の生成物(137mg、0.49mmol)およびトリエチルアミン(99μL、1.23mmol)のTHF:CH2Cl2(16mL)中氷冷懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。固体析出物を濾過し、クロロホルムで洗浄し、水洗した。得られた固体をクロロホルム(6mL)中1%MeOHで研和して標記化合物を固体として得た。MS m/z 376(M+H+)。
塩化N−エチルスルファモイル(141mg)を、ステップ2の生成物(137mg、0.49mmol)およびトリエチルアミン(99μL、1.23mmol)のTHF:CH2Cl2(16mL)中氷冷懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。固体析出物を濾過し、クロロホルムで洗浄し、水洗した。得られた固体をクロロホルム(6mL)中1%MeOHで研和して標記化合物を固体として得た。MS m/z 376(M+H+)。
(実施例152)
1−エチル−3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(400mg、1.6mmol)、1−メチル−ピペリジン−4−イルアミン(500mg、4.4mmol)およびK2CO3(220mg、1.6mmol)のジオキサン(1mL)中混合物に180℃で4時間マイクロ波照射した。溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(5%NEt3/10%MeOH/EtOAc)により固体N5−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2,5−ジアミンを固体として得た。
1−エチル−3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(400mg、1.6mmol)、1−メチル−ピペリジン−4−イルアミン(500mg、4.4mmol)およびK2CO3(220mg、1.6mmol)のジオキサン(1mL)中混合物に180℃で4時間マイクロ波照射した。溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(5%NEt3/10%MeOH/EtOAc)により固体N5−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2,5−ジアミンを固体として得た。
ステップ2
ステップ1の生成物(376mg、1.16mmol)のDMF(4mL)懸濁液をTosNCO(0.25g、1.3mmol)で処理した後、60℃で5分間マイクロ波照射した。室温で18時間撹拌後、MeOH(5mL)を加え、得られた析出物を濾取し、減圧乾燥させて1−トシル−3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を得た。
ステップ1の生成物(376mg、1.16mmol)のDMF(4mL)懸濁液をTosNCO(0.25g、1.3mmol)で処理した後、60℃で5分間マイクロ波照射した。室温で18時間撹拌後、MeOH(5mL)を加え、得られた析出物を濾取し、減圧乾燥させて1−トシル−3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を得た。
ステップ3
DMF(2mL)中のステップ2の生成物(312mg、0.60mol)およびエチルアミン(THF中2M溶液3mL)に100℃で1時間マイクロ波照射した。均一溶液をSiO2上に予め吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー(5%NEt3/0〜5%MeOH/EtOAc)により得た油状物をEtOAc/ヘキサンで研和して標的化合物1−エチル−3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を得た。MS m/z 395(M+H+)。
DMF(2mL)中のステップ2の生成物(312mg、0.60mol)およびエチルアミン(THF中2M溶液3mL)に100℃で1時間マイクロ波照射した。均一溶液をSiO2上に予め吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー(5%NEt3/0〜5%MeOH/EtOAc)により得た油状物をEtOAc/ヘキサンで研和して標的化合物1−エチル−3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を得た。MS m/z 395(M+H+)。
(実施例153)
1−エチル−3−(5−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(400mg、1.6mmol)、1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペリジン(250mg、1.95mmol)およびK2CO3(220mg、1.6mmol)のジオキサン(1mL)中混合物に180℃で12時間マイクロ波照射した。粗反応混合物をMeOH/DCMに取り込み、SiO2に予め吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー(10% 1% MeOH/DCMグラジエントから5%NEt3/10%MeOH/EtOAc)によりN5−メチル−N5−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2,5−ジアミンを得た。
1−エチル−3−(5−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−尿素
ステップ1
実施例1Aのように製造することができる5−クロロ−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(400mg、1.6mmol)、1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペリジン(250mg、1.95mmol)およびK2CO3(220mg、1.6mmol)のジオキサン(1mL)中混合物に180℃で12時間マイクロ波照射した。粗反応混合物をMeOH/DCMに取り込み、SiO2に予め吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー(10% 1% MeOH/DCMグラジエントから5%NEt3/10%MeOH/EtOAc)によりN5−メチル−N5−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2,5−ジアミンを得た。
ステップ2
ステップ1の生成物(0.26g、0.77mmol)のDMF(2.5mL)溶液にTosNCO(0.38g、1.93mmol)を加えた。室温で24時間撹拌後、エチルアミン(THF中2M溶液3.5mL、7mmol)を均一溶液に加え、それから固体を直ちに析出させた。混合物に120℃で10分間マイクロ波照射した。1時間かけて5℃に冷却後、析出物を濾取し、少量のMeOHで洗浄し、60℃で減圧乾燥させて1−エチル−3−(5−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を得た。MS m/z 409(M+H+)。
ステップ1の生成物(0.26g、0.77mmol)のDMF(2.5mL)溶液にTosNCO(0.38g、1.93mmol)を加えた。室温で24時間撹拌後、エチルアミン(THF中2M溶液3.5mL、7mmol)を均一溶液に加え、それから固体を直ちに析出させた。混合物に120℃で10分間マイクロ波照射した。1時間かけて5℃に冷却後、析出物を濾取し、少量のMeOHで洗浄し、60℃で減圧乾燥させて1−エチル−3−(5−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−7−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−尿素を得た。MS m/z 409(M+H+)。
(実施例154)
選択された化合物のインビトロ抗菌活性を、Rouquette−Loughlin et al,Journal of Bacteriology,Feb.2003,p.1101−1106,p.1103に記載の淋菌株(stain)GC525(NG−2888)について測定した。一般に、最小発育阻止濃度(MIC)感受性試験は、米国臨床検査標準委員会(NCCLS1〜2)が推奨する手順に従うか、または下記の記載に従った。
選択された化合物のインビトロ抗菌活性を、Rouquette−Loughlin et al,Journal of Bacteriology,Feb.2003,p.1101−1106,p.1103に記載の淋菌株(stain)GC525(NG−2888)について測定した。一般に、最小発育阻止濃度(MIC)感受性試験は、米国臨床検査標準委員会(NCCLS1〜2)が推奨する手順に従うか、または下記の記載に従った。
菌液
淋菌株をチョコレート寒天IIプレート(BBL−Becton Dickinson Microbiology Systems、メリーランド州Cockeysville)上で増殖させ、加湿した5%CO2インキュベーター(Forma Scientific、オハイオ州Marietta)中35℃でインキュベートした。マイクロブロス希釈MIC試験について、淋菌を淋菌ブロス(GCB)中で試験した。
淋菌ブロス(GCB)3
プロテオースペプトン(BBL) 15g
塩化ナトリウム 5g
リン酸二カリウム 4g
リン酸二水素カリウム 1g
可溶性デンプン(BBL) 1g
炭酸水素ナトリウム 420mg
蒸留水 1000mL
Isovitalex(BBL) 10mL
淋菌株をチョコレート寒天IIプレート(BBL−Becton Dickinson Microbiology Systems、メリーランド州Cockeysville)上で増殖させ、加湿した5%CO2インキュベーター(Forma Scientific、オハイオ州Marietta)中35℃でインキュベートした。マイクロブロス希釈MIC試験について、淋菌を淋菌ブロス(GCB)中で試験した。
淋菌ブロス(GCB)3
プロテオースペプトン(BBL) 15g
塩化ナトリウム 5g
リン酸二カリウム 4g
リン酸二水素カリウム 1g
可溶性デンプン(BBL) 1g
炭酸水素ナトリウム 420mg
蒸留水 1000mL
Isovitalex(BBL) 10mL
菌液の同一性は標準の細菌学的方法により確認した4。淋菌株を適切な寒天プレート上に画線して純度および予測されるコロニーの形態を可視化した。グラム染色も使用した。
永久保存培養液の回収
保存菌液を凍結懸濁液として−70℃で保存する。淋菌培養液を、7.5%グルコースを含む非働化ウマ血清(Colorado Serum Company、コロラド州デンバー)に懸濁させた後で、乾燥氷/エタノール浴中でスナップ凍結させる。
保存菌液を凍結懸濁液として−70℃で保存する。淋菌培養液を、7.5%グルコースを含む非働化ウマ血清(Colorado Serum Company、コロラド州デンバー)に懸濁させた後で、乾燥氷/エタノール浴中でスナップ凍結させる。
標準化試験接種材料の調製およびプレート接種
凍結保存培養液を、マイクロブロス希釈MIC試験を行うための最初の微生物源として使用した。保存培養液を使用する前に、少なくとも1回の増殖サイクル(18〜24時間)をその各増殖培地上で経過させた。菌液懸濁液をチョコレート寒天IIプレートから直接調製して、カチオンで調整したMueller−Hintonブロス(CAMHB、BBL、#BB215069)10mLにした。使用前に、培養液を、波長600nmに設定したPerkin−Elmer Lambda EZ150分光光度計(マサチューセッツ州Wellesley)上で光学濃度値1.6〜2に調整した。ランダム培養液をプレーティングして実際のコロニー数を確認した。調節済の培養液を400倍に希釈して(接種材料0.25mL+GCB100mL)、出発接種材料約5×105cfu/mLを産生する淋菌ブロスにした。Biomek(登録商標)FXワークステーション(Beckman Coulter Inc.、カリフォルニア州Fullerton)を使用して、これらの培養液を試験プレート(100uL/ウェル)に接種した。4つ以下の接種したプレートを積み重ね、空のプレートで覆った。プレートを、加湿したCO2インキュベーター中35℃で20〜24時間インキュベートした。
凍結保存培養液を、マイクロブロス希釈MIC試験を行うための最初の微生物源として使用した。保存培養液を使用する前に、少なくとも1回の増殖サイクル(18〜24時間)をその各増殖培地上で経過させた。菌液懸濁液をチョコレート寒天IIプレートから直接調製して、カチオンで調整したMueller−Hintonブロス(CAMHB、BBL、#BB215069)10mLにした。使用前に、培養液を、波長600nmに設定したPerkin−Elmer Lambda EZ150分光光度計(マサチューセッツ州Wellesley)上で光学濃度値1.6〜2に調整した。ランダム培養液をプレーティングして実際のコロニー数を確認した。調節済の培養液を400倍に希釈して(接種材料0.25mL+GCB100mL)、出発接種材料約5×105cfu/mLを産生する淋菌ブロスにした。Biomek(登録商標)FXワークステーション(Beckman Coulter Inc.、カリフォルニア州Fullerton)を使用して、これらの培養液を試験プレート(100uL/ウェル)に接種した。4つ以下の接種したプレートを積み重ね、空のプレートで覆った。プレートを、加湿したCO2インキュベーター中35℃で20〜24時間インキュベートした。
試験化合物(「薬物」)の調製
薬物保存溶液(DMSO中2mg/mL)を試験日に調製した。アッセイ内容により必要に応じて薬物の重量を補正した。
薬物保存溶液(DMSO中2mg/mL)を試験日に調製した。アッセイ内容により必要に応じて薬物の重量を補正した。
薬物希釈トレーの調製
マイクロブロス希釈保存プレートを、2つの希釈系列、薬物64〜0.06ug/mLおよび薬物1〜0.001ug/mLで調製した。高濃度系列について、保存液(2mg/mL)200uLを96ウェルプレートの複製列に加えた。これを希釈系列における第1のウェルとして使用した。2倍減少系列希釈を、BioMek FXロボット(Beckman Coulter Inc.、カリフォルニア州Fullerton)を用いて、それぞれ適切な溶媒/希釈剤100uLを含む残りの11ウェルのうち10ウェルについて行った。列12は溶媒/希釈剤のみを含み、対照の役割を果たした。低濃度系列の管1について、31.25ug/mL保存液200uLを96ウェルプレートの複製列に加えた。2倍系列希釈を上記のように行った。
マイクロブロス希釈保存プレートを、2つの希釈系列、薬物64〜0.06ug/mLおよび薬物1〜0.001ug/mLで調製した。高濃度系列について、保存液(2mg/mL)200uLを96ウェルプレートの複製列に加えた。これを希釈系列における第1のウェルとして使用した。2倍減少系列希釈を、BioMek FXロボット(Beckman Coulter Inc.、カリフォルニア州Fullerton)を用いて、それぞれ適切な溶媒/希釈剤100uLを含む残りの11ウェルのうち10ウェルについて行った。列12は溶媒/希釈剤のみを含み、対照の役割を果たした。低濃度系列の管1について、31.25ug/mL保存液200uLを96ウェルプレートの複製列に加えた。2倍系列希釈を上記のように行った。
娘プレートに、上記で列挙した保存プレートからBioMek FXロボットを用いてスポットをつけ(3.2uL/ウェル)、上記の生物(100uL/ウェル)を接種した。
試験を判定する
インキュベーション後、各ウェルでの増殖の程度を、試験判定ミラー(Dynatech Lab 220−16、Dynex Technologies、バージニア州Chantilly)を用いて目視で判定した。96ウェル試験プレートを暗室内で単一の光が上から差し込むようにして判定する。MICとは、試験の条件下で巨視的に見える増殖を阻止する薬物の最小濃度である。各薬物希釈系列を反復試験したが、同一結果が常に得られる訳ではない。反復試験のMIC値が1ウェル(2倍)異なる場合は低い値を報告する。反復試験が2希釈(4倍)異なる場合は中間値を報告する。反復試験間のMICの変動が4倍を超える場合、結果は無効となり、生物/薬物の組み合わせを繰り返す。
インキュベーション後、各ウェルでの増殖の程度を、試験判定ミラー(Dynatech Lab 220−16、Dynex Technologies、バージニア州Chantilly)を用いて目視で判定した。96ウェル試験プレートを暗室内で単一の光が上から差し込むようにして判定する。MICとは、試験の条件下で巨視的に見える増殖を阻止する薬物の最小濃度である。各薬物希釈系列を反復試験したが、同一結果が常に得られる訳ではない。反復試験のMIC値が1ウェル(2倍)異なる場合は低い値を報告する。反復試験が2希釈(4倍)異なる場合は中間値を報告する。反復試験間のMICの変動が4倍を超える場合、結果は無効となり、生物/薬物の組み合わせを繰り返す。
参考文献
1 National Committee for Clinical Laboratory Standards.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing;Fourteenth Informational Supplement.NCCLS document M100−S14{ISBN 1−56238−516−X},NCCLS,940 West Valley Road,Suite 1400,Wayne,Pennsylvania 19087−1898 USA,2004.
2 National Committee for Clinical Laboratory Standards.Methods for Dilution Antimicrobial Tests for Bacteria That Grow Aerobically;Approved Standard−Sixth Edition.NCCLS document M7−A6{ISBN 1−56238−486−4},NCCLS,940 West Valley Road,Suite 1400,Wayne,Pennsylvania 19087−1898 USA,2003.
3 Shapiro MA,Heifetz CL,Sesnie JC.Comparison of microdilution and agar dilution procedures for testing antibiotic susceptibility of Neisseria gonorrhoeae.J Clin Microbiol 1984;20:828−30.
4 Murray PR,Baron EJ,Jorgensen JH,Pfaller MA,Yolken RH.Manual of Clinical Microbiology,Eighth Edition.ASM Press{ISBN 1−55581−255−4},American Society for Microbiology,1752 N Street NW,Washington,DC 20036−2904 USA,2003.
1 National Committee for Clinical Laboratory Standards.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing;Fourteenth Informational Supplement.NCCLS document M100−S14{ISBN 1−56238−516−X},NCCLS,940 West Valley Road,Suite 1400,Wayne,Pennsylvania 19087−1898 USA,2004.
2 National Committee for Clinical Laboratory Standards.Methods for Dilution Antimicrobial Tests for Bacteria That Grow Aerobically;Approved Standard−Sixth Edition.NCCLS document M7−A6{ISBN 1−56238−486−4},NCCLS,940 West Valley Road,Suite 1400,Wayne,Pennsylvania 19087−1898 USA,2003.
3 Shapiro MA,Heifetz CL,Sesnie JC.Comparison of microdilution and agar dilution procedures for testing antibiotic susceptibility of Neisseria gonorrhoeae.J Clin Microbiol 1984;20:828−30.
4 Murray PR,Baron EJ,Jorgensen JH,Pfaller MA,Yolken RH.Manual of Clinical Microbiology,Eighth Edition.ASM Press{ISBN 1−55581−255−4},American Society for Microbiology,1752 N Street NW,Washington,DC 20036−2904 USA,2003.
このプロトコルを使用して以下の結果を生成した。
Claims (12)
- 下記式の化合物またはその塩。
JはOまたはSで表され、
TはNHまたはOで表され、
R1は
i)水素、
ii)置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、
iii)置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、
iv)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
v)置換されていてもよいフェニル、ならびに
vi)アルキルおよびフェニル部分がそれぞれ置換されていてもよいフェニル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立に
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)シアノ、
iv)ヒドロキシ、
v)置換されていてもよい(C1〜C12)アルキル、
vi)置換されていてもよい(C2〜C12)アルケニル、
vii)置換されていてもよい(C2〜C12)アルキニル、
viii)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
ix)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
x)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
xi)アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、
xii)置換されていてもよいヘテロアリール、
xiii)ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜C12)アルキル、
xiv)置換されていてもよい複素環、
xv)アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環(C1〜C12)アルキル、
xvi)(CH2)z−SR6、
xvii)(CH2)z−OR6、
xviii)(CH2)z−NR7R6、
xix)(CH2)z−COOR6、
xx)(CH2)z−CONR6R7、
xxi)(CH2)z−NR7COR6、
xxii)(CH2)z−OCOR6、
xxiii)(CH2)z−C(O)R6、
xxiv)(CH2)z−C(O)C(O)NR6R7、
xxv)(CH2)z−SOxR6、
xxvi)(CH2)z−SO2NR6R7、
xxvii)(CH2)z−NR7SO2R6、
xxviii)C(R6)=NOR7、
xxix)
xxx)
zは0、1、2、3または4から選択される整数であり、
xは1または2から選択される整数であり、
R6は
i)水素、
ii)置換されていてもよい(C1〜C12)アルキル、
iii)置換されていてもよい(C2〜C12)アルケニル、
iv)置換されていてもよい(C2〜C12)アルキニル、
v)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
vi)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
vii)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
viii)アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、
ix)置換されていてもよいヘテロアリール、
x)ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜C12)アルキル、
xi)置換されていてもよい複素環、
xii)アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環(C1〜C12)アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
R7は水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
ただし、R2またはR5のうち1つは、水素、ハロゲン、メチル、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基で表される。) - XがNH−C(J)−T−R1である、請求項1に記載の化合物。
- JがOであり、TがNHである、請求項2に記載の化合物。
- R2が水素、ハロゲン、メチル、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基で表される、請求項1に記載の化合物。
- R3が
i)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
ii)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
iii)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
iv)アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、
v)置換されていてもよいヘテロアリール、
vi)ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜C12)アルキル、
vii)置換されていてもよい複素環、ならびに
viii)アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環(C1〜C12)アルキルで表される、請求項4に記載の化合物。 - R4が水素、(C1〜C12)アルキル、(CH2)z−OR6、ハロゲンまたはシアノで表される、請求項5に記載の化合物。
- R5が
i)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
ii)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
iii)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
iv)アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、
v)置換されていてもよいヘテロアリール、
vi)ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜C12)アルキル、
vii)置換されていてもよい複素環、
viii)アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環(C1〜C12)アルキル、
ix)CH2)z−SR6、
x)(CH2)z−OR6、
xi)(CH2)z−NR7R6、
xii)(CH2)z−COOR6、
xiii)(CH2)z−CONR6R7、
xiv)(CH2)z−NR7COR6、
xv)(CH2)z−OCOR6、
xvi)(CH2)z−C(O)R6、
xvii)(CH2)z−C(O)C(O)NR6R7、
xviii)(CH2)z−SOxR6、
xix)(CH2)z−SO2NR6R7、
xx)(CH2)−NR7−SO2R6または
xxi)C(R6)=NOR7で表される、請求項6に記載の化合物。 - 下記式の化合物またはその塩。
JはOまたはSで表され、
TはNHまたはOで表され、
R1は
i)水素、
ii)置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、
iii)置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、
iv)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
v)置換されていてもよいフェニル、ならびに
vi)アルキルおよびフェニル部分がそれぞれ置換されていてもよいフェニル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
R2は水素、ハロゲンまたはシアノで表され、
R3は
i)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
ii)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
iii)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
iv)アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、
v)置換されていてもよいヘテロアリール、
vi)ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜C12)アルキル、
vii)置換されていてもよい複素環、または
viii)アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環(C1〜C12)アルキルで表され、
R4は
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)シアノ、
iv)ヒドロキシル、
v)C1〜C6アルキル、
vi)置換されていてもよいフェニル、または
vii)フェニルおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいフェニルC1〜C6アルキルで表され、
R5は
i)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
ii)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
iii)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
iv)アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、
v)置換されていてもよいヘテロアリール、
vi)ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜C12)アルキル、
vii)置換されていてもよい複素環、
viii)アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環(C1〜C12)アルキル、
ix)(CH2)z−OR6、
x)(CH2)z−NR6R7、
xi)(CH2)z−SR6、
xii)(CH2)z−COOR6、
xiii)(CH2)z−CONR6R7、
xiv)(CH2)z−NR7COR6、
xv)(CH2)z−OCOR6、
xvi)(CH2)z−C(O)R6、
xvii)(CH2)z−C(O)C(O)NR6R7、
xviii)(CH2)z−SOxR6、
xix)(CH2)z−SO2NR6R7、
xx)(CH2)z−NR7SO2R6または
xxi)C(R6)=NOR7で表され、
zは0、1、2、3または4から選択される整数であり、
xは1または2から選択される整数であり、
R6は
i)水素、
ii)置換されていてもよい(C1〜C12)アルキル、
iii)ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C12)アルキル、複素環、
iii)置換されていてもよい(C2〜C12)アルケニル、
iv)置換されていてもよい(C2〜C12)アルキニル、
v)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、ならびに
vi)アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
R7は水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基で表される。) - 下記式の化合物またはその塩。
JはOまたはSで表され、
TはNHまたはOで表され、
R1は
i)水素、
ii)置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、
iii)置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、
iv)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
v)置換されていてもよいフェニル、ならびに
vi)アルキルおよびフェニル部分がそれぞれ置換されていてもよいフェニル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
R2は
i)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
ii)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
iii)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
iv)アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、
v)置換されていてもよいヘテロアリール、
vi)ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜C12)アルキル、
vii)置換されていてもよい複素環、
viii)アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環(C1〜C12)アルキル、
xxii)(CH2)z−OR6、
xxiii)(CH2)z−NR6R7、
ix)(CH2)z−SR6、
x)(CH2)z−COOR6、
xi)(CH2)z−CONR6R7、
xii)(CH2)z−NR7COR6、
xiii)(CH2)z−OCOR6、
xiv)(CH2)z−C(O)R6、
xv)(CH2)z−C(O)C(O)NR6R7、
xvi)(CH2)z−SOxR6、
xvii)(CH2)z−SO2NR6R7、
xviii)(CH2)z−NR7−SO2R6または
xix)C(R6)=NOR7で表され、
R3は
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)シアノ、
iv)ヒドロキシル、
v)C1〜C6アルキル、
vi)置換されていてもよいフェニル、または
viii)フェニルおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいフェニルC1〜C6アルキルで表され、
R4は
i)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
ii)アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、
iii)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
iv)アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、
v)置換されていてもよいヘテロアリール、
vi)ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜C12)アルキル、
vii)置換されていてもよい複素環、または
viii)アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環(C1〜C12)アルキルで表され、
R5は水素、ハロゲンまたはシアノで表され、
zは0、1、2、3または4から選択される整数であり、
xは1または2から選択される整数であり、
R6は
i)水素、
ii)置換されていてもよい(C1〜C12)アルキル、
iii)ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C12)アルキル、複素環、
iii)置換されていてもよい(C2〜C12)アルケニル、
iv)置換されていてもよい(C2〜C12)アルキニル、
v)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、ならびに
vi)アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
R7は水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基で表される。) - 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の、医薬としての使用。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の、細菌感染症用薬物の製造における使用。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも1種の薬学的に許容できる担体との混合物を含む医薬組成物。
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