ES2526202T3 - Inhibidores heterocíclicos de la janus cinasa 3 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado del siguiente grupo de compuestos, o un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,**Fórmula**
Description
Inh ibidores heterocíclicos de la janus cinasa 3
5 La presente invención se refiere a un nuevo compuesto heterociclico condensado y a un medicamento que contiene el compuesto como un principio activo, y más particularmente, a un agente para tratar una enfennedad inmune.
Técnica anterior
10 La janus cinasa 3 (en lo sucesivo citada como JAK3) es una familia de proteinas cinasas. Aunque las cinasas de esta familia distintas de JAK3 se expresan en una amplia gama de tejidos, JAK3 se expresa localmente en células hematopoyéticas. Esto no contradice el hecho de que JAK3 juegue un papel importante en la transmisión de la señal por medio de diversos receptores, tales como interleucina (en lo sucesivo citada como IL) -2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, e IL-21 por asociación no covalente con la cadena y común (referencia a bibliografia node patente 1 y bibliografia node
15 patente 2).
En poblaciones de pacientes de ICSX (inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X), el nivel de proteina JAK3 disminuye o se encuentra un defecto genético en la cadena común y . Se indica que este problema ocurre porque la inmunosupresión bloquea las rutas de señalización dependientes de JAK3 (referencia a bibliografía
20 no de patente 3 y bibliografía no de patente 4). Los experimentos con animales han demostrado que JAK3 no solamente juega un papel importante en la maduración de los linfocitos B y linfocitos T sino también en el mantenimiento de la función de los linfocitos T. De este modo, se espera que las enfermedades que implican una anomalía proliferativa de linfocitos T, tales como rechazo durante el trasplante de órganos/tejidos y enfermedades autoinmunes, puedan tratarse controlando la respuesta inmune mediante este mecanismo.
Por otro lado, se sabe que un derivado de la pirrolopiridina (bibliografía de patente 1) representado por la fórmula (A) o
(B) o un derivado de imidazopiridina (referencia a bibliografía no de patente 2) es un compuesto que tiene actividad inhibidora de JAK3.
R,-.{Y:IC;l1~ . .
N .,¿; CONH,
·~NH
A, (8)
(Para los simbolos de las fórmulas, consúltense las publicaciones de las patentes correspondientes).
Además, también se sabe que un derivado de pirrolopiridina (referencia a bibliografía de patente 3, bibliografia de
35 patente 4, bibliografia de patente 5, y bibliografía de patente 6) representado por la fórmula (e) es un compuesto que tiene una actividad inhibidora de JAK3.
R~~~)
Rrt (C)
(Para los símbolos de la fórmula, consúltense las publicaciones de patente correspondientes).
Aún mas, también se sabe que un derivado de pirrolopiridina (referencia a literatura patente 7) representado por la fórmula (O) es un compuesto que tiene actividad inhibidora de JAK3. H
RL!Ií~
_~R' (O) 45 R R~'R4
(Para los simbolos de la fórmula, consúllese la publicación de patente correspondiente).
La bibliografía de patente 8 es la técnica anterior pertinente según el Artículo 54 (3) EPC. El documento describe pirrolopirid inas que son inh ibidores de proteina cinasa .
Sin embargo, en cualquier bibliografía, no se divulga de manera específica el compuesto de acuerdo con la presente 5 invención.
[Bibliografía no de patente 1] J. J. O'shea et al, Cell, Volumen. 109 (suplemento), S121 , 2002 [Bibliografía no de patente 2] K. Ozaki et al, Science, Volumen 298, página 1630, 2002 [Bibliografía no de patente 3) P. Macchi et al , Nature, Volumen 377, página 65, 1995
10 [Bibliografia no de patente 4] S. M. Russell et al, Science, Volumen 270, página 797,1995 [Bibliografia de patente 1) documento WO 2004/099205 [Bibliografia de patente 2) documento WO 2004/099204 [Bibliografia de patente 3) documento WO 99/065908 [Bibliografia de patente 4) documento WO 99/065909
15 [Bibliografia de patente 5] documento WO 01 /042246 [Bibliografia de patente 6] documento WO 021000661 [Bibliografia de patente 7) documento WO 2006/069080 [Bibliografia de patente 8) documento WO 20061127587 A
20 Divulgación de la Invención
Problema a resolver por la invención
Como un resultado de estudios intensivos con el objetivo de proporcionar una composición farmacéutica útil que tenga 25 actividad inhibidora de JAK3, los inventores han descubierto que nuevos compuestos heterocíciicos condensados tienen una excelente actividad inhibidora de JAK3, y han completado la presente invención.
Más especificamente, la presente invención proporciona nuevos compuestos heterociClicos condensados representados por las siguientes fórmulas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y una composición 30 farmacéutica que contiene el compuesto, más particularmente, una composición farmacéutica que sirve como agente para tratar y/o prevenir enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, y enfermedades alérgicas.
16-12-20 14
H "'"
tyyNH,
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OH
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O
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O
H
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<~IíNJ ~ lA
CH,
~OH
~... NH .
~.... NH
J.:>l cis HO as HO Efecto de la invención
Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen actividad inhibidora de JAK3 y por lo tanto son útiles como principio activo de un agente para tratar y/o prevenir enfermedades causadas por la transmisión no deseada de la señal de atocinas (por ejemplo, rechazo durante el trasplante de órganos/tejidos, enfermedades autoinmunes, asma, dermatitis at6pica, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad ateroesclerótica), o enfermedades causadas por la
10 transmisión anormal de señal de cilocinas (por ejemplo, cáncer y leucemia).
Mejores modos de realización de la invención
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se caracterizan en su estructura química porque los
15 compuestos tienen una amina reticulada y también tienen un esqueleto en el que se condensan heterocidos de 5 y 6 miembros, al igual que en 1 H-pirrolo[2,3-b)piridina, 1 H-imidazo[4,5-b]piridina, o pirazolo[1 ,5-a]pirimidina, y además se caracterizan farmacológicamente porque los compuestos tienen una actividad inhibidora de JAK3.
Los compuestos de la presente invención pertenecen a la clase general de compuestos de piridina condensados
20 representados por la siguiente fórmula (1): R1
\
N
R~
)( R5 (1)
R... / N, 41
M R
donde
XesNoCR3, 25 Mes(CH2)",: mes001 ,
R1
es -H o alquilo inferior que puede estar sustituido, R2 es -H o alquilo inferior que puede estar sustituido, R3 es -H, halógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido,
R41
es -H o heteroarilo que puede estar sustitu ido,
R42
5 es un grupo de anillo enlazado por puentes que puede estar sustituido,
R5
es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, acilo, acilamino, alquilo inferior, alquenilo inferior, -O-alquilo inferior, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquenilo de 5 o 6 miembros
s y heteroarilo de 5 miembros, cada uno de los cuales pueden estar sustituidos, con la condición de que cuando R
sea un heteroarilo de 5 miembros, X sea _CR3o
R41
10 Y R5 pueden estar enlazados mediante un grupo funcional especifico para formar grupos bivalenles que se muestran a continuación:
H
' N-H ):=:-0
)-l{
- -
- { -N \ -N R A O H
(I-A) (1-8 ) ([-e )
donde RA es -H o acilo que puede estar sustituido,
15 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El compuesto de la fórmula (1) se describe en detalle más adelante.
El término ~alquilo" en la presente memoria descriptiva es un grupo monovalente lineal o ramificado.
20 La expresión ~alquilo inferior" en la memoria descriptiva es un alquilo Cl-C6lineal o ramificado y puede incluir grupos, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, neopentilo y n-hexilo, preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e isobutilo, y particular y preferentemente metilo y etilo.
25 La expresión ~alquenilo inferior" en la memoria descriptiva es alquenilo C2-C6lineal o ramificado que tiene un doble enlace en cada sitio posible, y pueden induir grupos, tales como etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenil(alilo), -metileten-l-ilo, 1-buten-l-ilo, 2-buten-l-ilo, 3-buten-l-ilo, 1-metil-l-propen-l-ilo, 2-metil-l-propen-l-ilo, 1-metil-2-propen-l-ilo y 2-metil-2-propen-l-ilo, preferentemente 1-metil-2-propen-l-ilo.
30 El término ~haI6geno" significa flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente flúor.
El término ~cicloalquilo" es un grupo carbociclico C3-Ca no aromático monovalente, y puede tener parcialmente enlaces insaturados o puede estar condensado con un anillo benceno. Sin embargo, se excluyen los hidrocarburos ciclicos enlazados por puentes. Cicloalquilo pueden incluir grupos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
35 ciclooctilo, ciclobutenilo, ciclohexenilo, cicloocladienilo, indanilo y tetrahidronaftilo, preferentemente ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo" es un heterociclo no aromático, saturado de 5 a 6 miembros que puede tener uno o más heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en átomos de nitrógeno, átomos de oxifeno y átomos de azufre que pueden estar oxidados. Los heterocicloalquilos pueden estar parcialmente insaturados
40 o pueden estar condensados con un anillo benceno. Sin embargo, se excluyen los hidrocarburos ciclicos enlazados por puentes azoo los heterocicloalquilos pueden incluir grupos, tales como aziridinilo, azetidinilo, pirrolizinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, indolin ilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo y benzoxazinilo, preferentemente dihidrooxazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolan ilo y furanilo.
El término "heterocicloalquenilo~ es "heterocicloalquilo" parcialmente sustituido.
La expresión "amino cíclico" es, entre los grupos definidos en "heterocicloalquilo", una amina cíclica no aromática de 3 a 8 miembros monovalente que tiene al menos un átomo de nitrógeno y puede tener uno o más heteroátomos idénticos
50 o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y átomos de azufre, que pueden estar oxidados, donde al menos un átomo de átomo de nitrógeno tiene un enlace. Sin embargo, se excluyen hidrocarburos cíclicos enlazados por puentes azoo Los ~aminos ciclicos " pueden incluir grupos, tales como aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, morfolino, tiomorfolino, y piperazino.
El término "arilo" es un grupo hidrocarburo aromático y puede incluir, fenilo, naflilo e indenilo, preferentemente arilo ~-ClO, y más preferentemente fenilo.
El término "heteroarilo" es un grupo heterocíclico aromático monovalente de 5 o 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre y puede estar condensado con un anillo de benceno. "Heteroarilo" puede incluir grupos, tales como piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiaxolilo, tienilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isocuinol ilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, indazolilo, quinoxalilo y quinazolilo, preferentemente piridaz.inilo, piridilo, piraz.inilo, tiazolilo, pizazolilo y tioxazolilo.
La expresión "grupo de anillo enlazado por puentes" significa "un hidrocarburo cíclico enlazado por puentes" e "hidrocarburo cíclico enlazado por puentes azoo.
La expresión "hidrocarburo cidico enlazado por puentes" es un grupo hidrocarburo enlazado por puentes bicíclico o polieíclico, saturado o insaturado, que tiene dos o tres anillos cicloalquilo C3-Cl0. Se excluyen los cicloalqu ilos no enlazados por puentes. Los grupos hidrocarburo C4-C16 enlazados por puentes, bieíclicos o polieíclicos, son particularmente preferidos. Los hidrocarburos ciclicos enlazados por puentes puede incluir grupos, tales como biciclo[2.1 .1]hexilo, bicido[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[4.3.1]decilo, biciclo[3.3.1]nonilo, bomilo, bornenilo, norbornilo, norbomenilo, 6,6-dimetilbieido[3.1.1]heptilo, triciclobutilo y adamantilo, preferentemente adamantilo o biciclo[2.2.1]heptilo.
La expresión "hidrocarl>uro cíclico enlazado por puentes" es un grupo hidrocarburo enlazado por puentes I>ieíclico o policíclico, saturado o insaturado, en el que al menos uno de los átomos que constituyen un anillo es un átomo de nitrógeno. Se excluyen los heterocícloalquilos no enlazados por puentes. Los grupos hidrocarburo C4-C 16 enlazados por puentes azo, bieíclicos o policíclicos, son particularmente preferidos. La expresión "hidrocarburo cíclico enlaz.ado por puentes azo" puede incluir grupos, tales como azanorbomilo, quinuclidinilo, isoquinuclidinilo, tropanilO, azabieiclo[3.2.1]octanilo, azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabieiclo[3.2.1]oetanilo, azabieiclo[3.2.1]octanilo, azabieiclo[3.2.2]nonanilo, azabiCielo[3.3.0]nonanilo y azabicielo[3.3.1]nonanilo, preferentemente tropanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo. El término "acilo" significa -C(=O)-alquílo inferior, -C(=O)-eicloalquilo, -C(=O}-heterocicloalquilo, -C(=O)-arilo, -C(=O}-heteroarilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, -C(=O}-C(=O)-NH-alquilo inferior, cicloalquilcarbamoilo, heterocicloalquilcarbamoílo, arilcarbamoílo y heteroarilcarbamoilo. Las expresiones "alquilo inferior", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo" y "heteroarilo" tienen los significados mencionados anteriormente.
X en la fórmula (1) es preferentemente CH.
R1en la fórmula (1) es preferentemente -H. R2en la fórmula (1) es preferentemente -H o CH) y más preferentemente -H.
R41 en la fórmula (1) es preferentemente -H.
Además, R42 en la fórmula (1) es preferentemente adamantiloo tropanilO, cada uno de los cuales puede estar sustituido con OH.
Aún más, R5 en la fórmula (1) es preferentemente carbamoílo que puede estar sustituido o -Ci=O}-alquilo inferior que puede tener OH, más preferentemente -CONH2 o hidroxiacetilo. Como en otra realización, R 1 Y R5 están enlazados mediante un grupo funcional especifico para formar una estructura cíclica descrita anteriormente, preferentemente de fórmu la (I-C).
Como sustituyentes que están permitidos para su uso como "que puede estar sustituido" de R\ R2, R3, R41, R42 y/o R5, se incluyen los siguientes grupos descritos en los artículos (a) a (g):
- (a)
- Halógeno
- (b)
- -OH, _O_Rz, -O-fenilo , -OCO-R1, _OCONH_Rz, OXO (=0);
- (e)
- -SH , _S_R1, -S-fenilo, -S-heteroarilo, _SO_Rz, -SO-fenilo, -SO-heteroarilo, -S03H, -SOz-Rz, -SOz-fenilo, -SOz-heteroarilo, sulfamoílo que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos RZ.
- (d)
- Amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos ~, -NHCO-Rz, -NHCO-fenilo, -NHCOz-Rz-NHCONH2, -NHCONH-Rz, -NHS02-Ro, -NHS02-fenilo, -NHS02NH2, -N02, =N_O_Rz;
- (e)
- -CHO, -CO-RZ z-C02H, -COz-Rz, carbamoilo que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos RZ, -CO-amino cícl ico, -COCO-R , ciano; ID R'
- (g)
- Fenilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre los sustituyentes descritos en los articulos (a) a (f) anteriores, heteroeicloalquilode 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloarilode 5 o 6 miembros.
RZ
en los artículos (a) a (g) anteriores puede incluir "ciano; -OH; y alquilo inferior que puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -O-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -CONH-alquilo
inferior, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros".
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden inclu ir isómeros geométricos e isómeros tautoméricos dependiendo del tipo de constituyente. Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Todos los isómeros, incluyendo isómeros separados y mezclas de los mismos, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Además, compuestos marcados, es decir, compuestos obtenidos mediante sustitución de uno o más átomos del compuesto de acuerdo con la presente invención por isótopos radioactivos o no radioactivos también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formar sales de adición de ácidos o bases. Estas sales solo deben ser sales farmacéuticamente aceptables. Más especificamente, las sales pueden incluir una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico), y una sal de adición de ácidos con un ácido orgánico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico); una sal con una base inorgánica (por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio), y una sal con una base orgánica (por ejemplo, metilamina, etilamina, etanolamina, lisina y omitina); una sal de amonio; y similares.
Aún más, también se incluyen en el alcance de la presente invención diversos hidratos, solvatos y formas polimórficas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) y sales de los mismos.
PROCESOS
El compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la presente solicitud puede producirse usando las características basadas en el esqueleto básico o el tipo de sustituyente del mismo y mediante la aplicación de diversos métodos de síntesis conocidos. Durante la producción, la protección del grupo funcional pertínente con un grupo protector adecuado o el reemplazo del grupo funcional pertinente con un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional en la etapa de una sustancia de partida o un intermedio, ocasionalmente puede ser eficaz dependiendo del tipo de grupo funcional en la tecnología de producción. Esta clase de grupo funcional puede incluir, por ejemplo, un grupo amino, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo. El grupo protector para tal grupo funcional puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (3a Ed , 1999)" escrito por T. W. Greene y P. G. Wuts, y uno de estos solo debe seleccionarse y usarse según sea necesario dependiendo de las condiciones de reacción. En esta clase de método, el componente deseado puede obtenerse introduciendo el grupo protector, rea lizando la reacción y eliminando el grupo protector según sea necesario, o convirtiendo el grupo en un grupo deseado.
Las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva son como se indica a continuación:
Pr: Número de preparación; Ej: Número de ejemplo; Estructura: estructura quimica; Rf-Syn: el número de un Ejemplo al que se hizo referencia (el número indica que el compuesto pertinente se produjo acuerdo con un método de producción similar al de la producción del compuesto descrito en el Ejemplo designado por el número).; HPLC: cromatografia liquida de ala presión; TLC: cromatografia de capa fina; Rf: valor de velocidad de flujo; Datos: datos de RMN y/o datos de EM; RMN lH: Resonancia magnética nuclear de lH; EM: Espectrometría de masas; (M+H) +: (M+H)'; (M+Na) +: (M+Na)'; (M-H) -: (M-H¡-.
<Primef proceso>
R,
(l-b)
R2_-tV~
~ Ú RS
Etapa 1 .,
R 'M-N'R"
(1-.) (1)
R2 R4 1 , R42 R5
[donde R1, , , , M Y X son como se han definido anteriormente y Lv es un grupo saliente]. En este proceso, el compuesto representado por la fórmula (l-a) y que tiene un grupo saliente, se hace reaccionar con la ami na representada por la fórmula (I-b) para producir el compuesto de acuerdo con la presente solicitud representada por la fórmula (1). El grupo saliente Lv puede incluir halógeno (por ejemplo, cloro y bromo): sulfon iloxi (por ejemplo, metanosulfoniloxi, etanosulfon iloxi, bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, p-nitrobencenosulfoniloxi, y triflucrometanosulfoniloxi); etc.
En la Etapa 1, el grupo saliente Lv del compuesto representado por la fórmula (l-a) está sustituido con una amina. Esta reacción se realiza a presión atmosférica a presión o a presión en ausencia de un disolvente o en presencia de un disolvente adecuado.
El disolvente puede induir, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno y xileno); cetonas (por ejemplo, acetona y metil etil cetona); éteres (por ejemplo, éterdietilico, tetrahidrofurano (THF), dioxano y dietoxietano); alcoholes (por ejemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH), 2-propanol (i-PrOH) y 1-butanol (n-BuOH» ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y tetracloruro de carbono); acetonitrilo; disolventes apróticos (por ejemplo, dimelilfonnamida (DMF), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidona (NMP) y dimetilsulfóxido (DMSO» ; agua; o una mezda de estos. Se prefiere que la reacción se realice en presenda de una base y la base puede incluir, por ejemplo, carbonatos alcalinos (por ejemplo, carbonato sódico y carbonato potásico); hidrogenocarbonatos alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico); alcóxidos (por ejemplo, metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido potásico); aminas terciarias (por ejemplo, trietilamina, tributilamina y diisopropiletilamina); bases orgánicas (por ejemplo, 1,8-diazabicido[5.4.0]undeca-7-eno, piridina y lutidina). Sin embargo, también puede usarse una cantidad excesiva del compuesto (I-b). Aunque la temperatura de reacción difiere dependiendo del tipo de compuesto de partida y las condiciones de reacción, la reacción puede realizarse nonnalmente a una temperatura que varia desde aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de un disolvente. La reacción nonnalmente también puede realizarse en presencia de una base, tal como hidróxido sódico y carbonato sódico, en un disolvente orgánico inerte para la reacción, tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, de temperatura ambiente a calentamiento. Además, la amina representada por la fónnula (I-b) también puede usarse como una sal de la misma para la reacción.
Además, la irradiación con microondas también puede realizarse en calentamiento. Aún más, la reacción también puede realizarse mediante una reacción de acoplamiento usando un reactivo de fósforo, tal como 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, y un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio.
Para la reacción, es posible usar los métodos descritos en la Preparación o Preparaciones o en el Ejemplo o Ejemplos de la presente memoria descriptiva o métodos similares a estos. Por tanto, el compuesto representado por la fónnula (I-a) puede producirse usando métodos conocidos, métodos obvios para los expertos en la materia, o los métodos descritos en los ejemplos de referencia o los Ejemplos de la presente memoria descriptiva o métodos similares a estos.
<Segundo proceso>
(2-b)
R'-NH,
Etapa 2-1
Etapa 2-2~
(2-0) (2-c) (1-2)
En este proceso, el compuesto de nitropirid ina representado por la fórmula (2-a) se hace reaccionar con la amina representada por la fórmula (2-b), y el grupo saliente en la segunda posición está sustituido con la amina para obtener el compuesto aminonitropiridina representado por la fórmula (2-c). El compuesto marginado se usa para producir el compuesto de acuerdo con la presente invenciÓn representado por la fÓrmu la (1-2).
El método usado en la Etapa 1 del primer proceso puede incorporarse en la Etapa 2-1. la amina representada por la fórmula (2-b) también puede usarse en forma de una sal de la misma para la reacción.
En la Etapa 2-2, en caso de que _R2 sea -H, puede construirse un anillo imidazol haciendo reaccionar un ortofonniato, tal como ortoformiato de etilo, en presencia de un catalizador ácido. Es deseable que el grupo nitro se reduzca antes de que se use el ortoformiato para la reacción. Además, el método que debe usarse en caso de que se sintetice el compuesto representado por la fórmula (1-2) donde _R2 no es -H puede incluir, por ejemplo, el método en el que el grupo amino del compuesto representado por la fÓrmula (2-c) se acila por anticipado, el método en el que se usa tetraalquilortocarbonato o alquilisotiocianato en lugar de el ortofonniato, y el método en que se hace reaccionar ácido carboxílico o anhidrido carboxilico con un ácido fuerte, tal como ácido sulfÓnico. Estas acciones pueden realizarse en un disolvente inerte para las reacciones o en ausencia de disolvente, de temperatura ambiente a calentamiento o a calentamiento y reflujo.
45 <Tercer proceso"
Etapa 3
R42
[donde R1, R2, , X, Y M son como se han definido anteriormente].
En este proceso, el compuesto de acuerdo con la presente solicitud representado por la fórmula (3-a) y que tiene un grupo carboxilo se usa como un compuesto de partida de acuerdo con la presente solicitud representado por la fórmula (1-3).
En la Etapa 3, el grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula (3-a) se hace reaccionar con un agente de azidación, tal como difenilfosforil azida (DPPA) y azida sódica, para construir un anillo imidazolona de acuerdo con la denominada reacción de reordenamiento de Curtius. Es ventajoso que la reacción se realice en presencia de una base. Normalmente, pueden usarse trietilamina, piridina, etc. como base y la reacción puede realizarse de temperatura ambiente a calentamiento o a calentamiento y reflujo.
<Cuarto proceso"
R\
R'
R:t-l~~
__R~JC;l O
X~COOH
Lv
Etapa 4-1 Etapa 4-2 R4L. ~-~
- -
- M' H
(4-0;
(4-c)
(1-4)
R42
[donde R1, R2, , M, X Y Lv son como se han definido anteriormente].
En este proceso, el compuesto carboxilico representado por la fórmula (4-a) se hace reaccionar con el derivado de hidrazina representado por la fórmula (4-b) para obtener la hidrazida representada por la fórmula (4-c). A partir de la hidrazida, se produce el compuesto de acuerdo con la presente solicitud, representado por la fórmula (1-4).
La Etapa 4-1 puede realizarse de una manera similar a la reacción en la que el compuesto representado por la fórmula (4-a) y el compuesto representado por la fórmula (4-b) se condensan mediante amidación. El compuesto (4-a) puede usarse en forma de un ácido libre para la reacción, y el derivado reactivo del mismo también puede usarse para la reacción. El derivado del reactivo del compuesto (4-a) puede incluir un haluro de ácido (por ejemplo, cloruro de ácido y bromuro de ácido); un éster común (por ejemplo, metil éster, etil éster y bencil éster); azida de ácido; un éster activado con N-hidroxibenzotriazol (HOBt), p-nitrofenilo o N-hidroxisuccinimida); un anhidrido de ácido simétrico; un anhidrido de ácido mixto con un alquil éster del ácido halocarboxiliico (por ejemplo, carbonato de haluro de alquilo), haluro de pivaloílo, cloruro de ácido p-toluenosulfónico, etc.; y un anhidridode ácido mixto, tal como anhídrido de ácido mixto tipo acido fosfórico obtenido por reacción con cloruro de difenilfosforilo o N-metilmorfolina: etc.
Cuando el compuesto (4-a) se hace reaccionar en forma de un ácido libre o se hace reaccionar sin aislar el éster activado, se prefiere usar un agente de condensación, tal como diciclohexil-carbodiimida (DCC), 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (CDI), difenilfosforilazida (DPPA), cianuro de dietilfosforilo (DEPC), y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbod iimida (EDCI HCI).
La reacción se realiza en un disolvente orgánico inerte para la reacción, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, ésteres (por ejemplo, acetato de etilo), acetonitrilo, DMF y DMSO, en refrigeración, de refrigeración a temperatura ambiente, o de temperatura ambiente a calentamiento, aunque las condiciones difieran dependiendo del derivado reactivo o del agente de condensación que se use.
Para avanzar sin problemas en la reacción, ocasionalmente es ventajoso que se use para la reacción una cantidad en exceso del compuesto (4-b) o que la reacción se realice en presencia de una base, tal como N-metilmorfolina,
trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, picolina y
lutidina. También puede usarse piridina como disolvente.
El método usado en la Etapa 1 del primer proceso puede incorporarse en la Etapa 4-2.
<Qu into proceso>
- R' ~R ~ I '" COOH ., NR ....... M'R~l
- Etapa 5-1 R'\ N R~ . ..42 ¿: ONHNH"2 R ........M.N'R4' R'COOH (5-Q Etapa 5-2 R' ~R' I ~ '" Ol· · R' .R~Z.M..N~R~lN-,.r
- (5-a)
- (5-b) (1-51)
- R'
- R'
- .(S-a)
- Etapa 5-3 ~R . ~ . I ¿: . . O, " O :JR ....... M.N....R4'~ R' Etapa 5-4 R~~ ¿ " 42 .. _rR' R ....... M.N'R41
- (5-c)
- (1-52)
- R\ R~. A CN. " R .......M.N...R~1
- Etapa 5-5 R~ . . R~NH, ~2 NH,R ....... M.N... R41 OH . R'COOH (5-~-Etapa 5-6 ~R2 , I " ¿ I ' R., N-¿R .......M~N... R~1
- (5-d)
- (S-e) (1 -53)
- [donde R', R2, R4 \
- R42 Y M son como se han definido anteriormente, R' es un sustituyente adecuado. El ácido
carboxilico representado por la fórmula (S-f) es un producto comercializado o puede prepararse usando un producto comercializado].
En la Etapa 5-2, Etapa 5-4 y Etapa 5-6, se realiza una reacción para construir un anillo de oxadiazol en R5.
En la Etapa 5-1, se realiza una reacción para la síntesis de una hidrazida de ácido a partir del ácido carboxí lico representado por la fórmula (S-a). Además, también puede sintetizarse el intermedio representado por la fórmula (5-c) a partir del ácido carboxílico representado por la fórmula (5-a). La reacción en la Etapa 4-1 puede incorporarse en cada una de estas reacciones.
En la Etapa 5-2, Etapa 5-4, y Etapa 5-6 , se realiza una reacción de temperatura ambiente a calentamiento para construir un anillo de oxadiazol. Puede añadirse una base orgánica para avanzar la reacción.
En la Etapa 5-5, se hace reaccionar el compuesto nitruro aromático representado por la fórmula (5-d) con hidroxilamina para obtener hidroxiamidina representada por la fórmula (S-e). Se hace reaccionar la hidroxiamidina obtenida con el ácido carboxí lico representado por la fórmula (5-f) para producir el compuesto de acuerdo con la presente invención representado por la fórmula (1-53).
En la Etapa 5-5, se realiza la reacción con hidroxilamina libre o clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, con lo que puede producirse la hidroxiamidina representada por la fórmula (5-e).
La reacción puede realizarse en un disolvente para la reacción. El disolvente puede incluir, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH), y 2-propanol (iPrOH)); hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno y xileno); éteres (por ejemplo, éter dietilico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, y dietoxietano); hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y tetracloruro de carbono); disolventes apróticos (por ejemplo, OMF, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, y OMSO); agua; o una mezcla de estos. Normalmente, se usan alcoholes durante la reacción. En caso de que se use clorhidrato de hidroxilamina durante la reacción como se ha descrito anteriormente, se prefiere que la reacción se realice en presencia de una base y la base puede incluir, por ejemplo, carbonatos alcalinos (por ejemplo, carbonato sódico y carbonato potásico); hidrogenocarbonatos alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico); alcóxidos (por ejemplo, met6xido sódico, et6xido sódico y t-but6xido potásico); aminas terciarias (por ejemplo, trietilamina y diisopropiletilamina); y bases orgánicas (por ejemplo, 1,B-diazabiciclo[S.4.0]undeca-7-eno, piridina y lutidina). Aunque la temperatura de reacción difiere
3S
4S
SO
E0683S198
dependiendo del tipo del compuesto de partida y de las condiciones de reacción, normalmente la reacción puede realizarse a una temperatura que varia de aproximadamente temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Normalmente, la reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como carbonato sódico, en un disolvente orgánico inerte para la reacción, tal como metanol, de temperatura ambiente a calentamiento.
La Etapa 5-6 consiste en dos pasos: acilación de hidroxiamidina y posterior ciclación. El intermedio que produce el método en la Etapa 4-1 puede incorporarse en la acilación en el primer paso. Sin embargo, la reacción se realiza normalmente de temperatura ambiente a calentamiento, o a calentamiento y reflujo. La ciclación en el segundo paso puede realizarse mediante el aislamiento y purificación de un acilo y mediante el calentamiento del acilo en un disolvente orgánico inerte para la reacción, tales como etanol y dioxano, en presencia o ausencia de una base. La base puede incluir una base inorgánica, tal como acetato sódico o una base orgánica, tal como diisopropiletilamina. La reacción que consiste en los dos pasos puede llevarse a cabo por una operación mediante la realización de una acilaci6n convencional y después calentando directamente la mezcla de reacción o realizando la reacción en irradiación de microondas.
El disolvente puede incluir, por ejemplo, aromáticos (por ejemplo, tolueno, xileno y piridina); éteres (por ejemplo, éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano y dietoxietano); hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono); acetonitrilo; disolventes apróticos (por ejemplo, DMF, N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidona (NMP), y DMSO)); agua; o una mezcla de estos. Aunque la temperatura de reacción difiera dependiendo del tipo de compuesto de partida y de las condiciones de reacción, la reacción puede realizarse de temperatura ambiente a calentamiento.
<Sexto proceso :>
R'\
R"'M,NH,
(6-b)
R~N~ f?
Hu-eR"
Lv N-O~" Etapa 6 R
42-M,N-N 1. O
(608) (1-6)
[donde R1, R2, R42, M, Y Lv son como se han definido anteriormente; R~ es un sustituyente adecuado].
En la Etapa 6, en el caso en que el compuesto representado por la fórmula (6-a) se hace reaccionar con la amina primaria representada por la fórmula (6-b), después de sustitución ipso, el anillo de oxadiazol se abre para construir un anillo de aminopirazolona. Las condiciones de reacción descritas en la Etapa 1 pueden incorporarse en el presente documento como las condiciones de reacción. La reacci6n puede realizarse de temperatura ambiente a temperatura de reflujo.
Además, alguno de los compuestos representados por la fórmula (1) también puede producirse a partir del compuesto de acuerdo con la presente solicitud producido como se ha descrito anteriormente mediante procesos combinados de manera adecuada usados normalmente por los expertos en la materia, tales como alquilación, acilación, sustitución, oxidación, reducción, hidrólisis, desprotección, halogenación y reacción de Mannich conocidos. Por ejemplo, cuando el compuesto de acuerdo con la presente solicitud donde _Rt; es -C02H se produce a partir del compuesto de acuerdo con la presente solicitud donde R5 es alquiloxicarbonilo inferior, puede usarse hidrólisis en referencia al método descrito en ~Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (S" Ed., 2003)". Por otra parte, cuando el compuesto de acuerdo con la presente solicitud donde R5es halógeno se produce a partir del compuesto de acuerdo con la presente solicitud, donde ambos R3 y R5 son -H, la halogenación puede usarse en referencia al método descrito en ~Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (S" Ed., 2003)". Aún más, cuando el compuesto de acuerdo con la presente solicitud donde R3 es un alquilo inferior sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en monoamino (alquilo inferior), diamino (alquilo inferior), y aminocíclico se produce a partir del compuesto de acuerdo con la presente solicitud donde R3 es -H, la reacción de Mannich puede usarse en referencia a los métodos descritos en "Jikken Kagaku Koza (Courses en Experimental Chemistry) (Sth Ed., 2003f; C. Mannich et al., Arch. Pharm., 1912, Vol. 2S0, p. 647; J. H. Brewster et al., Org. Reacl., 19S3, Vol. 7, p. 99; F. F. Blicke, Org. React., 1942, Vol. 1, p. 303; K.
W. Merz et al., Pharmazie, 19S6, Vol. 11 , p. SOS; etc.
Los procesos capaces de ser usados normalmente por los expertos en la materia no solo son usados para el compuesto de acuerdo con la presente solicitud si no que también pueden usarse para los intermedios formados durante la producción. Los procesos también pueden avanzar a los procesos posteriores.
El compuesto producido como se ha descrito anteriormente está en una forma libre o se somete a un proceso de formación de sal usando un método convencional y se aisla y purifica en forma de una sal del mismo. El aislamiento y
la purificación se llevan a cabo realizando operaciones químicas comunes, tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, rec ristalización y diversos tipos de cromatografia.
Pueden aislarse diversos tipos de isómeros mediante la utilización de la diferencia en las propiedades fisicoquímicas
5 entre los isómeros usando un método convencional. Por ejemplo, una mezcla racémica puede convertirse en un isómero ópticamente puro usando un método de resolución racémica general, tal como el método en el que la mezcla racémica se convierte en una sal diastereomérica con un ácido común ópticamente activo, tal como ácido tartárico y se somete a una resolución óptica. Además, la mezcla diastereomérica puede separarse mediante cristalización fraccionada o diversos tipos de cromatografía, por ejemplo. Aún más, los compuestos ópticamente activos también
10 pueden producirse usando un material adecuado ópticamente activo.
La actividad farmacológica del compuesto de acuerdo con la presente invención se verificó llevando a cabo el siguiente ensayo.
15 Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de inhibición de JAK3
El ensayo de inhibición de JAK3 se realizó tal como se describe a contínuación de acuerdo con el método de Okimoto
efal.
20 (1) Preparación de JAK3 humana
El dominio cinasa purificado de la JAK3 humana se compró en Carna Biosciences, Inc. (Kobe, Japón). Este se obtiene tal como se describe a continuación. El marcador His (41 kDa) se unió al extremo N-terminal del fragmento 796-1124 (C-terminal) de la proteina JAK3 humana (N° de acceso NM_000215), expresada usando un sistema de expresión en
25 baculovirus, y después se purificó usando cromatografía de columna de afinidad a Ni-NTA.
(2) Medición de la actividad de JAK3
Como sustratos, se usaron Biotina-Lyn-Sustrato-2 (Biotina-XEQED EPEGF YFEWL EPE, X = ¡;-ACp' (PEPTIDE
30 INSTITUTE, INC. Osaka, Japón) y ATP. Como un tampón de ensayo, se usó Tris-HC11s mM pH 7,5 que contenía el 0,01 % de Tween 20 y DTI 2 mM. Normalmente, se añadieron 20 !JI de una solución de sustrato (un tampón de ensayo que contenía Biotina-Lyn-Sustrato-2 627 nM, ATP 20 !JM, Y MgCI2 25 mM), un tampón de ensayo que conten1a 10 !JI de una sustancia a ensayar, y 20 !JI de una solución enzimática a una microplaca, y se agitaron suficientemente.
35 Después de incubación a temperatura ambiente durante una hora, se lavó la placa con un tampón de purificación (TrisHCI 50 mM pH 7,5, NaCI 150 mM, el 0,02 % de Tween 20), y se añadió a la placa un tampón de bloqueo (tampón de pUrificación que conten1a albúmina de suero bovino al 0,1 % ). Después de la incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se retiró el tampón de bloqueo, y se añadió una solución de HRP-PY-20 (obtenida diluyendo solución de HRP-PY con el tampón de bloqueo 500 veces). Después de la incubación a temperatura ambiente durante
40 30 minutos, se lavó la placa cuatro veces, y se añadió una solución de sustrato TMB (Sigma) a la placa. Después de la incubación a temperatura ambiente durante cuatro minutos, se añadió ácido sulfúrico 1 M para detener la reacción. La actividad enzimática se midió como absorbancia a 450 nm. La eficacia del compuesto de ensayo como un inhibidor de JAK3 se expresó como un valor de Clso
45 Los valores de Clso que se describen a continuación son los resultados obtenidos en el ensayo.
Los resultados de esos ensayos se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Actividad inhibidora de JAK3 del compuesto de la presente invención.
Tabla 1 5
- • j.
- Iso (nM) .j. Iso (nM)
- 9·
- ,3 79· 1,2
- 1,9
- 84· ,28
- ,1
- 05· ,65
- 34·
- ,17 26· ,3
- 121
- 1,1 34· ,86
- 122
- ,43 84· ,31
- 133·
- ,4 98· 1,3
- 143
- ,69 ",,3· ,33
- : no es parte de la invención
Se verifica que los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen actividad inhibidora contra JAK3 y son útiles como un principio activo de un agente para tratar o prevenir enfermedades causadas por transmisión no deseada de la señal de citocinas (por ejemplo, rechazo durante trasplante de órganosftejidos, enfermedades autOinmunes, asma, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad ateroesclerótica), o enfermedades causadas por transmisión anormal de la señal de citocinas (por ejemplo, cáncer y leucemia).
Además, basándose en la actividad inhibidora de JAK3, los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles para tratar yfo prevenir las siguientes enfermedades.
La composición farmacéutica de la presente invención que comprende el inhibidor de JAK3 de la invención es útil como agente terapéutico o profiláctico para las enfermedades o afecciones causadas por la transducción no deseada de la señal de citocinas, tales como la reacción de rechazo al trasplante de órganosftejidos, enfermedades autoinmunes, asma, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer, ateroesderosis, tumores, mielomas, y leucemia tal como se ejemplifica a continuación:
reacciones de rechazo por trasplante de órganos o tejidos tales como corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, cómea, pulmón, páncreas, islotes, intestino delgado, extremidades, músculos, nervios, discos intervertebrales, tráquea, mioblastos, cartilago, etc.; y reacciones de injerto contra hospedador tras el trasplante de médula ósea; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I y complicaciones de diabetes, etc.
Demás, las preparaciones farmacéuticas del inhibidor de JAK3 de la invención son útiles para la terapia o profilaxis de
las siguientes enfermedades.
Enfermedades inflamatorias o hiperproliferativas de la piel o manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas
inmunológicamente (por ejemplo, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa,
dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampular, epidermolisis ampular, urticaria, angioedema,
vasculitis, eritema, eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, etc.);
enfermedades autoinmunes del ojo (por ejemplo, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada a
enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia corneal epitelial, queratoleucoma,
pénfigo ocular, úlcera de Moaren, escieritis, oftalmopatia de Grave, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada,
queratoconjuntivitis seca (ojo seco), flicténUla, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, etc.);
enfermedades obstructivas reversibles de las vías aéreas [asma (por ejemplo, asma bronquial, asma alérgica, asma
intrinseca, asma extrinseca, asma por polvo, etc.), particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo, asma
tardía, hiperreactividad de las vias aéreas, etc.), bronquitis, etc].; inflamaciones de la mucosa o vasculares por
ejemplo, úlcera gástrica, daño vascular isquémico o trombótico, enfermedades intestinales isquémicas, enteritis,
enterocolitis necrotizante, daños intestinales asociados a quemaduras térmicas, enfermedades mediadas por
leucotrieno 84, etc.);
inflamaciones intestinalesfalergias (por ejemplo, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica,
mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.);
enfermedades alérgicas relacionadas con la alimentación con manifestaciones sintomáticas lejos del tracto
gastrointestinal (por ejemplo, migraña, rinitis, eczema, etc. );
enfermedades autoinmunes y afecciones inflamatorias (por ejemplo, edema primario de la mucosa, gastritis atrófica
autoinmune, menopausia prematura, esterilidad masculina, diabetes meilitus juvenil, pénfigo vulgar, penfigoide,
oftalmitis simpática, uveitis inducida por lentes, leucopenia idiopática, hepatitis crónica activa, cirrosis idiopática, lupus
discoideo eritematoso, orquitis autoinmune, artritis (por ejemplo, artritis deformante, etc.), policondrilis, etc.);
conjuntivitis alérgica.
Por lo tanto, la composición farmacéutica de la presente invención es útil para la terapia y profilaxis de las
enfermedades hepáticas [por ejemplo, enfermedades inmunogénicas (por ejemplo, enfermedades hepáticas
autoinmunes crónicas tales como enfermedades hepáticas autoinmunes, cirrosis biliar primaria, colangitis
esclerosante, etc.), resección hepática parcial, necrosis hepática aguda (por ejemplo, necrosis causada por toxinas,
hepatitis vírica, choque, anoxia, etc.), hepatitis B, hepatitis no-Nno-B, cirrosis hepática, insuficiencia hepática (por
ejemplo, hepatitis fulminante, hepatitis de aparición tardía, insuficiencia hepática "aguda sobre crónica" (insuficiencia
hepática aguda en enfermedades hepáticas crónicas, etc.), etc.), etc) ..
Las preparaciones farmacéuticas del inhibidor de JAK3 de la invención, bien solas o en combinación con uno o más
agentes adicionales que pueden incluir pero no se limitan a ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus, everolimus,
micofenolato (por ejemplo, Ceilcept(R), Myfortic(R), etc.), azatioprina, brequinar, leflunomida, agonista del receptor de
esfingosina-1-fosfato (por ejemplo fingolimod, KRP-203, etc.), LEA-29Y, anticuerpo anti-receptor de IL-2 (por ejemplo,
daclizumab, etc.), anticuerpo anti-CD3 (por ejemplO, OKT3, etc.), inmunoglobulina anti-linfocito T (por ejemplO, AtGam,
etc.), aspirina, moléculas bloqueantes de CD28-B7 (por ejemplo, Belatacept, Abatacept, etc.), moléculas bloqueantes
de CD40-CD154 (por ejemplo, anticuerpo anti-CD40, etc.), inhibidores de proteína cinasa C (por ejemplo AEB-071,
etc.), acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, y se pueden administrar antiinflamatorios esteroideos (por
ejemplo, prednisolona o dexametasona) como parte de la misma o formas de dosificación separadas, por medio de la
misma o distintas vías de administración, yen la misma o distintas pautas de administración de acuerdo con la práctica
farmacéutica convencional.
La composición farmacéutica que contiene uno o dos o más tipos de los compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como un principio activo pueden prepararse usando vehiculos, excipientes, y otros aditivos usados habitualmente para la preparación farmacéutica.
La administración terapéutica puede llevarse a cabo bien por administración oral por medio de comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, etc., o administración parenteral por via intravenosa o inyecciones intramusculares, supositorios, agentes transdérmicos, agentes transnasales, inhaladores, etc. La dosis del compuesto de determina adecuadamente en consideración con los sintomas, edad, sexo, y similares para cada paciente a tratar. Habitualmente, en el caso de la administración oral, se puede administrar una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mglkg del compuesto de una o dos a cuatro veces al dia para un paciente adulto. Cuando se requiere la administración intravenosa dependiendo de los sintomas, se puede administrar habitualmente una dosis de 0,0001 a 10 mglkg del compuesto de una a múltiples veces al día para un paciente adulto. En el caso de la inhalación, se puede administrar habitualmente una dosis de 0,0001 a 1 mglk.g de una a múltiples veces al dia para un paciente adulto.
Se usa la composición sólida para el uso en la administración oral de acuerdo con la presente invención en la forma de comprimidos, polvos, gránulos, etc. En dicha composición sólida, se mezclan uno o más principios activos con al menos un excipiente inactivo, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, y aluminometasilicato de magnesio. De acuerdo con un método habitual, la composición puede contener aditivos inactivos, tales como un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), un agente disgregante (por ejemplo, carboximetil almidón de sodio), y un agente adyuvante de solubilizaciÓn. En caso necesario, los comprimidos o pildoras pueden recubrirse con azúcar o una película o sustancia de recubrimiento gástriCO o entérico.
La composición liquida para administración oral contiene emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, o elixires farmacéuticamente aceptables, y también contienen un diluyente inerte de uso general, tal como agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, la composición también puede contener agentes auxiliares, tales como un agente adyuvante de solubilización, un agente humectante, y un agente de suspensión, así como edulcorantes, saborizantes, aromáticos, y antiséptiCOS.
Las inyecciones para la administración parenteral contienen soluciones, suspensiones, o emulsiones acuosas o no acuosas asépticas. El diluyente para el uso en las soluciones acuosas puede incluir, por ejemplo, agua destilada para uso en inyecciones y solución salina fisiológica. El diluyente para el uso en las soluciones no acuosas puede incluir, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva), alcohol (por ejemplo, etanol), y polisorbato 80 (nombre oficial). Dicha composición puede contener además agentes aditivos, tales como un agente tonificante, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente de dispersión, un agente estabilizante, y un agente adyuvante de solubi lización. Estas composiciones se esterilizan por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, mezcla de un germicida, o irradiación. Adicionalmente, estos pueden producirse también en la forma de composiciones sólidas estériles y disolverse o suspenderse en agua estéril o un disolvente estéril para inyección antes de su uso.
Los agentes transmucosales, tales como inhaladores y agentes transnasales, se usan en la forma de sólido, líquido o semisólido y se pueden producir de acuerdo con métodos convencionales conocidos. Por ejemplo, excipientes (por ejemplo, lactosa y almidón), ajustadores del pH, antisépticos, agentes de superficie activa, lubricantes, estabilizantes, espesantes, etc. también se pueden añadir tal como sea necesario. Para la administración, se pueden usar dispositivos adecuados para la inhalación o insuflación. Por ejemplo, usando dispositivos y pulverizadores conocidos, tales como dispositivos para medir la inhalación, se puede administrar el compuesto independientemente o en la forma de mezcla de polvos prescrita. Adicionalmente, el compuesto combinado con vehiculos farmacéuticamente aceptables también se puede administrar en la forma de soluciones o suspensiones. Los inhaladores de polvos secos y similares pueden ser dispositivos para administraciones únicas o múltiples, y se pueden usar también polvos secos o cápsulas que contienen polvos. Aun más, los dispositivos pueden estar en la forma de un pulverizador de aerosoles a presión o similar que usa un agente de eyección adecuado, tal como clorofluoroalcano o hidrofluoroalcano, o un gas adecuado, tal como dióxido de carbono.
El fármaco para uso extemo puede incluir pomadas, yesos, cremas, gelatinas, parches, pulverizadores, lociones, gotas oculares, pomadas oculares, etc. Los fármacos contienen bases de pomadas de uso general, bases de loción, soluciones, suspensiones, emulsiones acuosas o no acuosas, etc. Las bases de pomada o bases de loción pueden incluir, por ejemplo, polietilenglicol, polímero de carboxivin ilo, vaselina transparente, cera de abeja blanqueada, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, monoestearato de glicerilo, alcohol estearílico, alcohol celílico, lauromacrogol, y sesquioleato de sorbitán.
Ejemplos
Los compuestos de partida usados en los Ejemplos incluyen sustancias novedosas, y los métodos para la producir tales compuestos de partida a partir de compuestos conocidos se describen por medio de Preparaciones.
- 5
- Preparación 1 Los compuestos en las Preparaciones 1-1 a 1-25 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron compuestos de part ida correspond ientes de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 1. usando los
Tabla 2
Pe
Estructura
Pe
Estructura
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1-2
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cis o trans desconocido
cis otrans desconocido
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- Estructura p, Estructura
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- cis o trans desconocido
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- 1-17
- H ~~WNH O '", I H2N '''" diastereómero de 1-18 cis o trans desconocido 1-18 . ~.N . . ' ~ I .-> ~ " " NH ::...: I H2NW · ..' . . . diastereómero de 1-1 i cis o trans desconocido
- 1-19
- ~ . N" ,Q)yol;rNH 0'1 HCI "CHJ 1-20 H . ~o t1'NH ' . H c:-".~ ,-tH 3 l-i, ..
- 1-21
- H , 1-22 ~OJ3rNH j ~, CH3 mezcla cis/trans
- 1-23
- ~ ~ ~OH'~,NH 1 "'eH H3 H3C 3 1-24 . ~ ~ I .->OHtyNH o~, Ft
- p,
- Estruct ura p, Estructura
- 1-25
- ~ . ~ ~oH . gNHI . H CH H · ;-3 R
Preparación 2
A clorhidrato de glicinamida (34 mg) se le añadieron una solución de 3-(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-5-il}-1 ,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo (60 mg) en 1-metil-2-pirrolidona (0,6 mi) y 1,8-diazabiciclo[5.4,0]undec-7-eno (0,092 mi) y la mezcla se agitó a 70 oC durante 1 hora, Después de dejar enfriar, la solución de reacción se pUrificó directamente por HPLC preparativa (NH4HC03 10 mM + NH3 (pH = 9,2):CH3CN =
10 90:10 a 20:80). la fracción activa se concentró y se secó a dureza para obtener 3-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b)piridin-5-il}-N-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-carboxilato (23 mg) en forma de un sólido.
Los compuestos en las Preparaciones 2-1 a 2-26 mostrados en la siguiente tabla se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 2.
Tabla 4
p,
p,
Estructu ra
Estructura
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2-1
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- Estructura p, Estructu ra
- 2-14
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- 2-16
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- 2-18
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- 2-20
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- 2-24
- ~'" I ¿ N ·0 · . , ~ . l ' N-O t) ·;;, M Quira' ··0 O· I 2-25 ~ ." l A j-f1 ~ N) . \...6
- 2-26
- ~.." I ¿ , N~O . 1 N-O t-;¡
- Me
Tabla 5
- Ej 2 2-2 2-4 2-6
- Datos EM EM: 278 (M+H) + EM: 334 (M+H) + EM: 361 (M+H) + EM: 357 (M+H) + Ej 2-1 2-3 2-5 2-7 Datos EM EM: 348 (M+H) + EM: 377 (M+H) + EM: 377 (M+H ) + EM: 382 (M+H) +
- 2-8
- EM : 348 (M+H) + 2-9 EM: 303 (M+H) +
- 2-10
- EM : 332 (M+H) + 2-11 EM: 41 0 (M+H) +
- 2-12
- EM : 368 (M+H) + 2-13 EM: 3 18 (M+H) +
- Ej
- Datos EM Ej Datos EM
- 2-14
- EM: 346 (M+H) + 2-15 EM: 375 (M+H) +
- 2-16
- EM: 415 (M+H) + 2-17 EM: 373 (M+H) +
- 2-18
- EM: 322 (M+H) + 2-19 EM: 322 (M+H) +
- 2-20
- EM : 375 (M+H) + 2-21 EM: 350 (M+H) +
- 2-22
- EM : 334 (M+H) + 2-23 EM: 788 (M+H) +
- 2-24
- EM: 378 (M+H) + 2-25 EM: 334 (M+H) +
- 2-26
- EM: 347 (M+H) +
Preparación 3
Se disolvieron 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de bencilo (55 mg),
5 {[(4-amino-3-adamantil)carbonil]amino}acetato de etilo (54 mg) ytrietilamina (80 1-11) en N-metil-2-pirrolidona (0,55 mi) y se agitaron a 180 oC durante 1 hora usando un sistema de reacción de microondas. A la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo yagua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo), el compuesto obtenido se disolvió en
10 dioxano (1,1 mi) y metanol (1,1 mi), se añadió paladio al 10 % sobre carbono (50 % en peso) y se realizó reducción catalítica durante 4 horas a temperatura ambiente a 1 atm. Se añadieron metanol, dioxano y ácido clorhídríco 1 M, Y el sólido precipitado se disolvió y se filtró para retirar el catalizador. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácído 4-({5-[(2 -etoxí-2-oxoetí l)carbamoil]adamantan-2 -íl]a m íno)-1 H-pírrolo[2 ,3-b] píriaína-5-carbox ilíco (18 mg).
15 Tabla 6
- p ,
- Estructura Datos
- 3
- . . ~ ' . ~ . . .C9t0mezcla cisftrans .. H3c---0f~WNH OH EM: 441 (M+H) +
Preparación 4
20 A un etanol (3 mi) se le añadió cuidadosamente cloruro de acetilo a 4 oC. La solución de reacción se agitó a 4 oC durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadieron gota a gota una solución de 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (50 mg) en dorofonno (0,5 mi) y una solución 2 M de ácido clorhidrico/etanol (0,5 mi). La soludón de reacdón se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener triclomidrato de
25 4-{[(2r,5s}-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxiimidato de etilo (75 mg).
Tabla 7
- p,
- Estructura Datos
- 4
- ~ ~ '.' . ~. . --._. . . ~. NH 0 ') HO ·· e H . 3 . 3 HCI CIS EM: 318 (M-3HC I+H) +
Preparación 5
Los compuestos en las Preparaciones 5-1 a 5-32 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 3.
Tabla 8
- p, 5-1
- Estructura ~ ~ ~O ~rNH H p, 5-2 Estructura H ~ ~O gNH H
- 5-3 5-5
- ~ ~ Wt-" O ';l NH H~H _ A -~-~_ 1O I:i H1:t)'NH _ H R 5-4 5-6 ~-~ I -" O H,tr_:NH H -H C "CH;'), H -N ~ 1 O
- 5-7 5-9 5-9
- -~ ~ ~ pNHH, O H,g:¿H, .CH~ o-b,H,C N ~ <~1bOH NH HO~fcis ú CH , O~ --H,C ~ _ ~_ <~I ¿OH . ~H H00'cis 5-8 5-10 5-10 ~~-_V; OH HO/~S:( elS , H ~OH NH ct@'eH ... trans, ~ N." (~OH NH ~~trans,
- p, 5-21
- Estructura Q H " ~ N~-I O'N' '" OH . __ .. J!J NH HO.@" cis p, 5-22 Estructura H,~-I o,~ : OH Hokf mezcl a cisltrans .
- 5-23
- ~O , --ESrNH H , HO mezcl a cisltrans 5-24 ~~O~, I '" OH /) NH'81 '
- 5-25
- ~O-" CH -@NH OH H,C H, 5-26 Q~ ~, O'N-X(1y. A OH /) NH O HOJ3j mez" , o;,ft,,",
- 5-27
- , ' H 0) ~Po" ''H HO ° 5-28 " ~' " " ~ ~rNH H3C,O',. . . els
- 5-29
- H ~ ~O -@,~,NH OH H,C "1 H, 5·30 ~ ~ ?2&0 ,HO"8:rNH H
- 5-3 1
- H ~ " ~O HO-&,NH H , mezcla cisltrans 5-32 ~ ~ CH ?26;0H,CJ.,sb~H H H,Cy 1: H3'1-i3C H3
Tabla 9
- p, ·1
- Datos EM: 272 M+H +
- ·2
- EM: 272 {M+H +
- ~·3
- RMN H (400 MHz, d6-D MSO) 6: 1,60-2,06 (14H, m), 4,24 (1H, d, J 7,9 Hz) , 6,96 (1H, dd, J 1,3 Hz, 3,3 Hz), 7,16 (1 H , dd , J = 2,4 Hz, 3,2 Hz) , 8,52 (1 H, s), 9,61 (1 H, s), 11 ,59 (1 H, s), 12,3 1 H, al. EM: 312(M+H )+
- ·4
- EM : 314 M+H +
Preparación 6
A un 7-[(trans-5-hidroxiadamantan-2-il) amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxilato de etilo (50 mg) se le añadió
5 ácido bromhidrico acuoso al 47 % (0,75 mi) y la mezcla se agitó a 120 "C durante 1 hora usando un sistema de reacción de microondas. Después de enfriar la solución de reacción, el pH se ajustó a 5 con carbonato potásico acuoso y el sólido obtenido se recogió por filtración y se lavó con agua para obtener ácido 7 -[(trans-5-bromoadamantan-2-il)ami no]-3H-im idazo[ 4 ,5-b] piridin-6-carbox ilico (44 mg).
10 Los compuestos en las Preparaciones 6-1 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes con un método similar al descrito en la Preparación 6.
Tabla 10
p,
p,
Estructura
Datos
Estructura
Datos
H .""
(~~OH
~~~
EM: 391,393 (M+H) +
6-1
EM: 391,393 (M+H) +
NH
;:JH O
B~"ciS
15 Preparación 7
Una mezcla de 7-[(3-exo)-8-azabicido[3.2.1]oct-3-ilamino]-3H-imidazo[4.5-b]piridin-6-carboxilato de etilo (400 mg), dicarbonato de di-t-butilo (203 mg), trietilamina (130 mi), dioxano (4 mi) y agua(4 mi) se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (5 mi) yagua (20 mi). El precipitado resultante se recogió por filtració n (7-{[( 3-exo )-8-(terc-butoxicarbonil )-B-azabicido[3 .2. 1]OO-3-il]amino}-3H-im idazo[ 4,5-b ]pirid in-6-carboxilato de etilo; (200 mg)). El filtrado se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La recristalización en acetato
5 de etilo/n-hexano dio 7 -{[( 3-exo )-B-(terc-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3. 2. 1]00-3 -il]amino}-3H-im idazo[ 4 ,5-b] piridin-B-carboxilato de etilo (100 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Los compuestos en las Preparaciones 7-1 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de 10 partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 64.
- Tabla 11
- Pr
- Estructura Datos Pr Estructura Datos
- H ".,
- 7
- ~~O EM: 416 (M+H) + 7-1 . ~ ' I A O 41NH EM: 415 (M+H) +
- O~ ) HaC1';O CH3 H3C H3 .
- 7f,~1H, . 1H,
Preparación 8
Los compuestos en las Preparaciones 8-1 a 8-3 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes con un método similar al descrito en el Ejemplo 44.
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Preparación 9 Los compuestos en las Preparaciones 9-1 a 9-2 mostrados en la siguiente tabla se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes con un método similar al descrito en el Ejemplo 10. Tabla 13
- p,
- Estructura Datos
- 9-1
- ~ 1'{,~N-~J-oCH, . I H O .' EM: 319 (M+Na) +
- 9-2
- H ~NH, F~' H CIS EM: 424 (M-H2Ü+H) +
Preparación 10 10 Los compuestos en las Preparaciones 10-1 a 10-18 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 4. Tabla 14
- p,
- Estructura p, Estructura
- 10-1
- H~N~. O' r;¡ "" NH,. O NH . @' 10-2 H 1'{, V)y~~CH, CI O
- 10-3
- H,C p9--cH, -~ 1 ~ ~~F~ ~ . . ~ -~ . J'IH B1HO . cis 10-4 Q H'" N 1'{, -~lf "' OH diastereómero de 10-18 cis o trans desconocido
- 10-5
- H,~-I?j NH, HO mezcla cisltrans 10-6 OYOü ±fH 7 N'r~ O "'I cis o trans desconocido
- p, 10-7
- Estructura ~ N.;, ' aao '. 'N,NHkJH p, 10-8 Estructura ~ "'" .H,C~O \ N.H2
- 10-9
- ~ . ' . ~O4d.. N~N.O-O HO " cis . . 10-10 . O~OO &!NH~H,C~08' O " ."-,1H . , cis o trans desconocido
- 10-11
- ~:~ 10-12 Q~ N.;, .-l2rH O'N A N·CH · 8 . . 3l'IH . HO/~r ' eíS
- 10-13
- Q~-YrFff NH, mezcla cisltrans 10-14 ~ "'"U?x0 . I ...N·O·eH3H,C
- 10-15
- Q H ,., 1 N "'" -~ ~; NH, ~ cis o trans desconocido 10-16 NH, O~N S)\..CI
- 10-17
- 10-18
- diastereómero de 10-4
- cis o trans desconocido
Preparación 11
5 A una solución de ácido 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]pi ridin-5-carboxilico (350 mg) en N,N-dimetilfonnamida (4 mi) se le añadieron sucesivamente N,N-carbonildiimidazol (289 mg) y clorhidrato de glicinametiléster (447 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió agua. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener 4-cloro-5-(1H-imidazol-1-ilcarbonil}1H-pirrolo[2,3-b]piridina (325 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Tabla 16
p,
Estructura
Datos
~ 1,,:; NkN
EM: 247(M+H) +, 245(M-H)
'0J
.
~I
Preparación 12
15 A una solución de 4-cloro-5-(1H-imidazol-1-ilcarbonil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (300 mg) en N,N-dimetilformamida (3 mi) se le añadieron N-etil-N-isopropilpropano-2-amina (0,64 mi) y metiléster clorhidrato de glicina (305 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó inmediatamente a 60 oC y se agitó a 60 oC durante 2 horas. Después de añad ir agua a la solución de reacción, la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener N-[(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)carbonil]glicinato metil (267 mg) en fonna de un sólido
20 de color blanco.
Tabla 17
- p,
- Estructura Datos
- 12
- %~5lH, EM: 290 (M+Na) +
Preparación 13
5 A una solución de rel-[(1 R,2S,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)carbamato de bencilo (1,3 g) en dicloroetano (13 mi) se le añadieron telrafluoroboralo de trimeliloxonio (1,28 g) Y 2,6-di-t-bulil-4-melilpiridina (2,21 g). La solución de reacción se calentó a reflUjO durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo y la material insoluble se filtró. Se añadió agua al filtrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró
10 a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 19:1 a 7:3) para obtener rel-[(1R,2S,3S,5s)-5-metoxiadaiiiantan-2-il]carbamato de bencil0 (540 mg) en fonna de un material oleoso incoloro.
Los compuestos en las Preparaciones 13-1 a 13-2 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los 15 compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 13.
Tabla 18
- p,
- Estructura Datos
- 13
- H,c:~O~. . ... )rO . trans O · LO EM: 338 (M+Na) +
- 13-1
- H,c~~_~&~ CIS . EM: 338(M+Na)+
- 13-2
- H,r~·~ 0--0 cis t EM : 352 (M+Na)+
PreparaCión 14
Los compuestos en las Preparaciones 14-1 a 14-6 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar a los descritos en los Ejemplos 12 a los
Ejemplos 14. 25 Tabla 19
- p,
- Estructura
- 14-1
- ~.~ . I A O r Ol) .. O
p,
14-2
Estructura . H ~. ·· O,CH,
.~o,wÍ~, H~~ ..
cis
- p, 14-3
- Estructura .. ~ I ' . O p NH eN H,C1:0 . H,NÁ CH, H,C H, O . p, 14-4 Estructura > ; &>N . . . H .. . 'N. H,~ . }$) O . O N-o . .H ···· O NH2 mezcla cisltrans
- 14-5
- H ""Ufio . I 'N H,~O. I:H, 14-6 Q } ~ I N~ O:g ; O,&~H3 0~ HO CIS
Tabla 20
- ,
- atas
- 14-1
- M: 267 (M+H) +
- 14-2
- M: 414 (M+H) +
- 14-3
- M: 443 (M+H) +
- 14-4
- .M: 467 (M+HI +
- 14-5
- M: 333 (M+Na) +
- 14-6
- M: 481 (M+H) +
Preparación 15
5 A una solución de ácido (3-exo,7-endo)-7-hidroxibiciclo [3.3.1]nonan-3-carboxilico (700 mg) en metanol (14 mi) se le añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 mi) y la solución de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener (3-exo,7-endo)-7-hidroxibiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de metilo
10 (730 mg).
Tabla 21
- p,
- Estructura Datos
- 15
- · ~O,CH3 EM : 221 (M+Na) +
- HO'· ..
Preparación 16
Los compuestos en las Preparaciones 16-1 a 16-3 mostrados en la siguiente tabla , se produjeron usando los compuestos de partida correspond ientes de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 28.
Tabla 22
p,
p,
Estructura
Estructura
. H
~ .
. ~ON
16-1
16-2
. -p,NH N~
I 1. 0,
~M
HJ260
N eH,
. CH
H, H
,
- p,
- Estructura p, Estructu ra
- ~
- 16-3
- p NH ":fH~~O , CH3
- H, H,
Tabla 23
- p,
- Datos
- RMN
- H (400 MHz, d6-DMSO) 6: 1,44 (9E, S), 1,17-2,39 (8H, m), 2,42 (3H, s), 4,09-4,20 (2H, m), 4,48-4,5
- 16-1
- l H'H~)' 6,61-6,66 (l H, m), 7,21-7 ,26 (l H, m), 8,57 (l H, s), 9,16 (l H, d, J =7,5 Hz), 11 ,81 (l H, S). EM: 42
- M+H
- +
- 16-2
- EM: 315 M+Na +
- 16-3
- EM :425 M+H +
Preparación 17 El compuesto en la Preparación 17 mostrado en la siguiente tabla, se produjo usando el compuesto de partida correspondiente de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 29. Tabla 24
- p, 17
- Estructura ~ .,1 O . I ~_HO o -eH, Datos EM: 301 (M+Na) +
- 10
- Preparación 18
- Los compuestos en las Preparaciones 18-1 a 18-5 mostrado en la siguiente tabla, se produjeron usando el compuesto de partida correspondiente de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 30.
- 15
- Tabla 25
- p,
- Estructura p, Estructura
- 18-3
- ~INH N.¿.-{......... ~ eH, ~ trans 18-4
- 18-5
Tabla 26
- ,
- atos
- 18-1
- M: 315 M+Na +
- 18-2
- M: 287 M+Na +
- 18-3
- M: 424 M+H +
- 18-4
- M: 291 M+Na +
- 18-5
- M: 468 M+H +
Preparación 19
5 A una solución de 4-cloro-N '-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxiimidamida (100 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mi) se le añad ieron piridina (58 ¡JI) Y clorocarbonato de 2-etilhexilo (92 pi) a 4 oC. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción. El precipitado se recogió por filtración y se disolvió en xileno (2 mi). La solución de reacción se agitó a 160 oC durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y el precipitado se recogió por filtración para obtener 3-(9-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 ,2,4
10 oxadiazol-5(4H)-ona (63 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Tabla 27
- p,
- Estructura Datos
- 19
- H ~~I F O . I N-o EM: 235 (M-H)
Preparación 20
A una solución de N-[(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)carbonil]glicinato de metilo (167 mg) en cloroformo (5 mi) se le añadió pentóxido de difósforo (886 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La solución de reacción se enfrió y se añadió a hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y 20 se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificO mediante cromatografla en columna de capa fina sobre gel de sílice (cloroformo:metanol 15:1) para obtener 4-cloro-5-(5-metoxi-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (45 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
Tabla 28
- p,
- Estructura H N." Datos
- 20
- ~ el " . °-CH, EM: 250 (M+H) +
Preparación 21
A una solución de 4-[(5-hidroxiadamantan-2-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (150 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) se le añadió una solución 1,01 M de hidruro dediisobulilaluminio/tolueno (1 ,93 mi) a -78 oC . La
30 solución de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhidrico 1 M a la solución de reacción en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con doroformo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 4-[(5-hidroxiadamantan-2-il)amino]-1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-carbaldehido (100 mg) en forma de una sustancia amorla de color amarillo pálido.
El compuesto en la Preparación 21·1 mostrado en la siguiente tabla, se produjo usando el compuesto de partida correspondiente de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 21.
Tabla 29
p,
p,
Estructura
Datos
Estructura
Datos
H N"
" Ida
~
~H
EM: 312 (M+H)+
21-1
EM: 312 (M+H) +
J3YNHH
2Ü',NH
oo·.. ,
Ha
elS
mezcla cisltrans
Preparación 22
A una mezcla de 6-( bencilamino)-1-(5-hidroxiadamantan-2-il}-7 -nitro-1 ,3-dihid ro-2H-imidazo[ 4 ,5-c]pirid in-2-ona (68 mg) y metanol (1 mi) se le añadieron formiato amónico (197 mg) y paladio al 50 % en peso sobre carbono al10 % (33 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflUjO durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla, el catalizador se retiró mediante filtración. El líquido madre se concentró para obtener
10 6,7 -diamino-1-(5-hidroxiadamantan-2-il)-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (54 mg).
Los compuestos en las Preparaciones 22-1 a 22-3 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo un método similar al descrito en la Preparación 22.
p,
22-2
Preparación 23
Tabla 30
p,
Estructura
;¡ I '"
H»
. ·HzN .& NH
.. N-{
22-1
Han. a
cis o trans desconocido
H,Nrtr
22-3
mezcla cisltrans
Estructura
H,
OH
cis o trans desconocido
H,N~
. I H
HN, ¿ N'eH ,
. NH a
oo.0!eis
A una suspensión de 6-[(3,4-dimetoxibencil)amino]-4-[(cis-5-hidroxi adamantan-2-il)amino]-5-nitronicotinato de etilo (2,73 g) en etanol (40 mi) se le añadió palad io al10 % sobre carbono (50 % en peso) (550 mg). En una atmósfera de hidrógeno, se realizó la reducción catalítica a 80 oC durante 5 horas. Después de enfriarse la solución de reacción a temperatura ambiente, el catalizador se filtró y se lavó con dioxano, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al 25 residuo se le añadieron ortoformiato de etilo (17 mi) y ácido clorhídrico concentrado (864 1-11) Y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución de reacción se neutralizó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de elilo y tetrahidrofurano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se sec6 sobre sulfato magnésico y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener 30 3-(3,4-dimetoxibencil)-7-[(cis-5-hidroxi-adamantan-2-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxilato de elilo (2,17 g).
El compuesto en la Preparación 23-1 mostrado en la siguiente tabla, se produjo usando el compuesto de partida correspondiente de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 23.
p,
Estructura
f' I '
p
~
~N~I.·M O..........CH~
NH
Hox.S:f cis
Preparación 24
Tabla 32
p,
Datos
EM: 507 (M+H) +
23-1
Estructura Datos
~~.
(Ñ· 1.& O..........CH3
EM: 357 (M+H) +
EjNH . HO trans
El compuesto en las Preparaciones 24-1 a 24-3 mostrado en la siguiente tabla, se produjo usando los compuestos de 10 partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 35.
T bl a 33
a
- p, 24-1
- Estructura p NH, He l HO mezcla cisftrans Datos EM: 182 (M+H) p, 24-2 Estructura ~.~ I '" . I ~-J"),H Datos EM: 299 (M+Na) +
- 24-3
- . ~. ~ I ~ S .. 1 ~rOH EM: 273 (M+Na) +
Preparación 25
A una solución de reacción de N-Boc-nortropinona (1,38 g), bencilamina (0,803 mi) y ácido acético (0,35 mi) en diclorometano (10 mi) y 1 ,2-dicloroetano (32 mi) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (1 ,95 g). Y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezda de reacción se le añadió bencilamina (0,201 mi) y triacetoxiborohidruro sódico (649 mg) y la mezcla se agitó a 50 oC durante 3,5 horas. Además, a la mezcla de reacción 20 se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (649 mg) y la mezcla se agitó a 50 oC durante 3 horas. El disolvente de reacción se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado e hidróxido sódico acuoso 1 M para alcalinizar el residuo. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purifiCó mediante cromatografia en columna sobre gel
25 de silice (cloroformo:metanol) para obtener t-butiléster de ácido 3-(bencilamino)-8-azabicido[3.2.1]octano-B-carbámico (1 ,78 g) en forma de un sólido de color blanco.
Los compuestos en las Preparaciones 25-1 a 25-8 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un melodo similar al descrito en la Preparación 25.
Tabla 34
p,
p,
Estructura
Estructura
.~
~ I~ ~b
H'g:¿;0'l(NiF.)
2S
25-1
H3C Hol 0 HN~
B,
diaslereómero de 25-8 cis o Irans desconocido
..
H H»
H~N.,' . ~
~ l A N'NH
~H
25-2
25-3
0'6: ..
, ,":e' da c'sN,aos
I
HP
eH
[~H: ..
mezcla cis/lrans
3·· .
'. H»
.' 'H»
. fJN .~.
MN~ '.
. .
25-4 25-5
S, ·
N~me,,'a c'sNcaos .
cis o Irans desconocido
H-'--o
@,N ~
25-6 25-7
~~,fD
ÓH
~H
~ H ~ . :;g
diaslereómero de 25-1
cis o Irans desconocido
25-8
Tabla 35
- p,
- Datos
- S
- RMN H (400 MHz, CDCb) 3: 1,35-1,66 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,86-2,22 (6H, m), 3,00 (1 H, dd , J b ,78 (2H, sI. 4,04-4,28 (2H, mI. 7 ,20-7 ,38 (SH, m I 6,0, 6,0 Hz),
- S-1
- EM: 423, 425 M+H +
- S-2
- EM: 383 M+Na +
- S-3
- EM: 357 M+H +
- S-4
- EM: 311 M+H +
- S-S
- EM: 320, 322 M+H +
- S-6
- EM: 327 M+Na +
- S-7
- EM: 258 M+H +
- S-6
- EM: 423, 425 M+H) +
Preparación 26
Los compuestos en las Preparaciones 26-1 a 26-2 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 50.
- p,
- Estructura Datos p, Estructura Datos
- 27
- Hif?'''H 0y H O'¡(CH, C~H,, EM: 332 (M+Na + 27-1 , N ~ Y~H e, -< H:~), , 0 1i 3 c e: .) . EM: 455 (M+H
- 27-2
- Q-~JQL , . 0,,,,-:; . , N , ' NH m~, o ( , HO ' cis o trans desconocido EM: 436 (M+H) + 27-3 ' H tr>NH ~fi , "' 1 '" EM : 374 (M+H
Tabla 36
p,
p,
Estructura
Datos
Estructura
Datos
~q ,
~. A eH
26-1
EM: 301 (M+Na) +
26-2
EM : 317 (M+Na) +
~ IÚ Srf
el N-ti ~H,
CI tL,.¡'>-t~H,
Preparación 27
A una solución de ácido rel-(1 'R,3'S,5'S,Ts)-5'H-espiro[1 ,3-dioxolano-2,2'-triciclo[3,3, 1, 1-3,7-]decano]-5'-carboxilico (100 mg) en tolueno (1 mi) se le añadió azida de difenilfosfato (991-11) y trietilamina (64 1-11). La mezcla se agitó a 10 oC durante 2 horas. Después de enfriarse la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El 10 filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilacetamida (1 mi) y se añadió t-butóxido potásico (49 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada , se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo) para obtener
15 rel-(1 'R,3'S,5'S,Ts)-5'H-espiro[1 ,3-dioxolano-2,2'-triciclc(3,3, 1, 1-3,7-]decano]-5'-il carbamato de t-butilo (40 mg).
Los compuestos en las Preparaciones 27-1 a 27-3 mostrados en la siguiente tabla , se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 27.
20 Tabla 37
H '
Preparación 28
A un ácido sulfúrico concentrado (175 mi) se le añadió gota a gota ácido nítrico al 70 % (20 mi) en refrigeración con
25 hielo, y se añadió lentamente clorhidrato de 2-adamantamina (25 g) a 10 oC o menos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y la mezcla se neutralizó con hidróxido sódico acuoso 6 M Y se extrajo cuatro veces con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 4-aminoadamantan-1-ol (17,7 g).
Tabla 38
- p, 28
- Estructura HO J3rNH, mezcla cisftrans Datos EM : 168 (M+H) +
Preparación 29
Una mezcla de 4-{[3-exo(hidroximetil)bicido[2.2.1]heptil-2-exo]amillO}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo (54 mg), cloruro de triisopropilsililo (52 ~I), imidazol (17 mg) y N,N-dimetilformamida (0,3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y se vertió en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (15 mi). La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (15 mi) y el
10 extracto se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo) para obtener 4-{[3-exo(triisopropilsilil )oxi]m etil)biciclo[2.2 .1]heptil-2-exo]ami no}-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-carboxilato de etilo (76 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido.
15 Tabla 39
- p,
- Estructura Datos
- 29
- H . N N.,CH%O H,e-\.~NH· '6H,e/~H,H3C. e H3 . 3 EM: 486(M+H ) +
Preparación 30
A una solución de 4-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,85 g) en N,N-dimetilformamida (8,5 mi) se le añad ió NaH
20 suspendido en aceite al 60 % (245 mg) en una atmósfera de nitrógeno mientras se enfriaba en un baño de agua enfriada con hielo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se enfrió de nuevo en un baño de agua enfriada con hielo. A la solución de reacción se le añadieron lentamente gota a gota cloruro de triisopropilsililo (1,3 mi) durante 10 o más minutos. La solución de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (30 mi). La solución se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado
25 (30 mi) y salmuera (20 mi). La solución se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano) para obtener 4-cloro-2-metil-1-(triisopropilsilil)-pirrolo[2,3-b]piridina (1 ,45 g) en forma de un liquido incoloro transparente.
Tabla 40
- p,
- Estructura Datos
- 30
- .. H3C\,~CHj . H,ey~. eH, H,C --b).. H~~ ~ I ¿CI EM: 323(M+H) +
- 30
- Preparación 31
- 35
- Los compuestos en las Preparaciones 31-1 a 31-2 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspond ientes de acuerdo con un metodo similar al descrito en el Ejemplo 19.
Tabla 41
- p,
- Estructura Datos Pr Estructura Datos
- 31-1
- ~ " " Ft-e"l rf"-... . V -U-tIIH2 EM : 272 (M+H) + 31-2 EM : 287 (M+H) +
Preparación 32
Una mezcla de 4-cloro-2-metil-1-(fenilsulfoni l}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4,73 g), carbonato potásico (6,4 g), metanol
(45 mi) yagua (15 mi) se agitó a 90 oC durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla, los cristales de aguja obtenidos
se filtraron y se lavaron con agua para obtener 4-cloro-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,85 g).
Tabla 42
- p,
- Estructura Datos
- 32
- -&(H,C~ I A " I EM: 167(M+H) +
Preparación 33
A una solución de rel-[( 1R.2S,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]carbamato de bencilo (5,5 g) en metanol (55 mi) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (50 % en peso) (1,1 g) Y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a
15 temperatura ambiente durante 3 horas. Después de retirar paladio al 10 % sobre carbono con Celite, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener rel-(1s,3R,4S,5S}4-adamantamina-1-ol (3,8 g).
Los compuestos en las Preparaciones 33-1 a 33-11 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 33.
Tabla 43
p,
33-2
33-4 Estructura
- -
- B(H, "
._HO·_ --trans-
- --
- E9....NH,
HO cis CH "
Ó'0-N~
tran's
p,
33-1
33-3
33-5 Estructura
" " 1!NH;
ti c.....-O " "" ""
._~__JrJ'f O "
diastereómero de 33-9 cis o trans desconocido
""" NH. "
H "
diaslereómero de 33-11 cis o Irans desconocido
CHJ
Ó~""NH,
"
cis
. ;"'N~2
33-6
33-7
cis
trans
- p, 33-8
- Estructura H,eÓ. 0 ,"NH, p, 33-9 Estructura . NH H,e~o&P , ~ O
- ds
- diaslereómero de 33-1
- cis o Irans desconocido
- 33-10
- . F.'QNH , 33-11 ' ..' p NH' . ~N O.'.' H
- mezcla cisftrans
- d iaslereómero de 33-3
- cis o Irans desconocido
- Tabla 44
- p,
- Datos p, Datos
- 33
- EM: 168 (M+H) + 33-1 EM: 281 (M+H) +
- 33-2
- EM: 168 (M+H) + 33-3 EM: 234 (M+H) +
- 334
- EM: 182 (M+E) + 33-5 EM: 182 (M+H) +
- 33-6
- EM: 170 (M+H) + 33-7 EM: 70 (M+H) +
- 33-8
- EM: 196 (M+H) + 33-9 EM: 281 (M+H) +
- 33-10
- EM: 170 (M+H) + 33-11 EM : 234 (M+H) +
Preparación 34 Los compuestos en las Preparaciones 34-1 a 34-3 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 21. Tabla 45
- p,
- Estructura Dalas p, Estructura Dalos
- 34·1
- ti . H,e~o . I .' t ti, EM: 261 (M+Na) + 34·2 '&AI . -< el EM: 171 (M+H) +
- 34·3
- ~ I ""~ .' el .0"0 EM: 323 (M+H) +
Preparación 35
A una solución de 5-(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (350 mg) en etanol (3,5 mi) se le añadió hidróxido sódico acuoso 1 M (1 ,79 mi) y la solución de reacción se agitó a 50 oC durante 3 horas. La
15 solución de reacción se enfrió a 4 oC y se añadió ácido clorhid rico 1 M para acidificar la solución. La mezcla se extrajo con una mezcla de cloroformo y metanol (4:1) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 4-cloro-5-(1,2,4oxadiazol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (215 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Tabla 46
- p,
- Estructura Datos
- 35
- ~. " '" ,J<!>l . -N EM: 219 (M-H) +
Preparación 36
5 Se disolvió rel-(1 'R,3'S.5'S,Ts)-5'H-espiro[1 ,3-dioxolano-2,2'-triciclo{3,3,1, 1-3,7-]decano]-5'-il carbamato de de t-butilo (420 mg) en tetrahidrofurano (4,2 mi) yagua (4,2 mi), se añadió monohidrato del ácido para-tosílico (516 mg) y la mezcla se agitó a 60 oC durante 4 horas. La solución de reacción se evaporó a presión reducida y se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
10 mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo) para obtener (cis-4-oxoadamantan-l-il)carbamato de t-butilo (120 mg).
El compuesto en la Preparación 36-1 mostrado en la siguiente tabla, se produjo usando el compuesto de partida correspondiente de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 36.
Tabla 47
p,
p,
Datos
Estructura
Datos
Estructura
pO
H... '''H
Íf°
EM: 288 (M+H) +
36-1
EM: 220 (M+H) +
O
6¿¡CH,
,,/
;?l,
. ,
Preparación 37
20 A una solución de 2-[(1 R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1H-isoindolo-1 ,3(2H)-d-diona (1 ,4 g) en tetrahidrofurano (28 mi) y etanol (28 mi) se le añadió monohidrato de hidrazina acuoso al 80 % (1,1 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, la materia insoluble se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para reducir la cantidad del disolvente. Se añadió diclorometano al residuo y la mezcla se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó
25 a presión reducida. Al residuo se le añadió metanol, la mezcla se convirtió en clorhidrato añadiendo una solución 4 M de ácido clorhidrico/dioxano, se concentró a presión reducida y se secó a dureza para obtener para obtener clortlidrato de (1R.2RAS)-biciclo[2.2.1]heptano-2-amina (0,6 g).
El compuesto en la Preparación 37-1 mostrado en la siguiente tabla, se produjo usando el compuesto de partida 30 correspondiente de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 37.
Tabla 48
p,
p,
Estructura
Datos
Estructura
Datos
O
EM: 112 (M+H) +
37-1
EM : 198 (M+H)+
Hel
ijO-CH,
H,)S)
H,N
Preparación 38
35 A una suspensión de (2-{[4-cloro-6-(metilamino)-5-vinilpiridin-3-il]carbonil}hidrazino)(oxo)acetato de metilo (450 mg) en tetrahidrofurano (7 mi) y dioxano (7 mi) se le añadió pentasulfuro de difósforo (383 mg) en refrigeración en un baño de hielo. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Ala mezcla de reacción se le añadieron tetrahidrofurano (10 mi) y pentasulfuro de difósforo (190 mg). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente
40 durante 2 horas, se añadió agua a la solución de reacción, se ajustó el pH a aproximadamente 10 con hidróxido sódico acuoso y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia sobre gel de sílice (clorofonno:metanol) para obtener 5-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3,b]piridin-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de metilo (90 mg).
Tabla 49
- p, 38
- Estru ctura ~ ' ~ .& S . , I N_~O ' 'CH3 Datos EM: 317 (M+H) +
Preparación 39 Los compuestos en las Preparaciones 39-1 a 39-4 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 45. Tabla 50
- p, 39
- Estructura H N. " , ~~~t, Datos EM: 304 (M+H) +, 326 (M+Na ) +
- 39-1
- H ~N ', ' , " IN..~H EM : 316 (M+Na) +
- 39-2
- ~ '~ 1-" :_ __ , __ L _ , __ ,_ _ c_ _, INr~ , EM: 330 (M+Na) +
- 39-3
- H ' ~~ I -" N ' , 'h-Q'CI N-O H O EM: 356 (M+Na) +
- 39-4
- ~ N. ' ~NI~_~ EM: 356 (M+Na) +
Preparación 40
A una solución de reacción de 4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,26 g) en tetrahidrofurano (16 mi) se le añadió gota a gota sec-buti llitio (14,6 mi) en una atmósfera de nitrógeno a -78 oC. Después de agitar la mezcla a la 15 misma temperatura durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de bencilo (2,1 mi) en tetrahidrofurano (16 mi) a la mezcla de reacción a -78 oC. Además, la solución de reacción se agitó a -78 oC durante 15 minutos, se neutralizó con cloruro de amonio acuoso saturado (12 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (17 mi), se añadió una soluaón 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio 20 ftetrahidrofurano (16,9 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo yagua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo) para obtener 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de bencilo (690 mg).
Los compuestos en las Preparaciones 40-1 a 40-3 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 40.
Tabla 51
Pr
Estructura
Pr
Estructura
H ~
40
40-1
~ I~. . '" I
~~'" I
I
H ..
~ ~
40-2
40-3
~o
~o
. I
.. ~ 0-0
D.
CH ,
Tabla 52 Pr Datos RMN H (d6-DMSO) 6: 5,40(2,4, s),6,6(lH, d, J -1,8 Hz), 7,35-7,39 (3H, m), 7,41-7,45 (2H, m), 7,71 (lH, d, J
O
3,5 Hz, 8,75 (1H, 51, 12,42 (1H, al: EM, (+i297
0-1 EM: 279
M+Na +
02 EM: 247
M+H +
0-3 EM: 285
M-H
Preparación 41
En un tubo de metal cerrado herméticamente de 100 mi se puso una varilla agitadora, éster del ácido etil 4-{[(3-exo)8-bencil-8-azabicido[3.2.1]oct-3-il]amino}-6-cloro-5-nicotinico (1,5 g), amoniaco acuoso al 28 %. (4,6 mi) y
15 etanol (7,5 mi). El tubo se cerró y se agitó a 90 oC durante 2 horas. Después de enfriarse, la solución de reacción se diluyó con metanol (20 mi) y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de elilo-metanol para obtener éster del ácido etil 6-amino-4-{[(3-exo)8-bencil-8-azabicido[3.2.1]oct-3-il] amino}-5-nicotinico (1,3 g) en forma de un sólido de color amari llo. El compuesto de la en la Preparación 41-1 mostrado en la siguiente tabla, se produjo usando el compuesto de partida correspondiente de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 41.
Tabla 53
- Pr Estructura
- H2 . ~ ·. &CH3I .
- 41 ·O,NA..r." .
- @r
- N • ¿
Datos
ES: 426 (M+H) +
Pr
41-1
Estructu ra Datos
H~~.(H,
O_~. '" /) NH O .
EM: 361 (M+H) +
8J
- -
- R"N "N;; "" Cfj-
o:~~b '
41-1
EM: 361 (M+H) +
@'
Preparación 42
25 Los compuestos en las Preparaciones 42-1 a 42-26 mostrados en la siguiente tabla, se prooujeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 7.
Tabla 54
p, p,
Estructura Estructura
H .~. . . '..
&t\.I ¿ S " ...
~
42-1 rr.ó
42-2
~~HO
I -N~O .
CI ·N-O . NU
. H N-eH,
.
~ N." ~ . S
42-3 42-4
~O
.IH
~r'l.rl'yo
I I N-O ~"Q' . N"{;H
H ,
'H .
~N,O .
~N o .'
42-6
IH
'. i ~~N .'
el N-O N"\.. ~H,
. H N
. . e H)
. OH
.~ ...
H
N .
~NO
~ I~ ~r~
42-7 42-8
' .
(.
el ~ ·~
.. . . '. . O
H,e
..
H,C
~ N." . .
~ ~ .
42-10
~N1-e
. ¡. ~~ N-eH;!
42-9 ·~x~
I "\..
H OH
CH,
~ ¿'. N· o. 42-11 'H
42-12
~ l '", ,,!'I o
~
.. 1 N-O .~
-rNH~el
~ N." 42-13 ~ I N o
42-14
~.
~N;-,<O
eH l· 1J-o~"O"OH
I • N;O ~-<--~'CH,
~ N." .
42-15 " .'" Nrf. . .
42-16 o '
a(ly,N .
.'
.
~
IN-O. · [;(-0 :
el
N-O~"'O"OeH,
. H 'CH
. .. Hj 3
- p, 42-17
- Estructura H N" : . . '. '. ~~. e l N. .. F H F p, 42-18 Estructura ~" ' I ¿ N O . . . , l ' ~rrrO"OvCH3
- 42-19
- ~o . . " 1 Q-lro"0CH, 42-20 ~l::.. ¿ _' o . I 1. . . . 1 . N-!iH ,
- H
- No, . .
- 42-21
- ~ .~ .~ :~-cs;~ . H 42-22 ~o oI~~ . ~CI;,
- 42-23
- ' ~~ el -"CH:i 42-24 H No,U[,y o I -;r\~2
- 42-25
- ~ No, ' . ~N~_f I N-o <id 42-26 ~~ I ~ N . o I ~r~'-O' CH ,
Tabla 55
ratos
- 2-1
- M: 348 (M+H) +
- 2-2
- M: 377 (M+H) +
- 2-3
- M: 316 (M+Na) +
- 2-4
- M: 370 (M+H) +
- 2-5
- M: 384 (M+Na) +
- 2-6
- M: 335 (M+H) +
- 2-7
- M: 375 (M+H) +
- 2-8
- M: 322 (M+H) +
- 2-9
- M: 308 (M+H) +
- 2-10
- M: 314 (M+Na) +
- 2-11
- M: 384 (M+Na) +
- 2-12
- M: 286 (M+Na) +
- 2-13
- M: 384 (M+Na ) +
- 2-14
- M: 358 (M+Na) +
- 2-15
- M: 358 (M+Na ) +
- 2-16
- M : 398 (M+Na) +
- 2-17
- M: 404 (M+Na) +
- 2-18
- M: 412 (M+Na) +
- 2-19
- M: 398 (M+Na) +
- 2-20
- M: 286 (M+Na) +
- 2-21
- M: 418 (M+Na) +, 394 (M-H)
- 2-22
- M: 300 (M+Na) +
- 2-23
- M: 369 (M+Na) +
- 2-24
- M: 286 (M+Na) +
- ,
- atos
- 2-25
- M: 346 (M+Na) +
- 2-26
- M: 322 (M+Na) +
Preparación 43
El compuesto en la Preparación 43 mostrado en la siguiente tabla, se produjo usando el compuesto de partida correspond iente de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 41 .
5 T bl 56a a
- p, 43
- Estructura ~iJ2 . .,'ti NJ ·. Datos EM: 264(M+H) +
Preparación 44
A una solución de 4-aminoadamantan-1-o1 (8,9 g) en tetrahidrofurano (89 mi) se le añadieron gota a gota
10 sucesivamente cloruro de benciloxicarbonilo (7,6 mi) e hidróxido sódico acuoso 1 M (53,4 mi) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó durante 3 horas en refrigeración con hielo. La solución de reacción se vertió en hidrogenosulfato potásico acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgénica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
- cromatografía
- en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1 a 1:3) para obtener
- 15
- rel-[(1R,2S,3S,Ss)-S-hidroxiadamantan-2-il]carbamalo de bencilo (6,2 g) Y
- rel-[( 1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]carbamato de bencilo (5,3 g).
Tabla 57
- p,
- Estru ctu ra Datos
- 44
- · ' ~O~ I H ~ x:s;r",N'rí0 '" EM : 324 (M+Na) +
- H() . .
- HO O 324 (M+Na) +
- trans
- cis
20 Preparación 45
A una solución de (1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]heptano-2-o1(1 ,O g) en tetrahidrofurano (10 mi) se le añadieron gota a gota ftalimida (1,4 g), trifenilfosfína (2,6 g) Ydietilazodicarboxilato (1,5 mi) en refrigeración con hielo. La mezcla. se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el
25 residuo se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (n-hexano:acetato de etilo) = 100:0 a 95:5) para obtener 2-[(1R,2R,4S)-biciclo[2,1)hept-2-il)-1 H-isoindolo-1 ,3(2H)-diona (1,4 g) en forma de un sólido incoloro.
El compuesto en la Preparación 45-1 mostrado en la siguiente tabla, se produjo usando el compuesto de partida correspondiente de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 45.
Tabla 58
p,
p,
Estructura
Datos
Estructura
Datos
.)51
~dO_CH,
EM: 264 (M+Na) +
45-1
EM: 350 (M+Na) +
_ O
- -
- . O.
Preparación 46
35 Una mezcla de éster de ácido etil 6-cloro-4-{]5-metoxiadamantan-2-il)amino}-5-nicotinico (635 mg), bencilamina (253 IJI), diisopropiletilamina (270 IJI) Y 2-propanol (3 mi) se sometió a irradiación por microondas en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 90 oC durante 30 minutos. Después de enfriarse, la solución de reacción se diluyó con acetato
de etilo (20 mi) y se vertió en cloruro de amoniaco acuoso semisaturado (20 mi). La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 mi), se lavó con salmuera (30 mi), se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo) para obtener éster de ácido 6-bencilamino-4-{[5-metoxiadamantan-2-il]amino}-5-nicotinico de etilo (550 mg) en forma de un sólido de color naranja.
Los compuestos en las Preparaciones 46-1 a 46-2 mostrados en la siguiente tabla , se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 46. Tabla 59
- 46
- Estructura EM: 481 (M+H) + Datos
- 46-1
- QH~ _~~ e O-t:l~O_CHl Ó NH O DH . dlastereomero de 46-2 ~. ' CIS o trans desconocido EM: 487 (M+H) +
- 46-2
- r"') H ~N "" -I dlastereomero de 46-1 CIS o trans desconocido EM: 481 (M+H) +
Preparación 47
Una solución de 4-cloro-2-metil-1-(triisopropilsilil)-7H-pirrolo[2,3-b]piridina (525 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se enfrió a -78 oC en una atmósfera de nitrógeno y a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución 0,99 M 15 de sec-butillitio/ciclohexano (4,1 mi). Después de agitar la mezcla a -78 oC, se añadió gota a gota clorocarbonato de etilo (389 mi). La solución de reacción se agitó a -78 oC durante 30 minutos, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (20 mi) y la temperatura volvió a temperatura ambiente. La solución de reacción se transfirió en un embudo de separación y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante por cromatografia en
20 columna sobre gel de sílice (n-hexano) para obtener 4-cloro-2-metill-1-(triisopropilsilil)1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo (645 mg) en forma de un liquido viscoso incoloro.
El compuesto en la Preparación 47-1 mostrado en la siguiente tabla, se produjo usando el compuesto de partida 25 correspondiente de acuerdo con un métc:xlo similar al descrito en la Preparación 47.
Tabla 60
- p,
- Estructura Datos
- 47
- ~C;f 3CH) H)C).-¡..LCH) H,c ~ H~C I ~ O . ¿H , EM: 417 (M+Na) +
- 47-1
- -fH,H JC e H3 H,c.y~i...L.CH, H'CUftl · . ~ A O I O U
Preparación 48
5 Una mezcla de éster de ácido etil 4,6-dicloro-5-nitronicotinico (1 g), clorhidrato de 2-adamanlamina (708 mg), diisopropiletilamina (1 ,3 mi) y 2-propanol (4 mi) se sometió a irradiación por microondas en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 90 oC durante 10 minutos. Después de enfriarse, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y se vertió en cloruro de amonio acuoso semi (20 mi). La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 mi), se lavó con salmuera (30 mi), se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida. El
10 residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilO) para obtener éster de ácido etiI 4-(2-adamantilamino}-6-cloro-5-nicotinico (1,23 g) en forma de un sólido de color naranja.
Los compuestos en las Preparaciones 48-1 a 48-5 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 48.
15 Tabla 61
- p,
- Estructura p, Estructura
- 48
- o~~~o,-,~, . NH 8J cft6 48-1 CI ~ O~NJ:.?yO~¿H, . 1\ NH O HÓB) mezcl a cis/trans
- 48-2
- ..-IO,~ ; ·O.....,..CHJ H3G.ofSf trans 48-3 C~-Io1i O~CH,
- 48-4
- H,N:xAr-l . D'N' A n..,.....CHJ 11 NH O HO,(j)' mezcla cisltrans 48-5 c~-I °f; ~He¡,°"'" :..'OOOOidO
Tabla 62
- p,
- Datos
- 8
- EM : 380 (M+H) +
- 8-1
- EM : 396 (M+H) +
- 82
- EM : 410 (M+H) +
- 8-3
- EM : 445 (M+H) +
- 8-4
- EM : 377 (M+H) +
- 8-5
- EM : 410(M+H) +
Preparación 49
5 Una mezcla de éster de ácido etil 4,6-dicloro-5-nitronicolínico (333 mg), 4-amino-1-adamantanol (200 mg), diisopropiletilamina (219 1-11) e isopropilalcohol (1 mi) se sometió a irradiación por microondas en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 90 oC durante 10 minutos, Después de enfriar la mezcla, se añadió bendlamina (157 ¡JI) a la solución de reacción, la mezcla se sometió de nuevo a irradiación por microondas y se calentó a 90 oC durante 10 minutos. Después de enfriarse, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se vertió en cloruro de
10 amonio acuoso semisaturado (20 mi), se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 mi), se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener éster de ácido etil 6-(bencilamino)-4-[(5-hidroxi-2-adamantil)amino]-nicotinico (515 mg) en forma de un sólido de color naranja.
15 Los compuestos en las Preparaciones 49-1 a 49-5 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 49.
Tabla 63
p,
p,
Estructura Estructura
o,
(\
HN ""
HN '"
O~Nl(lyO..........CH~'
49-1
- --
- ~?i O~CH,
"
Fl!;JNH O
HO
mezcla cisltrans • mezcla cisltrans
- -
- o,
(\
~N~
- -
- I
HN~
~; O~CH,
O~ .& O_~3
49-2
49-3
1'> NH
- --
- ,eJ'
H
HO
cis
cis o Irans desconocido
H,C-oo¡I
H,C.p " HN~__ I ~
H~~
e
49-4 49-5
O~N" ~ 0 ............ H3
O~N~ ¿. O..........eH) Il NH -
Il f'IH o
fJJ
HQ,@' cis
trans
HO
Tabla 64
- p,
- Datos
- 9
- EM : 467 (M+H) +
- 9-1
- EM : 469 (M+H) +
- 92
- EM : 476 (M+H) +
- 9-3
- EM : 467 (M+H) +
- 9-4
- 9-5
- EM : 527 (M+H) +
Preparación 50 El compuesto en la Preparación 50 mostrado en la siguiente tabla, se produjo usando el compuesto de partida correspondiente de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 10. Tabla 65
Estructura
o
- 10
- Preparación 51
- El compuesto en la Preparación 51 mostrado en la siguiente tabla, se produjo usando el compuesto de partida correspond iente de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 28.
- 15
- Tabla 66
- p,
- Estructura Datos
- 51
- H N "" . ~NH2 el NOH EM : 211 (M+H) +
Preparación 52
Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (50 % en peso) (40 mg) a una solución de
20 4-[(5-carbamoiladamantan-2-il)amino]-1 H-pirrolo-[2,3-b]piridin-5-carboxilato de bencilo (183 mg) en metanol (5 mi) y 1,4-dioxano (5 mi) y se hidrogenó en una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. Los precipitados resultantes se disolvieron con tetrahidrofurano y se filtraron los catalizadores. El filtrado se evapor6 al vacio para dar ácido 4-[(5-carbamoiladamantan-2-il)amino]-1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-carboxilico (117 mg).
25 Los compuestos en las Preparaciones 52-1 a 52-17 mostrados en la siguiente tabla, se produjeron usando los compuestos de partida correspondientes de acuerdo con un método similar al descrito en la Preparación 52.
Tabla 67
p, p,
Estructura
Estructura H
H
~I¿.OH
N ""
~OH
~
ci· NH
NH O
52-1 52-2
H,N.Ji:l:f
H,c'l
diaslereómero de 52-14
cls o trans desconocido
mezcla cisltrans
p, p,
Estructura Estructura
H
H.
@".NH2
if:~
52-3
52-4
6H O
6~;H
mezcla clsflrans
H,
H ~ .
.~
~
~O ,
CH
52-5
~. O~CH'
52-6
([)H
...
- N .
- H.
- ' . tyyOH
B,gNH,
52-8
52-7 B,;!1~ O' ,.
. '
cis o Irans descoñocido cis o Irans desconocido
~ N."
. NH
~OH
~oa '
NH
52-9 52-10
N
N/""'°M '
mezcla cisftrans cis o Irans desconocido
.~ N." .'
.~OH
I .
J by
¿ NH
. O NH O
52-11 52-12
~-{O
N~~W ..
. .
diaslereómero de 53-17 cis o Irans desconocido
~ N."
'. "1 ,,, OH
H,c~,~OH
~
'WNH
52-13 O NH O 52-14
H,N
HNM
diastereómero de 53-1
cis o Irans desconocid~
cis o Irans desconocido
- p, 52-15
- Estructura8rNH , OH p, 52-16 Estructura 1i,~082:f1H3C H ' NH,
- 52-17
- . . . ~ 'N." • . o~oo ~.. 4~ . N diastereómero de 53-12 cis o trans desconocido
Preparación 53 El compuesto en la Preparación 53-1 a 53-4 mostrado en la siguiente tabla, se produjo usando el compuesto de partida correspondiente de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 16. Tabla 69
- p,
- Estructura p, Estructura
- 53-1
- N~~ '. S.ll-cl 53-2 H4;CH, ~ H3 C .. '>; N 'f0 NH .· . . HN~ . mezcla cisflrans
- 53-3
- H N." . .. ~"I N 53-4 ~ N." . <~ RiH ~
- Sr trans
Tabla 70
- ,
- structura
- 3-1
- M, 143 (M-H)
- 3-2
- M: 430 (M+Na) +
- 33
- M: 176 (M H)
- 3-4
- M: 372, 374 (M+H) +
- Ejemplo 1 (no parte de la invención)
- 5 1 O
- A una solución de 5-(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b] pirid in-5-il}-N-metil-1, 3,4-oxad iazol-2-carboxamida (18 mg) en l-metil-2-pirrolidona (0 ,18 mi) se le añadieron N,N-d ibulil-l-butanoamina (0 ,046 mi) y cis-(lS ,3R,4R,5S)-4-amino-adamantan-1-ol (32,5 mg) a temperatura ambienle. la mezcla se calentó inmed iatamente a 150 oC y se agitó durante 2 horas. Después de que se detenninará la desaparición del compuesto de partida, el residuo se pu rificó med ianle cromatografia en columna sobre gel de silice (clorofonno:melanol = 97:3 a 85:15) para obtener cis-5-( 4-{[ (1 R,2R,3S,5s }-5-hid roxiadam antan-2 -il]amino}-l H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iI }-N-m etil1,3,4-oxad iazol-2-carboxam ida (19,8 mg) en forma de un sólido de color blanco.
- Ejemplo 2 (no parte de la invención)
- 15 20
- A 1-[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3 .1.1]hept-2-il]metanoamina (61 mg) se le añadieron una solución de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]pirid in-5-carboxamida (39 mg) en l-metil-2-pirrolidona (0,6 mi), trietilamina (0,056 mi) y yoduro sódico (3 mg), y la mezcia se agitó a 130 oC durante 17 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, a la mezcia de reacción se le añadieron N,N-dimetilfonnamida (0,3 mi) yagua (0 ,1 mi), y la mezcla de reacción se disolvió. La mezcla de reacción se pUrificó directamente mediante HPLC preparativa (NH4 HC03 10 nM + NH3 (pH = 9,2): CH3CN = 98 :2 a 30:70). la fracción activa se concentró y se secó a dureza para obtener 4-({[( lS,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3 .1.1 ]hept-2-il)meti l}amino)-1 H-pirrolo[2,3-b)pirid in-5-carboxamida (33,5 mg) en forma de un sólido.
- 25
- Ejemplo 3 (no parte de la invención)
- 30
- A una suspensión de 4-(2-oxo-3,6-dihidropirazolo [4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H}-iI)adamantan-l-carboxilato de metilo (40 mg) en metano! (0,4 mi) y dioxano (0,4 mi) se le añadió hidróxido sódico acuoso 1 M (0,22 mi) y la suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas . La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el pH se ajustó a 5 con ácido clorhidrico acuoso 1 M Y una solución tapón a pH 4 Y la solución de reacción se evaporó a presión reducida. El sól ido obtenido se recogió med iante filtración y se lavó con agua para obtener ácido 4-(2-oxo-3,6-dihidroim idazo[ 4 ,5-d] pirrolo[2 ,3-b] pirid in-l (2H}-i1)adamantan-l-carbox ilico (32 mg).
- Ejemplo 4 (no parte de la invención)
- 35 40
- Se suspendió ácido 4-(2-oxo-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b)piridin-l(2H)-il)adamantan-1-carboxilico (50 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mi). A la suspensión se le añadieron sucesivamente clortlidrato de aminoacetonitrilo (17 mg),l-hidroxibenzot ri azol (28 mg), diisopropiletilam ina (62 1-11) Y clortlidralo de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil}-carbodiimida (41 mg) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatu ra ambiente. A la solución de reacción se le añad ieron acetato de etilo yagua, y se extrajo la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se pUrificó mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo:metanol) para obtener N-( cianom etil)-4-(2 -oxo-3,6-d ihidroimidazo[ 4 ,5-d)pirrolo [2,3-b] piridin-l (2H }-il)adamantan-l-carboxamida (23 mg).
- 45 50
- Ejemplo 5 (no parte de la invención) A una solución de ácido 3-metilbenzoico (22,4 mg) en l-metil-2-pirrolidona (0,6 mi) se le añadieron 4-[(3-exo-8azabiciclo[3.2.1]ocI-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]pirid in-5-carboxamida (42,8 mg) y l-hidroxibenzotriazol (22,3 mg). Además, se añad ió una solución 1 M de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimidaf1-metil-2-pirrolidona (0,225 mi) y la mezcla se agitó durante 4 horas a 50 oC. Después de enfriarse, la solución de reacción se purificó directamente med iante un sistema HPLC preparativa (NH4 HC03 10 nM + NH3(pH =9,2): CH3CN =98:2 a 30:70). La fracción activa se concentró y se secó a dureza para obtener 4-{[(3-exo)-8-(3-metilbenzoil}-B-azabiciclo[3.2 .1]oct-3-il)am ino]}-lHpi rro lo[2,3-b)piridin-5-carboxam ida (34,8 mg) en forma de un sólido.
- 55 60
- Ejemplo 6 (no parte de la invención) A una solución de 2-aminoetanol (18 ,6 mg) en 1-metil-2-pirrolidona (0,6 mi) se le añadieron ácido cis-4-{!(1 R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]am ino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilico (41 mg) y l-hidroxibenzotriazol (18,6 mg). Además, se añadió una solución de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbod iimida/l-metil-2-pirrolidona (0,188 mi) y la mezcla se agitó durante 6 horas a 60 oC. Después de enfriarse, la solución de reacción se purificó directamente med iante HPLC preparativa (NH4HC03
10 nM + NH3 (pH = 9,2):CH3CN = 98:2 a 30:70). La fracción activa se concentró y se secó a dureza para obtener 4-{[(2r ,Ss)-5-hidroxiadamantan-2-il]am ino }-N-(2 -hidroxietil)-1 H-pi rrolo[2,3-b ]pirid in-5-carboxam ida (22,9 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 7 (no parte de la invención)
A una solución de 3-( 4-{f(2r,5s )-5-h idroxiadamantan-2-il]am ¡nolo1 H-pirrolo[2 ,3-b] piridin-5-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo (25 mg) en 1-metil-2-pirrolidona (0,25 mi) se le añadió 2-piperazin-1-iletanol (8,5 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó inmediatamente a 50 oC y se agitó durante 0,5 hora. Después de que se determinara la desaparición del compuesto de partida, el residuo se pUrificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol 96:4 a 87:13) para obtener cis-(1 s,3R,4R,5S)-4-{[5-(5{[ 4-(2-h idroxietil )piperazin-1-il]carboni Ilo 1 , 2,4-oxad iazol-3-il}-1 H-pirrolo[2 ,3-b] piridin-4-i I]amino)adamantan-1-01 (22,6 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 8 (no parte de la invención)
A una solución de clor11idrato de metilamina (4,7 mg) en 1-metil-2-pirrolidona (0,3 mi) se le añadieron cis-5-( 4-{[ (1 R,2R,3S,5s )-5-h idroxiadama ntan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[ 2 ,3-b] piridin-5-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo(14,8 mg) y diisopropilamina (0,0183 mi) y la mezcla se agitó durante 6 horas a 90 oC. Después de enfriarse, la solución de reacción se purificó directamente mediante un sistema HPLC preparativa (NH4HC03 10 nM + NH3 (pH = 9,2): CH3CN = 90:10 a 20:80). La fracción activa se concentró y se secó a dureza para obtener 5-( 4-{( (2r,5s )-5-h idroxiadamantan-2-il]amino)-1 H-pirrolo[2 ,3-b] piridin-5-il)-N-m etil-1 , 2,4-oxad iazol-3-carboxa m ida (6,74 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 9 (no parte de la invención)
A una solución de diclorhidrato de cis-5-(4-{1(1 R,2R,3S,5S )-5-hidroxiadama ntan-2 -il]am ino}-1 H-pirrolo[2 ,3-b] pi rid in-5-il)-N-piperid ina4-il-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (20 mg) en 1-metil-2-pirrolidona (0,25 mi) se le añadieron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,025 mi) y anhídrido acético (0,043 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El residuo se pUrificó mediante cromatografía en columna sobre gel de silice (cloroformo:metanol = 99: 1 a 89: 11) para obtener cis-N-( 1-acetilpiperidina-4-il)-5-(4-{[(1 R,2R,3S,5s)-5 -hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (7,8 mg) en forma de un Sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 10 (no parte de la invención)
A diclor11idrato 1-(5-aminoadamantan-2-il}-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H}-ona (15 mg) se le añadieron diclorometano-metanol e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, y se extrajo la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano (7,5 mI) y se añadieron trietilamina (13 f.l1) Y cloruro de propanoilo (4 f.l1). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se purificó mediante cromatografía en columna NH sobre gel de silice (cloroformo:metanol) para obtener N-[4-(2-oxo-3,6-dihidroimidazo[4,5-d)pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il) adamantan-1-il]propanamida (2 mg).
Ejemplo 11 (no parte de la invención)
A una solución de ácido cis-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)amino}-1H-pirr0Io[2,3-b)piridin-5-carboxilico (30 mg) en N,N-dimetilformamida (0,21 mi) se le añadieron sucesivamente N,N'-carbonil diimidazol (22,3 mg) y una solución 2 M dimetilamina/metanol (0,183 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la solución de reacción se filtró. El residuo sólido se lavó con agua y se secó. El residuo se purificó se purificó mediante cromatografia en columna de capa fina sobre gel de silice (cloroformo:metanol = 10: 1) para obtener cis-4-{[(1 R,2R,3S,5s )-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo [2,3-b)piridin-5-carboxilato de metilo (18 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 12 (no parte de la invención)
A una suspensión de ácido rel-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (25 mg) en N,N-dimetilformamida (0,4 mi) se le af'iadieron carbonato potáSiCO (15,8 mg) y 1-cloroacetona (0,0073 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener 2-oxopropil éster del ácido rel-4-{{(1 R,2R,3S,5s}-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-5-carboxílico (20,8 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 13 (no parte de la invención)
A una suspensión de ácido rel-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H-pirr0Io[2,3-b]piridin-5-carboxílico (45 mg), oxima acetamida (25,5 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (27,9 mg) en N,N-dimetilformamida (1,08 mi) se le añadieron Irietilamina (0,077 mi) y dorhidrato de N-{3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (39,5 mg). La mezcla se agitó durante 2 horas a 60 oC. La solución de reacción se diluyó con doroformo y etanol, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener rel-( 1 Z)-N' -{[( 4-([ (1 R, 2R ,3S ,5s)-5-h idroxiadamantan-2-il]a mino}-1 H-pirrolo[2,3-b ]pirid in-5-il)carbonil]oxi) etanimidamida (38,9 mg) en forma de polvo de color blanco.
Ejemplo 14 (no parte de la invención)
A una solución de ácido cis-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilico (30 mg) en N,N-dimetilformamida (0,9 mi) se le añadieron sucesivamente N,N '-carbon ildiimidazol (83 mg), N-etil-N-isopropil-propano-2-amina (0,018 mi) y ácido-guanidina carbónico (1 :2) (82,5 mg) a temperatura ambiente. Además, después de añad ir 1-metil-2-pirrolidona (0,3 mi), la mezcla se calentó inmediatamente a 60 oC y se agitó durante 5 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y se secó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de capa fina básica sobre gel de sílice (cloroformo:metanol 6:1 ) para obtener cis-N-( diaminom etileno )-4-{1 (1 R,2R,3S,5s )-5-hidroxiadamantan-2 -il]amino}-1 H-pirrolo{2, 3-b]piridin-5-carboxam ida (18,1 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 15 (no parte de la invención)
A una solución de ácido cis-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b)piridin-5-carboxi lico (80 mg) en 1-metil-2-pirrolidona (0,8 mi) se le añadieron sucesivamente (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1, 1 ,3,3-tetrametiluronio) (HA TU) (139 mg), N-etil-N-isopropilpropano-2-amina (0,17 mi) y hidrazina clorhidrato de carboxamida (32,7 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo y diisopropil éter, y la mezcla se filtró. El residuo sólido se lavó con acetato de etilo-diisopropil éter y se secó para obtener cis-2-[( 4-{[ (1 R,2R,3S, Ss )-5-h idroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2 ,3-b] pi rid in-5-il)carbonil]hid razinacarboxam ida (90 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 16 (no parte de la invención)
Se suspendió 4-(2-oxo-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (2H}-iI)adamantan-1 -carboxamida (70 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mi) y se añadió 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (37 mg) en refrigeración con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción se le añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y el sólido obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y acetato de etilo para obtener 4-(2-oxo-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H}-iI)adamantan-1-carbonitrilo (30 mg).
Ejemplo 17 (no parte de la invención)
A una solución de 5-(4-{[(2r,5s}-5-hidroxiadamantan-2-il)amino}-1 H-pirrolo[2,3-b)pi ridin-5-il}-1 ,2,4oxadiazol-3-carboxamida (30 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) se le añadieron piridina (37 ~I) Y anhíd rido Irifluoroacético (64 ~I) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadió agua, y el precipitado se recogió mediante filtración y se disolvió en tetrahidrofurano (1 mi). A la solución de reacción se le añadió hidróxido sódico acuoso 1 M (0,114 mi) en refrigeración con hielo, y la solución de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. la solución de reacción se extrajo con cloroformo y se lavó con agua. la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo:metanol =
100:0 a 90: 10) para obtener 5-(4-{{(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H-pirrolo {2,3-b]piridin-5-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-carbonitrilo (5 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 18 (no parte de la invenciÓn)
Se suspendió [4-(2-oxo-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-1(2H)-il)adamantan-1-il]carbamato de t-butilo (118 mg) en dioxano (1 ,2 mi). Se añadió ácido clorhidrico 4 Midioxano (0,7 mi) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añadió acetato de etilo y el sólido obtenido se recogió mediante filtración y se lavó con acetato de etilo para obtener diclorhidrato de 1-( 5-ad amantan-2-il )-3,B-dih idroim idazo{4 ,5-d] pirrolo{2 ,3-b] piridin-2( 1 H )-ona (1 08 mg).
Ejemplo 19 (no parte de la invención)
A 3-(3,4-dim etoxibencil}-N-(4-fluorobencil}-7 -{ (5-h idroxiadamantan-2-i l)amino}-3H-im idazo[4 ,5-b] piridin-6carboxamida (170 mg) se le añadió ácido trifluoroacético (1,7 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
201M de tetrabutilamoniofluoruroltetrahidrofurano (297 ~I) Y la mezcla se
toda la noche. La solución de reacción se neutralizó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo y tetrahidrofurano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo:metanol) para obtener N-(4-f1uorobencil}-7-{(5-hidroxiadamantan-2-il)amino}3H-imidazo[4,5-b]pirid in-6-carboxamida (31 mg).
Ejemplo 20 (no parte de la invención)
A una solución de 4-{[(2r,5s}-5-hidroxiadamantan-2-il] amino}-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (35 mg) en etanol (0,525 mi) se le añadió una solución 2 M de ácido clorhid rico/etanol (0,205 mi) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió acetato de etilo y el precipitado se recogió mediante filtración para obtener clorhidrato de N-hidroxi-4-{[(2r,5s}-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (18 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 21 (no parte de la invención)
A una solución de 3-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}biciclo[2.2.1]hept-2-il]3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (45 mg) en tetrahidrofurano (O, 15 mi) se le añadió una solución
agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo:metanol) para obtener 1-[3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-i l]-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1 H)-ona (14,8 mg) en forma de un sólido de color blanco. A una solución de rel-4-{[(1 R,2R,3S,5s }-5-h idroxiadamanta n-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-carboh idraz.ida en 1-metil-2-pirrol idona (1 mi) se le añadieron ortoformiato de trietilo (340 ¡JI) Y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (5,6 mg). Después de la agitación a 120 oC durante 30 minutos, se añadieron ortoformiato de trietilo (340 ¡JI) Y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (5,6 mg). Después de agitarse la mez.cla a 120 oC durante 40 minutos, la solución de reacción se extrajo con una solución al 20 % de cloroformo/m etanol y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia sobre gel de silice (cloroformo:metanol) para obtener rel-(ls,3R,4R,5S)-4-{[1-(dietoximetil}-5-(1 ,3,4-oxazol-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]amino}adamantan-1-o1 (28 mg) y rel-(1 s,3R,4R,5S}-4-{[5-(1 ,3,4-oxazol-2-il}-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il]amino}adamantan-1-ol (70 mg).
Ejemplo 22 (no parte de la invención)
La mezcla cis-Irans de N-( cianometil }-4-(2-oxo-3, 6-di hid ropirazolo[4,5-d]pirrolo[2, 3-b]pirid in-1 (2H}-i 1)adamantan-1-carboxilato se separó mediante HPLC «NH4)HC03 acuoso-amoniaco acuoso (pH = 9,2):acetonitrilo) para obtener una fracción (8 mg) que tiene un pico con un tiempo de retención corto y otra fracción (15 mg) que tiene un pico con un tiempo de retención largo.
Ejemplo 23
Se disolvieron ácido 4-(adamantan-1-ilamino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilico (17 mg) y trietilamina (15 ~I) en dioxano (0,5 mi). A la mezcla se le añadió difenilfosforil azida (DPPA) (18 ~1) a 120 oC en agitación. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido obtenido se recogió mediante filtración y se lavó con acetonitrilo para obtener (adamantan-1-il}-3,6-dihidroimidazo{4,5-d]pirrolo [2,3b]piridin-2(1 H}-ona (11 mg).
Ejemplo 24 (no parte de la invención)
A una mezcla de 5,6-diamino-4-{cis-5-hidroxil-2-adamantil]amino}-N-metilnicotinamida (9 mg) y ortoformiato de trietilo (0,15 mi) se le añadió ácido dorhidrico concentrado (5 ~I) Yla mezcla se calentó a 90 oC durante 3 horas. Después de enfriarse, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mi) y se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (10 mi). La capa orgánica se extrajo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de silice (cloroformo:metanol) para obtener 7-{[cis-5-hidroxiada-mantan-2-il]amino}-N-metil-3H-imidaz.0[4,5-b)pi ridin-6-carboxiamida (0,5 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EjemplO 25
Una mezda de anhidrido acético (897 ¡JI) Y ácido fórmico (342 ~I) se agitó a 60 oC durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla, se añadió gota a gota una solución de 4-(2-adamantilamino}-6-amino-5-nicolinamida (200 mg) en diclorometano(1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50 oC durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadieron etanol (2 mi), tetrahidrofurano (1 mi) yagua (1 mi). Después, se añadieron a la mezcla, polvo de hierro (169 mg) y cloruro de amonio
(16 mg). La mezcla se agitó a 120 oC durante 6 horas. Después de enfriarse, la mezcla se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió hidróxido sódico acuoso saturado (10 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener 7-(2-adamantilamino)3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxiamida (110 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 26 (no parte de la invención)
A una mezcla de 6-(bencilamino}-4-{[cis-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-S-nicotinato de isopropilo (90 mg), formiato amónico (236 mg) y metanol se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (50 % en peso) (40 mg) y la mezcla se agitó durante 5 horas a reflujo. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador. El filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron ortoformiato de trietilo (0,6 mi) y ácido clorhíd rico concentrado (31 ¡JI) Y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo (20 mi), se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (20 mi). La capa orgánica se extrajo, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener rel-7-{[(1 R,2R,3S,5S)-S-hidroxiadamantan-2-il]amino}-3H-imidazo[4,S-b]piridin-6-carboxilato de isopropilo (45 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 27 (no parte de la invención)
A una solución de 4-[(S-hidroxiadamantan-2-il) amino]-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (100 mg) en metanol (3 mi) se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (34 mg) e hidrogenocarbonato sódico (82 mg) y la solución de reacción se agitó a 90 oC durante 18 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se pUrificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10) para obtener N' -hidroxi-4-{[(2r,5s)-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxiimidamida (32 mg) en forma de un sólido de color blanco y para obtener N'-hidroxi-4-{[(2s,5r)-hidroxiadamantan-2-i l]amino}-lHpirrolo[2,3-b]piridin-S-carboxiimidamida (35 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 28 (no parte de la invención)
Una solución de rel-( 1 Z)-N' -{[( 4-{[ (1 R, 2R,3S ,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]aminol-l H-pirrolo[2,3-b ]pirid in-5-il)carbonil]oxi}-etanimidamida (16,2 mg) en N,N-dimetilformamida (0,4 mi) se agitó a 160 oC durante 3 horas, después se agitó a 165 oC durante 1 hora. La mezcla de reacción se d iluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico, agua (tres veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol, 15:1) para dar rel-(l s,3R,4R,5S}-4-{[5-(3-metil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]aminoladamantan-l-ol (6,0 mg) en forma de cristales de color naranja.
Ejemplo 29 (no parte de la invención)
A una solución de rel-4-{{(1 R.2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-íl]amíno}-1 H-pírrolo[2.3-b]piridin-5-carbohidrazida en 1-metil-2-pirrolidona (1 mi) se le añadieron ortoformiato de trietilo (340 ¡JI) Y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (5,6 mg). Después de agitar la mezcla a 120 oC durante 30 minutos, se añadieron ortoformiato de trietilo (340 ¡JI) Y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (5,6 mg). Después de agitar la mezcla a 120 oC durante 40 minutos, la solución de reacción se extrajo con una solución al 20 % de cloroformolmetanol y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El resíduo se puríficó medíante cromatografía sobre gel de sílíce (cloroformo:metanol) para obtener rel-(l S,3R,4R,5S}-4-{[1-(dietoximetil)-5-(1 ,3,4-oxazol-2-il}-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il]amino}adamantan-l-ol (28 mg) y para obtener rel-(1 s,3R,4R.5S}-4-{[5-(1 ,3,4-oxazol-2-i1)-1 H-pirrolo[2,3-b1piridin-4-il]amino}adamantan-1-o1(70 mg).
Ejemplo 30 (no parte de la invención)
A una solución de N'-hidroxi-4-{I(2r,5s )-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboximidamida (45 mg) en didorometano (0,45 mI) se le añadieron piridina (32 ¡JI) Y anhídrido acético (19 ¡JI). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadieron de manera adicional, piridina (32 ¡JI) Y anhídrido acético (19 ¡JI) y la solución de reacción se agitó a 60 oC durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió adicionalmente, piridina (0,5 mi) y la mezcla se agitó a 90 oC durante 16 horas. La solución de reacción se extrajo con cloroformo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de sílice (doroformo:metanol = 100:0 a 90:10) para obtener (1 s,4r)-4-{[5-(5-metil-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]amino) adamantan-l-ol (10 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 31 (no parte de la invención)
A una solución de N'-hidroxi-4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-carboxiimidamida (25 mg) en N,N-dimetilformamida (0,5 mi) se le añadieron piridina (9 ¡JI) Y clorocarbonato de 2-etilhexilo (14 ¡JI) en refrigeración con hielo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción. La mezcla se extrajo con cloroformo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,5 mi) y xileno (0,5 mi), y la solución de reacción se agitó a 150 oC durante 2 horas. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, el precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo para obtener (1s,4r)-4-(3-aminopirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)adamantan-1-01 (8 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 32 (no parte de la invención)
A una solución de 3-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il}-N-(2-metoxietil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (35 mg) en 1-metil-2-pirrolidona (0,35 mi) se le añadieron N,N-dibutil-1-butanamina (0,078 mi) y cis-(1S ,3R,4R,5S)-4-aminoadamantan-1-01 (36 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó inmediatamente a 190 oC y se agitó durante 1 hora. Después de que se determinará la desaparición del compuesto de partida, se añadió agua a la solución de reacción y la solución se filtró. El residuo sólido se lavó con agua y se secó. El residuo se purificó solido mediante cromatografia en columna de capa fina sobre gel de silice (cloroformo:metanol = 12:1) para obtener cis-N-{1-1(1 R,2R,3S,5s )-5-hid roxiada-ma ntan-2 -il]-1 ,6-di h id ropirazolo[3 ,4-d]pirrolo[2 ,3-b] piridin-3-i I}-N' -(2-m etoxietil)et anodiamida (18,1 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 33 (no parte de la invención)
A una solución de 3-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il)-N-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (14,2 mg) en 1-metil-2-pirrolidona (0,142 mi) se le añadieron N,N-dibutil-1-butanamina (0,0487 mi) y CiS-(1S,3R,4R,5S)-4-aminoadamantan-1-01 (25,7 mg). La mezcla se agitó durante 100 minutos usando un sistema de reacción de microondas a 200 oC. Después de enfriarse, la solución de reacción se purificó directamente mediante un sistema de HPLC preparativa (NH4HC03 10 nM+ NH3 (pH = 9,2): CH3CN = 95:5 a 20:80). La fracción activa se concentró para obtener cis-N-{1-[(1 R.2R.3S,5s)-5-hidroxi-adamantan-2-il]-1,6-d ihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-N'-metiletanodiamida (11 ,1 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 34 (no parte de la invención)
A una suspensión de 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il) amino}-1H-pirrolo[2,3-b)piridin-5-carbonitrilo (60 mg) en tolueno (0,6 mi) se le añadieron tiosemicarbazida (35,5 mg) y ácido trifluoroacético (0,15 mi) y la mezcla se agitó a 70 oC durante 6 horas. A la mezcla se le añadieron adicionalmente tiosemicarbazida (35,S mg) y ácido trifluoroacético (0,15 mi) y la mezcla se agitó a 90 oC durante 51 horas. Además, se añadiótiosemicarbazida (17,8 mg) y la mezcla se agitó a 90 oC durante 48 horas. La solución de reacción se hizo alcalina con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó se pUrificó mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo:metanol) para obtener (1 s,4r)-4-{[5-(5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino}adamantan-1-ol (8,3 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 35 (no parte de la invención)
A una solución de 5-[4-(2-oxo-3,6-dihidroimidazo [2,3-b]piridin-1 (2H)-il)adamantan-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (30 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) se le añadió hidrurode litio y aluminio (10 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añadió hidróxido sódico acuoso 1 M. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener 1-{ 5-[3-( hid roximetil)-1 ,2 ,4-oxad iazol-5-il) adamantan-2-i 1)-3, 6-di hid roim iazo-[4,5-d)pi rrolo[2,3-b )pirid in-2( 1 H )-ona
(3 mgl.
Ejemplo 36
A una solución de 4-{[(2r,5s)-hidroxiadamantan-2-il)amino)-1H-pirrolo[2,3-b)piridin-5-carbonitrilo (27 mg) en etanol (0,5 mi) se le añadieron palad io al10 % sobre carbono (30 mg) y una solución 2 M de ácido clorflidricoletanol (0,5 mi). La solución de reacción se agitó durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno a 60 oC. El catalizador se filtró con Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener triclorflidrato de (1s,4r)-4-{[5-(aminometil)-1H-pi rrolo[2,3-b]piridin-4-il]amino}adamantan-1-o1 (37 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 37 (no parte de la invención)
A una solución de 1-(4-{J(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)etanona (20 mg) en tetrahidrofurano (2,5 mi) se le añadió hidruro de litio y aluminio (19,4 mg) a temperatura ambiente. Además, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se determinará la desaparición del compuesto de partida. a la solución de reacción se le añadieron sucesivamente agua (19 !JI), hidróxido sódico acuoso 2 M (19 !JI) Y agua (57 !JI). El sólido precipitado se retiró mediante filtración con Celite y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografia en columna de capa fina sobre gel de silice (cloroformo:metanol = 4: 1) para obtener (1 s,4r}-4-{[5-( 1-hidroxietil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]amino}adamantan-1-ol (9,1mg).
Ejemplo 38 (no parte de la invención)
A una solución de 4-{[( 3-exo )-B-(5-nitropirid in-2-il }-8-azabiciclo[3. 2.1]oct-3-i l]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b ]pirid in-5-carboxamida (25 mg) en metanol (0,5 mi) se le añad ieron formiato de amonio (38,6 mg) y paladio sobre carbono (50 % en peso) (1,3 mg) y la mezcla se calentó durante 5 horas a reflujo. Después de enfriarse la mezcla a temperatura ambiente, el material insoluble se retiró mediante filtración con Celite y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó a presión reducida y se purificó mediante cromatografia en columna de capa fina sobre gel de silice (cloroformo:metanol = 4: 1) para obtener 4-([(3-exo)-8-(5-aminopiridin-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-carboxamida (12 mg).
Ejemplo 39 (no parte de la invención)
A una solución de N'-(5-bromoadamantan-2-il}-4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbohidrazida (200 mg) en 1-metil-2-pirrolidona (1,5 mi) se le añadió trietilamina (0 ,2 mi) y la mezcla se agitó a 200 oC usando sistema de reacción de microondas durante 2 horas. Después de enfriar la solución de reacción , se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reduCida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Cloroformo: m etanol) para obtener 1-( 5-bromoadamantan-2-i 1)-1 ,6-di hid ropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b ]pirid in-3(2H )-ona (91 mg).
Ejemplo 40 (no parte de la invención)
A una suspensíón de 4-{[(2R,5S)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (50 mg) en una mezcla de tolueno (1,5 mi) y N,N '-dimetilforrnamida (1,5 mi) se le añadieron azida sódica (105 mg) y clorhidrato de trietilamina (223 mg) y la mezcla se agitó durante a 100 oC durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió azida sódica (210 mg) y clorhidrato de tríetilamina (446 mg) y la mezcla se agító a 100 oC durante 3,5 horas. la solución de reacción se diluyó con un disolvente mixto de diclorometano:metanol (= 10:1) y la capa orgánica se separó. Además, la fase acuosa se extrajo tres veces con un disolvente mixto de diclorometano: metanol (= 10:1). Las capas orgánicas obtenidas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener rel-(1 s,3R,4R,5S)-4-{(5-(2H-tetrazol-5-il)-1 H-pirrolo(2,3-b)piridin-4-il)amino)adamantan-1-01 (35 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 41 (no parte de la invención)
A 4-[(5-bromoadamantan-2-il)amino]-1H-pirrolo(2,3-b]piridin-5-carboxamida (52 mg) se le añadieron etilen cianhidrina (250 !JI) Y trielilamina (56 !JI), Y la mezcla se agitó durante 20 minutos usando un sistema de reacción de microondas a 150 oC. La solución de reacción se enfrió y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol). la fracción obtenida se concentró a presión reducida y se añadió agua. El sólido obtenido se recogió mediante filtración para obtener 4-([5-(2-cianoetoxi)adamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (16 mg).
Ejemplo 42 (no parte de la invención)
A una solución de 4-({5-[5-(triclorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}amino) adaman-tan-1-01 (80 mg) en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ,6 mi) se le añadió una solución (2,0 M) de etilamina/metanol (1,7 mi) en refrigeración con hielo. La solución de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo, tetrahidrofurano yagua. La mezcla se extrajo con un disolvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo, y se lavó con salmuera saturada. la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH gel de sílice) (cloroformo:metanol = 100:0 a 91: 9) para obtener 4-«5-[5-(etilamino)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il}amino)adamantan-1-ol (50 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 43 (no parte de la invención)
Se disolvió 4-[(5-hidroxiadamantan-2-il)amino]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (1 00 mg) en HBr acuoso al45 % (0,5 mi) y se calentó a reflujo la mezcla durante 1, 5 horas. la solución de reacción se enfrió y el sólido obtenido se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido obtenido se disolvió con diclorometano y metanol, y se pUrificó por cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo:metanol) para obtener 4-[5-bromoadamantan2-il)amino}-1 H-pirrolo[2, 3-b)piridin-5-carboxamida (85 mg).
Ejemplo 44 (no parte de la invención)
Se suspendió (5-hidroxiadamantan-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d) pirrolo[2,3-b]piridin-2(1 H)-ona (92 mg) en diclorometano y se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST). la mezcla se agitó se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. El sólido obtenido se recogió mediante filtración y se lavó con diisoproil etiléter para obtener (5-fluoroadamantan-2-il)-3,6-dihidroim-idazo[4,5-d)pirrolo[2,3-b)piridin-2(1 H)-ona (34 mg).
Ejemplo 45 (no parte de la invención)
A una solución de cis-(l s,3R,4R,5S)-4-{[5-(2H-tetrazol-5-il)-lH-pirrolo[2,3-b)piridin-4-il]amino}adamantan-l-ol (55 mg) en l-metil-2-pirrolidona (0,65 mi) se le añadieron N-etil-N-isopropilpropano-2-amina (0,11 mi) y yodometano (0,015 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 99:1 a 90:10) para obtener cis-( 1 s,3R,4R,5S)-4-{[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]pi ridin-4-il]amino}adamantan-l-01 (19,5 mg) como un producto principal (que tiene un valor Fr mayor obtenido mediante TlC (cloroformo:metanol = 10:1» y para obtener cis-(l s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1-metil-l H-tetrazol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-4-il)amino}adamantan-l-01 (4,5 mg) como un producto secundario (que tiene un valor Fr menor obtenido mediante TlC (cloroformo:metanol = 10:1)), obteniéndose cada uno de los productos principal y secundario en forma de un sólido de color blanco amari llento.
Ejemplo 46 (no parte de la invención)
A una solución de 2-cloronicotinonitrilo (56,7 mg) y 4-[(3-exo )-8-azabiciclo[3. 2. l)oct -3-ilamino ]-1 H-pirroto[2 ,3-b ]pirid in-5-carboxam ida (58,4 mg) en l-metil-2-pirrolídona (0,6 mi) se le añadieron trietilamina (0,057 mi) y yoduro sódico (3 mg) y la mezcla se agitó durante 10 horas a 130 oC. Después de dejar que se enfriara la mezcla de reacción, se añadió l-metil-2-pirrolidona (0,3 mi) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se disolvió. La mezcla se purifiCÓ directamente mediante un sistema de HPLC preparativa (NH4HC03 10 nM+ NH3 (pH = 9,2):CH3CN = 98:2 a 60:40). la fracción activa se concentró y se secó a du reza para obtener 4-{I (3-exo )-8-( 3-cianopiridin-2 -il)-8-azabiciclo[3.2 .1]oct-3-il]amino)-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-carboxamida (10,1 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 47 (no parte de la invención)
A una solución de 4-{[(3-exo)-8-(5-aminopiridin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]amino)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (11 mg) en metanolfdiclorometano se le añadió formalina acuosa (0,022 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (30,9 mg) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo-metanol. El extracto se concentró y el materíal oleoso de color amarillo obtenído se purificó mediante cromatografía en columna de capa fina sobre gel de sílice (cloroformo:metanol 7:1) para obtener 4-{[(3-exo)-8-(5-(dimetilamino)piridin-2-il)-8-azabiciclO[3.2.1]oct-3-il]amino)-1 h-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (5,2 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 48 (no parte de la invención)
A una suspensión de diclorhidrato de 4-[(3-endo)-8-azabiciclo{3.2.1)oct-3-ilamino]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (25 mg) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (0,5 mi) se le añadió trietilamina (0,029 mi). Además, se añadió cloruro de mesito (0,0059 mi) en refrigeración con hielo. Después de agitarse la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso diluido y la mezclase agitó. El sólido de color blanco precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para obtener 4-{[(3-endo}-8-(metilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]amino}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (14,1 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 49 (no parte de la invención)
A una solución de 1-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-3,6-dihidroímidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1 H)-ona (12 mg) en N,N-dímetilacetamida (0,48 mi) y N,N-dímetilformamida (0,24 mi) se le añadieron N-etil-Nisopropilpropano-2-amina (0,015 mi) y 6-cloronicotinonitrilo (11 ,7 mg). La mezcla se calentó inmediatamente a 90 oC y se agitó durante 12 horas. Después de que se determinara la desaparición del compuesto de partida, la solución de reacción se evaporó a presión reducida y se secó. El residuo sólido se purificó mediante cromatografia en columna de capa fina sobre gel de silice (cloroformo:metanol 8:1) para obtener 6-[(3-exo )-3-(2-oxo-3 ,6-di hidroimidazo{4, 5-d)pirrolo[2,3-bJpiridin-1 (2H)-il}-B-azabiciclo[3.2 .1)oct-B-il)nicotinon itrilo (5,2 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 50 (no parte de la invención)
A una solución de 3-(4-{[(2r,5s)-hidroxiadamantan-2-il)amino}-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo (80 mg) en tetrahidrofurano (3,2 mi) se le añadió una solución 3 M de yodo (metil)magnesio/dietiléter (0,315 mi) en refrigeración con hielo, y la solución de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añadió de manera adicional una solución 3 M de yodo(metil)magnesioldietiléter (0,189 mi) en refrigeración con hielo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución de reacción se le añadió agua en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. A la solución de reacción se le añadieron cloroformo y cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con cloroformo y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se pUrificó mediante cromatografía en columna sobre gel de silice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10) para obtener rel-( 1 s,3R,4R,5S }-4-( (5-[5-( 1-hid roxi-1-m etiletil)-1 ,2 ,4-oxad iazol-3-il]-1 H-pirrolo[2, 3-b )piridin-4-il}amino )adamantan-1-o 1(15 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 51 (no parte de la invención)
A una solución de 4-{[(3-exo)-8-(5-bromopirimidina-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1)oct-3il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (22,2 mg) en N,N-dimetilformamida (0,67 mi) y 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (0,67 mi) se le añadieron tetraquis(trifenilfosfína)paladio (O) (5,8 mg) y dicianocinc (17,7 mg). La reacción se realizó a 160 oC usando un sistema de reacción de microondas durante 1 hora. A la solución de reacción se le af'iadi6 diclorometano, y la mezcla se filtró. El residuo sólido se lavó con d iclorometano y se secó. El residuo sólido se purificó mediante cromatografía en columna de capa fina sobre gel de silice (cloroformo:metanol = 8:1) para obtener 4-{[(3-exo)-8-(5-cianopirimidina-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1)oct-3il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (15 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 52 (no parte de la invención)
A una solución de 4-{[(2r,5s}-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (30 mg) en tetrahidrofurano (0,6 mi) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (solución 0,99 M de tolueno) (0,49 mi) a 5 oC. La mezcla se agitó durante 2 horas a 5 oC y se agitó de manera adicional durante 3 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añadió ácido clorhidrico acuoso 6 M (0,09 mi) a 5 oC. La mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Se añadieron hidróxido sódico sólido (23,3 mg) y sulfato de magnesio, y la mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. La materia insoluble se retiró mediante filtración con Celite y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se evaporó a presión reducida y se pUrificó mediante cromatografia en columna de capa fina sobre gel de silice (cloroformo:metanol =9:1) para obtener 4-{[(2r,5s}-5-hidroxiadamantan-2-il)amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboaldehido (18 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 53 (no parte de la invención)
A una solución de 4-{I(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboaldehido (20 mg) en etanol (0,6 mi) se le añadieron piridina (0,052 mi) y clorhidrato de Q-metilhidroxiamina (32, 1 mg) y la mezcla se calentó durante 6 horas a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se evaporó a presión reducida, se secó y se purificó mediante cromatografía en columna de capa fina sobre gel de silice (cloroformo:metanol = 10:1) para obtener O-metiloxima de 4-{[(2r,5s}-5-hidroxiadamantan-2-il)amino}-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-carboaldehido (11 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 54 (no parte de la invención)
A ácido acético (0,8 mi) se le añadieron pirrolidina (0,013 mi) y para-formaldehido (5,72 mg) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a 60 oC. A la solución de reacción se le añadió cis-4-{[(1 R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (40,0 mg) a 60 oC y la mezcla se agitó a 60 oC durante 2 horas. La solución de reacción se evaporó a presión reducida y se le añad ieron tolueno y N-etil-N-isopropilpropano-2-amina, y se sometió a la mezcla a destilación azeotrópica. El residuo sólido se pUrificó mediante cromatografía en columna de capa fina sobre gel de silice-NH (cloroformo:metanol = 10:1) para obtener cis-4-{[ (1 R, 2R,3S ,5s }-5-hidroxiadamantan-2-il]am ino }-3-(pirrolid ina-1-ilmetil)-1 H-pirrolo[2, 3-b )pirid in-5-carboxamida (10,8 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 55 (no parte de la invención)
A una solución de 4-{l(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il] amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboaldehido (40 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) se le añadió (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (56 mg) y la solución de reacción se agitó a 80 oC durante 16 horas. A la solución de reacción se le añadió más cantidad de (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (43 mg) y la solución de reacción se agitó a 90 oC durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió más cantidad de (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (129 mg) y la solución de reacción se agitó a 90 oC durante 16 horas. la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo:metanol 100:0 a 90:10) para obtener (2E)-3-(4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acrilato de metilo (7 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 56 (no parte de la invención)
A una solución de cis-4-{J(1 R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (50 mg) en N,N-dimetilformamida (0,6 mi) se le añadió 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (18,4 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió agua a la solución de reacción y se filtró la solución. El residuo sólido se lavó con agua y se secó. El residuo sólido se pUrificó mediante cromatografia en columna de capa fina sobre gel de silice (cloroformo: metanol 4:1) para obtener cis-3-cloro-4-{[(1 R,2R,3S,5s)-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (5 mg) en forma de sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 57 (no parte de la invención)
A una solución de N'-hidroxi-4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il] amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxiimidamida (30 mg) en ácido acético (0,5 mi) se le añadió anhidrido acético (11 ~I) Y la solución de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (1 O mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 50 oC durante 3 horas. Después de enfriar la solución de reacCión a temperatura ambiente, el catalizador se retiró mediante filtración con Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se lavó con acetonitrilo en agitación. El precipitado se recogió mediante filtración para obtener acetato de 4-{[(2r,5s}-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-carboxiimidamida (20 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 58 (no parte de la invención)
A una solución de ácido cis-4-{[(1 R,2R,3S,5s}-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxi lico (30 mg) en 1-metil-2-pirrolidona (0,18 mi) se le añadió clorhidrato de piridina (10,6 mg) a temperatura ambiente. Se realizó la reacción a 200 oC durante 1 hora usando un sistema de reacción de microondas. A la solución de reacción se le añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de capa fina sobre gel de silice (cloroformo:metanol = 10:1) para obtener cis-(1s,3R,4R,5S)-4-(1H-pirrolo(2,3-b]piridin-4-ilamino)adamantan-1-01 (14,1 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 59 (no parte de la invención)
A una solución de ácido cis-4-{[(1 R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxllico (30 mg) en N,N-dimetilformamida (0,1 mi) se le añadió N,N'-carbonildiimidazol (29,7 mg) y la mezcla se agitó durante 0,5 horas a 60 oC. A la mezcla de reacción se le añadió metanosulfonamida (17,4 mg) y 1 ,8-diazabiciclo(5.4.0]undec-7-eno (DBU) (0,027 mi). Después de agitar de manera adicional a 60 oC durante 3 horas, la solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de capa fina sobre gel de silice (cloroformo:metanol = 4:1) para obtener cis-4-{¡(1 R,2R,3S,5s )-5-hidroxiadamanta n-2 -il]am ino }-N-( m etilsu Ifonil)-1 H-pirrolo[2,3-b ]pirid in-5-carboxamid a (7,8 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
Ejemplo 60 (no parte de la invención)
A una solución de cis-4-{I(1 R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2 ,3-b]piridin-5-carboxamida (75 mg) en tetrahidrofurano (0,5 mi) y metanol (0,375 mi) se le añadió 1, 1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanoamina (1,54 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora en calentamiento y reflujO, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó y se secó para obtener cis-N-[( d im etilamino )metileno]-4-{I (1 R,2R,3S,5s )-5-h idroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2 ,3-b] piridin5-carboxamida (70 mg) en forma de un sólido de color blanco.
- Ejemplo 61 (no parte de la invención)
- 5 1 O
- Una solución de cis-2-[(4-{l(1 R,2R,3S,5s}-5-h idroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2 ,3-b]piridin5-il)carbonil]hidrazina carboxam ida (30 mg) en una mezcla de xileno (0,45 mi) y ácido acético (0,45 mi) se agitó a 120 oC durante 3 horas. Además, se añadió 1-metil-2-pirrolidona (0 ,45 mi) y la mezcla se agitó a 150 oC durante 4 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se secó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de capa fina sobre gel de sílice (cloroformo :metanol = 10: 1) para obtener cis-5-(4-{[( 1R, 2R ,3S ,Ss )-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b ]pirid in-5-il)-2,4-d ihid r~3H-1 ,2 ,4-triazol-3-ona (5,6 mg) como un producto (que tiene un valor Fr superior obtenido med iante TLC (cloroformo:metanol = 10:1 » y para obtener cis-5-(4-{l( 1 R,2R,3S,5s }-5-hidroxiadama ntan-2 -il]amino}-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il}-1 ,3,4-oxad iazol-2(3H )-ona (8,9 mg) como otro producto (que tiene un valor Fr inferior obtenido mediante TLC (cloroformo:metanol = 10:1», obten iéndose cada uno de estos productos en forma de sólido de color blanco amarillento.
- 15
- Ejemplo 62 (no parte de la invención)
- 20
- A una solución de triclorh idrato de 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)amino}-1H-pirrolo[2,3-b)pirid in-5-carboxiimidato de etilo (75 mg) en etanol (1 mi) se le añadió 1 ,2-etanodiamina (0,11 mi), la solución de reacción se agitó a 120 oC durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se pUrificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice-NH (cloroformo:metanol 100:0 a 95:5) para obtener (1 s,4r)-4-{[5-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il )-1 H-pirrolo[2 ,3-b)piridin-4-il)amino) adamantan-1-01 (17 mg) en forma de un sólido de color blanco.
- Ejemplo 63 (no parte de la invención)
- 25 30
- A una solución de triclorhidrato de 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid in-5-carboxiimidato de etilo (150 mg) en etanol (1,5 mi) se le añadieron 2-am inoetanol (78 1.11 ) Y trietilamina (0,225 mi) y la solución de reacción se agitó a 110 oC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, y el fi ltrado se concentró a presión reducida. El residuo se pu rificó med íante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10). El sólido obtenido se lavó con acetato de etilo en agitación y se acumuló mediante filtración para obtener (1s,4r}-4-{[5-(4,5-dihidro-1 ,3-oxazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]amino}adamantan-1-ol (5 mg) en forma de un sólido de color blanco.
- Ejemplo 64 (no parte de la invención)
- 35 40
- Se añadieron 4-[(5-h idroxiadamantan-2-il)amino]-1 H-pirrolo[2 ,3-b)piridin-5-carbonitrilo (200 mg) y níquel Raney a etanol (5 mi), y la solución de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 60 oC durante 8 horas. El catalizador se retiró med iante filtración con Celite. El filtrado se concentró a presión reducida . El residuo se dísolvió en dioxano (3 mi) y se añadió hidróxido sódico acuoso 1 M (0 ,65 mi). A la solución de reacción se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (0,22 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó du rante 16 horas. La solución de reacción se extrajo con cloroformo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó med iante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90 :10) para obtener ({4-[(5-h idroxiadamantan-2-il) amino]-1 H-pirrolo[2.3-b]piridin-5-iI}metil)carbamato de t-butilo (40 mgl en forma de un sólido de color amarillo pálido.
- 45 50
- Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 71 se produjeron de acuerdo con los métodos de producción mencionados anteriormente, los métodos obvios para los expertos en la materia, o métodos modificados por estos. Las tablas 71 y 72 muestran las estructuras y los datos fisicoqu ímicos de los compuestos descritos en estos Ejemplos y también muestran los métodos para producir los compuestos. Los Ejemplos que no son parte de la invención estan marcados con un asterisco (· l.
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- 403"
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- 405"
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s.4.19-4.22 1H.m. 453 lH.s.6.53-6.54 1H m 7.22-7.24 1H.m.7.88 1H d.J 7.8 Hz. 8.69 lH.s. 11.61 lH.sa EM.366 M H
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RMN 'H (400 MHz, d6-0MSO) 6: 1,92-2,32 (8H. m), 2,49 (3H, s) . . , ,.",12 20 (1 H sal. EM: 3 25 (M+H) +
10 EM: 542 M+H +
10 R~N ~ ~~OO t.;Hz, d~;DMSO!6: 1 ,~~-2,3~,(9H. rnl.•~,79S6H, s), 2.~'" m" 8 64 tlH SJ. 8 76 \ lH rn). 8 90 \lH mI. 1189 \lH SJ. EM: 571 Ü 10 EM: 585 M+H +
~
371*
372'
373' 374' 375" 376" 377"
378' 379"
~ I380·
~
381· 382 383·
380·
389·
390"
10 (1 H, m), 6,60-6,62, 6,73-6,75 (1 H, m), 7,41-7,45 (lH, m), 8,11-8,29 (3H, m), EM: 394 (M-3HCI+Hl + RMN H (400 MHz, d6-DMSO) O: 1,52-1,57 (2H, m), 1,65-1,75 (4H, m), 1 ,84-}~
~~' m)! ~;3o.!;~ (2H , m), 4,09~~.6 (lH, m), 4,3!~,35 (lH'3~l' 6,72 -6~)5 (lH, m),
m 882 1H s 966-968 1H m 1237 1H, sa . EM:478 M-2HCI+H +
......, ",."",,,, ..,.. ......"", r, • "'.......... ,,.., , , ....,.. " "'. ,,,,. , ... ,,~ ."" ,,,
, m):ii~63(;H~~i.v9:03'_'9:~
', "" , _,'v
), 8,92-8,95 (l H,
~
m
- 392·
- 23 RMN H (400 MHz, d6-DMSO) 15: 1,42-3,57 (13H, m), 4,37-4 ,61 (2H, m), 3,29-3,36 (lH, m), 7,42-7,46 (l H, m), 7,90 ( 1H, s), 10,75-10,77 (1 H, m), 11 ,56 (1H, 15). EM: 325 (M+H)"+
- 393·
- 23 RMN H (400 MHz, d6-DMSO) O: 1,54-1,68 (12H, m), 1,86-1 ,91 (3H, m). 3,71 (2H, s). 6.65 (1 H, dd, J 10,86 (IH, s), 11 ,52 (IH, s). EM: 323 (M+H)'.¡. 1,8 Hz. 3,5 Hz) , 7,39 (IH, t, J = 3,1 Hz). 7,91 (IH, s),
- 394"
- 23 RMN H (400 MHz. d6-DMSO) O: 1,51 -1,59 (2H, m) , 2.03-2. 14 (5H, m), 2,33-2,52 (4H, m), 2.63-2,68 (2H, m), 3,90 (1 H, 5),4,76 (IH. d. J -3,1 Hz). 6.64-6,6 l H, m , 7,471H, tJ-3,IHzi, 7,90 lH s . 10.781 H, si, 116' "(IH. s").EM : 325(M+Hi+
- 395"
- 23 RMN H (400 MHz, d6-DMSO) 6: 1,56-1 ,79 (5H. m), 2,31-2,55 (9H. m), 4,75 (IH, s). 6,61 (IH, s), 7,48 (IH, t,J = 3,1 Hz), 7,91 (I H, s), 10,78 (IH, s). 11 ,61 l H, s). EM: 325 IM+ H\ +
- 396"
- 23 I ~\~N H (400 MHz, d6D~~O) 6~)~ , 51-: ,~0 (2H, ~), 1 , 71;~., 84 (4H, m)~\~ , 95-2¡~; (2~;.m), 2.20-2,25 (l H, .m), ~,~9~~~:(2H, m). 2,79-2,84 (2H , m), 3,11 (3H, s , 4,42/1H, s\ ,6,35-6,38 1H, m , 7,44 1H, t,J 3,1Hz ,7,9O/1H, s 10,761H, s,1157/1H, s\." EM. 338 M H
- 397"
- 23 I ~)~N ~/\4oos~HZ, ~~DMSO) 6: 1,43-1,SO (2~)~), l i7(~-1,77 (2H, m)' I~I.83-1 ,)8(~ (2~).m), 2' ~7;2, 1;)~3H, mi(;, 72~~, 37 (2H, ~~' 2~)~-2, 79 (2H , m),3,19 (3H, s 4.50 l H s 634 l H dd.J = 1 7 Hz 36Hz. 7.44 lH 1 J-30Hz 790 l H s 1077 lH s . 1156 lH. s . EM: 339 M+H +
- 398"
- 23 I ~)~N ~(\4oos~HZ, d6-D~~~) 6~~: 53-13~ (2H, m), 1 , 85~t2 (;~1m)'s~ :97-2, 09 (3H~~), 2' i8(~, 26S~2H, m) , 2¡.~-2 H~5 (2H, m), 2,65-2,71 (2H, m), 3,64 (3H, s 4.54 lH. s 6.30-631 lH. m . 743 lH t J=30Hz . 7.90 lH. s 1078 lH s . 11 57 lH s EM:367 M+H +
- 399"
- 23 RMN H (400 MHz ,d6-DMSO)6: 1,17 (3H ,1, J 7,1 Hz), 1,69-1,93 (SH, m), 2,03-2,11 (2H, m), 2,37-2,47 (2H, m), 2,71-2,75 (2H, m), 3,73 (2H, d, J 5,8 Hz), ,06 H \2H, e, J = 7,1 Hz) , 4,49 (lH, s), S,34-6,36 (IH, m), 7,44 (lH, 1, J =3,0 Hz), 7,81 (lH, t. J = 5,8 Hz), 7,90(1 H, s). 10,75 (IH, s). 11,57 (lH, s). EM: 438 M+H +
- 400"
- 23 RMN H (400 MHz, d6-DMSO) O: 1,2 (3H , 1, J = 7,1 Hz), 1,50-1 ,58 (2H, m), 1,84-1 ,88 (2H, m), 1,95-2,03 (3H, m), 2,18-2,26 (2H, m), 2,38-2,4S (2H, m), ,63-2,70 (2H, m), 3,8 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,09 (2H, e, J = 7,1 HZ) ,4,55 (IH , s) ,S,36-6,38 (IH, m), 7,45 (IH, 1, J = 3,0 Hz), 7,90 (IH, s), 8.07 (lH, 1, J = S,1 Hz) , 10.78 (lH. s).·l1 .58·(I H. s). EM: 438 (M+H) +
- 401"
- 23 c.n, U'A"""U~ ...."n..C',..":O; ·. ,,"T."T'>,'>u _ , ""TO" O'>,'>U _, .OA ..... ,'>U _, """".,,,'>U _, '>'>"T"A A ''>U _, '>"O'>"T'>''>U _, AAOliU",.... ,,\...vu ,." ,.., ...v-....,.,..........} v . , ,v, ' , ' -' \""' , "'Jo ' ,' y-,,U" \"" , "'}, " .......-' , __ ' \"" , "'1, ",u... -.. , 'v \-" ' , "'}, ","" -......... \"" , '''1, " ,v ... -..,'" \"" , "'1, ... ,...... \ "', Is). 6.34-S.35( lH. m), S.70 (IH, s): 6.91' (IH. si. 7.44 ·(IH. 1. J = 3.0 Hz)." 7.00·(1 H. s): 10.75 (IH. s). 11 5S '('1 H, s). EM: 35i (M+H) +
- 402"
- 23 RMN H (400 MHz, dS-DMSO) O: 1,45-1,55 (2H , m), 1,81-1 ,65 (2H, m) , 1,93-2,00 (3H, m), 2,16-2,21 (2H, m), 2,38-2,45 (2H, m), 2,61-2,66 (2H , m), 4,53 (IH, Is), S,38-S,39( lH, m), S.80 (IH s): 715 (IH si, 7,44 '{IH 1 J" 3,0 HZ) ." 7,OO ·(l H, s): tO.76 (lH, s), 11 5S '('1 H, s)_ EM: 35i (M+H) +
- 403"
- 23 RMN H (400 MHz, d6-DMSO) O: 1,35-1,40 (9H, m), 1,45-2,13 (7H, m), 2,25-2,40 (4H , m), 2,64-2,77 (2H, m), 4,41-4.49 (IH, m), 6,27-6,.34 (IH, m), 1e,39-656'(I H m), 742-747(1H mi, 789(I H si, 1075-1076(IH ~), 1154-11 59 (lH mj." EM: 424 (M+H) +
- 404"
- 23 RMN H (4oo MHz, d6-DMSO) O: 1,57-1 ,63 (2H, m), 1,74-1,85 (4H, m), 1,95-2.02 (2H, m). 2,21-2 ,26 (IH, m), 2,42-2,48 (2 H. m), 2,65 (2H, 1. J '" 6,0 Hz) , 12,79-283'(2H m), 355{2H t J =60Hz), 444(ÍH s),'638-640(lH m), 746(IH 1 J =30Hz)792 (lH S) '1083 (IH S)1165 (I H s).EM:378{M+H) '~
- 405"
- 23 RMN H (4oo MHz, d6-DMSO) 6: 1,441,52 (2H, m), 1,75-1 ,81 (2H, m), 1,86-1,92 (2H, m), 2,08-2 ,17 (3H, m), 2,31-2,37 (2H, m), 2,71 (2H, 1. J = 6,0 Hz) , 75-2 79'/2H m 365 {2H J =6 O Hz\ 453 lH s 638 {IH sI: 7 45 lH t J = 3 O H~1. 791 1-1H ·sl. 1082 lH s 11 62 lH sI.EM: 378 M+H +
- 406"
- 23 RMN H (400 ~(~z, d~).DMSO) O: 1 ,~1 , 67)(11H, m), 2,06-2, 11 {1 ~,(~), ~, 30-2,59 (6H, m), 2,66-2,78 (4H, m) , 4,68 (1 H, s), 6 ,34-6,36 (IH, m), 7,44 (IH, 1, J = 3,1 Hz , 7,90 l H , s , 10,79 lH, s , 11 58 lH s . EM: 387 389 M+H +
- 407"
- 23 RM~/1H (~~ MH~, {~6-Ds~SO) O): {~ , 59~~: 69 (2H, m), 2)0{~-2~~ (IH, m) , 2,36-2,47 (6H, m), 2,65-2,72 (2H, m), 2,86-2,92 (2H , m), 4,98 (IH, s), 7,99 (IH , s) , ,35 l H, s , 10,98 lH, s , 13,00 l H, s . EM: 388, 390 M+H +
- 408"
- 23 RMN H (4ooa~HZ, d6-~~~O~~: 1,17-2,47 (9H, m), 2,93-3,00 (IH, m), 4,36-4,42 (IH, m), 6,54-6,57 (IH , m), 7,42-7.44 (IH, m), 7,88 (lH, s) , 10,77(IH, s a), 11,58 lH, sa . EM: 269 M+H +
- 409"
- 23 ~~N H) ~~oo ~HZ, d6:~IMSO~~,: 1 , 20~'r'186 (7~;. m), 2, 32~2(:2 ~~H, m), 3,05-3,17 (I H, m), 4,71-4,84 (I H, m), 6,49-6,55 (IH, m), 6,91 (IH, s), 7,40-7,46 (IH, m 7,90 lH, s ,10,77 lH, sa 11,56 lH, sa . EM: 269 M+H +
- 410"
- 23 ~~N H (4~~HZ.~~-DM~~) 6:s~: 01 (3~(:, J :a? HZ\ ~124 (3~1. s), 1,30 «(~' S~)l ,88-2,09 (3H. m), 2,29-2,52 (4H, m), 4.81-4,92 (IH, m), 6,44-6,49 (lH,m , 7,43-7,4; lH, m , 7,92 1H, s 1092 1H, sa 11 ,64 1H, s a. EM: 3 11 M+H +
- 4,,·
- 23 ~~N_H (400 MHz, d6-DMSO) O: 0,78 ~3H, s), 0,91 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,:'1-1 ,31 (I H, m), 1,63-1 ,73 (l H, m), 1,80-1,88 (2H, m), 1,97-2,11 (2H, m), 2.75 (lH: d, J -5,3, 12, 5 Hz) , 4,80 (IH, ddd, J -2,4, 5,3, 12,0 Hz), 6,45 (1 H, dd, J -1,7, 3,6 Hz), 7,40-7,43 (IH, m), 7,91 (1 H, s), 10,89 (1 H, s a), 11,58 (IH, s a). EM. 311 (M+H) +
412·
41 3·
414·
415·
416"
417·
41 8·
419·
2'
420"
2.
421·
2'
I 422·
2.
423·
2'
424·
2.
425·
2.
426·
2.
427·
428·
430·
431·
432"
~ ~
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546· I 49 (1H,
(1H,dd,J=2.4
,'''I,~, ' • ~,~~ \ ... . , " 'lo ',~~ ~,~ \" ', .. 'lo ',~v ~,~V \~' " "", v,vv v,~v \" " .. ",
(1H, d d, J = 9,0, 2,2 Hz), 8,38 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10.36 (1 H, d, J = 7,7
w
w
Claims (18)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto seleccionado del siguiente grupo de compuestos, o un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,tlÍN~~NHeN--{ocis~~~CH, ~NH,(;:3...,N~ o pNH o J.-Y elS H C NHO 3O ~ N(~IíNl ~ N~NH, ~NH,OC)yNH'NHO/"{NHO "-/"{NH O HC N3 ~ HO~ .~OO O~ N(Ií)(fllíN1 ~CH3~OH(.3')"""NH fsJ"NH "HO CIS~ cis HO
- 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farmacéulicamenle aceptable del mismo:
- 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farmacéulicamenle aceptable del mismo:
- 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamenle aceptable del mismo:~,']~ÑHO ..J{;/"trans
- 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:trans5 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farrnacéuticamente aceptable del mismo:
- 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo:Fl'~ ~~-CHJ¿oHH~ trans
- 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
-
- 9.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
-
- 10.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
5 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de adición de ácidos formada con ácido clorhid rico, ácido bromhidrico, ácido yodhid rico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico o ácido glutámico. - 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de ácidos con ácido clomidrico.
- 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la sal farmacéuticamente 15 aceptable es una sal de adición de ácidos con ácido bromhid rico.
- 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de ácidos con ácido succinico.20 15. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, siendo dicho compuesto para su uso como un medicamento.
- 16. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, siendo dicho compuesto para su uso para tratar y/o prevenir enfermedades incluyendo el rechazo durante el trasplante de25 órganos/tejidos, enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, asma, atopia, enfermedad de Alzheimer, tumores, mieloma plasmacitico y leucemia en seres humanos o animales.
- 17. Un medicamento que contiene el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la sal del mismo como principio activo.
- 18. Un medicamento que contiene el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la sal del mismo como un principio activo, con un vehiculo o excipiente farmacéulicamente aceptable.
- 19. Un inhibidor de la janus cinasa 3 (JAK3) que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 35 reivindicaciones 1 a 14 o la sal del mismo.
- 20. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la sal del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades seleccionadas entre rechazo durante el trasplante de órganos/tejidos, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide y psoriasis, asma, atopia, enfermedad40 de Alzheimer, tumores, mieloma plasmacítico y leucemia en seres humanos.
- 21. Un producto que comprende una composición farmacéutica que contiene el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la sal del mismo y una notificación por escrito referente a la composición farmacéutica, indicando dicha notificación por escrito que el compuesto puede o debe usarse para tratar yfo prevenir45 enfermedades, incluyendo el rechazo durante el trasplante de órganos/tejidos, enfermedades autoinmunes, artritis reumaloide y psoriasis en seres humanos.
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