JP6123795B2 - 放出制御医薬組成物 - Google Patents
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Description
化合物Aの溶解性は、酸性pH領域(日本薬局方溶出試験液第1液(JP1(pH1.2))において約8,600μg/mL)と中性pH領域(日本薬局方溶出試験液第2液(JP2(pH6.8))において約8.6μg/mL)で1000倍の差があり、特にJP2のような中性pH環境下における溶解性が低いことが分かった(水において約12,500μg/mL)。
[1]4−{[(1R,2s,3S,5s,7s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]アミノ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、酸性物質、過飽和維持剤、及び放出制御基剤を含有してなる、放出制御医薬組成物、
[2]酸性物質が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸、又はマレイン酸である、[1]の放出制御医薬組成物、
[3]酸性物質の添加量が、4−{[(1R,2s,3S,5s,7s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]アミノ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して10重量%以上200重量%である、[1]又は[2]の放出制御医薬組成物、
[4]過飽和維持剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーからなる群から選択される、1又は2以上の物質である、[1]〜[3]のいずれかの放出制御医薬組成物、
[5]過飽和維持剤の添加量が、4−{[(1R,2s,3S,5s,7s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]アミノ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して10重量%以上200重量%である、[1]〜[4]のいずれかの放出制御医薬組成物、
[6]放出制御基剤が、粘度平均分子量が200万以上又は1%水溶液25℃の粘度が1000cps以上の物質である、[1]〜[5]のいずれかの放出制御医薬組成物、
[7]更に親水性基剤を含む、[1]〜[6]のいずれかの放出制御医薬組成物、
[8]親水性基剤が、基剤1gが溶解するのに必要な水の量が20±5℃下で5mL以下である、[7]の放出制御医薬組成物、
[9]pH6.8リン酸緩衝液で溶出試験を行ったときの4−{[(1R,2s,3S,5s,7s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]アミノ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミドの濃度が8.6μg/mL以上である、[1]〜[8]のいずれかの放出制御医薬組成物、
に関する。
本明細書において、「溶解性」或いは「溶解度」とは、第十六改正日本薬局方等における方法により、化合物Aの溶ける度合いを意味する。例えば、ある態様として、化合物Aの「溶解性」或いは「溶解度」として、化合物Aを粉末とした後、溶媒中に入れ、20±5℃で5分毎に30秒間振り混ぜるときに30分以内に溶ける度合いと規定する。「ほとんど溶けない(Practically insoluble, or insoluble)」とは、化合物A 1g又は1mLを溶かすのに要する溶媒量が10,000mL以上、「極めて溶けにくい(Very slightly soluble)」とは、化合物A 1g又は1mLを溶かすのに要する溶媒量が1,000mL以上、10,000mL未満の性状をいう。他の態様として、化合物Aの粉末を試験管内に溶媒と共に入れ、23±5℃で10分間振とう(330ストローク/分、4cm/ストローク)した後の溶解度(試験管振とう法)も含まれる。本法にて測定した場合、化合部AのJP1に対する溶解度は約8,600μg/mLであり、JP2に対して約8.6μg/mLであり、水に対して約12,500μg/mLである。別の態様として、化合物Aの粉末を試験管内に溶媒と共に入れ、37℃で14時間振とうした後の溶解度(試験管振とう法)も含まれる。本法にて測定した場合、化合部Aの米国薬局方(USP)pH6.8リン酸緩衝液に対する溶解度は、10.9μg/mLである。
本明細書において、「過飽和溶液」とは、溶解度以上の溶質(化合物A)を含んでいる状態にある溶液を意味する。
本明細書において、「過飽和を維持」とは、ある態様として、化合物AのpH6.8における溶解度(試験管振とう法の場合8.6μg/mL(23℃)、10.9μg/mL(37℃))以上の溶解度を維持することと規定する。
本明細書において、「PKパラメータの変動を低減する」とは、胃内pHが酸性時に投与した時のCmax及びAUCに対する、胃内pHが中性時に投与した際の同パラメータの比が、例えばある態様として0.5倍以上、他の態様として0.6倍以上、別の態様として0.7倍以上であると規定する。
本明細書において、「放出制御」とは、例えば、日本薬局方溶出試験法第二法(パドル法)により、試験液としてUSP pH6.8リン酸緩衝液900mL、もしくはUSP pH6.8リン酸緩衝液にラウリル硫酸ナトリウムを1%添加した試験液900mLを用いてパドル回転数100rpmの条件で溶出試験を実施した時の、試験開始後30分の化合物Aの溶出率をある態様として80%未満、他の態様として50%未満、別の態様として30%未満に制御することを意味する。
公知化合物A又はその製薬学的に許容される塩は1種又は2種以上組み合わせて使用することができる。
例えば、ある態様として、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸などが挙げられる。他の態様として、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸が挙げられる。さらに別の態様として、クエン酸、又は酒石酸であり、また別の態様としては酒石酸である。
本発明の放出制御医薬組成物においては、酸性物質は1種又は2種以上組み合わせて使用することができる。
また、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、商品名HPC−L(日本曹達)、KLUCEL LF(ハーキュリーズ社)、KLUCEL JF(ハーキュリーズ社)として入手することができる。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとしては、商品名AQOAT(信越化学工業)として入手することができる。
本発明の放出制御医薬組成物においては、「溶解性維持剤」或いは「過飽和維持剤」は1種又は2種以上組み合わせて使用することができる。
他の態様として、「放出制御基剤」としては、ゲル化時の粘度が高いものが挙げられる。例えば、ある態様として、1%水溶液(25℃)の粘度が1000cps以上を有するものである。別の態様として、ハイドロゲルを形成する高分子物質の分子量は、例えば、10万以上、他の態様として10万以上700万以下である。また、高分子物質の性状はその分子量に依存し、より高分子量のものが好ましく、ある態様として粘度平均分子量200万以上、他の態様として粘度平均分子量400万以上のものが挙げられる。
例えば、ある態様としてポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。他の態様としてポリエチレンオキサイドなどが挙げられる。
本発明に用いられる「親水性基剤」としては、ある態様として親水性基剤1gが溶解するのに必要な水の量が20±5℃下で5mL以下であり、他の態様として4mL以下のものである。水への溶解性が高い程、製剤中に水を浸入させる効果が高い。具体的には、例えば、ある態様として、ポリエチレングリコール(PEG;例えば、商品名PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000;日本油脂社製)、ポリビニルピロリドン(PVP;例えば、商品名PVP K30 BASF社製)のような水溶性の高い高分子や、D−ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類、白糖、無水マルトース、D−フルクトース、デキストラン(例えば、デキストラン40)、ブドウ糖、スクロース等の糖類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール(例えば、プルロニックF68;旭電化社製等)等の界面活性剤や塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類あるいはクエン酸、酒石酸等の有機酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類、メグルミン等のアミノ糖類が挙げられる。他の態様として、PEG6000、PVP、D−ソルビトール等が挙げられる。
別の態様として、好ましくはPEG8000、クエン酸、スクロースなどが挙げられる。
なお、本発明に用いられる酸性物質のうち、クエン酸、酒石酸の一部を本発明の親水性基剤の一部とみなす態様も取りうる。
親水性基剤は1種又は2種以上組み合わせて使用することができる。
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
流動化剤としては軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
医薬添加剤としては、1種又は2種以上組合せて適宜適量添加することができる。
また、添加量については、いずれの賦形剤についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用される。
本発明の放出制御医薬組成物は、例えば、粉砕、混合、造粒、成形(打錠)、フィルムコーティング等、公知の方法により製造可能である。
粉砕する方法としては、通常製薬学的に粉砕できる方法であれば、装置・手段とも特に制限されない。粉砕装置としては、例としてハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、ピンミルなどが挙げられる。粉砕条件は適宜選択されれば特に制限されない。
混合する方法としては、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、装置・手段とも特に制限されない。混合装置としては、例としてV型混合機、リボン型混合機、コンテナミキサー、高速攪拌混合機などが挙げられる。混合条件は適宜選択されれば特に制限されない。
造粒機として、例えば高速攪拌造粒機等が挙げられる。造粒方法として、例えば、ある態様として、流動層造粒法、溶融造粒法、高速攪拌造粒法、解砕(粉砕)造粒法、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法、乾式造粒法などが挙げられる。他の態様として高速攪拌造粒法である。
結合剤液は、水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解又は分散して調製される。またこれらの溶媒を適宜混合し用いることも可能である。
結合剤液の調製条件は適宜選択されれば特に制限されない。
造粒前に化合物Aと過飽和維持剤とを含む固体分散体を調製し、固体分散体に酸性物質、及び各種添加剤を混合し、造粒してもよい。
成形工程では、造粒品、又は造粒品に各種医薬添加剤を混合した混合品をカプセルに充填してカプセル剤としたり、回転式打錠機を用いて圧縮成形し、錠剤とすることができる。
圧縮工程としては、本発明の放出制御医薬組成物を成形する方法であれば装置、手段とも特に制限されない。例えば、薬物と適当な医薬添加剤を混合後に圧縮成形し錠剤を得る直接打錠法、造粒品に更に滑沢剤を混合した後に圧縮成形し錠剤を製する方法が挙げられる。
打錠装置としては、例えば回転式打錠機、単発打錠機、オイルプレスなどが挙げられる。打錠圧などの打錠条件としては、錠剤を成形でき、製造工程中に錠剤が破損しない打錠圧であれば特に制限されない。
適宜打錠後に錠剤表面にフィルムコーティングを施してもよい。
方法としては、通常製薬学的にフィルムコーティングする方法であれば特に制限されない。例えば、パンコーティング、ディップコーティングなどが挙げられる。
フィルムコーティング剤としては、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、三二酸化鉄(赤色、黄色)、酸化チタン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。フィルムコーティング剤は、1種又は2種以上組合せて適宜適量添加することができる。
フィルムコーティング率は、錠剤にフィルムコートを形成する率であれば特に制限されない。
フィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。乾燥条件としては、例えば製剤の安定性を考慮して適宜設定されれば特に制限されない。
化合物A臭化水素酸塩は、特許文献1(WO2007/077949)に記載の方法により製造したものを使用した。
表1に示す処方に基づき、化合物A臭化水素酸塩(アステラス製薬製、以下同じ)、酸性物質(無水クエン酸:小松屋社製、リンゴ酸:関東化学社製、酒石酸:小松屋社製、フマル酸:関東化学社製、アスコルビン酸:関東化学社製、コハク酸:和光純薬社製、以下、特に断りがない場合は同様)、ポリエチレンオキサイド(分子量700万、Polyox WSR−303、ダウケミカル社製、以下特に断りがない場合は同様)、及びステアリン酸マグネシウム(Parteck(登録商標)LUB MST、メルク社製)を乳鉢乳棒を用いて混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形し、錠剤(直径9mm)を製した。
本発明における酸性物質を添加しないで、製剤の大きさを同一とするため、ポリエチレングリコール(PEG8000(Polyglykol 8000、クラリアント社製、以下特に断りがない場合は同様))を配合して、比較用の医薬組成物(錠剤)を製した。
表2に示す処方に基づき、各種添加剤を乳鉢乳棒を用いて混合した。混合物をオイルプレス打錠機を用いて圧縮成形し、本発明の放出制御医薬組成物(錠剤)と比較用の医薬組成物(錠剤)を製した。なお、分子量200万のポリエチレンオキサイドとしては、Polyox WSR N−60K、ダウケミカル社製(以下、以下特に断りがない場合は同様)を、ヒプロメロースとしては、TC−5E、信越化学工業製(以下、以下特に断りがない場合は同様)を、結晶セルロースとしては、Ceolous PH101、旭化成製(以下、以下特に断りがない場合は同様)を、ラウリル硫酸ナトリウムとしては、NIKKOL SLS、ニッコーケミカルズ製(以下、以下特に断りがない場合は同様)をそれぞれ用いた。
表3に示す処方に基づき、化合物A臭化水素酸塩299.7g、無水クエン酸(Mallinckrodt Baker社製)320.0g、結晶セルロース(Ceolous PH101)129.1g、ヒプロメロース(TC−5E)304.0gを、高速攪拌造粒機(PMA 1 High Shear Granulator、GEA社製)を用いて混合後、精製水を添加し湿式造粒を行った。流動層造粒機(Niro Aeromatic Fluid bed dryer S−2、Niro社製)を用いて乾燥し、整粒機(Quadro mill 197S、Quadro Engineering社製)を用いて整粒した後、必要量のポリエチレンオキサイド(Polyox WSR−303)、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム(Stepan社製)を混合機(4−QT. V−shell blender、O’Hara technologies社製)を用いて混合し、ロータリー打錠機(PICCOLA、RIVA社製)を用いて圧縮成形し、本発明の放出制御医薬組成物(素錠)を製した(錠剤直径6、7、9、12mm)。フィルムコーティング機(Labcoat、O’Hara technologies社製)を用いて、錠剤重量に対して3重量%フィルムコーティング(オパドライ03F42192、カラコン社製)することにより、本発明の放出制御医薬組成物(フィルムコーティング錠)を製した。
表4及び表5に基づき、造粒物として990gのスケールで、化合物A臭化水素酸塩、無水クエン酸、結晶セルロース(Ceolous PH101)、ヒプロメロース(TC−5E)を高速攪拌造粒機(VG−05、パウレック社製)を用いて混合後、精製水を添加し湿式造粒を行った。本造粒品を流動層造粒機(マルチプレックスMP−01、パウレック社製)を用いて乾燥した後、整粒機(パワーミルP−04S、ダルトン社製)で整粒することにより造粒物を得た。造粒物にポリエチレンオキサイド(分子量700万又は分子量200万)、ステアリン酸マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウム(Stepan社製)、軽質無水ケイ酸(AEROSIL 200、Evonik社製、以下特に断りがない場合は同様)を混合し、ロータリー打錠機(HT−X18SS−IIW、畑鉄工所社製)を用いて圧縮成形し、本発明の放出制御医薬組成物(錠剤)を製した。
実施例9〜14及び16〜18と同様にして、表4及び表5に基づき、化合物A臭化水素酸塩、無水クエン酸、結晶セルロース(Ceolous PH101)、ヒプロメロース(TC−5E)を高速攪拌造粒機を用いて混合後、精製水を添加し湿式造粒を行った。本造粒品を流動層造粒機を用いて乾燥した後、整粒機を用いて整粒することにより造粒物を得た。造粒物にヒプロメロース(Methocel K100LV、ダウケミカル社製)、ポリエチレンオキサイド(分子量700万又は分子量200万)、ステアリン酸マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウム(Stepan社製)、軽質無水ケイ酸(AEROSIL 200)を混合し、ロータリー打錠機を用いて圧縮成形し、本発明の放出制御医薬組成物(錠剤)を製した。
参考例1〜6の製剤、及び対照製剤(比較例1の製剤)について、薬物溶出性を評価した。USP pH6.8リン酸緩衝液にラウリル硫酸ナトリウムを1%添加した試験液900mL(37℃)を試験液として用い、日本薬局方溶出試験法第二法に従い溶出試験を行った(パドル回転数100rpm)。溶出試験開始後、経時的にサンプリングしその吸光度を分光光度計を用いて測定することにより溶出率を算出した。なお、対照製剤については、0.1N塩酸を試験液として用いて、同様に薬物溶出性を評価した。
過飽和維持剤である、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L、日本曹達社製、以下特に断りがない場合は同様)、ヒプロメロース(TC−5E)、及びヒドロキシプロピルセルロースとヒプロメロースの混合物について、化合物A臭化水素酸塩の過飽和維持能を評価した。試験液としてUSP pH6.8リン酸緩衝液488mL(37℃)を用い、表7に示す量のヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースを溶出試験機ベッセルに添加し完全に溶解させた。化合物A臭化水素酸塩水溶液(フリー体の濃度として10mg/mL)12mLをベッセルに滴下し、パドルを100rpmにて回転させた。1時間後まで経時的にサンプリングし、溶液の吸光度を分光光度計を用いて測定し化合物Aの薬物濃度を算出した(表7)。
溶出試験法(パドル法)を用いて溶出性(過飽和)評価を行った。試験液系は試験例2と同様の条件で日本薬局方溶出試験法第二法に従い溶出試験を行った。表8に示す各種添加剤(ポリビニルアルコール:PVA、日本合成化学社製,ヒドロキシプロピルセルロース:HPC−L,ヒプロメロース:TC−5E,ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート:HPMC−AS、信越化学工業社製)120mgを溶出試験機ベッセルに添加し完全に溶解させた。化合物A臭化水素酸塩水溶液(フリー体濃度として、10mg/mL)12mLをベッセルに滴下し、パドルを100rpmにて回転させた。14時間後にサンプリングし、溶液の吸光度を分光光度計を用いて測定し化合物Aの薬物濃度を算出した。
比較例2、3、4、実施例1の錠剤について薬物溶出性を評価した。試験液として、0.1N塩酸又はpH6.8リン酸緩衝液900mL(37℃)を用い、1ベッセルあたり5錠投入し、日本薬局方溶出試験法第二法に従い溶出試験を行った。なお図中の縦軸100%は、公知化合物A濃度として133.3μg/mLに該当する。
0.1N塩酸液中においてはいずれの錠剤も持続安定的な薬物溶出性を示し、5時間で85〜100%の薬物を放出した(図2)。一方、pH6.8中においては、比較例2の錠剤は5時間後においても溶出率7%(薬物濃度9.3μg/mL)未満にとどまった(図3)。酸性物質として無水クエン酸を添加した比較例3の錠剤では溶出試験開始直後では溶出率の改善を認めたものの、その後持続的な溶出は認められず5時間後において10%(薬物濃度13.3μg/mL)未満の溶出率であった。これはpH6.8では、公知化合物A臭化水素酸塩の薬物溶解度が低いためと考えられた。ヒプロメロースを添加した比較例4の錠剤では溶出試験開始2時間後では比較例3と比して溶出率の改善が認められたものの、5時間後においては22%(薬物濃度29.3μg/mL)の溶出率であった。これに対し、酒石酸及びヒプロメロースを配合した実施例1の錠剤は溶出試験開始3時間まで持続安定的な溶出性を示し、比較例2、比較例3及び比較例4と比して溶解度が低いpH6.8における薬物溶出性を大きく改善した。試験開始5時間においても薬物溶出率は40%(薬物濃度53.3μg/mL)以上であり、pH6.8における薬物溶解度を大きく改善し、かつ5時間経過後も溶解度の過飽和を維持することが明らかとなった。
比較例2の錠剤の経口吸収性を評価した。評価系として投与18時間以上絶食させたイヌを用いた。イヌの胃内pHを強制的に酸性にコントロールするために、錠剤投与前にペンタガストリン(大腿部筋肉内投与;錠剤投与30分前、錠剤投与30分後、90分後投与)処置を施した。
比較例2の錠剤6錠(公知化合物A臭化水素酸塩として150mg)をペンタガストリン処置によりその胃内pHを酸性にしたイヌに水50mLとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、持続的な血漿中薬物濃度パターンを示した(図4)。最高血漿中薬物濃度(Cmax)及び投与後24時間までの血漿中薬物濃度推移曲線下面積(AUC)はそれぞれ1346ng/mL及び11102ng・h/mLであった。
比較例2の錠剤の経口吸収性を評価した。評価系として投与18時間以上絶食させたイヌを用いた。イヌの胃内pHを強制的に中性にコントロールするために、錠剤投与前にファモチジン(大腿部筋肉内投与;錠剤投与90分前、30分前投与)投与処置を施した。
比較例2の錠剤6錠(公知化合物A臭化水素酸塩として150mg)をファモチジン処理により胃内pHを中性にしたイヌに水50mLとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、血漿中薬物濃度は顕著に低く(図4)、Cmax及びAUCはそれぞれ268ng/mL及び3096ng・h/mLであった。試験例5で評価したペンタガストリン処理を施したイヌに投与した際のCmax及びAUCと比してそれぞれ0.20倍及び0.28倍と低かった。
比較例3の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例6と同じ評価系を用いた。比較例3の錠剤6錠(公知化合物A臭化水素酸塩として150mg)をファモチジン処理により胃内pHを中性にしたイヌに水50mLとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、投与後1時間までの血漿中薬物濃度推移は試験例5のペンタガストリン処理時と同様のパターンを示したが、その後持続を認めなかった(図4)。Cmax及びAUCはそれぞれ464ng/mL及び3377ng・h/mLと、試験例5で評価した比較例2のペンタガストリン処理時と比してそれぞれ0.34倍及び0.30倍と低かった。
実施例1の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例5と同じ評価系を用いた。実施例1の錠剤6錠(公知化合物A臭化水素酸塩として150mg)をペンタガストリン処理により胃内pHを酸性にしたイヌに水50mLとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、持続的な血漿中薬物濃度パターンを示し、Cmax及びAUCはそれぞれ2326ng/mL及び15285ng・h/mLであった。
実施例1の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例6と同じ評価系を用いた。実施例1の錠剤6錠(公知化合物A臭化水素酸塩として150mg)をファモチジン処理により胃内pHを中性にしたイヌに水50mLとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、持続的な血漿中薬物濃度の上昇を認め(図4)、Cmax及びAUCはそれぞれ1746ng/mL及び14879ng・h/mLと、試験例8で評価した実施例1のペンタガストリン処理時と比してそれぞれ0.75倍及び0.97倍であった。
実施例2の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例5と同じ評価系を用いた。実施例2の錠剤8錠(公知化合物A臭化水素酸塩として150mg)をペンタガストリン処理により胃内pHを酸性にしたイヌに水50mLとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示し、Cmax及びAUCはそれぞれ1942ng/mL及び12927ng・h/mLであった。
実施例3の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例5と同じ評価系を用いた。実施例3の錠剤1錠(公知化合物A臭化水素酸塩として150mg)をペンタガストリン処理により胃内pHを酸性にしたイヌに水50mLとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示し、Cmax及びAUCはそれぞれ2232ng/mL及び16452ng・h/mLであった。
実施例4の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例5と同じ評価系を用いた。実施例4の錠剤1錠(公知化合物A臭化水素酸塩として150mg)をペンタガストリン処理により胃内pHを酸性にしたイヌに水50mLとともに経口投与した結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示しCmax及びAUCはそれぞれ2091ng/mL及び16081ng・h/mLであった。
これに対し、酸性物質及び過飽和維持剤(高分子)を含有する処方では、試験例8、9の結果より、胃内pHが酸性時と中性時のPKパラメータ変動幅が小さい(Cmax及びAUCで0.75倍及び0.97倍)ことが判明した。以上より、酸性物質及び過飽和維持剤を配合することにより、放出制御製剤中における公知化合物A臭化水素酸塩の過飽和を維持することで、消化管の中性pH環境においても持続的に薬物を放出し、消化管内のpH変動によるPKパラメータ変動を低下させたものと考察する。
実施例5の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例5と同じ評価系を用いた。実施例5の錠剤8錠(公知化合物A臭化水素酸塩として150mg)をペンタガストリン処理により胃内pHを酸性にしたイヌに水50mLとともに経口投与した結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示しCmax及びAUCはそれぞれ1942ng/mL及び12927ng・h/mLであった(図5)。
実施例22の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例5と同じ評価系を用いた。実施例22の錠剤1錠(公知化合物A臭化水素酸塩として150mg)をペンタガストリン処理により胃内pHを酸性にしたイヌに水50mLとともに経口投与した結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示しCmax及びAUCはそれぞれ2332ng/mL及び16452ng・h/mLであった(図5)。
実施例23の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例5と同じ評価系を用いた。実施例23の錠剤1錠(公知化合物A臭化水素酸塩として150mg)をペンタガストリン処理により胃内pHを酸性にしたイヌに水50mLとともに経口投与した結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示しCmax及びAUCはそれぞれ2091ng/mL及び16081ng・h/mLであった(図5)。
実施例6の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例5と同じ評価系を用いた。実施例6の錠剤4錠(公知化合物A臭化水素酸塩として150mg)をペンタガストリン処理により胃内pHを酸性にしたイヌに水50mLとともに経口投与した結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示しCmax及びAUCはそれぞれ1329ng/mL及び9749ng・h/mLであった。
実施例17の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例5と同じ評価系を用いた。実施例17の錠剤1錠(公知化合物A臭化水素酸塩として150mg)をペンタガストリン処理により胃内pHを酸性にしたイヌに水50mLとともに経口投与した結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示しCmax及びAUCはそれぞれ1635ng/mL及び11439ng・h/mLであった。
実施例5、実施例22及び23の錠剤について、薬物溶出性を評価した。なお、実施例5の錠剤については1ベッセルあたり8錠投入した。USP pH6.8リン酸緩衝液900mL(37℃)を試験液として用い、日本薬局方溶出試験法第二法に従い溶出試験を行った(パドル回転数100rpm)。溶出試験開始後、経時的にサンプリングしその吸光度を分光光度計を用いて測定することにより溶出率を算出した。なお図中の縦軸100%は、公知化合物A濃度として、133.3μg/mLに該当する(図6)。
Claims (9)
- 4−{[(1R,2s,3S,5s,7s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]アミノ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミドの臭化水素酸塩、酸性物質、過飽和維持剤、及び放出制御基剤を含有してなり、前記酸性物質が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸、及びマレイン酸からなる群から選択される1又は2以上の物質であり、前記過飽和維持剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選択される1又は2以上の物質であり、前記放出制御基剤が、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、及びカルボキシビニルポリマーからなる群から選択される1又は2以上の物質であって、粘度平均分子量が200万以上700万以下、或いは、2%水溶液25℃の粘度が2000cps以上1%水溶液25℃の粘度が10000cps以下であるハイドロゲル形成高分子である、放出制御医薬組成物。
- 酸性物質が、クエン酸及び/又は酒石酸である、請求項1に記載の放出制御医薬組成物。
- 酸性物質の添加量が、4−{[(1R,2s,3S,5s,7s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]アミノ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミドの臭化水素酸塩の重量に対して10重量%以上200重量%である、請求項1又は2に記載の放出制御医薬組成物。
- 過飽和維持剤が、ヒプロメロースである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の放出制御医薬組成物。
- 過飽和維持剤の添加量が、4−{[(1R,2s,3S,5s,7s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]アミノ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミドの臭化水素酸塩の重量に対して10重量%以上200重量%である、請求項1から4のいずれか一項に記載の放出制御医薬組成物。
- 放出制御基剤が、ポリエチレンオキサイドである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の放出制御医薬組成物。
- 更に親水性基剤を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の放出制御医薬組成物。
- 親水性基剤が、基剤1gが溶解するのに必要な水の量が20±5℃下で5mL以下である、請求項7に記載の放出制御医薬組成物。
- 酸性物質がクエン酸及び/又は酒石酸であり、過飽和維持剤がヒプロメロースであり、放出制御基剤がポリエチレンオキサイドである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の放出制御医薬組成物。
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