JP2015137266A - インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、EP1受容体拮抗作用を有する化合物、およびその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途を提供することを課題とする。【解決手段】本発明は、EP1受容体拮抗作用を有する、本発明の一般式(I)【化】〔式中、Aはピリジン環等であり、Y1はC1−6アルキレン基等であり、Y2は単結合等であり、R1は水素原子等であり、R2は1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基等であり、R3はカルボキシ基等であり、R4は水素原子であり、R5は水素原子等であり、R6はC1−6アルキル基等であり、R7は水素原子等を表す〕で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を提供するものである。さらに、本発明の化合物(I)は、LUTS、特にOABsの諸症状の治療薬または予防薬として利用できる。【選択図】なし
Description
本発明は、医薬品として有用なEP1受容体拮抗作用を有するインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関する。
高齢化社会・ストレス社会の進展に伴い、下部尿路機能障害(LUTD)の患者数が増加している。LUTDとは蓄尿障害と排尿障害の総称であり、LUTDから発症する症状が下部尿路症状(LUTS)である。LUTSの1つとして、過活動膀胱症候群(OABs)がある。OABsは一般に過活動膀胱(OAB)と呼ばれることもある。いずれにせよ、「尿意切迫感を必須とした症状症候群であり、通常は頻尿と夜間頻尿を伴うものである。切迫性尿失禁は必須ではない。」と定義されている疾患である。OABsに伴うこれらの症状は、仕事、日常生活、精神活動等の生活全般に支障をきたし、生活の質(QOL)を低下させる。現在、OABsの治療薬としては、抗コリン薬が第一選択薬である。しかし、抗コリン薬は口渇や残尿のような抗ムスカリン様作用にも十分に配慮して使用する必要がある上、必ずしも全ての患者に対して有効とは限らない(例えば、非特許文献1参照)。このような状況下、抗コリン薬とは異なるメカニズムの治療薬の開発が望まれている(例えば、非特許文献1参照)。
近年、LUTS、特にOABsにおいて、尿路上皮の役割が注目されている。LUTSにおいて尿路上皮細胞では、種々の化学伝達物質が放出され、膀胱知覚神経終末の受容体を介して、排尿反射を引き起こす事が明らかになってきた。中でも、化学伝達物質の1つであるプロスタグランジンE2(PGE2)は尿路上皮における求心性神経(特にC線維)のプロスタグランジンE受容体1(EP1受容体)に結合することにより排尿反射を亢進させる。また、PGE2は膀胱平滑筋に存在するEP1受容体に結合することにより膀胱を収縮させる。実際に、EP1受容体拮抗薬が、PGE2による排尿反射の亢進および求心性神経活動の亢進の何れをも抑制することが報告されている(例えば、非特許文献2および非特許文献3参照)。これらから、PGE2がEP1受容体を介して膀胱平滑筋の収縮および膀胱知覚神経の亢進に関与していると示唆される。さらに、EP1受容体拮抗薬は残尿量を増加させること無く、膀胱容量を増加させることも報告されている(例えば、非特許文献4参照)。
PGE2の受容体としては、EP1のほか、EP2、EP3およびEP4の4つのサブタイプが存在する。EP1受容体は、膀胱および尿路上皮のほか、肺、骨格筋および腎集合管等に存在する(例えば、非特許文献2参照)。然るに、PGE2受容体サブタイプの選択性、薬物の標的臓器や標的組織を変えることにより、所望の疾患に対する治療薬を開発することができると期待される。
さて、EP1受容体拮抗作用を有するインドール誘導体としては、下記一般式(IA)で表される化合物が開示されている(例えば、特許文献1参照)。
関成人, 「日本薬理学雑誌」, 2007年, 129巻, p. 368-373
Xiaojun Wang, et al., 「Biomedical Research」, 2008年, 29巻, p. 105-111
Masahito Kawatani, 「PAIN RESEARCH」, 2004年, 19巻, p. 185-190
前川正信, 「日本排尿機能学会誌」, 2008年, 19巻, p. 169
本発明は、新規なEP1受容体拮抗作用を有する化合物、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途を提供することを課題とする。
本発明者らは、EP1受容体拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討した。その結果、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩に強力なEP1受容体拮抗作用があることを見出し、本発明をなすに至った。
即ち、前記課題を解決する為の手段は下記の通りである。
〔1〕一般式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
〔1〕一般式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
W1およびW2は、一方が窒素原子であり、他方がCHまたは窒素原子であり;
W3は、酸素原子または硫黄原子であり;
W4は、CHまたは窒素原子であり;
Zは、水素原子またはハロゲン原子であり;
Y1は、C1−6アルキレン基または硫黄原子であり;
Y2は、単結合、C1−6アルキレン基、C2−4アルケニレン基またはC2−4アルキニレン基であり;
R1は、水素原子またはC1−6アルキル基であり;
R2は、以下のi)〜m):
i)分枝鎖のC3−6アルキル基、
j)非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
k)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
l)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される1〜4個の基で環が置換される6員環芳香族複素環基、および
m)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換される5員環芳香族複素環基
からなる群から選択される基であり;
R3は、以下のn)〜t):
n)カルボキシ基
o)C1−6アルコキシカルボニル基
p)C7−10アラルキルオキシカルボニル基
q)−C(=O)−NHSO2R8
r)−NH−C(=O)−NHSO2R9
s)−C(=O)−NHCNおよび
t)酸性5員ヘテロ環基
からなる群から選択される基であり;
R4は、水素原子であり;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基であり、R6は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C3−6シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、シアノ基、アミノ基またはニトロ基であるか、または、R5とR6が、互いに結合して、−(CH2)3−、−O−(CH2)2−、−(CH2)2−O−、−O−CH2−O−、−(CH2)4−、−O−(CH2)3−、−(CH2)3−O−、−O−(CH2)2−O−、−CH2−O−(CH2)2−、および−(CH2)2−O−CH2−からなる群から選択される基を形成し;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基であり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、以下のu)〜x):
u)C1−6アルキル基、
v)ハロC1−6アルキル基、
w)C3−6シクロアルキル基、および
x)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基である(ただし、(*)を付された結合はY1と結合し、(**)を付された結合はY2と結合することを表す。)。〕。
〔2〕Aが、以下のb1):
R1が水素原子であり;
R3が以下のn)、q)〜t):
n)カルボキシ基
q)−C(=O)−NHSO2R8
r)−NH−C(=O)−NHSO2R9
s)−C(=O)−NHCNおよび
t)酸性5員ヘテロ環基
からなる群から選択される基であり;
R5が水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基であり、R6がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−6シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基またはC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基であるか、または、R5とR6が、互いに結合して、−(CH2)3−、−O−CH2−O−からなる群から選択される基を形成し;
R7が、水素原子であり、
R8およびR9が、それぞれ独立して、以下のu)またはw):
u)C1−6アルキル基、
w)C3−6シクロアルキル基
である、〔1〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔3〕Y2が単結合であり、
R2が以下のj1)、k1)およびm1):
j1)1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
k1)非置換のフェニル基および
m1)非置換のフリル基
からなる群から選択される基であり;
R3がカルボキシ基であり;
R5が水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基であり、
R6がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはC3−6シクロアルキル基である、〔2〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔4〕Y1が硫黄原子であり、
R2が1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基である、〔3〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔5〕Y1が硫黄原子であり、
R2が非置換のフェニル基である、〔3〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔6〕Y1が、メチレン基であり、
R2が以下のj1)およびm1):
j1)1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
m1)非置換のフリル基
からなる群から選択される基である、〔3〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔7〕下記の群から選択される〔1〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩:
6−[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸(実施例17−9)および
6−[5,6−ジメチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸(実施例17−11)。
〔8〕下記の群から選択される〔1〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩:
6−[6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸(実施例17−6)、
6−[5−フルオロ−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸(実施例17−7)、
6−[6−シクロプロピル−2−フェニル−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸(実施例17−8)および
6−[5,6−ジメチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸(実施例17−12)。
〔9〕下記の群から選択される〔1〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩:
6−(6−シクロプロピル−2−フラン−3−イル−1H−インドール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例17−2)、
6−(2−フラン−3−イル−6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例17−3)および
6−[6−シクロプロピル−5−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸(実施例17−10)。
〔10〕〔1〕〜〔9〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
〔11〕以下からなる群:抗コリン薬、α1アンタゴニスト、βアゴニスト、5α−リダクターゼ阻害薬、PDE阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、LH−RHアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、H1ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、GABAアゴニスト、TRPV1調節薬、エンドセリン拮抗薬、5−HT1Aアンタゴニスト、α1アゴニスト、オピオイドアゴニスト、P2Xアンタゴニスト、COX阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニストから選択される少なくとも1種の薬剤を含む、〔10〕記載の医薬組成物。
〔12〕〔1〕〜〔9〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、EP1受容体拮抗剤。
〔13〕〔1〕〜〔9〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、下部尿路症状の予防または治療剤。
〔14〕〔1〕〜〔9〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、下部尿路症状の予防または治療方法。
〔15〕下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、〔1〕〜〔9〕の何れか1項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、EP1受容体拮抗作用確認試験において、強力なEP1受容体拮抗作用を示した。よって、本発明の化合物(I)、またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体拮抗作用に基づき、下部尿路症状(LUTS)、特に過活動膀胱症候群(OABs)等の治療薬または予防薬として有用である。
本明細書における用語について説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子である。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数1〜6の分枝していても良いアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」とは、炭素数1〜6の分枝していても良いアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「ハロC1−6アルキル基」とは、1〜6個の同種または異種の上記ハロゲン原子で置換された上記C1−6アルキル基を意味する。例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−クロロエチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、1,1−ジフルオロエチル基、1,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、3−フルオロプロピル基、2−フルオロプロピル基、1−フルオロプロピル基、3,3−ジフルオロプロピル基、2,2−ジフルオロプロピル基、1,1−ジフルオロプロピル基、1−フルオロブチル基、1−フルオロペンチル基または1−フルオロヘキシル基等が挙げられる。
「ヒドロキシC1−6アルキル基」とは、水酸基で置換された上記C1−6アルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシ−1メチルエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルファニル基」とは、(C1−6アルキル)−S−で表される基を意味する。例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルフィニル基」とは、(C1−6アルキル)−S(=O)−で表される基を意味する。例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルホニル基」とは、(C1−6アルキル)−SO2−で表される基を意味する。例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基等が挙げられる。
「C3−6シクロアルキル基」とは、炭素数3〜6個の単環性飽和脂環式炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル基またはシクロペンチル基である。R6において、より好ましくは、シクロプロピル基である。
「ハロC1−6アルコキシ基」とは、1〜6個の同種または異種の上記ハロゲン原子で置換された上記C1−6アルコキシ基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2−クロロエトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、1,1−ジフルオロエトキシ基、1,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、3−フルオロプロポキシ基、2−フルオロプロポキシ基、1−フルオロプロポキシ基、3,3−ジフルオロプロポキシ基、2,2−ジフルオロプロポキシ基、1,1−ジフルオロプロポキシ基、4−フルオロブトキシ基、5−フルオロペンチルオキシ基、6−フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「C1−6アルコキシカルボニル基」とは、上記C1−6アルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味する。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「C7−10アラルキルオキシカルボニル基」とは、フェニル基で置換された炭素数1〜4個のアルコキシ基が置換したカルボニル基を意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、1−フェニルエチルオキシカルボニル基、3−フェニルプロピルオキシカルボニル基、4−フェニルブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「C1−6アルキレン基」とは、炭素数1〜6の2価の分枝していても良い飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−、−(CH2)3−、−CH(CH3)CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH(CH2CH3)−、−C(CH3)2−、−(CH2)4−、−CH(CH3)−(CH2)2−、−(CH2)2−CH(CH3)−、−CH(CH2CH3)−CH2−、−C(CH3)2CH2−、−CH2−C(CH3)2−、−CH(CH3)−CH(CH3)−、−(CH2)5−、−CH(CH3)−(CH2)3−、−C(CH3)2CH2CH2−、−(CH2)6−、−C(CH3)2(CH2)3−等が挙げられる。
なお、本明細書中、−CH2−をメチレン基と称する場合がある。
なお、本明細書中、−CH2−をメチレン基と称する場合がある。
「C2−4アルケニレン基」としては、例えば、−CH=CH−、−C(CH3)=CH−、−CH=C(CH3)−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−等が挙げられる。
「C2−4アルキニレン基」としては、例えば、エチニレン基、1−プロピニレン基、2−プロピニレン基等が挙げられる。
「C2−6アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、アリル基、1−プロペニル基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、2−メチルアリル基等が挙げられる。
「C1−6アルコキシC1−6アルキル基」とは、上記C1−6アルコキシ基で置換された上記C1−6アルキル基を意味する。例えば、メトキシメチル基、1−メトキシエチル基、2−メトキシエチル基、エトキシメチル基、1−エトキシエチル基、2−エトキシエチル基等が挙げられる。
「C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基」とは、上記C1−6アルコキシ基で置換された上記C1−6アルコキシ基を意味する。例えば、メトキシメトキシ基、1−メトキシエトキシ基、2−メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基、1−エトキシエトキシ基、2−エトキシエトキシ基等が挙げられる。
「酸性5員ヘテロ環基」とは、、酸性プロトンと結合している窒素原子を環内に含む5員環、またはフェノール性水酸基を有する5員環の含窒素ヘテロ環を意味する。例えば、
式:
式:
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明の化合物(I)には、光学異性体、幾何異性体等のような立体異性体も含まれる。
本発明の化合物(I)が1つ以上の不斉炭素原子を有する光学異性体である場合、本発明の化合物(I)の光学異性体は、各不斉炭素原子における立体配置がR配置またはS配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物(I)がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物(I)において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
また、本発明の化合物(I)において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。
本発明の化合物(I)が1つ以上の不斉炭素原子を有する光学異性体である場合、本発明の化合物(I)の光学異性体は、各不斉炭素原子における立体配置がR配置またはS配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物(I)がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物(I)において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
また、本発明の化合物(I)において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。
本発明の化合物(I)は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、酸付加塩または塩基との塩を挙げることができる。
酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
さらに本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩には、水和物、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明でいう「EP1受容体拮抗作用」とは、プロスタグランジンE2(PGE2)のプロスタグランジンE受容体1(EP1受容体)への結合を阻害する作用を意味する。
EP1受容体拮抗作用は、細胞内へのカルシウムの流入量を減少させ、細胞内カルシウム濃度を低下させる。この結果、EP1受容体拮抗作用は平滑筋弛緩および知覚神経刺激抑制等の作用を示す。特に、EP1受容体拮抗薬は、膀胱、尿路上皮等において作用することにより、LUTS、中でもOABs等の症状の治療薬または予防薬として有用である。
また、EP1受容体拮抗作用は、PGE2による細胞内へのカルシウム流入量を阻害する効力によって評価できる。この効力は、特許文献2記載の試験例1または試験例2の方法によって、評価することができる。
EP1受容体拮抗作用は、細胞内へのカルシウムの流入量を減少させ、細胞内カルシウム濃度を低下させる。この結果、EP1受容体拮抗作用は平滑筋弛緩および知覚神経刺激抑制等の作用を示す。特に、EP1受容体拮抗薬は、膀胱、尿路上皮等において作用することにより、LUTS、中でもOABs等の症状の治療薬または予防薬として有用である。
また、EP1受容体拮抗作用は、PGE2による細胞内へのカルシウム流入量を阻害する効力によって評価できる。この効力は、特許文献2記載の試験例1または試験例2の方法によって、評価することができる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩において、好ましい置換基は次の通りである。
(I−1)Aは、好ましくはピリジン環である。
(I−2)Y1は、好ましくはC1−6アルキレン基または硫黄原子であり、より好ましくは、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−または硫黄原子であり、さらに好ましくは−CH2−または硫黄原子である。
(I−3)Y2は、好ましくは、単結合、C2−4アルケニレン基またはC2−4アルキニレン基であり、より好ましくは、単結合である。
(I−4)R1は、好ましくは、水素原子である。
(I−5)R2は、好ましくはフェニル基、フリル基または1−メチルシクロプロピル基であり、より好ましくは、フェニル基または1−メチルシクロプロピル基である。
(I−6)R7は、好ましくは、水素原子である。
(I−7)R5は、好ましくは、水素原子、メチル基またはフルオロ基であり、より好ましくは、水素原子またはメチル基である。
(I−8)R6は、好ましくは、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはC3−6シクロアルキル基であり、より好ましくは、メトキシ基、メチル基、またはシクロプロピル基である。
(I−9)R3は、好ましくは、カルボキシ基である。
(I−10)Zは、好ましくは、水素原子である。
(I−2)Y1は、好ましくはC1−6アルキレン基または硫黄原子であり、より好ましくは、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−または硫黄原子であり、さらに好ましくは−CH2−または硫黄原子である。
(I−3)Y2は、好ましくは、単結合、C2−4アルケニレン基またはC2−4アルキニレン基であり、より好ましくは、単結合である。
(I−4)R1は、好ましくは、水素原子である。
(I−5)R2は、好ましくはフェニル基、フリル基または1−メチルシクロプロピル基であり、より好ましくは、フェニル基または1−メチルシクロプロピル基である。
(I−6)R7は、好ましくは、水素原子である。
(I−7)R5は、好ましくは、水素原子、メチル基またはフルオロ基であり、より好ましくは、水素原子またはメチル基である。
(I−8)R6は、好ましくは、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはC3−6シクロアルキル基であり、より好ましくは、メトキシ基、メチル基、またはシクロプロピル基である。
(I−9)R3は、好ましくは、カルボキシ基である。
(I−10)Zは、好ましくは、水素原子である。
本発明の化合物(I)の製造方法
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、以下のスキーム1〜8に示した方法もしくはそれに準じた方法等に従って製造することができる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、以下のスキーム1〜8に示した方法もしくはそれに準じた方法等に従って製造することができる。
(式中、A、R2、R4、R5、R6、R7およびY2は、前記と同義である。L1は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。R10は、C1−6アルキル基またはC7−10アラルキル基を表し、R11は、C1−6アルキル基を表す。Y3およびY4は、それぞれ単結合またはC1−5アルキレン基を表し、Y5は、C1−6アルキレン基を表す。但し、Y3およびY4がともにC1−5アルキレン基の場合、各炭素数の和は2〜5の整数である。)
工程1−1
本発明の化合物(Ia)は、溶媒中、還元剤及び酸の存在下、化合物(1)を化合物(3)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる還元剤としては、例えば、トリエチルシランが挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜室温である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間から3日間である。なお、本工程で用いられる化合物(3)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法又はそれらに準じた方法で製造することもできる。
本発明の化合物(Ia)は、溶媒中、還元剤及び酸の存在下、化合物(1)を化合物(3)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる還元剤としては、例えば、トリエチルシランが挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜室温である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間から3日間である。なお、本工程で用いられる化合物(3)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法又はそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程1−2
化合物(2)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(1)を化合物(3)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−ウンデカ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]−ノナ−5−エン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜50℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。なお、本工程で用いられる化合物(3)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法又はそれらに準じた方法で製造することもできる。
化合物(2)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(1)を化合物(3)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−ウンデカ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]−ノナ−5−エン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜50℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。なお、本工程で用いられる化合物(3)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法又はそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程1−3
本発明の化合物(Ia)は、化合物(2)を還元反応に付すことにより製造することができる。具体的な方法としては、例えば、下記の方法(a)〜(c)が例示できる。
(a)化合物(2)を溶媒中、ヨウ化ナトリウムおよびクロロトリメチルシランより調製した試薬と反応させる方法
該反応は、アセトニトリル等の溶媒中で実施される。反応温度は、通常、−30℃〜室温である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、10分間〜24時間である。
(b)酸の存在下、化合物(2)を還元剤と反応させる方法
該反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等の溶媒中で実施される。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。用いられる還元剤としては、例えば、トリエチルシランが挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜室温である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
(c)化合物(2)を接触水素化反応に付す方法
該接触水素化反応には、当業者に周知の方法を用いることができる。該反応は、例えば、水素雰囲気下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、それらの混合溶媒等の溶媒中、パラジウム−炭素や酸化白金等の還元触媒を用いて実施される。反応温度は、通常、0℃〜60℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
本発明の化合物(Ia)は、化合物(2)を還元反応に付すことにより製造することができる。具体的な方法としては、例えば、下記の方法(a)〜(c)が例示できる。
(a)化合物(2)を溶媒中、ヨウ化ナトリウムおよびクロロトリメチルシランより調製した試薬と反応させる方法
該反応は、アセトニトリル等の溶媒中で実施される。反応温度は、通常、−30℃〜室温である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、10分間〜24時間である。
(b)酸の存在下、化合物(2)を還元剤と反応させる方法
該反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等の溶媒中で実施される。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。用いられる還元剤としては、例えば、トリエチルシランが挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜室温である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
(c)化合物(2)を接触水素化反応に付す方法
該接触水素化反応には、当業者に周知の方法を用いることができる。該反応は、例えば、水素雰囲気下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、それらの混合溶媒等の溶媒中、パラジウム−炭素や酸化白金等の還元触媒を用いて実施される。反応温度は、通常、0℃〜60℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
工程1−4
本発明の化合物(Ib)は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物(Ia)を処理することにより製造することができる。そのような方法は、当業者には周知であり、例えば、Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts著編,「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」,fourth edition,Wiley−Interscience,2006年の記載を例示することができる。
本発明の化合物(Ib)は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物(Ia)を処理することにより製造することができる。そのような方法は、当業者には周知であり、例えば、Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts著編,「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」,fourth edition,Wiley−Interscience,2006年の記載を例示することができる。
工程1−5
本発明の化合物(Ic)は、溶媒中、塩基の存在下、本発明の化合物(Ia)を化合物(4)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン、N−メチル−ピロリジノン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜60℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。なお、本工程で用いられる化合物(4)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
本発明の化合物(Ic)は、溶媒中、塩基の存在下、本発明の化合物(Ia)を化合物(4)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン、N−メチル−ピロリジノン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜60℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。なお、本工程で用いられる化合物(4)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程1−6
本発明の化合物(Id)は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物(Ic)を処理することにより製造することができる。本工程は、前記工程1−4に準じて実施することができる。
本発明の化合物(Id)は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物(Ic)を処理することにより製造することができる。本工程は、前記工程1−4に準じて実施することができる。
(式中、A、R2、R4、R5、R6、R7、R10、R11、Y2およびL1は前記と同義である。)
工程2−1
本発明の化合物(Ie)は、溶媒中、酸化剤の存在下、化合物(1)を化合物(5)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸化剤としては、ヨウ素、N−クロロコハク酸イミド、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン、オキソン(登録商標)等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。また、本工程用いられる化合物(5)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本発明の化合物(Ie)は、溶媒中、酸化剤の存在下、化合物(1)を化合物(5)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸化剤としては、ヨウ素、N−クロロコハク酸イミド、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン、オキソン(登録商標)等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。また、本工程用いられる化合物(5)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程2−2
本発明の化合物(If)は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物(Ie)を処理することにより製造することができる。本工程は、前記工程1−4に準じて実施することができる。
本発明の化合物(If)は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物(Ie)を処理することにより製造することができる。本工程は、前記工程1−4に準じて実施することができる。
工程2−3
本発明の化合物(Ig)は、溶媒中、塩基の存在下、本発明の化合物(Ie)を化合物(4)と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程1−5に準じて実施することができる。
本発明の化合物(Ig)は、溶媒中、塩基の存在下、本発明の化合物(Ie)を化合物(4)と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程1−5に準じて実施することができる。
工程2−4
本発明の化合物(Ih)は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物(Ig)を処理することにより製造することができる。本工程は、前記工程1−4に準じて実施することができる。
本発明の化合物(Ih)は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物(Ig)を処理することにより製造することができる。本工程は、前記工程1−4に準じて実施することができる。
(式中、A、L1、R2、R4、R5、R6、R7、R10、Y2およびY5は、前記と同義である。)
工程3−1
化合物(7)は、溶媒中、化合物(6)を二炭酸ジtert−ブチルと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜還流温度である。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、1時間〜3日間である。本工程は、アミノ基をtert−ブトキシカルボニル基で保護する公知の方法を用いて実施することもできる。そのような方法として、例えば、Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts著編,「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」,fourth edition,Wiley−Interscience,2006年の記載を例示することができる。
化合物(7)は、溶媒中、化合物(6)を二炭酸ジtert−ブチルと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜還流温度である。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、1時間〜3日間である。本工程は、アミノ基をtert−ブトキシカルボニル基で保護する公知の方法を用いて実施することもできる。そのような方法として、例えば、Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts著編,「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」,fourth edition,Wiley−Interscience,2006年の記載を例示することができる。
工程3−2
化合物(8)は、溶媒中、塩基で処理した化合物(7)を化合物(10)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、例えば、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等が挙げられ、sec−ブチルリチウムが好ましい。反応温度は、通常、−78℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜1日間である。なお、本工程で用いられる化合物(10)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
化合物(8)は、溶媒中、塩基で処理した化合物(7)を化合物(10)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、例えば、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等が挙げられ、sec−ブチルリチウムが好ましい。反応温度は、通常、−78℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜1日間である。なお、本工程で用いられる化合物(10)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程3−3
化合物(9)は、溶媒中、塩基で処理した化合物(8)を化合物(11)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウム等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。なお、本工程で用いられる化合物(11)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
化合物(9)は、溶媒中、塩基で処理した化合物(8)を化合物(11)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウム等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。なお、本工程で用いられる化合物(11)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程3−4
本発明の化合物(Ia)は、溶媒中、化合物(9)を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
本発明の化合物(Ia)は、溶媒中、化合物(9)を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
(式中、R2、R4、R5、R6、R7は、前記と同義である。X1は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。)
工程4−1
化合物(1)は、溶媒中、塩基、パラジウム触媒および銅触媒の存在下、化合物(12)を化合物(14)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。用いられる銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅(I)が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜150℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。なお、本工程はパラジウム触媒の非存在下で実施することもでき、その場合は、N,N−ジメチルグリシンやL−プロリン等のアミノ酸誘導体を添加剤として用いるとよい。また、本工程で用いられる化合物(12)および(14)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で市販の試薬から製造することもできる。
化合物(1)は、溶媒中、塩基、パラジウム触媒および銅触媒の存在下、化合物(12)を化合物(14)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。用いられる銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅(I)が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜150℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。なお、本工程はパラジウム触媒の非存在下で実施することもでき、その場合は、N,N−ジメチルグリシンやL−プロリン等のアミノ酸誘導体を添加剤として用いるとよい。また、本工程で用いられる化合物(12)および(14)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で市販の試薬から製造することもできる。
工程4−2
化合物(1)は、溶媒中、化合物(8)を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
化合物(1)は、溶媒中、化合物(8)を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
工程4−3
化合物(1)は、無溶媒または溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物(13)を化合物(15)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、エタノール、2−エトキシエタノール、酢酸エチル、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、N,N−ジメチルアニリン、トリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。なお、本工程で用いられる化合物(13)および(15)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
化合物(1)は、無溶媒または溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物(13)を化合物(15)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、エタノール、2−エトキシエタノール、酢酸エチル、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、N,N−ジメチルアニリン、トリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。なお、本工程で用いられる化合物(13)および(15)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
(式中、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、Y1およびY2は、前記と同義である。)
工程5−1
本発明の化合物(Ii)は、溶媒中、塩基の存在下、縮合剤の存在下または非存在下、本発明の化合物(Il)を化合物(18)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、4−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1,1’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃〜60℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間〜3日間である。なお、本工程は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の反応促進剤を適宜添加して実施することもできる。また、本工程で用いられる化合物(18)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
本発明の化合物(Ii)は、溶媒中、塩基の存在下、縮合剤の存在下または非存在下、本発明の化合物(Il)を化合物(18)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、4−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1,1’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃〜60℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間〜3日間である。なお、本工程は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の反応促進剤を適宜添加して実施することもできる。また、本工程で用いられる化合物(18)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程5−2
本発明の化合物(Ij)は、化合物(18)の代わりに化合物(19)を用い、前記工程5−1と同様の方法で製造することができる。
本発明の化合物(Ij)は、化合物(18)の代わりに化合物(19)を用い、前記工程5−1と同様の方法で製造することができる。
工程5−3
化合物(16)は、本発明の化合物(Il)を一般的なカルボキシ基のカルバモイル基への変換方法で処理することにより製造することができる。具体的な方法としては、例えば、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤によりカルボキシ基を活性化し、アンモニアまたは塩化アンモニウムと反応させる方法が挙げられる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン、N−メチル−ピロリジノン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、4−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1,1’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜60℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
化合物(16)は、本発明の化合物(Il)を一般的なカルボキシ基のカルバモイル基への変換方法で処理することにより製造することができる。具体的な方法としては、例えば、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤によりカルボキシ基を活性化し、アンモニアまたは塩化アンモニウムと反応させる方法が挙げられる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン、N−メチル−ピロリジノン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、4−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1,1’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜60℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
工程5−4
化合物(17)は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物(16)を脱水試薬で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じ用いられる塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。用いられる脱水試薬としては、トリフルオロ酢酸無水物、塩化ホスホリル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、五塩化リン等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜60℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
化合物(17)は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物(16)を脱水試薬で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じ用いられる塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。用いられる脱水試薬としては、トリフルオロ酢酸無水物、塩化ホスホリル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、五塩化リン等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜60℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
工程5−5
本発明の化合物(Ik)は、溶媒中、酸の存在下、化合物(17)をナトリウムアジド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、塩化アンモニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
本発明の化合物(Ik)は、溶媒中、酸の存在下、化合物(17)をナトリウムアジド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、塩化アンモニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
工程6−1
化合物(22)は、溶媒中、塩基で処理した化合物(8)を化合物(23)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウム等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。なお、本工程で用いられる化合物(23)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
化合物(22)は、溶媒中、塩基で処理した化合物(8)を化合物(23)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウム等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。なお、本工程で用いられる化合物(23)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程6−2
化合物(20)は、溶媒中、化合物(22)を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
化合物(20)は、溶媒中、化合物(22)を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
工程6−3
本発明の化合物(Im)は、溶媒中、酸の存在下、化合物(20)をナトリウムアジド等と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程5−5に準じて実施することができる。
本発明の化合物(Im)は、溶媒中、酸の存在下、化合物(20)をナトリウムアジド等と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程5−5に準じて実施することができる。
工程6−4
化合物(21)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(20)を化合物(4)と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程1−5に準じて実施することができる。
化合物(21)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(20)を化合物(4)と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程1−5に準じて実施することができる。
工程6−5
本発明の化合物(In)は、溶媒中、酸の存在下、化合物(21)をナトリウムアジド等と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程5−5に準じて実施することができる。
本発明の化合物(In)は、溶媒中、酸の存在下、化合物(21)をナトリウムアジド等と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程5−5に準じて実施することができる。
工程7−1
化合物(24)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(Io)を二炭酸ジtert−ブチルと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、4−ジメチルアミノピリジン、フッ化セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
化合物(24)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(Io)を二炭酸ジtert−ブチルと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、4−ジメチルアミノピリジン、フッ化セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
工程7−2
化合物(25)は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物(24)を処理することにより製造することができる。本工程は、前記工程1−4に準じて実施することができる。
化合物(25)は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物(24)を処理することにより製造することができる。本工程は、前記工程1−4に準じて実施することができる。
工程7−3
化合物(26)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(25)をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
化合物(26)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(25)をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
工程7−4
化合物(27)は、化合物(26)を接触水素化反応に付すことにより製造することができる。該接触水素化反応には、当業者に周知の方法を用いることができる。該反応は、例えば、水素雰囲気下、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒等の溶媒中、パラジウム−炭素や酸化白金等の還元触媒を用いて実施される。反応温度は、通常、0℃〜60℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
化合物(27)は、化合物(26)を接触水素化反応に付すことにより製造することができる。該接触水素化反応には、当業者に周知の方法を用いることができる。該反応は、例えば、水素雰囲気下、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒等の溶媒中、パラジウム−炭素や酸化白金等の還元触媒を用いて実施される。反応温度は、通常、0℃〜60℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
工程7−5
化合物(28)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(27)を化合物(30)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン、N−メチル−ピロリジノン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ピリジン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜溶媒還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
化合物(28)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(27)を化合物(30)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン、N−メチル−ピロリジノン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ピリジン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜溶媒還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
工程7−6
化合物(29)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(28)を化合物(31)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン、N−メチル−ピロリジノン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜溶媒還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
化合物(29)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(28)を化合物(31)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン、N−メチル−ピロリジノン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。反応温度は、通常、−20℃〜溶媒還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
工程7−7
本発明の化合物(Ip)は、溶媒中、化合物(29)を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩化水素、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
本発明の化合物(Ip)は、溶媒中、化合物(29)を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩化水素、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分間〜3日間である。
(式中、A、R2、R4、R5、R6、R7、R9、R11、R12、Y1およびY2は、前記と同義である。)
工程8−1
化合物(32)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(Ig)をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程7−3に準じて実施することができる。
化合物(32)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(Ig)をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程7−3に準じて実施することができる。
工程8−2
化合物(33)は、化合物(32)を接触水素化反応に付すことにより製造することができる。該接触水素化反応には、当業者に周知の方法を用いることができる。本工程は、前記工程7−4に準じて実施することができる。
化合物(33)は、化合物(32)を接触水素化反応に付すことにより製造することができる。該接触水素化反応には、当業者に周知の方法を用いることができる。本工程は、前記工程7−4に準じて実施することができる。
工程8−3
化合物(34)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(33)を化合物(30)と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程7−5に準じて実施することができる。
化合物(34)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(33)を化合物(30)と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程7−5に準じて実施することができる。
工程8−4
化合物(Ir)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(34)を化合物(31)と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程7−6に準じて実施することができる。
化合物(Ir)は、溶媒中、塩基の存在下、化合物(34)を化合物(31)と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程7−6に準じて実施することができる。
上記に示したスキームは、本発明の化合物(I)またはその製造中間体を製造する為の方法の例示である。これらは、当業者に容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては、例えば、Theodora W.Greene & Peter G. M. Wuts著編、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」, fourth edition, Wiley−Interscience, 2006年に記載の方法を挙げることができる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩、および当該化合物を製造する為に使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析・再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とEP1受容体拮抗薬以外の薬剤とを組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体拮抗作用確認試験等において強力なEP1受容体拮抗作用を示す。ゆえに、本発明の化合物(I)は、細胞内カルシウム濃度を低下させることができる。したがって、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、PGE2刺激作用によるEP1受容体の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療薬、または予防薬として使用することができる。
また、PGE2刺激作用によるEP1受容体を活性化させる疾患としては下部尿路症状(LUTS)、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等が挙げられる。本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、LUTS、炎症性疾患もしくは疼痛性疾患の治療薬または予防薬として使用されることが好ましい。より好ましくは、LUTSである。
下部尿路症状の原因疾患としては、過活動膀胱(OAB)、前立腺肥大症(BPH)、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等が挙げられる。
「下部尿路症状」とは、蓄尿症状、排尿症状、排尿後症状等を意味する。本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、蓄尿症状の治療または予防のために使用するのが好ましい。
「蓄尿症状」としては、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁(腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁等)、および膀胱知覚(膀胱知覚亢進、膀胱知覚低下、膀胱知覚欠如、非特異的膀胱知覚等)が含まれる。本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、膀胱知覚亢進もしくは非特異的膀胱知覚の治療または予防のために使用するのが好ましい。より好ましくは、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁または膀胱知覚亢進である。また、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、OABsの治療または予防には特に好ましい。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体拮抗薬以外の少なくとも1種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、EP1受容体拮抗薬とは異なる作用機序の過活動膀胱(OAB)、前立腺肥大症(BPH)、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等の治療薬が挙げられる。このような薬剤としては、抗コリン薬、α1アンタゴニスト、βアゴニスト、5α−リダクターゼ阻害薬、PDE阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、LH−RHアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、H1ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、GABAアゴニスト、TRPV1調節薬、エンドセリン拮抗薬、5−HT1Aアンタゴニスト、α1アゴニスト、オピオイドアゴニスト、P2Xアンタゴニスト、COX阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニスト等が挙げられる。好ましくは、抗コリン薬、α1アンタゴニスト、βアゴニスト、5α−リダクターゼ阻害薬、PDE阻害薬、プロゲステロン系ホルモン、抗利尿薬、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。より好ましくは、抗コリン薬、α1アンタゴニスト、βアゴニスト、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。さらに好ましくは、抗コリン薬、α1アンタゴニストまたは三環系抗うつ薬である。最も好ましくは、抗コリン薬である。
「抗コリン薬」としては、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテロジン、イミダフェナシン、テミベリン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トロスピウム、プロパンテリン等を挙げることができる。好ましくは、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテロジンまたはイミダフェナシンである。より好ましくは、ソリフェナシンまたはイミダフェナシンである。
「α1アンタゴニスト」としては、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、CR−2991、フェデュキソシン等を挙げることができる。好ましくは、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシンまたはフェデュキソシンである。より好ましくは、タムスロシン、シロドシンまたはプラゾシンである。さらに好ましくはタムスロシンまたはシロドシンである。最も好ましくは、シロドシンである。
「βアゴニスト」としては、ミラベグロン、KUC−7483、KRP−204、SM−350300、TRK−380、アミベグロン、クレンブテロール、SAR−150640、ソラベグロン等を挙げることができる。好ましくは、ミラベグロンまたはKUC−7483である。より好ましくは、ミラベグロンである。
「5α−リダクターゼ阻害剤」としては、デュタステリド、TF−505、フィナステリド、イゾンステリド等を挙げることができる。好ましくは、デュタステリドまたはイゾンステリドである。
「PDE阻害薬」とは、ホスホジエステラーゼ阻害薬を意味し、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、アバナフィル、UK−369003、T−0156、AKP−002、エタゾラート等を挙げることができる。好ましくは、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィルまたはアバナフィルである。
「プロゲステロン系ホルモン」としては、クロマジノン、アリルエストレノール等を挙げることができる。
「抗利尿薬」としては、デスモプレシン、VA−106483等を挙げることができる。
「平滑筋直接作用薬」としては、フラボキサート等を挙げることができる。
「三環系抗うつ薬」としては、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン等を挙げることができる。好ましくは、イミプラミンである。
また、組み合わせて使用される薬剤について、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の1種類またはそれ以上とを組み合わせて使用する場合、本発明の医薬組成物は、以下の1)〜5):
1)配合剤による同時投与、
2)別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
3)別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
4)別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、および
5)別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
から選択される何れか1つの投与方法を含む。また、4)または5)のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物(I)と上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
1)配合剤による同時投与、
2)別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
3)別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
4)別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、および
5)別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
から選択される何れか1つの投与方法を含む。また、4)または5)のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物(I)と上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
また、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、1種類またはそれ以上の上記薬剤とを適宜組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防または治療上における相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合と比較してその使用量を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を回避または軽減させることができる。
本発明の医薬組成物は、全身的または局所的に、経口または非経口(経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉内、経皮等)により、投与することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人1日当たり概ね3〜1000mg、6〜540mgまたは10〜100mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。注射剤の場合、成人1日当たり概ね0.1〜300mg、1〜100mgまたは3〜30mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、本発明のEP1受容体拮抗薬の有効成分である化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、EP1受容体拮抗薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
以下、本発明を実施例、参考例および試験例にて更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、Ex.No.は実施例番号、Str.は構造式、P.D.は物性値、1H−NMRは水素核核磁気共鳴スペクトルを意味し、CDCl3はクロロホルム−d、DMSO−d6はジメチルスルホキシド−d6を意味する。また、ESI−MSはエレクトロスプレーイオン化法により測定した質量分析スペクトルデータを意味する。
参考例1
(2−フェニル−1H−インドール−6−イル)メタノール
アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(172mg)のテトラヒドロフラン(30mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへ2−フェニル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(1.14g)を加え、その混合物を50℃にて2時間攪拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化アルミニウムリチウム(172mg)を加え、その混合物を50℃にて1時間攪拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却した。そこへ1mol/L塩酸(40mL)を注意深く加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(424mg)を得た。
(2−フェニル−1H−インドール−6−イル)メタノール
アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(172mg)のテトラヒドロフラン(30mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへ2−フェニル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(1.14g)を加え、その混合物を50℃にて2時間攪拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化アルミニウムリチウム(172mg)を加え、その混合物を50℃にて1時間攪拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却した。そこへ1mol/L塩酸(40mL)を注意深く加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(424mg)を得た。
参考例2
6−(tert−ブトキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
(2−フェニル−1H−インドール−6−イル)メタノール(379mg)及び4−ジメチルアミノピリジン(20.7mg)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液に、室温にてニ炭酸ジ−tertブチル(815mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、その混合物を60℃にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(554mg)を得た。
6−(tert−ブトキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
(2−フェニル−1H−インドール−6−イル)メタノール(379mg)及び4−ジメチルアミノピリジン(20.7mg)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液に、室温にてニ炭酸ジ−tertブチル(815mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、その混合物を60℃にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(554mg)を得た。
参考例3
6−メトキシメチル−2−フェニル−1H−インドール
6−(tert−ブトキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(550mg)のメタノール(7mL)溶液に、室温にて炭酸カリウム(897mg)を加え、その混合物を60℃にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(106mg)を得た。
6−メトキシメチル−2−フェニル−1H−インドール
6−(tert−ブトキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(550mg)のメタノール(7mL)溶液に、室温にて炭酸カリウム(897mg)を加え、その混合物を60℃にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(106mg)を得た。
参考例4
6−[ヒドロキシ(6−メトキシメチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−メトキシメチル−2−フェニル−1H−インドール(105mg)及び6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(80.4mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.007mL)を加え、その混合物を室温にて3日間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(147mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.35 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.32-5.37 (1H, m), 6.14-6.20 (1H, m), 6.84-6.96 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=8.3Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.32-7.56 (4H, m), 7.67 (1H, t, J=7.8Hz), 7.72-7.80 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=7.5Hz), 8.19 (1H, br s).
6−[ヒドロキシ(6−メトキシメチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−メトキシメチル−2−フェニル−1H−インドール(105mg)及び6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(80.4mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.007mL)を加え、その混合物を室温にて3日間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(147mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.35 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.32-5.37 (1H, m), 6.14-6.20 (1H, m), 6.84-6.96 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=8.3Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.32-7.56 (4H, m), 7.67 (1H, t, J=7.8Hz), 7.72-7.80 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=7.5Hz), 8.19 (1H, br s).
参考例5
6−[ヒドロキシ(6−ベンジルオキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−ベンジルオキシ−2−フェニル−1H−インドール(143mg)及び6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(103mg)のジクロロメタン(2.4mL)懸濁液に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.0072mL)を加え、その混合物を室温にて1時間攪拌した。そこへテトラヒドロフラン(2.4mL)を加え、その混合物を同条件下さらに3日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(184mg)を得た。
6−[ヒドロキシ(6−ベンジルオキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−ベンジルオキシ−2−フェニル−1H−インドール(143mg)及び6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(103mg)のジクロロメタン(2.4mL)懸濁液に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.0072mL)を加え、その混合物を室温にて1時間攪拌した。そこへテトラヒドロフラン(2.4mL)を加え、その混合物を同条件下さらに3日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(184mg)を得た。
参考例6
6−(6−ベンジルオキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、よう化ナトリウム(238mg)のアセトニトリル(1.32mL)懸濁液を氷浴中で冷却した。そこへクロロトリメチルシラン(0.201mL)を加え、その混合物を同条件下5分間攪拌した。そこへ6−[ヒドロキシ(6−ベンジルオキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(184mg)のアセトニトリル(4.5mL)懸濁液を加え、その混合物を同条件下1時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(143mg)を得た。
6−(6−ベンジルオキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、よう化ナトリウム(238mg)のアセトニトリル(1.32mL)懸濁液を氷浴中で冷却した。そこへクロロトリメチルシラン(0.201mL)を加え、その混合物を同条件下5分間攪拌した。そこへ6−[ヒドロキシ(6−ベンジルオキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(184mg)のアセトニトリル(4.5mL)懸濁液を加え、その混合物を同条件下1時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(143mg)を得た。
参考例7
6−(6−ヒドロキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−(6−ベンジルオキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(204mg)をトリフルオロ酢酸、水及びジメチルスルフィドの混合溶液(トリフルオロ酢酸:水:ジメチルスルフィド=95:5:10,0.58mL)に溶かし、その混合物を室温にて3.5時間攪拌した。反応混合物に前記の混合溶媒(0.29mL)を追加し、攪拌を終夜継続した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(127mg)を得た。
6−(6−ヒドロキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−(6−ベンジルオキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(204mg)をトリフルオロ酢酸、水及びジメチルスルフィドの混合溶液(トリフルオロ酢酸:水:ジメチルスルフィド=95:5:10,0.58mL)に溶かし、その混合物を室温にて3.5時間攪拌した。反応混合物に前記の混合溶媒(0.29mL)を追加し、攪拌を終夜継続した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(127mg)を得た。
参考例8
6−[(E)−2−(エトキシカルボニル)ビニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、ホスホノ酢酸トリエチル(0.437mL)のジメチルスルホキシド(6mL)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(265mg)を加え、その混合物を室温にて30分間攪拌した。そこへ6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(300mg)のジメチルスルホキシド(3.1mL)溶液を滴下し、さらに35分間攪拌を継続した。反応混合物に1mol/L塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(358mg)を得た。
6−[(E)−2−(エトキシカルボニル)ビニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、ホスホノ酢酸トリエチル(0.437mL)のジメチルスルホキシド(6mL)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(265mg)を加え、その混合物を室温にて30分間攪拌した。そこへ6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(300mg)のジメチルスルホキシド(3.1mL)溶液を滴下し、さらに35分間攪拌を継続した。反応混合物に1mol/L塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(358mg)を得た。
参考例9
(E)−3−(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アクリル酸エチル
6−[(E)−2−(エトキシカルボニル)ビニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(412mg)のエタノール/テトラヒドロフラン(5.8mL/2.9mL)溶液に、水素化ほう素ナトリウム(331mg)を少しずつ加え、その混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(91.7mg)を得た。
(E)−3−(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アクリル酸エチル
6−[(E)−2−(エトキシカルボニル)ビニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(412mg)のエタノール/テトラヒドロフラン(5.8mL/2.9mL)溶液に、水素化ほう素ナトリウム(331mg)を少しずつ加え、その混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(91.7mg)を得た。
参考例10
(E)−3−(6−クロロメチルピリジン−2−イル)アクリル酸エチル
アルゴン雰囲気下、(E)−3−(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アクリル酸エチル(69.0mg)のジクロロメタン(1.3mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ塩化チオニル(0.029mL)を加え、その混合物を室温にて4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(61.9mg)を得た。
(E)−3−(6−クロロメチルピリジン−2−イル)アクリル酸エチル
アルゴン雰囲気下、(E)−3−(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アクリル酸エチル(69.0mg)のジクロロメタン(1.3mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ塩化チオニル(0.029mL)を加え、その混合物を室温にて4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(61.9mg)を得た。
参考例11
[5−メトキシ−2−(2−オキソ−2−フェニルエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、(5−メトキシ−2−メチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(3.00g)のテトラヒドロフラン(63mL)溶液に、sec−ブチルリチウム(1.08mol/Lシクロヘキサン−ヘキサン溶液、26.0mL)を−45℃にて滴下し、その混合物を35分間攪拌した。そこへN−メトキシ−N−メチルベンズアミド(2.30g)のテトラヒドロフラン(6.3mL)溶液を滴下し、その混合物を−45℃にて30分間及び室温にてさらに4時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(3.02g)を得た。
[5−メトキシ−2−(2−オキソ−2−フェニルエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、(5−メトキシ−2−メチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(3.00g)のテトラヒドロフラン(63mL)溶液に、sec−ブチルリチウム(1.08mol/Lシクロヘキサン−ヘキサン溶液、26.0mL)を−45℃にて滴下し、その混合物を35分間攪拌した。そこへN−メトキシ−N−メチルベンズアミド(2.30g)のテトラヒドロフラン(6.3mL)溶液を滴下し、その混合物を−45℃にて30分間及び室温にてさらに4時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(3.02g)を得た。
参考例12
(E)−3−{6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロピル]ピリジン−2−イル}アクリル酸エチル
アルゴン雰囲気下、[5−メトキシ−2−(2−オキソ−2−フェニルエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(90.8mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム(50−72% in oil、14.0mg)を加え、その混合物を同条件下1時間攪拌した。そこへ(E)−3−(6−クロロメチルピリジン−2−イル)アクリル酸エチル(60.0mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.33mL)溶液を滴下し、その混合物を室温にて14時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(76.7mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.34 (3H, t, J=7.2Hz), 1.56 (9H, s), 3.30 (1H, dd, J=8.2, 15.4Hz), 3.72 (3H, s), 3.76 (1H, dd, J=9.0, 15.4Hz), 4.20-4.33 (2H, m), 5.39-5.47 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 6.72 (1H, d, J=15.8Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 7.22-7.95 (10H, m).
(E)−3−{6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロピル]ピリジン−2−イル}アクリル酸エチル
アルゴン雰囲気下、[5−メトキシ−2−(2−オキソ−2−フェニルエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(90.8mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム(50−72% in oil、14.0mg)を加え、その混合物を同条件下1時間攪拌した。そこへ(E)−3−(6−クロロメチルピリジン−2−イル)アクリル酸エチル(60.0mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.33mL)溶液を滴下し、その混合物を室温にて14時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(76.7mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.34 (3H, t, J=7.2Hz), 1.56 (9H, s), 3.30 (1H, dd, J=8.2, 15.4Hz), 3.72 (3H, s), 3.76 (1H, dd, J=9.0, 15.4Hz), 4.20-4.33 (2H, m), 5.39-5.47 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 6.72 (1H, d, J=15.8Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 7.22-7.95 (10H, m).
参考例13
N−(6−ブロモインダン−5−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
6−ブロモインダン−5−イルアミン(1.51g)のピリジン(23.7mL)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(2.99g)を滴下し、その混合物を室温にて60時間攪拌した。反応混合物にメタノール(3mL)を加え、攪拌をさらに2時間継続した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に1mol/L塩酸を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物(2.08g)を得た。
N−(6−ブロモインダン−5−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
6−ブロモインダン−5−イルアミン(1.51g)のピリジン(23.7mL)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(2.99g)を滴下し、その混合物を室温にて60時間攪拌した。反応混合物にメタノール(3mL)を加え、攪拌をさらに2時間継続した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に1mol/L塩酸を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物(2.08g)を得た。
参考例14
2−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール
N−(6−ブロモインダン−5−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(700mg)、エチニルベンゼン(348mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(47.6mg)、よう化銅(I)(25.9mg)、トリエチルアミン(575mg)及びアセトニトリル(18.2mL)の混合物を、封管中、マイクロ波照射下、120℃にて2時間攪拌した。反応混合物を放冷し、そこへ炭酸カリウム(785mg)を加えた。その混合物を封管中、マイクロ波照射下、120℃にて2時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通じ濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和食塩水/水(1/1)を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をあらかじめシリカゲルに吸着させたのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(328mg)を得た。
2−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール
N−(6−ブロモインダン−5−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(700mg)、エチニルベンゼン(348mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(47.6mg)、よう化銅(I)(25.9mg)、トリエチルアミン(575mg)及びアセトニトリル(18.2mL)の混合物を、封管中、マイクロ波照射下、120℃にて2時間攪拌した。反応混合物を放冷し、そこへ炭酸カリウム(785mg)を加えた。その混合物を封管中、マイクロ波照射下、120℃にて2時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通じ濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和食塩水/水(1/1)を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をあらかじめシリカゲルに吸着させたのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(328mg)を得た。
参考例15
6−[ヒドロキシ(2−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール(151mg)及び6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(118mg)のジクロロメタン(3.2mL)懸濁液に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.010mL)を加え、その混合物を室温にて27時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(190mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.93-2.12 (2H, m), 2.67-3.01 (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.28 (1H, d, J=2.5Hz), 6.11-6.21 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.25-7.33 (1H, m), 7.35-7.54 (3H, m), 7.60-7.80 (3H, m), 7.94-8.16 (2H, m).
6−[ヒドロキシ(2−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール(151mg)及び6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(118mg)のジクロロメタン(3.2mL)懸濁液に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.010mL)を加え、その混合物を室温にて27時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(190mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.93-2.12 (2H, m), 2.67-3.01 (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.28 (1H, d, J=2.5Hz), 6.11-6.21 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.25-7.33 (1H, m), 7.35-7.54 (3H, m), 7.60-7.80 (3H, m), 7.94-8.16 (2H, m).
参考例16
(6−ブロモピリジン−2−イル)(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メタノール
アルゴン雰囲気下、6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール(893mg)及び6−ブロモ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(744mg)のジクロロメタン(13.3mL)懸濁液に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.060mL)を加え、その混合物を室温にて13時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をあらかじめアミノプロピル化シリカゲルに吸着させたのち、アミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(1.43g)を得た。
(6−ブロモピリジン−2−イル)(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メタノール
アルゴン雰囲気下、6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール(893mg)及び6−ブロモ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(744mg)のジクロロメタン(13.3mL)懸濁液に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.060mL)を加え、その混合物を室温にて13時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をあらかじめアミノプロピル化シリカゲルに吸着させたのち、アミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(1.43g)を得た。
参考例17
3−(6−ブロモピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール
アルゴン雰囲気下、よう化ナトリウム(2.09g)のアセトニトリル(8.7mL)懸濁液を氷浴中で冷却した。そこへクロロトリメチルシラン(1.51g)を加え、その混合物を同条件下5分間攪拌した。そこへ(6−ブロモピリジン−2−イル)(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メタノール(1.43g)のアセトニトリル(21mL)懸濁液を加え、その混合物を同条件下1時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物(1.34g)を得た。
3−(6−ブロモピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール
アルゴン雰囲気下、よう化ナトリウム(2.09g)のアセトニトリル(8.7mL)懸濁液を氷浴中で冷却した。そこへクロロトリメチルシラン(1.51g)を加え、その混合物を同条件下5分間攪拌した。そこへ(6−ブロモピリジン−2−イル)(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メタノール(1.43g)のアセトニトリル(21mL)懸濁液を加え、その混合物を同条件下1時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物(1.34g)を得た。
参考例18
3−(6−ブロモピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(6−ブロモピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール(1.34g)のアセトニトリル(11mL)溶液に、ニ炭酸ジtert−ブチル(890mg)及び4−ジメチルアミノピリジン(8.3mg)を順次加え、アルゴン雰囲気下、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(1.36g)を得た。
3−(6−ブロモピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(6−ブロモピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール(1.34g)のアセトニトリル(11mL)溶液に、ニ炭酸ジtert−ブチル(890mg)及び4−ジメチルアミノピリジン(8.3mg)を順次加え、アルゴン雰囲気下、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(1.36g)を得た。
参考例19
3−[6−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、3−(6−ブロモピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1.36g)、プロパルギルアルコール(232mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(58mg)、よう化銅(I)(31.5mg)及びアセトニトリル(12mL)の混合物に、トリエチルアミン(697mg)を加えた。その混合物を80℃にて終夜攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、その混合物をセライト(登録商標)パッドを通じ濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(644mg)を得た。
3−[6−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、3−(6−ブロモピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1.36g)、プロパルギルアルコール(232mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(58mg)、よう化銅(I)(31.5mg)及びアセトニトリル(12mL)の混合物に、トリエチルアミン(697mg)を加えた。その混合物を80℃にて終夜攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、その混合物をセライト(登録商標)パッドを通じ濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(644mg)を得た。
参考例20
6−メトキシ−3−[6−(3−オキソプロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イルメチル]−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、3−[6−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(641mg)のアセトニトリル(14mL)溶液に、デス−マーチン ペルヨージナン(679mg)を加えた。その混合物を遮光下、室温にて4.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)パッドを通じ濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(496mg)を得た。
6−メトキシ−3−[6−(3−オキソプロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イルメチル]−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、3−[6−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(641mg)のアセトニトリル(14mL)溶液に、デス−マーチン ペルヨージナン(679mg)を加えた。その混合物を遮光下、室温にて4.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)パッドを通じ濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(496mg)を得た。
参考例21
6−メトキシ−3−(6−メトキシカルボニルエチニルピリジン−2−イルメチル)−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
6−メトキシ−3−[6−(3−オキソプロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イルメチル]−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(494mg)のジクロロメタン/tert−ブチルアルコール(17mL/4mL)溶液に、室温にて2−メチル−2−ブテン(0.56mL)を加えた。そこへ、リン酸ニ水素ナトリウム・二水和物(813mg)及び亜塩素酸ナトリウム(80%、1.2g)の水(8.8mL)溶液を2分間で加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水、炭酸水素ナトリウム及び水酸化ナトリウムを順次加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣及び炭酸カリウム(381mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液に、室温にてよう化メチル(0.198mL)を加えた。その混合物を室温にて6.5時間攪拌した。そこへ、よう化メチル(0.198mL)及び炭酸カリウム(381mg)を加え、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、さらに5分間攪拌を継続した。その混合物をセライト(登録商標)パッドを通じ濾過した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(218mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.23 (9H, s), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=8.6Hz), 7.28-7.43 (6H, m), 7.50 (1H, t, J=7.8Hz), 7.85 (1H, d, J=2.3Hz).
6−メトキシ−3−(6−メトキシカルボニルエチニルピリジン−2−イルメチル)−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
6−メトキシ−3−[6−(3−オキソプロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イルメチル]−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(494mg)のジクロロメタン/tert−ブチルアルコール(17mL/4mL)溶液に、室温にて2−メチル−2−ブテン(0.56mL)を加えた。そこへ、リン酸ニ水素ナトリウム・二水和物(813mg)及び亜塩素酸ナトリウム(80%、1.2g)の水(8.8mL)溶液を2分間で加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水、炭酸水素ナトリウム及び水酸化ナトリウムを順次加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣及び炭酸カリウム(381mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液に、室温にてよう化メチル(0.198mL)を加えた。その混合物を室温にて6.5時間攪拌した。そこへ、よう化メチル(0.198mL)及び炭酸カリウム(381mg)を加え、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、さらに5分間攪拌を継続した。その混合物をセライト(登録商標)パッドを通じ濾過した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(218mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.23 (9H, s), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=8.6Hz), 7.28-7.43 (6H, m), 7.50 (1H, t, J=7.8Hz), 7.85 (1H, d, J=2.3Hz).
参考例22
6−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
6−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(270mg)、アンモニアのメタノール溶液(約7mol/L、11.1mL)及びテトラヒドロフラン(3.7mL)の混合物を室温にて28.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(202mg)を得た。
6−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
6−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(270mg)、アンモニアのメタノール溶液(約7mol/L、11.1mL)及びテトラヒドロフラン(3.7mL)の混合物を室温にて28.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(202mg)を得た。
参考例23
6−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、6−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(201mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.8mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ塩化ホスホリル(0.079mL)を滴下し、その混合物を同条件下1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を順次加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(135mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.48-2.08 (8H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.84 (1H, d, J=2.3Hz), 7.19-7.28 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.76 (1H, br s).
6−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、6−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(201mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.8mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ塩化ホスホリル(0.079mL)を滴下し、その混合物を同条件下1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を順次加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(135mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.48-2.08 (8H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.84 (1H, d, J=2.3Hz), 7.19-7.28 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.76 (1H, br s).
参考例24
{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−4−メチル−2−オキソペンチル]−5−メトキシフェニル}カルバミン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、[5−メトキシ−2−(4−メチル−2−オキソペンチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.1mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム(50−72% in oil、49.0mg)を加え、その混合物を同条件下1時間攪拌した。そこへ6−(クロロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル(157mg)を加えた。その混合物を同条件下30分間、次いで室温にて105分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(265mg)を得た。
{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−4−メチル−2−オキソペンチル]−5−メトキシフェニル}カルバミン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、[5−メトキシ−2−(4−メチル−2−オキソペンチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.1mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム(50−72% in oil、49.0mg)を加え、その混合物を同条件下1時間攪拌した。そこへ6−(クロロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル(157mg)を加えた。その混合物を同条件下30分間、次いで室温にて105分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(265mg)を得た。
参考例25
6−(2−イソブチル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−4−メチル−2−オキソペンチル]−5−メトキシフェニル}カルバミン酸tert−ブチル(264mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(2mL/2mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、その混合物を室温にて40時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(168mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.92 (6H, d, J=6.5Hz), 1.84-1.98 (1H, m), 2.61 (2H, d, J=7.3Hz), 3.83 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.84 (1H, d, J=2.3Hz), 7.17-7.27 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.74 (1H, br s).
6−(2−イソブチル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−4−メチル−2−オキソペンチル]−5−メトキシフェニル}カルバミン酸tert−ブチル(264mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(2mL/2mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、その混合物を室温にて40時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(168mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.92 (6H, d, J=6.5Hz), 1.84-1.98 (1H, m), 2.61 (2H, d, J=7.3Hz), 3.83 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.84 (1H, d, J=2.3Hz), 7.17-7.27 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.74 (1H, br s).
参考例26
{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−3−エチル−2−オキソペンチル]−5−メトキシフェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例24と同様の方法で表題化合物を合成した。
{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−3−エチル−2−オキソペンチル]−5−メトキシフェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例24と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例27
6−[2−(1−エチルプロピル)−6−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例25と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.70-0.81 (6H, m), 1.45-1.63 (2H, m), 1.66-1.81 (2H, m), 2.69-2.81 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.21-7.32 (2H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.58 (1H, t, J=7.8Hz), 7.70 (1H, br s).
6−[2−(1−エチルプロピル)−6−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例25と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.70-0.81 (6H, m), 1.45-1.63 (2H, m), 1.66-1.81 (2H, m), 2.69-2.81 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.21-7.32 (2H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.58 (1H, t, J=7.8Hz), 7.70 (1H, br s).
参考例28
6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロプロピルフェニル)−3−フラン−3−イル−3−オキソブロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、[5−シクロプロピル−2−(2−フラン−3−イル−2−オキソエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(100mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム(50−72% in oil、15.0mg)を加え、その混合物を同条件下30分間攪拌した。そこへ6−(クロロメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(54.4mg)を加え、その混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(107mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.56-0.65 (2H, m), 0.82-0.92 (2H, m), 1.58 (9H, s), 1.72-1.82 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J=10.3, 16.0Hz), 3.70 (1H, dd, J=5.1, 16.0Hz), 4.06 (3H, s), 5.26 (1H, dd, J=5.1Hz, 10.3Hz), 6.65-6.74 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.11-7.34 (3H, m), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.88-7.94 (1H, m), 7.96-8.08 (2H, m).
6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロプロピルフェニル)−3−フラン−3−イル−3−オキソブロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、[5−シクロプロピル−2−(2−フラン−3−イル−2−オキソエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(100mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム(50−72% in oil、15.0mg)を加え、その混合物を同条件下30分間攪拌した。そこへ6−(クロロメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(54.4mg)を加え、その混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(107mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.56-0.65 (2H, m), 0.82-0.92 (2H, m), 1.58 (9H, s), 1.72-1.82 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J=10.3, 16.0Hz), 3.70 (1H, dd, J=5.1, 16.0Hz), 4.06 (3H, s), 5.26 (1H, dd, J=5.1Hz, 10.3Hz), 6.65-6.74 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.11-7.34 (3H, m), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.88-7.94 (1H, m), 7.96-8.08 (2H, m).
参考例29
6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルフェニル)−3−フラン−3−イル−3−オキソブロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例28と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.58 (9H, s), 2.22 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=10.2, 16.0Hz), 3.71 (1H, dd, J=5.0, 16.0Hz), 4.05 (3H, s), 5.27 (1H, dd, J=5.0, 10.2Hz), 6.67-6.76 (1H, m), 6.79-6.89 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=7.8Hz), 7.19-7.37 (3H, m), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.87-7.96 (1H, m), 7.96-8.09 (2H, m).
6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルフェニル)−3−フラン−3−イル−3−オキソブロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例28と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.58 (9H, s), 2.22 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=10.2, 16.0Hz), 3.71 (1H, dd, J=5.0, 16.0Hz), 4.05 (3H, s), 5.27 (1H, dd, J=5.0, 10.2Hz), 6.67-6.76 (1H, m), 6.79-6.89 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=7.8Hz), 7.19-7.37 (3H, m), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.87-7.96 (1H, m), 7.96-8.09 (2H, m).
参考例30
6−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メトキシフェニル]−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル}ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、{5−メトキシ−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(1.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15.7mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム(50−72% in oil、158mg)を2回に分けて加え、その混合物を同条件下1時間攪拌した。そこへ6−(クロロメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(582mg)を3回に分けて加え、その混合物を室温にて14時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(959mg)を得た。
6−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メトキシフェニル]−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル}ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、{5−メトキシ−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(1.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15.7mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム(50−72% in oil、158mg)を2回に分けて加え、その混合物を同条件下1時間攪拌した。そこへ6−(クロロメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(582mg)を3回に分けて加え、その混合物を室温にて14時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(959mg)を得た。
参考例31
6−[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−メトキシフェニル]−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル}ピリジン−2−カルボン酸メチル(957mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(6.8mL/6.8mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(6.8mL)を加え、その混合物を室温にて40時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(586mg)を得た。
6−[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−メトキシフェニル]−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル}ピリジン−2−カルボン酸メチル(957mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(6.8mL/6.8mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(6.8mL)を加え、その混合物を室温にて40時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(586mg)を得た。
参考例32
6−[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(584mg)のメタノール/THF(4.25mL/9.92mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.50mL)を加え、その混合物を室温にて5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ1mol/L塩酸(5.00mL)を加えた。その混合物を室温にて30分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、風乾することにより、表題化合物(470mg)を得た。
6−[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(584mg)のメタノール/THF(4.25mL/9.92mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.50mL)を加え、その混合物を室温にて5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ1mol/L塩酸(5.00mL)を加えた。その混合物を室温にて30分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、風乾することにより、表題化合物(470mg)を得た。
参考例33
6−[(6−ブロモ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−ブロモ−2−フェニル−1H−インドール(328mg)、6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(219mg)及びジクロロメタン(6mL)の混合物に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.018mL)を加え、その混合物を室温にて24時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(348mg)を得た。
6−[(6−ブロモ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−ブロモ−2−フェニル−1H−インドール(328mg)、6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(219mg)及びジクロロメタン(6mL)の混合物に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.018mL)を加え、その混合物を室温にて24時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(348mg)を得た。
参考例34
6−(6−ブロモ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(6−ブロモ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(346mg)、ボラン−2−ピコリン コンプレックス(89.0mg)及びメタノール(1.98mL)の混合物に、攪拌下、室温にて酢酸(1.98mL)を滴下した。その混合物を室温にて24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加え、トリチュレーションした。不溶物を濾取し、メタノールで洗浄後、風乾することにより、表題化合物(232mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.11-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=8.5Hz), 7.34-7.49 (3H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.92-8.00 (1H, m), 8.23 (1H, br s).
6−(6−ブロモ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(6−ブロモ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(346mg)、ボラン−2−ピコリン コンプレックス(89.0mg)及びメタノール(1.98mL)の混合物に、攪拌下、室温にて酢酸(1.98mL)を滴下した。その混合物を室温にて24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加え、トリチュレーションした。不溶物を濾取し、メタノールで洗浄後、風乾することにより、表題化合物(232mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.11-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=8.5Hz), 7.34-7.49 (3H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.92-8.00 (1H, m), 8.23 (1H, br s).
参考例35
[2−(2−シクロブチル−2−オキソエチル)−5−メトキシフェニル]カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例11と同様の方法で表題化合物を合成した。
[2−(2−シクロブチル−2−オキソエチル)−5−メトキシフェニル]カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例11と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例36
{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−2−シクロブチル−2−オキソエチル]−5−メトキシフェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例24と同様の方法で表題化合物を合成した。
{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−2−シクロブチル−2−オキソエチル]−5−メトキシフェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例24と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例37
6−(2−シクロブチル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−2−シクロブチル−2−オキソエチル]−5−メトキシフェニル}カルバミン酸tert−ブチル(212mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(1.6mL/1.6mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1.6mL)を加え、その混合物を室温にて43時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(120mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.85-1.96 (1H, m), 2.01-2.42 (5H, m), 3.73-3.89 (4H, m), 4.23 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=8.7Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 7.94 (1H, br s).
6−(2−シクロブチル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−2−シクロブチル−2−オキソエチル]−5−メトキシフェニル}カルバミン酸tert−ブチル(212mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(1.6mL/1.6mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1.6mL)を加え、その混合物を室温にて43時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(120mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.85-1.96 (1H, m), 2.01-2.42 (5H, m), 3.73-3.89 (4H, m), 4.23 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=8.7Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 7.94 (1H, br s).
参考例38
3−(6−カルボキシピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
6−メトキシ−3−(6−メトキシカルボニルピリジン−2−イルメチル)−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(634mg)、テトラヒドロフラン(4mL)及びメタノール(4mL)の混合物に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、その混合物を室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物に2mol/L塩酸(2mL)及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物(604mg)を得た。
3−(6−カルボキシピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
6−メトキシ−3−(6−メトキシカルボニルピリジン−2−イルメチル)−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(634mg)、テトラヒドロフラン(4mL)及びメタノール(4mL)の混合物に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、その混合物を室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物に2mol/L塩酸(2mL)及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物(604mg)を得た。
参考例39
3−[6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(6−カルボキシピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(497mg)、ジフェニルホスホリルアジド(0.565mL)及びベンジルアルコール(0.565mL)のトルエン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.227mL)を加え、その混合物を100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(515mg)を得た。
3−[6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(6−カルボキシピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(497mg)、ジフェニルホスホリルアジド(0.565mL)及びベンジルアルコール(0.565mL)のトルエン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.227mL)を加え、その混合物を100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(515mg)を得た。
参考例40
3−(6−アミノピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
3−[6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(510mg)のテトラヒドロフラン/メタノール(6mL/6mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ10%パラジウム炭素(56.5wt%含水、153mg)を加え、その混合物を水素雰囲気下、室温にて2.5時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物(399mg)を得た。
3−(6−アミノピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
3−[6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(510mg)のテトラヒドロフラン/メタノール(6mL/6mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ10%パラジウム炭素(56.5wt%含水、153mg)を加え、その混合物を水素雰囲気下、室温にて2.5時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物(399mg)を得た。
参考例41
6−メトキシ−3−[6−(フェノキシカルボニルアミノ)ピリジン−2−イルメチル]−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、3−(6−アミノピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(389mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへピリジン(0.220mL)及びクロロぎ酸フェニル(0.125mL)を順次加え、その混合物を室温にて5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(367mg)を得た。
6−メトキシ−3−[6−(フェノキシカルボニルアミノ)ピリジン−2−イルメチル]−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、3−(6−アミノピリジン−2−イルメチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(389mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへピリジン(0.220mL)及びクロロぎ酸フェニル(0.125mL)を順次加え、その混合物を室温にて5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(367mg)を得た。
参考例42
3−({6−[(メタンスルホニルカルバモイル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(50−72% in oil、20mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへメタンスルホンアミド(39.0mg)を加え、その混合物を室温にて20分間攪拌した。そこへ6−メトキシ−3−[6−(フェノキシカルボニルアミノ)ピリジン−2−イルメチル]−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(90.0mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、その混合物を60℃にて5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(60.9mg)を得た。
ESI-MS (m/z) : 551.2 (M+H)+, 430.2
3−({6−[(メタンスルホニルカルバモイル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(50−72% in oil、20mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへメタンスルホンアミド(39.0mg)を加え、その混合物を室温にて20分間攪拌した。そこへ6−メトキシ−3−[6−(フェノキシカルボニルアミノ)ピリジン−2−イルメチル]−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(90.0mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、その混合物を60℃にて5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(60.9mg)を得た。
ESI-MS (m/z) : 551.2 (M+H)+, 430.2
参考例43
6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロプロピルフェニル)−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例28と同様の方法で表題化合物を合成した。
6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロプロピルフェニル)−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例28と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例44
6−[6−シクロプロピル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロプロピルフェニル)−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(550mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(3.8mL/3.8mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(3.8mL)を滴下し、その混合物を室温にて46時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(356mg)を得た。
6−[6−シクロプロピル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロプロピルフェニル)−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(550mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(3.8mL/3.8mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(3.8mL)を滴下し、その混合物を室温にて46時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(356mg)を得た。
参考例45
6−[6−シクロプロピル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[6−シクロプロピル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(355mg)のメタノール/THF(2.51mL/5.86mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.48mL)を加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ1mol/L塩酸(2.96mL)を加えた。その混合物を室温にて30分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、風乾することにより、表題化合物(339mg)を得た。
6−[6−シクロプロピル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[6−シクロプロピル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(355mg)のメタノール/THF(2.51mL/5.86mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.48mL)を加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ1mol/L塩酸(2.96mL)を加えた。その混合物を室温にて30分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、風乾することにより、表題化合物(339mg)を得た。
参考例46
6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルフェニル)−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例28と同様の方法で表題化合物を合成した。
6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルフェニル)−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例28と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例47
6−[6−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルフェニル)−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(433mg)のジクロロメタン(4.8mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1.6mL)を滴下し、その混合物を室温にて24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(172mg)を得た。
6−[6−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルフェニル)−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(433mg)のジクロロメタン(4.8mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1.6mL)を滴下し、その混合物を室温にて24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(172mg)を得た。
参考例48
6−[6−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例45と同様の方法で表題化合物を合成した。
6−[6−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例45と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例49
3−({6−[(エタンスルホニルカルバモイル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(50−72% in oil、14mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへエタンスルホンアミド(38.7mg)を加え、その混合物を室温にて15分間攪拌した。そこへ6−メトキシ−3−[6−(フェノキシカルボニルアミノ)ピリジン−2−イルメチル]−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(65.0mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、その混合物を60℃にて2時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(52.0mg)を得た。
ESI-MS (m/z) : 565.2 (M+H)+, 430.2
3−({6−[(エタンスルホニルカルバモイル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(50−72% in oil、14mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへエタンスルホンアミド(38.7mg)を加え、その混合物を室温にて15分間攪拌した。そこへ6−メトキシ−3−[6−(フェノキシカルボニルアミノ)ピリジン−2−イルメチル]−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(65.0mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、その混合物を60℃にて2時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(52.0mg)を得た。
ESI-MS (m/z) : 565.2 (M+H)+, 430.2
参考例50
6−[ヒドロキシ(6−フェニル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例4と同様の方法で表題化合物を合成した。
6−[ヒドロキシ(6−フェニル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例4と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例51
6−(6−フェニル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
6−(6−フェニル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(200mg)、アンモニアのメタノール溶液(約7mol/L、7.8mL)及びテトラヒドロフラン(2.6mL)の混合物を室温にて72時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮することにより、表題化合物(202mg)を得た。
6−(6−フェニル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
6−(6−フェニル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(200mg)、アンモニアのメタノール溶液(約7mol/L、7.8mL)及びテトラヒドロフラン(2.6mL)の混合物を室温にて72時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮することにより、表題化合物(202mg)を得た。
参考例52
6−(6−フェニル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イルメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例23と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
4.41 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.84-6.93 (1H, m), 7.19-7.58 (7H, m), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 8.07 (1H, br s).
6−(6−フェニル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イルメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例23と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
4.41 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.84-6.93 (1H, m), 7.19-7.58 (7H, m), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 8.07 (1H, br s).
参考例53
3−[6−(シアノエチル)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
3−[6−((E)−シアノビニル)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(90.0mg)のテトラヒドロフラン/メタノール(1mL/1mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ10%パラジウム炭素(56.5wt%含水、18mg)を加え、その混合物を水素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物(91.1mg)を得た。
3−[6−(シアノエチル)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
3−[6−((E)−シアノビニル)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(90.0mg)のテトラヒドロフラン/メタノール(1mL/1mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ10%パラジウム炭素(56.5wt%含水、18mg)を加え、その混合物を水素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物(91.1mg)を得た。
参考例54
3−[6−(シアノエチル)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール
アルゴン雰囲気下、3−[6−(シアノエチル)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(90.4mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(1mL/1mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(50.4mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.86 (2H, t, J=7.4Hz), 3.12 (2H, t, J=7.4Hz), 3.86 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.88-7.04 (3H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 7.53-7.63 (2H, m), 8.05 (1H, br s).
3−[6−(シアノエチル)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール
アルゴン雰囲気下、3−[6−(シアノエチル)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(90.4mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(1mL/1mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(50.4mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.86 (2H, t, J=7.4Hz), 3.12 (2H, t, J=7.4Hz), 3.86 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.88-7.04 (3H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 7.53-7.63 (2H, m), 8.05 (1H, br s).
参考例55
6−メトキシ−2−フェニル−3−[(6−{[(プロパン−1−スルホニル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(50−72% in oil、15mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへプロパン−1−スルホンアミド(39.2mg)を加え、その混合物を室温にて15分間攪拌した。そこへ6−メトキシ−3−[6−(フェノキシカルボニルアミノ)ピリジン−2−イルメチル]−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(70.0mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、その混合物を60℃にて1.5時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(55.4mg)を得た。
6−メトキシ−2−フェニル−3−[(6−{[(プロパン−1−スルホニル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(50−72% in oil、15mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへプロパン−1−スルホンアミド(39.2mg)を加え、その混合物を室温にて15分間攪拌した。そこへ6−メトキシ−3−[6−(フェノキシカルボニルアミノ)ピリジン−2−イルメチル]−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(70.0mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、その混合物を60℃にて1.5時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(55.4mg)を得た。
参考例56
3−[(6−{[(シクロプロパンスルホニル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)メチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(50−72% in oil、15mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへシクロプロパンスルホンアミド(38.6mg)を加え、その混合物を室温にて20分間攪拌した。そこへ6−メトキシ−3−[6−(フェノキシカルボニルアミノ)ピリジン−2−イルメチル]−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(70.0mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、その混合物を60℃にて5時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(62.3mg)を得た。
3−[(6−{[(シクロプロパンスルホニル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)メチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(50−72% in oil、15mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへシクロプロパンスルホンアミド(38.6mg)を加え、その混合物を室温にて20分間攪拌した。そこへ6−メトキシ−3−[6−(フェノキシカルボニルアミノ)ピリジン−2−イルメチル]−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(70.0mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、その混合物を60℃にて5時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(62.3mg)を得た。
参考例57
6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
炭酸ナトリウム(364mg)の水(3.44mL)溶液に、1,2−ジメトキシエタン(13.7mL)、5−ブロモピリミジン(273mg)、(1−tert−ブトキシカルボニル−6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)ボロン酸(500mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(99.2mg)を順次加え、その混合物をマイクロウェーブ照射下、100℃にて1時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈した後、水/飽和食塩水(1/1)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(305mg)を得た。
6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
炭酸ナトリウム(364mg)の水(3.44mL)溶液に、1,2−ジメトキシエタン(13.7mL)、5−ブロモピリミジン(273mg)、(1−tert−ブトキシカルボニル−6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)ボロン酸(500mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(99.2mg)を順次加え、その混合物をマイクロウェーブ照射下、100℃にて1時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈した後、水/飽和食塩水(1/1)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(305mg)を得た。
参考例58
6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール
6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(295mg)のテトラヒドロフラン(2.27mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、3.63mL)を滴下し、その混合物を還流下30時間加熱した。反応混合物を放冷した。そこへ飽和食塩水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(186mg)を得た。
6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール
6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(295mg)のテトラヒドロフラン(2.27mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、3.63mL)を滴下し、その混合物を還流下30時間加熱した。反応混合物を放冷した。そこへ飽和食塩水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(186mg)を得た。
参考例59
6−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール(779mg)、6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(628mg)及びジクロロメタン(17.3mL)の混合物に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.052mL)を加え、その混合物を30℃にて76時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−酢酸エチル)にて精製することにより、表題化合物(829mg)を得た。
6−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール(779mg)、6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(628mg)及びジクロロメタン(17.3mL)の混合物に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.052mL)を加え、その混合物を30℃にて76時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−酢酸エチル)にて精製することにより、表題化合物(829mg)を得た。
参考例60
{5−エトキシ−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例11と同様の方法で表題化合物を合成した。
{5−エトキシ−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例11と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例61
{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]−5−エトキシフェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例24と同様の方法で表題化合物を合成した。
{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]−5−エトキシフェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例24と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例62
6−[6−エトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−5−エトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(327mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(2.43mL/2.43mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(2.43mL)を滴下し、その混合物を室温にて24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(194mg)を得た。
6−[6−エトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−5−エトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(327mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(2.43mL/2.43mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(2.43mL)を滴下し、その混合物を室温にて24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(194mg)を得た。
参考例63
{5−イソプロピル−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例11と同様の方法で表題化合物を合成した。
{5−イソプロピル−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例11と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例64
{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]−5−イソプロピルフェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例24と同様の方法で表題化合物を合成した。
{2−[1−(6−シアノピリジン−2−イルメチル)−2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]−5−イソプロピルフェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例24と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例65
6−[6−イソプロピル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例25と同様の方法で表題化合物を合成した。
6−[6−イソプロピル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例25と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.68-0.92 (4H, m), 1.28 (6H, d, J=7.0Hz), 1.33 (3H, s), 2.91-3.05 (1H, m), 4.41 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J=1.5, 8.3Hz), 7.14-7.25 (3H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.90 (1H, br s).
0.68-0.92 (4H, m), 1.28 (6H, d, J=7.0Hz), 1.33 (3H, s), 2.91-3.05 (1H, m), 4.41 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J=1.5, 8.3Hz), 7.14-7.25 (3H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.90 (1H, br s).
参考例66
6−[6−メトキシ−5−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボキサミドキシム
塩化ヒドロキシルアンモニウム(128mg)のジメチルスルホキシド(1.8mL)溶液に、室温にて炭酸水素ナトリウム(185mg)を加え、その混合物を50℃にて2時間攪拌した。そこへ6−[6−メトキシ−5−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボニトリル(60.9mg)のジメチルスルホキシド(1.8mL)溶液を滴下し、その混合物を80℃にて2時間攪拌した。反応混合物を放冷し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物(76.6mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.65-0.74 (2H, m), 0.81-0.90 (2H, m), 1.32 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.33 (2H, s), 5.71 (2H, br s), 6.76 (1H, s), 6.96-7.04 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.49 (1H, t, J=7.8Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 7.76 (1H, br s).
6−[6−メトキシ−5−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボキサミドキシム
塩化ヒドロキシルアンモニウム(128mg)のジメチルスルホキシド(1.8mL)溶液に、室温にて炭酸水素ナトリウム(185mg)を加え、その混合物を50℃にて2時間攪拌した。そこへ6−[6−メトキシ−5−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボニトリル(60.9mg)のジメチルスルホキシド(1.8mL)溶液を滴下し、その混合物を80℃にて2時間攪拌した。反応混合物を放冷し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物(76.6mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.65-0.74 (2H, m), 0.81-0.90 (2H, m), 1.32 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.33 (2H, s), 5.71 (2H, br s), 6.76 (1H, s), 6.96-7.04 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.49 (1H, t, J=7.8Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 7.76 (1H, br s).
参考例67
6−(6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミドキシム
塩化ヒドロキシルアンモニウム(204mg)のジメチルスルホキシド(2.9mL)溶液に、室温にて炭酸水素ナトリウム(295mg)を加え、その混合物を50℃にて1時間攪拌した。そこへ6−(6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボニトリル(100mg)を加え、その混合物を80℃にて3時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた。その混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルを除去した。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下65℃にて乾燥することにより、表題化合物(112mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
3.79 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.69 (2H, br s), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.60-7.71 (2H, m), 9.13 (1H, s), 9.17 (2H, s), 9.88 (1H, s), 11.44 (1H, br s).
6−(6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミドキシム
塩化ヒドロキシルアンモニウム(204mg)のジメチルスルホキシド(2.9mL)溶液に、室温にて炭酸水素ナトリウム(295mg)を加え、その混合物を50℃にて1時間攪拌した。そこへ6−(6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボニトリル(100mg)を加え、その混合物を80℃にて3時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた。その混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルを除去した。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下65℃にて乾燥することにより、表題化合物(112mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
3.79 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.69 (2H, br s), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.60-7.71 (2H, m), 9.13 (1H, s), 9.17 (2H, s), 9.88 (1H, s), 11.44 (1H, br s).
参考例68
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(3.00g)のメタノール(50mL)懸濁液に、攪拌しながら濃硫酸(2.70mL)をゆっくり滴下した。その混合物を還流下12時間加熱した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物(2.60g)を得た。
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(3.00g)のメタノール(50mL)懸濁液に、攪拌しながら濃硫酸(2.70mL)をゆっくり滴下した。その混合物を還流下12時間加熱した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物(2.60g)を得た。
参考例69
6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(600mg)のテトラヒドロフラン(19.6mL)溶液に、ローソン試薬(951mg)を加え、その混合物を60℃にて3時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(531mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
3.88 (3H, s), 7.29 (1H, dd, J = 2.0, 6.0Hz), 7.43-7.52 (2H, m), 12.50-13.45 (1H, br).
6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(600mg)のテトラヒドロフラン(19.6mL)溶液に、ローソン試薬(951mg)を加え、その混合物を60℃にて3時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(531mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
3.88 (3H, s), 7.29 (1H, dd, J = 2.0, 6.0Hz), 7.43-7.52 (2H, m), 12.50-13.45 (1H, br).
参考例70
6−シクロプロピル−2−フェニル−1H−インドール
[5−シクロプロピル−2−(2−オキソ−2−フェニルエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(267mg)のジクロロメタン(3.9mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1.3mL)を滴下し、その混合物を室温にて7時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(161mg)を得た。
6−シクロプロピル−2−フェニル−1H−インドール
[5−シクロプロピル−2−(2−オキソ−2−フェニルエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(267mg)のジクロロメタン(3.9mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1.3mL)を滴下し、その混合物を室温にて7時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(161mg)を得た。
参考例71
6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール
{5−メトキシ−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(300mg)のジクロロメタン(4.8mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1.6mL)を滴下し、その混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(154mg)を得た。
6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール
{5−メトキシ−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(300mg)のジクロロメタン(4.8mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1.6mL)を滴下し、その混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(154mg)を得た。
参考例72
2,4,5−トリメチルアニリン
5−ニトロシュードクメン(2.00g)の酢酸エチル(60.5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(56.5wt%含水、920mg)を加え、その混合物を水素雰囲気下、35℃にて2時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物(1.62g)を得た。
2,4,5−トリメチルアニリン
5−ニトロシュードクメン(2.00g)の酢酸エチル(60.5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(56.5wt%含水、920mg)を加え、その混合物を水素雰囲気下、35℃にて2時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物(1.62g)を得た。
参考例73
(2,4,5−トリメチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル
2,4,5−トリメチルアニリン(1.62g)及び二炭酸ジtert−ブチル(2.91g)のテトラヒドロフラン(24.2mL)溶液を、還流下19時間加熱した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(2.59g)を得た。
(2,4,5−トリメチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル
2,4,5−トリメチルアニリン(1.62g)及び二炭酸ジtert−ブチル(2.91g)のテトラヒドロフラン(24.2mL)溶液を、還流下19時間加熱した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(2.59g)を得た。
参考例74
{4,5−ジメチル−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例11と同様の方法で表題化合物を合成した。
{4,5−ジメチル−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例11と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例75
5,6−ジメチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例71と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.73-0.80 (2H, m), 0.89-0.96 (2H, m), 1.47 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.33 (3H, s), 6.05-6.11 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.65 (1H, br s).
5,6−ジメチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例71と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.73-0.80 (2H, m), 0.89-0.96 (2H, m), 1.47 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.33 (3H, s), 6.05-6.11 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.65 (1H, br s).
参考例76
[4,5−ジメチル−2−(2−オキソ−2−フェニルエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例11と同様の方法で表題化合物を合成した。
[4,5−ジメチル−2−(2−オキソ−2−フェニルエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例11と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例77
5,6−ジメチル−2−フェニル−1H−インドール
[4,5−ジメチル−2−(2−オキソ−2−フェニルエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(300mg)のジクロロメタン(4.5mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1.5mL)を滴下し、その混合物を室温にて3.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物(200mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.35 (3H, s), 2.37 (3H, s), 6.70-6.76 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.24-7.34 (1H, m), 7.36-7.47 (3H, m), 7.60-7.68 (2H, m), 8.14 (1H, br s).
5,6−ジメチル−2−フェニル−1H−インドール
[4,5−ジメチル−2−(2−オキソ−2−フェニルエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(300mg)のジクロロメタン(4.5mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1.5mL)を滴下し、その混合物を室温にて3.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物(200mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.35 (3H, s), 2.37 (3H, s), 6.70-6.76 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.24-7.34 (1H, m), 7.36-7.47 (3H, m), 7.60-7.68 (2H, m), 8.14 (1H, br s).
参考例78
6−フェニル−3,7−ジヒドロ−2H−フロ[3,2−f]インドール
あらかじめ170度に熱した2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−アミン(1.00g)のN,N−ジメチルアニリン(2.0mL)溶液に、フェナシルブロミド(670mg)のキシレン(20mL)溶液を1時間かけて滴下した後、さらに続けて170℃で5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、2mol/L塩酸(50mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(396mg)を得た。
6−フェニル−3,7−ジヒドロ−2H−フロ[3,2−f]インドール
あらかじめ170度に熱した2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−アミン(1.00g)のN,N−ジメチルアニリン(2.0mL)溶液に、フェナシルブロミド(670mg)のキシレン(20mL)溶液を1時間かけて滴下した後、さらに続けて170℃で5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、2mol/L塩酸(50mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(396mg)を得た。
参考例79
6−[(ヒドロキシ)(6−フェニル−3,7−ジヒドロ−2H−フロ[3,2−f]インドール−5−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
室温にて、6−フェニル−3,7−ジヒドロ−2H−フロ[3,2−f]インドール(90.0mg)と6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(70.0mg)の塩化メチレン(1.3mL)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデック−7−エン(6μL)を室温で加え、その溶液をアルゴン雰囲気下10時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物(153mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.95-3.50 (4H, m), 4.05 (3H, s), 4.46-4.58 (2H, m), 5.29 (1H, d, J=2.4Hz), 6.15 (1H, d, J=2.4Hz), 6.75 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=7.9Hz), 7.38 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.3Hz), 7.65-7.75 (3H, m), 8.01 (1H, d, J=7.3Hz), 8.03 (1H, brs).
6−[(ヒドロキシ)(6−フェニル−3,7−ジヒドロ−2H−フロ[3,2−f]インドール−5−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
室温にて、6−フェニル−3,7−ジヒドロ−2H−フロ[3,2−f]インドール(90.0mg)と6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(70.0mg)の塩化メチレン(1.3mL)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデック−7−エン(6μL)を室温で加え、その溶液をアルゴン雰囲気下10時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物(153mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.95-3.50 (4H, m), 4.05 (3H, s), 4.46-4.58 (2H, m), 5.29 (1H, d, J=2.4Hz), 6.15 (1H, d, J=2.4Hz), 6.75 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=7.9Hz), 7.38 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.3Hz), 7.65-7.75 (3H, m), 8.01 (1H, d, J=7.3Hz), 8.03 (1H, brs).
参考例80
5−シクロプロピル−2,4−ジメチルアニリン
5−ブロモ−2,4−ジメチルアニリン(1.00g)、シクロプロピルボロン酸一水和物(675mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(約0.6mol/Lトルエン溶液、0.833mL)、りん酸三カリウム一水和物(4.03g)、トルエン(13.9mL)及び水(1.39mL)の混合物に、酢酸パラジウム(II)(56.2mg)を加え、この混合物を100℃にて20時間攪拌した。反応混合物を放冷し、セライト(登録商標)パッドを通じ濾過した。そのパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を混合し、水/飽和食塩水(1/1)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより表題化合物(736mg)を得た。
5−シクロプロピル−2,4−ジメチルアニリン
5−ブロモ−2,4−ジメチルアニリン(1.00g)、シクロプロピルボロン酸一水和物(675mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(約0.6mol/Lトルエン溶液、0.833mL)、りん酸三カリウム一水和物(4.03g)、トルエン(13.9mL)及び水(1.39mL)の混合物に、酢酸パラジウム(II)(56.2mg)を加え、この混合物を100℃にて20時間攪拌した。反応混合物を放冷し、セライト(登録商標)パッドを通じ濾過した。そのパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を混合し、水/飽和食塩水(1/1)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより表題化合物(736mg)を得た。
参考例81
(5−シクロプロピル−2,4−ジメチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例73と同様の方法で表題化合物を合成した。
(5−シクロプロピル−2,4−ジメチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例73と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例82
5−シクロプロピル−4−メチル−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例11と同様の方法で表題化合物を合成した。
5−シクロプロピル−4−メチル−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例11と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例83
6−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−シクロプロピル−5−メチルフェニル]−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル}ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、{5−シクロプロピル−4−メチル−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(200mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム(50−72% in oil、30mg)を加え、その混合物を同条件下1時間攪拌した。そこへ6−(クロロメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(123mg)を加え、その混合物を同条件下40分間、次いで室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(206mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.53-0.69 (4H, m), 0.78-0.95 (2H, m), 1.17-1.32 (5H, m), 1.51 (9H, s), 1.70-1.81 (1H, m), 2.28 (3H, s), 3.35 (1H, dd, J=9.8, 15.6Hz), 3.46 (1H, dd, J=5.5, 15.6Hz), 4.05 (3H, s), 4.88 (1H, dd, J=5.5, 9.8Hz), 6.87 (1H, s), 6.94-7.14 (2H, m), 7.54-7.70 (2H, m), 7.85-7.95 (1H, m).
6−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−シクロプロピル−5−メチルフェニル]−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル}ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、{5−シクロプロピル−4−メチル−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(200mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム(50−72% in oil、30mg)を加え、その混合物を同条件下1時間攪拌した。そこへ6−(クロロメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(123mg)を加え、その混合物を同条件下40分間、次いで室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(206mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.53-0.69 (4H, m), 0.78-0.95 (2H, m), 1.17-1.32 (5H, m), 1.51 (9H, s), 1.70-1.81 (1H, m), 2.28 (3H, s), 3.35 (1H, dd, J=9.8, 15.6Hz), 3.46 (1H, dd, J=5.5, 15.6Hz), 4.05 (3H, s), 4.88 (1H, dd, J=5.5, 9.8Hz), 6.87 (1H, s), 6.94-7.14 (2H, m), 7.54-7.70 (2H, m), 7.85-7.95 (1H, m).
実施例1
6−(6−メトキシメチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ(6−メトキシメチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(145mg)のメタノール(0.7mL)溶液に、ボラン−2−ピコリン コンプレックス(38.7mg)及び酢酸(0.7mL)を順次加え、その混合物を室温にて7時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸(1.1mL)を加え、その混合物を室温にて1時間攪拌した。反応混合物にトルエンを加え、その混合物を水で洗浄した。水層をトルエンで抽出した。合一した有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(98.8mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.41 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.52-4.64 (4H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=7.8Hz), 7.32-7.49 (5H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 7.61 (1H, t, J=7.8Hz), 7.95 (1H, d, J=7.8Hz), 8.20 (1H, br s).
6−(6−メトキシメチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ(6−メトキシメチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(145mg)のメタノール(0.7mL)溶液に、ボラン−2−ピコリン コンプレックス(38.7mg)及び酢酸(0.7mL)を順次加え、その混合物を室温にて7時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸(1.1mL)を加え、その混合物を室温にて1時間攪拌した。反応混合物にトルエンを加え、その混合物を水で洗浄した。水層をトルエンで抽出した。合一した有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(98.8mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.41 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.52-4.64 (4H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=7.8Hz), 7.32-7.49 (5H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 7.61 (1H, t, J=7.8Hz), 7.95 (1H, d, J=7.8Hz), 8.20 (1H, br s).
実施例2
6−(6−メトキシメトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−(6−ヒドロキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(100mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(108mg)のジクロロメタン(4mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへクロロメチルメチルエーテル(0.064mL)を順次加え、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)及びアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて順次精製することにより、表題化合物(63.5mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.51 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.55 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 7.13 (1H, d, J=2.1Hz), 7.15-7.23 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.47 (3H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 7.93-8.00 (1H, m), 8.15 (1H, br s).
6−(6−メトキシメトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−(6−ヒドロキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(100mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(108mg)のジクロロメタン(4mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへクロロメチルメチルエーテル(0.064mL)を順次加え、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)及びアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて順次精製することにより、表題化合物(63.5mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.51 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.55 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 7.13 (1H, d, J=2.1Hz), 7.15-7.23 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.47 (3H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 7.93-8.00 (1H, m), 8.15 (1H, br s).
実施例3
(E)−3−[6−(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]アクリル酸エチル
アルゴン雰囲気下、(E)−3−{6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロピル]ピリジン−2−イル}アクリル酸エチル(75.0mg)のジクロロメタン(0.71mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(0.142mL)を加え、その混合物を室温にて12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(24.2mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 3.86 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 4.42 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 6.98 (1H, d, J=15.7Hz), 7.01-7.09 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.30-7.56 (5H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=15.7Hz), 8.06 (1H, br s).
(E)−3−[6−(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]アクリル酸エチル
アルゴン雰囲気下、(E)−3−{6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロピル]ピリジン−2−イル}アクリル酸エチル(75.0mg)のジクロロメタン(0.71mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(0.142mL)を加え、その混合物を室温にて12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(24.2mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 3.86 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 4.42 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 6.98 (1H, d, J=15.7Hz), 7.01-7.09 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.30-7.56 (5H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=15.7Hz), 8.06 (1H, br s).
実施例4
6−(2−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ(2−フェニル−1,5,6,7−シクロペンタ[f]インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(329mg)のメタノール(3.3mL)懸濁液に、ボラン−2−ピコリン コンプレックス(92.7mg)を加えた。そこへ、攪拌下、酢酸(3.3mL)を滴下し、その混合物を室温にて28時間攪拌した。析出物を濾取し、メタノールで洗浄後、風乾することにより、表題化合物(222mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.04-2.16 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.17-7.24 (2H, m), 7.29-7.36 (1H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, t, J=7.8Hz), 7.92-7.98 (1H, m), 8.05 (1H, br s).
6−(2−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ(2−フェニル−1,5,6,7−シクロペンタ[f]インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(329mg)のメタノール(3.3mL)懸濁液に、ボラン−2−ピコリン コンプレックス(92.7mg)を加えた。そこへ、攪拌下、酢酸(3.3mL)を滴下し、その混合物を室温にて28時間攪拌した。析出物を濾取し、メタノールで洗浄後、風乾することにより、表題化合物(222mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.04-2.16 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.17-7.24 (2H, m), 7.29-7.36 (1H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, t, J=7.8Hz), 7.92-7.98 (1H, m), 8.05 (1H, br s).
実施例5
[6−(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]プロピン酸メチル
6−メトキシ−3−(6−メトキシカルボニルエチニルピリジン−2−イルメチル)−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(100mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加えた。その混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン、水及び炭酸水素ナトリウムを加えた。その混合物を室温にて攪拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(75.1mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.84-3.89 (6H, m), 4.45 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.92 (1H, d, J=2.3Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.31-7.55 (7H, m), 8.09 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 397 (M+H)+
[6−(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]プロピン酸メチル
6−メトキシ−3−(6−メトキシカルボニルエチニルピリジン−2−イルメチル)−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(100mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加えた。その混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン、水及び炭酸水素ナトリウムを加えた。その混合物を室温にて攪拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(75.1mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.84-3.89 (6H, m), 4.45 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.92 (1H, d, J=2.3Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.31-7.55 (7H, m), 8.09 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 397 (M+H)+
実施例6
6−(6−シクロプロピル−2−フラン−3−イル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロプロピルフェニル)−3−フラン−3−イル−3−オキソブロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(105mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(0.71mL/0.71mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(0.71mL)を加え、その混合物を室温にて29時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(64.8mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.68-0.76 (2H, m), 0.92-1.02 (2H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.63-6.69 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J=1.4, 8.1Hz), 7.08-7.13 (1H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.1Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.60 (1H, t, J=7.8Hz), 7.80-7.86 (1H, m), 7.90-8.01 (2H, m).
6−(6−シクロプロピル−2−フラン−3−イル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロプロピルフェニル)−3−フラン−3−イル−3−オキソブロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(105mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(0.71mL/0.71mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(0.71mL)を加え、その混合物を室温にて29時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(64.8mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.68-0.76 (2H, m), 0.92-1.02 (2H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.63-6.69 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J=1.4, 8.1Hz), 7.08-7.13 (1H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.1Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.60 (1H, t, J=7.8Hz), 7.80-7.86 (1H, m), 7.90-8.01 (2H, m).
実施例7
6−(2−フラン−3−イル−6−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、実施例6と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.46 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.62-6.70 (1H, m), 6.90-6.97 (1H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=8.3Hz), 7.47-7.53 (1H, m), 7.60 (1H, t, J=7.8Hz), 7.80-7.87 (1H, m), 7.91-8.04 (2H, m).
6−(2−フラン−3−イル−6−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、実施例6と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.46 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.62-6.70 (1H, m), 6.90-6.97 (1H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=8.3Hz), 7.47-7.53 (1H, m), 7.60 (1H, t, J=7.8Hz), 7.80-7.87 (1H, m), 7.91-8.04 (2H, m).
実施例8
6−(2−フェニル−6−ビニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−(6−ブロモ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(225mg)、トリブチルビニルすず(0.218mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(75.0mg)、トルエン(4.2mL)及び1,2−ジメトキシエタン(1.4mL)の混合物を22時間還流下加熱した。反応混合物を放冷し、そこへ1mol/Lふっ化カリウム水溶液(0.83mL)を加えた。その混合物を室温にて63時間攪拌したのち、シリカゲルパッドを通じ濾過した。そのパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ジクロロメタン)にて精製することにより、表題化合物(60.8mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
4.05 (3H, s), 4.57 (2H, s), 5.20 (1H, dd, J=0.8, 10.9Hz), 5.74 (1H, dd, J=0.8, 17.6Hz), 6.82 (1H, dd, J=10.9, 17.6Hz), 7.14-7.25 (2H, m), 7.31-7.49 (5H, m), 7.50-7.67 (3H, m), 7.93-8.00 (1H, m), 8.21 (1H, br s).
6−(2−フェニル−6−ビニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−(6−ブロモ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(225mg)、トリブチルビニルすず(0.218mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(75.0mg)、トルエン(4.2mL)及び1,2−ジメトキシエタン(1.4mL)の混合物を22時間還流下加熱した。反応混合物を放冷し、そこへ1mol/Lふっ化カリウム水溶液(0.83mL)を加えた。その混合物を室温にて63時間攪拌したのち、シリカゲルパッドを通じ濾過した。そのパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ジクロロメタン)にて精製することにより、表題化合物(60.8mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
4.05 (3H, s), 4.57 (2H, s), 5.20 (1H, dd, J=0.8, 10.9Hz), 5.74 (1H, dd, J=0.8, 17.6Hz), 6.82 (1H, dd, J=10.9, 17.6Hz), 7.14-7.25 (2H, m), 7.31-7.49 (5H, m), 7.50-7.67 (3H, m), 7.93-8.00 (1H, m), 8.21 (1H, br s).
実施例9
6−(6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(828mg)のジクロロメタン(21.2mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへ、攪拌下、トリエチルシラン(1.35mL)及びトリフルオロ酢酸(0.649mL)を順次加えた。その混合物を同条件下30分間攪拌した後、室温にてさらに1時間攪拌した。そこへトリエチルシラン(1.35mL)及びトリフルオロ酢酸(0.649mL)を順次加え、室温にてさらに5時間攪拌を継続した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−酢酸エチル)にて精製することにより、表題化合物(468mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.86 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.92 (1H, d, J=2.3Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8.8Hz), 7.64-7.71 (1H, m), 7.94-8.00 (1H, m), 8.16 (1H, br s), 9.04 (2H, s), 9.17 (1H, s).
6−(6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(828mg)のジクロロメタン(21.2mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへ、攪拌下、トリエチルシラン(1.35mL)及びトリフルオロ酢酸(0.649mL)を順次加えた。その混合物を同条件下30分間攪拌した後、室温にてさらに1時間攪拌した。そこへトリエチルシラン(1.35mL)及びトリフルオロ酢酸(0.649mL)を順次加え、室温にてさらに5時間攪拌を継続した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−酢酸エチル)にて精製することにより、表題化合物(468mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.86 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.92 (1H, d, J=2.3Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8.8Hz), 7.64-7.71 (1H, m), 7.94-8.00 (1H, m), 8.16 (1H, br s), 9.04 (2H, s), 9.17 (1H, s).
実施例10−1
6−(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルスルファニル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール(200mg)及び6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(227mg)のメタノール(8.96mL)懸濁液に、オキソン(登録商標)(413mg)を少しずつ加え、その混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(299mg)を得た。
なお、表題化合物の構造式および物性値を表1に示した。
6−(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルスルファニル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール(200mg)及び6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(227mg)のメタノール(8.96mL)懸濁液に、オキソン(登録商標)(413mg)を少しずつ加え、その混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(299mg)を得た。
なお、表題化合物の構造式および物性値を表1に示した。
実施例10−2〜10−4
対応する出発物質を用い、実施例10−1と同様の方法で表1に示した化合物群を合成した。構造式および物性値を表1に示した。
対応する出発物質を用い、実施例10−1と同様の方法で表1に示した化合物群を合成した。構造式および物性値を表1に示した。
実施例11
6−[6−シクロプロピル−5−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−シクロプロピル−5−メチルフェニル]−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル}ピリジン−2−カルボン酸メチル(205mg)のジクロロメタン(2.1mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(0.7mL)を滴下し、その混合物を室温にて4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(134mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.56-0.96 (8H, m), 1.31 (3H, s), 1.88-1.98 (1H, m), 2.40 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.02-7.12 (2H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.79 (1H, br s), 7.91-7.97 (1H, m).
6−[6−シクロプロピル−5−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−シクロプロピル−5−メチルフェニル]−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロピル}ピリジン−2−カルボン酸メチル(205mg)のジクロロメタン(2.1mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(0.7mL)を滴下し、その混合物を室温にて4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(134mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.56-0.96 (8H, m), 1.31 (3H, s), 1.88-1.98 (1H, m), 2.40 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.02-7.12 (2H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.79 (1H, br s), 7.91-7.97 (1H, m).
実施例12
6−[5,6−ジメチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
5,6−ジメチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール(138mg)及び6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(176mg)のメタノール(6.93mL)溶液に、オキソン(登録商標)(319mg)を少しずつ加え、その混合物を室温にて5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えた。その混合物を還流下20分間加熱し、次いで放冷した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物(130mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
0.68-0.77 (2H, m), 0.88-0.97 (2H, m), 1.35 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.58 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz), 7.05 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.60-7.74 (2H, m), 11.47 (1H, s).
6−[5,6−ジメチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
5,6−ジメチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール(138mg)及び6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(176mg)のメタノール(6.93mL)溶液に、オキソン(登録商標)(319mg)を少しずつ加え、その混合物を室温にて5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えた。その混合物を還流下20分間加熱し、次いで放冷した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物(130mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
0.68-0.77 (2H, m), 0.88-0.97 (2H, m), 1.35 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.58 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz), 7.05 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.60-7.74 (2H, m), 11.47 (1H, s).
実施例13
6−[5,6−ジメチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
5,6−ジメチル−2−フェニル−1H−インドール(198mg)及び6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(227mg)のメタノール(8.95mL)懸濁液に、オキソン(登録商標)(413mg)を少しずつ加え、その混合物を室温にて5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに懸濁させた。析出物を濾取し、ジクロロメタンで洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物(89.9mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
2.26 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz), 7.20 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.34-7.52 (3H, m), 7.62-7.84 (4H, m), 11.96 (1H, s).
6−[5,6−ジメチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
5,6−ジメチル−2−フェニル−1H−インドール(198mg)及び6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(227mg)のメタノール(8.95mL)懸濁液に、オキソン(登録商標)(413mg)を少しずつ加え、その混合物を室温にて5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに懸濁させた。析出物を濾取し、ジクロロメタンで洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物(89.9mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
2.26 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz), 7.20 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.34-7.52 (3H, m), 7.62-7.84 (4H, m), 11.96 (1H, s).
実施例14
6−(6−メトキシメチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸
6−(6−メトキシメチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(97.0mg)のメタノール/テトラヒドロフラン(1.2mL/1.2mL)溶液に、室温にて2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.380mL)を加え、その混合物を60℃にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ2mol/L塩酸(0.380mL)を加えた。その混合物を室温にて20分間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥することにより、表題化合物(67.6mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
3.27 (3H, s), 4.38 (2H, s), 4.47 (2H, s), 6.89-7.00 (1H, m), 7.26-7.58 (6H, m), 7.74-7.93 (4H, m), 11.34 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 373.2 (M+H)+
6−(6−メトキシメチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸
6−(6−メトキシメチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(97.0mg)のメタノール/テトラヒドロフラン(1.2mL/1.2mL)溶液に、室温にて2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.380mL)を加え、その混合物を60℃にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ2mol/L塩酸(0.380mL)を加えた。その混合物を室温にて20分間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥することにより、表題化合物(67.6mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
3.27 (3H, s), 4.38 (2H, s), 4.47 (2H, s), 6.89-7.00 (1H, m), 7.26-7.58 (6H, m), 7.74-7.93 (4H, m), 11.34 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 373.2 (M+H)+
実施例15
6−(6−メトキシメトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸
6−(6−メトキシメトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(323mg)のメタノール/テトラヒドロフラン(2mL/2mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.00mL)を加え、その混合物を室温にて10分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ2mol/L塩酸(1.10mL)を加えた。その混合物を室温にて10分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物(292mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.39 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.04 (1H, d, J=2.1Hz), 7.27-7.39 (3H, m), 7.41-7.51 (2H, m), 7.70-7.88 (4H, m), 11.22 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 389.1 (M+H)+
6−(6−メトキシメトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸
6−(6−メトキシメトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(323mg)のメタノール/テトラヒドロフラン(2mL/2mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.00mL)を加え、その混合物を室温にて10分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ2mol/L塩酸(1.10mL)を加えた。その混合物を室温にて10分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物(292mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.39 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.04 (1H, d, J=2.1Hz), 7.27-7.39 (3H, m), 7.41-7.51 (2H, m), 7.70-7.88 (4H, m), 11.22 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 389.1 (M+H)+
実施例16
(E)−3−[6−(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]アクリル酸
(E)−3−[6−(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]アクリル酸エチル(24.2mg)のメタノール/テトラヒドロフラン(0.15mL/0.35mL)溶液に、室温にて2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.088mL)を加え、その混合物を60℃にて2時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ1mol/L塩酸(0.176mL)を加えた。その混合物を室温にて15分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、風乾することにより、表題化合物(21.4mg)を得た。
(E)−3−[6−(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]アクリル酸
(E)−3−[6−(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]アクリル酸エチル(24.2mg)のメタノール/テトラヒドロフラン(0.15mL/0.35mL)溶液に、室温にて2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.088mL)を加え、その混合物を60℃にて2時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ1mol/L塩酸(0.176mL)を加えた。その混合物を室温にて15分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、風乾することにより、表題化合物(21.4mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.77 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.30-7.54 (5H, m), 7.58 (1H, d, J=15.6Hz), 7.67-7.87 (3H, m), 11.14 (1H, s), 12.54 (1H. br s).
ESI-MS (m/z) : 385.2 (M+H)+
3.77 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.30-7.54 (5H, m), 7.58 (1H, d, J=15.6Hz), 7.67-7.87 (3H, m), 11.14 (1H, s), 12.54 (1H. br s).
ESI-MS (m/z) : 385.2 (M+H)+
実施例17−1
6−(2−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸
6−(2−フェニル−1,5,6,7−シクロペンタ[f]インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(124mg)のメタノール/テトラヒドロフラン(1.9mL/0.83mL)溶液に、室温にて2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.487mL)を加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ1mol/L塩酸(0.974mL)を加えた。その混合物を室温にて30分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、風乾することにより、表題化合物(125mg)を得た。
なお、表題化合物の構造式および物性値を表2に示した。
6−(2−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸
6−(2−フェニル−1,5,6,7−シクロペンタ[f]インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(124mg)のメタノール/テトラヒドロフラン(1.9mL/0.83mL)溶液に、室温にて2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.487mL)を加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ1mol/L塩酸(0.974mL)を加えた。その混合物を室温にて30分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、風乾することにより、表題化合物(125mg)を得た。
なお、表題化合物の構造式および物性値を表2に示した。
実施例17−2〜17−12
対応する出発物質及び反応剤を用い、実施例17−1と同様の方法で表2〜4に示した化合物群を合成した。構造式および物性値を表2〜4に示した。
対応する出発物質及び反応剤を用い、実施例17−1と同様の方法で表2〜4に示した化合物群を合成した。構造式および物性値を表2〜4に示した。
実施例18
[6−(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]プロピン酸
[6−(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]プロピン酸メチル(71.1mg)のメタノール/THF(1mL/1mL)溶液に、室温にて2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.223mL)を加え、その混合物を室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水及び2mol/L塩酸(0.267mL)を順次加えた。その混合物を室温にて10分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物(60.7mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.77 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.88 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 7.30-7.39 (1H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.75 (1H, t, J=7.8Hz), 11.19 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 383.1 (M+H)+, 339.2
[6−(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]プロピン酸
[6−(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]プロピン酸メチル(71.1mg)のメタノール/THF(1mL/1mL)溶液に、室温にて2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.223mL)を加え、その混合物を室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水及び2mol/L塩酸(0.267mL)を順次加えた。その混合物を室温にて10分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物(60.7mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.77 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.88 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 7.30-7.39 (1H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.75 (1H, t, J=7.8Hz), 11.19 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 383.1 (M+H)+, 339.2
実施例19−1
N−エタンスルホニル−6−(2−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、6−(2−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸(100mg)のジクロロメタン(2.7mL)懸濁液に、エタンスルホンアミド(32.6mg)、4−ジメチルアミノピリジン(72.9mg)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(115mg)を順次加え、その混合物を室温にて39時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を1mol/L塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−ジクロロメタン)にて精製することにより、表題化合物(97.5mg)を得た。
なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表5に示した。
N−エタンスルホニル−6−(2−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、6−(2−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸(100mg)のジクロロメタン(2.7mL)懸濁液に、エタンスルホンアミド(32.6mg)、4−ジメチルアミノピリジン(72.9mg)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(115mg)を順次加え、その混合物を室温にて39時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を1mol/L塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−ジクロロメタン)にて精製することにより、表題化合物(97.5mg)を得た。
なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表5に示した。
実施例19−2〜19−3
対応する出発物質を用い、実施例19−1と同様の方法で表5に示す化合物群を合成した。構造式および物性値を表5に示した。
対応する出発物質を用い、実施例19−1と同様の方法で表5に示す化合物群を合成した。構造式および物性値を表5に示した。
実施例20−1
2−シクロペンチル−6−メトキシ−3−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イルメチル]−1H−インドール
6−(2−シクロペンチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボニトリル(82.0mg)、アジ化ナトリウム(80.4mg)、イソプロピルアルコール(3mL)及び水(2mL)の混合物に、臭化亜鉛(69.6mg)を加え、その混合物を攪拌しながら還流下15時間加熱した。反応混合物を放冷し、そこへ1mol/L塩酸を加えた。その混合物を室温にて30分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−ジクロロメタン)にて精製することにより、表題化合物(72.1mg)を得た。
なお、表題化合物の構造式および物性値を表6に示した。
2−シクロペンチル−6−メトキシ−3−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イルメチル]−1H−インドール
6−(2−シクロペンチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボニトリル(82.0mg)、アジ化ナトリウム(80.4mg)、イソプロピルアルコール(3mL)及び水(2mL)の混合物に、臭化亜鉛(69.6mg)を加え、その混合物を攪拌しながら還流下15時間加熱した。反応混合物を放冷し、そこへ1mol/L塩酸を加えた。その混合物を室温にて30分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−ジクロロメタン)にて精製することにより、表題化合物(72.1mg)を得た。
なお、表題化合物の構造式および物性値を表6に示した。
実施例20−2〜20−7
対応する出発物質を用い、実施例20−1と同様の方法で表6〜7に示した化合物群を合成した。構造式および物性値を表6〜7に示した。
対応する出発物質を用い、実施例20−1と同様の方法で表6〜7に示した化合物群を合成した。構造式および物性値を表6〜7に示した。
実施例21
6−メトキシ−2−フェニル−3−{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]ピリジン−2−イルメチル}−1H−インドール
3−[6−(シアノエチル)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール(81.0mg)、イソプロピルアルコール(1.5mL)及び水(0.5mL)の混合物に、アジ化ナトリウム(71.7mg)及び臭化亜鉛(62.0mg)を順次加え、その混合物を攪拌しながら還流下24時間加熱した。そこへイソプロピルアルコール(1.5mL)及び水(0.5mL)を加え、その混合物を攪拌しながら還流下さらに62時間加熱した。反応混合物を放冷し、そこへ1mol/L塩酸を加えた。その混合物を室温にて5分間攪拌し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(7.7mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.12-3.46 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 6.91-6.99 (1H, m), 7.05-7.12 (1H, m), 7.25-7.38 (2H, m), 7.42-7.59 (3H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 11.13 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 411.2 (M+H)+
6−メトキシ−2−フェニル−3−{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]ピリジン−2−イルメチル}−1H−インドール
3−[6−(シアノエチル)ピリジン−2−イルメチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール(81.0mg)、イソプロピルアルコール(1.5mL)及び水(0.5mL)の混合物に、アジ化ナトリウム(71.7mg)及び臭化亜鉛(62.0mg)を順次加え、その混合物を攪拌しながら還流下24時間加熱した。そこへイソプロピルアルコール(1.5mL)及び水(0.5mL)を加え、その混合物を攪拌しながら還流下さらに62時間加熱した。反応混合物を放冷し、そこへ1mol/L塩酸を加えた。その混合物を室温にて5分間攪拌し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(7.7mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.12-3.46 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 6.91-6.99 (1H, m), 7.05-7.12 (1H, m), 7.25-7.38 (2H, m), 7.42-7.59 (3H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 11.13 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 411.2 (M+H)+
実施例22
N−シアノ−6−[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、6−[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸(100mg)、シアナミド(13.7mg)、4−ジメチルアミノピリジン(79.9mg)及びジクロロメタン(3mL)の混合物に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(125mg)を加え、その混合物を室温にて38時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を1mol/L塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−ジクロロメタン)にて精製することにより、表題化合物(49.9mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
0.59-0.90 (4H, m), 1.29 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.77 (1H, d, J=2.2Hz), 7.00-7.27 (2H, m), 7.80-7.99 (2H, m), 10.76 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 361.2 (M+H)+
N−シアノ−6−[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、6−[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸(100mg)、シアナミド(13.7mg)、4−ジメチルアミノピリジン(79.9mg)及びジクロロメタン(3mL)の混合物に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(125mg)を加え、その混合物を室温にて38時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を1mol/L塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−ジクロロメタン)にて精製することにより、表題化合物(49.9mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
0.59-0.90 (4H, m), 1.29 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.77 (1H, d, J=2.2Hz), 7.00-7.27 (2H, m), 7.80-7.99 (2H, m), 10.76 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 361.2 (M+H)+
実施例23
3−メタンスルホニル−1−{6−[(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル}ウレア
3−({6−[(メタンスルホニルカルバモイル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(60.0mg)のジクロロメタン(1mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(48.7mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.32 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 6.75-6.84 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.26 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.53 (4H, m), 7.56-7.71 (3H, m), 9.36-9.68 (1H, br), 11.16 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 451.2 (M+H)+, 330.2
3−メタンスルホニル−1−{6−[(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル}ウレア
3−({6−[(メタンスルホニルカルバモイル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(60.0mg)のジクロロメタン(1mL)溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(48.7mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.32 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 6.75-6.84 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.26 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.53 (4H, m), 7.56-7.71 (3H, m), 9.36-9.68 (1H, br), 11.16 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 451.2 (M+H)+, 330.2
実施例24
3−エタンスルホニル−1−{6−[(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル}ウレア
3−({6−[(エタンスルホニルカルバモイル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(51.0mg)を塩化水素の酢酸エチル溶液(4mol/L、1mL)に溶かし、その溶液を室温にて7時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル/ヘキサン(1/1)を加え、その混合物を室温にて30分攪拌した。析出物を濾取し、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物(41.2mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.24 (3H, t, J=7.4Hz), 3.44 (2H, q , J=7.4Hz), 3.77 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.77-6.84 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.25 (1H, d, J=8.7Hz), 7.30-7.51 (4H, m), 7.60-7.70 (3H, m), 9.42-9.70 (1H, br), 11.17 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 465.2 (M+H)+, 330.2
3−エタンスルホニル−1−{6−[(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル}ウレア
3−({6−[(エタンスルホニルカルバモイル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(51.0mg)を塩化水素の酢酸エチル溶液(4mol/L、1mL)に溶かし、その溶液を室温にて7時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル/ヘキサン(1/1)を加え、その混合物を室温にて30分攪拌した。析出物を濾取し、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物(41.2mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.24 (3H, t, J=7.4Hz), 3.44 (2H, q , J=7.4Hz), 3.77 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.77-6.84 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.25 (1H, d, J=8.7Hz), 7.30-7.51 (4H, m), 7.60-7.70 (3H, m), 9.42-9.70 (1H, br), 11.17 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 465.2 (M+H)+, 330.2
実施例25
1−{6−[(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル}−3−(プロパン−1−スルホニル)ウレア
6−メトキシ−2−フェニル−3−[(6−{[(プロパン−1−スルホニル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(55.8mg)のジクロロメタン(2mL)懸濁液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、その混合物を室温にて26時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製した。得られた目的物(39.0mg)を酢酸エチル/ヘキサン(1/1、1.6mL)に懸濁し、その混合物を50℃にて30分間、次いで室温にて30分間攪拌した。析出物を濾取し、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物(26.6mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.98 (3H, t, J=7.5Hz), 1.62-1.76 (2H, m), 3.33-3.49 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.77-6.85 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.24 (1H, d, J=8.5Hz), 7.30-7.55 (4H, m), 7.56-7.72 (3H, m), 9.36-9.66 (1H, br), 11.16 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 479.2 (M+H)+, 330.2
1−{6−[(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル}−3−(プロパン−1−スルホニル)ウレア
6−メトキシ−2−フェニル−3−[(6−{[(プロパン−1−スルホニル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(55.8mg)のジクロロメタン(2mL)懸濁液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、その混合物を室温にて26時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製した。得られた目的物(39.0mg)を酢酸エチル/ヘキサン(1/1、1.6mL)に懸濁し、その混合物を50℃にて30分間、次いで室温にて30分間攪拌した。析出物を濾取し、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物(26.6mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.98 (3H, t, J=7.5Hz), 1.62-1.76 (2H, m), 3.33-3.49 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.77-6.85 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.24 (1H, d, J=8.5Hz), 7.30-7.55 (4H, m), 7.56-7.72 (3H, m), 9.36-9.66 (1H, br), 11.16 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 479.2 (M+H)+, 330.2
実施例26
3−(シクロプロパンスルホニル)−1−{6−[(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル}ウレア
3−[(6−{[(シクロプロパンスルホニル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)メチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(53.8mg)のジクロロメタン(1mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(47.5mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.03-1.14 (4H, m), 2.98-3.08 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.77-6.84 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.25 (1H, d, J=8.7Hz), 7.31-7.52 (4H, m), 7.60-7.70 (3H, m), 9.38-9.64 (1H, br), 11.16 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 477.2 (M+H)+, 330.2
3−(シクロプロパンスルホニル)−1−{6−[(6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル}ウレア
3−[(6−{[(シクロプロパンスルホニル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)メチル]−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(53.8mg)のジクロロメタン(1mL)懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(47.5mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.03-1.14 (4H, m), 2.98-3.08 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.77-6.84 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.25 (1H, d, J=8.7Hz), 7.31-7.52 (4H, m), 7.60-7.70 (3H, m), 9.38-9.64 (1H, br), 11.16 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 477.2 (M+H)+, 330.2
実施例27
3−{6−[6−メトキシ−5−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−イル}4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
アルゴン雰囲気下、6−[6−メトキシ−5−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボキサミドキシム(76.6mg)のテトラヒドロフラン(1.8mL)溶液に、1,1'−カルボニルジイミダゾール(59.6mg)及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.055mL)を順次加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−酢酸エチル)にて精製することにより、表題化合物(52.4mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.64-0.86 (4H, m), 1.28 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.05-7.13 (1H, m), 7.72-7.79 (1H, m), 7.82 (1H, t, J=7.8Hz), 10.64 (1H, s), 13.05 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 391.2 (M+H)+
3−{6−[6−メトキシ−5−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−イル}4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
アルゴン雰囲気下、6−[6−メトキシ−5−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボキサミドキシム(76.6mg)のテトラヒドロフラン(1.8mL)溶液に、1,1'−カルボニルジイミダゾール(59.6mg)及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.055mL)を順次加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−酢酸エチル)にて精製することにより、表題化合物(52.4mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.64-0.86 (4H, m), 1.28 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.05-7.13 (1H, m), 7.72-7.79 (1H, m), 7.82 (1H, t, J=7.8Hz), 10.64 (1H, s), 13.05 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 391.2 (M+H)+
実施例28
3−[6−(6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
アルゴン雰囲気下、6−(6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミドキシム(106mg)のテトラヒドロフラン(2.9mL)懸濁液に、1,1'−カルボニルジイミダゾール(95.0mg)及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.087mL)を順次加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸及び酢酸エチルを加えた。その混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルを除去した。析出物を濾取し、水及びメタノールで順次洗浄後、減圧下80℃にて乾燥することにより、表題化合物(113mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.79 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.90 (1H, d, J=2.3Hz), 7.32-7.39 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=8.7Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 7.87 (1H, t, J=7.8Hz), 9.12 (2H, s), 9.14 (1H, s), 11.48 (1H, s), 13.08 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 401.1 (M+H)+
3−[6−(6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
アルゴン雰囲気下、6−(6−メトキシ−2−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミドキシム(106mg)のテトラヒドロフラン(2.9mL)懸濁液に、1,1'−カルボニルジイミダゾール(95.0mg)及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.087mL)を順次加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸及び酢酸エチルを加えた。その混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルを除去した。析出物を濾取し、水及びメタノールで順次洗浄後、減圧下80℃にて乾燥することにより、表題化合物(113mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.79 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.90 (1H, d, J=2.3Hz), 7.32-7.39 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=8.7Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 7.87 (1H, t, J=7.8Hz), 9.12 (2H, s), 9.14 (1H, s), 11.48 (1H, s), 13.08 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 401.1 (M+H)+
実施例29
6−[(6−フェニル−3,7−ジヒドロ−2H−フロ[3,2−f]インドール−5−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
氷冷下、ヨウ化ナトリウム(190mg)のアセトニトリル(0.3mL)懸濁液にトリメチルシリルクロリド(170μL)をアルゴン雰囲気下にて加え、その混合物を同条件下5分間撹拌した。次いで、その混合物に6−[(ヒドロキシ)(6−フェニル−3,7−ジヒドロ−2H−フロ[3,2−f]インドール−5−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(127mg)のアセトニトリル(1mL)懸濁液を加え、その混合物を同条件下、1時間撹拌した。氷冷下、その混合物を酢酸エチルにて希釈し、次いで、その混合物に水を加えた。更にその混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた(水層のpH=9)。その有機層を分別し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、表題化合物(102mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.20 (2H, t, J=8.5Hz), 4.05 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.58 (2H, t, J=8.5Hz), 6.80 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=7.9Hz), 7.31 (1H, t, J=7.3Hz), 7.40 (2H, t, J=7.3Hz), 7.49 (2H, d, J=7.3Hz), 7.63 (1H, t, J=7.9Hz), 7.96 (1H, t, J=7.9Hz), 8.03 (1H, brs).
6−[(6−フェニル−3,7−ジヒドロ−2H−フロ[3,2−f]インドール−5−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
氷冷下、ヨウ化ナトリウム(190mg)のアセトニトリル(0.3mL)懸濁液にトリメチルシリルクロリド(170μL)をアルゴン雰囲気下にて加え、その混合物を同条件下5分間撹拌した。次いで、その混合物に6−[(ヒドロキシ)(6−フェニル−3,7−ジヒドロ−2H−フロ[3,2−f]インドール−5−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(127mg)のアセトニトリル(1mL)懸濁液を加え、その混合物を同条件下、1時間撹拌した。氷冷下、その混合物を酢酸エチルにて希釈し、次いで、その混合物に水を加えた。更にその混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた(水層のpH=9)。その有機層を分別し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、表題化合物(102mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.20 (2H, t, J=8.5Hz), 4.05 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.58 (2H, t, J=8.5Hz), 6.80 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=7.9Hz), 7.31 (1H, t, J=7.3Hz), 7.40 (2H, t, J=7.3Hz), 7.49 (2H, d, J=7.3Hz), 7.63 (1H, t, J=7.9Hz), 7.96 (1H, t, J=7.9Hz), 8.03 (1H, brs).
実施例30
6−[(6−フェニル−3,7−ジヒドロ−2H−フロ[3,2−f]インドール−5−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[(6−フェニル−3,7−ジヒドロ−2H−フロ[3,2−f]インドール−5−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(90.0mg)をテトラヒドロフラン(0.5mL)とメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解した後、氷冷下にて2 mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.5 mL)を加え、その混合物を室温にて6時間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水で希釈した後、氷冷下、1mol/L塩酸(1mL)を加えた。析出物をろ取して、表題化合物(80.0mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.14 (2H, t, J=8.5Hz), 4.33 (3H, s), 4.48 (2H, t, J=8.5Hz), 6.69 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.25-7.34 (2H, m), 7.42 (2H, t, J=7.3Hz), 7.70 (2H, d, J=7.3Hz), 7.70-7.87 (2H, m), 11.05 (1H, s), 13.13 (1H, brs).
6−[(6−フェニル−3,7−ジヒドロ−2H−フロ[3,2−f]インドール−5−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[(6−フェニル−3,7−ジヒドロ−2H−フロ[3,2−f]インドール−5−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(90.0mg)をテトラヒドロフラン(0.5mL)とメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解した後、氷冷下にて2 mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.5 mL)を加え、その混合物を室温にて6時間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水で希釈した後、氷冷下、1mol/L塩酸(1mL)を加えた。析出物をろ取して、表題化合物(80.0mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.14 (2H, t, J=8.5Hz), 4.33 (3H, s), 4.48 (2H, t, J=8.5Hz), 6.69 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.25-7.34 (2H, m), 7.42 (2H, t, J=7.3Hz), 7.70 (2H, d, J=7.3Hz), 7.70-7.87 (2H, m), 11.05 (1H, s), 13.13 (1H, brs).
実施例31
6−(6−フェニル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ(6−フェニル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(626mg)のメタノール(3.89mL)懸濁液に、ボラン−2−ピコリン コンプレックス(175mg)及び酢酸(3.89mL)を順次加え、その混合物を室温にて20分間攪拌した。そこへメタノール(3.89mL)及び酢酸(3.89mL)を追加し、その混合物をさらに5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(546mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.85-6.92 (1H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.27-7.56 (5H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz), 7.92-8.00 (1H, m), 8.07 (1H, br s).
6−(6−フェニル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イルメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ(6−フェニル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(626mg)のメタノール(3.89mL)懸濁液に、ボラン−2−ピコリン コンプレックス(175mg)及び酢酸(3.89mL)を順次加え、その混合物を室温にて20分間攪拌した。そこへメタノール(3.89mL)及び酢酸(3.89mL)を追加し、その混合物をさらに5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)にて精製することにより、表題化合物(546mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.85-6.92 (1H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.27-7.56 (5H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz), 7.92-8.00 (1H, m), 8.07 (1H, br s).
試験例1
EP1受容体拮抗作用確認試験
EP1受容体拮抗作用確認試験は、特許文献2(WO2012/102255)の試験例1またはWO2012/102297の試験例1に記載の方法に従い実施した。得られた各試験化合物のIC50値を以下の表8に示した。
EP1受容体拮抗作用確認試験
EP1受容体拮抗作用確認試験は、特許文献2(WO2012/102255)の試験例1またはWO2012/102297の試験例1に記載の方法に従い実施した。得られた各試験化合物のIC50値を以下の表8に示した。
表8に示したように、本発明の化合物は強力なEP1受容体拮抗作用を示した。
試験例2
サルプロストン誘発膀胱収縮に対する化合物の抑制効果
サルプロストン誘発膀胱収縮に対する化合物の抑制効果の試験は、特許文献2(WO2012/102255)の試験例2に記載の方法に従い実施した。
サルプロストン誘発膀胱収縮に対する化合物の抑制効果
サルプロストン誘発膀胱収縮に対する化合物の抑制効果の試験は、特許文献2(WO2012/102255)の試験例2に記載の方法に従い実施した。
この結果を表9に示した。
試験例3
17-phenyl trinor Prostaglandin E2 (17-PTP)誘発膀胱収縮に対する抑制作用
17-phenyl trinor Prostaglandin E2 (17-PTP)誘発膀胱収縮に対する抑制作用の試験は、WO2012/102297の試験例2に記載の方法に従い実施した。
17-phenyl trinor Prostaglandin E2 (17-PTP)誘発膀胱収縮に対する抑制作用
17-phenyl trinor Prostaglandin E2 (17-PTP)誘発膀胱収縮に対する抑制作用の試験は、WO2012/102297の試験例2に記載の方法に従い実施した。
この結果を表10に示した。
以上の結果、本願化合物は、生体内に投与された場合において、強力なEP1受容体拮抗作用に基づく、強力かつ持続的な膀胱収縮抑制を示した。
本発明の化合物は、強力かつ持続的なEP1受容体拮抗作用を有するので、PGE2の刺激作用によるEP1受容体の活性化に起因する疾患または症状の治療薬または予防薬として有用である。中でも、下部尿路症状(LUTS)、特に過活動膀胱症候群(OABs)の治療薬または予防薬として有用である。
Claims (15)
- 一般式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
W1およびW2は、一方が窒素原子であり、他方がCHまたは窒素原子であり;
W3は、酸素原子または硫黄原子であり;
W4は、CHまたは窒素原子であり;
Zは、水素原子またはハロゲン原子であり;
Y1は、C1−6アルキレン基または硫黄原子であり;
Y2は、単結合、C1−6アルキレン基、C2−4アルケニレン基またはC2−4アルキニレン基であり;
R1は、水素原子またはC1−6アルキル基であり;
R2は、以下のi)〜m):
i)分枝鎖のC3−6アルキル基、
j)非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
k)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
l)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される1〜4個の基で環が置換される6員環芳香族複素環基、および
m)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換される5員環芳香族複素環基
からなる群から選択される基であり;
R3は、以下のn)〜t):
n)カルボキシ基
o)C1−6アルコキシカルボニル基
p)C7−10アラルキルオキシカルボニル基
q)−C(=O)−NHSO2R8
r)−NH−C(=O)−NHSO2R9
s)−C(=O)−NHCNおよび
t)酸性5員ヘテロ環基
からなる群から選択される基であり;
R4は、水素原子であり;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基であり、R6は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C3−6シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、シアノ基、アミノ基またはニトロ基であるか、または、R5とR6が、互いに結合して、−(CH2)3−、−O−(CH2)2−、−(CH2)2−O−、−O−CH2−O−、−(CH2)4−、−O−(CH2)3−、−(CH2)3−O−、−O−(CH2)2−O−、−CH2−O−(CH2)2−、および−(CH2)2−O−CH2−からなる群から選択される基を形成し;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基であり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、以下のu)〜x):
u)C1−6アルキル基、
v)ハロC1−6アルキル基、
w)C3−6シクロアルキル基、および
x)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基である(ただし、(*)を付された結合はY1と結合し、(**)を付された結合はY2と結合することを表す。)。〕。 - Aが、以下のb1):
R1が水素原子であり;
R3が以下のn)、q)〜t):
n)カルボキシ基
q)−C(=O)−NHSO2R8
r)−NH−C(=O)−NHSO2R9
s)−C(=O)−NHCNおよび
t)酸性5員ヘテロ環基
からなる群から選択される基であり;
R5が水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基であり、R6がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−6シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基またはC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基であるか、または、R5とR6が、互いに結合して、−(CH2)3−、−O−CH2−O−からなる群から選択される基を形成し;
R7が、水素原子であり、
R8およびR9が、それぞれ独立して、以下のu)またはw):
u)C1−6アルキル基、
w)C3−6シクロアルキル基
である、請求項1記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - Y2が単結合であり、
R2が以下のj1)、k1)およびm1):
j1)1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
k1)非置換のフェニル基および
m1)非置換のフリル基
からなる群から選択される基であり;
R3がカルボキシ基であり;
R5が水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基であり、
R6がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはC3−6シクロアルキル基である、請求項2記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - Y1が硫黄原子であり、
R2が1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基である、請求項3記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - Y1が硫黄原子であり、
R2が非置換のフェニル基である、請求項3記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - Y1が、メチレン基であり、
R2が以下のj1)およびm1):
j1)1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
m1)非置換のフリル基
からなる群から選択される基である、請求項3記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - 下記の群から選択される請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩:
6−[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸および
6−[5,6−ジメチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸。 - 下記の群から選択される請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩:
6−[6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[5−フルオロ−6−メトキシ−2−フェニル−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[6−シクロプロピル−2−フェニル−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸および
6−[5,6−ジメチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イルスルファニル]ピリジン−2−カルボン酸。 - 下記の群から選択される請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩:
6−(6−シクロプロピル−2−フラン−3−イル−1H−インドール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸、
6−(2−フラン−3−イル−6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸および
6−[6−シクロプロピル−5−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボン酸。 - 請求項1〜9の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
- 以下からなる群:抗コリン薬、α1アンタゴニスト、βアゴニスト、5α−リダクターゼ阻害薬、PDE阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、LH−RHアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、H1ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、GABAアゴニスト、TRPV1調節薬、エンドセリン拮抗薬、5−HT1Aアンタゴニスト、α1アゴニスト、オピオイドアゴニスト、P2Xアンタゴニスト、COX阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニストから選択される少なくとも1種の薬剤を含む、請求項10記載の医薬組成物。
- 請求項1〜9の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、EP1受容体拮抗剤。
- 請求項1〜9の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、下部尿路症状の予防または治療剤。
- 請求項1〜9の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、下部尿路症状の予防または治療方法。
- 下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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Cited By (2)
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CN114057734A (zh) * | 2020-08-03 | 2022-02-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 稠合三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
EP3889154A4 (en) * | 2018-12-29 | 2022-12-21 | Wuhan LL Science And Technology Development Co., Ltd. | HETEROCYCLIC COMPOUND INTERMEDIATE, METHOD FOR PREPARATION AND USE |
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2014
- 2014-01-23 JP JP2014010730A patent/JP2015137266A/ja active Pending
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