ES2452868T3 - Nuevos inhibidores de desacetilasas de histonas basados simultáneamente en 1H-pirroles trisustituidos y en espaciadores aromáticos y heteroaromáticos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I) **Fórmula** donde: R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un radical arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' u OC(O)R'; o un radical heteroarilo de 3 a 10 átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' u OC(O)R', y donde los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado; A y M representan, independientemente entre sí, un grupo metileno o un enlace sencillo, en cuyo caso el anillo aromático adyacente estaría unido directamente al grupo amido; el grupo Y>=Z representa conjunta e indistintamente un átomo de oxígeno (-O-), un átomo de azufre (-S-), un grupo cis-vinilideno (-CH>=CH-), un grupo imino (-N>=CH- o -CH>=N-), o un grupo metino con hibridación sp2 en el átomo de carbono (>=CH-); X representa indistintamente un grupo metino (>=CH-), un grupo cis-vinilideno (-CH>=CH-) o un átomo de nitrógeno (>=N-); y W representa un grupo hidroxilo (-OH).
Description
NUEVOS INHIBIDORES DE DESACETILASAS DE HISTONAS BASADOS SIMULTÁNEAMENTE EN 1H-PIRROLES TRISUSTITUIDOS Y EN ESPACIADORES AROMÁTICOS Y HETEROAROMÁTICOS
La presente invención se relaciona con nuevos compuestos derivados de pirroles trisustituidos y de anillos intermedios aromáticos conformacionalmente restringidos, con procedimientos para su preparación y con el uso de los mismos como fármacos para el tratamiento del cáncer en composiciones farmacéuticas debido a su acción inhibitoria sobre las desacetilasas de histonas de clase I y de clase II.
Las desacetilasas de histonas (HDAC) constituyen una diana terapéutica de interés en el tratamiento del cáncer (cf. P. A. Marks et al. Nature Rev. Cancer 2001, 1, 194; J. E. Bolden et al. Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 769; P. Gallinari et al. Cell Res. 2007, 17, 195; K. B. Glaser Biochem. Pharmacol. 2007, 74, 659; L. Pan et al. Cell. Mol. Immunol. 2007, 4, 337; M. Haberland et al. Nature Rev. Genetics 2009, 10, 32; Y. Zhang et al. Curr. Med. Chem. 2008, 15, 2840; S. Ropero, M. Esteller Mol. Oncol. 2007, 1, 19) y otras enfermedades tales como las vinculadas al sistema nervioso central (cf. A. G. Kazantsev, L. M. Thompson Nature Rev. Drug Discov. 2006, 7,854).
Se han diseñado diversas familias de inhibidores de HDAC (HDACi), cuyas estructuras generales han sido recogidas en artículos de revisión (cf. A. Villar-Garea,
M. Esteller Int. J. Cancer 2004, 112, 171; T. A. Miller et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 5097; T. Suzuki, N. Miyata Curr. Med. Chem. 2005, 12, 2867; M. Paris et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 1505). La estructura general de estos inhibidores consiste en una estructura cíclica, un grupo espaciador y un grupo quelante capaz de unirse al catión Zn (II) presente en el grupo activo de las diversas isoformas de HDAC pertenecientes a la clase I (HDAC1, HDAC2, HDAC3 y HDAC8), a la clase II (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9 y HDAC10) y a la clase IV (HDAC11). Pese a tener un modo de inhibición similar, se ha observado en ocasiones una cierta selectividad en la inhibición de diversas isoformas de HDAC (cf. J. C. Wong et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5586; G. Estiu et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 2898). Esta selectividad es de interés terapéutico (cf. K. V. Butler, A. P. Kozikowski Curr. Pharm. Design 2008, 14, 505; T. C. Karagiannis, A. El-Osta Leukemia 2007, 21, 61).
Entre los grupos quelantes capaces de unirse al catión Zn de diversos tipos de HDAC, se han desarrollado diversos grupos funcionales tales como, entre otros, ácidos carboxílicos, ácidos hidroxámicos, metil y trifluorometil cetonas, epóxidos, sulfuros y disulfuros, o-aminobenzamidas, N-hidroxiformil derivados, mercaptoamidas, sulfonas y fosfonas (cf. M. Paris et al. op. cit.; T. Suzuki, N. Miyata, op. cit.). Como grupos espaciadores se han descrito cadenas lineales alifáticas y grupos aromáticos y heteroaromáticos conectando el grupo quelante y el extremo contrario de los inhibidores. Entre los HDACi que incorporan grupos espaciadores con anillos aromáticos y heteroaromáticos cabe citar los siguientes: Belinostat (PXD101), Panobinostat (LBH-589), CRA-024781, MGDC0103, Entinostat (MS-275, también descrito como SNDX-275), ITF2357, JNJ-16241199, Tacedinaline (CI-994) y LAQ-824 (cf. M. Paris et al. op. cit. y referencias citadas).
Por otra parte, como partes terminales de los inhibidores opuestos a los grupos quelantes se han estudiado diversos sistemas cíclicos, heteroaromáticos y aromáticos (cf. M. Paris et al. op. cit.; T. A. Miller op. cit.; T. Suzuki, N. Miyata op. cit.). En particular, se han utilizado para este fin o como espaciadores (1H)-pirroles 2,4disustituidos, en los que hay grupos aroílo en la posición 4 (cf. S. Massa et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 2845; S. Massa et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 2069; A. Mai et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 512) o grupos cinamoílo en la misma posición (cf. D. Chen et al. Benzimidazole derivatives: Preparation and pharmaceutical applications. WO/2005/028447, 2005; S. Inoue et al. Cancer Res. 2006, 66, 6785). Asimismo, en lo que se refiere a 1H-pirroles monosustituidos, se ha descrito el uso de N-(7(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-1H-pirrol-2-carboxamida como HDACi (cf. Y. Dai et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1897). Finalmente, varios de los autores de la presente invención han descrito la síntesis de 1H-pirroles tri-y tetrasustituidos (cf. A. Arrieta et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 4313) así como la utilización de los mismos como grupos terminales en la generación de HDACi (cf. A. Zubia et al. Oncogene 2009, 28, 1477; D. Otaegui et al. Cancer Chemother. Pharm. 2009, 64, 153; D. Otaegui et al. J. Chromatography B 2008, 870, 109; F. P. Cossío et al. Nuevos derivados pirrólicos con actividad inhibidora de desacetilasas de histonas WO/2007/074176, 2005). Sin embargo, en este caso sólo se ha descrito la actividad de anillos de pirrol con espaciadores consistentes en cadenas alifáticas lineales. La actividad de 2carboxamido-1H-pirroles sustituidos en las posiciones 3 y 5 del anillo y conectados con los grupos quelantes a través de grupos que contengan anillos aromáticos o heteroaromáticos es desconocida.
5 En este contexto, la presente invención describe la síntesis química y la actividad HDACi de nuevos derivados pirrólicos trisustituidos conectados con grupos quelantes a través de grupos aromáticos y heteroaromáticos, mostrando la actividad inhibitoria frente a diversas isoformas de HDAC, en especial las pertenecientes a las clases I y II.
En un aspecto, la presente invención se relaciona con los derivados de pirrol de fórmula general (I):
o las sales, solvatos o profármacos de los mismos.
Asimismo, otro objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I).
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 20 general (I), o una sal, solvato o profármaco del mismo, para su uso como medicamento.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I), o una sal, solvato o profármaco del mismo, para su uso como medicamento en el tratamiento de cáncer.
25 Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula general (I), o una sal, solvato o profármaco del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se dirige a un método de tratamiento de cáncer que comprende la administración, a un paciente que necesita dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I), o una sal, solvato o profármaco del mismo.
De acuerdo con una realización particular, los compuestos de fórmula general
(I) son útiles para el tratamiento de diversas formas de cáncer mediante la restricción
5 del crecimiento tumoral u otros procesos que detienen el desarrollo de tumores primarios o metastáticos, a través de la inhibición de la acción de ciertas desacetilasas de histonas.
Por último, en otro aspecto, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general 10 (I), o una sal, solvato o profármaco del mismo, y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
En primer lugar, la presente invención proporciona unos compuestos derivados 15 de anillos 2,3,5-trisustituidos de 1H-pirrol que presentan la siguiente fórmula (I):
(I)
donde:
R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un radical arilo C6-C10 20 opcionalmente sustituido o un radical heteroarilo opcionalmente sustituido,
A y M representan, independientemente entre sí, un grupo metileno o un enlace sencillo, en cuyo caso el anillo aromático adyacente estaría unido directamente al grupo amido,
25 el grupo Y=Z representa indistintamente un átomo de oxígeno (-O-), un átomo de azufre (-S-), un grupo cis-vinilideno (-CH=CH-), un grupo imino (-N=CH- o – CH=N-), o un grupo metino con hibridación sp2 en el átomo de carbono (=CH-),
X representa indistintamente un grupo metino (=CH-), un grupo cis-vinilideno (-CH=CH-) o un átomo de nitrógeno (=N-),
W representa indistintamente un grupo hidroxilo (-OH), un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido,
o a una sal, solvato o profármaco de los mismos.
5 De acuerdo con una realización preferida, R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un anillo de piridina opcionalmente sustituido, un furano opcionalmente sustituido o un
10 tiofeno opcionalmente sustituido.
Según una realización particular, cuando R1 y R2 representan un grupo sustituido, dichos sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’; donde R’ y R’’ se seleccionan, independientemente entre sí,
15 entre hidrógeno, alquilo C1-C3, preferiblemente metilo, o arilo C6-C10, preferiblemente fenilo.
De acuerdo con una realización particular, R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre:
De acuerdo con una realización particular, al menos uno de los grupos A o M es un grupo metileno. Según otra realización particular, al menos unos de los grupos A o M es un enlace sencillo. En una realización preferida A es un grupo metileno. En otra realización preferida M es un enlace sencillo.
De acuerdo con una realización particular, Y=Z y X forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo, piridina, pirazina o 5 furano.
De acuerdo con una realización particular, W representa un grupo hidroxilo (-OH); un grupo alquilo C1-C6, preferiblemente un grupo alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, preferiblemente un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno, más preferiblemente un grupo
10 piridina o pirimidina, opcionalmente sustituido; o un grupo arilo C6-C10, preferiblemente un grupo fenilo, opcionalmente sustituido.
Según una realización particular, cuando W representa un grupo sustituido, dichos sustituyentes se seleccionan preferiblemente de alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’; donde
15 R’ y R’’ se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C1-C3, preferiblemente metilo, o arilo C6-C10, preferiblemente fenilo.
De acuerdo con una realización particular, W representa un grupo seleccionado entre:
En una realización preferida, dichos compuestos de fórmula general (I) se seleccionan entre:
[1] 5-(3-Furil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-225 carboxamida, con la siguiente fórmula estructural :
[2] 5-Fenil-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[3] 6-[({[3-(4-Fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2-il]carbonil}amino)metil]-Nhidroxinicotinamida, con la siguiente fórmula estructural:
[4] 3-(4-Fluorofenil)-5-(3-furil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-1H-pirrol-2
[5] N-{4-[(Hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-hidroxifenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[6] 5-Fenil-N-{5-[(hidroxiamino)carbonil]-2-furil}-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[7] 5-Fenil-3-(4-fluorofenil)-N-({5-[(hidroxiamino)carbonil]-2-furil}metil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[8] 5-Fenil-N-{3-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]fenil}-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2
[9] N-{4-[(Hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4-hidroxifenil)-3-(3-tienil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
15 [10] 3-(3-Furil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[11] N-(4-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil}bencil)-5-fenil-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[12] 5-Fenil-N-(4-{[(2-mercaptofenil)amino]carbonil}bencil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[13] 5-Fenil-N-(4-{[(2-mercaptoetil)amino]carbonil}bencil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-210 carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[14] 5-Fenil-3-(4-metoxifenil)-N-{4-[(piridin-2-ilamino)carbonil]bencil}-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[15] 5-Fenil-3-(4-metoxifenil)-N-{4-[(pirimidin-2-ilamino)carbonil]bencil}-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[16] 5-Fenil-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]fenil}-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2-
[17] 3-(3-Furil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
10 [18] N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4-metoxifenil)-3-(3-tienil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[19] 5-Fenil-3-(4-Fluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[20] 3,5-Bis-(4-fluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-1H-pirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[21] 3-(4-Fluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[22] 3-(4-Fluorofenil)-N-{2-[(hidroxiamino)carbonil]-5-piridil-metil}-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
10 [23] N-(4-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil]bencil}-5-(4-hidroxifenil)-3-(3-tienil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural: S O
N
H
H
N
NH2
N HO
H
O
[24] N-(4-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil]bencil}-5-(3-furil)-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2
carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
OH
N
H
H
N
NH2N
H
OO
[25] 3-Fenil-N-(4-{[(2-aminofenil)amino]carbonil]bencil}-5-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
O O
N
H
H
N
NH2
N
HO
H
O
[26] N-(4-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil]bencil}-3-(4-hidroxifenil)-5-(3-tienil)-1H-pirrol-2
carboxamida, con la siguiente fórmula estructural: OH
O
N
H
H
N
NH2N
H
SO
5 [27] N-(4-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil]bencil}-3-(3-furil)-5-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural: O O
N
H
H
N
NH2
N HO
H
O
[28] 5-Fenil-N-{4-[(Hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-210 carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[29] 5-Fenil-N-{4-[(Hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
15 [30] 3-(4-Bromofenil)-N-{4-[(Hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
Br
[31] N-{4-[(Hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(3,4-dimetoxifenil)-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[32] 3-(3,4-Difluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[33] 5-Fenil-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-nitrofenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[34] 3-(3,4-Diclorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[35] 3-(3-Bromofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-fenil-1H-pirrol-215 carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[36] 3-(4-Fluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(3-piridinil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
[37] 3-(4-Fluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4-metilfenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:
o una sal, solvato o profármaco de los mismos.
En el contexto de la presente invención, los siguientes términos tienen el 10 significado detallado a continuación:
El término “alquilo C1-C6” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 3 (“alquilo C1-C3”), átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace
15 sencillo, incluyendo por ejemplo y en un sentido no limitativo, metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc.
El término “arilo C6-C10” se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 10 átomos de carbono, que comprende 1, 2 ó 3 núcleos aromáticos, unidos por medio de un enlace carbono-carbono o condensados, incluyendo por ejemplo y en un sentido no
20 limitativo, fenilo, naftilo, bifenilo, indenilo, etc. Preferiblemente “arilo” se refiere a fenilo.
“Heteroarilo” se refiere a un anillo aromático de 3 a 10 miembros estable, preferiblemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los fines de esta invención, el heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Ejemplos de tal heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, bencimidazol, benzotiazol, furano, tiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, isotiazol, imidazol, indol, purina, quinolina, tiadiazol.
El término “halógeno” se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor.
Tal como se entiende en esta área técnica, puede haber un cierto grado de sustitución en los radicales definidos anteriormente. Por tanto, puede haber sustitución en cualquiera de los grupos de la presente invención. Las referencias del presente documento con respecto a los grupos sustituidos en los grupos de la presente invención indican que el radical especificado puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles con uno o más sustituyentes. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y en un sentido no limitativo, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -N(R’)(R’’), -OR’, -SR’, -SOR’, -SO2R’, -C(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)N(R’)(R’’), -OC(O)R’; en los que R’ y R’’ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo y trifluorometilo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma de sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, en forma de solvatos o en forma de profármacos.
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales que, cuando se administran al receptor, pueden proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal como el descrito en el presente documento. “Farmacéuticamente aceptable” se refiere preferiblemente a composiciones y entidades moleculares que son fisiológicamente tolerables y no producen normalmente una reacción alérgica o una reacción no favorable similar, tal como trastornos gástricos, mareo y similares, cuando se administra a un ser humano o animal. Preferiblemente, la expresión “farmacéuticamente aceptable” significa que está aprobado por una agencia reguladora de un gobierno de estado o federal o está incluido en la Farmacopea Estadounidense u otra farmacopea reconocida de modo general para su uso en animales, y de manera más particular en seres humanos.
La preparación de sales puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos proporcionados en el presente documento se sintetizan a partir del compuesto original, que contiene restos básicos, mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con la base o ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico
o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, las sales de acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Ejemplos de sales de adición de bases incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina y sales básicas de aminoácidos.
El término “profármaco” se usa en su sentido más amplio y engloba aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Los expertos en la técnica producirían fácilmente tales derivados, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los presentes compuestos: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonatos de sales metálicas, carbamatos y amidas.
El término “solvato” según esta invención ha de entenderse como que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención que tiene otra molécula (lo más probablemente un disolvente polar) unida al mismo mediante enlace no covalente. Ejemplos de solvatos incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato. Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina, tanto como compuestos libres o como solvatos. Los métodos de solvatación son conocidos dentro de la técnica. En una realización particular el solvato es un hidrato.
Las sales, solvatos y profármacos pueden prepararse por medio de métodos conocidos en el estado de la técnica. Se observará que las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente no aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención porque pueden ser útiles para preparar sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 11C, 13C o en 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N, se encuentran dentro del alcance de esta invención.
Otro aspecto de la invención hace referencia a diferentes procedimientos para obtener los compuestos de fórmula general (I). Los siguientes métodos A a C describen los procedimientos para obtener compuestos de fórmula general (I), o sus sales, solvatos o profármacos , entre los que se incluyen compuestos de fórmula (Ia).
El método A representa un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (Ia):
(Ia)
donde R1, R2, A, M, X, Y y Z tienen el significado dado anteriormente en conexión con
el compuesto de fórmula (I),
que comprende hacer reaccionar:
a) un compuesto de formula (II);
(II)
donde R1 y R2 tienen el significado dado anteriormente, b) un compuesto de formula (III),
(III) donde R1 y R2 tienen el significado dado anteriormente, y R3 es un grupo
alquilo C1-C6; c) al menos un reactivo de activación del grupo carboxilo; y
d) una amina terciaria, preferiblemente una amina terciaria seleccionada entre las alifáticas cíclicas o acíclicas con C3-C10 carbonos y las alcanoaromáticas con C9-C15 carbonos,
para obtener un compuesto de fórmula general (IV),
(IV)
donde R1, R2, A, M, X, Y y Z tienen el significado dado anteriormente, y
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) obtenido con una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y fenolftaleína en presencia de un exceso de metóxido sódico en metanol.
Para los fines de la invención, la mezcla de reacción formada por los cuatro compuestos a) a d) se puede realizar adicionando uno de los componentes a la mezcla previa de los otros tres en un disolvente orgánico y a una temperatura comprendida entre -85°C y +25°C, preferentemente a temperaturas próximas a 0°C. Una vez concluida la adición, se deja la mezcla reaccionante agitando durante un cierto tiempo hasta completar la transformación, pudiendo alcanzar la temperatura ambiente. Una vez completada la reacción de formación de la amida, el éster obtenido tras seguir el procedimiento indicado se adiciona sobre una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y fenolftaleína en presencia de un exceso de metóxido sódico en metanol. Una vez completada la reacción se obtienen, tras el tratamiento correspondiente, los compuestos de fórmula general (Ia).
El método B representa un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I), que comprende:
a) preparar un compuesto de fórmula general (IV) según se ha descrito en el método A;
b) someter dicho compuesto a una reacción de hidrólisis, preferentemente en presencia de un hidróxido alcalino y agua, y un alcohol y/o un éter cíclico o acíclico, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C, preferentemente a temperaturas próximas al intervalo de 50°C a +100°C, para dar lugar a un ácido de fórmula general (V)
(V) donde R1, R2, A, M, X, Y y Z tienen el significado dado anteriormente en conexión con el compuesto de fórmula (I); y
c) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula general (VI)
(VI) donde W tiene el significado dado anteriormente en conexión con el compuesto de fórmula (I);
en presencia de un reactivo para la activación del grupo carboxilo, un disolvente orgánico y una amina terciaria, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 ºC y +25 ºC.
El método C representa un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I), que comprende hacer reaccionar una mezcla formada por:
a) un compuesto de fórmula general (II)
(II) donde R1 y R2 tienen el significado dado anteriormente en conexión con el compuesto de fórmula (I);
b) un compuesto de formula general (VII)
(VII)
donde A, M, X, Y, Z y W tienen el significado dado anteriormente en conexión con el compuesto de fórmula (I);
c) al menos un reactivo de activación del grupo carboxilo; y
d) una amina terciaria, preferiblemente una amina terciaria seleccionada entre
las aminas alifáticas cíclicas o acíclicas con C3-C10 carbonos y las aminas
alcanoaromáticas con C9-C15 carbonos.
Para los fines de la invención, la mezcla de reacción formada por los cuatro componentes de las fases a) a d) se puede realizar adicionando uno de los componentes a la mezcla previa de los otros tres en el disolvente orgánico y a una temperatura comprendida entre -85°C y +25°C, preferentemente a temperaturas próximas a 0°C. Una vez concluida la adición, se deja agitando la mezcla reaccionante durante un cierto tiempo hasta completar la transformación, pudiendo alcanzarse la temperatura ambiente. Una vez concluida la reacción, se obtienen los productos de fórmula general (I) siguiendo un método de aislamiento y purificación adecuado.
Los métodos A-C pueden incluir etapas de protección y desprotección de grupos funcionales, si fuese necesario. Los grupos protectores y métodos de protección y desprotección son bien conocidos para el experto en la materia. Ejemplos ilustrativos de dichos grupos protectores se encuentran descritos en Green T.W. et al. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999), Ed. John Wiley & Sons.
De acuerdo con una realización particular, cuando se emplea un grupo tritilo (trifenilmetilo) como grupo protector de un tiol en cualquiera de los compuestos de la invención, la reacción de desprotección se lleva a cabo preferentemente mediante reacción con un silano trisustituido, preferiblemente trietilsilano, un ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético, un disolvente orgánico adecuado, preferiblemente diclorometano, y una sal de carácter básico, preferiblemente bicarbonato sódico.
Como elemento común a los métodos A-C el reactivo o conjunto de reactivos de activación del grupo carboxilo es preferiblemente el cloruro de oxalilo, el diclorofosfato de fenilo, el fosforociamidato de dietilo (DEPC), o el sistema formado por el 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDC). Asimismo, el disolvente orgánico es preferiblemente un disolvente orgánico polar, el más preferido es la N,N-dimetilformamida o el 1,2-dimetoxietano; y la amina terciaria se selecciona preferiblemente entre la trietilamina, la piridina, la N-metilpirrolidina o la N-metilmorfolina.
La preparación de los compuestos de fórmula (II) mencionados anteriormente se lleva a cabo mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar una mezcla formada por:
a) un compuesto carbonílico a,p-insaturado con la siguiente fórmula (VIII):
(VIII) donde R1 y R2 tienen el significado dado anteriormente en conexión con
el compuesto de fórmula (I); b) un éster del ácido nitroacético de fórmula general (IX):
(IX)
donde R3 tiene el significado dado anteriormente en conexión con el compuesto de fórmula (III) o (IV); y
c) una amina primaria, secundaria o terciaria, o una base inorgánica; preferiblemente una amina alifática cíclica o acíclica o una amina terciaria monoinsaturada, más preferiblemente, trietilamina, N,N-diisopropil etilamina (DIPEA), N-metil morfolina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), o mezclas de las mismas.
La mezcla resultante se agita a una temperatura comprendida entre 50°C y 100°C. Una vez completada la reacción, el producto resultante, consistente en una mezcla de diastereómeros del a-nitro-8-oxoéster de fórmula general (X):
(X)
donde R1, R2 y R3 tienen el significado dado anteriormente, puede ser oxidado a un compuesto de fórmula general (XI). En una particular realización la etapa de oxidación se realiza en presencia de permanganate potásico, dimetildioxirano, peroxomonosulfato potásico (OxoneTM), cloruro de titanio (III), ácido mcloroperoxibenzoico (MCPBA), cloruro de cromo (II) recién preparado o mezclas de los mismos. En una realización preferida, el compuesto de fórmula general (X) se trata con un exceso de metóxido sódico en metanol o etóxido sódico en etanol a una temperatura comprendida entre -25°C y +50°C, preferentemente a temperaturas próximas a +25°C. El nitronato así obtenido se hidroliza en presencia de un ácido fuerte y un disolvente prótico a una temperatura comprendida entre -85°C y 0°C, preferentemente a temperaturas próximas a -25°C. A los efectos de la invención, una realización preferida consiste en utilizar metanol y ácido sulfúrico para dar lugar a los a,8-dioxoésteres correspondientes, de fórmula general (XI):
(XI)
donde R1, R2 y R3 tienen el significado dado anteriormente.
La obtención de los ácidos 1H-pirrol-2-carboxílicos de fórmula general (II) se lleva a cabo mediante el tratamiento de los ésteres de fórmula (XI) previamente descritos con hidróxido amónico o con una sal amónica de un ácido carboxílico alifático de menos de 5 átomos de carbono en presencia de ácido acético a una temperatura comprendida entre 25°C y 100°C, y su posterior hidrólisis, preferentemente en presencia de un hidróxido alcalino, agua, un alcohol y un éter cíclico o acíclico, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C, preferentemente a temperaturas próximas al intervalo de 50°C a 100°C rindiendo así, tras el tratamiento correspondiente, los compuestos de fórmula general (II).
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula general (I), o una sal, solvato o profármaco del mismo, para su uso como medicamento.
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula general (I), o una sal, solvato o profármaco del mismo, para su uso como medicamento en el tratamiento de cáncer.
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula general (I), o una sal, solvato o profármaco del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
En una realización particular, el cáncer se selecciona de cáncer de mama, leucemia mielógena (o mieloide) crónica (CML), cáncer de colon, fibrosarcoma, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer nasofaríngeo, cáncer oral, multiple mieloma ortotópico, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, y cáncer de próstata.
El mecanismo de acción de los compuestos de fórmula (I) se explica por sus propiedades antagonistas con las desacetilasas de histonas implicadas en la regulación de procesos vinculados a la apoptosis, el crecimiento celular, la progresión tumoral, la metástasis cancerosa, la adhesión celular y otras. Dichas propiedades impiden la unión de las HDAC a sus ligandos naturales, que pueden ser las histonas o proteínas citoplasmáticas tales como la tubulina, así como su activación catalítica normal, consistente en la desacetilación de residuos de c-N-acetil lisina presentes en dichas proteínas.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I), o una sal, solvato o profármaco del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse con al menos otro fármaco para proporcionar una terapia de combinación. El al menos otro fármaco puede formar parte de la misma composición, o puede proporcionarse como una composición separada para la administración al mismo tiempo o a tiempos diferentes.
El término “tratamiento” o “tratar” en el contexto de esta memoria descriptiva significa la administración de un compuesto o una formulación según la invención para prevenir, mejorar o eliminar la enfermedad o uno o más síntomas asociados a dicha enfermedad. “Tratamiento” también engloba prevenir, mejorar o eliminar las secuelas fisiológicas de la enfermedad.
El término “excipiente” se refiere a un vehículo, diluyente o adyuvante con el que se administra el principio activo. Tales excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Se emplean preferiblemente como
vehículos agua o disoluciones acuosas de solución salina y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para las disoluciones inyectables. Vehículos
farmacéuticos adecuados se describen en “Remington's Pharmaceutical Sciences” por
E.W. Martin, 1995.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.
En una realización preferida las composiciones farmacéuticas se encuentran en forma oral. Formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de mezclado, rellenado o preparación de comprimidos. Pueden usarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el principio activo por todas las composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, mediante granulación en seco o en húmedo y opcionalmente pueden recubrirse según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden adaptarse para la administración parenteral, tal como disoluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados en la forma de dosificación unitaria apropiada. Pueden usarse excipientes adecuados, tales como agentes de carga, agentes de tamponamiento o tensioactivos.
Las formulaciones mencionadas se prepararán usando métodos habituales tales como los descritos o a los que se hace referencia en las Farmacopeas Española y Estadounidense y textos de referencia similares.
En general, la cantidad administrada eficaz de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, la severidad del trastorno que
está tratándose y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos se administrarán normalmente una o más veces al día por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diariamente, con dosis diarias totales típicas en el intervalo de desde 0,01 hasta 1000 mg/kg/día.
5 Con el fin de facilitar la comprensión de las ideas precedentes, se describen a continuación unos ejemplos representativos de realización de la presente invención. Dichos ejemplos son de carácter meramente ilustrativo.
Ejemplo 1: Preparación del ácido 5-fenil-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxílico, con 10 la siguiente fórmula estructural:
Una disolución de (2E)-1-fenil-3-(4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona (5 g, 20.98 mmol) y etil nitroacetato (2.32 ml, 20.98 mmol) en trietilamina (8.77 ml, 62.94 mmol) fue agitada a 75°C durante 4 h. A continuación se añadió acetato de etilo (500 ml) y la
15 solución obtenida fue lavada con HCl 1N (4 x 250 ml), secada sobre Na2SO4 y evaporada bajo presión reducida, obteniéndose 7.21 g de 5-fenil-3-(4-metoxifenil)-2nitro-5-oxo-pentanoato de etilo.
A esta materia se le añadió una disolución de metóxido sódico en metanol 0.5 M (58.2 ml) y se agitó durante 4 h, y a continuación se adicionó sobre una mezcla de 20 H2SO4 (12 ml) y MeOH (59 ml) enfriada a -20°C. La mezcla resultante se agitó a -20°C durante 5 minutos, y tras dejar alcanzar la temperatura ambiente se añadió H2O (50 ml), se evaporó el metanol a presión reducida y la solución acuosa resultante se extrajo con CH2Cl2 (2 x 1000 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH (2 x 360 ml, solución acuosa al 1%) y con NaCl (2 x 360 ml, solución acuosa
25 saturada), se secó con Na2SO4 y se evaporó bajo presión reducida, obteniéndose 5.14 g de 2,5-dioxo-5-fenil-3-(4-metoxifenil)pentanoato de etilo.
A esta materia se le añadió acetato amónico (4.53 g, 11.75 mmol) y ácido acético glacial (7.2 ml) y se agitó a 75°C durante 1h. Tras dejar alcanzar temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (800 ml) y la solución obtenida fue lavada con
30 NaHCO3 (3 x 200 ml, solución acuosa saturada), se secó con Na2SO4, se filtró y se
evaporó, obteniéndose 3.28 g de 5-fenil-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo. A esta materia disuelta en etanol (105 ml) y etilenglicoldimetiléter (3 ml) se le adicionó gota a gota una disolución acuosa de NaOH 10% (38.4 ml), y la mezcla resultante fue agitada a reflujo. El progreso de la reacción fue monitorizado por TLC 5 (cromatografía en capa fina). Una vez completada la reacción, se evaporó el etanol a presión reducida y la solución acuosa resultante fue enfriada a 0°C, neutralizada con HCl 6N y extraída con acetato de etilo (3x100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 y evaporadas bajo presión reducida, obteniéndose 2.86 g de ácido 5-fenil-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxílico: Rdto 10 41%; p.f. 198°C (dec.); IR 3467, 1643 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6)
7.26 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.69 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.34 (sa, 1H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 162.5, 157.9, 134.4, 131.3, 131.2, 130.3, 128.6, 127.9, 127.0, 125.1, 119.8, 113.0, 112.9, 109.3, 55.0, 54.9.
15 Ejemplo 2: Preparación del ácido 5-fenil-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2carboxílico, con la siguiente fórmula estructural:
20 Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 1 a partir de la (2E)-1-fenil-3-(4-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona, obteniéndose el compuesto del título. Ácido 5-fenil-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2-carboxílico: Rdto 53%;
p.f. 192-193°C; IR 3466, 3321, 1644, 1504, 1252, 1142, 804, 747 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 12.14 (sa, 1H), 11.63 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz,
25 2H), 7.38 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H); 13C-RMN (75 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 162.0, 156.2, 134.9, 132.4, 131.2, 130.4, 128.5, 127.1, 126.1, 125.2, 118.7, 114.4, 109.4.
Ejemplo 3: Preparación del ácido 3-(4-fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2carboxílico, con la siguiente fórmula estructural:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del
5 Ejemplo 1 a partir de la (2E)-3-(4-fluorofenil)-1-(2-tienil)prop-2-en-1-ona, obteniéndose el compuesto del título. Ácido 3-(4-fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2-carboxílico: Rdto 56%; p.f. 194-195°C; IR 3425, 1635, 1380 cm-1; 1H-RMN (300 MHz, 8 ppm, DMSO-d6)
7.92 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5 Hz, J’ = 5.9 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 – 6.99 (m, 4H), 6.41 (s, 1H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 163.2,
10 161.5, 161.2, 145.0, 134.1, 132.8, 130.9, 130.8, 129.5, 129.4, 128.5, 127.8, 126.9, 115.4, 115.3, 113.8, 108.1.
Ejemplo 4: Preparación del ácido 5-(3-furil)-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2carboxílico:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 1 a partir de la (2E)-1-(3-furil)-3-(4-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona, obteniéndose el compuesto del título. Ácido ácido 5-(3-furil)-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2-carboxílico:
20 Rdto 52%; p.f. 154-156°C; IR 3431, 3326, 1652, 1507, 1252, 1145, 782 cm-1; 1H-RMN (300 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.47 (s, 1H), 9.31 (sa, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 163.1, 156.0, 143.6, 139.1, 136.6, 132.1, 130.3, 127.0, 126.4, 118.2, 114.4, 109.0, 108.9.
Ejemplo 5: Preparación del 4-[({[5-(3-furil)-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2il]carbonyl}amino)metil]benzoato de metilo:
5 Una solución de ácido 5-(3-furil)-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (1.45 g, 5.5 mmol) y de clorhidrato del 4-(aminometil)benzoato de metilo (1.10 g, 5.5 mmol) en DMF (27.5 ml) fue enfriada a 0°C. Trietilamina (4.22 ml, 30.25 mol), 1hidroxibenzotriazol (0.81 g, 6.0 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’etilcarbodiimida (1.17 g, 6.0 mmol) y N-metilmorfolina (0.61 ml, 5.5 mmol) fueron
10 añadidos sucesivamente, y la mezcla fue agitada a 0°C durante 2h, y durante 96 horas más a temperatura ambiente. Transcurrido este tiempo se añadió acetato de etilo (400 ml), y la solución obtenida fue lavada con agua (75 ml), Na2S2O3 1N (75 ml, solución acuosa), agua (75 ml), NaHCO3 (75 ml, solución acuosa saturada), y NaCl (75 ml, solución acuosa saturada), secada sobre Na2SO4 y evaporada bajo presión reducida,
15 obteniéndose 1.43 g (3.47 mmol) del 4-[({[5-(3-furil)-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2il]carbonyl}amino)metil]benzoato de metilo: Rdto 63%; p.f. 223-224°C; IR 3390, 3321, 1700, 1616, 1532, 1272 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.51 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (ta, 1H), 7.37 (d, J = 8.3
Hz, 3H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
20 6.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 166.0, 161.2, 156.3, 145.0, 143.6, 138.5, 129.9, 129.1, 128.1, 127.5, 127.4, 126.0, 125.9, 121.3, 118.2, 115.1, 108.7, 108.3, 51.9, 42.1.
Ejemplo 6: Preparación del 6-[({[3-(4-fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 5 a partir del ácido 3-(4-fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2-carboxílico y el clorhidrato del 6-(aminometil)nicotinato de metilo, obteniéndose el compuesto del título. 6-[({[3-(4-fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2-il]carbonil}amino)metil] nicotinato de 5 metilo: Rdto 91%; p.f. 174-176°C; IR 3378, 3245, 1723, 1618, 1505, 1433, 1218, 1113, 843 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, CDCl3) 9.45 (sa, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.21 (dd, J =
8.1 Hz, J’ = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6 Hz, J’ = 5.4 Hz, 2H), 7.31 – 7.23 (m, 2H),
7.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 5.0 Hz, J’ = 3.7 Hz, 1H),
6.88 (ta, J = 4.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H);
10 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 165.9, 162.9, 161.0, 157.9, 150.0, 142.4, 138.7, 138.3, 136.7, 130.8, 128.6, 128.0, 127.6, 127.2, 122.6, 122.4, 119.3, 116.2, 116.0, 109.1, 51.5, 48.7.
Ejemplo 7: Preparación del 5-[({[3-(4-fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2il]carbonil}amino) metil]piridin-2-carboxilato de metilo:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 5 a partir del ácido 3-(4-fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2-carboxílico y el 20 clorhidrato del 5-(aminometil)piridin-2-carboxilato de metilo, obteniéndose el compuesto del título. 5-[({[3-(4-fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2il]carbonil}amino)metil]piridin-2-carboxilato de metilo: Rdto 66%; p.f. 174-175°C; IR 3398, 3255, 1733, 1643, 1541, 1432, 1258, 1121 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, CDCl3) 9.59 (sa, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0 Hz, J’ =
25 2.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.3 Hz, J’ = 2.1 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 5.1 Hz, J’ = 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.6 Hz, J’= 1.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 5.0 Hz, J’= 3.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.01 (ta, J = 5.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, CDCl3) 165.6, 163.8, 161.8, 161.4, 149.1, 147.3, 137.9, 136.2, 134.3, 131.4, 131.3, 131.2, 129.7, 128.1, 127.6, 125.2,
Ejemplo 8: Preparación del 5-[({[3-(4-fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2il]carbonil}amino) metil]pirazin-2-carboxilato de metilo:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del
5 Ejemplo 5 a partir del ácido 3-(4-fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2-carboxílico y el clorhidrato del 5-(aminometil)pirazin-2-carboxilato de metilo, obteniéndose el compuesto del título. 5-[({[3-(4-fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2il]carbonil}amino)metil]pirazin-2-carboxilato de metilo: Rdto 76%; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, CDCl3) 9.47 (sa, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3 Hz, J’ = 5.5 Hz,
10 2H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 4.5 Hz, J’ = 4.1 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H).
Ejemplo 9: Preparación de 5-(3-furil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(415 hidroxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
A una solución de clorhidrato de hidroxilamina (0.48 g, 7.5 mmol) y fenolftaleína
20 (1 mg) en metanol (1.25 ml) bajo atmósfera inerte se le añadió gota a gota una alícuota de metóxido sódico en metanol (tomada de una solución de 2.70 g, 50 mmol de metóxido sódico en 10 ml de metanol bajo atmósfera inerte) hasta observar en la solución un color rosa permanente. 4-{[5-(3-furil)-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2carboxamido]metil}benzoato de metilo (0.52 g, 1.25 mmol) y metóxido sódico en
25 metanol (12.5 mmol, 2.46 ml de una disolución preparada previamente) fueron añadidos sucesivamente. La mezcla fue agitada durante 26h, observándose la formación de un precipitado denso. Transcurrido este tiempo, se añadió agua (3 ml) al medio de reacción. Esta solución fue acidificada con ácido acético glacial y extraída con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas fueron
5 secadas sobre Na2SO4 y evaporadas bajo presión reducida, obteniéndose 0.49 g de la 5-(3-furil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida: Rdto. 94%; p.f. 159-160°C; IR 3406, 3243, 1626, 1526, 1268 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.50 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (ta, 1H), 7.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.30
10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 164.0, 161.2, 156.3, 143.6, 142.6, 138.5, 131.2, 129.9, 127.4, 127.1, 126.8, 125.9, 121.3, 118.2, 115.1, 108.7, 108.3, 42.0.
15 Ejemplo 10: Preparación de 5-fenil-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4hidroxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
20 Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9 a partir del 4-{[5-fenil-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2carboxamido]metil}benzoato de metilo, obteniéndose el compuesto del título. 5-FenilN-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida: Rdto 69%; p.f. 139-141°C; IR 3407, 3251, 1627, 1527, 1494, 1260 cm-1; 1H-RMN (500 MHz,
25 8 ppm, DMSO-d6) 11.48 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.79 (d, J =
7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J =
161.2, 156.2, 142.7, 141.1, 132.9, 131.6, 129.9, 128.7, 128.6, 127.2, 126.8, 126.7, 125.0, 124.6, 122.4, 114.8, 108.4, 42.1.
Ejemplo 11: Preparación de 6-[({[3-(4-fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2il]carbonil}amino) metil]-N-hidroxinicotinamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9 a partir del 6-[({[3-(4-fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2il]carbonil}amino)metil] nicotinato de metilo, obteniéndose el compuesto del título 6
10 [({[3-(4-fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2-il]carbonil}amino)metil]-N-hidroxinicotinamida: Rdto 96%; p.f. 151-152°C; IR 3406, 3202, 1620, 1547, 1504 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.80 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.11 – 8.04 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.5 Hz, J’ = 5.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 4.9 Hz, J’ = 3.7
15 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 162.6, 162.2, 161.0, 160.9, 160.2, 147.2, 135.2, 134.4, 131.6, 131.5, 130.9, 130.8, 128.0, 127.9, 127.3, 126.9, 124.5, 123.3, 122.4, 120.9, 114.8, 114.6, 108.7,
44.2.
20 Ejemplo 12: Preparación de 3-(4-fluorofenil)-5-(3-furil)-N-{4[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9 a partir del 4-[({[3-(4-fluorofenil)-5-(3-furil)-1H-pirrol-225 il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo, obteniéndose el compuesto del título. 3-(4
Fluorofenil)-5-(3-furil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-1H-pirrol-2-carboxamida: Rdto. 72%; p.f. 162-164°C; IR 3427, 3378, 3206, 1627, 1538, 1293, 1012 cm-1; 1H-RMN (200 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.70 (s, 1H), 11.20 (sa, 1H), 9.04 (sa, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (ta, J = 5.4 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 8.3 Hz, J’ = 5.8 Hz, 2H),
5 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.41 (d, J =
5.4 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 164.0, 161.9, 161.0, 160.0, 143.7, 142.7, 138.5, 131.9, 131.8, 131.2, 130.6, 130.6, 127.2, 126.8, 126.5, 125.9, 121.8, 118.1, 114.7, 114.6, 108.7, 108.2, 42.1.
10 Ejemplo 13: Preparación de N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-hidroxifenil)-5-(2tienil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. N-{4-[(Hidroxiamino)carbonil]bencil}15 3-(4-hidroxifenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2-carboxamida: Rdto. 64%; p.f. 171-172°C; IR 3415, 3255, 1639, 1545, 1503, 1260 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.66 (s, 1H), 11.14 (sa, 1H), 9.35 (sa, 1H), 8.95 (sa, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (t, J =
7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 4.9 Hz, J’ = 3.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
20 6.36 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 161.0, 156.2, 142.6, 134.6, 131.2, 129.9, 128.0, 127.8, 127.7, 127.1, 126.7, 125.6, 124.1, 122.9, 122.0, 114.9, 108.4, 42.1.
Ejemplo 14: Preparación de N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4-hidroxifenil)-3-(3tienil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. N-{4-[(Hidroxiamino)carbonil]bencil}5-(4-hidroxifenil)-3-(3-tienil)-1H-pirrol-2-carboxamida: Rdto. 97%; p.f. 121-122°C; IR 3373, 3199, 1652, 1612, 1536, 1501, 1270 cm-1; 1H-RMN (300 MHz, 8 ppm, DMSO-d6)
5 11.24 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.6 Hz, J’= 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48
7.42 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
142.8, 135.9, 133.6, 131.3, 129.1, 127.2, 126.8, 126.1, 124.5, 123.6, 122.6, 121.9, 10 121.4, 115.4, 106.9, 42.1.
Ejemplo 15: Preparación de 3-(3-furil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4hidroxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del 15 Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. 3-(3-Furil)-N-{4[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida: Rdto. 92%;
p.f. 122-123°C; IR 3390, 3245, 1655, 1614, 1539, 1264 cm-1; 1H-RMN (300 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.15 (s, 2H), 9.53 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7
20 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSOd6) 164.0, 160.7, 156.8, 142.9, 142.2, 140.9, 133.9, 131.3, 129.3, 127.2, 126.9, 126.1, 122.6, 120.9, 120.3, 119.6, 115.5, 111.4, 106.3, 42.0.
Ejemplo 16: Preparación de 5-fenil-N-{5-[(hidroxiamino)carbonil]-2-furil}-3-(425 metoxifenil) -1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. 5-Fenil-N-{5-[(hidroxiamino)carbonil]2-furil}-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida: Rdto. 74%; p.f. 160-162°C; IR 3344, 3210, 1638, 1525, 1247, 1035 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.65 (s,
5 1H), 11.02 (s, 1H), 10.85 (sa, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.36 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 158.1, 156.8, 149.1, 137.5, 134.1, 131.6, 131.2, 130.1, 128.7, 127.6, 127.3, 124.6, 120.5, 113.2, 109.2, 94.6, 55.0, 54.8.
10 Ejemplo 17: Preparación de 5-fenil-3-(4-fluorofenil)-N-{5-[(hidroxiamino)carbonil]-2furilmetil}-1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. 5-Fenil-3-(4-fluorofenil)-N-{515 [(hidroxiamino)carbonil]-2-furilmetil}-1H-pirrol-2-carboxamida: Rdto. 78%; p.f. 152153°C; IR 3408, 3239, 1635, 1527, 1493, 1214, 1041 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.62 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.18 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.6 Hz, 5.7, 2H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H),
20 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 161.9, 160.7, 160.0, 156.5, 154.5, 145.0, 133.1, 131.8, 131.8, 131.4, 130.6, 130.6, 128.6, 127.7, 126.9, 124.6, 122.5, 114.5, 114.3, 113.5, 108.6, 108.4, 35.7.
Ejemplo 18: Preparación de 5-fenil-N-{3-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]fenil}-3-(4metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título 5-Fenil-N-{3-[2-(hidroxiamino)-2oxoetil]fenil}-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida: Rdto. 82%; p.f. 205-206°C; IR 3431, 3369, 3202, 1645, 1553, 1448, 1256 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6)
5 11.75 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.25 (s, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 166.8, 159.5, 158.0, 139.0, 136.4, 133.2, 131.5, 129.7, 128.6, 128.3, 127.7, 126.9, 124.6, 123.9, 122.9, 120.1, 117.8, 113.5, 108.3, 55.0, 36.5.
10 Ejemplo 19: Preparación del 5-fenil-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]fenil}-3-(4metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del
Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. 5-Fenil-N-{415 [(hidroxiamino)carbonil]fenil}-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida: Rdto. 95%; p.f.
234-235°C; IR 3349, 3247, 1637, 1528, 1438, 1245 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm,
DMSO-d6) 11.84 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.93 (sa, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz,
2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t,
J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (da, J = 1.9 Hz,
20 1H), 3.77 (s, 3H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 163.9, 159.8, 158.1, 141.7, 133.6, 131.4, 129.8, 129.1, 128.7, 127.6, 127.1, 127.0, 124.7, 122.7, 118.7, 113.5, 108.4, 55.0.
Ejemplo 20: Preparación del ácido 4-[({[5-fenil-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2il]carbonil}amino)metil]benzoico:
A una disolución de 4-[({[5-fenil-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo (1.5 g, 3.41 mmol) disuelto en etanol (85 ml) y etilenglicoldimetiléter (3.41 ml) se le adicionó gota a gota una disolución acuosa de NaOH 10% (34.1 ml). La mezcla resultante fue agitada a reflujo y el progreso de la
5 reacción fue monitorizado por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 0°C, se eliminó el etanol a presión reducida y la solución resultante se enfrió a 0ºC, se neutralizó con HCl 6N y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 y evaporadas bajo presión reducida, obteniéndose 1.26 g de ácido 4-[({[5-fenil-3-(4
10 metoxifenil)-1H-pirrol-2-il]carbonil}amino)metil]benzoico: Rdto 88 %; p.f. 260°C (dec); IR 3408, 3268, 1684, 1525, 1496, 1264 cm-1; 1H-RMN (300 MHz, 8 ppm, DMSO-d6)
11.57 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 7H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6)
15 167.1, 160.9, 157.9, 144.8, 133.0, 131.5, 130.1, 129.2, 128.8, 128.5, 128.0, 127.3, 126.7, 124.6, 122.3, 113.1, 108.5, 55.0, 42.0.
Ejemplo 21: Preparación de N-(4-{[(2-aminofenil)amino]carbonil}bencil)-5-fenil-3-(4metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
Una solución de ácido 4-{[5-fenil-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2carboxamido]metil}benzoico (0.213 g, 0.5 mmol) y de fenilendiamina (0.108 g, 1.0 mmol) en DMF (10 ml) fue enfriada a 0°C. Trietilamina (0.40 ml, 2.87 mol), 1hidroxibenzotriazol (0.101 g, 0.75 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’
25 etilcarbodiimida (0.144 g, 0.75 mmol) fueron añadidos sucesivamente, y la mezcla fue agitada a 0°C durante 2 h, y durante 96 horas más a temperatura ambiente. Transcurrido este tiempo se añadió acetato de etilo (40 ml), y la solución obtenida fue lavada con agua (7 ml), Na2S2O3 1N (7 ml, solución acuosa), agua (7 ml), NaHCO3 (7 ml, solución acuosa saturada), y NaCl (7 ml, solución acuosa saturada), secada sobre
30 Na2SO4 y evaporada bajo presión reducida, obteniéndose 0.142 g (0.27 mmol) de la N(4-{[(2-aminofenil)amino]carbonil}bencil)-5-fenil-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida: Rdto. 55%; p.f. 142-143°C (dec); IR 3407, 3296, 1627, 1530, 1493, 1246 cm-1; 1H-RMN (300 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.54 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 6H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J
5 = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 8.0 Hz, J’ = 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 7.9 Hz, J’ = 1.1 Hz , 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.60 (dt, J = 7.5 Hz, J’ = 1.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 165.0, 161.1, 157.9, 143.0, 142.9, 133.1, 132.9, 131.5, 129.9, 128.6, 127.9, 127.8, 127.7, 127.1, 126.7, 126.6, 126.4, 124.5, 123.3, 122.6, 116.2, 116.1, 113.4,
10 108.3, 55.0, 42.1.
Ejemplo 22: Preparación de 5-fenil-N-(4-{[(2-mercaptofenil)amino]carbonil}bencil)-3(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
Una disolución de ácido 4-{[5-fenil-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2carboxamido]metil}benzoico (0.206 g, 0.5 mmol) en CH2Cl2 (2.5 ml) se adicionó gota a gota sobre una solución de diclorofosfato de fenilo (0.1 ml, 0.625 mmol) en DMF (0.1 ml) bajo atmósfera inerte a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a
20 temperatura ambiente. 2-(tritilsulfanil)anilina (0.404 g, 1.0 mmol) y trietilamina (4.17 ml, 30 mmol) fueron añadidos sucesivamente, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h. Transcurrido este tiempo se añadió acetato de etilo (40 ml), y la solución obtenida fue lavada con HCl 0.1N (3 x 7 ml), agua (7 ml), y NaOH 1N (3 x 7 ml), secada sobre Na2SO4 y evaporada bajo presión reducida. La materia obtenida fue
25 disuelta en CH2Cl2 (5 ml), y la disolución fue enfriada a 0°C. A continuación, se adicionaron sucesivamente ácido trifluoroacético (0.49 ml, 6.4 mmol) y trietilsilano
(0.09 ml, 0.55 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Transcurrido este tiempo, se añadió NaHCO3 (7.7 ml, solución acuosa saturada) y se agitó durante 30 min, tras los cuales se separó la fase orgánica, y la
30 fase acuosa fue extraída con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 y evaporadas bajo presión reducida, obteniéndose
0.216 g (0.404 mmol) de la 5-fenil-N-(4-{[(2-mercaptofenil)amino]carbonil}bencil)-3-(4metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida: Rdto. 81%; p.f. 134-135°C; IR 3407, 3384, 3233, 1681, 1638, 1525, 1493, 1249 cm-1; 1H-RMN (300 MHz, 8 ppm, CDCl3) 10.22 (s, 1H),
5 8.93 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.3 Hz, J’ = 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.43-7.35 (m, 6H), 7.34 – 7.20 (m, 4H), 6.97-6.90 (m, 3H), 6.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.24 (t, J =
6.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSOd6) 165.4, 161.2, 158.0, 143.5, 135.9, 133.5, 133.0, 132.3, 131.6, 129.9, 128.7, 127.9, 127.8, 127.6, 127.4, 127.1, 126.9, 126.8, 124.6, 123.9, 122.6, 114.0, 113.4, 108.3,
10 55.0, 42.2.
Ejemplo 23: Preparación de 5-fenil-N-(4-{[(2-mercaptoetil)amino]carbonil}bencil)-3-(4metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
15 Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 22, a partir del ácido 4-{[5-fenil-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2carboxamido]metil}benzoico y el clorhidrato de 2-(tritilsulfanil)etanamina obteniéndose el compuesto del título. 5-fenil-N-(4-{[(2-mercaptoetil)amino]carbonil}bencil)-3-(4metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida: Rdto. 70%; p.f. 131-132°C; IR 3396, 3280, 1635,
20 1524, 1499, 1246 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, CDCl3) 9.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 –
3.73 (m, 5H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 1H); 13C-RMN (75 MHz, 8 ppm, CDCl3)
25 167.7, 161.7, 159.6, 142.4, 134.6, 133.4, 131.6, 130.8, 129.6, 129.2, 128.7, 128.5, 128.3, 127.7, 127.6, 124.9, 122.3, 114.7, 109.8, 55.6, 43.1, 39.5, 38.4, 29.9.
Ejemplo 24: Preparación del clorhidrato de 4-(aminometil)-N-piridin-2-il-benzamida:
Sobre una disolución de ácido 4-{[(tert-butoxicarbonil)amino]metil} benzoico
(0.75 g, 3 mmol) en tolueno (12 ml) bajo atmósfera inerte se adicionaron sucesivamente DMF seca (0.03 ml), piridina (1.5 ml, 18.62 mmol) y cloruro de oxalilo 5 (0.52 ml, 6 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 6 h, observándose la formación de un precipitado. Transcurrido este tiempo, se filtró el precipitado y se lavó con tolueno. Las aguas de filtrado combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 y evaporadas bajo presión reducida, obteniéndose el cloruro de ácido correspondiente. Este sólido fue disuelto en piridina (9.3 ml, 115 mmol) bajo atmósfera inerte, y se le 10 añadió 2-aminopiridina (0.31 g, 3.3 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h. Se añadió CHCl3 (100 ml) y la solución obtenida fue lavada con NaHCO3 (3 x 15 ml, solución acuosa saturada), y NaCl (3 x 15 ml, solución acuosa saturada), secada sobre Na2SO4 y evaporada bajo presión reducida. La materia obtenida fue disuelta en metanol (100 ml) y la disolución resultante fue enfriada a 0°C. Se adicionó HCl 6N (7.5
15 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentró a vacío para dar 0.406 g (1.54 mmol) de clohidrato de 4-(aminometil)-Npiridin-2-il-benzamida: Rdto 51%; p.f. 258-259°C; IR 3442, 3303, 1672, 1609, 1571, 1437, 1249 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 10.89 (s, 1H), 8.41 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.39 – 8.31 (m, 3H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0, 2H), 7.89 (t, J =
20 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0, 2H), 7.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 165.9, 150.6, 144.7, 141.1, 138.5, 133.0, 128.8, 128.3, 120.2, 115.6, 41.7.
Ejemplo 25: Preparación de 5-fenil-3-(4-metoxifenil)-N-{4-[(piridin-2-ilamino)carbonil] bencil}-1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del
Ejemplo 5 a partir del ácido 5-fenil-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxílico y el
clorhidrato de 4-(aminometil)-N-piridin-2-il-benzamida, obteniéndose el compuesto del
título. 5-fenil-3-(4-metoxifenil)-N-{4-[(piridin-2-ilamino)carbonil]bencil}-1H-pirrol-2carboxamida: Rdto. 71%; p.f. 196°C (dec.); IR 3402, 3239, 1623, 1536, 1432, 1304, 1246 cm-1; 1H-RMN (300 MHz, 8 ppm, CDCl3) 9.75 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (dt, J = 7.0 Hz, J’ =
5 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 – 7.27 (m, 7H), 7.07 (ddd, J = 7.3 Hz, J’ =
5.0 Hz, J’’ = 0.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.13 (t, J =
5.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); 13C-RMN (75 MHz, 8 ppm, CDCl3) 165.7, 161.6, 159.7, 151.9, 148.1, 143.0, 138.8, 134.7, 133.6, 131.6, 130.9, 129.2, 128.3, 127.9, 127.8, 127.7, 125.0, 122.4, 120.1, 114.7, 109.9, 55.6, 43.1.
10 Ejemplo 26: Preparación de 5-fenil-3-(4-metoxifenil)-N-{4-[(pirimidin-2ilamino)carbonil] bencil}-1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del
15 Ejemplo 5, a partir del ácido 5-fenil-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxílico y del clorhidrato de 4-(aminometil)-N-pirimidin-2-il-benzamida, obteniéndose el compuesto del título. 5-fenil-3-(4-metoxifenil)-N-{4-[(pirimidin-2-ilamino)carbonil]bencil}-1H-pirrol-2carboxamida: Rdto. 58%; p.f. 190-191°C; IR 3396, 3251, 1623, 1571, 1525, 1429,
1243 cm-1; 1H-RMN (300 MHz, 8 ppm, CDCl3) 9.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, J =
20 4.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.44-7.23 (m, 6H), 7.06 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); 13C-RMN (75 MHz, 8 ppm, CDCl3) 164.9, 161.6, 159.7, 158.7, 158.2, 143.1, 134.7, 133.6, 131.6, 130.9, 129.2, 128.4, 128.2, 127.9, 127.6, 125.0, 122.3, 117.1, 114.7, 109.9, 55.6, 43.1.
25 Ejemplo 27: Preparación de 3-(3-furil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
O O
OHNH H
N N MeO
H
O
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del
Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 75%; p.f. 189-190°C; IR 3390,
3292, 1626, 1600, 1534, 1435, 1258 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.33
5 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 4H),
7.63 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 164.1, 160.8, 158.52, 142.9, 142.2, 141.0, 133.5, 131.3, 127.2, 126.9, 126.0, 124.1, 121.3, 120.4, 119.6, 114.2, 111.4, 106.8, 55.2, 42.1.
10 Ejemplo 28: Preparación de N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4-metoxifenil)-3-(3tienil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
S O
OHNH H
N N MeO
H
O
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del 15 Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 70%; p.f. 185 (dec.)°C; IR 3384, 3303, 1619, 1612, 1530, 1434, 1254 cm-1; 1H-RMN (300 MHz, 8 ppm, DMSO-d6)
11.42 (s, 1H), 8.27 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1 Hz, J’ = 4.0 Hz, 4H), 7.49 – 7.35 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 164.1, 161.2, 158.5, 142.9,
Ejemplo 29: Preparación de 5-fenil-3-(4-fluorofenil)-N-{4[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-1H-pirrol-2-carboxamida:
F
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del
Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 85%; p.f. 215-216°C; IR 3404,
3296, 1619, 1614, 1523, 1439, 1258 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.85
(s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
7.80 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 4H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 164.9, 161.8, 146.4, 143.7, 143.4, 134.4, 132.3, 132.1, 130.3, 130.2, 129.7, 128.3, 128.0, 127.8, 126.8, 125.6, 125.3, 123.9, 109.1, 43.2.
Ejemplo 30: Preparación de 3,5-bis-(4-fluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del 10 Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 62%; m.p. 219-220 °C; IR 3430, 3269, 1668, 1633, 1523, 1498, 1267 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6)
11.62 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.17 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6.9 Hz, J’ = 5.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 6.9 Hz, J’ = 5.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.44 (d, J
15 = 5.2 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 164.0, 162.2, 161.9, 160.9, 160.2, 160.0, 142.6, 132.1, 131.8, 131.3, 130.6, 129.2, 128.1, 127.4, 127.2, 127.1, 126.8, 126.6, 126.5, 122.9, 115.6, 115.4, 114.6, 114.4, 108.3, 42.1.
Ejemplo 31: Preparación de 3-(4-fluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(2tienil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
F
O
OH
N
H
H
N
N
SH
20 O Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 31%; p.f. 214-216°C; IR 3430, 3356, 1667, 1632, 1523, 1419, 1267 cm-1; 1H-RMN (200 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.78 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.13 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
25 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 – 7.07 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 164.6, 162.4, 161.5, 160.4,
142.5, 134.4, 131.5, 130.6, 130.6, 129.2, 127.9, 127.8, 127.4, 127.3, 127.1, 126.9, 126.8, 124.4, 123.1, 122.6, 114.6, 114.5, 108.4, 42.1.
Ejemplo 32: Preparación de 3-(4-fluorofenil)-N-{2-[(hidroxiamino)carbonil]-5-piridilmetil}-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
F
O
OH
N
H
H
N
N N
SH
5 O
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 24%; p.f. 189-191°C; IR 3411,
3226, 1616, 1538, 1502, 1421, 1293, 1221, 1020 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.71 (sb, 1H), 11.40 (sb, 1H), 9.01 (sb, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95
10 7.91 (m, 1H), 7.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 4H), 7.15 - 7.07 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.47 (s, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 162.0, 161.1, 160.1, 158.9, 148.7, 147.8, 137.6, 137.2, 136.5, 134.4, 131.4, 130.6, 130.5, 127.9, 127.0, 124.4, 123.2, 122.5, 121.4, 114.7, 114.5, 108.4, 107.5, 40.1.
Ejemplo 33: Preparación de N-(4-{[(2-aminofenil)amino]carbonil]bencil}-5-(415 hidroxifenil)-3-(3-tienil)-1H-pirrol-2-carboxamida: S O
N
H
H
N
NH2
N HO
H
O
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 21, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 20%; IR 3370, 3256, 1643, 1613, 1501, 1450, 1259 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.25 (s, 1H), 9.60
20 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 2.7 Hz, J’ = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 3H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.60 (t, J =
7.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO
d6) 172.5, 161.0, 158.5, 149.5, 141.3, 139.6, 138.7, 132.2, 128.9, 128.4, 128.3, 128.2, 25 127.3, 127.0, 125.5, 125.1, 124.7, 123.0, 122.8, 122.6, 118.9, 116.4, 114.5, 113.2,
43.7.
Ejemplo 34: Preparación de N-(4-{[(2-aminofenil)amino]carbonil]bencil}-5-(3-furil)-3-(4hidroxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
OH
O
N
H
H
N
NH2N
H
OO
5 Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 21, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 50 %; p.f. 70-72 °C; IR 3397, 3223, 1621, 1522, 1450, 1265 cm-1; 1H-RMN (300 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.53 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 –
10 6.91 (m, 2H), 6.77 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 6.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
4.86 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 172.5, 161.0, 158.5, 149.5, 144.1, 141.3, 139.5, 138.7, 138.5, 132.2, 130.1, 129.3, 127.3, 127.0, 125.5, 125.1, 124.2, 122.8, 119.3, 118.9, 116.4, 114.5, 111.1, 108.8, 43.7.
Ejemplo 35: Preparación de N-(4-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil]bencil}-5-(415 hidroxifenil)-3-fenil-1H-pirrol-2-carboxamida:
O
N
H
H
N
NH2N HO
H
O
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 21, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 25%; p.f. 241-242 °C; IR 20 3372, 3266, 1640, 1625, 1566, 1449, 1258 cm-1; 1H-RMN (300 MHz, 8 ppm, DMSO-d6)
11.37 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 – 6.93 (m, 1H),
25 2H), 4.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 165.3, 161.6, 157.2, 149.5, 143.3, 136.3, 134.2, 133.6, 129.4, 128.9, 128.3, 128.2, 127.6, 127.1, 126.9, 126.6, 123.8, 123.3, 122.3, 119.3, 116.8, 116.6, 115.9, 107.5, 42.6.
Ejemplo 36: Preparación de N-(4-{[(2-aminofenil)amino]carbonil]bencil}-3-(4hidroxifenil)-5-(3-tienil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
OH
O
N
H
H
N
NH2N
H
SO
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del 5 Ejemplo 21, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 15 %; p.f. 135-137 °C; IR 3528, 3229, 1732, 1612, 1524, 1449, 1263 cm-1; 1H-RMN (300 MHz, 8 ppm, DMSO-d6)
11.54 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
10 8.6 Hz, 2H), 6.60 (td, J = 7.6 Hz, J’ = 1.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.88 (sb, 2H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 165.6, 161.8, 156.8, 143.5, 143.4, 133.8, 133.6, 130.5, 130.1, 128.2, 127.6, 127.54, 127.1, 127.0, 126.9, 126.5, 126.3, 125.3, 123.8, 122.0, 119.3, 116.7, 116.6, 115.5, 109, 42.6.
Ejemplo 37: Preparación de N-(4-{[(2-aminofenil)amino]carbonil]bencil}-3-(3-furil)-5-(415 hidroxifenil)- 1H-pirrol-2-carboxamida: O O
N
H
H
N
NH2
N HO
H
O
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del
Ejemplo 21, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 23%; IR 3387, 3221, 1641,
1523, 1450, 1257 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.24 (s, 1H), 9.60 (s,
20 1H), 9.55 (s, 1H), 8.18 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz,
1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.17 (d, J =
7.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
161.3, 158.5, 149.5, 144.1, 141.3, 138.7, 138.5, 132.2, 129.3, 128.9, 128.4, 127.3, 25 127.0, 125.5, 125.1, 123.0, 122.8, 122.6, 118.9, 116.4, 114.5, 113.2, 109.8, 42.7.
Ejemplo 38: Preparación de 5-fenil-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
OMe
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 90%; p.f. 187-188°C; IR 3394, 3198, 1636, 1612, 1526, 1493, 1243 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.51
5 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.91 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 – 7.33 (m, 6H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H); 13C-RMN (75 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 163.0, 161.0, 160.6, 141.3, 139.5, 138.7, 132.2, 131.2, 129.7, 129.2, 128.7, 127.5, 127.3, 127.0, 123.9, 119.3, 114.8, 111.1, 55.8, 43.7.
10 Ejemplo 39: Preparación de 5-fenil-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4trifluorometilfenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del
15 Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 17%; m.p.137-138 °C; IR 3431, 3355, 1622, 1620, 1533, 1321, 1121 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.82 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J =
7.0 Hz, 4H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 17.0 Hz, J’ = 8.3 Hz, 4H), 7.29 (t, J =
6.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.47 (d, J = 4.5 Hz, 2H); 13C-NMR (75 MHz, 8 ppm, DMSO
20 d6) 163.5, 161.0, 141.3, 139.9, 138.7, 133.3, 132.2, 131.4, 131.0, 129.3, 128.8, 127.8, 127.4, 127.3, 126.9, 125.6, 123.7, 119.3, 108.3, 42.3.
Ejemplo 40: Preparación de 3-(4-bromofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5fenil-1H-pirrol-2-carboxamida:
Br
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del
Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 28%; p.f. 174-176 °C; IR 3427,
5 3218, 1630, 1624, 1534, 1487, 130 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, CDCl3) 11.67 (s,
1H), 11.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1
Hz, 2H), 7.56 – 7.43 (m, 4H), 7.43 – 7.32 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H),
139.5, 138.7, 133.1, 131.4, 130.8, 129.7, 129.2, 128.7, 127.5, 127.3, 126.9, 123.1, 10 121.7, 119.3, 108.1, 43.1.
Ejemplo 41: Preparación de 5-fenil-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(3,4dimetoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
15 Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 18%; p.f. 134-136 °C; IR 3396, 3295, 1631, 1628, 1530, 1501, 1260 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, CDCl3) 11.56 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz,
20 1H), 7.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2 Hz, J’ = 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 163.3, 161.2, 150.3, 149.8, 141.3, 139.5, 138.7, 132.9, 131.6, 129.7, 129.2, 128.6, 127.5, 127.1, 126.7, 122.8, 120.9, 113.6, 111.7, 108.8, 55.5, 55.3, 42.2.
25 Ejemplo 42: Preparación de 3-(3,4-difluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5fenil-1H-pirrol-2-carboxamida:
F
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 13%; p.f. 148-150 °C; IR 3431, 3349, 1634, 1603, 1527, 1495, 1275 cm-1; 1H-RMN (300 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.65
5 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J =
6.1 Hz, 2H), 7.65 – 7.52 (m, 1H), 7.45 – 7.33 (m, 5H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.47 (s, 2H); 13C-RMN (75 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 163.0, 161.0, 150.0, 149.5, 141.3, 139.5, 138.7, 133.6, 132.2, 131.2, 129.2, 128.7, 127.5, 127.3, 127.0, 126.4, 119.3, 118.6, 115.1, 111.1, 43.7.
10 Ejemplo 43: Preparación de 5-fenil-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4nitrofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del
15 Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 95%; p.f. 179-180 °C; IR 3390, 3230, 1634, 1595, 1514, 1339, 1149 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.59 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H),
7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.1 Hz, 5.8 Hz, 2H), 7.44 – 7.34 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz,
20 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 163.9, 161.8, 160.9, 159.9, 142.5, 132.9, 131.3, 130.6, 130.5, 128.6, 127.2, 126.8, 126.7, 124.5, 122.8, 114.5, 114.3, 108.3,
42.0.
Ejemplo 44: Preparación de 3-(3,4-diclorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5fenil-1H-pirrol-2-carboxamida:
Cl
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 60%; p.f. 187-188 °C; IR 3398, 3202, 1630, 1618, 1534, 1481, 1296 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.70
5 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H),
7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4 Hz, J’ = 1.8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 5H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 164.0, 160.9, 142.6, 136.3, 133.3, 131.3, 130.4, 130.3, 129.8, 128.9, 128.7, 128.5, 127.3, 127.0, 126.8, 125.7, 124.6, 123.4,
10 108.3, 42.2.
Ejemplo 45: Preparación de 3-(3-bromofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5fenil-1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del
15 Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 34%; p.f. 145-146 °C; IR 3418, 3259, 1632, 1616, 1536, 1483, 1294 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.69 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 – 7.36 (m, 5H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 13C-RMN (126
20 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 164.0, 161.0, 142.6, 138.0, 133.1, 131.2, 129.9, 128.8, 128.7, 127.7, 127.3, 126.9, 126.8, 126.5, 125.2, 124.6, 123.4, 121.2, 108.3, 42.2.
Ejemplo 46: Preparación de 3-(4-fluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(3piridinil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto.15%; IR 3406, 3283, 1733, 1630, 1522, 1438, 1258 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.78 (s, 1H),
5 11.19 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52–7.43 (m, 5H),
7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 13C-RMN (75 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 163.0, 162.9, 161.0, 147.9, 147.5, 141.3, 139.5, 138.7, 134.0, 133.0, 132.2, 130.8, 127.3, 127.2, 127.0, 124.0, 119.3, 116.0, 111.1, 43.7.
Ejemplo 47: Preparación de 3-(4-fluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(410 metilfenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
Este material fue preparado mediante un método sustancialmente similar al del
Ejemplo 9, obteniéndose el compuesto del título. Rdto. 26%; p.f. 213-215 °C; IR 3370,
15 3210, 1636, 1619, 1538, 1438, 1270 cm-1; 1H-RMN (500 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) 11.57
(s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.56 – 7.48 (m, 2H),
7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H),
Ejemplo 48: Actividad inhibidora in vitro de desacetilasas de histona: HDAC de hígado de rata, isoformas humanas de HDAC1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 y 11, y de extracto nuclear de la línea celular HeLa (datos de IC50).
25 Péptidos Sustrato: Todos los ensayos de HDAC se realizaron utilizando péptido sustrato marcado con AMC acetilado:
- -
- Sustrato para los ensayos de isoformas HDAC1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 y extracto nuclear de HeLa: residuos 379-382 acetilados fluorogénicos del péptido p53 (RHKKAc) (Nº cat. BioMol: KI-104).
- -
- Sustrato para los ensayos de HDAC8: residuos 379-382 acetilados fluorogénicos del péptido p53 (RHKAcKAc) (Nº cat. BioMol: KI-178).
- -
- Sustrato para los ensayos de HDAC de hígado de rata: Péptido fluorogénico acetilado Boc-Lys(Ac)-AMC (Nº cat. Bachem: I-1875).
Tampón de Ensayo: Tris-HCl 50 mM, pH 8.0, NaCl 137 mM, KCl 2.7 mM, MgCl2 1 mM (suplementado con 1 mg/ml de BSA para dilución) (Nº cat. BioMol: KI-143).
Enzimas:
- -
- Ensayo de HDAC1: HDAC1 humana 75 nM (Nº de acceso a GenBank: NM_004964): Proteína total marcada con GST en el extremo C-terminal, Peso Molecular = 79.9 kDa, expresada mediante el sistema de expresión de baculovirus en células Sf9 (Nº cat. BioMol: SE-456).
- -
- Ensayo de HDAC2: HDAC2 humana 5 nM (Nº de acceso a GenBank: Q92769): Proteína total marcada con His en el extremo C-terminal, Peso Molecular = 60 kDa, expresada mediante el sistema de expresión de baculovirus en células Sf9 (Nº cat. BioMol: SE-500).
- -
- Ensayo de HDAC3: HDAC3/NcoR2 humana 2.3 nM (Nº de acceso a GenBank para HDAC3: NM_003883, Nº de acceso a Genbank para NcoR2: NM_006312): Complejo de HDAC3 humana, proteína total marcada con His en el extremo Cterminal, Peso Molecular = 49.7 kDa, y NcoR2 humana, marcada con GST en el extremo N-terminal, Peso Molecular = 39 kDa, co-expresada en el sistema de expresión de baculovirus (Nº cat. BioMol SE-507).
- -
- Ensayo de HDAC4: HDAC4 humana 266 nM (Nº de acceso a GenBank: NM_006037): Aminoácidos 627-1085 marcada con GST en el extremo N-terminal, Peso Molecular = 75.2 kDa, expresada en el sistema de expresión de baculovirus (BioMol, Hamburg, Germany).
- -
- Ensayo de HDAC5: HDAC5 humana 588 nM (Nº de acceso a GenBank: NM_001015053): Proteína total marcada con GST en el extremo N-terminal, Peso Molecular = 150 kDa, expresada mediante el sistema de expresión de baculovirus en células Sf9 (BioMol, Hamburg, Germany).
- -
- Ensayo de HDAC6: HDAC6 humana 13 nM (Nº de acceso a GenBank: BC069243): Proteína total marcada con GST en el extremo N-terminal, Peso Molecular
= 159 kDa, expresada mediante el sistema de expresión de baculovirus en células Sf9 (Nº cat. BioMol: SE-508).
- -
- Ensayo de HDAC7: HDAC7 humana 962 nM (Nº de acceso a GenBank: AY302468): Aminoácidos 518-final marcada con GST en el extremo N-terminal GST, Peso Molecular = 78 kDa, expresada en el sistema de expresión de baculovirus (BioMol, Hamburg, Germany).
- -
- Ensayo de HDAC8: HDAC8 humana 119 nM (Nº de acceso a GenBank: NM018486): Proteína total, Peso Molecular =42 kDa, expresada en un sistema de expresión de E. coli (Nº cat. BioMol: SE-145).
- -
- Ensayo de HDAC9: HDAC9 humana 986 nM (Nº de acceso a GenBank: NM178423): Aminoácidos 604-1066 marcada con His en el extreme C-terminal, Peso Molecular = 50.7 kDa, expresada en el sistema de expresión de baculovirus (BioMol, Hamburg, Germany).
- -
- Ensayo de HDAC10: HDAC10 humana 781 nM (Nº de acceso a GenBank: NM_032019): Aminoácidos 1-631 marcados con GST en el extremo N-terminal, Peso Molecular = 96 kDa, expresada mediante el sistema de expresión de baculovirus en células Sf9 (Nº cat. BioMol: SE-559).
- -
- Ensayo de HDAC11: HDAC11 humana 781 nM (Nº de acceso a GenBank: NM_BC009676) marcada con GST en el extremo N-terminal, Peso Molecular = 66 kDa, expresada en el sistema de expresión de baculovirus (Nº cat. BioMol: SE-560).
- -
- Ensayo del extracto nuclear de la línea celular HeLa: 25 ng/μl de extracto nuclear de células HeLa: preparado mediante extracción en altas concentraciones de sales del núcleo de HeLa (línea celular de cáncer cervical humano), este extracto es una fuente importante de actividad HDAC (Nº cat. BioMol: KI-140).
- -
- Ensayo de HDAC de hígado de rata: 7.8 ng/μl de desacetilasa de histona nativa, enzimáticamente activa, parcialmente purificada a partir de hígado de rata (Nº cat. Calbiochem: 382165).
50 μM del péptido sustrato (véase la sección anterior ‘Péptidos sustrato’) y una concentración óptima de la enzima correspondiente (véase la sección anterior ‘Enzimas’) en el tampón de ensayo y 1% de concentración final de DMSO, se incubaron en presencia de concentraciones en gradiente de inhibidores (10 veces la
dosis de IC50 con diluciones seriadas de 3 en 3) a 30°C durante 2 h. Las reacciones se realizaron en una microplaca de fluorometría de 96 pocillos en un volumen de reacción de 50 μl. Después de la reacción de desacetilación, se añadió el revelador Fluor-de-Lys-Developer (Nº cat. BioMol: KI-105) a cada pocillo para consumir el 5 sustrato desacetilado, produciéndose así la señal fluorescente. Se dejó revelar la reacción durante 45 minutos a 30°C con 5% de CO2; a continuación se midió la señal fluorescente con una longitud de onda de excitación a 360 nm y una longitud de onda de emisión a 460 nm en un fluorímetro lector de microplacas (GeminiXS; Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Una curva de patrón desacetilado (Nº cat. Biomol: KI-142); 10 preparado a partir de 100 μM con dilución 1:2 y 10 veces la dosis, 6 μl) permitió la conversión de la señal fluorescente en micromoles de producto desacetilado. Todos los experimentos se realizaron por triplicado. El IC50 se calculó ajustando los datos experimentales a la curva dosis-respuesta. Se utilizó DMSO como control negativo; Trichostatin A (Nº cat. Biomol: GR-309), SAHA (acrónimo de ácido hidroxámico
15 suberoilanilida, obtenido en los laboratorios del solicitante) y Kendine 91 (cuyo nombre IUPAC es N-[6-(hidroxiamino)-6-oxohexil]-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, obtenida en los laboratorios del solicitante) fueron utilizados como inhibidores control positivo.
- Compuesto
- IC50 (nM) de actividad enzimática
- HDAC1
- HDAC2 HDAC3 HDAC4 HDAC5 HDAC6 HDAC7 HDAC8 HDAC9 HDAC10 HDAC11 HeLa Hígadode rata
- SAHA
- 254.2 1045 460.4 - - 44.8 - 335.2 - - - 24.5 -
- Kendine 91
- 508.3 1690 612.9 - - 34.9 - 146 - - - 43.0 -
- Ejemplo 9
- 378 909 298 - - 6.8 - 227 - - - 26.0 -
- Ejemplo 10
- 473.1 1393 512.3 - - 10.8 - 340.1 - - - 34.0 66
- Ejemplo 11
- 744.5 2529 753.7 - - 52 - 180.6 - - - 68.3
- Ejemplo 12
- 383.7 1147 451.3 - - 42.8 - 124.2 - - - 46.4 56
- Ejemplo 13
- 865 1909 614 - - 6.6 - 559 - - - 42 -
- Ejemplo 14
- 84.2 317.8 123.9 956 172 0.44 692 64.1 277 316 319 6.7 -
- Ejemplo 15
- 49.9 144.4 46.1 338 60 0.7 178 74.8 59 35 72 3.4 -
- Ejemplo 16
- - - - - - - - - - - - - >10000
- Ejemplo 17
- - - - - - - - - - - - - 9790
- Ejemplo 18
- - - - - - - - - - - - - >10000
- Ejemplo 19
- - - - - - - - - - - - - 101
- Ejemplo 21
- 390 1265 3900 - - >5000 - >5000 - - - 7010 >10000
- Ejemplo 22
- >5000 >5000 >5000 - - >5000 - >5000 - - - >5000 >10000
- Ejemplo 23
- - - - - - - - - - - - - >10000
- Ejemplo 25
- >5000 >5000 >5000 - - >5000 - >5000 - - - >5000 -
- Ejemplo 26
- >5000 >5000 >5000 - - >5001 - >5001 - - - >5000 -
- Ejemplo 27
- 71 157 75 1083 222 1.6 290 148 163 294 341 3.9 -
- Ejemplo 28
- 184 392 273 2431 640 2 762 174 478 723 718 22 -
- Ejemplo 29
- - - - - - - - - - - - 73 71
- Ejemplo 30
- - - - - - - - - - - - 90 82
- Ejemplo 31
- - - - - - - - - - - - 58 49
- Ejemplo 32
- - - - - - - - - - - - 390 -
- Ejemplo 33
- 103 364 732 - - >5000 - >5000 - - - 3270 -
- Ejemplo 34
- 86 349 770 - - 1255 - >5000 - - - 1537 -
- Ejemplo 35
- 108 433 806 - - >5000 - >5000 - - - 4277 -
- Ejemplo 36
- 222 752 2068 - - >5000 - >5000 - - - 4079 -
- Ejemplo 37
- 332 1836 5830 >5000 8644 2886 >5000 >5000 >5000 8547 5662 1075 -
- Ejemplo 38
- - - - - - - - - - - - - 70
- Ejemplo 39
- - - - - - - - - - - - - 170
- Ejemplo 40
- - - - - - - - - - - - - 99
- Ejemplo 41
- - - - - - - - - - - - - 119
- Ejemplo 42
- - - - - - - - - - - - - 129
- Ejemplo 43
- - - - - - - - - - - - - 62
- Ejemplo 44
- - - - - - - - - - - - - 153
- Ejemplo 45
- - - - - - - - - - - - - 115
- Ejemplo 46
- - - - - - - - - - - - - 70
- Ejemplo 47
- - - - - - - - - - - - - 108
Ejemplo 49: Actividad Biológica en Líneas Celulares de Cáncer
Se utilizaron ensayos basados en cultivos celulares para evaluar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir el crecimiento de células cancerosas.
Las células se obtuvieron de la American Type Culture Collection (ATCC). Las
5 células se incubaron a 37ºC con un 5% de CO2 en el apropiado medio de cultivo (véase la tabla de abajo), y recogidas respectivamente durante el período de tiempo de crecimiento logarítmico y contabilizadas con un hemocitómetro. La viabilidad celular fue superior al 98% determinada mediante exclusión por azul de tripano. Las concentraciones de las células se ajustaron entre 5x104 y 2x105 células/ml con el
10 medio respectivo.
- Cáncer
- Línea Celular Medio
- Cáncer de mama
- BT474 MEM
- MCF-7
- MEM+NEAA 0.1mM
- MCF-7-218
- DMEM
- MCF-7-FL
- DMEM
- MDA-MB-231
- L15
- SK-BR-3
- McCoys’5ª
- Cáncer de próstata
- DU145 RPMI-1640
- LNCaP
- RPMI-1640
- PC-3
- F12K
- Cáncer de colon
- Colo205 RPMI-1640
- DLD-1
- RPMI-1640
- HCT-116
- McCoys’5ª
- HT-29
- DMEM+F12
- LoVo
- F12K
- SW620
- L15
- Cáncer de pulmón
- A549 F12K
- Calu-6
- MEM+NEAA 0.1mM
- NCI-H226
- RPMI-1640
- NCI-H460
- RPMI-1640
- SK-MES-1
- MEM+NEAA 0.1mM
- Glioblastoma
- U87MG DMEM+NEAA 0.1mM
- Fibrosarcoma
- HT-1080 MEM+NEAA 0.1mM
- Cáncer de páncreas
- MIAPACA-2 DMEM
- Bx-PC-3
- RPMI-1640
- PANC-1
- DMEM
- Cáncer de riñón
- 786-O RPMI-1640
- Cáncer de hígado
- Hep3B DMEM+NEAA 0.1mM
- HepG2
- DMEM
- SK-HEP-1
- MEM+NEAA 0.1mM
- Osteosarcoma
- 143b EMEM
- Melanoma
- A375 DMEM
- SK-MEL-5
- MEM+NEAA 0.1mM
- Cáncer nasofaríngeo
- CNE2 DMEM (baja glucosa)
- Cáncer gástrico
- MCG803 DMEM (baja glucosa)
- BGC823
- RPMI-1640
- Cáncer de ovario
- SK-OV-3 McCoys’5a
- OVCAR3
- DMEM (baja glucosa)
- CML
- K562 RPMI-1640
- Cáncer Oral
- KB RPMI-1640
- Múltiple mieloma ortotópico
- RPMI-8226 RPMI-1640
Las soluciones stock de los compuestos a testar y los controles positivos Doxorubicina (Zhejiang, Haizheng, China), Paclitaxel (Beijing, Xiehe, China), Vincristina (Shenzhen Wanle, China), 5-FU (Tianjin jinyaoanjisuan, China), Irinotecan
5 (Jiangsu Hengrui, China) y Cisplatino (Nanjing zhiyao, China) se prepararon en dimetilsulfóxido (DMSO) o PBS a una concentración de 20 mM.
Con el objetivo de determinar la IC50 a las 72 h para cada compuesto, se llevaron a cabo los experimentos en placas de 96 pocillos y las líneas celulares se sembraron a una densidad de 5,000 a 20,000 células/pocillo. En cada línea celular, los
10 valores de la IC50 a las 72 h de tratamiento se determinaron para cada compuesto usando el ensayo de MTD. Todos los tratamientos se realizaron por triplicado. Se añadieron 10 μl de la solución del compuesto a cada pocillo y se incubó durante 72 h. Al final de la incubación, 20 μl de una solución mixta de MTS/PMS preparada al momento, se añadió a cada pocillo y se incubó durante 4 horas a 37°C en una
15 atmósfera húmeda, con un 5% de CO2. La absorbancia se leyó 490 nm utilizando un espectrofotómetro de microplaca SpectraMAX Plus. Para el análisis de los datos, los datos se mostraron gráficamente utilizando el GraphPad Prism 5.0. Para calcular la IC50, se ajustó la curva de dosis-respuesta usando un modelo de regresión no lineal con una respuesta a dosis sigmoideal.
- Cáncer Humano
- Líneas celulares IC50 ( M)
- Control positivo
- Ejemp 9 Ejemp 14 Ejemp 15 Ejemp 27 Ejemp 28
- Cáncer de mama
- BT474 Doxorubicinaa aa 4.502 3.632 1.626 0.4422 0.1191 12.94
- MCF-7
- Cisplatino 7.746 4.490 10.10 2.091 0.3765 2.765
- MCF-7-218
- Paclitaxel 0.2850 12.77 37.57 26.52 - -
- MCF-7-FL
- Doxorubicina 2.374 7.724 6.636 3.308 - -
- MDA-MB-231
- Cisplatino 99.76 4.255 4.065 1.826 1.49 73.83
- SK-BR-3
- Cisplatino 1.738 1.495 0.3345 0.4529 0.7714 4.085
- Cáncer de próstata
- DU145 Cisplatino 4.009 4.514 1.519 0.4601 0.3385 1.862
- LNCaP
- Cisplatino 8.920 9.910 4.109 1.720 0.3659 3.066
- PC-3
- Cisplatino 11.48 3.000 2.405 0.2806 0.4196 1.312
- Cáncer de colon
- Colo205 Irinotecan 16.64 4.914 1.563 0.3651 0.2482 3.099
- DLD-1
- Cisplatino 18.29 6.867 24.52 4.483 0.5917 3.221
- HCT-116
- 5-FU 1.708 1.993 0.08038 0.08197 0.4161 1.461
- HT-29
- Cisplatino 14.93 10.67 5.781 2.294 1.015 25.88
- LoVo
- Cisplatino 4.645 1.908 0.4977 0.1500 0.4301 3.854
- SW480
- Cisplatino 10.76 - - - 0.5742 2.375
- SW620
- Cisplatino 84.28 1.822 1.531 0.3341 0.3771 1.997
- Cáncer de pulmón
- A549 Cisplatino 28.41 11.39 10.97 2.462 1.021 3.434
- Calu-6
- Cisplatino 1.612 9.605 4.067 1.217 0.4924 0.7259
- NCI-H226
- Cisplatino 9.501 11.90 21.30 3.052 1.765 12.56
- NCI-H460
- Cisplatino 6.931 10.48 26.68 6.292 1.682 12.11
- SK-MES-1
- Cisplatino 5.123 7.762 18.53 3.512 0.5878 1.776
- Glioblastoma
- U87MG Cisplatino 7.611 10.79 9.354 6.559 1.391 8.963
- Fibrosarcoma
- HT-1080 Doxorubicina 0.0256 5 1.837 1.528 0.5939 0.1605 1.093
- Cáncer de páncreas
- MIAPACA-2 5-FU 7.614 2.814 0.4282 0.27 0.8808 7.518
- Bx-PC-3
- Cisplatino 6.118 7.726 6.834 2.250 0.7753 8.279
- PANC-1
- Cisplatino 24.83 10.73 9.844 6.445 0.9651 11.48
- Cáncer de riñón
- 786-O Cisplatino 4.323 13.43 8.658 2.290 1.91 10.03
- Cáncer de hígado
- Hep3B Cisplatino 3.959 3.179 2.699 0.8592 0.6136 4.271
- HepG2
- 5-FU 3.277 5.009 2.008 2.28 0.4982 1.772
- SK-HEP-1
- Doxorubicina 0.1645 4.471 1.754 0.4502 1.096 9.926
- Osteosarcoma
- 143b Doxorubicina 0.0861 4 12.87 2.621 1.933 2.573 11.07
- Melanoma
- A375 Cisplatino 6.553 10.20 7.696 3.684 1.036 4.271
- SK-MEL-5
- Cisplatino 2.871 3.335 0.8512 0.2925 0.2555 3.786
- Cáncer nasofaríngeo
- CNE2 Cisplatino 11.80 9.537 11.39 16.15 0.5903 5.014
- Cáncer gástrico
- MCG803 Cisplatino 11.38 1.099 3.274 2.009 0.738 6.082
- NCI-N87
- Cisplatino 8.242 - - - 0.1531 1.48
- BGC823
- Cisplatino 1.293 9.675 13.73 5.136 0.6761 7.795
- Cáncer de ovario
- SK-OV-3 Cisplatino 4.425 4.17 1.628 0.6513 1.666 8.433
- OVCAR3
- Cisplatino 11.68 9.989 25.25 8.048 0.9042 4.764
- CML
- K562 Cisplatino 13.16 1.044 1.300 0.7391 0.3068 1.374
- Cáncer Oral
- KB Cisplatino 3.969 2.960 0.7021 0.1836 0.3151 3.425
- Múltiple mieloma ortotópico
- RPMI-8226 Cisplatino 1.059 1.311 0.3361 0.4263 0.05857 0.4621
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula general (I)(I) donde:R1 y R2 representan, independientemente entre sí,un radical arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’;o un radical heteroarilo de 3 a 10 átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupotrifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’, y donde los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado;A y M representan, independientemente entre sí, un grupo metileno o un enlace sencillo, en cuyo caso el anillo aromático adyacente estaría unido directamente al grupo amido;el grupo Y=Z representa conjunta e indistintamente un átomo de oxígeno (-O-), un átomo de azufre (-S-), un grupo cis-vinilideno (-CH=CH-), un grupo imino (-N=CH- o -CH=N-), o un grupo metino con hibridación sp2 en el átomo de carbono (=CH-);X representa indistintamente un grupo metino (=CH-), un grupo cis-vinilideno (-CH=CH-) o un átomo de nitrógeno (=N-); yW representaun grupo hidroxilo (-OH); un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’;
- o un grupo heteroarilo de 3 a 10 átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’, y donde los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado;
- o un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ o OC(O)R’;
donde R’ y R’’ se seleccionan, independientemente, en cada caso entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo arilo C6-C10;o una sal, solvato, o un disulfuro, tioéster, éster, éster de aminoácido, éster de fosfato, éster de un sulfonato de una sal metálica, carbamato o amida derivado del mismo. - 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 representan, independientemente entre sí,un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R;o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’;donde R’ y R’’ se seleccionan, independientemente, en cada caso, entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo arilo C6-C10.
- 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 y R2 representan, independientemente entre sí,un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R;un anillo de piridina opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R; donde el átomo de nitrógeno del anillo de piridina está opcionalmente oxidado y/u opcionalmente cuaternizado;un furano opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R;o un tiofeno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R; donde el átomo de azufre del anillo de tiofeno está opcionalmente oxidado;donde R’ y R’’ se seleccionan, independientemente, en cada caso, entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo arilo C6-C10.
-
- 4.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos uno de los grupos A o M es un grupo metileno.
-
- 5.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos uno de los grupos A o M es un enlace sencillo.
-
- 6.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y=Z y X forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo, piridina, pirazina o furano.
-
- 7.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que W representa
un grupo hidroxilo (-OH); [2] 5-Fenil-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:- un grupo alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado
- entre alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’,
- C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’;
- un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo
- 5
- seleccionado entre alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’,
- NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’;
- o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre
- alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’,
- C(O)OR’, C(O)NR’R’’ o OC(O)R’;
- 10
- donde R’ y R’’ se seleccionan, independientemente, en cada caso, entre un átomo
- de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo arilo C6-C10.
-
- 8.
- Compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones
- anteriores seleccionado entre:
- [1]
- 5-(3-Furil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2
- 15
- carboxamida, con la siguiente fórmula estructural :
[3] 6-[({[3-(4-Fluorofenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2-il]carbonil}amino)metil]-Nhidroxinicotinamida, con la siguiente fórmula estructural:[4] 3-(4-Fluorofenil)-5-(3-furil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[5] N-{4-[(Hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-hidroxifenil)-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[6] 5-Fenil-N-{5-[(hidroxiamino)carbonil]-2-furil}-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[7] 5-Fenil-3-(4-fluorofenil)-N-{5-[(hidroxiamino)carbonil]-2-furilmetil}-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[8] 5-Fenil-N-{3-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]fenil}-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[9] N-{4-[(Hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4-hidroxifenil)-3-(3-tienil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[10] 3-(3-Furil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[11] N-(4-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil}bencil)-5-fenil-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[12] 5-Fenil-N-(4-{[(2-mercaptofenil)amino]carbonil}bencil)-3-(4-metoxifenil)-1Hpirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[13] 5-Fenil-N-(4-{[(2-mercaptoetil)amino]carbonil}bencil)-3-(4-metoxifenil)-1Hpirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[14] 5-Fenil-3-(4-metoxifenil)-N-{4-[(piridin-2-ilamino)carbonil]bencil}-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[15] 5-Fenil-3-(4-metoxifenil)-N-{4-[(pirimidin-2-ilamino)carbonil]bencil}-1H-pirrol-2[16] N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]fenil}-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:OCH3H NNHHONOHO[17] 3-(3-Furil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[18] N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4-metoxifenil)-3-(3-tienil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[19] 3-(4-Fluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[20] 3,5-Bis-(4-fluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[21] 3-(4-Fluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(2-tienil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural: FOOHNH HNNSHO[22] 3-(4-Fluorofenil)-N-{2-[(hidroxiamino)carbonil]-5-piridil-metil}-5-(2-tienil)-1Hpirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:FOOHNHHNN N SHO[23] N-(4-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil]bencil}-5-(4-hidroxifenil)-3-(3-tienil)-1Hpirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:S ONHHNNH2N HO H5O[24] N-(4-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil]bencil}-5-(3-furil)-3-(4-hidroxifenil)-1Hpirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural: OHNHHNNH2NH OO[25] N-(4-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil]bencil}-5-(4-hidroxifenil)-3-fenil-1H-pirrol2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:OONHHNNH2N HO HO[26] N-(4-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil]bencil}-3-(4-hidroxifenil)-5-(3-tienil)-1Hpirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:15 [27] N-(4-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil]bencil}-3-(3-furil)-5-(4-hidroxifenil)- 1Hpirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:O ONHHNNH2N HO HO[28] 5-Fenil-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[29] 5-Fenil-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[30] 3-(4-Bromofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[31] N-{4-[(Hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(3,4-dimetoxifenil)-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[32] 3-(3,4-Difluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[33] 5-Fenil-N-{4-[(Hidroxiamino)carbonil]bencil}-3-(4-nitrofenil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[34] 3-(3,4-Diclorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[35] 3-(3-Bromofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:[36] 3-(4-Fluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(3-piridinil)-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:FOOHNHHNNH ON[37] 3-(4-Fluorofenil)-N-{4-[(hidroxiamino)carbonil]bencil}-5-(4-metilfenil)-1H-pirrol2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:F5 H3Co una sal, solvato, o un disulfuro, tioéster, éster, éster de aminoácido, éster de fosfato, éster de un sulfonato de una sal metálica, carbamato o amida derivado de los mismos. - 9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (Ia):10 (Ia)donde:R1 y R2 representan, independientemente entre sí,15 un radical arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro,un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’;o un radical heteroarilo de 3 a 10 átomos de carbono y de uno a cinco20 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupotrifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ o OC(O)R’, y donde los átomos de nitrógeno, carbono oazufre en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado;A y M representan, independientemente entre sí, un grupo metileno o un enlace 5 sencillo, en cuyo caso el anillo aromático adyacente estaría unido directamente al grupo amido;el grupo Y=Z representa conjunta e indistintamente un átomo de oxígeno (-O-), un átomo de azufre (-S-), un grupo cis-vinilideno (-CH=CH-), un grupo imino (-N=CH- o -CH=N-), o un grupo metino con hibridación sp2 en el átomo de10 carbono (=CH-); yX representa indistintamente un grupo metino (=CH-), un grupo cis-vinilideno (-CH=CH-) o un átomo de nitrógeno (=N-);donde R’ y R’’ se seleccionan, independientemente, en cada caso, entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo arilo C6-C10;15 o una sal, solvato, o un disulfuro, tioéster, éster, éster de aminoácido, éster de fosfato, éster de un sulfonato de una sal metálica, carbamato o amida derivado del mismo,que comprende hacer reaccionar una mezcla de:a) un compuesto de fórmula (II)(II)en el que R1 y R2 son los definidos anteriormente; b) un compuesto de fórmula (III)25 (III) donde A, M, X, Y y Z son los definidos anteriormente, y R3 es un grupo alquilo C1-C6;c) al menos un reactivo para la activación del grupo carboxilo; y d) una amina terciaria,para obtener el compuesto de fórmula general (IV)(IV)donde R1, R2, R3, A, M, X, Y y Z son los definidos anteriormente; y hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (IV) con una mezcla de hidrocloruro de hidroxilamina y fenolftaleína en presencia de un exceso de metóxido sódico en metanol.
- 10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I)10 (I) donde:R1 y R2 representan, independientemente entre sí,un radical arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro,15 un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’;o un radical heteroarilo de 3 a 10 átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo20 alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’, y donde los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado;25 A y M representan, independientemente entre sí, un grupo metileno o un enlace sencillo, en cuyo caso el anillo aromático adyacente estaría unido directamente al grupo amido;el grupo Y=Z representa conjunta e indistintamente un átomo de oxígeno (-O-), un átomo de azufre (-S-), un grupo cis-vinilideno (-CH=CH-), un grupo imino (N=CH- o -CH=N-), o un grupo metino con hibridación sp2 en el átomo de carbono (=CH-);X representa indistintamente un grupo metino (=CH-), un grupo cis-vinilideno (-CH=CH-) o un átomo de nitrógeno (=N-); yW representaa grupo hidroxilo (-OH);un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’;o un grupo heteroarilo de 3 a 10 átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C3,halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’, y donde los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado;o un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’;donde R’ y R’’ se seleccionan, independientemente, en cada caso, entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo arilo C6-C10;o una sal, solvato, o un disulfuro, tioéster, éster, éster de aminoácido, éster de fosfato, éster de un sulfonato de una sal metálica, carbamato o amida derivado del mismo,que comprende:a) preparar un compuesto de fórmula general (IV) tal y como se describe en la reivindicación 9;b) someter dicho compuesto de fórmula general (IV) a una reacción de hidrólisis, para proporcionar un compuesto de fórmula general (V):(V) donde R1, R2, A, M, X, Y y Z son los definidos anteriormente; yc) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula general (VI)(VI)en el que W el definido anteriormente; en presencia de un reactivo para la activación del grupo carboxilo, un disolvente orgánico y una amina terciaria.
- 11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I)(I)donde:R1 y R2 representan, independientemente entre sí,un radical arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro,un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’;o un radical heteroarilo de 3 a 10 átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupotrifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’, y donde los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado;A y M representan, independientemente entre sí, un grupo metileno o un enlace sencillo, en cuyo caso el anillo aromático adyacente estaría unido directamente al grupo amido;el grupo Y=Z representa conjunta e indistintamente un átomo de oxígeno (-O-), un átomo de azufre (-S-), un grupo cis-vinilideno (-CH=CH-), un grupo imino (-N=CH- o -CH=N-), o un grupo metino con hibridación sp2 en el átomo de carbono (=CH-);X representa indistintamente un grupo metino (=CH-), un grupo cis-vinilideno (-CH=CH-) o un átomo de nitrógeno (=N-); yW representaun grupo hidroxilo (-OH);un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’;
- o un grupo heteroarilo de 3 a 10 átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’, y donde los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado;
- o un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’;
donde R’ y R’’ se seleccionan, independientemente, en cada caso, entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo arilo C6-C10;o una sal, solvato, o un disulfuro, tioéster, éster, éster de aminoácido, éster de fosfato, éster de un sulfonato de una sal metálica, carbamato o amida derivado del mismo,que comprende hacer reaccionar a una mezcla de reacción que comprende:a) un compuesto de fórmula general (II) (II)donde R1 y R2 son los definidos anteriormente; b) un compuesto de fórmula general (VII)(VII) donde A, M, X, Y, Z y W son los definidos anteriormente;c) al menos un reactivo para la activación del grupo carboxilo; y d) una amina terciaria. - 12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (II),(II)donde:R1 y R2 representan, independientemente entre sí,un radical arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro,un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’;o un radical heteroarilo de 3 a 10 átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupotrifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NR’R’’ u OC(O)R’, y donde los átomos de nitrógeno, carbono oazufre en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado;donde R’ y R’’ se seleccionan, independientemente, en cada caso, entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo arilo C6-C10;que comprende:a) hacer reaccionar un compuesto carbonílico a,p-insaturado de fórmula (VIII)(VIII)donde R1 y R2 son los definidos anteriormente; un éster del ácido nitroacético de fórmula general (IX)(IX) donde R3 es un grupo alquilo C1-C6; yuna amina primaria, secundaria o terciaria, para obtener un compuesto de fórmula general (X)(X) donde R1, R2 yR3 son los definidos anteriormente;b) someter dicho compuesto de fórmula (X) a una reacción de oxidación para proporcionar un compuesto de fórmula (XI)(XI) donde R1, R2 yR3 son los definidos anteriormente;c) tratar dicho compuesto de fórmula general (XI) con hidróxido amónico o una sal amónica de un ácido carboxílico alifático de menos de 5 átomos de carbono, y posterior hidrólisis básica.
- 13. .Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 8, o una sal, solvato, o un disulfuro, tioéster, éster, éster de aminoácido, éster de fosfato, éster de un sulfonato de una sal metálica, carbamato o amida derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento.5 14. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 8, o una sal, solvato, o un disulfuro, tioéster, éster, éster de aminoácido, éster de fosfato, éster de un sulfonato de una sal metálica, carbamato o amida derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso como medicamento en el tratamiento del cáncer.10 15. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, o una sal, solvato, o un disulfuro, tioéster, éster, éster de aminoácido, éster de fosfato, éster de un sulfonato de una sal metálica, carbamato o amida derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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