CN107793375A - 一类芳基2,2’‑串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类芳基2,2’‑串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类芳基‑2,2'‑串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途，具体而言，本发明公开了一类结构如通式I所示的芳基‑2,2'‑串联双噻唑类化合物及其制备方法以及作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。

Description

一类芳基2,2’-串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类双噻唑类化合物及其制备方法和用途，更具体而言，本发明涉及一类芳基-2,2'-串联双噻唑类化合物及其制备方法以及其作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
表观遗传是指研究在没有细胞核DNA序列改变的情况时，基因功能的可逆的、可遗传的改变。DNA甲基化和组蛋白的转录后修饰是表观遗传调控最常见的两大机制，其中组蛋白的乙酰化修饰研究最为广泛，并由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性调控。(Clinical epigenetics 2012,4(1),5)。
HDAC的表达异常或突变可导致组蛋白乙酰化的不平衡，使染色质结构发生改变，并使细胞生长、分化、凋亡相关基因表达受到抑制，有助于提高肿瘤对化疗的耐受性、促进肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成，同时抑制肿瘤细胞的分化和凋亡，从而导致肿瘤的发生。(ANTIOXIDANTS&REDOX SIGNALING 2015,23(1),99-126)。HDAC抑制剂可通过对表观遗传功能的重塑，实现对肿瘤的靶向治疗。
据最新的汤普森路透(Thompson Reuters Integrity)数据显示，已有超过1000种HDACi处于药物研发的不同阶段。其中批准上市的有5种。分别是：2006年10月FDA批准的第一个HDAC抑制剂vorinostat(SAHA，Zolinza)、Gloucester公司的romidepsin(depsipeptide，FK228)、诺华制药的panobinostat(LBH589，Farydak)、Spectrum公司的Belinostat和深圳微芯公司的西达本胺(Chidamide，Epidaza)。
发明人于(WO2012152208)公开了一类双噻唑化合物，可以作为HDAC抑制剂用于抗肿瘤及多发性硬化症药物的开发。其中化合物CFH367-C(倍赛诺他)显示出良好的酶和肿瘤细胞增殖抑制活性(IC50<400nM)。
又于201410136196.7公开了一类双噻唑类HDAC抑制剂。该类化合物不但对HDAC酶抑制活性更高(IC50＝30nM)，对多发性骨髓瘤细胞增殖抑制活性更强(IC50可达100nM水平)，而且对于EAE小鼠的临床症状治疗效果要明显高于CFH367-C。但后续研究表明该类化合物的代谢性质较差，代表性化合物GCJ403的口服生物利用度仅为14.7％。
因此，研发一种代谢性质好的HDAC抑制剂非常有意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类新的可用于制备HDAC抑制剂的芳基-2,2'-串联双噻唑类化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供上述化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物中的用途或在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述化合物以及药学上可接受的载体。
本发明的第一方面提供了一种结构如通式I所示的芳基-2,2'-串联双噻唑类化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐；
其中，
R1和R2各自独立地为如下基团中的一种：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C5-C10芳基；或者R1和R2与其所连接的碳原子形成5-7元的饱和或部分饱和的环；
R3为如下基团中的一种：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C5-C10芳基；
R4为如下基团中的一种：H、C1-C6烷基、、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C5-C10芳基；
上述基团为未取代的或被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C10芳基。
在另一优选例中，所述化合物为通式II-2所示的化合物，其中，R1、R2、R3和R4的定义同前；
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C6-C10芳基；或者R1和R2与其所连接的碳原子形成5元、6元或7元的部分饱和的环。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为H或苯基；所述苯基为未取代的或被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R1为苯基，R2为H。
在另一优选例中，R3为C1-C4烷基、C6-C10芳基取代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R3为C1-C4烷基、苯甲基、或环丙基。
在另一优选例中，R3为环丙基。
在另一优选例中，R4为C1-C6烷基。
在另一优选例中，R4为S构型的C1-C6烷基。
在另一优选例中，R4为S构型甲基。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
本发明第二方面提供了第一方面所述化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐的制备方法，
所述方法为路线一所示的方法，
其中，R1、R2、R3和R4的定义同前，除了R4不为H；
包括步骤：
(1)将4-乙酰基苯甲酸甲酯与叔丁亚磺酰胺进行缩合反应，从而形成叔丁亚磺酰亚胺1；
(2)将叔丁亚磺酰亚胺1与格氏试剂进行加成反应，从而形成叔丁亚磺酰胺2；
(3)将叔丁亚磺酰胺2进行脱去保护基，从而形成胺3；
(4)将胺3与酸4进行缩合反应，从而形成甲酯5；
(5)将甲酯5进行碱水解反应后，与经保护基团保护的羟胺进行交换反应，最后脱去保护基团，从而形成通式II-1所示的化合物；或
所述方法为路线二所示的方法：
其中，R1、R2、R3的定义同前；
包括步骤：
(i)将酸4与4-胺甲基苯甲酸甲酯进行缩合反应，从而形成甲酯8；
(ii)将甲酯8进行碱水解反应后，与经保护基团保护的羟胺进行反应，最后脱去保护基团，从而形成通式II-2所示的化合物。
本发明第三方面提供了第一方面所述化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐的用途，用于制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
本发明第四方面提供了第一方面所述化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐的用途，用于制备抗肿瘤药物或抑制肿瘤细胞的药物。
在另一优选例中，所述肿瘤为多发性骨髓瘤、结肠癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、胃癌、淋巴瘤、白血病。
在另一优选例中，所述肿瘤细胞为多发性骨髓瘤细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞、胚肺细胞、肝癌细胞、乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、胰腺癌细胞、直肠癌细胞、胃癌细胞、淋巴瘤细胞或白血病细胞。
在另一优选例中，所述淋巴瘤为B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤等。
在另一优选例中，所述T细胞淋巴瘤为皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤等。
本发明第五方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为化合物H08在人骨髓瘤RPMI 8226NOD/SCID小鼠移植瘤上的药效结果。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现当在噻唑环上引入芳基，并将连接部位由烷烃改为苯基或苄基后所得的芳基-2,2'-串联双噻唑类化合物，不仅体内外活性较现有化合物(如CFH367-C)有大幅提高，而且口服吸收特性也比现有化合物(如GCJ403)大大提高(小鼠口服生物利用度可达34.4％)，且比现有化合物(如CFH367-C)具有更好的安全性，因而具有更好的发展前景。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等类似基团。
如本文所用，“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等类似基团。
如本文所用，“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等类似基团。
如本文所用，“C3-C6环烷基”是指具有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等类似基团。
如本文所用，“C5-C10芳基”是指具有5-10个碳原子的芳基，如苯基、萘基等类似基团。
如本文所用，“5-7元的饱和或部分饱和的环”是指具有5-7个环原子的饱和环或部分饱和的环，例如含有1-2个双键的己环。
如本文所用，“C1-C6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等类似基团。
如本文所用，“卤代”是指氟代、氯代、溴代、碘代。
本发明的主要优点为：
发明人研究此类双噻唑类HDAC抑制剂的构效关系，发现将连接部位(Linker)从脂肪长链改为苄基后，HDAC各亚型的活性均有不同程度的提高；在此基础上向噻唑5-位引入苯基取代，化合物H12对HDAC1、3、6的抑制活性又提高了数倍，IC50约6-10nM；而继续在苄位引入手性的S-甲基取代得到的化合物H08，对HDAC酶抑制活性进一步提高，IC50可达2-3nM，远远高于倍赛诺他。
与现有化合物(如倍赛诺他)相比，本发明所提供的化合物对人多发性骨髓瘤细胞RPMI 8226的增殖抑制作用显著增强，如化合物H08的IC50可达8nM，活性高于现有的HDAC抑制剂。
更重要的是，本发明所提供的化合物在多发性骨髓瘤动物模型上的药效与现有化合物(如倍赛诺他)相比也有了提高。如连续口服给药化合物H08 50mg/kg三周，对人骨髓瘤RPMI 8226NOD/SCID小鼠移植瘤有治疗作用，能有效抑制小鼠移植瘤的增殖，相对肿瘤增殖率T/C为34.49％，与口服给药倍赛诺他100mg/kg bid实验组药效相当(T/C为30.40％)。且实验过程中小鼠体重基本无变化，显示出化合物H08的安全性。
更进一步地，本发明所提供的化合物不仅体内外活性大大提高，口服吸收特性也有一定的改善：初步代谢实验表明，化合物H08小鼠口服生物利用度可达34.4％。
综上所述，本发明所提供的化合物活性有了极大的提高，同时毒性更低，口服吸收特性更好，因而具有更好的开发前景。
另外，本发明的化合物对多种实体瘤(如乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、淋巴瘤、白血病等)也具备十分优异的抑制活性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
制备实施例
下述制备实施例中，NMR用Varian生产的Mercury-Vx 300M仪器测定，NMR定标：δH7.26ppm(CDCl3)，2.50ppm(DMSO-d6)，3.31ppm(CD3OD)；所有溶剂均为分析纯试剂，一般都未经处理直接使用。无水溶剂按标准方法干燥处理。其他试剂一般都购自国药集团化学试剂有限公司、韶远化学科技(上海)有限公司、吉尔生化(上海)有限公司、深圳迈瑞尔化学技术公司、Aldrich、Alfa-Aesar、Acros、Fluka、Merck、TCI或者Lancaster等试剂公司，有少数试剂购自生产厂家，除非特别说明，这些试剂都未经处理直接使用。自制试剂在使用前一般要经过NMR确定其结构和大致纯度。TLC薄层层析硅胶板由山东烟台会友硅胶开发有限公司生产，型号HSGF 254；化合物纯化使用的正相柱层析硅胶为山东青岛海洋化工厂分厂生产，型号zcx-11，200-300目。
制备实施例一(化合物编号H08-路线一)
将4-甲酰基苯甲酸甲酯(5g，30.5mmol)溶于150mL二氯甲烷中，加入S-叔丁亚磺酰胺(4.43g，36.6mmol)和碳酸铯(12.9g，36.6mmol)，回流反应18h。反应液冷却至室温后硅藻土过滤，滤液浓缩后硅胶柱层析(PE:丙酮＝4:1)得到化合物1(7.4g，91.0％，白色晶体)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H), 7.91(d,J＝8.4Hz,2H),3.94(s,3H),1.27(s,9H).ESI-MS(m/z):290.1[M+Na]+.
将二甲基锌(17mL，1M的甲苯溶液，17mmol)溶于50mL重蒸四氢呋喃中，N2保护，室温下滴加甲基溴化镁(15mL，1M的THF溶液，15mmol)，滴毕室温反应30min。反应液冷却至-78℃，缓慢滴加化合物1(2.67g，10mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)，滴毕-78℃下反应4h。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后硅胶柱层析(PE:丙酮＝5:1-4:1)得到化合物H08-a(1.6g，56.5％，白色固体)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.59(dq,J＝6.6,3.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.44(d,J＝2.7Hz,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.23(s,9H).ESI-MS(m/z):306.1[M+Na]+.
将化合物H08-a(1.18g，4.16mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴下滴加2N HCl/MeOH溶液10mL，滴毕自然升至室温反应。3h后TLC反应完全，浓缩后所得残余物置于饱和NaHCO3溶液中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后即得化合物H08-b(700mg，94.0％，黄色油状物)粗品，无需进一步纯化。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),4.04(q,J＝6.6Hz,1H),3.83(s,3H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H).
化合物H08-c的制备方法已在专利WO2012152208中报道过，合成步骤不再详述。
化合物H08-c(122mg，0.37mmol)溶于2mL重蒸二氯甲烷中，加入化合物H08-b(80mg，0.45mmol)和DMAP(67mg，0.56mmol)，搅拌10min；N2保护，0℃下向反应液中加入EDCI(106mg，0.56mmol)，之后室温反应过夜。用1N盐酸酸化反应液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后硅胶柱层析(PE:丙酮＝6:1-4:1)得到化合物H08-d(57mg，26.1％，黄色固体)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.1Hz,2H),8.00(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(dd,J＝8.1,1.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.47-7.36(m,3H),5.40-5.28(m,1H),3.91(s,3H),3.49-3.38(m,1H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H),1.34-1.28(m,2H),0.83-0.78(m,2H).ESI-MS(m/z):490.1[M+H]+.
化合物H08-d(57mg，0.12mmol)溶于4mL甲醇和1mL水中，加入一水合氢氧化锂(50mg，1.2mmol)，室温反应过夜。用1N盐酸调节pH至2-3，有白色固体析出，过滤，40℃下真空干燥即得相应的酸，无需纯化直接下一步反应。将酸(41mg，0.084mmol)溶于2mL重蒸二氯甲烷中，加入O-叔丁基二甲基硅基羟胺(18mg，0.13mmol)和DMAP(15mg，0.13mmol)，搅拌10min；N2保护，0℃下向反应液中加入EDCI(24mg，0.13mmol)，之后室温反应过夜。用乙酸乙酯稀释反应液，并用1N盐酸洗涤有机相三次，此时TLC发现TBS已经被脱掉，再分别用水和饱和食盐水洗涤有机相， 无水Na2SO4干燥。浓缩后硅胶柱层析(CHCl3:MeOH＝25:1)，得到化合物H08(29mg，70.4％，黄色固体)。(c 0.01，DMF).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.00(s,1H),8.63(d,J＝8.1Hz,1H),8.40(s,1H),7.80-7.72(m,4H),7.55-7.39(m,5H),5.25-5.16(m,1H),3.29-3.20(m,1H),1.56(d,J＝6.9Hz,3H),1.31-1.24(m,2H),0.83-0.77(m,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ164.2,160.9,158.3,154.0,153.3,147.6,144.6,141.2,140.2,131.4,130.2,129.4,129.1,126.9,126.6,126.2,47.9,21.7,13.8,10.1.ESI-MS(m/z):491.2[M+H]+.
用路线一可得到下列化合物：
制备实施例二(化合物编号H12-路线二)
将化合物H08-c(50mg，0.15mmol)、4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(45mg，0.22mmol)和HOBt(30mg，0.22mmol)溶于2mL DMF中，加入二异丙基乙基胺(38mg，0.29mmol)，0℃下搅拌10min后再加入EDCI(34mg，0.18mmol)，自然升温反应过夜。加入大量水稀释反应液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并分别用1N盐酸、饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后硅胶柱层析(PE:丙酮＝3:1)，得化合物H12-a(25mg，35.2％，黄色固体)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.7Hz,2H),7.99(s,1H),7.82(t,J＝6.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.63-7.56(m,5H),4.73(d,J＝6.3Hz,2H),3.92(s,3H),3.54-3.44(m,1H),1.38-1.33(m,2H),0.87-0.82(m,2H).ESI-MS(m/z):476.1[M+H]+.
化合物H12-a(25mg，0.052mmol)溶于4mL甲醇和1mL水中，加入一水合氢氧化锂(22mg，0.52mmol)，80℃反应3h。用1N盐酸调节pH至2-3，有黄色固体析出，过滤，40℃下真空干燥即得相应的酸，无需纯化直接下一步反应。将酸(25mg，0.054mmol)溶于2mL重蒸二氯甲烷中，加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(19mg，0.16 mmol)和DMAP(10mg，0.081mmol)，搅拌10min；N2保护，0℃下向反应液中加入EDCI(15mg，0.078mmol)，之后室温反应过夜。直接浓缩后硅胶柱层析(CHCl3:MeOH＝30:1)，得到THP保护的异羟肟酸粗品。将此粗品溶于2mL 1,4-二氧六环(1,4-dioxane)中，加入2mL 3N盐酸，室温搅拌15min，过滤，得到化合物H12(10mg，38.9％，黄色固体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.00(s,2H),8.39(s,1H),7.79-7.66(m,4H),7.48-7.39(m,5H),4.51(d,J＝6.3Hz,2H),3.41-3.34(m,1H),1.32-1.25(m,2H),0.83-0.78(m,2H).ESI-MS(m/z):499.1[M+Na]+.
生物实验实施例
实验实施例一：组蛋白去乙酰化酶1、3和6抑制活性测试实验
1.实验目的：
进行实施例化合物对人源组蛋白去乙酰化酶1、3和6(即人源HDAC1、HDAC3和HDAC6)的抑制活性测试。
2.实验材料：
人源HDAC1、HDAC3和HDAC6，均应用杆状病毒表达***，由上海药物研究所李佳博士课题组纯化得到。
底物：HDAC1、HDAC 3：Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC；HDAC6：Boc-lys(Ac)-AMC；均购自上海吉尔生化有限公司；
384微孔板是Perkin Elmer公司的产品；其他普通的化学试剂系国产分析纯(AR)试剂。荧光信号检测仪EnvisionTM是Perkin Elmer的产品。
3.实验方法：
HDAC1、HDAC3的活性检测以Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC为底物，HDAC6的活性检测以Boc-Lys(Ac)-AMC为底物，均采用荧光检测法。底物Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC和Boc-Lys(Ac)-AMC经HDAC去乙酰化后，利用胰酶水解得到的产物AMC在荧光信号检测仪EnvisionTM的355nm激发460nm发射光下可被检测到荧光信号。通过检测随时间荧光信号的变化，计算得到反应初速度。
将受试化合物、酶和反应缓冲液混匀，加入底物启动反应，室温孵育24h后，加入胰酶反应1h，最终在荧光信号检测仪EnvisionTM的355nm激发460nm发射光下检测荧光信号。
同时设置以下对照组：
不加酶的空白对照组、；
DMSO替代受试化合物的溶剂对照组；
倍赛诺他阳性对照组；
CFH401阳性对照组；
CFH455-C阳性对照组；
SAHA阳性对照组。
反应终体积为50μL，具体反应体系为：2％DMSO，20-200nM HDACs(HDAC1:200nM，HDAC3:200nM，HDAC6:20nM)，10μM Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC，50μM Boc-lys(Ac)-AMC，25mMHepes pH8.0，137mM NaCl，2.7mM KCl，4.9mM MgCl2，0.1％BSA，0.156％胰蛋白酶。
测定460nm波长下的荧光信号强度，然后计算样品各浓度组的活性百分数(％Activity),公式如下：
以浓度的对数值对活性百分数作图，然后采用非线性回归算出拟和曲线，利用软件GraphPad Prism 5公式log(inhibitor)vs.response--Variable slope计算得到IC50值。
以上每个实验重复3次，每次实验大于3复孔。求出3次实验的平均IC50值作为化合物抑制能力的最终指标。
4.部分化合物实验结果：
表1
由表1的实验结果可以看出：本发明所提供化合物对HDAC1、3、6均有良好抑制活性：本发明仅仅将连接部位(Linker)从倍赛诺他的脂肪长链改为苄基后，HDAC各亚型的活性相较于倍赛诺他均有2-3倍的提高；在此基础上向噻唑5-位引入苯基取代，化合物H12对HDAC1、3、6的抑制活性较此前曾报道过(WO2012152208)的化合物CFH401相比又提高了4-5倍，IC50仅仅约6-10nM；而继续在苄位引入手性的S-甲基取代得到的化合物H08，对HDAC酶抑制活性又有进一步提高，IC50可降低至2-3nM，可见其活性远远高于倍赛诺他。
实验实施例二：细胞水平抗肿瘤活性测试实验
1.实验目的：
进行实施例化合物的抗肿瘤活性测试，通过测定化合物对人源多发性骨髓瘤细胞株8266的生长抑制活性来评价化合物的体外抗肿瘤活性。
2.实验材料：
CCK8试剂盒(Cat.CK04)，购自东仁化学科技有限公司。
96孔细胞培养板(Cat.3599)，购自Corning公司。
酶标仪(absorbance microplate reader molecular devices)，购自MD公司。
RPMI 8226细胞株来自上海长征医院侯健教授，培养条件为RPMI-1640+10％FBS，置于37℃含5％CO2的饱和湿度培养箱(Forma Scientific,Inc.)中常规培养。
3.实验方法：
根据细胞生长速率，将处于对数生长期的多发性骨髓瘤细胞以100μL/孔接种于96孔培养板，再加药1μL/孔，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的DMSO溶剂对照。多发性骨髓瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养72h。RPMI 8226细胞接种密度为5000/孔。
CCK-8染色法：药物作用结束后，向每孔中加入CCK-8溶液10μL，37℃下孵育3h，酶标仪测定450nm和690nm处的OD值。
4.数据处理及统计分析：
按下列公式计算被测物对多发性骨髓瘤细胞增殖的抑制率(％Inhibiton)和活性(％Activity)，其中ODsample表示给药孔测的吸光值(OD450-OD690)。ODDMSO表示DMSO对照孔的吸光值(OD450-OD690)。
以浓度的对数值对活性百分数(％Activity)作图，采用非线性回归算出拟合曲线，利用GraphPad Prism5软件log(inhibitor)vs response-Variable slope参数设置计算得到IC50值。每组实验独立重复三次，每次每个浓度设3个复孔。
5.部分化合物实验结果：
表2
从表2可以看出，本发明所提供的化合物均呈现出良好的抑制肿瘤细胞增殖活性，相对于倍赛诺他而言，细胞水平上活性有不同程度的提高，其中化合物H08和H12活性提高了近百倍(IC50均为8nM左右)，这一结果与酶水平的活性结果是一致的。
实验实施例三：细胞水平抗肿瘤活性测试实验
1.实验目的：
进行实施例化合物的抗肿瘤活性测试，通过测定化合物对多株人肿瘤细胞株的生长抑制活性来评价化合物的体外抗肿瘤活性。
2.实验材料：
CCK8试剂盒(Cat.CK04)，购自东仁化学科技有限公司。
磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法，购自sigma公司。
96孔细胞培养板(Cat.3599)，购自Corning公司。
酶标仪(absorbance microplate reader molecular devices)，购自MD公司。
细胞株来源：
表3
肿瘤细胞(除MDA-MB-231外)在37℃、5％CO2条件下常规培养。
3.实验方法：
根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞以90μL/孔接种于96孔培养板，贴壁生长24h再加药10μL/孔，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的DMSO溶媒对照及无细胞调零孔。肿瘤细胞(除MDA-MB-231外)在37℃、5％CO2条件下培 养72h(MDA-MB-231细胞置于37℃不含CO2条件培养)。药物作用结束后，Ramos、HL-60、Molt-4、Raji、CCRF-CEM、SU-DHL-6肿瘤细胞株试验中向各孔中加入CCK-8溶液10μL，37℃下孵育2h左右，酶标仪测定450nm处的OD值；BEL-7402、BEL-7404、A549、NCI-H1975、EBC-1、MCF-7、MDA-MB-231、T47D、NCI-N87、MKN-74、HT-29、MRC-5肿瘤细胞株试验中，将培养板中的细胞培液弃去，加入10％(w/v)三氯乙酸(100μL/孔)于4℃固定1h，之后用蒸馏水冲洗五次。倒置于烘箱中烘干后，取出培养板每孔加入100μL SRB溶液(4mg/mL SRB粉末溶于1％冰醋酸)，室温下放置15min后，用1％冰醋酸冲洗五次以充分去除未与板底蛋白结合的SRB。倒置于烘箱中烘干后，每孔加入10mMTris溶液150μL，酶标仪测定560nm处的OD值。
4.数据处理及统计分析：
按下列公式计算被测物对肿瘤细胞增殖的抑制率，半数抑制量IC50值采用Logit法计算抑制率＝(对照组OD值－给药组OD值)/对照组OD值×100％。每组实验独立重复三次，每次每个浓度设3个复孔。
表4
实验实施例三：化合物H08在人骨髓瘤RPMI 8226在NOD/SCID小鼠移植瘤动物模型上药效实验
1.实验目的：
考察化合物H08在人多发性骨髓瘤动物模型上的药效。
2.给药方案：
表5
PS341:硼替佐米，蛋白酶体抑制剂，用于治疗多发性骨髓瘤，结构如下：
3.实验材料：
NOD/SCID小鼠，雌性，5-6周龄，体重20±3g，由上海灵畅生物科技有限公司提供，生产合格证编号：SCXK(沪)2013-0018。每组动物数：6只。IACUC号：2013-0007(南模)。
人骨髓瘤RPMI 8226细胞株由上海药物所李佳课题组保存。用该细胞株接种NOD/SCID小鼠右侧腋窝皮下，细胞接种量为1×107/只，形成移植瘤后在NOD/SCID小鼠体内传2代后使用。
4.实验方法：
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于NOD/SCID小鼠右侧腋窝皮下。NOD/SCID小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100-300mm3后将动物随机分组。分组方案见表5，溶剂对照组则给等量空白溶剂。整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为1)相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV；2)肿瘤体积增长抑制率GI％，计算公式如下：GI％＝(1-(TVt-TV0)/(CVt-CT0))×100％，TVt为治疗组每次测量的瘤体积；TV0为治疗组分笼给药时所得瘤体积；CVt为对照组每次测量的瘤体积；CV0为对照组分笼给药时所得瘤体积；3)瘤重抑制率，计算公式如下：瘤重抑制率％＝(Wc-WT)/Wc×100％，Wc：对照组瘤重，WT：治疗组瘤重。
5.实验结果：
图1显示了化合物H08在人骨髓瘤RPMI 8226NOD/SCID小鼠移植瘤上的药效结果。
表6
(t student’s test vs对照,*p<0.01)
由图1和表6可知：连续口服给药化合物H08 50mg/kg三周，对人骨髓瘤RPMI8226NOD/SCID小鼠移植瘤有一定的治疗作用，能有效抑制小鼠移植瘤的增殖，相对肿瘤增殖率T/C为34.49％，与口服给药倍赛诺他100mg/kg bid实验组药效相当(T/C为30.40％)，均优于阳性化合物PS341。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种结构如通式I所示的芳基-2,2'-串联双噻唑类化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐；
其中，
R1和R2各自独立地为如下基团中的一种：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C5-C10芳基；或者R1和R2与其所连接的碳原子形成5-7元的饱和或部分饱和的环；
R3为如下基团中的一种：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C5-C10芳基；
R4为如下基团中的一种：H、C1-C6烷基、、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C5-C10芳基；
上述基团为未取代的或被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C10芳基。
2.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C6-C10芳基；或者R1和R2与其所连接的碳原子形成5元、6元或7元的部分饱和的环。
3.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为C1-C4烷基、C6-C10芳基取代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为C1-C6烷基。
5.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
6.如权利要求1所述化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
所述方法为路线一所示的方法，
其中，R1、R2、R3和R4的定义同前，除了R4不为H；
包括步骤：
(1)将4-乙酰基苯甲酸甲酯与叔丁亚磺酰胺进行缩合反应，从而形成叔丁亚磺酰亚胺1；
(2)将叔丁亚磺酰亚胺1与格氏试剂进行加成反应，从而形成叔丁亚磺酰胺2；
(3)将叔丁亚磺酰胺2进行脱去保护基，从而形成胺3；
(4)将胺3与酸4进行缩合反应，从而形成甲酯5；
(5)将甲酯5进行碱水解反应后，与经保护基团保护的羟胺进行交换反应，最后脱去保护基团，从而形成通式II-1所示的化合物；或
所述方法为路线二所示的方法：
其中，R1、R2、R3的定义同前；
包括步骤：
(i)将酸4与4-胺甲基苯甲酸甲酯进行缩合反应，从而形成甲酯8；
(ii)将甲酯8进行碱水解反应后，与经保护基团保护的羟胺进行反应，最后脱去保护基团，从而形成通式II-2所示的化合物。
7.如权利要求1所述化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
8.如权利要求1所述化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抗肿瘤药物或抑制肿瘤细胞的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，
所述肿瘤为多发性骨髓瘤、结肠癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、胃癌、淋巴瘤或白血病；
所述肿瘤细胞为多发性骨髓瘤细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞、胚肺细胞、肝癌细胞、乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、胰腺癌细胞、直肠癌细胞、胃癌细胞、淋巴瘤细胞或白血病细胞。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
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