KR20140107255A - 염증 및 암 치료에 유용한 비스아릴술폰아미드 - Google Patents

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Abstract

암, 염증, 염증 질환 치료에 유용한, 식 (I)의 화합물, 및 그 화합물을 함유하는 약학적 조성물:
Figure pct00319

Description

염증 및 암 치료에 유용한 비스아릴술폰아미드{BISARYLSULFONAMIDES USEFUL IN THE TREATMENT OF INFLAMMATION AND CANCER}
본 발명은 신규 술폰아미드 유도체, 이들 유도체를 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 진단 방법, 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 예를 들어, 염증 및 암 치료용 술폰아미드 유도체에 관한 것이다.
1920년대에 Otto Warburg는 종양의 고유한 특징으로서 글루코오스의 비산화성 대사를 최초로 제안하였다 (Warburg, (1930) Ueber den stoffwechsel der tumoren (London: Constable); Warburg, (1956) Science 123, 309-314). 이러한 가설은 그 이후로, 거의 100년 후에도 기계론적 관련성이 여전히 조사 중이지만, 상당한 관심을 끌었다. 종양의 높은 글루코오스 플럭스는 고형 종양의 진단 도구로서 18F-2-디옥시글루코오스 업테이크의 PET 이미징을 이용하여 현재 임상적으로 활용되고 있다.
최근, 암세포의 에너지 프로세싱이 새로운 관심을 끌었다 (예를 들어, Vander Heiden, et al., 2009, Science 324, 1029). 저산소성 미세환경 및 변형된 종양 대사로부터 초래되는 락테이트 축적이 대사 가능성 및 치료 내성 모두, 및 따라서, 암 환자의 생존률에 대하여 예측적인 것으로 보고되고 있다 (Brown, (1999) Cancer Res. 59, 5863-5870; Walenta& Mueller-Klieser, (2004) Semin. Radiat. Oncol. 14, 267-274; Walentaet al., (2004) Curr.Med. Chem. 11, 2195-2204). 따라서, 저산소성 및/또는 산과다 종양 영역이 항증식성 치료에 대한 보완으로서 관심을 끌었다 (예를 들어, Pan &Mak, (2007) Sci. STKE 381, pe14; Bache et al., (2008) Curr. Med. Chem. 15, 322-338 참조).
공지된 해당과정(glycolysis)의 저해제는 무엇보다도 헥소키나아제를 표적화하는 2-디옥시글루코오스 및 2-브로모-피루베이트를 포함한다 (Liu et al., (2001) Biochemistry 40, 5542-5547; Liu et al. (2002) Biochem. Pharmacol. 64, 1745-1751; Xu et al., (2005) Cancer Res. 65, 613-621; Ramanathan et al., (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 5992-5997). 프럭토오스-2,6-디포스페이트 (F-2,6-P2)는 포스포프럭토키나아제-1의 ARP 저해를 경감함으로써 글루코오스 대사에서 조절 역할을 한다. F-2,6-P2의 수준은 이작용성 효소 패밀리 6-포스포프럭토-2-키나아제/프럭토오스-2,6-비포스파타아제 (PFKFB1-4)에 의하여 조절된다.
이들 네 개의 동질효소 중에서, 주로 PFKFB3 및 PFKFB4의 암에서의 역할이 흥미롭다. PFKFB3에 대한 안티센스 치료는 생체내에서 종양 성장률을 감소시키는 것으로 입증되었다 (Chesney et al., (1999) Proc.Natl. Acad. Sci. USA 96, 3047-3052). 유사하게, siRNA 처리된 섬유아세포에 대하여 감소된 부착-비의존성 성장이 입증되었다 (Telang et al., (2006) Oncogene 25, 7225-7234). IL-6-STAT3 경로가 PFKFB3 유도를 통하여 당분해를 증대시킬 수 있다는 보고는 염증과 증가된 당분해 및 PFKFB3 저해제가 소염제로서 작용하는 가능성 사이의 관련성을 나타냈다 (Ando et al. J Nippon Med Sch (2010), 77, (2), 97-105). 이러한 가능성은 이전에 형질전환 세포 내에서 F-2,6-P2 합성, 글루코오스 업테이크 및 증식을 감소신키는 것으로 보여졌던 (이하 참조), 소분자 3-(3-피리디닐)-1-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온 (3PO)을 사용하는 최근의 연구에 의하여 더욱 지지되었다. Telang et al.은 3PO가 시험관내 T 세포 활성화를 약화시키고 생체내 T 세포 의존성 면역을 억제함을 입증하였으며, 이는 PFKFB3의 소분자 저해제가 T 세포 면역억제제로서 효과적임을 입증하는 것일 수 있다 (Telang et al., (2012) Journal of Translational Medicine 2012, 10:95). 또한, 저산소증은 류마티스 관절염 (RA) 활막조직에서 두드러진 특징이며, PFKFB3 및 PFKFB4의 발현에 있어서 상당한 변화를 유도한다 (Del Rey et al., (2010) Arthritis & Rheumatism 62, 3584-3594).
PFKFB4 단백질은 저산소증에 매우 반응성인 것으로 보고되었다 (Minchenko et al., (2004) FEBS Lett. 576, 14-20); Minchenko et al., (2005), Biochemie 87, 1005-1010; Bobarykina et al., (2006), Acta Biochemica Polonica 3, 789-799). US2010/0267815 A1). Minchenko et al.은 상응하는 비-악성 조직 대응물과 비교하여 악성 유방암 및 대장암 내 PFKFB4 mRNA 발현 증가를 입증하였다. 최근에, Telang et al.는 PFKFB4의 siRNA 사일런싱 이후 종양 성장 감소뿐 아니라, F-2,6-P2 및 락테이트 수준 감소를 보였다. PFKFB4를 전립선암 내 중요한 조절인자로서 확인한 기능적 대사 스크린은 (Ros et al. (2012) Cancer Discov. 2(4):328-43) 항종양제의 개발에 대한 잠재적 타겟으로서 PFKFB4를 추가적으로 뒷받침한다.
PFKFB3 및 PFKFB4의 키나아제 활성의 단지 소수의 특정 저해제만이 확인되었다. 한 연구에서, 알킬화 저해제인 N-브로모아세틸에탄올아민 포스페이트를 PFKFB3의 키나아제 및 포스파타아제 도메인의 결합 부위를 조사하기 위한 도구로서 사용하였으며, 이는 PFK-2를 비가역적으로 불활성화하는 것으로 입증되었다 (Sakakibara et al. (1984), J. Bio Chem 259, 14023-14028). 상기 화합물은 F6P에 대한 PFK-2의 경쟁적 저해제이나 ATP에 대해서는 비경쟁적 저해제이다. 상기 화합물의 유사체인 N-(2-메톡시에틸)-브로모아세트아미드, N-(2-에톡시에틸)-브로모아세트아미드 및 N-(3-메톡시프로필)-브로모아세트아미드의 생체내 활성이 P388 이식 BDF1 마우스의 증가된 생존률과 함께 입증되었다 (Hirata et al. (2000) Biosci. Biotechnol. Biochem. 64, 2047-2052).
PFKFB3*ADP*포스포피루베이트 복합체의 결정 구조가 Kim et al.에 의하여 기재되었다 (Kim et al. (2007), J. Mol. Biol. 370, 14-16). 상기 문헌은 또한 β,γ-메틸렌-아데노신 5'-트리포스페이트(AMPPCP)가 비-가수분해성 ATP-유사체를 구성하는 PFKFB3*AMPPCP*프럭토오스-6 포스페이트 복합체의 결정 구조를 기재하였다. 최근에, 실제 스크리닝에 의하여 확인된 소분자 PFKFB3 저해제가 기재되었다 (Chrochet et al. (2011), Anal. Biochem. 418, 143-148; Seo et al., (2011), Plosone, 9, e24179 & Lee et al. (2012) US 2012/0302631). 상기 확인된 PFKFB3 저해제는 F-2,6-P2 수준을 감소시켜 종양 성장 감소 및 세포사 증가를 초래하는 것으로 입증되었다.
약물 유사 화합물이 기재되었으며 (Clem et al. (2008) Mol. Cancer Ther. 7, 110-120; Chesney et al. (2008) WO 2008/156783), 여기서 3-(3-피리디닐)-1-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온 (3PO)가 컴퓨터를 사용하는 방법에 의하여 PFKFB3 저해제로서 확인되었다. 3PO의 투여는 F-2,6-P2의 세포내 농도, 글루코오스 업테이크, 및 생체내 확립된 종양 성장을 감소시켰다. 최근에, 치환된 벤즈인돌이 PFKFB3의 저해제로서 기재되었다. 상기 벤즈인돌은 몇몇 암세포주 내에서 증식을 저해하고, 글루코오스 업테이크를 저해하며, 종양 모델 내에서 생체내 종양 성장을 감소시키는 것으로 입증되었다 (Chand et al. (2011) WO2011/103557A1).
발명의 개요
본 발명의 한가지 목적은 염증 또는 암의 진단 방법, 예방 및 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 암세포 및 질환을 조절하기 위한 면역 적격 세포의 대사 저해에 사용하기 위한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 암세포 및 질환을 조절하기 위한 면역 적격 세포의 글루코오스 대사 저해에 사용하기 위한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 한가지 목적은 세포 내 F-2,6-P2 수준에 영향을 미치는 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 일 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서
n은 0 또는 1이고;
A는 O, S, -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-이고;
R1은 H; 할로겐; 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되는 C1-C6 알킬; 및 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되는 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬; 고리 내에 추가의 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노; 카르보시클릴옥시; 헤테로시클릴옥시; 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및, 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는
R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
단 R1, R2 및 R3 모두가 수소는 아니고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 모노시클릭 C3-C6 카르보시클릴 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 페녹시; 아미노; 시아노; 니트로; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 그 고리 내 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C6 알킬카보닐아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알콕시카보닐아미노; 히드록시-C0-C6 알킬; C1-C6-알킬티오; 카르복시-C0-C6-알킬; C1-C6 알콕시카보닐; C1-C6 알킬카보닐; C1-C6-알킬술포닐; 및 C1-C6 알킬술포닐아미노로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고;
Ra는 H 및 C1-C6 알킬카보닐로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, 적어도 하나의 R6으로 치환된 C1-C6 알킬; 카르보시클릴-C0-C5 알킬; 및 헤테로시클릴-C0-C5 알킬로부터 선택되고; 여기서 임의의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원이고, 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고, 그 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의 포함하고;
단 Ra 및 Rb 모두가 H는 아니고;
각각의 R6은 독립적으로 히드록시; C1-C6 알콕시; 히드록시-C1-C6 알콕시; C1-C6 알킬카보닐옥시; C1-C6 알콕시카보닐옥시; 5- 또는 6-원 카르보시클릴카보닐 또는 헤테로시클릴카보닐; 아미노; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 2차 또는 3차 히드록시-C1-C6 알킬아미노; 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알콕시카보닐아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴)아미노; (C1-C6 알킬카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도 - 여기서 임의의 알킬은 OH 또는 CONH2로 치환 또는 비치환됨; 5- 또는 6-원 카르보시클릴- 또는 헤테로시클릴카바모일; 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; 5-또는-6-원 카르보시클릴아미노 또는 헤테로시클릴아미노; 및 5-또는-6-원 카르보시클릴옥시 또는 헤테로시클릴옥시로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, 임의의 5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R8로 치환 또는 비치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬; 히드록시-C0-C3 알킬; C1-C6 알콕시-C0-C3 알킬; C1-C6 알콕시카보닐; 카르보시클릴-C0-C4 알킬; 헤테로시클릴-C0-C4 알킬; C1-C6 알킬술피닐; 아미노; 니트로; C1-C6 2차 또는 3차 아미노; 할로겐; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도-C0-C3 알킬; C1-C6 알킬카보닐아미노; 및 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고, 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 시클릭아미노로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원이고;
단, 상기 화합물은
5-(N-(3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐)술파모일)-2-메톡시벤조산,
메틸 2-히드록시-4-(4-프로필페닐술폰아미도)벤조에이트,
메틸 4-(4-에틸페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
메틸 4-(4-부틸페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
메틸 4-(3-브로모페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
메틸 4-(4-(tert-부틸)페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
메틸 4-(3,5-디클로로페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
메틸 2-히드록시-4-(3-메틸페닐술폰아미도)벤조에이트,
메틸 4-(3-플루오로페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
에틸 4-(4-아세트아미도페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
메틸 4-(4-아세트아미도페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
페닐 2-히드록시-4-(4-메틸페닐술폰아미도)벤조에이트,
페닐 4-(4-클로로페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
메틸 2-히드록시-4-(4-(4-옥소-1,4-디히드로피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-8-일)페닐술폰아미도)벤조에이트,
메틸 2-히드록시-4-(4-메틸페닐술폰아미도)벤조에이트,
2-아세톡시-4-(4-메틸페닐술폰아미도)벤조산,
메틸 2-히드록시-4-(3-(메틸카바모일)페닐술폰아미도)벤조에이트,
메틸 2-히드록시-4-(3-(피페리딘-1-카보닐)페닐술폰아미도)벤조에이트,
메틸 4-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
3-(N-(3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐)술파모일)벤조산,
메틸 4-((3-브로모페닐)메틸술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트, 또는
메틸 4-(4,5-디클로로티오펜-2-술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트가 아니다.
일 구현예에서, A는 O, S, -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-이고; 및 A가 -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-일 때, R2 및 R3 중 하나, 예를 들어, R2가 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 여기서 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, A는 O, S, -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-이고; 및 A가 O 또는 S일 때, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬; 그 고리 내에 추가의 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된다.
다른 구현예에서, R3은 H; 할로겐; 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
다른 구현에에서, R2는 H; 할로겐; C1-C6 알킬; 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들의 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
다른 구현에에서, R2는 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들의 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
식 (I)의 범위 내에서 포기되는 화합물들은 인터넷 검색 도구 SciFinder를 이용하여 데이터베이스 검색에서 찾을 수 있었다. 그러나, 이들 화합물 대부분에 대하여, 특정 용도는 나타나 있지 않았다; 특히, 이들이 몇몇을 제외하고 치료에 사용된 적이 있었다는 표시는 없었다.
따라서, 본 발명의 다른 목적은 치료에 사용하기 위한 상기 본원에 정의되는 식 (I)의 화합물로서, 상기 화합물이
에틸 4-(4-아세트아미도페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
메틸 4-(4-아세트아미도페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
페닐 2-히드록시-4-(4-메틸페닐술폰아미도)벤조에이트, 또는
메틸 2-히드록시-4-(4-(4-옥소-1,4-디히드로피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-8-일)페닐-술폰아미도)벤조에이트
가 아닌 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 염증, 염증질환 또는 암 치료에 사용하기 위한, 상기 본원에 정의되는 식 (I)의 화합물로서, 상기 화합물이 메틸 2-히드록시-4-(4-(4-옥소-1,4-디히드로피라졸로[1,5-a][1,3,5]-트리아진-8-일)페닐술폰아미도)벤조에이트가 아닌 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본원에 정의되는 화합물, 및 임의로, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
따라서, 본 발명은 F-2,6-P2 수준 조절에 의한 암 및 염증의 진단, 예방 및 치료 방법, 및 그러한 방법에 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 F-2,6-P2 수준 조절제로서 작용할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 식의 화합물은 약 50nM 내지 약 25μM; 예를 들어, 약 100mM 내지 약 10μM, 약 200mM 내지 약 5μM, 또는 약 500mM 내지 약 1μM 또는 후술하는 바와 같은 전형적인 분석에서 시험되는 더 낮은 농도의 IC50에 상응하는 F-2,6-P2 수준 조절 활성을 나타낼 수 있다.
이론에 구애되고자 함이 없이, 본원에 기재되는 화합물들은 F-2,6-P2 수준 조절 활성에 의하여 예를 들어 암 및 염증의 치료 또는 예방, 및/또는 암 및 염증 관련 질환의 치료에 사용될 수 있다.
특히 관심있는 것은 예를 들어 PET 연구에 의하여 확인되는 정상적 비종양 조직과 비교하여 증가된 글루코오스 업테이크를 가지는 종양이다. 이러한 종양은 이에 제한되지 않으나, 유방암, 폐암, 전립선암, 대장암, 췌장암, 혈액암 및 흑색종을 포함한다.
본 발명의 추가적인 목적은 특히 암 및 염증 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 에 관한 것이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 원치않는 F-2,6-P2 수준과 관련되는 질환, 이상 또는 상태(예를 들어, 염증질환 및 암)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 개체에 (예를 들어, 투여를 필요로 하는 개체, 예를 들어, 포유 동물; 예를 들어, 인간; 예를 들어, 본원에 기재되는 질환 또는 이상 중 하나 이상을 가지거나 가질 위험이 있는 것으로 확인되는 인간)에 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 개체에 (예를 들어, 본원에 기재되는 치료가 필요한 개체) 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 암 및 염증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 개체에 (예를 들어, 본원에 기재되는 치료가 필요한 개체) 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방 (예를 들어, 치료) 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 상기 개체는 본원에 기재되는 치료가 필요한 개체일 수 있다. 그러한 치료가 필요한 개체의 확인은 개체 또는 의료 전문가의 판단일 수 Dlt고, 주관적 (예를 들어, 의견) 또는 객관적 (예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의하여 측정가능)일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 개체는 포유 동물일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 개체는 인간이다.
추가적 측면에서, 본 발명은 본원에 기재되는 바와 같은 원치않는 F-2,6-P2 수준과 관련되는 질환, 이상 또는 상태의 진단 방법, 치료 또는 예방 (예를 들어, 치료)을 위한 식 (I)의 화합물을 함유하는 의약의 제조에 있어서 (또는 예를 들어 의약으로서), 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은
본원에 기재되는 본원에 기재되는 특정 화합물들을 포함하는, 본원에 설명되는 식들 중 임의의 식의 화합물 (그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함) (예를 들어, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 아속); 또는, 본원에 기재되는 특정 화합물들을 포함하는 본원에 설명되는 식들 중 임의의 식의 화합물 (그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함) (예를 들어, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 아속)을 포함하는 조성물 또는 제제 (예를 들어, 약학적 조성물 또는 제제)에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물 또는 제제는 약학적으로 허용가능한 보조제, 담체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 본원에 기재되는 방법에 사용될 수 있다.
염증 또는 암의 진단 방법, 예방 및 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다.
도 1은 위종양 세포주 NUGC-3 내에 세포 증식에 대한, 시스플라틴과 조합된 실시예 27의 화합물의 성장 저해 효과를 나타내는 도표이다 (72h).
도 2는 위종양 세포주 NUGC-3 내에 세포 증식에 대한, 실시예 27 및 실시예 82의 화합물의 성장 저해 효과를 나타내는 도표이다 (72 h).
도 3은 NMRI 누드 마우스 내에 Mia-Paca 2 이종이식편에 대한 실시예 183의 화합물의 종양 성장 저해 효과를 나타내는 도표이다.
도 4는 IP 투여 30분 후에, 실시예 183의 미결합 혈장 농도를 나타내는 막대 도표이다.
다음 정의가 명세서 및 첨부하는 청구범위를 통하여 적용될 것이다
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않고, 인간 약학적 용도뿐 아니라 수의학 용도로도 유용한 것들을 포함하는 약학적 조성물의 제조에 사용가능함을 의미한다.
본원에서 "치료"는 명명된 질환 또는 상태의 예방, 또는 일단 그것이 확립되었으면 그 질환의 경감 또는 제거를 포함한다.
본원에서 "진단"은 복수의 대안이 가능한 실체의 존재를 확인하고; 치료로부터 이로울 환자의 선택을 보조하거나, 특정 환자에 이로울 물질/치료의 조합의 정의를 보조하는데에 사용되는 체계적/진단 방법을 포함한다.
"효과적인 양"은 치료되는 개체에 치료 효과를 제공하는 화합물의 양을 의미한다. 상기 치료 효과는 객관적 (즉, 일부 시험 또는 마커에 의하여 측정가능) 또는 주관적 (즉, 개체가 효과의 조짐을 보이거나 이를 느낌)일 수 있다.
본원의 구현예에서 "식 (I)의 화합물에 대한 참조는 본원에 설명되는 식들 중 임의의 식의 화합물들을 또한 포함한다.
본원에서 변수의 정의에서 화학적 기들의 목록의 열거는 열거되는 기들 중 임의의 단일 기 또는 이들의 조합으로서 그 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수에 대한 구현예의 열거는 임의의 단일 구현예로서 또는 다른 구현예들 또는 이의 일부와 조합된 그 구현예를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "카르보시클릴"은 그 고리 구조 내에 탄소 원자만을 함유하는 시클릭 모이어티를 의미하는 반면, 용어 "헤테로시클릴"은 그 고리 내에 탄소 원자뿐 아니라 적어도 하나의 다른 원자, 예를 들어, 질소, 황 또는 산소 원자를 함유하는 시클릭 모이어티를 의미한다. 본 발명의 목적을 위하여 및 달리 기재되거나 문맥상 명백하지 않는 한, 용어 "카르보시클릴" 및 "헤테로시클릴"은 예를 들어 시클로헥사-2,5-디엔온, 시클로헥사논 또는 3H-피롤-3-온과 같은, 그 고리 내에 옥소기를 함유하는 시클릭 모이어티를 포함하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에 대하여 사용되는 용어 모노시클릭은 하나의 고리만을 함유하는 시클릭 모이어티를 의미한다. 용어 바이시클릭은 서로 융합된 두 개의 고리를 함유하는 시클릭 모이어티를 의미한다.
본원에서 용어 "옥소기"는 식
Figure pct00002
의 모이어티를 의미한다.
고리 내에 옥소기를 함유하는 시클릭 모이어티는 옥소기의 탄소 원자인 적어도 하나의 고리 탄소 원자를 포함한다.
달리 기재하거나 문맥상 명백하지 않는 한, 본원에서 언급되는 임의의 시클릴은 포화 또는 불포화, 및 방향족 또는 비방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴일 수 있다. 따라서, 시클로헥실, 시클로헥세닐 및 페닐은 모두 모노시클릭 C6 카르보시클릴의 예이다.
본원에서 용어 "방향족"은 방향족 특성을 가지는 불포화 시클릭 (카르보시클릭 또는 헤테로시클릭) 모이어티를 의미하는 반면, 용어 "비방향족"은 불포화일 수 있으나 방향족 특성을 가지지 않는 시클릭 모이어티를 의미한다.
바이시클릭 고리 시스템 내에서, 서로 융합된 두 개의 고리는 모두 포화 또는 불포화, 예를 들어 모두 방향족일 수 있다. 상기 고리들은 또한 상이한 불포화도를 가질 수 있으며, 하나의 고리는 방향족이고 다른 것은 비방향족일 수 있다. 상기 고리들은 또한 상이한 수의 원자들을 포함할 수 있다, 예를 들어, 하나의 고리는 5-원이고 다른 고리는 6-원이고, 함께 9-원 바이시클릭 고리를 형성할 수 있다.
바이시클릭 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티 등 내에서, 고리들 중 하나 또는 두개 모두가 하나 또는 몇몇 개, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4 개의 이종 원자를 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 이종 원자는 N, O 및 S를 의미한다.
n-원 시클릭 모이어티는 n 고리(또는 시클릭) 원자를 함유한다.
본 발명에 따른 방향족 헤테로시클릭 모이어티의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 트페리디닐 등이다.
본원에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "비방향족 헤테로사이클" 또는 "비방향족 헤테로시클릴"은 디히드로피롤릴, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리딜, 디옥솔라닐, 디티아닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 및 트리티아닐 등과 같은, 바람직하게 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자(들)를 함유하는 비방향족 시클릭기 또는 라디칼을 의미한다.
비방향족 헤테로사이클의 기타 예는 하나의 방향족 및 하나의 비방향족 고리를 함유하는 것들, 예를 들어 인돌리닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 디히드로벤조푸릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴 등을 포함하는 바이시클릴 라디칼이다.
용어 "Cn은 n 탄소 원자를 함유하는 라디칼 또는 모이어티를 의미한다.
용어 Cn-Cm (m>n)은 n, n+1, n+2, ... 또는 m 탄소 원자를 함유하는 라디칼 또는 모이어티를 의미한다.
따라서, 용어 C1-C6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소원자를 함유할 수 있는 알킬 라디칼을 의미한다.
용어 C0 알킬은 공유 결합을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 카르보시클릭-CO알킬은 카르보시클릴을 의미한다.
1-6 C를 가지는 본 발명에 따른 알킬 모이어티 (즉, C1-C6 알킬)는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있으며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 C1-C6 알킬은 C1-C5 알킬, 예를 들어 C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 메틸로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 알케닐 모이어티는 두 개의 인접하는 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카르빌, 예를 들어, 1 개의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카르빌이다.
본원에서 달리 명시되지 않는 한, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다.
본 발명에 따른 임의의 할로겐은 특히 F, Cl 및 Br, 예를 들어, F 및 Cl, 또는 F로부터 선택될 수 있다.
용어 "카르보시클릴옥시"는 타입 R0- (R은 카르보시클릴 모이어티임)의 라디칼을 의미한다. 페녹시는 카르보시클릴옥시 라디칼의 예이다.
용어 페녹시는 라디칼
Figure pct00003
을 의미한다.
용어 헤테로시클릴옥시는 타입 RO- (R은 헤테로시클릴 모이어티임)의 라디칼을 의미한다.
용어 알콕시는 타입 RO- (R은 알킬 모이어티임)의 라디칼을 의미한다.
용어 C1-C6 알콕시-C0-C3 알킬은 C1-C6 알콕시 (C0-C3 알킬이 C0 알킬일 때) 또는 C1-C6 알콕시로 치환되는 C1-C3 알킬 라디칼을 의미한다.
용어 알콕시카보닐은 타입 ROC(O)- (R은 알킬 모이어티임)의 라디칼을 의미한다.
용어 카르복시는 라디칼 HO(O)C-를 의미한다.
용어 알킬티오는 타입 RS- (R은 알킬 모이어티임)의 라디칼을 의미한다.
용어 아미노는 라디칼 H2N-을 의미한다.
용어 히드록시는 라디칼 HO-를 의미한다.
용어 히드록시-C0-C6 알킬은 히드록시 (viz. 히드록시-CO-알킬) 및 히드록시로 치환되는 C1-C6 알킬 라디칼로부터 선택되는 라디칼을 의미한다. 상기 히드록시는 알킬 라디칼의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있고, 상기 알킬 라디칼은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 예를 들어, 히드록시-C1 알킬은 히드록시메틸이다.
용어 2차 또는 3차 히드록시-C1-C6 알킬아미노는 적어도 하나의 알킬이 히드록시기로 치환되는 2차 또는 3차 알킬아미노를 의미한다
용어 히드록시-C1-C6 알콕시는 알킬 모이어티가 히드록시기로 치환되는 C1-C6 알콕시를 의미한다.
용어 히드록시-C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬은 히드록시-C1-C6 알콕시기로 치환되는 C1-C6 알킬을 의미한다.
용어 시아노는 라디칼 NC-를 의미한다.
용어 벤질은 라디칼
Figure pct00004
을 의미하며, 이는 페닐메틸로도 언급될 수 있다.
"적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 알킬"은 식 CnXpH(2n+1-p)-의 알킬 라디칼 (여기서 Xp는 동일 또는 상이한 탄소 원자에서 알킬 라디칼 CnH2n+1-의 p 개의 수소 원자를 치환한, p 개의 독립적으로 선택되는 할로겐 원자를 의미함)을 의미한다. 적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 알킬의 예는 트리플루오로메틸이다. 적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 알킬은 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시 내에서와 같이 다른 라디칼의 일부를 형성하는 모이어티일 수 있다.
용어 트리플루오로메틸은 라디칼 CF3-를 의미한다.
용어 트리플루오로메톡시는 라디칼 CF3O-을 의미한다.
용어 디플루오로메톡시는 라디칼 CHF2O-을 의미한다.
용어 2차 알킬아미노는 타입 RHN- (R은 알킬 모이어티임)의 라디칼을 의미한다.
용어 3차 알킬아미노는 타입 RR'N- (R 및 R'는 각각 독립적으로 선택되는 알킬 모이어티임)의 라디칼을 의미한다.
용어 카바모일은 라디칼 NH2C(O)-을 의미한다.
용어 2차 알킬아미도는 타입 RHNC(O)- (R은 알킬 모이어티임)의 라디칼을 의미한다.
용어 3차 알킬아미도는 타입 RR'NC(O)- (R 및 R'는 각각 독립적으로 선택되는 알킬 모이어티임)의 라디칼을 의미한다.
용어 알킬카보닐아미노는 타입 RC(O)NH- (R은 알킬 모이어티임)의 라디칼을 의미한다.
용어 알콕실카보닐아미노는 타입 ROC(O)NH- (R은 알킬 모이어티임)의 라디칼을 의미한다.
용어 (C1-C6 알콕시카보닐)(C1-C6 알킬)아미노는 타입
Figure pct00005
의 라디칼을 의미한다 (R 및 R'는 독립적으로 선택되는 C1-C6 알킬 모이어티임).
용어 (C1-C6 알콕시카보닐)(5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴)아미노는 타입
Figure pct00006
의 라디칼을 의미한다 (R은 C1-C6 알킬 모이어티이고, R'는 5- 또는 6-원 카르보시클릴 or 헤테로시클릴임).
용어 (C1-C6 알콕시카보닐)(페닐)아미노는 타입
Figure pct00007
의 라디칼을 의미한다 (R은 C1-C6 알킬 모이어티임).
용어 벤조일은 라디칼
Figure pct00008
을 의미한다.
용어 카르보시클릴카보닐아미노는 타입 RC(O)NH-의 라디칼을 의미한다 (R은 카르보시클릭 모이어티, 예를 들어, 페닐과 같은 방향족 카르보시클릭 모이어티임).
용어 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬은 카르보시클릴카보닐아미노 (viz. 카르보시클릴카보닐아미노-C0 알킬), 카르보시클릴카보닐아미노메틸 (viz. 카르보시클릴카보닐아미노-C1 알킬) 또는 카르보시클릴카보닐아미노에틸 (viz. 카르보시클릴카보닐아미노-C2 알킬)로부터 선택되는 라디칼을 의미한다..
용어 5- 또는 6-원 카르보시클릴아미노는 타입 RNH-의 라디칼을 의미한다 (R은 상기 본원에 정의한 바와 같은 카르보시클릴이고, 5- 또는 6-원임). 예는 페닐아미노, 즉 라디칼
Figure pct00009
이다.
용어 5- 또는 6-원 또는 헤테로시클릴아미노는 타입 RHN-의 라디칼을 의미한다 (R은 본원에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릴이고, 5- 또는 6-원임). 예는 피리디닐아미노이다.
용어 알킬카보닐은 타입 RC(0)-의 라디칼이다 (R은 알킬 모이어티임).
용어 아세틸은 식 CH3C(O)-의 알킬카보닐 라디칼을 의미한다.
용어 시클릭아미노는 타입 RR'N-의 라디칼을 의미한다 (R 및 R'은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 질소-함유 사이클을 형성함). 시클릭아미노의 예는 피페리딘-1-일이다.
용어 적어도 하나의 추가 이종원자를 고리 내에 임의로 함유하는 시클릭아미노는 타입 RR'N-의 라디칼을 의미한다 (R 및 R'는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 질소-함유 사이클을 형성하고, R 및 R' 중 적어도 하나는 그 고리의 일부를 형성하는 이종 원자, 예를 들어 O 또는 N을 함유함). 고리 내에 추가 이종원자를 함유하는 시클릭아미노의 예는 모르폴리노 및 피페라지닐이다. 추가 이종원자가 질소일 때, 그 질소는 C1-C6 알킬, 예를 들어 C1-C3 알킬, 예를 들어 메틸로 치환될 수 있다.
용어 시클릭아미노카보닐은 타입 RR'N-C(0)-의 라디칼을 의미한다 (RR'N-은 본원에 정의되는 바와 같은 시클릭아미노임).
용어 알킬술포닐은 타입 RS(O)2-의 라디칼을 의미한다 (R은 알킬 모이어티임).
용어 알킬술포닐아미노는 타입 RS(O)2NH-의 라디칼을 의미한다 (R은 알킬 모이어티임).
용어 니트로는 라디칼 -NO2을 의미한다.
용어 카르복시-C0-C6 알킬은 카르복시 (즉, 카르복시-C0 알킬) 및 카르복시 치환된 C1-C6 알킬을 의미한다.
용어 C1-C6 알킬카보닐옥시는 타입
Figure pct00010
의 라디칼을 의미한다 (R은 C1-C6 알킬임).
용어 C1-C6 알콕시카보닐옥시는 타입
Figure pct00011
의 라디칼을 의미한다 (R은 C1-C6 알킬임).
용어 (C1-C6 알킬카보닐)(C1-C6 알킬)아미노는 타입
Figure pct00012
의 라디칼을 의미한다 (R 및 R'는 독립적으로 선택되는 C1-C6 알킬 모이어티임).
용어 C1-C6 알콕시카보닐아미노는 타입
Figure pct00013
의 라디칼을 의미한다 (R은 C1-C6 알킬임).
용어 페닐카바모일은 라디칼
Figure pct00014
을 의미한다.
용어 C1-C6 알킬술피닐은 라디칼
Figure pct00015
을 의미한다 (R은 C1-C6 알킬임).
일 측면에 의하면, 본 발명은 상기 본원에 정의되는 바와 같은 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00016
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물에서, R1, R2, R3, Ra 및 n은 본원에 정의되는 바와 같고, 및
Rb는 H, C1-C6 알킬, 적어도 하나의 R6으로 치환된 C1-C6 알킬; 카르보시클릴-C0-C5 알킬; 및 헤테로시클릴-C0-C5 알킬로부터 선택되고; 여기서 임의의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원이고, 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고, 그 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의 포함하고;
단 Ra 및 Rb 모두가 H는 아니고;
각각의 R6은 독립적으로 히드록시; C1-C6 알콕시; 히드록시-C1-C6 알콕시; C1-C6 알킬카보닐옥시; C1-C6 알콕시카보닐옥시; 5- 또는 6-원 카르보시클릴카보닐 또는 헤테로시클릴카보닐; 아미노; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 2차 또는 3차 히드록시-C1-C6 알킬아미노; 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알콕시카보닐아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴)아미노; (C1-C6 알킬카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도 - 여기서 임의의 알킬은 OH 또는 CONH2로 치환 또는 비치환됨; 5- 또는 6-원 카르보시클릴- 또는 헤테로시클릴카바모일; 및 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, 임의의 5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R8로 치환 또는 비치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬; 히드록시-C0-C3 알킬; C1-C6 알콕시-C0-C3 알킬; C1-C6 알콕시카보닐; 아미노; 니트로; C1-C6 2차 또는 3차 아미노; 할로겐; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도-C0-C3 알킬; C1-C6 알킬카보닐아미노; 및 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고, 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 시클릭아미노로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된다.
식 (I)의 화합물에서, 모이어티 A를 함유하는 고리 ("A-고리")SMS 술폰아미드 모이어티 -NHS(O)2(CH)n-를 통하여 RaO, RbOOC-이치환 페닐 고리에 결합된다. 술폰아미드 모이어티의 A-고리에의 부착 지점에 따라, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia) 또는 (Ib)로 표시될 수 있다:
Figure pct00017
일부 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 식 (Ia)의 화합물이다.
일부 기타 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 식 (Ib)의 화합물이다.
일부 구현예에서, A는 S이고, 식 (I)의 화합물은 식 (IA)로 표시될 수 있다.
Figure pct00018
일부 구현예에서, 식 (IA)의 화합물은 식 (IAa)로 표시된다.
Figure pct00019
일부 기타 구현예에서, 식 (IA)의 화합물은 식 (IAb)로 표시된다.
Figure pct00020
일부 구현예에서, A는 O이고, 식 (I)의 화합물은 식 (IB)로 표시될 수 있다.
Figure pct00021
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물은 식 (IBa)로 표시된다.
Figure pct00022
.
일부 기타 구현예에서, 식 (IB)의 화합물은 식 (IBb)로 표시된다.
Figure pct00023
.
일부 구현예에서, 상기 정의되는 바와 같은 식 (I)의 화합물에서, A는 CR4=CR4이고, 식 (I)의 화합물은 식 (IC)로 표시될 수 있다.
Figure pct00024
일부 구현예에서, 식 (IC)의 화합물은 식 (ICa)로 표시된다.
Figure pct00025
일부 기타 구현예에서, 식 (IC)의 화합물은 식 (ICb)로 표시된다.
Figure pct00026
.
일부 구현예에서, 본원에 정의되는 바와 같은 식 (I)의 화합물에서, A는 N=CR4이고, 식 (I)의 화합물은 식 (ID)
Figure pct00027
또는
식 (IE)
Figure pct00028
로 표시될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (ID)의 화합물은 식 (IDa)로 표시된다
Figure pct00029
일부 기타 구현예에서, 식 (ID)의 화합물은 식 (IDb)로 표시된다
Figure pct00030
일부 구현예에서, 식 (IE)의 화합물은 식 (IEa)로 표시된다.
Figure pct00031
.
일부 기타 구현예에서, 식 (IE)의 화합물은 식 (IEb)로 표시된다.
Figure pct00032
본 발명의 목적을 위하여, 달리 기재되거나 문맥상 명백하지 않는 한, 식 (I)의 화합물에 대한 언급은 상기 식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 식 (IA), (IB), (IC), (ID) 및 (IE)로 표시되는 상기 식들의 구현예들 중 임의의 것, 또는 이의 구현예들 중 임의의 것을 포함하는 것을 의미한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (IA) 또는 (IB)의 화합물, 예를 들어, 식 (IA)의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (IA) 또는 (IC)의 화합물이다.
일부 기타 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물, 예를 들어, 식 (IC) 또는 (IE)의 화합물, 또는 식 (IC)의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (ID) 또는 (IE)의 화합물, 특히 식 (IE)의 화합물이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 화합물은 식 (IDb) 또는 (IEa)의 화합물, 특히 식 (IEa)의 화합물이다. 일부 기타 구현예에서, 상기 화합물은 식 (IDa) 또는 (IEa)의 화합물이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (IAa), (IAb), (IBa), (IBb), (ICa), (ICb), (IDa) 또는 (IEa)의 화합물이다. 일부 기타 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 식 (IAa), (IAb), (IBa), (IBb), (ICa), (ICb), 또는 (IEa)의 화합물이다. 일부 기타 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 식 (IAa), (IBa), (ICa) 또는 (IEa)의 화합물이다. 일부 기타 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 식 (IAa), (IBa) 또는 (ICa)의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (IAa) 또는 (ICa)의 화합물이다.
일부 기타 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (IAb) 또는 (IBb)의 화합물이다.
식 (I)에서, 모이어티 A를 함유하는 고리 ("A 고리")를 이치환 페닐에 연결하는 모이어티 C는 모이어티 -NHS(O)2- (i.e. n은 0) 또는 -NHS(O)2CH2- (i.e. n은 1)일 수 있다. 바람직하게, n은 0이고, 이 경우 식 (I)는
Figure pct00033
로 표시된다.
일부 구현예에서, n은 1 이고, 이 경우 식 (I)은
Figure pct00034
로 표시된다.
예를 들어, 식 (ICa)와 같은 식 (IC)의 일부 구현예에서, n은 1이다.
식 (I)의 일부 구현예에서, 상기 화합물이 식 (IC)의 화합물일 때에만 n은 1 일 수 있다.
식 (I)의 일부 구현예에서, 상기 화합물이 식 (ICa)의 화합물일 때에만 n은 1 일 수 있다.
식 (I)의 화합물에서, R1은 H; 할로겐, 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되는 C1-C6 알킬, 예를 들어, 메틸과 같은 C1-C3 알킬; 및 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되는 C1-C6 알콕시, 예를 들어 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되는 C1-C3 알콕시, 예를 들어, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H, 할로겐 및 C1-C6 알킬, 예를 들어, 메틸과 같은 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된다. 예를 들어, R1은 H, 할로겐, CH3 또는 CF3; 예를 들어, H, Cl, Br, CH3 및 CF3일 수 있다.
일부 구현예에서, R1은 H 및 C1-C6 알킬, 예를 들어, 메틸과 같은 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 예를 들어, R1은 H 또는 메틸, 예를 들어, H일 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, A가 S 또는 O일 때, 특히 S일 때, R1은 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 예를 들어, A가 S 또는 O일 때, 특히 S일 때, R11은 할로겐 및 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, 및 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬과 같은; 예를 들어, Cl, Br, CH3, 및 CF3; 또는 Cl, Br, 및 CH3로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 예를 들어, A가 -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-일 때, R1은 H, F, Cl, CH3 및 CF3로부터 선택되고; 예를 들어 R1은 H이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 식 (IA) 또는 (IB), 예를 들어 식 (IAa) 또는 (IBa)의 일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬이고; 및 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 예를 들어, 벤젠 고리를 형성한다.
식 (I)의 화합물에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬; 그 고리 내에 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노; 카르보시클릴옥시; 헤테로시클릴옥시; 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬; 그 고리 내에 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노; 카르보시클릴옥시; 헤테로시클릴옥시; 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
예를 들어, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; F, Cl, 및 Br, 특히 F 및 Cl와 같은 할로겐; C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 특히 메틸과 같은 C1-C6 알킬; C1-C4 알콕시, 또는 C1-C3 알콕시, 예를 들어, 메톡시와 같은 C1-C6 알콕시 메틸; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도, 예를 들어, 2차 또는 3차 C1-C3 알킬아미도와 같은 2차 또는 3차 C1-C4 알킬아미도, 예를 들어, 메틸아미도 또는 디메틸아미도; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬, 예를 들어, 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C1 알킬, 또는 카르보시클릴카보닐아미노; 그 고리 내에 추가 이종원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐, 예를 들어, 그 고리 내에 산소 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노, 예를 들어, C1-C4 알킬카보닐아미노, 또는 아세트아미도와 같은 C1-C3 알킬카보닐아미노; C1-C4 알킬술포닐, 또는 C1-C3 알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐과 같은 C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, such as 히드록시-C0-C4 알킬, 또는 히드록시-C0-C3 알킬, 예를 들어 히드록시-C0-C1 알킬, 예를 들어 히드록시와 같은 히드록시-CO-C6 알킬; C1-C4 알킬카보닐, 또는 C1-C3 알킬카보닐 , 예를 들어 아세틸과 같은 C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C4 알콕시카보닐, 또는 C1-C3 알콕시카보닐, 예를 들어 메톡시카보닐과 같은 C1-C6 알콕시-카보닐; 시아노; 페닐옥시와 같은 카르보시클릴옥시; 헤테로시클릴옥시; 카르보시클릴-C0-C2 알킬, 또는 카르보시클릴-C0-C1 알킬, 예를 들어 페닐 또는 벤질과 같은 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C2 알킬, 또는 헤테로시클릴-C0-C1 알킬, 예를 들어 헤테로시클릴과 같은 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐, 예를 들어, 1, 2 또는 3 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴, 예를 들어 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴; 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴, 예를 들어, 나프틸 또는 9- 또는 10-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴이고; 및 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5, 예를 들어 1, 2 또는 3 R5와 같은 1-5 R5, 또는 1-4 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬; 그 고리 내에 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노; 카르보시클릴옥시; 헤테로시클릴옥시; 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C0-C3 알킬로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C1 알킬; 그 고리 내에 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노; 카르보시클릴옥시; 카르보시클릴; 및 헤테로시클릴로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬; C1-C6 알킬카보닐아미노; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노; 카르보시클릴옥시; 헤테로시클릴옥시; 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C0-C3 알킬로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C1 알킬; 알킬카보닐아미노; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노; 카르보시클릴옥시; 헤테로시클릴옥시; 및 카르보시클릴-C0-C3 알킬로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬; 그 고리 내 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노; 카르보시클릴옥시; 및 헤테로시클릴옥시로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C6 알콕시카보닐; 및 시아노로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노; 카르보시클릴옥시; 카르보시클릴-C0-C3 알킬로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 카르보시클릴-C0-C3 알킬, 및 헤테로시클릴-C0-C3 알킬로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 기타 구현예에서, R2 및 R3 중 하나, 예를 들어 R2는 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (IA) 또는 (IB), 특히 식 (IA)의 화합물, 예를 들어 식 (IAa)의 화합물이고, R2 및 R3 중 하나, 예를 들어 R2는 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 기타 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물, 특히 식 (IC)의 화합물, 예를 들어 식 (IC)의 화합물이고, R2 및 R3 중 하나, 예를 들어 R2는 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 기타 구현예에서, R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
또 다른 일부 구현예에서, R2 및 R3은 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되거나; R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
상기 구현예들 중 임의의 것에서, R2 및 R3에 대하여, 임의의 할로겐은 예를 들어 F, Cl 및 Br, 또는 F 및 Cl로부터 선택될 수 있고; 임의의 C1-C6 알킬은 예를 들어 C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 예를 들어 메틸로부터 선택될 수 있고; 임의의 C0-C3 알킬은 예를 들어 C0 알킬(즉, 직접 결합)과 같은 C0-C2 알킬, 또는 C0-C1 알킬로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 목적을 위하여, 및 달리 기재되거나 문맥상 명백하지 않는 한, 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되는 임의의 알킬은 임의로 라디칼, 즉 알콕시 또는 알킬카보닐의 일부일 수 있다. 따라서, R2 및 R3은 예를 들어 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시 또는 할로겐화 알킬카보닐 등일 수 있다. 임의의 하나의 알킬에 부착되는 할로겐 원자의 수는 예를 들어, 1, 2, 또는 3일 수 있고, 독립적으로 예를 들어 F 및 Cl로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 임의의 알킬은 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시에서와 같이, 모두 불소인 1, 2 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명의 목적을 위하여, 및 달리 기재되거나 문맥상 명백하지 않는 한, 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이라는 언급은 예를 들어 카르보시클릴옥시 또는 카르보시클릴-C2-C3 알케닐과 같이 라디칼의 모이어티로서 존재할 때 그 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 각각을 또한 포함한다.
일부 구현예에서, R2 또는 R3 중 하나가 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴, 또는 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 모이어티를 포함하는 라디칼일 때, 그러한 카르보시클릴은 방향족이고 및/또는 임의의 헤테로시클릴은 헤테로방향족이다. 예를 들어, 임의의 카르복시클릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택될 수 있고, 임의의 헤테로시클릴은 디히드로벤조푸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 벤조푸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐 또는 티에닐과 같은, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 또는 몇몇 개의 이종 원자, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 이종 원자를 포함하는 5-10-원 헤테로시클릴로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의의 카르보시클릴은 아릴이고 임의의 헤테로시클릴은 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R2 또는 R3 중 하나가 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환된 바이시클릭 9- 또는 10-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴일 때, 상기 바이시클릭 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 방향족 또는 비방향족일 수 있는 다른 고리에 융합되는, 적어도 하나의 방향족 고리, 예를 들어, 적어도 하나의 페닐 고리를 포함한다. 예를 들어, 상기 다른 고리는 예를 들어 N, 0 및 S, 예를 들어 N 및 O로부터 선택되는 1-3 이종 원자, 예를 들어 1 또는 2 이종 원자를 포함하는, 페닐 또는 헤테로시클릭, 비방향족 또는 방향족 5- 또는 6-원 고리일 수 있다.
일부 구현예에서, R2 또는 R3 중 하나가 적어도 하나의 R5, 예를 들어 1 내지 4 R5; 또는 1 내지 4 R5; 예를 들어 1, 2 또는 3 R5, 특히 1 또는 2 R5로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, R2 또는 R3 중 하나가 페닐, 2-히드록시페닐, 2-(히드록시메틸)페닐, 2-니트로페닐, 2-히드록시-5-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-아미노페닐, 3-에톡시페닐, 3-(이소프로폭시카보닐)페닐, 3-아세틸페닐, 3-카바모일페닐, 3-아세트아미도페닐, 3-시아노페닐, 3-(메틸술포닐)페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-(메틸술폰아미도)페닐, 4-카바모일페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 4-(메틸티오)페닐, 4-(디메틸카바모일)페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 5-클로로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-히드록시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-히드록시-3,5-디메틸페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸페닐, 2-메틸티아졸-4-일, 5-아세틸티오펜-2-일, 피리딘yl, 예를 들어, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 1-피페리디닐, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-히드록시피리딘-3-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-2-일, 및 퀴놀린-6-일로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2 및 R3 모두가 시클릭 (카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)이거나 시클릭 모이어티를 포함하는 기로부터 선택되지는 않는다. 따라서, 일부 구현예에서, R2는 시클릭 모이어티이거나 이를 포함하는 라디칼이고 R3은 그러한 라디칼이 아니며, 일부 기타 구현예에서, R3은 시클릭 모이어티이거나 이를 포함하는 라디칼이고 R2는 그러한 라디칼이 아니다.
예를 들어, 식 (ICa)의 일부 구현예에서, R2는 시클릭 모이어티이거나 이를 포함하는 라디칼이고 R3은 그러한 라디칼이 아니다. 마찬가지로, 식 (IAa)의 일부 구현예에서, R2는 시클릭 모이어티이거나 이를 포함하는 라디칼이고 R3은 그러한 라디칼이 아니다.
식 (ICa)의 일부 구현예에서, R3은 (치환 또는 비치환된) 페닐이 아니다. 예를 들어, 식 (ICa)의 일부 구현예에서, R1, R2, 및 각각의 R4가 수소일 때, R3은 치환 또는 비치환된) 페닐이 아니다. 식 (ICa)의 일부 기타 구현예에서, R1, R2, 및 각각의 R4가 수소이고 n이 0일 때, R3은 치환 또는 비치환된 페닐이 아니다. 일부 구현예에서, 상기 화합물이 식 (IC)의 화합물일 때, 상기 A-고리는 술폰아미드 모이어티에 대하여 파라 포지션에서 일치환되지 않는다. 일부 기타 구현예에서, 상기 화합물이 식 (IC)의 화합물이고 n이 0일 때, 상기 A-고리는 술폰아미드 모이어티에 대하여 파라 포지션에서 일치환되지 않는다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 식 (ICa)의 화합물에서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R3은 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬; 그 고리 내에 추가 이종원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노; 카르보시클릴옥시; 및 헤테로시클릴옥시로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 예를 들어 식 (ICa)의 화합물에서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 및 카르보시클릴-C0-C3 알킬로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 특정 구현예에서, 예를 들어 식 (ICa)의 화합물에서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R3은 H, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 예를 들어 식 (ICa)의 화합물에서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R3은 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 예를 들어 식 (ICa)의 화합물에서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R3은 H이다.
일부 구현예에서, 예를 들어 식 (ICa)의 화합물에서, R3은 상기 정의한 바와 같고, R2는 카르보시클릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 카르보시클릴-C0-C3 알킬, 카르보시클릴-C2-C3 알케닐, 헤테로시클릴-C0-C3 알킬, 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐; 특히 카르보시클릴-C0-C3 알킬 및 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 예를 들어, 카르보시클릴 알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환된다. 이들 구현예에서, R3은 예를 들어 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 카바모일, 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도, C1-C6 알킬카보닐아미노, C1-C6 알킬술포닐, 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, 카르복시, C1-C6 알콕시카보닐, 및 시아노로부터; 또는 H, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터; H 및 할로겐으로부터, 또는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
식 (IA) 또는 (IB), 특히 식 (IA)의 일부 구현예에서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R3은 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬; 그 고리 내에 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노; 카르보시클릴옥시; 헤테로시클릴옥시; 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
식 (IA) 또는 (IB), 특히 식 (IA)의 일부 구현예에서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R3은 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬; 그 고리 내에 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C6 알콕시카보닐; 및 시아노로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
식 (IA) 또는 (IB), 특히 식 (IA)의 일부 구현예에서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬, 및 카르보시클릴-C0-C3 알킬로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 임의의 카르보시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
식 (IA) 또는 (IB), 특히 식 (IA)의 또 다른 구현예에서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R3은 H, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
식 (IA) 또는 (IB), 특히 식 (IA)의 또 다른 구현예에서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R3은 H 및 할로겐으로부터 선택된다. 예를 들어, R2 및 R3 모두가 H 및 할로겐으로부터 선택될 수 있다.
R2 및 R3은 바람직하게 모두 H는 아니다. 일부 구현예에서, R2는 상기 정의한 바와 같으나, R2는 H가 아니다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같으나, R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하지 않는다.
일부 기타 구현예에서, R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 예를 들어, R2 및 R3는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R2 및 R3에 의하여 형성되는 고리는 카르보시클릭 방향족 고리, 예를 들어 벤젠 고리이다. 일부 기타 구현예에서, R2 및 R3에 의하여 형성되는 고리는 티아디아졸, 예를 들어, 1,2,5-티아디아졸, 옥사디아졸, 예를 들어, 1,2,5-옥사디아졸, 또는 테트라히드로푸란 고리와 같은, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭, N, O 및 S로부터 선택되는 1-4, 예를 들어, 1, 2 또는 3 개의 이종원자를 함유하는 방향족 또는 비방향족 고리이다.
일부 구현예에서, R2 및 R3이 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 때, 상기 고리는 피리딘이 아니다.
일부 구현예에서, R2 및 R3이 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 때, 상기 고리는 페닐 고리 또는 5-원 헤테로시클릭 고리이다.
일부 구현예에서, R2 및 R3이 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 때, 식 (I)의 화합물은 식 (IA) 또는 (IB)의 화합물이다.
일부 기타 구현예에서, R2 및 R3이 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 때, 식 (I)의 화합물은 식 (IC), 특히 (ICb)의 화합물이다.
식 (I)의 화합물이 식 (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물일 때, 이는 각각 독립적으로 H; 할로겐, 예를 들어 F, Cl 및 Br; 모노시클릭 C3-C6 카르보시클릴, 예를 들어. 페닐; 및 C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 예를 들어 메틸과 같은 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐, 예를 들어, 1, 2 또는 3 개의 F와 같은 1, 2 또는 3 개의 할로겐으로 치환 또는 비치환되는, 하나 또는 두 개의 기 R4를 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 H, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 H 및 할로겐으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R4는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 H, F, Cl, Br, CH3 및 CF3로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 H이다.
R2 및/또는 R3이 시클릭 모이어티이거나 또는 R2 및 R3이 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클릭 모이어티를 형성할 때, 그러한 시클릭 모이어티는 적어도 하나의 R5, 예를 들어 1-5 R5, 또는 1-4 R5, 특히 1, 2 or 3 R5로 치환 또는 비치환될 수 있다. 각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 예를 들어 F 및 Cl; C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸과 같은 C1-C4 알킬; C1-C6 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-propoxy, 이소프로폭시 및 n-부톡시와 같은 C1-C4 알콕시; 페녹시; 아미노; 시아노; 니트로; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노, 예를 들어 디메틸아미노와 같은 2차 또는 3차 C1-C4 알킬아미노; 그 고리 내에 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C4 알킬카보닐아미노, 예를 들어 아세틸아미도와 같은 C1-C6 알킬카보닐아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C4 알킬아미도, 예를 들어 디메틸카바모일 및 디이소프로필카바모일과 같은 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C4 알콕시카보닐아미노와 같은 C1-C6 알콕시카보닐아미노; 히드록시-C0-C6 알킬, 예를 들어 히드록시 및 히드록시메틸과 같은 히드록시-C0-C4 알킬; C1-C4 알킬티오, 예를 들어 메틸티오와 같은 C1-C6-알킬티오; 카르복시-C0-C6-알킬, 예를 들어 카르복시와 같은 카르복시-C0-C4 알킬; C1-C4 알콕시카보닐, 예를 들어 메톡시카보닐 및 이소프로폭시카보닐과 같은 C1-C6 알콕시카보닐; C1-C4 알킬카보닐, 예를 들어 아세틸과 같은 C1-C6 알킬카보닐; C1-C4 알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐과 같은 C1-C6 알킬술포닐; 및 C1-C4 알킬술포닐아미노, 예를 들어 메틸술폰아미도와 같은 C1-C6 알킬술포닐아미노로부터 선택되고; 임의 알킬은 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에서와 같이 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된다.
일부 구현예에서, A가 CR4=CR4이고 n이 0일 때, R2 및 R3는 4-히드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-8-일 및 2,4-디히드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-8-일로부터 선택되지 않는다.
일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 페녹시; 아미노; 시아노; 니트로; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 그 고리 내에 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C6 알킬카보닐아미노; 카바모일; 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알콕시카보닐아미노; 히드록시-C0-C6 알킬; C1-C6-알킬티오; C1-C6 알콕시카보닐; C1-C6 알킬카보닐; C1-C6-알킬술포닐; 및 C1-C6 알킬술포닐아미노로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 예를 들어, F 및 Cl; C1-C6 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸과 같은 C1-C4 알킬; C1-C6 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-propoxy, 이소프로폭시 및 n-부톡시와 같은 C1-C4 알콕시; 아미노; 시아노; 니트로; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노, 예를 들어, 디메틸아미노와 같은 2차 또는 3차 C1-C4 알킬아미노; C1-C4 알킬카보닐아미노, 예를 들어, 아세틸아미도와 같은 C1-C6 알킬카보닐아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C4 알킬아미도, 예를 들어, 디메틸카바모일 및 디이소프로필카바모일과 같은 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 히드록시-C0-C6 알킬, 예를 들어, 히드록시 및 히드록시메틸과 같은 히드록시-C0-C4 알킬; C1-C4 알킬티오, 예를 들어, 메틸티오와 같은 C1-C6-알킬티오; C1-C4 알콕시카보닐, 예를 들어, 메톡시카보닐 및 이소프로폭시카보닐과 같은 C1-C6 알콕시카보닐; C1-C4 알킬카보닐, 예를 들어, 아세틸과 같은 C1-C6 알킬카보닐; C1-C4 알킬술포닐, 예를 들어, 메틸술포닐과 같은 C1-C6 알킬술포닐; 및 C1-C4 알킬술포닐아미노, 예를 들어, 메틸술폰아미도와 같은 C1-C6 알킬술포닐아미노로부터 선택되고; 임의의 알킬은 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에서와 같이 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 예를 들어, F 및 Cl; C1-C6 알킬, 예를 들어, 메틸 및 이소프로필과 같은 C1-C4 알킬; C1-C6 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시와 같은 C1-C4 알콕시; 아미노; 시아노; 니트로; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노, 예를 들어, 디메틸아미노와 같은 2차 또는 3차 C1-C4 알킬아미노; C1-C4 알킬카보닐아미노, 예를 들어, 아세틸아미도와 같은 C1-C6 알킬카보닐아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C4 알킬아미도, 예를 들어, 디메틸카바모일과 같은 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 히드록시-C0-C6 알킬 예를 들어, 히드록시 및 히드록시메틸과 같은 히드록시-C0-C4 알킬; C1-C4 알킬티오, 예를 들어, 메틸티오와 같은 C1-C6-알킬티오; C1-C4 알콕시카보닐, 예를 들어, 이소프로폭시카보닐과 같은 C1-C6 알콕시카보닐; C1-C4 알킬카보닐, 예를 들어, 아세틸과 같은 C1-C6 알킬카보닐; C1-C4 알킬술포닐, 예를 들어, 메틸술포닐과 같은 C1-C6 알킬술포닐; 및 C1-C4 알킬술포닐아미노, 예를 들어, 메틸술폰아미도와 같은 C1-C6 알킬술포닐아미노로부터 선택되고; 임의의 알킬은 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에서와 같이 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R5 는 히드록시, C1-C6 알콕시 및 할로겐, 예를 들어, 히드록시, 메톡시 및 F, 특히 히드록시 및 F와 같은, 히드록시, C1-C3 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된다. 예를 들어, R2 또는 R3, 특히 R2가 1 또는 2, 특히 2 개의 상기 모이어티, 예를 들어, OH 및 할로겐, 특히 OH 및 F로부터 선택되는 2 개의 모이어티로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R2 또는 R3, 특히 R2가 2- 및 5-포지션에서 그러한 R5로 치환된 페닐이다, 예를 들어, R2 또는 R3, 특히 R2가 5-플루오로-2-히드록시페닐 또는 2,5-디플루오로페닐, 특히 5-플루오로-2-히드록시페닐이다.
모이어티 Ra는 H 및 C1-C6 알킬카보닐로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Ra는 H 및 C1-C4 알킬카보닐로부터 선택된다. 일부 기타 구현예에서, Ra는 H 및 C1-C3 알킬카보닐, 예를 들어 H 및 아세틸로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Ra는 H이다. 이들 구현예에서, Rb는 H가 아니다.
일부 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬카보닐, 예를 들어, C1-C4 알킬카보닐, 또는 C1-C3 알킬카보닐, 예를 들어, 아세틸이다. 이들 구현예에서, Rb는 H이거나 H와 다를 수 있다, 예를 들어, Rb는 H와 다르다.
Rb는 H, C1-C6 알킬, 적어도 하나의 R6로 치환된 C1-C6 알킬; 카르보시클릴-C0-C5 알킬; 및 헤테로시클릴-C0-C5 알킬로부터 선택되고; 임의의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원이고, 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고, 그 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의로 포함한다.
Rb가 적어도 하나의 R6로 치환된 알킬일 때, 상기 알킬은 예를 들어, 1, 2 또는 3 R6, 예를 들어, 1 R6로 치환될 수 있다.
Rb가 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 포함하는 5- 또는 6-원 카르보시클릴-C0-C5 알킬 또는 헤테로시클릴-C0-C5 알킬일 때, 이는 예를 들어, 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 포함하는 헤테로시클릴 C0-C5 알킬, 예를 들어, 고리 내에 하나의 옥소기를 포함하는 헤테로시클릴 C0-C5 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, Rb는 고리 내에 1 또는 2 개의 옥소기, 또는 고리 내에 1 개의 옥소기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 고리는 2-옥소-1,3-디옥솔릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Rb는 고리 내에 옥소리를 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, Rb는 C1-C6 알킬, 적어도 하나의 R6로 치환된 C1-C6 알킬; 카르보시클릴-C0-C5 알킬; 및 헤테로시클릴-C0-C5 알킬로부터 선택되고; 임의의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원이고, 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고, 그 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의로 포함한다.
일부 구현예에서, Rb는 H 및 적어도 하나의 R6로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어, 적어도 하나의 R6로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
Rb가 C1-C6 알킬 또는 적어도 하나의 R6로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬일 때, 상기 C1-C6 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C1-C4 알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸, 예를 들어, 메틸과 같은 C1-C3 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, Rb가 C1-C6 알킬일 때, 이는 비치환된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, Rb는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알킬, 또는 메틸과 같은 C1-C3 알킬이다.
일부 구현예에서, Rb는 카르보시클릴-C0-C5 알킬, 예를 들어, 페닐-C0-C5 알킬; 헤테로시클릴-C0-C5 알킬, 예를 들어, 테트라히드로푸릴-C0-C5 알킬, 피롤릴-C0-C5 알킬 또는 이미다졸릴-C0-C5 알킬; C1-C6 알킬; 및 적어도 하나의 R6, 예를 들어, 1 또는 2 R6, 예를 들어, 하나의 R6로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시, 예를 들어, C1-C3 알콕시; 및 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고, 적어도 하나, 예를 들어 1 또는 2, 예를 들어 1 개의 C1-C6 알킬, 예를 들어 적어도 하나의 C1-C3 알킬로 치환 또는 비치환되는, 5- 또는 6-원 시클릭아미노로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Rb는 카르보시클릴-C0-C5 알킬, 예를 들어, 페닐-C0-C5 알킬; 헤테로시클릴-C0-C5 알킬, 예를 들어, 테트라히드로푸릴-C0-C5 알킬, 피롤릴-C0-C5 알킬, 이미다졸릴-C0-C5 알킬, 피롤리디닐-C0-C5 알킬, 피페리디닐-C0-C5 알킬; C1-C6 알킬; 및 적어도 하나의 R6, 예를 들어, 1 또는 2 R6, 예를 들어, 하나의 R6로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R6 는 독립적으로 C1-C6 알콕시, 예를 들어, C1-C3 알콕시; 및 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고, 적어도 하나, 예를 들어 1 또는 2, 예를 들어 1 개의 C1-C6 알킬, 예를 들어 적어도 하나의 C1-C3 알킬로 치환 또는 비치환되는, 5- 또는 6-원 시클릭아미노로부터 선택된다.
Rb가 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의로 포함하는 카르보시클릴-C0-C5 알킬일 때, 이는 예를 들어, 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의로 포함하는 카르보시클릴-C0-C4 알킬, 카르보시클릴-C0-C3 알킬, 카르보시클릴-C0-C2 알킬, 또는 카르보시클릴-C0-C1 알킬일 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴은 예를 들어, 페닐일 수 있다.
일부 구현예에서, Rb가 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환된 카르보시클릴-C0-C5 알킬일 때, Rb는 페닐-C0-C5 알킬, 페닐-C0-C4 알킬, 페닐-C0-C3 알킬, 또는 페닐-C0-C2 알킬, 예를 들어, 벤질 또는 페닐일 수 있고, 상기 페닐 고리는 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환된다.
일부 구현예에서, Rb는 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환된 페닐이다. 일부 기타 구현예에서, Rb는 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환된 벤질이다.
Rb가 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의로 포함하는 헤테로시클릴-C0-C5 알킬일 때, 이는 예를 들어, 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의로 포함하는, 헤테로시클릴-C0-C4 알킬, 헤테로시클릴-C0-C3 알킬, 헤테로시클릴-C0-C2 알킬, 또는 헤테로시클릴-C0-C1 알킬일 수 있다. 이 경우, 상기 헤테로시클릴은 예를 들어, N, O 및 S, 예를 들어, N 및 O로부터 선택되는 1-4 개의 이종 원자를 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 헤테로시클릴은 2-옥소-1,3-디옥솔릴에서와 같이, 고리 내에 옥소리를 임의로 포함하는, 테트라히드로푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 또는 디옥솔릴일 수 있다. 기타 구현예에서, 상기 헤테로시클릴은 테트라히드로푸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴로부터 선택된다. 기타 구현예에서, 상기 헤테로시클릴은 테트라히드로푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 예를 들어, 이미다졸-1-일, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된다. 특정 일 구현예에서, 상기 헤테로시클릴은 피롤릴 및 이미다졸릴로부터 선택된다. 다른 특정 구현예에서, 상기 헤테로시클릴은 테트라히드로푸릴이다.
일부 구현예에서, Rb는 2-니트로-1H-이미다졸-5-일-C0-C3 알킬 또는 2-(메틸술피닐)-1H-이미다졸-5-일)-C0-C3 알킬, 예를 들어, (2-니트로-1H-이미다졸-5-일)메틸 또는 2-(메틸술피닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸이다. 일부 구현예에서, 상기 1H-이미다졸-5-일은 1-포지션에서 기 R7,예를 들어, C1-C3 알킬, 예를 들어, 메틸과 같은 C1-C6 알킬로부터 선택되는 기 R7로 치환된다. 예를 들어, Rb는 1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸-5-일-C0-C3 알킬, 예를 들어, 1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸-5-일메틸일 수 있다
일부 구현예에서, Rb는 1H-이미다졸릴이다. 기타 구현예에서, Rb는 1H-이미다졸-5-일이다.
일부 구현예에서, Rb가 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환된 카르보시클릴-C0-C5 알킬 또는 헤테로시클릴-C0-C5 알킬일 때, 상기 시클릴은 고리 내에 옥소기를 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, Rb는 H, 카르보시클릴-C0-C5 알킬; 및 헤테로시클릴-C0-C5 알킬로부터 선택되고; 여기서 임의의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고, 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의로 포함한다.
일부 기타 구현예에서, Rb는 H, 및 카르보시클릴-C0-C5 알킬로부터 선택되고; 임의의 카르보시클릴은 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고, 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의로 포함한다. 기타 구현예에서, Rb는 카르보시클릴-C0-C5 알킬이고; 임의의 카르보시클릴은 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고, 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의로 포함한다.
일부 구현예에서, Rb는 H 및 헤테로시클릴-C0-C5 알킬로부터 선택되고; 임의의 카르보시클릴은 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고, 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의로 포함한다, 예를 들어, Rb는 헤테로시클릴-C0-C5 알킬이다. 기타 구현예에서, Rb는 헤테로-시클릴-C0-C5 알킬이다, 예를 들어, Rb는 헤테로시클릴-C0-C5 알킬이다.
일부 구현예에서, Rb는 H; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시, 히드록시, 히드록시-C1-C6 알콕시, 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노, 2차 또는 3차 히드록시-C1-C6 알킬아미노, 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 시클릭아미노, 및 카바모일로부터 선택되는 적어도 하나의 모이어티 R6으로 치환된 C1-C6 알킬; 페닐-C0-C5 알킬 - 상기 페닐은 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환됨; 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-C0-C5 알킬 - 상기 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고 고리 내에 옥소기를 임의로 함유함 - 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Rb는 H; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시, 히드록시, 히드록시-C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐아미노, 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노, 2차 또는 3차 히드록시-C1-C6 알킬아미노, 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 시클릭아미노, 및 카바모일로부터 선택되는 적어도 하나의 모이어티 R6으로 치환된 C1-C6 알킬; 페닐-C0-C5 알킬, - 상기 페닐은 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환됨; 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-C0-C5 알킬; 5- 또는 6-원 카르보시클릴아미노; 5- 또는 6-원 헤테로시클릴아미노; 5- 또는 6-원 카르보시클릴옥시; 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴옥시로부터 선택되고; 여기서 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고 고리 내에 옥소기를 임의로 함유한다.
예를 들어, Rb는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-히드록시프로필, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 테트라히드로푸란-3-일, (테트라히드로푸란-3-일)메틸, 3-디메틸아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 3-모르폴리노프로필, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]에틸, 3-(1H-피롤-1-일)프로필, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, 2-(1H-피롤-1-일)에틸, 페닐, 및 벤질로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, Rb는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-히드록시프로필, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 테트라히드로푸란-3-일, (테트라히드로푸란-3-일)메틸, 3-디메틸아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 3-(tert-부톡시카보닐)아미노)프로필, 3-모르폴리노프로필, 4-모르폴리노부틸, 1-메틸-3-모르폴리노프로필, 3-(2,6-디메틸모르폴리노)프로필, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 2-메톡시-1-메틸에틸, 1-(메톡시메틸)프로필, 2-에톡시-1-(에톡시메틸)에틸, 2-메톡시부틸, 2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]에틸, 3-(1H-피롤-1-일)프로필, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, 2-(1H-피롤-1-일)에틸, (1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸-5-일)메틸, 1-벤질피롤리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일, 2-[(6-클로로피리딘-3-일)옥시]에틸, 2-[3-(메톡시메틸)페녹시]에틸, 2-(3-카바모일페녹시)에틸, 3-(피리딘-3-일아미노)프로필, 3-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]프로필, 3-[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]프로필, 2-페녹시에틸, 페닐, 및 벤질로부터 선택될 수 있다.
보다 구체적으로, Rb는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 테트라히드로푸란-3-일, (테트라히드로푸란-3-일)메틸, 3-모르폴리노프로필, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 3-(1H-피롤-1-일)프로필, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, 2-(1H-피롤-1-일)에틸, 페닐, 및 벤질로부터 선택될 수 있다.
보다 구체적으로, Rb는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-히드록시프로필, 테트라히드로푸란-3-일, (테트라히드로푸란-3-일)메틸, 3-(tert-부톡시카보닐)아미노)프로필, 3-모르폴리노프로필, 4-모르폴리노부틸, 1-메틸-3-모르폴리노프로필, 3-(2,6-디메틸모르폴리노)프로필, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 2-메톡시-1-메틸에틸, 1-(메톡시메틸)프로필, 2-에톡시-1-(에톡시메틸)에틸, 2-메톡시부틸, 2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸, 3-(1H-피롤-1-일)프로필, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, 2-(1H-피롤-1-일)에틸, (1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸-5-일)메틸, 1-벤질피롤리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일, 2-[(6-클로로피리딘-3-일)옥시]에틸, 2-[3-(메톡시메틸)페녹시]에틸, 2-(3-카바모일페녹시)에틸, 3-(피리딘-3-일아미노)프로필, 3-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]프로필, 3-[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]프로필, 2-페녹시에틸, 페닐, 및 벤질로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, Rb는 H, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어, H, C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-CC3 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 예를 들어, Rb는 H, C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 특히 메틸과 같은 C1-C6 알킬; 및 C1-C6 알콕시, 예를 들어, C1-C4 알콕시, 또는 C1-C3 알콕시, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시로 치환된, C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 특히 에틸과 같은 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, Rb는 C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어, H, C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시, 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-C3 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 예를 들어, Rb는 H, C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 특히 메틸과 같은 C1-C6 알킬; 및 C1-C6 알콕시, 예를 들어, C1-C4 알콕시, 또는 C1-C3 알콕시, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시로 치환된, C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알킬, 특히 에틸과 같은 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, Rb는 H 및 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬; 예를 들어, H 및 C1-C4 알콕시 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-C3 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 예를 들어, Rb는 H 및 C1-C6 알콕시, 예를 들어, C1-C4 알콕시, 또는 C1-C3 알콕시, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시로 치환된, C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 예를 들어, 에틸와 같은 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. 이들 구현예에서, 상기 알킬 모이어티는 하나 또는 몇몇 개의 알콕시 모이어티, 예를 들어, 1 또는 2 개의 알콕시 모이어티로 치환될 수 있다. 따라서, Rb는 예를 들어, 2-메톡시에틸, 1-메톡시프로판-2-일, 1-메톡시부탄-2-일, 2-메톡시부틸, 1,3-디메톡시프로판-2-일, 1,3-디에톡시프로판-2-일 등에서와 같이, 1 또는 2 개의 메톡시 또는 에톡시기로 치환된 C2-C5 알킬, 예를 들어, C2-C4 알킬로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, Rb는 H 및 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 예를 들어, Rb는 H 및 하나 또는 몇몇 개의 히드록시기, 예를 들어, 1 또는 2 개의 히드록시기, 특히 1 개의 히드록시기로 치환된, C1-C6 알킬, 예를 들어, C2-C5 알킬, 또는 C2-C4 알킬, 예를 들어, 에틸 or 프로필과 같은 C2-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, Rb는 히드록시-C2-C6 알킬, 또는 히드록시-C2-C5 알킬, 예를 들어, 히드록시에틸 또는 히드록시프로필과 같은 히드록시-C2-C4 알킬과 같은, 히드록시-C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, Rb는 상기 정의한 같으나, H가 아니다.
예를 들어, Rb는 C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어, C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시, 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-C3 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. 특히, Rb는 C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 특히 메틸과 같은 C1-C6 알킬; 및 C1-C6 알콕시, 예를 들어, C1-C4 알콕시, 또는 C1-C3 알콕시, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시로 치환된, C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 특히 에틸과 같은 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다.
식 (I)의 화합물에서, 각각의 R6는 독립적으로 히드록시; C1-C6 알콕시; 히드록시-C1-C6 알콕시; C1-C6 알킬카보닐옥시; C1-C6 알콕시카보닐옥시; 5- 또는 6-원 카르보시클릴카보닐 또는 헤테로시클릴카보닐; 아미노; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 2차 또는 3차 히드록시-C1-C6 알킬아미노; 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알콕시카보닐아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴)아미노; (C1-C6 알킬카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도 - 임의의 알킬은 OH 또는 CONH2로 치환 또는 비치환됨; 5- 또는 6-원 카르보시클릴- 또는 헤테로시클릴카바모일; 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; 5-or-6-원 카르보시클릴아미노 또는 헤테로시클릴아미노; 및 5- 또는 6-원 카르보시클릴옥시 또는 헤테로시클릴옥시로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, 임의의 5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 적어도 하나의 R8로 치환 또는 비치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 히드록시; C1-C6 알콕시; 히드록시-C1-C6 알콕시; C1-C6 알킬카보닐옥시; C1-C6 알콕시카보닐옥시; 5- 또는 6-원 카르보시클릴카보닐 또는 헤테로시클릴카보닐; 아미노; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 2차 또는 3차 히드록시-C1-C6 알킬아미노; 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알콕시카보닐아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(5- 또는 6-원 카르보시클릴 or 헤테로시클릴)아미노; (C1-C6 알킬카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도 - 임의의 알킬은 OH 또는 CONH2로 치환 또는 비치환됨; 5- 또는 6-원 카르보시클릴- 또는 헤테로시클릴카바모일; 및 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고 임의의 5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 적어도 하나의 R8로 치환 또는 비치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 히드록시; C1-C6 알콕시; 히드록시-C1-C6 알콕시; C1-C6 알킬카보닐옥시; C1-C6 알콕시카보닐옥시; 벤조일 - 여기서 상기 페닐은 적어도 하나의 R8로 치환 또는 비치환됨; 아미노; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 2차 또는 3차 히드록시-C1-C6 알킬아미노; 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알콕시카보닐아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(페닐)아미노 - 여기서 상기 페닐은 적어도 하나의 R8로 치환 또는 비치환됨; (C1-C6 알킬카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도 - 여기서 임의의 알킬은 OH 또는 CONH2로 치환 또는 비치환됨; 페닐카바모일 - 여기서 상기 페닐은 적어도 하나의 R8로 치환 또는 비치환됨; 및 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 카바모일, 아미노, 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 2차 또는 3차 히드록시-C1-C6 알킬아미노; 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 시클릭아미노; 히드록시; C1-C6 알콕시; 히드록시-C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐아미노, (C1-C6 알콕시카보닐)(C1-C6 알킬)아미노, 및 C1-C6 알콕시카보닐옥시로부터 선택된다.
일부 기타 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 히드록시; C1-C6 알콕시; 히드록시-C1-C6 알콕시; 카바모일, 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 2차 또는 3차 히드록시-C1-C6 알킬아미노; 및 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 시클릭아미노로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 히드록시이다.
일부 기타 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시, 예를 들어, C1-C3 알콕시; 및 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬, 예를 들어, 적어도 하나의 C1-CC3 알킬로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 시클릭아미노로부터 선택된다. 그러한 시클릭아미노 기들의 예는 모르폴리닐 및 피페라지닐이다.
일부 기타 구현예에서, 각각의 R6은 C1-C6 알킬카보닐옥시, 5- 또는 6-원 카르보시클릴카보닐 또는 헤테로시클릴카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알콕시; C1-C6 알콕시카보닐아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; C1-C6 알콕시카보닐옥시; 및 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 시클릭아미노로부터 선택된다.
일 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 히드록시; C1-C6 알콕시; 및 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 시클릭아미노로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 히드록시; C1-C6 알콕시; 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C6 알콕시카보닐아미노; 5- 또는 6-원 카르보시클릴아미노 또는 헤테로시클릴아미노; 및 5- 또는 6-원 카르보시클릴옥시 또는 헤테로시클릴옥시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 5- 또는 6-원 시클릭아미노는 바람직하게 그 고리의 질소 원자에의 결합에 의하여 Rb에 부착된, 모르폴리닐이다. 예를 들어, R6은 바람직하게 그 고리의 질소 원자에 의하여 C1-C5 알킬, 예를 들어, C2-C5 알킬, 또는 C3-C5 알킬, 특히 C3-C4 알킬에 부착된, 모르폴리닐이다; 예를 들어, Rb는 모르폴리노-3-프로필 또는 모르폴리노-4-부틸이다.
일부 기타 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬카보닐아미노; (C1-C6 알킬카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도 - 임의의 알킬은 OH 또는 CONH2로 치환 또는 비치환됨; 5- 또는 6-원 카르보시클릴- 또는 헤테로시클릴카바모일; 및 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알콕시, 예를 들어, C1-C4 알콕시, 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-C3 알콕시로부터 선택된다.
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬; 히드록시-C0-C3 알킬; C1-C6 알콕시-C0-C3 알킬; C1-C6 알콕시카보닐; 카르보시클릴-C0-C4 알킬; 헤테로시클릴-C0-C4 알킬; C1-C6 알킬술피닐; 아미노; 니트로; C1-C6 2차 또는 3차 아미노; 할로겐; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도-C0-C3 알킬; C1-C6 알킬카보닐아미노; 및 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 시클릭아미노로부터 선택되고; 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원이다.
일부 구현예에서, 각각의 R7 및 R8은 독립적으로, C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 예를 들어, 메틸과 같은 C1-C6 알킬; 히드록시 C0-C2 알킬, 예를 들어, 히드록시 또는 히드록시메틸과 같은 히드록시-C0-C3 알킬; C1-C4 알콕시, 또는 C1-C3 알콕시, 예를 들어, 메톡시와 같은 C1-C6 알콕시; C1-C6 알킬술피닐, 예를 들어, 메틸술피닐과 같은 C1-C4 알킬술피닐; 아미노; 니트로; C1-C4 2차 또는 3차 아미노, 또는 C1-C3 2차 또는 3차 아미노, 예를 들어, 메틸아미노 또는 디메틸아미노와 같은 C1-C6 2차 또는 3차 아미노; F 또는 Cl, 예를 들어, F와 같은 할로겐; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C4 알킬아미도-C0-C3 알킬, 또는 C1-C3 알킬아미도-C0-C3 알킬과 같은 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도-C0-C3 알킬 - 상기 C0-C3 알킬 모이어티는 예를 들어, C0-C1 모이어티, 또는 C0 (즉, 직접 결합)일 수 있음; C1-C4 알킬카보닐아미노, 또는 C1-C3 알킬카보닐아미노, 예를 들어, 아세트아미도와 같은 C1-C6 알킬카보닐아미노; 및 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된 피페리디닐 또는 모르폴리닐과 같은, 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 시클릭아미노로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된다.
R7 또는 R8이 고리 내에 적어도 하나의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노일 때, 이는 예를 들어, 그 고리 내에 하나의 추가 이종 원자를 함유할 수 있다. 상기 시클릭아미노가 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환될 때, 이는 예를 들어, 1, 2 또는 3 C1-C6 알킬, 예를 들어, 한 개의 C1-C6 알킬로 치환될 수 있고, 임의의 C1-C6 알킬은 예를 들어, 메틸과 같은 C1-C3 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, 임의의 R7 및 R8은 독립적으로 C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 예를 들어, 메틸과 같은 C1-C6 알킬; 히드록시 C0-C2 알킬, 예를 들어, 히드록시 또는 히드록시메틸과 같은 히드록시-C0-C3 알킬; C1-C4 알콕시, 또는 C1-C3 알콕시, 예를 들어, 메톡시와 같은 C1-C6 알콕시; F 또는 Cl, 예를 들어, F와 같은 할로겐; 아미노, 및 C1-C4 2차 또는 3차 아미노, 또는 C1-C3 2차 또는 3차 아미노, 예를 들어, 메틸아미노 또는 디메틸아미노와 같은 C1-C6 2차 또는 3차 아미노로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 임의의 R7 및 R8은 독립적으로 C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 예를 들어, 메틸과 같은 C1-C6 알킬; 히드록시 C0-C2 알킬, 예를 들어, 히드록시 또는 히드록시메틸과 같은 히드록시-C0-C3 알킬; C1-C4 알콕시, 또는 C1-C3 알콕시, 예를 들어, 메톡시와 같은 C1-C6 알콕시; 및 F 또는 Cl, 예를 들어, F와 같은 할로겐으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 임의의 R7 및 R8은 독립적으로 할로겐 및 C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 예를 들어, 메틸과 같은 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 임의의 R7 및 R8은 독립적으로 C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 예를 들어, 메틸과 같은 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R7은 존재하지 않는다. 일부 기타 구현예에서, R8은 존재하지 않는다. 또 다른 구현예에서, R7 및 R8 모두 존재하지 않는다.
일 구현예에서, 실시예 1-4, 7-21, 24-26, 28-29, 31-35, 37-137, 140-144, 146-232에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
일 구현예에서, 실시예 1-4, 7-21, 24-26, 28-29, 31-35, 38-49, 52-92, 94-111, 113-134, 136-137, 140, 142-143, 149-150, 152-232에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
일 구현예에서, 치료에 사용하기 위한, 상기 언급한 화합물들, 및 실시예 5, 6, 22, 23, 27, 30, 36, 138, 139 및 145에 따른 화합물들, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
일 구현예에서, 치료에 사용하기 위한, 상기 언급한 화합물들, 및 실시예 5, 6, 22, 23, 27, 30 및 36에 따른 화합물들, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
공정 조건에 따라, 식 (I)의 최종 생성물은 중성 또는 염 형태로 얻어진다. 자유 염기 및 자유 산, 및 이들 최종 생성물의 염 모두 본 발명의 범위 내이다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 그 자체로 공지된 방식으로 알칼리와 같은 염기성 제제를 이용하여 또는 이온 교환에 의하여 자유 염기로 전환될 수 있다. 얻어지는 자유 염기는 또한 유기 또는 무기산과 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 알칼리 부가염은 그 자체로 공지된 방식으로 산과 같은 산성 제제를 사용하여 또는 이온 교환에 의하여 자유 산으로 전환될 수 있다. 상기 얻어지는 자유 산은 또한 유기 또는 무기 염기와 함께 염을 형성할 수 있다.
산 또는 염기 부가염의 제조에 있어서, 바람직하게 적합하게 치료상 허용가능한 염을 형성하는 산 또는 염기가 사용된다. 그러한 산의 예는 하이드로할로겐산, 황산, 인산, 질산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, 벤조산, 글루콘산, p-히드록시벤조산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 할로겐벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 같은, 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복시산 또는 술폰산이다. 염기 부가염은 암모늄 또는 알칼리 또는 알칼리토금속 히드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등과 같은 무기 염기, 및 알킬아미드, 알킬 및 아릴 아민 등과 같은 유기 염기로부터 유도되는 것들을 포함한다. 본 발명의 염의 제조에 사용가능한 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨 등을 포함한다.
본원 명세서 및 첨부하는 청구범위를 통하여, 주어진 화학식 또는 명칭은 그의 모든 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 및 프로드러그 형태를 포함한다. 또한, 주어진 화학식 또는 명칭은 그의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체는 순수한 형태로, 또는 두 거울상이성질체의 라세미 (동등) 또는 동등하지 않은 혼합물로서 존재ㅎㄹ 수 있다. 부분입체이성질체는 순수한 형태로, 또는 부분입체이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 부분입체이성질체는 또한 그들의 순수한 cis 또는 trans 형태 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있는 기하 이성질체를 포함한다.
용어 "프로드러그 형태"는 생체 내 변환되어 활성 약물을 형성할 수 있는, 에스테르 또는 아미드와 같은, 약학적으로 허용가능한 유도체를 의미한다. Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15를 참조한다.
약학적 제제는 대개 활성 물질, 즉 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 전형적인 약학적 부형제와 혼합함으로써 제조된다. 상기 제제는 또한 과립화, 압축, 미세캡슐화, 분무 코팅 등과 같은 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 상기 제제는 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 현탁액, 좌제 또는 주사제의 제형으로 전형적인 방법에 의하여 제조될 수 있다. 액상 제제는 활성 물질을 물 또는 기타 적합한 베히클 내에 용해 또는 현탁시킴으로써 제조될 수 있다ㅏ. 정제 및 과립은 전형적인 방식으로 코팅될 수 있다.
임상적 용도를 위하여, 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 비경구, 정맥내 또는 기타 투여 방식을 위한 약학적 제제로 제제화된다. 이들 약학적 제제는 본 발명의 추가적 목적이다.
대개, 활성 화합물의 양은 비경구용 제제 내, 제제의 0.1-95 중량%, 바람직하게 0.2-20 중량%, 및 경구 투여용 제제 내 바람직하게 1 내지 50 중량%이다.
특정 화합물의 투여 수준 및 투여 빈도는 사용되는 특정 화합물의 효능, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 조합, 치료될 상태의 심각성, 및 환자가 받고 있는 치료를 포함하는 다양한 요인에 따라 변화할 것이다. 일일 투여량은 예를 들어, 단일 또는 다회 투여로, 체중 킬로그램당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어, 약 0.01 mg 내지 약 25 mg의 범위이다. 정상적으로, 그러한 투여량은 경구로 주어지나 비경구, 정맥내, 비내 또는 폐내 투여 또한 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 제제의 경구 투여용 단위 투여 형태의제조에 있어서, 선택되는 화합물은 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 또는 기타 적합한 성분들, 및 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활제 및 붕해제와 같은, 고체 분말화된 성분과 혼합될 수 있다. 다음, 상기 혼합물은 과립으로 가공되거나 정제로 압축될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 활성 화합물 또는 화합물들, 식물성유, 지방 또는 기타 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 베히클의 혼합물을 함유하는 캡슐로 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 활성 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 또한 상기 활성 화합물을 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고체 분말화된 성분들과 조합하여 함유할 수 있다.
직장 투여용 투여 단위는 (i) 중성 지방 베이스와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌제의 형태; (ii) 식물성유, 파라핀유 또는 기타 젤라틴 직장 캡슐에 적합한 베히클과 혼합된 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐 형태; (iii) 이미 만들어진 마이크로에네마(micro enema) 형태; 또는 (iv) 투여 직전에 적합한 용매 내에 재구성될 건조 마이크로 에네마 제제 형태로 제조될 수 있다
액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어, 0.2 내지 20 중량%의 활성 성분을 함유하고 나머지가 당 또는 당 알콜 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜의 혼합물로 이루어지는 용액 또는 현탁액의 형태로 제조될 수 있다. 원한다면, 그러한 액체 제제는 착색제, 향미료, 사카린 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 기타 점증제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 또한 사용 전 적합한 용매를 사용하여 재구성될 건조 분말의 형태로 제조될 수 있다.
비경구, 예를 들어, 정맥내 투여용 용액은 약학적으로 허용가능한 용매 내에, 바람직하게 0.1 내지 10 중량%의 농도로 본 발명의 화합물의 용액으로서 제조될 수 있다. 이러한 용액은 또한 안정화 성분 및/또는 완충 성분을 함유할 수 있고, 앰퓰 또는 바이얼의 형태로 단위 투여량으로 분배된다. 비경구 투여용 용액은 또한 사용전 즉석으로 적합한 용매를 사용하여 재구성될 건조 제제로서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 부가적 치료적으로 활성인 제제, 예를 들어, 염증 및 염증 질환 또는 암의 진단 방법, 예방 또는 치료에 유용한 약물과 조합되어 사용 또는 투여될 수 있다. 상기 성분들은 동일 제제 내에 있거나 또는 동시 또는 순차 투여를 위한 별도의 제제 내에 있을 수 있다. 병용 치료의 예는 이에 제한되지 않으나:
항암 치료 (겜시타빈, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 에피루비신, 메토트렉세이트, 5-FU, 카베시타빈, 도세탁셀, 빈크리스틴, 이리노테칸, 독소루비신, 벨케이드와 같은), 또는
예를 들어, 스테로이드 (메토트렉세이트, 코르티코스테로이드와 같은) 또는 비스테로이드계 소염 약물 / NSAIDs (아스피리딘, 이부프로펜, 나프록센과 같은)를 사용하는, 염증억제 치료이다.
따라서, 본 발명의 추가적 측면에서,
(A) 본원에 정의되는 본 발명의 화합물; 및
(B) 다른 치료제, 예를 들어, 염증, 염증 질환 또는 암 치료에 유용한 것
을 포함하고;
(A) 및 (B)가 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합되어 제제화되는
조합 생성물이 제공된다.
그러한 조합 생성물은 기타 치료제와 함께 본 발명의 화합물의 투여를 제공하며, 따라서 제제들 중 적어도 하나가 본 발명의 화합물을 포함하고 적어도 하나가 다른 치료제를 포함하는 별도의 제제들로서 제시되거나, 또는 조합된 제제로서 제시 (즉, 제제화)될 수 있다 (즉, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 단일 제제로서 제시).
따라서, 추가적으로
(1) 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 다른 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제제; 및
(2) 성분으로서
(a) 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학적 제제; 및
(b) 다른 치료제를 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학적 제제
를 포함하고, 성분 (a) 및 (b)가 각각 다른 것과 함께 투여하기에 적합한 형태로 각각 제공되는 부분들의 키트
가 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 암 치료를 위한 방사선 조사와 같은 기타 치료와 조합되어 사용되거나 투여될 수 있다.
또한, 본원에 정의되는 식 (I)의 화합물, 및 임의로, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 목적은 식 (I)의 화합물을 사용하여 F-2,6-P2 수준을 조절하는 것에 관한 것이다.
따라서, 일 측면에서, F-2,6-P2 수준과 관련되거나 중재되는 질환의 진단 방법, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 정의되는 화합물이 제공된다.
일 측면에서, 암, 염증 또는 염증 질환의 진단 방법, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 정의되는 화합물이 제공된다.
암, 염증 또는 염증 질환의 진단 방법, 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본원에 정의되는 화합물의 용도가 또한 제공된다.
마지막으로, 본 발명의 한가지 목적은 포유 동물에 본원에 정의되는 바와 같은 화합물을 투여함에 의한, 그러한 치료가 필요한 포유 동물 내에 암, 염증 또는 염증 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 이하 비제한적 실시예에 의하여 추가적으로 예시될 것이다. 이하 특정 실시예들은 예시적인 것으로만 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로도 개시의 나머지 부분을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 추가적인 노력없이, 당업자는 본원의 기재에 근거하여 본 발명을 완전히 이용할 수 있을 것으로 믿어진다. 식 (I)의 화합물의 제조에 필요한 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 화합물의 제조와 유사하게 당업자에 의하여 제조될 수 있다. 본원에 인용되는 모든 문헌 및 간행물들은 본원에 그 전체로서 참조로 원용된다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 기타 반응 방법, 및 다양한 상이한 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당업자에 의하여 용이하게 고안될 수 있다.
치환된 벤조티오펜을 Ple et al. (Ple et al., (1988) J. Heterocyclic Chem. 25, 1271-1272)에 기재된 바와 같이 반응 scheme 1에 따라 합성하였다. 클로로아세톤을 이용한 치환된 티오페놀의 알킬화에 이은 케톤의 PPA-중재 고리화는 5-치환 23-메틸벤조티오펜을 제공하였다.
scheme 1
Figure pct00035
a) 클로로아세톤, K2CO3, 아세톤, 환류 b) 폴리인산, 클로로벤젠
치환된 벤조푸란을 Scheme 2에 따라 3 단계로 상응하는 페놀로부터 합성하였다 (Xie et al., (2004) Tetrahedron Lett. 45, 6235-6237). 페놀을 N-요오도숙신이미드로 요오드화한 후 알릴브로마이드로 알릴화하여 1-알릴옥시-2-요오도-벤젠을 중간체로서 얻었으며, 이를 팔라듐에 의한 Heck 커플링에 의하여 치환된 벤조푸란으로 전환하였다.
Scheme 2
Figure pct00036
a) N-요오도숙신이미드, p-TsOH, CH2Cl2, 실온 밤새 b) 알릴브로마이드, K2CO3, THF, 환류, 24 h. c) NBu3, 암모늄 포르메이트, PdCl2, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 60℃, 밤새.
일부 술포닐 클로라이드의 제조를 SO3/디옥산 복합체 또는 H2SO4/Ac2O를 이용하여 술포닐화한 후 (Graham et al., (1990) J. Med. Chem. 33, 749-754) POCl3 또는 POCl3/PCl5로 염소화하는 두 단계 절차에 의하여 수행하였다. 대안적으로, 상기 술포닐화를 클로로술폰산을 이용하여 수행하였다 (Scheme 3). SO3/디옥산-복합체의 취급 및 사용에 대해서는 Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis 및 그 안에 참조 문헌들을 참조한다.
Scheme 3
Figure pct00037
a) SO3/디옥산 복합체, 1,2-디클로로에탄, 실온 or H2SO4/Ac2O, EtOAc, 실온 b) POCl3, CH2Cl2, 60℃ 또는 POCl3/PCl5/CH2Cl2, 실온 c) 클로로술폰산, CH2Cl2 또는 CHCl3, -20℃ 내지 실온에 이어 35-50℃. A=O 또는 S.
아릴-치환 티오펜의 술포닐 클로라이드를 팔라듐에 의한 Suzuki 커플링 후 클로로술폰산을 이용한 술포닐화에 의하여 제조하였다 (Scheme 4).
Scheme 4
Figure pct00038
a) DIPEA, Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2, 수성 디옥산, 80℃ 밤새 b) 클로로술폰산, CHCl3, 0℃.
술폰아미드를, 예를 들어, Scheme 5에 예시된 방법 중 임의의 것에 따라 술포닐 클로라이드 및 메틸 4-아미노살리실레이트로부터 합성하였으며, 여기서 A는 식 (I)에 따른 S, O, -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-에 상응한다.
Scheme 5
Figure pct00039
a) 피리딘, CH2Cl2, 60℃ b) 수성 디옥산, 실온 c) 피리딘, MeCN, 실온 내지 80℃ 범위의 온도.
후술하는 실시예들 중 일부에서, 중간체 산을 메틸에스테르의 알칼리 가수분해에 의하여 얻었다 (Scheme 6).
Scheme 6
Figure pct00040
a) 수성 NaOH, 실온 또는 50℃.
후술하는 실시예들 중 일부에서, 원하는 에스테르 또는 아미드 작용기들을 상응하는 산을 커플링제 (1,1'-카보닐-디이미다졸)과 반응시킨 다음 적절한 알코올 또는 아민을 첨가하여 도입하였다. 대안적으로, 원하는 에스테르를 conc. H2SO4 및 과량의 알코올을 이용하는 에스테르화에 의하여, 또는 적절한 알코올과 반응하는 중간체 산 염화물의 형성을 통하여 얻었다 (Scheme 7).
Scheme 7
Figure pct00041
a) 1,1'-카보닐디이미다졸, 피리딘, MeCN, 실온 또는 55-65℃ b) H2SO4, 과량의 알코올, 60-80℃. c) SOCl2, MeCN, 실온.
에스테르기 내에 염기성 모이어티를 함유하는 일부 에스테르를 위하여, 중간체 알킬 할라이드를 제조하고 이어서 이를 적절한 아민과 반응시켰다 (Scheme 8). 낮은 친핵성을 가지는 아민을 위하여, 후자의 반응을 요오드화칼륨의 존재하에 수행하였다.
Scheme 8
Figure pct00042
a) H2SO4, 과량의 알코올, 85℃ b) 아민, (KI), MeCN 60-80℃.
바이아릴 화합물을 (여기서 A=S, -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-) Jiang et al.에 기재된 방법에 근거한 변형된 절차에 따라 80℃에서 Suzuki 커플링에 의하여 제조하였다 (Jiang et al., (2006) Tetrahedron Lett. 47, 197-200) (Scheme 9, 단계 d). A=0인 바이아릴 화합물에 대하여 동일한 합성 절차가 적용가능하다.
Scheme 9
Figure pct00043
a) 피리딘, CH2Cl2, 60℃ b) 수성 디옥산, 실온 c) 피리딘, MeCN, 실온 내지 80℃ 범위의 온도 d) 아릴 보론산, DIPEA 또는 K2CO3, Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2, 수성 디옥산, 80℃ 밤새 또는 145℃, 900 s 마이크로웨이브 반응기를 이용. A=S, -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-.
아민 치환된 벤조티오펜 유사체를 브롬화물 Harris et. al 에 기재된 절차에 따라 상응하는 브롬화물로부터 합성하였다 (Harris et al., (2001) Org. Lett 3, 21, 3417-3419) (Scheme 10).
Scheme 10
Figure pct00044
a) 아민, Pd2(dba)3, 2'-(디시클로헥실포스피노)-N,N-디메틸[1,1'-바이페닐]-2-아민, LiHMDS, THF, 100℃ 마이크로웨이브 반응기 내.
상이한 에스테르들을 알킬 할라이드를 친전자체로서 사용하여 카르복시산의 친핵성 치환에 의하여 제조하였다 (Scheme 11).
Scheme 11
Figure pct00045
a) NaHCO3, DMF, NaI, 50℃, 밤새 b) NaHCO3, DMF, 실온, 밤새.
아세틸화된 페놀을 함유하는 본원에 기재된 예들을 Schemes 12 및 13에 따라 3-5 단계로 합성하였다.
Scheme 12
Figure pct00046
a) Ac2O, 피리딘, MeCN, 70℃, 2 주 b) TFA/CH2Cl2, 실온, 밤새 c) ArSO2Cl, 피리딘, MeCN, 실온.
Scheme 13
Figure pct00047
a) 1,1'-카보닐디이미다졸, 벤질 알코올, 피리딘, MeCN, 50℃, 밤새 b) 아세틸 클로라이드, DIPEA, MeCN, 밤새 c) TFA/CH2Cl2, 실온, 밤새 d) ArSO2Cl, 피리딘, MeCN, 50℃, 2 h e) Pd/C, H2, 2 h.
아릴옥시- 및 헤테로아릴옥시 치환된 에스테르의 합성을 위하여 사용된 출발 물질 중 일부를 Nilsson et. al (2002) US6465467 및 Nilsson et. al. (2000) WO 2000076984에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예
NMR 스펙트럼을 삼중 공명 프로브를 구비한 Varian Inova 500, 삼중 공명 콜드 프로브 또는 삼중 공명 프로브를 구비한 Varian Inova 600, 또는 QNP 프로브를 구히반 Bruker DRX400 상에서 기록하였다. 모든 스펙트럼을 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS) 또는 잔류 용매 양성자 공명을 이용하여 기록하였다. 분석 HPLC를 이동상으로서 MilliQ 물/ MeCN 내 0.1% TFA를 가지는 ACE C8 (3㎛, 3.0x50 mm) 컬럼 (산성 시스템) 또는 이동상으로서 10 mM pH10 NH4HCO3 / MeCN을 가지는 XTerra (3.5㎛ 3.0x50 mm) 컬럼 (염기성 시스템)을 사용하여 Agilent Series 1100 시스템 상에서 수행하였다. Agilent 1100 Series 액체 크로마토그래피/질량 선택성 검출기를 이용하여 전기분사 질량 분석 (ES-MS)을 수행하여, 표적 분자의 의사(pseudo) 분자 [M+H]+ 이온을 얻었다. 분취 HPLC를 이동상으로서 MilliQ H2O / MeCN 내 0.1% TFA를 가지는 ACE C8 (5 ㎛, 21x50 mm) 컬럼 (산성 시스템), 이동상으로서 50 mM pH10 NH4HCO3 / MeCN를 가지는 XTerra Prep MS C18 (5 ㎛, 19x50 mm) 컬럼 (염기성 시스템 1), 50 mM pH10 NH4HCO3 /MeCN를 가지는 GeminiNX Prep MS C18 (5 ㎛, 21x50 mm) 컬럼 (염기성 시스템 2), 또는 물/MeCN 내 50 mM NH4OAc를 가지는 ACE C8 (5 ㎛ 21x50 mm) 컬럼 (중성 시스템)을 이용하여 Gilson 306 또는 Gilson 333 HPLC 상에서 수행하였다. 220 또는 254 nm에서 UV-신호에 근거하여 분획을 수집하였다. 고속 분취 크로마토그래피를 Merck 실리카겔 60 (230-400 mesh) 또는 YMC 겔 120 Å S-150 ㎛ 상에서 수행하였다. 정확한 질량을 Agilent 1100 HPLC 시스템에 연결된 Agilent MSD-TOF을 사용하여 측정하였다. 분석 중, 2 질량에 의하여 교정을 체크하고 필요시 자동적으로 수정하였다. 스펙트럼을 포지티브 전기분사 방식으로 획득하였다. 획득한 질량 범위는 m/z 100-1100였다. 질량 피크의 프로필 검출을 이용하였다. 마이크로웨이브 반응을 알루미늄 캡 및 셉타가 장착된 0.5-2 mL 또는 2-5 mL Smith 프로세스 바이얼을 이용하여 Personal Chemistry Smith Creator로 수행하였다. 화합물을 소프트웨어 ACD Labs 6.0 또는 10.0dmf 이용하여 명명하였다.
중간체 1
4-{[(4-브로모-5-클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산
Figure pct00048
수성 디옥산 (50 mL 디옥산, 50 mL 물) 내 4-아미노살리실산 (0.57 g, 3.7 mmol) 및 3-브로모-2-클로로티오펜-5-술포닐 클로라이드 (1.0 g, 3.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 유기상을 1 M HCl (3 x 50 mL), 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 갈색 잔사를 50℃에서 물/MeOH로부터 결정화하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (0.64 g, 43%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δppm 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 11.26 (br. s., 1 H) 11.39 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 412 [M+H]+.
중간체 2
4-({[5-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산
Figure pct00049
수성 디옥산 (5 mL 디옥산, 1 mL 물) 내 A mixture of 4-{[(4-브로모-5-클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 1) (150 mg, 0.36 mmol), 2,3-디히드로벤조푸란-5-보론산 (65 mg, 0.40 mmol), DIPEA (140 mg, 1.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 (15 mg, 0.018 mmol)의 혼합물을 80℃에서 N2 분위기하에 밤새 가열하였다. CH2Cl2 (50 mL)에 이어 1 M Na2CO3 (10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수상을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 세척한 다음, conc. H3PO4로 산성화하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 유기상을 1 M HCl (2 x 50 mL), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 분취 HPLC에 의하여 정제하였다 (산성 시스템). 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 31%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 3.24 (t, J=8.67 Hz, 2 H) 4.58 (t, J=8.67 Hz, 2 H) 6.72 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.76 - 6.81 (m, 2 H) 7.22 (dd, J=8.18, 2.08 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.79 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+.
중간체 3
메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00050
MeCN (100 mL) 내 메틸 4-아미노-살리실레이트 (330 mg, 2.0 mmol), 2-클로로-3-브로모티오펜-5-술포닐 클로라이드 (590 mg, 2.0 mmol) 및 피리딘 (1.58 g, 20 mmol)의 반응 혼합물을 60℃에서 3 일 동안 가열하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, EtOAc (100 mL)에 이어 1 M HCl (100 mL)를 첨가하였다.
유기상을 1 M HCl (3 x 100 mL), 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 환류 MeOH (50 mL) 내에서 교반하였다. 밤새 냉각한 후, 백색 불순물을 여과에 의하여 제거하였다. 모액을 농축 건조하여 고체를 얻었으며, 이를 톨루엔/헵탄으로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (300 mg, 35%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.95 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+.
중간체 4, 일반적 절차 1
메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
MeCN (100 mL) 내 메틸 4-아미노-살리실레이트 (1.3 g, 7.8 mmol), 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (2.0 g, 7.8 mmol) 및 피리딘 (1.2 g, 15 mmol)의 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 톨루엔 (100 mL)에 이어 1 M HCl (100 mL)를 첨가하였다. 유기상을 1 M HCl (3 x 100 mL), 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 연갈색 오일로 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 MeOH/물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.4 g, 79%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.92 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.37 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.78 - 7.84 (m, 1 H) 8.04 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+.
중간체 5
메틸 4-({[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00052
MeCN (50 mL) 내 메틸 4-아미노-살리실레이트 (170 mg, 1.0 mmol), 3-브로모-5-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드 (320 mg, 1.0 mmol) 및 피리딘 (156 mg, 2.0 mmol)의 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, EtOAc (100 mL)에 이어 1 M K2CO3 (50 mL)를 첨가하였다. 유기상을 1 M K2CO3, 1 M HCl, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 환류 MeOH/물로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (280 mg, 61%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.93 (s, 3 H) 6.63 - 6.69 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+.
중간체 6
4-{[(2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산
Figure pct00053
수성 디옥산 (95 mL 디옥산, 5 mL 물) 내 4-아미노살리실산 (1.16 g, 7.6 mmol) 및 2,5-디클로로티오펜-3-술포닐 클로라이드 (0.95 g, 3.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 주 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 pH를 1 M Na2CO3,의 첨가에 의하여 10으로 조정한 다음, EtOAc (200 mL)에 이어 물 (100 mL)을 첨가하였다. 수상을 EtOAc (2 x 100 mL)로 세척한 다음, pH를 conc. 인산의 첨가에 의하여 3으로 조정하였다. EtOAc (200 mL)를 첨가하고, 유기상을 1 M HCl (3 x 100 mL) 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 갈색 잔사를 60℃에서 물/MeOH로부터 결정화하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (0.58 g, 42%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 6.67 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.74 (d, J=8.61 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 368 [M+H]+.
중간체 7
4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산
Figure pct00054
중간체 메틸 에스테르를 추출 워크업을 위하여 톨루엔을 이용하여, 중간체 2에 기재된 일반적 절차 1에 따라, 메틸 4-아미노-살리실레이트 (0.84 g, 5 mmol) 및 2,3-디클로로티오펜-5-술포닐 클로라이드 (1.38 g, 5.5 mmol)로부터 제조하였다. 잔사를 환류 톨루엔/헵탄으로부터 재결정화하여, 중간체 메틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다 (0.97 g). 0.6 g의 두번째 산출량을 모액으로부터 수집하여 총 수율 82% (1.57 g)의 메틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.94 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 382 [M+H]+.
상기 메틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]-아미노}-2-히드록시벤조에이트 (0.6 g, 1.6 mmol)를 1 M NaOH (10 mL) 내에 용해하고, 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 세척한 다음, 인산으로 산성화하여 백색 침전물을 얻었다. EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 유기상을 1 M HCl (2 x 50 mL), 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 물/MeOH 내에서 환류하였다. 냉각 후, 표제 화합물을 여과에 의하여 수집하였다 (백색 고체, 0.43 g, 1.2 mmol, 75%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 6.70 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 368 [M+H]+.
중간체 8
메틸 4-{[(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)술포닐]아미노}-2--히드록시벤조에이트
Figure pct00055
추출 워크업을 위하여 톨루엔을 사용하여, 중간체 4에 기재한 일반적 절차 1에 따라, 메틸 4-아미노-살리실레이트 (401 mg, 2.4 mmol) 및 3-브로모-2-클로로피리딘-5-술포닐 클로라이드 (698 mg, 2.4 mmol)로부터 생성물을 제조하였다. 재결정화 후 수집한 고체를 EtOAc/헵탄 내에 환류하였다. 냉각 후, 백색 불순물을 여과에 의하여 제거하였다. 모액을 농축 건조하여 표제 화합물을 오프화이트 고체로서 수득하였다 (449 mg, 44%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δppm 3.83 (s, 3 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.60, 2.20 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.59 (s, 1 H) 11.15 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 421 [M+H]+.
중간체 9, 일반적 절차 2
4-{[(5-브로모티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산
Figure pct00056
수성 디옥산 (95 mL 디옥산, 5 mL 물) 내 4-아미노살리실산 (1.16 g, 7.6 mmol) 및 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드 (1.0 g, 3.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 7 주 동안 교반하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 유기상을 1 M HCl (3 x 50 mL), 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 갈색 잔사를 60℃에서 물/MeOH로부터 결정화하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (0.64 g, 45%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δppm 6.70 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 11.11 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 378 [M+H]+.
중간체 10, 일반적 절차 3
4-{[(3-브로모벤질)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산
Figure pct00057
MeCN (2 mL) 내 메틸 4-아미노살리실레이트 (67 mg, 0.400 mmol), 3-브로모벤질술포닐 클로라이드 (108 mg, 0.400 mmol) 및 피리딘 (31 mg, 0.400 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 5 M NaOH (1 mL, 5.0 mmol) 내에 용해한 다음, 60℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 conc. H3PO4로 산성화하고, EtOAc (2 x 3 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 60℃에서 수성 MeOH (1 mL MeOH, 5 mL 물) 내에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과에 의하여 수집하고 진공에서 건조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (24 mg, 17%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 4.50 (s, 2 H) 6.65 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 2 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+.
중간체 11
4-{[(4-브로모벤질)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산
Figure pct00058
중간체 10에 기재된 일반적 절차 3에 따라, 메틸 4-아미노살리실레이트 (67 mg, 0.400 mmol) 및 4-브로모벤질술포닐 클로라이드 (108 mg, 0.400 mmol)로부터 생성물을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (69 mg, 51%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ4.47 (s, 2 H) 6.64 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 2 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 386 [M+H].
중간체 12
4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산
Figure pct00059
변화된 반응 시간을 사용하여 (실온에서 밤새), 중간체 9에 기재한 일반적 절차 2에 따라, 4-아미노살리실산 (0.57 g, 3.7 mmol) 및 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (0.87 g, 3.4 mmol)로부터 생성물을 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (0.41 g, 32%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δppm 6.64 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.08 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.06 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.81 - 7.84 (m, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 7.96 (t, J=1.71 Hz, 1 H) 10.94 (s, 1 H) 11.36 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 372 [M+H]+.
중간체 13
3-(2-클로로-5-{[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]술파모일}티오펜-3-일))벤조산
Figure pct00060
수성 디옥산 (4 mL 디옥산, 0.4 mL 물) 내 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (128 mg, 0.30 mmol), 3-카르복시페닐보론산 (50 mg, 0.30 mmol), DIPEA (155 mg, 1.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 (3 mg, 0.003 mmol)를 함유하는 반응 혼합물을 N2 분위기하에 밤새 80℃에서 가열하였다. EtOAc (5 mL) 및 0.5 M Na2CO3 (5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수상을 EtOAc (2 x 5 mL)로 세척한 다음, conc. H3PO4의 첨가에 의하여 pH 3으로 산성화하였다. EtOAc (5 mL)를 첨가하였다. 유기상을 1 M H3PO4 (2 x 5 mL) 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 80% 순도로 얻었다 (85 mg). 상기 조 생성물의 분석용 샘플 (14 mg)을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 100% 순도로 얻었다 (5.3 mg, 38%). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.76 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=2.20, 0.30 Hz, 1 H) 7.57 (td, J=7.78, 0.50 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.73 (ddd, J=7.78, 1.88, 1.18 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.70, 0.30 Hz, 1 H) 8.06 (ddd, J=7.78, 1.65, 1.18 Hz, 1 H) 8.14 (ddd, J=1.88, 1.65, 0.50 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+.
중간체 14
메틸 4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00061
메틸 4-아미노-2-히드록시벤젠카르복실레이트 (3.0 g, 17.9 mmol) 및 BOC-무수물 (3.9 g, 17.9 mmol)을 순수(neat) 혼합하고 70℃에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 물, 1 M H2SO4 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 갈색 오일 잔사를 헵탄/톨루엔으로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 45% 수율로 얻었다 (2.13 g). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 1.52 (s, 9 H) 3.90 (s, 3 H) 6.90 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 268 [M+H]+.
중간체 15
3-({[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}술포닐)벤조산
Figure pct00062
3-(클로로술포닐)벤조산 (0.50 g, 2.3 mmol) 및 메틸 4-아미노-살리실레이트 (0.38 g, 2.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. EtOAc 및 0.5 M Na2CO3를 첨가하였다. 수상을 EtOAc로 세척한 다음, 1 M H3PO4으로 pH ~3까지 산성화하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 유기상을 1 M H3PO4 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 연갈색 오일로 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다 (실리카, EtOAc+1% 아세트산 내 50% 헥산). 표제 화합물을 22% 수율로 얻었다 (180 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.88 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.70, 2.23 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=2.23, 0.31 Hz, 1 H) 7.64 (td, J=7.86, 0.55 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H) 8.05 (ddd, J=7.86, 1.96, 1.15 Hz, 1 H) 8.21 (ddd, J=7.86, 1.67, 1.15 Hz, 1 H) 8.48 (ddd, J=1.96, 1.67, 0.55 Hz, 1 H) MS (ESI+) m/z 352 [M+H]+.
중간체 16
4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산
Figure pct00063
수성 디옥산 (30 mL 디옥산, 5 mL 물) 내 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (1.05 g, 2.7 mmol), 5-플루오로-2-히드록시페닐보론산 (0.47 g, 3.0 mmol), DIPEA (1.05 g, 8.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 (44 mg, 54 μmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 밤새 80℃에서 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 1 M HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔사에 1 M NaOH (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 목탄 한스푼을첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 모액을 CH2Cl2로 2회 세척하고, conc. H3PO4로 산성화하였다. EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 1 M HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 물/MeOH로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.77 g, 70%). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 6.68 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.86 - 6.90 (m, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 2 H) 7.56 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78-7.82 (m, 2 H) 7.81 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.11 (t, J=1.68 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 404 [M+H]+.
중간체 17
4-({[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-클로로-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산
Figure pct00064
2 ml의 1 M NaOH 내 메틸 4-({[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-클로로-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 (실시예 158) (62 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 물 및 Et2O를 첨가하였다. 수상을 분리하고, conc. H3PO4로 산성화하였다. EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 1 M H3PO4 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 표제 화합물을 85% 수율로 얻었다 (52 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 5.99 (s, 2 H) 6.72 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.93 - 6.97 (m, 1 H) 6.98 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+.
중간체 18
2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조산
Figure pct00065
클로로술폰산 (285μL, 4.3 mmol)을 CH2Cl2 내 2,3,5-트리클로로티오펜 (0.72 g, 3.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 추가적인 클로로술폰산(1000 μL, 15.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 환류에서 2 시간 동안 가열한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수를 서서히 첨가하여 급냉시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 2,4,5-트리클로로티오펜-3-술포닐 클로라이드를 갈색 오일로서 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (0.90 g, 83% yield).
MeCN (7 mL) 내 메틸 4-아미노살리실레이트 (263 mg, 1.57 mmol), 미리 형성된 2,4,5-트리클로로티오펜-3-술포닐 클로라이드 (450 mg, 1.57 mmol) 및 피리딘 (0.25 g, 3.1 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3 일동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 물과 CH2Cl2 사이에서 분할하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 어두운 적색 점성 오일을 수득하였다. 조 오일을 톨루엔 내에 용해하고 1 M HCl에 이어 염수로 세척하였다. 증발시켜 조 오일 결정을 얻었으며, 이를 MeOH/물로부터 재결정화하여 메틸 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트를 (257 mg, 39%) 연갈색 결정으로 수득하였다. MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+.
메틸 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트 (0.26 g, 0.62 mmol)를 1 M NaOH (4 mL) 내에 용해하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 몇 mL의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 Et2O로 세척하였다. pH를 1 M HCl을 첨가하여 대략 2로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과해내고 건조하였다. 여액을 EtOAc로 추출하고 증발시켰다. 두 개의 로트를 풀링하여 표제 화합물을 85% 수율로 얻었다 (0.21 g). MS (ESI+) m/z 402 [M+H]+.
중간체 19
4-{[(2',5'-디플루오로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산
Figure pct00066
수성 디옥산 (20 mL 디옥산, 3 mL 물) 내 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (0.74 g, 2.0 mmol), 2,5-디플루오로페닐보론산 (0.34 g, 2.2 mmol), DIPEA (1.1 g, 8.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 (66 mg, 81 μmol)의 혼합물을 N2 분위기하에 밤새 80℃에서 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 1 M H3PO4, sat. NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔사에 1 M NaOH (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 목탄 한스푼을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 모액을 CH2Cl2로 2회 세척하고, conc. H3PO4로 산성화하였다. EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 1 M H3PO4 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 물/MeOH로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.54 g, 65%). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 6.66 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 7.09 - 7.30 (m, 3 H) 7.64 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 406 [M+H]+.
중간체 20
4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산
Figure pct00067
수성 디옥산 (20 mL 디옥산, 3 mL 물) 내 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (0.74 g, 2.0 mmol), 2,3-디히드로벤조푸란-5-보론산 (0.36 g, 2.2 mmol), DIPEA (1.1 g, 8.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 (66 mg, 81 μmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 밤새 80℃에서 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 1 M H3PO4, sat. NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔사에 1 M NaOH (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 목탄 한스푼을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 모액을 CH2Cl2로 2회 세척하고, conc. H3PO4로 산성화하였다. EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 1 M H3PO4 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 물/MeOH로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.26 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 4.59 (t, J=8.54 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 6.80 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.54 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.73-7.80 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 412 [M+H]+.
중간체 21
4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산
Figure pct00068
3,5-디클로로벤젠-술포닐 클로라이드 (1.03 g, 4.2 mmol), 메틸 4-아미노-살리실레이트 (0.65 g, 3.9 mmol) 및 피리딘 (0.58 g, 7.3 mmol)의 혼합물을 50 mL의 MeCN 내에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 톨루엔 및 1 M HCl를 첨가하였다. 유기상을 1 M HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 20 mL의 1 M NaOH 내에 용해하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 수상을 CH2Cl2로 2회 세척하였다. 알칼리 용액을 오르토-인산으로 pH 2-3으로 산성화하여 백색 침전물 로트를 얻었다. 침전물을 수집하고 물로 세척하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.11 g, 78%). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 6.66 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.83 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 362 [M+H]+.
중간체 22
4-{[(4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산
Figure pct00069
수성 디옥산 (19 mL 디옥산, 1 mL 물) 내 4-아미노살리실산 (0.15 g, 1.0 mmol) 및 4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-술포닐 클로라이드 (0.33 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 주 동안 교반하였다. 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)를 첨가하고, pH를 1 M Na2CO3를 첨가하여 약 10으로 조정하였다. 수상을 EtOAc로 세척한 다음 (2 x 100 mL), pH를 농축 인산을 첨가하여 약 2로 조정하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 유기상을 1 M HCl (2 x 50 mL) 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 물/MeOH로부터 결정화하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 13%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 6.55 - 6.76 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 446 [M+H]+.
중간체 23
메틸 4-{[(5-브로모-4-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00070
CH2Cl2 (10 mL) 내 클로로술폰산 (0.65 g, 5.6 mmol)을 CH2Cl2 (100 mL) 내 2-브로모-3-클로로티오펜 (1.00 g, 5.1 mmol)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 20 분 교반 후, 추가의 클로로술폰산 (2.3 g, 20 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 환류에서 밤새 가열하였다. 물을 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 급냉하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 중간체 5-브로모-4-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드를 연녹색 고체로서 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. (1.2 g, 80%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 7.68 (s, 1 H).
MeCN (50 mL) 내 1 메틸 4-아미노-살리실레이트 (0.46 g, 2.8 mmol), 5-브로모-4-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (0.68 g, 2.3 mmol) 및 피리딘 (0.36 g, 4.6 mmol)의 반응 혼합물을 60℃에서 5 일 동안 가열하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기상을 1 M H3PO4 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 물/MeCN로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 61% 수율로 얻었다 (0.60 g). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.95 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+.
중간체 24
4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산
Figure pct00071
30 mL의 1 M NaOH 내 메틸 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 (실시예 157) (3.2 g, 7.1 mmol)를 함유하는 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 산성이 될 때까지 Conc. H3PO4를 첨가한 다음 EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 1 M H3PO4 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 물/MeOH로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 79% 수율로 얻었다 (2.5 g). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 6.72 (dd, J= 8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=9.00, 4.73 Hz, 1 H) 6.94 - 6.99 (m, 1 H) 7.01 (dd, J=9.15, 3.05 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.54 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 444 [M+H]+.
중간체 25
3-브로모프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00072
4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 16) (60 mg, 0.15 mmol), conc. H2SO4 (15 μL) 및 3-브로모프로판-1-ol (0.60 mL)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 MeCN로 희석하고, 분취 HPLC에 의하여 정제하였다 (산성 시스템). 표제 화합물을 62% 수율로 얻었다 (48 mg). MS (ESI+) m/z 524 [M+H]+.
중간체 26
3-브로모프로필 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00073
4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 24) (42 mg, 0.095 mmol), conc. H2SO4 (20 μL) 및 3-브로모프로판올 (0.40 mL)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 MeCN로 희석하고, 분취 HPLC에 의하여 정제하였다 (산성 시스템). 표제 생성물을 60% 수율로 얻었다 (32 mg). MS (ESI+) m/z 564 [M+H]+.
중간체 27
4-{[(5-클로로-4-페닐-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산
Figure pct00074
수성 디옥산 (35 mL 디옥산, 3.5 ml 물) 내 4-{[(4-브로모-5-클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 1) (0.70 g, 1.7 mmol), 페닐보론산 (0.31 g, 2.5 mmol), 탄산나트륨 (0.5 M (aq), 0.90 g) 및 Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 (0.11 g, 0.14 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 물 내에 슬러리화하고 여과하였다. Conc. HCl를 여액에 산성이 될 때까지 첨가하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하였다. 조 생성물을 분취 HPLC에 의하여 정제하였다 (산성 시스템). 표제 화합물을 16% 수율로 얻었다 (0.11 g). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 6.73 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.37-7.41 (m, 1 H) 7.42-7.46 (m, 2 H) 7.47 - 7.50 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 410 [M+H]+.
중간체 28
4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산
Figure pct00075
수성 디옥산 (25 mL 디옥산, 3 ml 물) 내 4-{[(4-브로모-5-클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 1) (0.50 g, 1.2 mmol), 3-플루오로페닐보론산 (0.24 g, 1.7 mmol), 탄산나트륨 (0.5 M (aq), 0.64 g) 및 Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 (0.079 g, 0.097 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. Conc. HCl를 산성이 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하고, MeOH 내에 재용해하고, 여과하였다. 조 생성물을 분취 HPLC에 의하여 정제하였다 (산성 시스템). 표제 화합물을 32% 수율로 얻었다 (0.17 g). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 6.73 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.79 (d, J= 2.14 Hz, 1 H) 7.15 (td, J=8.32, 1.98 Hz, 1 H) 7.28 (dt, J=9.84, 2.10 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.47 (td, J=8.09, 6.10 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 428 [M+H]+.
중간체 29
4-({[5-클로로-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산
Figure pct00076
수성 디옥산 (35 mL 디옥산, 3.5 ml 물) 내 4-{[(4-브로모-5-클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 1) (0.70 g, 1.7 mmol), 2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 (0.35 g, 2.1 mmol), 탄산나트륨 (0.5 M (aq), 0.90 g) 및 Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 (0.11 g, 0.14 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 conc. HCl로 산성화하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 MeOH 내에 용해하고, 용리제로서 10% MeOH (aq)를 가지는 실리카 플러그를 통하여 여과하였다. 대부분의 순수한 분획들을 증발시키고, 잔사를 용리제로서 CH2Cl2 내 5% MeOH를 이용하여 실리카 플러그를 통하여 여과하였다. 대부분의 순수한 분획들을 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 29% 수율로 얻었다 (0.23 g). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.89 (s, 3 H) 6.71 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.89 - 6.93 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 2 H) 7.53 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.54 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+.
실시예 1
메틸 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00077
디옥산 (2 mL) 내 4-{[(4-브로모-5-클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 1) (40 mg, 0.097 mmol)의 용액을 (3-플루오로-4-히드록시페닐)보론산 (24 mg, 0.15 mmol), K2CO3 (40 mg, 0.29 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2 (8 mg, 0.0097 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 900 s동안 145℃에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 1 M HCl로 세척하고, 건조 및 농축하여, 조 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산을 얻었다.
H2SO4 (500 μL)을 건조 MeOH (20 mL) 내 상기 조 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (43 mg, 0.096 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 유기상을 물로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 분획들을 증발 전에 수성 NH4OAc (sat)으로 중화하였다. 잔사를 EtOAc 내에 용해하였다. 유기 용액을 묽은 HCl으로 세척하여 염을 제거하고, 건조 및 농축하였다. 표제 화합물을 24% 수율로 얻었다 (10.6 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δppm 3.83 (s, 3 H) 6.74 - 6.81 (m, 2 H) 7.03 (dd, J=9.09, 8.42 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.42, 2.20 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=12.27, 2.20 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 10.26 (s, 1 H) 10.60 (s, 1 H) 11.21 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+.
실시예 2
메틸 4-({[5-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00078
H2SO4 (10 μL)를 첨가하였다 MeOH (1 mL) 내 4-({[5-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 2) (9.5 mg, 0.021 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 혼합물을 THF (250 μL) 및 물 (100 μL)로 희석하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (7.1 mg, 73%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.26 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.63 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.30, 1.95 Hz, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 466 [M+H]+.
실시예 3
메틸 4-{[(4-브로모-2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00079
MeCN (20 mL) 내 메틸 4-아미노-살리실레이트 (463 mg, 2.77 mmol), 4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-술포닐 클로라이드 (913 mg, 2.76 mmol) 및 피리딘 (450 μL, 5.58 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 갑암하에 용매를 제거한 후, 잔사를 EtOAc 내에 용해하였다. 유기상을 2 M HCl로 2회, 물로 2회 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 MeOH (45 mL)/물 (20 mL)로부터 재결정화하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 3 시간 동안 MeOH 내 환류하여 추가로 정제하였다. 백핵 고체를 수집하고, MeOH로 세척한 다음, 헵탄으로 세척하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.54 g, 42%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δppm 3.83 (s, 3 H) 6.62 - 6.70 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 11.60 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 460 [M+H]+.
실시예 4
메틸 4-{[(4-브로모-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00080
생성물을 중간체 3에 대하여 기재된 바와 같이 메틸 4-아미노-살리실레이트 (330 mg, 2.0 mmol) 및 2-클로로-3-브로모티오펜-5-술포닐 클로라이드 (590 mg, 2.0 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (300 mg, 35%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.95 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+.
실시예 5
메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00081
생성ㄷ물을 중간체 4에 대하여 기재한 바와 같이 메틸 4-아미노-살리실레이트 (1.3 g, 7.8 mmol) 및 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (2.0 g, 7.8 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.4 g, 79%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.92 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.37 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.78 - 7.84 (m, 1 H) 8.04 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+.
실시예 6
메틸 4-({[3-브로모-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00082
생성물을 중간체 5에 대하여 기재한 바와 같이, 메틸 4-아미노-살리실레이트 (170 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-5-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드 (320 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (280 mg, 61%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.93 (s, 3 H) 6.63 - 6.69 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+.
실시예 7, 일반적 절차 4
메틸 4-{[(2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00083
MeCN (400 μL) 내 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol), 2-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드 (11.4 mg, 0.050 mmol) 및 피리딘 (8 μL, 0.100 mmol)의 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 MeCN/MeOH/물로 희석하였다. TFA (50 μL)를 첨가하고, 조 생성물을 분취 HPLC에 의하여 정제하였다 (산성 시스템). 표제 화합물을 48% 수율로 얻었다 (8.6 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.89 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.10 (ddd, J=8.87, 7.45, 2.44 Hz, 1 H) 7.20 (br. s., 1 H) 7.23 (dd, J=8.06, 2.44 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=8.87, 5.74 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 360 [M+H]+.
실시예 8
메틸 4-{[(3-클로로-4-메틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00084
메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 3-클로로-4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (8.4 mg, 0.037 mmol)를 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 반응시켜,15.3 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 2.41 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.61 - 6.66 (m, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.06, 1.95 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 356 [M+H]+.
실시예 9
메틸 4-[(1-벤조푸란-2-일술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00085
실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라, 생성물을 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 1-벤조푸란-2-술포닐 클로라이드 (10.8 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 70% 수율로 얻었다 (12.1 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.89 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.20 (br. s., 1 H) 7.32 (ddd, J=7.90, 7.16, 1.04 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.37, 7.16, 1.29 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.51 - 7.53 (m, 1 H) 7.66 (ddd, J=7.90, 1.29, 0.70 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 348 [M+H]+.
실시예 10
메틸 2-히드록시-4-({[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00086
실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라, 생성물을 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-푸란술포닐 클로라이드 (12.4 mg, 0.054 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 67% 수율로 얻었다 (12.8 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 2.59 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.90 - 6.92 (m, 1 H) 6.95 (br. s., 1 H) 7.77 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 380 [M+H]+.
실시예 11
메틸 4-{[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00087
실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라, 생성물을 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 3-클로로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (11.8 mg, 0.052 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 70% 수율로 얻었다 (12.9 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 2.73 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.54 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.28 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.06, 0.98 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=8.06, 0.98 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 356 [M+H]+.
실시예 12
메틸 4-{[(5-브로모-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00088
실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라, 생성물을 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드 (13.8 mg, 0.053 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 71% 수율로 얻었다 (14.7 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.93 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.02 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 392 [M+H]+.
실시예 13
메틸 4-{[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00089
실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라, 생성물을 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (10.9 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 76% 수율로 얻었다 (13.2 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.94 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.88 (br. S., 1 H) 6.89 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 348 [M+H]+.
실시예 14
메틸 4-{[(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00090
실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라, 생성물을 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 5-브로모-6-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (15.0 mg, 0.051 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 41% 수율로 얻었다 (8.9 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.75 (s, 3 H) 6.59 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.55 (s, 1 H) 10.66 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 421 [M+H]+.
실시예 15
메틸 2-히드록시-4-{[(5-이소프로필-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00091
다음 다단계 절차에 따라 5-이소프로필-3-메틸-1-벤조티오펜-2-술포닐 클로라이드를 제조하였다. 아세톤 (100 mL) 내 4-이소프로필-티오페놀 (5.0 g, 32.8 mmol), 클로로아세톤 (7.0 mL, 88 mmol) 및 K2CO3 (6.4 g, 46.3 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 추가의 K2CO3 (2 g, 14.5 mmol) 및 클로로아세톤 (3.5 mL, 43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가적으로 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 폴리인산 (15 g) 및 클로로벤젠 (100 mL)과 혼합하고, 반응 혼합물을 환류에서 5 시간 동안 가열하였다 (Ple et al., (1988) J. Heterocyclic Chem. 25, 1271-1272). 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 조합된 유기상들을 건조하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 용리제로서 헵탄을 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 4.2 g의 5-이소프로필-3-메틸벤조티오펜을 무색 오일로서 수득하였다 (67%, 2 단계). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.37 (d, 6 H) 2.47 (d, 3 H) 3.02 - 3.16 (m, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.27-7.30 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H).
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 내 삼산화황 (580 mg, 7.24 mmol)의 용액을 얼음 상에서 냉각하고 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 내 디옥산 (610 μL, 7.15 mmol)을 적가하였다. 생성되는 백색 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 1,2-디클로로에탄 (4 mL) 내 5-이소프로필-3-메틸벤조티오펜 (420 mg, 2.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 결과 형성되는 어두운 보라색 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 위에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 산이 유기상 내에서 자발적으로 결정화하였으며, 265 mg (44%)의 5-이소프로필-3-메틸벤조티오펜-2-술폰산이 수집되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.32 (d, J=6.90 Hz, 6 H) 2.64 (s, 3 H) 3.05 (spt, J=6.90 Hz, 1 H) 7.32 (ddd, J=8.34, 1.70, 0.44 Hz, 1 H) 7.61 (dt, J=1.70, 0.70 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.34, 0.70 Hz, 1 H).
CH2Cl2 (100 mL) 내 5-이소프로필-3-메틸벤조티오펜-2-술폰산 (2.54 g, 9.4 mmol), POCl3 (10 mL) 및 PCl5 (4.0 g, 19.2 mmol)의 혼합물을 실온에소 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 물을 첨가하여 급냉하고, 1 시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 건조하였다. 용매 증발 후 1.74 g 술포닐 클로라이드를 오일로서 얻었다. 조 생성물을 용리제로서 CH2Cl2를 이용하여 실리카 상에서 정제하여 1.46 g (54%)의 5-이소프로필-3-메틸-1-벤조티오펜-2-술포닐 클로라이드를 얻었다.
표제 화합물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 5-이소프로필-3-메틸-1-벤조티오펜-2-술포닐 클로라이드 (15.4 mg, 0.053 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 70% 수율로 얻었다 (15.5 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 1.30 (d, J=6.84 Hz, 6 H) 2.64 (s, 3 H) 3.03 (spt, J=6.84 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 6.70 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=2.20, 0.46 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=8.42, 1.73 Hz, 1 H) 7.58 (dt, J=1.73, 0.65 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.55, 0.46 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.42, 0.65 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 420 [M+H]+.
실시예 16
메틸 2-히드록시-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00092
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드 (12.5 mg, 0.051 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 65% 수율로 얻었다 (12.5 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.75 (m, 2 H) 8.00 (m, 2 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+.
실시예 17
메틸 4-{[(3-클로로-2-플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00093
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (11.5 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 72% 수율로 얻었다 (13.0 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.60 (s, 3 H) 6.43 (dd, J=8.67, 2.08 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.98 (td, J=8.06, 0.98 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=8.12, 6.53, 1.71 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.59 (ddd, J=7.87, 6.29, 1.71 Hz, 1 H) 10.48 (s, 1 H) 10.69 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 360 [M+H]+.
실시예 18
메틸 4-{[(3-클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00094
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (11.7 mg, 0.055 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 75% 수율로 얻었다 (13.8 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.63 (d, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.42 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.54 (ddd, J=8.06, 2.20, 0.98 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=7.90, 1.71, 0.98 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=1.95 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 342 [M+H]+.
실시예 19
메틸 4-{[(2,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00095
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 2,5-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 (12.7 mg, 0.052 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 31% 수율로 얻었다 (6.0 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.73 (s, 3 H) 6.56 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 10.51 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+.
실시예 20
메틸 4-{[(5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00096
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (16.6 mg, 0.072 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 68% 수율로 얻었다 (13.3 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.13 (t, J=9.03 Hz, 1 H) 7.51 (ddd, J=8.85, 4.33, 2.69 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=6.10, 2.69 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 360 [M+H]+.
실시예 21
메틸 4-{[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00097
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (16.6 mg, 0.067 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 66% 수율로 얻었다 (13.5 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=9.28, 8.30 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 378 [M+H]+.
실시예 22
메틸 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00098
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 3,5-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 (15.0 mg, 0.061 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 70% 수율로 얻었다 (14.2 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.92 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.54 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.95 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+.
실시예 23
메틸 4-{[(3-브로모벤질)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00099
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 3-브로모벤질술포닐 클로라이드 (13.5 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 45% 수율로 얻었다 (9.1 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 :CD3OD 7:1) δppm 3.87 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 6.72 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.30 (td, J=7.69, 0.61 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=1.59 Hz, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+.
실시예 24
메틸 4-{[(4-브로모벤질)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00100
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 4-브로모벤질술포닐 클로라이드 (13.5 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 63% 수율로 얻었다 (12.7 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 :CD3OD 7:1) δppm 3.87 (s, 3 H) 4.58 (s, 2 H) 6.71 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 2 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.72 (d, J=8.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+.
실시예 25
메틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00101
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (12.0 mg, 0.072 mmol) 및 2,5-디클로로티오펜-3-술포닐 클로라이드 (18.0 mg, 0.072 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 68% 수율로 얻었다 (18.7 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 :CD3OD 6:1) δppm 3.84 (s, 3 H) 6.70 (d, J=2.22 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.60, 2.22 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.60 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 382 [M+H]+.
실시예 26
메틸 2-히드록시-4-{[(4-메틸-1-나프틸)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00102
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (12.0 mg, 0.072 mmol) 및 4-메틸-1-나프탈렌술포닐 클로라이드 (17.0 mg, 0.071 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 70% 수율로 얻었다 (18.4 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 :CD3OD 6:1) δppm 2.70 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 6.59 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 7.52 (dq, J=7.57, 1.00 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.68 (ddd, J=8.36, 6.84, 1.28 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=8.48, 6.84, 1.40 Hz, 1 H) 8.15 (ddd, J=8.36, 1.40, 0.70 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 8.70 (ddd, J=8.48, 1.28, 0.70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 372 [M+H]+.
실시예 27
메틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00103
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (12.0 mg, 0.072 mmol) 및 2,3-디클로로티오펜-5-술포닐 클로라이드 (18.0 mg, 0.072 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 60% 수율로 얻었다 (16.3 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 :CD3OD 6:1) δppm 3.84 (s, 3 H) 6.75 (dd, J=2.20, 0.50 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.55, 0.50 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 382 [M+H]+.
실시예 28
메틸 2-히드록시-4-[(1-나프틸술포닐)아미노]벤조에이트
Figure pct00104
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 1-나프탈렌술포닐 클로라이드 (12.0 mg, 0.053 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 78% 수율로 얻었다 (13.9 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.87 (s, 3 H) 6.54 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.53 (dd, J=8.25, 7.42 Hz, 1 H) 7.62 (ddd, J=8.19, 6.92, 1.12 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=8.65, 6.92, 1.35 Hz, 1 H) 7.94 (dddd, J=8.19, 1.35, 0.62, 0.62 Hz, 1 H) 8.05 - 8.09 (m, 1 H) 8.34 (dd, J=7.42, 1.27 Hz, 1 H) 8.65 (dddd, J=8.65, 1.12, 0.91, 0.62 Hz, 1 H) 10.77 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 358 [M+H]+.
실시예 29
메틸 4-{[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00105
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 4-브로모-2,5-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (16.1 mg, 0.055 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 70% 수율로 얻었다 (14.7 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.18 (br. s., 1 H) 7.43 (dd, J=8.79, 5.13 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=7.02, 6.04 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 422 [M+H]+.
실시예 30
메틸 2-히드록시-4-{[(3-메틸페닐)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00106
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 3-톨루엔술포닐 클로라이드 (9.5 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 88% 수율로 얻었다 (14.2 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 2.39 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.79 (br. s., 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 2 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 322 [M+H]+.
실시예 31
메틸 4-({[3-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00107
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 3-(디플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (12.1 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 78% 수율로 얻었다 (14.6 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 3.91 (s, 3 H) 6.52 (t, J=72.63 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 1 H) 7.49 (dd, J=8.30, 7.89 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=2.30, 1.78 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=7.89, 1.78, 0.97 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 374 [M+H]+.
실시예 32
메틸 4-{[(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00108
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (11.4 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 82% 수율로 얻었다 (14.8 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.24 (dd, J=8.72, 8.35 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.76 (ddd, J=8.72, 4.31, 2.32 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=6.59, 2.32 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 360 [M+H]+.
실시예 33
메틸 4-{[(4-플루오로-1-나프틸)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00109
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 4-플루오로나프탈렌-1-술포닐 클로라이드 (12.3 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 77% 수율로 얻었다 (14.4 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.86 (s, 3 H) 6.51 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.18 (dd, J=9.40, 8.30 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.68 (ddd, J=8.37, 6.93, 0.99 Hz, 1 H) 7.77 (ddd, J=8.76, 6.93, 1.34 Hz, 1 H) 8.19 - 8.23 (m, 1 H) 8.32 (dd, J=8.30, 5.25 Hz, 1 H) 8.62 - 8.66 (m, 1 H) 10.77 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+.
실시예 34
메틸 4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00110
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 2,3-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 (12.4 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 66% 수율로 얻었다 (12.4 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.89 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.35 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.03, 1.56 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=8.03, 1.56 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+.
실시예 35
메틸 4-[(바이페닐-4-일술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00111
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 바이페닐-4-술포닐 클로라이드 (12.9 mg, 0.051 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 56% 수율로 얻었다 (10.8 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.90 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.94 (br. s., 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 2 H) 7.54 - 7.58 (m, 2 H) 7.66 - 7.70 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.92 - 7.95 (m, 2 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 384 [M+H]+.
실시예 36
메틸 4-{[(4-tert-부틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00112
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 4-tert-부틸벤젠술포닐 클로라이드 (12.5 mg, 0.053 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 96% 수율로 얻었다 (17.4 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 1.31 (s, 9 H) 3.90 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.78 - 7.81 (m, 2 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 364 [M+H]+.
실시예 37
메틸 4-[(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00113
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.3 mg, 0.050 mmol) 및 2,1,3-벤조티아디아졸-4-술포닐 클로라이드 (11.7 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 침전된 물질을 용해하기 위하여, 정제 전에 반응 혼합물에 DMSO를 첨가하였다. 표제 화합물을 27% 수율로 얻었다 (4.9 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.83 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.75, 2.21 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.85, 7.02 Hz, 1 H) 8.27 (dd, J=8.85, 1.07 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=7.02, 1.07 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 366 [M+H]+.
실시예 38
메틸 2-히드록시-4-{[(4-페녹시페닐)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00114
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.3 mg, 0.050 mmol) 및 4-페녹시벤젠술포닐 클로라이드 (13.4 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 78% 수율로 얻었다 (15.6 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.89 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=2.25, 0.31 Hz, 1 H) 6.99 - 7.03 (m, 2 H) 7.04 - 7.07 (m, 2 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) 7.68 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H) 7.81 - 7.85 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+.
실시예 39
메틸 2-히드록시-4-[(나프탈렌-2-일술포닐)아미노]벤조에이트
Figure pct00115
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.3 mg, 0.050 mmol) 및 2-나프탈렌술포닐 클로라이드 (11.3 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 72% 수율로 얻었다 (12.8 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.85 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.72, 2.21 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=2.21, 0.31 Hz, 1 H) 7.62 (ddd, J=8.09, 6.89, 1.37 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.72, 0.31 Hz, 1 H) 7.66 (ddd, J=8.09, 6.89, 1.40 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=8.73, 1.93 Hz, 1 H) 7.92 - 7.95 (m, 1 H) 8.00 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 8.01 - 8.04 (m, 1 H) 8.46 - 8.48 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 358 [M+H]+.
실시예 40
메틸 4-({[5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00116
MeCN (400 μL) 내 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.3 mg, 0.050 mmol), 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술포닐 클로라이드 (13.5 mg, 0.050 mmol) 및 피리딘 (8 μL, 0.100 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 시약들의 낮은 용해도로 인하여, MeCN (400 μL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 두번째 부분의 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술포닐 클로라이드를 첨가하고 (13.6 mg, 0.05 mmol), 상기 혼합물을 60℃에서 추가 24 시간 동안 가열하였다. 2 일 후, 추가의 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술포닐 클로라이드 (6.7 mg, 0.025 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 얻어지는 투명한 용액을 DMSO/MeOH/물로 희석하였다. TFA (50 μL)를 첨가하고, 조 생성물을 분취 HPLC에 의하여 정제하였다 (산성 시스템). 표제 화합물을 42% 수율로 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 2.95 (s, 6 H) 3.84 (s, 3 H) 6.57 (dd, J=8.77, 2.21 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=2.21, 0.30 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.77, 0.30 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.54, 7.40 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.54, 7.70 Hz, 1 H) 8.36 (dd, J=7.40, 1.04 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.53 (dt, J=8.54, 1.04 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 401 [M+H]+.
실시예 41
메틸 2-히드록시-4-{[(5-{[(페닐카보닐)아미노]메틸}티오펜-2-일)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00117
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라, 변화된 반응 부피 800 μL로, 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.3 mg, 0.050 mmol) 및 5-[(벤조일아미노)메틸]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (16.3 mg, 0.052 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 61% 수율로 얻었다 (13.7 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.89 (s, 3 H) 4.69 (d, J=0.90 Hz, 2 H) 6.69 (dd, J=8.71, 2.19 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=2.19, 0.29 Hz, 1 H) 7.01 (dt, J=3.83, 0.90 Hz, 1 H) 7.44 - 7.48 (m, 2 H) 7.50 (d, J=3.83 Hz, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 7.69 (dd, J=8.71, 0.29 Hz, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 447 [M+H]+.
실시예 42
메틸 4-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00118
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (11.6 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 68% 수율로 얻었다 (11.6 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.78 - 7.82 (m, 2 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 342 [M+H]+.
실시예 43
메틸 4-{[(2-클로로-6-메틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00119
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 2-클로로-6-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (11.3 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 30% 수율로 얻었다 (5.4 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 2.73 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.17 - 7.20 (m, 1 H) 7.29 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.34 - 7.37 (m, 1 H) 7.38 (br. s., 1 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.81 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 356 [M+H]+.
실시예 44
메틸 2-히드록시-4-({[3-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00120
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 3-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (13.0 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 66% 수율로 얻었다 (12.9 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δpm 3.91 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.20 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.74 (br. s., 1 H) 7.40 - 7.44 (m, 1 H) 7.54 (dd, J=8.27, 7.92 Hz, 1 H) 7.71 (br. s., 1 H) 7.73 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.80 (ddd, J=7.92, 1.71, 0.98 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 392 [M+H]+.
실시예 45
메틸 4-({[5-클로로-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00121
3-브로모-2-클로로티오펜 (2.43 g, 12.3 mmol), 2,5-디플루오로페닐보론산 (2.91 g, 18.4 mmol), DIPEA (4.8 g, 37 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (300 mg, 0.37 mmol)의 용액을 디옥산 (100 mL) 및 물 (10 mL) 내에서 80℃에서 2 일 동안 교반하였다. 톨루엔 (100 mL)을 첨가하였다. 유기상을 1 M NaOH, 1 M HCl 및염수로 세척하고, 건조하고, 갈색 오일로 농축하였다. 상기 갈색 오일을 120℃ 및 ~10 mbar에서 Kugelrohr 장치 내에서 증류 (2회)하여 정제함으로써, 0.73 g (26%)의 중간체 2-클로로-3-(2,5-디플루오로페닐)티오펜을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 7.01 - 7.23 (m, 5 H).
CH2Cl2 (100 mL) 내 2-클로로-3-(2,5-디플루오로페닐)티오펜 (0.73 g, 3.2 mmol) 용액을 얼음 위에서 냉각하였다. CH2Cl2 (50 mL) 내 클로로술폰산 (0.37 g, 3.2 mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (2 x 100 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 하고, 어두운 갈색 오일로 농축하였다. 상기 오일을 헵탄 (50 mL) 내에 용해시키고, 3 일 동안 냉장고 내에 저장하였다. 검은색 타르가 침전되었다. 상기 용액을 따르고 농축하여 중간체 5-클로로-4-(2,5-디플루오로페닐)티오펜-2-술포닐 클로라이드를 연갈색 오일로서 수득하였다 (0.87 g, 2 단계에 걸쳐 21%). MS (ESI+) m/z 293 [M-Cl]+.
표제 화합물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 5-클로로-4-(2,5-디플루오로페닐)티오펜-2-술포닐 클로라이드 (16.5 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 47% 수율로 얻었다 (10.9 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.93 (s, 3 H) 6.71 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 3 H) 7.58 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 460 [M+H]+.
실시예 46
메틸 2-히드록시-4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00122
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 3-트리플루오로메틸벤젠술포클로라이드 (12.2 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 76% 수율로 얻었다 (14.3 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.54, 2.32 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.64 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.81 - 7.85 (m, 1 H) 8.02 - 8.06 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+.
실시예 47
메틸 4-{[(3-브로모-5-클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00123
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 3-브로모-5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (15.0 mg, 0.051 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 37% 수율로 얻었다 (8.0 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.92 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.35 (br. s., 1 H) 7.76 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+.
실시예 48
메틸 4-{[(5-클로로-2-메틸-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00124
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 5-클로로-2-메틸티오펜-3-술포닐 클로라이드 (11.5 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 17% 수율로 얻었다 (3.0 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.58 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=8.60, 2.26 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.81 (br. s., 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 362 [M+H]+.
실시예 49
메틸 4-{[(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00125
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.5 mg, 0.050 mmol) 및 5-브로모-2,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (14.5 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 66% 수율로 얻었다 (14.0 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.60, 2.23 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=9.52, 7.69 Hz, 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.73 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 8.15 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 422 [M+H]+.
실시예 50
메틸 4-{[(3-시아노페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00126
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (9.1 mg, 0.054 mmol) 및 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (10.4 mg, 0.052 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 64% 수율로 얻었다 (11.1 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.92 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.35, 2.25 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=2.25, 0.60 Hz, 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.64 (ddd, J=8.04, 7.77, 0.55 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.35, 0.60 Hz, 1 H) 7.85 (ddd, J=7.77, 1.59, 1.16 Hz, 1 H) 8.08 (ddd, J=8.04, 1.89, 1.16 Hz, 1 H) 8.15 (ddd, J=1.89, 1.59, 0.55 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 333 [M+H]+.
실시예 51
메틸 2-히드록시-4-({[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00127
생성물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라 메틸 4-아미노살리실레이트 (8.4 mg, 0.050 mmol) 및 3-메틸술포닐벤젠술포닐 클로라이드 (12.8 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 62% 수율로 얻었다 (11.9 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.13 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.21 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=2.21, 0.42 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.70, 0.42 Hz, 1 H) 7.81 (td, J=7.85, 0.55 Hz, 1 H) 8.16 (ddd, J=7.85, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 8.18 (ddd, J=7.85, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 8.38 (td, J=1.83, 0.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+.
실시예 52
메틸 4-[(1-벤조티엔-3-일술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00128
CH2Cl2 (1 mL) 내 메틸 4-아미노살리실레이트 (10 mg, 0.060 mmol), 1-벤조티오펜-3-술포닐 클로라이드 (11.5 mg, 0.049 mmol) 및 피리딘 (50 μM)의 혼합물을 60℃에서 밤새 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 분취 HPLC에 의하여 정제하였다 (산성 시스템). 표제 화합물을 53% 수율로 얻었다 (11.6 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 3.86 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.20, 7.10, 1.20 Hz, 1 H) 7.52 (ddd, J=8.10, 7.10, 1.20 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.95 (ddd, J=8.10, 1.20, 0.75 Hz, 1 H) 8.25 (ddd, J=8.20, 1.20, 0.75 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 364 [M+H]+.
실시예 53, 일반적 절차 5
메틸 4-{[(2,5-디클로로-4-메틸-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00129
클로로술폰산 (52 μL, 0.77 mmol)을 CH2Cl2 내 2,5-디클로로-3-메틸티오펜 (125 mg, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 다른 부분의 클로로술폰산 (52 μL, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 중간체 술폰산으로의 완전한 전환이 관찰되었다. 클로로술폰산 (100 μL, 1.55 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 50℃에서 3 시간 동안 가열한 후 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 급냉하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조하였다. 용매를 제거하여 2,5-디클로로-4-메틸티오펜-3-술포닐 클로라이드를 어두운 오일로서 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (119 mg).
CH2Cl2 (1 mL) 내 메틸 4-아미노살리실레이트 (10 mg, 0.060 mmol), 미리 형성한 2,5-디클로로-4-메틸티오펜-3-술포닐 클로라이드 (13 mg, 0.049 mmol) 및 피리딘 (50 μL)의 혼합물을 50℃에서 밤새 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 분취 HPLC에 의하여 정제하였다 (산성 시스템). 표제 화합물을 18% 수율로 얻었다 (3.5 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 2.37 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 396 [M+H]+.
실시예 54
메틸 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00130
2,4,5-트리클로로티오펜-3-술포닐 클로라이드를 실시예 53에 기재된 일반적 절차 5에 따라 2,3,5-트리클로로티오펜 (138 mg, 0.74 mmol) 및 클로로술폰산 (제1 단계: 2 x 52 μL, 2 x 0.77 mmol; 제2 단계: 100 μL, 1.55 mmol)으로부터 제조하였다. 2,4,5-트리클로로티오펜-3-술포닐 클로라이드를 어두운 오일로 수득하였다 (165 mg).
실시예 53에 기재된 일반적 절차 5에 따라 미리 형성한 2,4,5-트리클로로티오펜-3-술포닐 클로라이드 (14 mg, 0.049 mmol)를 메틸 4-아미노살리실레이트 (10 mg, 0.060 mmol)와 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물을 16% 수율로 얻었다 (3.2 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+.
실시예 55, 일반적 절차 6
메틸 4-{[(3,5-디브로모티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00131
CH2Cl2 (1.5 mL) 내 2,4-디브로모티오펜 (24 mg, 0.100 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각하고, CH2Cl2 (0.5 mL) 내 클로로술폰산 (12 mg, 0.100 mmol)의 차가운 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온에 도달하게 하였으며, 그 다음 추가의 클로로술폰산을 첨가하였다 (35 mg, 0.300 mmol). 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반한 다음, 하이드로매트릭스 (3 g) 및 물 (1 mL)가 적재된 컬럼을 통과시켰다. 상기 컬럼을 CH2Cl2 (2 mL)로 용리하였다. 용리액을 진공하에 농축 건조시켜 3,5-디브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드를 얻었으며, 이를 메틸 4-아미노살리실레이트 (16 mg, 0.100 mmol) 및 피리딘 (15 mg, 0.200 mmol)과 함께 MeCN (0.5 mL) 내에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 반응하도록 하였다. 조 생성물을 물/MeCN로 희석하였다. TFA (50 μL)를 첨가하고, 생성물을 분취 HPLC에 의하여 정제하였다 (산성 시스템). 표제 화합물을 37% 수율로 얻었다 (17.5 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.92 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.61, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.32 (br. s., 1 H) 7.76 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 470 [M+H]+.
실시예 56
메틸 4-{[(5-클로로-4-메틸티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00132
중간체 5-클로로-4-메틸티오펜-2-술포닐 클로라이드를 실시예 55에 기재된 일반적 절차 6에 따라 2-클로로-3-메틸티오펜 (13.5 mg, 0.20 mmol) 및 클로로술폰산 (47 mg, 0.40 mmol)으로부터 제조하였다. 일반적 절차 6에 따라, 미리 형성한 5-클로로-4-메틸티오펜-2-술포닐 클로라이드와 메틸 4-아미노살리실레이트 (16 mg, 0.100 mmol) 및 피리딘 (15 mg, 0.200 mmol)을 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물을 59% 수율로 얻었다 (21.4 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 2.16 (d, J=0.40 Hz, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.90 (br. s., 1 H) 7.34 (q, J=0.40 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 362 [M+H]+.
실시예 57
메틸 4-{[(3,4-디브로모티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00133
중간체 3,4-디브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드를 실시예 55에 기재된 일반적 절차 6에 따라 3,4-디브로모티오펜 (24 mg, 0.10 mmol) 및 클로로술폰산 (47 mg, 0.40 mmol)로부터 제조하였다. 일반적 절차 6에 따라, 미리 형성한 3,4-디브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드와 메틸 4-아미노살리실레이트 (16 mg, 0.100 mmol) 및 피리딘 (15 mg, 0.200 mmol)을 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물을 13% 수율로 얻었다 (5.9 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3:DMSO-d 6 6:1) δppm 3.58 (s, 3 H) 6.45 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 10.47 (s, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 470 [M+H]+.
실시예 58
메틸 4-{[(5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00134
중간체 5-브로모-4-메틸티오펜-2-술포닐 클로라이드를 실시예 55에 기재된 일반적 절차 6에 따라 2-브로모-3-메틸티오펜 (17.5 mg, 0.10 mmol) 및 클로로술폰산 (47 mg, 0.40 mmol)으로부터 제조하였다. 일반적 절차 6에 따라, 미리 형성한 5-브로모-4-메틸티오펜-2-술포닐 클로라이드를 메틸 4-아미노살리실레이트 (16 mg, 0.100 mmol) 및 피리딘 (15 mg, 0.200 mmol)과 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물을 44% 수율로 얻었다 (17.9 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 2.16 (d, J=0.43 Hz, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.32 (q, J=0.43 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 406 [M+H]+.
실시예 59, 일반적 절차 7
2-메톡시에틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00135
MeCN (0.5 mL) 내 4-{[(2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.050 mmol) (중간체 6), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)를 함유하는 반응 혼합물을 실온ㅇ서 45 분 동안 교반한 다음, 2-메톡시에탄올 (7.6 mg, 0.100 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, TFA로 산성화하고, MeCN/MeOH/물로 희석하였다. 조 생성물을 분취 HPLC에 의하여 정제하였다 (산성 시스템). 표제 화합물을 66% 수율로 얻었다 (14 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6: CD3OD 6:1) δppm 3.29 (s, 3 H) 3.61 - 3.65 (m, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 2 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+.
실시예 60, 일반적 절차 8
에틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00136
MeCN (0.7 mL) 내 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.050 mmol) (중간체 7), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)을 함유하는 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, EtOH (50 μL, 0.858 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반한 다음, TFA로 산성화하고, MeCN/MeOH/물로 희석하였다. 조 생성물을 분취 HPLC에 의하여 정제하였다 (산성 시스템). 표제 화합물을 70% 수율로 얻었다 (13.9 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 1.40 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 4.39 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 6.69 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 11.01 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 396 [M+H]+.
실시예 61
2-(1 H -피롤-1-일)에틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00137
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18.4 mg, 0.050 mmol) (중간체 7), 1,1'-카보닐디이미다졸 (32.5 mg, 0.200 mmol), 피리딘 (16 mg, 0.200 mmol) 및 2-히드록시에틸피롤 (22.4 mg, 0.200 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 60% 수율로 얻었다 (13.8 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 4.28 (t, J=5.34 Hz, 2 H) 4.54 (t, J=5.34 Hz, 2 H) 6.05 (t, J=2.14 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=2.14 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.74 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 461 [M+H]+.
실시예 62
3-(1 H -피롤-1-일)프로필 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00138
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18.4 mg, 0.050 mmol) (중간체 7), 1,1'-카보닐디이미다졸 (32.5 mg, 0.200 mmol), 피리딘 (16 mg, 0.200 mmol) 및 1-(3-히드록시프로필)피롤 (25.7 mg, 0.205 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 66% 수율로 얻었다 (15.7 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 2.16 - 2.24 (m, 2 H) 4.08 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 4.26 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 6.03 (t, J=2.14 Hz, 2 H) 6.69 (t, J=2.14 Hz, 2 H) 6.74 (dd, J=8.69, 2.21 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=2.21, 0.31 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.77 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 475 [M+H]+.
실시예 63
3-모르폴린-4-일프로필 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00139
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18.4 mg, 0.050 mmol) (중간체 7), 1,1'-카보닐디이미다졸 (32.5 mg, 0.200 mmol), 피리딘 (16 mg, 0.200 mmol) 및 4-(3-히드록시프로필)모르폴린 (29.1 mg, 0.200 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 50% 수율로 얻었다 (15.3 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 2.20 - 2.27 (m, 2 H) 3.32 (br. m., 2 H) 3.31 - 3.35 (m, 2 H) 3.47 (br. m., 2 H) 3.79 (br. m., 2 H) 4.04 (br. m., 2 H) 4.46 (t, J=6.03 Hz, 2 H) 6.76 - 6.79 (m, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 7.82 - 7.85 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 495 [M+H]+.
실시예 64
3-(1 H -이미다졸-1-일)프로필 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00140
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18.4 mg, 0.050 mmol) (중간체 7), 1,1'-카보닐디이미다졸 (32.5 mg, 0.200 mmol), 피리딘 (16 mg, 0.200 mmol) 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-올 (25.9 mg, 0.205 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 68% 수율로 얻었다 (20.2 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 2.36 - 2.43 (m, 2 H) 4.43 (t, J=5.85 Hz, 2 H) 4.44 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 6.75 - 6.78 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.56 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 7.72 - 7.75 (m, 1 H) 8.99 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 476 [M+H]+.
실시예 65
3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00141
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18.4 mg, 0.050 mmol) (중간체 7), 1,1'-카보닐디이미다졸 (32.5 mg, 0.200 mmol), 피리딘 (16 mg, 0.200 mmol) 및 1-(3-히드록시프로필)-4-메틸피페라진 (32.6 mg, 0.206 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 47% 수율로 얻었다 (14.6 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 1.99 - 2.06 (m, 2 H) 2.50 - 3.25 (br. m., 4 H) 2.74 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 2.83 (s, 3 H) 3.21 (br. m., 4 H) 4.43 (t, J=6.33 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=2.14, 0.31 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=8.54, 0.31 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 508 [M+H]+.
실시예 66
2-에톡시에틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00142
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 4-{[(2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.50 mmol) (중간체 6) 및 2-에톡시에탄올 (8 mg, 0.105 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 15% 수율로 얻었다 (3.4 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 1.23 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 3.58 (q, J=7.00 Hz, 2 H) 3.73 - 3.78 (m, 2 H) 4.44 - 4.49 (m, 2 H) 6.67 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+.
실시예 67
테트라히드로푸란-3-일 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00143
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 4-{[(2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.50 mmol) (중간체 6) 및 3-히드록시테트라히드로푸란 (9 mg, 0.102 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 64% 수율로 얻었다 (14.0 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 2.01 - 2.09 (m, 1 H) 2.17 - 2.26 (m, 1 H) 3.75 (td, J=8.30, 4.52 Hz, 1 H) 3.80 - 3.88 (m, 2 H) 3.86 (dd, J=10.50, 4.27 Hz, 1 H) 5.43 - 5.47 (m, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 438 [M+H]+.
실시예 68
이소프로필 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00144
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.50 mmol) (중간체 7) 및 2-프로판올 (50 μL, 0.654 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 80% 수율로 얻었다 (16.4 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 1.38 (d, J=6.23 Hz, 6 H) 5.27 (spt, J=6.27 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.95 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 11.10 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 410 [M+H]+.
실시예 69
2-메톡시에틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00145
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.50 mmol) (중간체 7) 및 2-메톡시에탄올 (50 μL, 0.634 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 68% 수율로 얻었다 (14.6 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.42 (s, 3 H) 3.70 - 3.74 (m, 2 H) 4.47 - 4.50 (m, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+.
실시예 70
부틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00146
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.50 mmol) (중간체 7) 및 1-부탄올 (50 μL, 0.546 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 60% 수율로 얻었다 (12.8 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 0.98 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.43 - 1.51 (m, 2 H) 1.71 - 1.79 (m, 2 H) 4.34 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 424 [M+H]+.
실시예 71
벤질 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00147
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.50 mmol) (중간체 7) 및 벤질 알코올 (50 μL, 0.483 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 55% 수율로 얻었다 (12.7 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 5.37 (s, 2 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 5 H) 7.42 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+.
실시예 72
헥실 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00148
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.50 mmol) (중간체 7) 및 1-헥사놀 (50 μL, 0.398 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 71% 수율로 얻었다 (16.0 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 0.87 - 0.94 (m, 3 H) 1.29 - 1.38 (m, 4 H) 1.38 - 1.47 (m, 2 H) 1.72 - 1.80 (m, 2 H) 4.32 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+.
실시예 73
페닐 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00149
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.50 mmol) (중간체 7) 및 페놀 (50 μL, 0.568 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 75% 수율로 얻었다 (16.7 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 6.78 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.17 - 7.21 (m, 2 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 7.33 (br. s., 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 8.03 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.66 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 444 [M+H]+.
실시예 74
테트라히드로푸란-3-일 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00150
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.50 mmol) (중간체 7) 및 3-히드록시테트라히드로푸란 (50 μL, 0.619 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 78% 수율로 얻었다 (17.0 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 2.12 - 2.19 (m, 1 H) 2.25 - 2.34 (m, 1 H) 3.92 (td, J=8.48, 4.39 Hz, 1 H) 3.95 - 4.03 (m, 3 H) 5.55 (dddd, J=6.27, 4.27, 2.01, 1.89 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 438 [M+H]+.
실시예 75
테트라히드로푸란-3-일메틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00151
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.50 mmol) (중간체 7) 및 테트라히드로-3-푸란메탄올 (50 μL, 0.519 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 72% 수율로 얻었다 (16.3 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 1.72 (dddd, J=12.68, 7.95, 6.95, 5.83 Hz, 1 H) 2.12 (dddd, J=12.68, 8.40, 7.73, 5.44 Hz, 1 H) 2.67 - 2.77 (m, 1 H) 3.68 (dd, J=8.97, 5.25 Hz, 1 H) 3.79 (ddd, J=8.58, 7.73, 6.95 Hz, 1 H) 3.89 (dd, J=8.97, 7.07 Hz, 1 H) 3.92 (ddd, J=8.58, 7.95, 5.44 Hz, 1 H) 4.25 (dd, J=10.86, 7.81 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J=10.86, 6.47 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+.
실시예 76
2-메톡시에틸 4-({[5-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00152
생성물을 0.5 mL MeCN을 사용하여 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-({[5-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (13 mg, 0.022 mmol) (중간체 2), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (50 μL, 0.63 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 91% 수율로 얻었다 (10 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.25 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 3.69 - 3.73 (m, 2 H) 4.45 - 4.49 (m, 2 H) 4.62 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.19 - 7.23 (m, 1 H) 7.29 - 7.31 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 510 [M+H]+.
실시예 77
메틸 4-[({5-클로로-4-[3-(메톡시카보닐)페닐]티오펜-2-일}술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00153
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 3-(2-클로로-5-{[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]술파모일}티오펜-3-일)벤조산 (14 mg, 0.030 mmol) (중간체 13), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol) 및 MeOH (100 μL, 2.49 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 72% 수율로 얻었다 (10.4 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.92 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.99 (br. s., 1 H) 7.52 (td, J=7.77, 0.57 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.67 (ddd, J=7.77, 1.90, 1.21 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.06 (ddd, J=7.77, 1.67, 1.21 Hz, 1 H) 8.13 (ddd, J=1.90, 1.67, 0.57 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 482 [M+H]+.
실시예 78
메틸 4-{[(5-클로로-4-{3-[(1-메틸에톡시)카보닐]페닐}티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00154
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 3-(2-클로로-5-{[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]술파모일}티오펜-3-일)벤조산 (14 mg, 0.030 mmol) (중간체 13), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol) 및 2-프로판올 (100 μL, 1.31 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 42% 수율로 얻었다 (6.4 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.38 (d, J=6.26 Hz, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 5.27 (spt, J=6.26 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.62, 2.25 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.51 (td, J=7.77, 0.55 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.65 (ddd, J=7.77, 1.90, 1.18 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 8.06 (ddd-, J=7.77, 1.65, 1.18 Hz, 1 H) 8.11 (ddd, J=1.90, 1.65, 0.55 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 510 [M+H]+.
실시예 79
3-히드록시프로필 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00155
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.050 mmol) (중간체 7) 및 1-프로판디올 (158 mg, 2.1 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 59% 수율로 얻었다 (12 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.03 (quin, J=6.10 Hz, 2 H) 3.80 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 4.52 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+.
실시예 80
3-(디메틸아미노)프로필 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00156
700 μL의 MeCN 내 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 7) (18 mg, 0.050 mmol), 피리딘 (8 mg, 0.10 mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.10 mmol)의 용액을 제조하였다. 30분 후, 3-디메틸아미노-1-프로판올 (50 μL, 과량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 흔들었다. 반응 혼합물을 TFA의 첨가에 의하여 산성화하고, 물/MeCN로 희석하고, 분취 HPLC에 의하여 정제하였다 (산성 시스템). 표제 화합물을 56% 수율로 얻었다 (15.8 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 2.26 - 2.35 (m, 2 H) 2.87 (s, 6 H) 3.15 - 3.23 (m, 2 H) 4.42 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.56 (br. s., 1 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.71 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 453 [M+H]+.
실시예 81
메틸 4-({[6-클로로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00157
수성 디옥산 (1 mL, 9:1 디옥산/물) 내 메틸 4-{[(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 8) (21.1 mg, 0.050 mmol), 2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 (9.7 mg, 0.055 mmol), DIPEA (35 ?, 0.200 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (2 mg, 0.002 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 1 일 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (50 μL)의 첨가에 의하여 산성화하였다. 밤새 침강되도록 한 후, 반응 혼합물을 여과하고, MeOH로 희석하고, 분취 HPLC에 의하여 정제하였다 (산성 시스템). 생성물을 분취 HPLC에 의하여 추가 정제하여 (염기성 시스템 2) 표제 화합물을 7% 수율로 얻었다 (1.6 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.93 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.68, 2.25 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.82 (ddd, J=7.76, 6.08, 1.57 Hz, 1 H) 6.93 (br. s., 1 H) 7.09 (td, J=8.12, 1.57 Hz, 1 H) 7.18 (ddd, J=8.12, 7.76, 1.45 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 467 [M+H]+.
실시예 82, 일반적 절차 9
메틸 2-히드록시-4-{[(2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00158
수성 디옥산 (0.8 mL, 9:1 디옥산/물) 내 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (12.1 mg, 0.055 mmol), DIPEA (26 mg, 0.200 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (2 mg, 0.002 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 1 일 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (50 μL)의 첨가에 의하여 산성화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MeOH/MeCN/물로 희석하고, 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 82% 수율로 얻었다 (16.2 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.90 (s, 3 H) 5.22 (br. s., 1 H) 6.64 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.01 (ddd, J=7.69, 7.50, 0.55 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.23 (dd, J=7.69, 1.59 Hz, 1 H) 7.27 (ddd, J=8.09, 7.50, 1.59 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=7.98, 7.74 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.73 (ddd, J=7.74, 1.40, 1.19 Hz, 1 H) 7.85 (ddd, J=7.98, 1.89, 1.19 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=1.89, 1.40 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+.
실시예 83
메틸 4-({[6-클로로-5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00159
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 8) (21.1 mg, 0.050 mmol) 및 3-플루오로벤젠보론산 (7.7 mg, 0.055 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 29% 수율로 얻었다 (6.4 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.93 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.97 (br. s., 1 H) 7.09 (ddd, J=9.28, 2.55, 1.68 Hz, 1 H) 7.16 (ddd, J=7.68, 1.68, 0.98 Hz, 1 H) 7.17 (tdd, J=8.45, 2.55, 0.98 Hz, 1 H) 7.45 (ddd, J=8.45, 7.68, 5.80 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 437 [M+H]+.
실시예 84
메틸 4-({[5-(3-아미노페닐)-6-클로로피리딘-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00160
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 8) (21.1 mg, 0.050 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (12 mg, 0.055 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 43% 수율로 얻었다 (9.4 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.14 - 7.17 (m, 1 H) 7.17 - 7.18 (m, 1 H) 7.21 (ddd, J=8.12, 2.21, 0.75 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.12, 7.70 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.44 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 434 [M+H]+.
실시예 85
메틸 4-({[6-클로로-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00161
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 8) (21.1 mg, 0.050 mmol) 및 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 (8.5 mg, 0.055 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 38% 수율로 얻었다 (8.5 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.33 (d, J=1.91 Hz, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.65, 2.26 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.10 (dd, J=9.20, 8.30 Hz, 1 H) 7.16 - 7.19 (m, 1 H) 7.20 (dddd, J=8.30, 4.76, 2.44, 0.59 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.65 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 451 [M+H]+.
실시예 86
메틸 4-{[(3'-클로로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00162
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 (3-클로로페닐)보론산 (8.6 mg, 0.055 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 70% 수율로 얻었다 (15 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.61, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.98 (br. s., 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 3 H) 7.47 - 7.49 (m, 1 H) 7.56 (td, J=7.82, 0.47 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=7.82, 1.86, 1.07 Hz, 1 H) 7.86 (ddd, J=7.82, 1.91, 1.04 Hz, 1 H) 8.03 (ddd, J=1.91, 1.86, 0.47 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 418 [M+H]+.
실시예 87
메틸 4-[(바이페닐-3-일술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00163
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 페닐보론산 (6.7 mg, 0.055 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 70% 수율로 얻었다 (13 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.89 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.44 - 7.48 (m, 2 H) 7.52 - 7.55 (m, 2 H) 7.55 (ddd, J=7.87, 7.78, 0.46 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.78 (ddd, J=7.78, 1.74, 1.10 Hz, 1 H) 7.83 (ddd, J=7.87, 1.89, 1.10 Hz, 1 H) 8.09 (ddd, J=1.89, 1.74, 0.46 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 384 [M+H]+.
실시예 88
메틸 2-히드록시-4-{[(3-피리딘-3-일페닐)술포닐]아미노}벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00164
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 피리딘-3-일보론산 (6.8 mg, 0.055 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 69% 수율로 얻었다 (17 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.90 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.43 (ddd, J=7.95, 4.87, 0.80 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=7.90, 7.80 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.78 (ddd, J=7.80, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 7.86 (ddd, J=7.95, 2.40, 1.60 Hz, 1 H) 7.91 (ddd, J=7.90, 1.90, 1.07 Hz, 1 H) 8.07 (dd, J=1.90, 1.83 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.87, 1.60 Hz, 1 H) 8.81 (dd, J=2.40, 0.80 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 385 [M+H]+.
실시예 89
메틸 2-히드록시-4-{[(3-피리딘-4-일페닐)술포닐]아미노}벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00165
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 피리딘-4-일보론산 (6.8 mg, 0.055 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 73% 수율로 얻었다 (18 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.80 (s, 3 H) 6.73 (dd, J=2.20, 0.53 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.49, 2.20 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.49, 0.53 Hz, 1 H) 7.70 - 7.73 (m, 2 H) 7.75 (dd, J=7.91, 7.81 Hz, 1 H) 7.92 (ddd, J=7.91, 1.85, 1.04 Hz, 1 H) 8.08 (ddd, J=7.81, 1.85, 1.04 Hz, 1 H) 8.19 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 8.68 - 8.73 (m, 2 H) 10.55 (s, 1 H) 10.94 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 385 [M+H]+.
실시예 90
메틸 4-({[3-(1-벤조푸란-2-일)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00166
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 1-벤조푸란-2-일보론산 (8.9 mg, 0.055 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 72% 수율로 얻었다 (15 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.88 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.11 (d, J=0.92 Hz, 1 H) 7.26 (ddd, J=7.72, 7.26, 0.98 Hz, 1 H) 7.33 (ddd, J=8.21, 7.26, 1.35 Hz, 1 H) 7.53 (dddd, J=8.21, 0.98, 0.92, 0.77 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.61 (ddd, J=7.72, 1.35, 0.77 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.85, 1.88, 1.05 Hz, 1 H) 8.02 (ddd, J=7.85, 1.66, 1.05 Hz, 1 H) 8.36 (dd, J=1.88, 1.66 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 424 [M+H]+.
실시예 91
메틸 2-히드록시-4-{[(3-퀴놀린-6-일페닐)술포닐]아미노}벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00167
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 6-(4,4,5,5-tetra메틸-1,3,2-dioxaborolan-2-일)퀴놀린 (14 mg, 0.055 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 58% 수율로 얻었다 (16 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3:DMSO-d 6 6:1) δppm 3.57 (s, 3 H) 6.46 (dd, J=8.75, 2.14 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.26, 4.20 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.59 (ddd, J=7.82, 1.86, 1.04 Hz, 1 H) 7.61 (ddd, J=7.82, 1.86, 1.04 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.76, 2.14 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.76 Hz, 1 H) 7.94 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 7.96 - 8.00 (m, 1 H) 8.64 (dd, J=4.20, 1.73 Hz, 1 H) 10.23 (s, 1 H) 10.48 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 435 [M+H]+.
실시예 92
메틸 4-{[(3'-아미노바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00168
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 (3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (11 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 80% 수율로 얻었다 (21 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.78 (br. s., 2 H) 3.90 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.65, 2.23 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.72 (ddd, J=7.96, 2.29, 0.92 Hz, 1 H) 6.80 (br. s., 1 H) 6.82 (dd, J=2.29, 1.72 Hz, 1 H) 6.91 (ddd, J=7.65, 1.72, 0.92 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=7.96, 7.65 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.65 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=7.86, 1.86, 1.07 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.86, 1.86, 1.07 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 399 [M+H]+.
실시예 93
메틸 4-{[(3'-아세트아미도바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00169
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 3-아세트아미도벤젠보론산 (9 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 79% 수율로 얻었다 (17 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.22 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.70, 2.14 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.96 (br. s., 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.94 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.68 - 7.71 (m, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.77 (ddd, J=7.78, 1.78, 0.99 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.07 (t, J=1.78 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 441 [M+H]+.
실시예 94
메틸 2-히드록시-4-{[(2'-니트로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00170
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 2-니트로벤젠보론산 (8 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 합물을 64% 수율로 얻었다 (14 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.81 (br. s., 1 H) 7.36 (dd, J=7.55, 1.40 Hz, 1 H) 7.49 (ddd, J=7.78, 1.82, 1.27 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.56 (ddd, J=8.13, 7.55, 1.40 Hz, 1 H) 7.66 (td, J=7.55, 1.36 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=1.82 Hz, 1 H) 7.87 (ddd, J=7.78, 1.82, 1.27 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.13, 1.36 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 429 [M+H]+.
실시예 95
메틸 4-({[3-(5-아세틸-2-티에닐)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00171
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 5-아세틸-2-티오펜보론산 (8 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 66% 수율로 얻었다 (14 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.58 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.90 (br. s., 1 H) 7.36 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=7.88 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.88, 1.79, 0.99 Hz, 1 H) 7.83 (ddd, J=7.88, 1.68, 0.99 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=1.79, 1.68 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 432 [M+H]+.
실시예 96
메틸 2-히드록시-4-({[2'-(히드록시메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00172
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 2-히드록시메틸페닐보론산 (8 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 83% 수율로 얻었다 (17 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.00 (br. s., 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.45 (br. s., 2 H) 6.62 (dd, J=8.70, 2.24 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.24 Hz, 1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.23 (dd, J=7.49, 1.35 Hz, 1 H) 7.38 (td, J=7.49, 1.35 Hz, 1 H) 7.43 (td, J=7.49, 1.35 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=7.86, 7.64 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=7.49, 1.35 Hz, 1 H) 7.60 (ddd, J=7.64, 1.66, 1.20 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=7.86, 1.85, 1.20 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=1.85, 1.66 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 396 [M-OH]+.
실시예 97
메틸 4-{[(3'-시아노바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00173
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 3-시아노페닐보론산 (7 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 59% 수율로 얻었다 (12 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.90 (br. s., 1 H) 7.59 (td, J=7.70, 0.61 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.70 (ddd, J=7.72, 1.50, 1.20 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.74 - 7.79 (m, 3 H) 7.91 (ddd, J=7.86, 1.83, 1.11 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 409 [M+H]+.
실시예 98
메틸 2-히드록시-4-({[4'-(메틸술파닐)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00174
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 (4-메틸티오)페닐보론산 (8 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 62% 수율로 얻었다 (13 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.53 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.82 (br. s., 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 2 H) 7.44 - 7.48 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=7.92, 7.82 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.75 (ddd, J=7.82, 1.85, 1.06 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.92, 1.85, 1.06 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 430 [M+H]+.
실시예 99
메틸 2-히드록시-4-({[4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00175
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)벤젠보론산 (10 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 73% 수율로 얻었다 (17 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.90 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.57 (dd, J=7.89, 7.79 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.75 (ddd, J=7.79, 1.83, 1.10 Hz, 1 H) 7.86 (ddd, J=7.89, 1.83, 1.10 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+.
실시예 100
메틸 2-히드록시-4-({[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00176
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠보론산 (9 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 77% 수율로 제조하였다 (17 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.86 (br. s., 1 H) 7.59 (dd, J=7.89, 7.78 Hz, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H) 7.70 - 7.74 (m, 2 H) 7.72 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.79 (ddd, J=7.78, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=7.89, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 8.09 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+.
실시예 101
메틸 4-({[4'-(디메틸카바모일)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00177
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 [4-(N,N-디메틸아미노카보닐)페닐]보론산 (10 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 77% 수율로 얻었다 (17 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.03 (br. s., 3 H) 3.15 (br. s., 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.56 (dd, J=7.90, 7.78 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.77 (ddd, J=7.78, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 7.86 (ddd, J=7.90, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 8.07 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 455 [M+H]+.
실시예 102
메틸 4-{[(4'-카바모일바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00178
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (19 mg, 0.050 mmol) 및 (4-아미노카보닐페닐)보론산 (8 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 72% 수율로 얻었다 (15 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.90 (s, 3 H) 5.70 (br. s., 1 H) 6.12 (br. s., 1 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.21 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.32 (br. s., 1 H) 7.58 (dd, J=7.89, 7.78 Hz, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 2 H) 7.72 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.79 (ddd, J=7.78, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=7.89, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 7.88 - 7.91 (m, 2 H) 8.10 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 427 [M+H]+.
실시예 103
메틸 4-({[5-클로로-4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00179
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (21 mg, 0.050 mmol) 및 4-메톡시-3,5-디메틸벤젠보론산 (9 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 44% 수율로 얻었다 (10.6 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.31 (s, 6 H) 3.75 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.70 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.90 (br. s., 1 H) 7.11 (s, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 482 [M+H]+.
실시예 104
메틸 4-({[4-(3-아세틸페닐)-5-클로로-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00180
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (21 mg, 0.050 mmol) 및 3-아세틸페닐보론산 (8 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 21% 수율로 얻었다 (4.9 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.63 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.77 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.75 (ddd, J=7.63, 1.83, 1.22 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.03 (ddd, J=7.93, 1.83, 1.22 Hz, 1 H) 8.08 (td, J=1.83, 0.61 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 466 [M+H]+.
실시예 105
메틸 4-[({5-클로로-4-[2-(히드록시메틸)페닐]티오펜-2-일}술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00181
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (21 mg, 0.050 mmol) 및 2-히드록시메틸페닐보론산 (8 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 52% 수율로 얻었다 (11.9 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.98 (t, J=4.27 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.38 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 6.66 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.05 (br. s., 1 H) 7.24 (dd, J=7.55, 1.37 Hz, 1 H) 7.37 (td, J=7.55, 1.37 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=7.55, 1.37 Hz, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 436 [M-OH]+.
실시예 106
메틸 4-({[5-클로로-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00182
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (21 mg, 0.050 mmol) 및 6-메톡시피리딘-3-보론산 (8 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 사익 생성물을 분취 TLC (실리카, 헥산 내 20% EtOAc)에 의하여 추가로 정제하였다. 표제 화합물을 28% 수율로 얻었다 (6.4 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.75 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=8.62, 0.72 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.62, 2.52 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=2.52, 0.72 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 455 [M+H]+.
실시예 107
메틸 4-({[4-(3-아미노페닐)-5-클로로티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00183
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (21 mg, 0.050 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (11 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 25% 수율로 얻었다 (6.8 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.90 (s, 3 H) 6.73 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (ddd, J=8.08, 2.29, 0.95 Hz, 1 H) 6.76 (ddd, J=7.64, 1.71, 0.95 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.83 (ddd, J=2.29, 1.71, 0.45 Hz, 1 H) 7.15 (ddd, J=8.08, 7.64, 0.45 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 439 [M+H]+.
실시예 108
메틸 4-{[(5-클로로-4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00184
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (21 mg, 0.050 mmol) 및 4-메탄술포닐아미노페닐보론산 피나콜 에스테르 (15 mg, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 6% 수율로 얻었다 (1.6 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.00 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.74 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.48 - 7.51 (m, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 517 [M+H]+.
실시예 109
메틸 4-({[4-(4-카바모일페닐)-5-클로로티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00185
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (21 mg, 0.050 mmol) 및 (4-아미노카보닐페닐)보론산 (8 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 36% 수율로 얻었다 (8.4 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.75 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.94 - 7.97 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 467 [M+H]+.
실시예 110
메틸 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00186
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (21 mg, 0.050 mmol) 및 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산 (8 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 38% 수율로 얻었다 (9 mg). 1H (600 MHz, CD3OD) δppm 3.91 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.74 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=8.47 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 472 [M+H]+.
실시예 111
메틸 4-{[(5-클로로-4-피리딘-3-일티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00187
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (21 mg, 0.050 mmol) 및 피리딘-3-일보론산 (6 mg, 0.049 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 16% 수율로 얻었다 (3.4 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 6.73 (dd, J=8.60, 2.24 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.24 Hz, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.39 (ddd, J=7.90, 4.88, 0.87 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.90, 2.28, 1.68 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=4.88, 1.68 Hz, 1 H) 8.72 (dd, J=2.28, 0.87 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 425 [M+H]+.
실시예 112
메틸 2-히드록시-4-({[3'-(메틸술포닐)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00188
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (21 mg, 0.050 mmol) 및 (3-메틸sulphonyl)페닐보론산 (10 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 75% 수율로 얻었다 (17.2 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.18 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.68 (td, J=7.85, 0.45 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.76 (td, J=7.85, 0.45 Hz, 1 H) 7.92 (ddd, J=7.85, 1.82, 1.05 Hz, 1 H) 7.94 (ddd, J=7.85, 1.87, 1.05 Hz, 1 H) 7.96 (ddd, J=7.85, 1.87, 1.05 Hz, 1 H) 8.01 (ddd, J=7.85, 1.82, 1.05 Hz, 1 H) 8.11 (td, J=1.82, 0.45 Hz, 1 H) 8.11 (td, J=1.85, 0.45 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 462 [M+H]+.
실시예 113
메틸 4-{[(3'-카바모일바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00189
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (21 mg, 0.050 mmol) 및 (3-카바모일페닐보론산 (8 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 43% 수율로 얻었다 (9.1 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 6.70 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.59 (td, J=7.78, 0.45 Hz, 1 H) 7.64 (ddd, J=7.87, 7.78, 0.45 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.79 (ddd, J=7.78, 1.91, 1.06 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=7.87, 1.87, 1.06 Hz, 1 H) 7.91 (ddd, J=7.78, 1.72, 1.06 Hz, 1 H) 7.92 (ddd, J=7.78, 1.87, 1.07 Hz, 1 H) 8.12 (td, J=1.84, 0.45 Hz, 1 H) 8.15 (td, J=1.89, 0.45 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 427 [M+H]+.
실시예 114
메틸 2-히드록시-4-({[5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00190
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라, 그러나 정제없이, 메틸 4-({[3-브로모-5 (트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 (중간체 5) (23 mg, 0.050 mmol) 및 페닐보론산 (7 mg, 0.06 mmol)으로부터 제조하였다. 상기 에스테르 중간체를 60℃에서 밤새 1 M NaOH (300 μL)로 처리하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하고, 2-히드록시-4-({[5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조산을 2 단계에 걸쳐 73% 수율로 얻었다 (15.9 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.69 (dd, J=8.64, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 8.06 (dq, J=1.73, 0.75 Hz, 1 H) 8.11 (dq, J=1.73, 0.75 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=1.73 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 437 [M+H]+.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 MeCN 내 2-히드록시-4-({[5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조산 (14.2 mg, 0.032 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 56% 수율로 얻었다 (8.2 mg) 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.05 (br. s., 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.55 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.99 - 8.01 (m, 1 H) 8.06 - 8.09 (m, 1 H) 8.23 (t, J=1.59 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+.
실시예 115
메틸 4-({[2',5'-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00191
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라, 그러나 정제없이, 메틸 4-({[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 (중간체 5) (23 mg, 0.050 mmol) 및 2,5-디플루오로페닐보론산 (9 mg, 0.06 mmol)으로부터 제조하였다. 상기 에스테르 중간체를 60℃에서 밤새 1 M NaOH (300 μL)로 처리하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하고, 4-({[2',5'-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산을 2 단계에 걸쳐 81% 수율로 얻었다 (19.2 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 6.68 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.30 (td, J=9.40, 4.52 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.21 - 8.23 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 4-({[2',5'-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (17.8 mg, 0.038 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 62% 수율로 얻었다 (11.3 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.67 - 6.71 (m, 2 H) 7.06 (ddd, J=8.41, 5.95, 3.12 Hz, 1 H) 7.11 (dddd, J=9.11, 7.30, 3.80, 3.12 Hz, 1 H) 7.13 (br. s., 1 H) 7.17 (ddd, J=9.50, 9.11, 4.46 Hz, 1 H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H) 7.95 - 7.97 (m, 1 H) 8.12 - 8.14 (m, 1 H) 8.17 - 8.19 (m, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 488 [M+H]+.
실시예 116
메틸 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00192
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라, 그러나 추가 정제 없이, 메틸 4-({[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 (중간체 5) (23 mg, 0.050 mmol) 및 2,3-디히드로벤조푸란-5-보론산 (10 mg, 0.06 mmol)으로부터 제조하였다. 상기 에스테르 중간체를 60℃에서 밤새 1 M NaOH (300 μL)로 처리하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하고, 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산을 2 단계에 걸쳐 83% 수율로 얻었다 (19.8 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 3.27 (t, J=8.76 Hz, 2 H) 4.61 (t, J=8.76 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.35 (ddt, J=8.30, 2.14, 0.70 Hz, 1 H) 7.42 (dt, J=2.14, 1.20 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.98 (dq, J=1.68, 0.74 Hz, 1 H) 8.03 (dq, J=1.68, 0.74 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=1.68 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 480 [M+H]+.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (18.5 mg, 0.039 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 40% 수율로 얻었다 (7.6 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.28 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.65 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 6.67 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.10 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.31 (ddt, J=8.30, 2.11, 0.70 Hz, 1 H) 7.36 (dq, J=2.11, 0.45 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.91 - 7.94 (m, 1 H) 7.99 - 8.01 (m, 1 H) 8.15 (t, J=1.78 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 494 [M+H]+.
실시예 117
메틸 2-히드록시-4-({[2'-히드록시-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00193
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라, 그러나 추가 정제 없이, 메틸 4-({[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 (중간체 5) (23 mg, 0.050 mmol) 및 2-히드록시페닐보론산 피나콜 에스테르 (13 mg, 0.06 mmol)로부터 제조하였다. 상기 에스테르 중간체를 60℃에서 밤새 1 M NaOH (300 μL)로 처리하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하고, 2-히드록시-4-({[2'-히드록시-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조산을 2 단계에 걸쳐 72% 수율로 얻었다 (16.3 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 6.69 (dd, J=8.67, 2.18 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.18 Hz, 1 H) 6.92 - 6.96 (m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 2 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.00 (dq, J=1.76, 0.75 Hz, 1 H) 8.11 (dq, J=1.67, 0.78 Hz, 1 H) 8.29 (t, J=1.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 MeCN 내 2-히드록시-4-({[2'-히드록시-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조산 (15.8 mg, 0.035 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 45% 수율로 얻었다 (7.4 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 5.51 (br. s., 1 H) 6.64 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J=8.06, 1.12 Hz, 1 H) 7.04 (ddd, J=7.66, 7.38, 1.12 Hz, 1 H) 7.12 (br. s., 1 H) 7.28 (dd, J=7.66, 1.67 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=8.06, 7.38, 1.67 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.99 - 8.01 (m, 1 H) 8.06 - 8.07 (m, 1 H) 8.36 (t, J=1.70 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+.
실시예 118
메틸 4-({[5-(2,5-디플루오로페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00194
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 4-{[(5-브로모티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 9) (19 mg, 0.050 mmol) 및 2,5-디플루오로페닐보론산 (9 mg, 0.06 mmol)로부터 합성하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하고, 4-({[5-(2,5-디플루오로페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산을 74% 수율로 얻었다 (15.3 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.72 (dd, J=8.63, 2.17 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.17 Hz, 1 H) 7.15 (dddd, J=9.15, 7.53, 3.86, 3.16 Hz, 1 H) 7.27 (ddd, J=10.54, 9.15, 4.58 Hz, 1 H) 7.53 (ddd, J=9.15, 5.99, 3.16 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=4.02, 1.40 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.63 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 412 [M+H]+.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 MeCN 내 4-({[5-(2,5-디플루오로페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (13.9 mg, 0.034 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 57% 수율로 얻었다 (8.2 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.71 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.96 (br. s., 1 H) 7.03 (dddd, J=9.13, 7.32, 3.84, 3.09 Hz, 1 H) 7.14 (ddd, J=10.14, 9.13, 4.55 Hz, 1 H) 7.26 (ddd, J=8.80, 5.74, 3.09 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=4.04, 0.74 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=4.04, 1.07 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+.
실시예 119
메틸 4-({[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00195
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 4-{[(5-브로모티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 9) (19 mg, 0.050 mmol) 및 2,3-디히드로벤조푸란-5-보론산 (10 mg, 0.06 mmol)로부터 합성하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하고, 4-({[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산을 73% 수율로 얻었다 (15.2 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.23 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 4.58 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 6.70 (dd, J=8.67, 2.14 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.37 (ddt, J=8.31, 2.08, 0.70 Hz, 1 H) 7.48 (dt, J=2.08, 1.15 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 418 [M+H]+.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 MeCN 내 4-({[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (14.4 mg, 0.034 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 52% 수율로 얻었다 (7.8 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.24 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.62 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 6.69 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.04 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.29 - 7.32 (ddt, J=8.30, 2.08, 0.74 Hz, 1 H) 7.37 (dq, J=2.08, 0.51 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 432 [M+H]+.
실시예 120
메틸 2-히드록시-4-({[3-(1-히드록시에틸)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00196
중간체 4-{[(3-아세틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산를 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라, 3-아세틸벤젠술포닐 클로라이드 (220 mg, 1.0 mmol) 및 4-아미노살리실산 (150 mg, 1.0 mmol)으로부터 21% 수율 (71 mg)로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 2.61 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.68 (td, J=7.84, 0.54 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.07 (ddd, J=7.87, 1.96, 1.10 Hz, 1 H) 8.20 (ddd, J=7.81, 1.69, 1.10 Hz, 1 H) 8.42 (ddd, J=1.96, 1.69, 0.54 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 336 [M+H]+.
MeOH (1 mL) 내 4-{[(3-아세틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (12 mg, 0.036 mmol) 및 NaBH4 (5 mg, 0.132 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl (2 mL)로 급냉하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 농축하고, 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하고, 2-히드록시-4-({[3-(1-히드록시에틸)페닐]술포닐}아미노)벤조산을 70% 수율로 얻었다 (8.5 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 1.39 (d, J=6.47 Hz, 3 H) 4.83 - 4.89 (m, 1 H) 6.63 (dd, J=8.64, 2.18 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=2.18, 0.36 Hz, 1 H) 7.49 (ddd, J=7.81, 7.74, 0.57 Hz, 1 H) 7.59 (dddd, J=7.74, 1.72, 1.16, 0.63 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.64, 0.36 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=7.81, 1.93, 1.16 Hz, 1 H) 7.89 (dddd, J=1.93, 1.72, 0.57, 0.57 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 338 [M+H]+.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라, MeCN 내 2-히드록시-4-({[3-(1-히드록시에틸)페닐]술포닐}아미노)벤조산 (7.7 mg, 0.023 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 34% 수율로 얻었다 (2.7 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.47 (d, J=6.47 Hz, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.94 (q, J=6.47 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.51, 2.27 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=2.27, 0.55 Hz, 1 H) 6.82 (br. s., 1 H) 7.46 (ddd, J=7.87, 7.71, 0.48 Hz, 1 H) 7.58 (dddd, J=7.71, 1.72, 1.11, 0.61 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.51, 0.55 Hz, 1 H) 7.77 (ddd, J=7.87, 1.98, 1.11 Hz, 1 H) 7.89 (dddd, J=1.98, 1.72, 0.57, 0.48 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 334 [M-OH]+.
실시예 121
메틸 2-히드록시-4-{[(3-메톡시페닐)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00197
실시예7에 기재된 일반적 절차 4에 따라, 중간체 2-히드록시-4-{[(3-메톡시페닐)술포닐]아미노}벤조산을 3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (210 mg, 1.0 mmol) 및 4-아미노살리실산 (150 mg, 1.0 mmol)으로부터 25% 수율 (81 mg)로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 3.81 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.35 - 7.37 (m, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 324 [M+H]+.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라, MeCN 내 2-히드록시-4-{[(3-메톡시페닐)술포닐]아미노}벤조산 (12.0 mg, 0.037 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 77% 수율로 얻었다 (9.6 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.81 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.66, 2.25 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.08 (ddd, J=8.28, 2.59, 1.00 Hz, 1 H) 7.36 (ddd, J=2.59, 1.70, 0.36 Hz, 1 H) 7.38 (ddd, J=8.28, 7.77, 0.36 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=7.77, 1.70, 1.00 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 338 [M+H]+.
실시예 122
메틸 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)벤질]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00198
실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라, 4-{[(3-브로모벤질)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 10) (12 mg, 0.030 mmol), 2,3-디히드로벤조푸란-5-보론산 (6 mg, 0.036 mmol), DIPEA (15 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (1 mg, 0.0012 mmol)를 반응시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하고, 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)벤질]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산을 72% 수율로 얻었다 (9.2 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 3.23 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 4.57 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 2 H) 7.27 - 7.29 (m, 1 H) 7.31 (t, J=1.47 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 7.50 (ddd, J=7.80, 1.47, 1.05 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H). (ESI+) m/z 426 [M+H]+.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 MeCN 내 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)벤질]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (6.1 mg, 0.014 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 24% 수율로 얻었다 (1.5 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.26 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 4.62 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 6.53 (br. s., 1 H) 6.64 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.30 - 7.32 (m, 1 H) 7.33 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.53 (ddd, J=7.77, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+.
실시예 123
메틸 4-({[(2',5'-디플루오로바이페닐-4-일)메틸]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00199
실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라, 4-{[(4-브로모벤질)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 11) (12 mg, 0.030 mmol), 2,5-디플루오로페닐보론산 (6 mg, 0.036 mmol), DIPEA (15 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (1 mg, 0.0012 mmol)을 반응시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하고, 4-({[(2',5'-디플루오로바이페닐-4-일)메틸]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산을 95% 수율로 얻었다 (11.9 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 4.56 (s, 2 H) 6.66 (dd, J=8.50, 2.00 Hz, 1 H) 6.73 (br. s., 1 H) 7.07-7.13 (m, 1 H).17 - 7.23 (m, 2 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.76 (d, J=8.50 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 420 [M+H]+.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 MeCN 내 4-({[(2',5'-디플루오로바이페닐-4-일)메틸]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (9.5 mg, 0.023 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 52% 수율로 얻었다 (5.1 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.95 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 6.53 (br. s., 1 H) 6.61 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.00 - 7.05 (m, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H) 7.12 (td, J=9.33, 4.52 Hz, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 434 [M+H]+.
실시예 124
메틸 4-({[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)벤질]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00200
실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라, 4-{[(4-브로모벤질)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 11) (12 mg, 0.030 mmol), 2,3-디히드로벤조푸란-5-보론산 (6 mg, 0.036 mmol), DIPEA (15 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (1 mg, 0.0012 mmol)를 반응시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하고, 4-({[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)벤질]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산을 96% 수율로 얻었다 (12.2 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 3.25 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 4.58 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.14 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=8.18 Hz, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.30 (dd, J=8.18, 1.83 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 MeCN 내 4-({[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)벤질]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (10.4 mg, 0.024 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 27% 수율로 얻었다 (2.9 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.27 (t, J=8.66 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.45 (s, 2 H) 4.63 (t, J=8.66 Hz, 2 H) 6.47 (br. s., 1 H) 6.63 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.24 - 7.27 (m, 2 H) 7.29 - 7.33 (ddt, J=8.30, 2.07, 0.71 Hz, 1 H) 7.39 - 7.41 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+.
실시예 125
메틸 4-{[(바이페닐-4-일메틸)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00201
실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라, 4-{[(4-브로모벤질)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 11) (12 mg, 0.030 mmol), 페닐보론산 (4 mg, 0.036 mmol), DIPEA (15 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (1 mg, 0.0012 mmol)를 반응시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하고, 4-{[(바이페닐-4-일메틸)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산을 90% 수율로 얻었다 (10.3 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 4.54 (s, 2 H) 6.67 (dd, J=8.67, 1.83 Hz, 1 H) 6.74 (br. s., 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 2 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.54 - 7.58 (m, 2 H) 7.56 - 7.59 (m, 2 H) 7.76 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 384 [M+H]+.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 MeCN 내 4-{[(바이페닐-4-일메틸)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (8.4 mg, 0.022 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 49% 수율로 얻었다 (4.3 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.95 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 6.47 (br. s., 1 H) 6.62 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 2 H) 7.36 - 7.40 (m, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 2 H) 7.54 - 7.59 (m, 4 H) 7.79 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 398 [M+H]+.
실시예 126
메틸 2-히드록시-4-({[(2'-히드록시바이페닐-4-일)메틸]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00202
실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라, 4-{[(4-브로모벤질)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 11) (12 mg, 0.030 mmol), 2-히드록시페닐보론산 pinacol 에스테르 (8 mg, 0.036 mmol), DIPEA (15 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (1 mg, 0.0012 mmol)를 반응시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하여, 2-히드록시-4-({[(2'-히드록시바이페닐-4-일)메틸]술포닐}아미노)벤조산 (12.8 mg)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 4.52 (s, 2 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.86 - 6.90 (m, 2 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.18 - 7.21 (m, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라, MeCN 내 2-히드록시-4-({[(2'-히드록시바이페닐-4-일)메틸]술포닐}아미노)벤조산 (11.7 mg, 0.029 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 45% 수율로 얻었다 (5.5 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.94 (s, 3 H) 4.48 (s, 2 H) 5.22 (s, 1 H) 6.60 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.68 (br. s., 1 H) 6.68 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.11, 1.20 Hz, 1 H) 7.00 (ddd, J=7.58, 7.37, 1.20 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=7.58, 1.71 Hz, 1 H) 7.27 (ddd, J=8.11, 7.37, 1.71 Hz, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 2 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.94 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 414 [M+H]+.
실시예 127
메틸 4-{[(3'-에톡시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00203
디옥산 (3.2 mL) 및 물 (800 μL) 내 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 12) (18.7 mg, 0.05 mmol), 3-에톡시페닐보론산 (11.6 mg, 0.07 mmol), K2CO3 (20.7 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2 (4 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 145℃에서 900 초 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 분취 HPLC에 의하여 정제하여 (중성 방법), 4-{[(3'-에톡시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산을 80% 수율로 얻었다 (16.6 mg). MS (ESI+) calcd mass for C21H19NO6S 413.093308, found 413.094308.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라, MeCN 내 4-{[(3'-에톡시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (9.9 mg, 0.024 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 41% 수율로 얻었다 (4.2 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 6.65 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.84 (br. s., 1 H) 6.93 (ddd, J=8.26, 2.54, 0.93 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=2.54, 1.78 Hz, 1 H) 7.10 (ddd, J=7.64, 1.78, 0.93 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.26, 7.64 Hz, 1 H) 7.53 (td, J=7.81, 0.50 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.76 (ddd, J=7.81, 1.83, 1.08 Hz, 1 H) 7.83 (ddd, J=7.81, 1.92, 1.08 Hz, 1 H) 8.07 (ddd, J=1.92, 1.83, 0.50 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 428 [M+H]+.
실시예 128
1-메틸에틸 3'-{[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]술파모일}바이페닐-3-카르복실레이트
Figure pct00204
디옥산 (3.2 mL) 및 물 (800 μL) 내 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 12) (18.7 mg, 0.05 mmol), 3-이소프로폭시카보닐페닐보론산 (14.5 mg, 0.07 mmol), K2CO3 (20.7 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2 (4 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 145℃에서 900 초 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 분취 HPLC에 의하여 정제하여 (중성 방법), 2-히드록시-4-[({3'-[(1-메틸에톡시)카보닐]바이페닐-3-일}술포닐)아미노]벤조산을 35% 수율로 얻었다 (8 mg). MS (ESI+) calcd for C23H21NO7S 455.103873, found 455.104263.
표제 화합물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 MeCN 내 2-히드록시-4-[({3'-[(1-메틸에톡시)카보닐]바이페닐-3-일}술포닐)아미노]벤조산 (3.9 mg, 0.009 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), MeOH (20 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 40% 수율로 얻었다 (1.6 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.40 (d, J=6.22 Hz, 6 H) 3.89 (s, 3 H) 5.29 (spt, J=6.22 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=8.66, 2.25 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.53 (td, J=7.73, 0.50 Hz, 1 H) 7.58 (ddd, J=7.81, 7.75, 0.45 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=7.73, 1.96, 1.15 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.75, 1.85, 1.05 Hz, 1 H) 7.87 (ddd, J=7.87, 1.85, 1.05 Hz, 1 H) 8.07 (ddd, J=7.73, 1.67, 1.15 Hz, 1 H) 8.10 (td, J=1.85, 0.45 Hz, 1 H) 8.19 (ddd, J=1.96, 1.67, 0.50 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 470 [M+H]+.
실시예 129
메틸 4-{[(3-아세틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00205
CH2Cl2 (10 mL) 내 3-아세틸벤젠술포닐 클로라이드 (109 mg, 0.5 mmol), 4-아미노살리실산 (153 mg, 1 mmol) 및 피리딘 (0.4 mL, 5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기상을 1 M HCl로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하여, 155 mg의 중간체 4-{[(3-아세틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산을 얻었다. MS (ESI+) calcd for C15H13NO6S 335.046358, found 335.045738.
H2SO4 (170 μL)를 건조 MeOH (2.1 mL) 내 4-{[(3-아세틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (22 mg, 0.065 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 3 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 분획들을 증발 전에 수성 NH4OAc (sat)로 중화하였다. 잔사를 EtOAc 내에 용해시켰다. 유기 용액을 묽은 HCl로 세척하여 염을 제거하고, 건조 및 농축하여, 표제 화합물을 31% 수율로 얻었다 (7.1 mg). MS (ESI+) calcd for C16H15NO6S 349.062008, found 349.062218.
실시예 130
메틸 4-({[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00206
수성 디옥산 (2 mL, 9:1 디옥산/물) 내 메틸 4-{[(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 8) (42 mg, 0.100 mmol), 2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 (19.4 mg, 0.110 mmol), DIPEA (70 μL, 0.400 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (4 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 1 일 동안 80℃에서 가열하였다. 실온에서 2일 동안 추가로 교반한 후, 용매를 증발에 의하여 제거하여, 중간체 메틸 4-({[6-클로로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트를 얻었다.
상기 메틸 4-({[6-클로로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트를 한 주걱의 Pd/C (10%)와 함께 MeOH 내에 슬러리화하였다. 튜브를 밀봉하고, 수소 분위기를 벌룬으로 적용하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 Pd/C (10%) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 추가적으로 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 6% 수율로 얻었다 (2.6 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.91 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.95 (ddd, J=8.02, 6.46, 1.46 Hz, 1 H) 7.06 (td, J=8.02, 1.46 Hz, 1 H) 7.20 (td, J=8.02, 1.46 Hz, 1 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.74 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.30 - 8.35 (m, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 433 [M+H]+.
실시예 131
메틸 2-히드록시-4-({[3-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-벤조푸란-2-일]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00207
중간체 5-이소프로필-3-메틸벤조푸란-2-술포닐 클로라이드를 다음 다단계 절차에 따라 제조하였다. CH2Cl2 (25 mL) 내 4-이소프로필페놀 (500 mg, 3.67 mmol), N-요오도숙신이미드 (838 mg, 3.72 mmol) 및 p-TsOH (70 mg, 0.37 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조 및 증발시켜 820 mg의 2-요오도-4-이소프로필페놀을 얻었다 (85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.22 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 2.82 (spt, J=7.03 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.01 Hz, 1 H).
THF (40 mL) 내 2-요오도-4-이소프로필페놀 (820 mg, 3.13 mmol), 알릴브로마이드 (800 μL, 9.46 mmol) 및 K2CO3 (530 mg, 3.83 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하였다. 유기상을 물에 이어 수성 NaHCO3 (sat)로 세척한 다음, 건조시켰다. 용를 증발시켜 알릴-2-요오도-4-이소프로필페닐 에테르 (892 mg)를 얻었으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS (ESI+) m/z 303 [M+H] +.
Xie et al. (Xie et al., (2004) Tetrahedron Lett. 45, 6235-6237)에 기재된 방법에 따라, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (1.5 mL) 내 알릴-2-요오도-4-이소프로필페닐 에테르 (300 mg, 0.99 mmol), NBu3 (350 μL, 1.49 mmol), 암모늄 포르메이트 (65 mg, 1.03 mmol) 및 PdCl2 (10 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 일 동안 가열하였다. 두번째 부분의 PdCl2 (24 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 추가로 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 용매를 증발시켜 220 mg의 조 생성물을 얻었으며, 이를 용리제로서 헵탄을 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 5-이소프로필-3-메틸벤조푸란을 30% 수율로 얻었다 (55 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.31 (d, J=6.90 Hz, 6 H) 2.24 (d, J=1.25 Hz, 3 H) 3.03 (spt, J=6.90 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.34, 1.94 Hz, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 3 H). 술포닐화 단계를 수행하기 전에 합성을 더 큰 규모로 반복하였다.
상기 5-이소프로필-3-메틸벤조푸란 (8.7 g, 50 mmol)을 EtOAc (100 mL) 내에 용해하고, Ac2O (14 mL, 148 mmol)를 첨가하였다. Conc. H2SO4 (3 mL, 53 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOH (50 mL) 내 KOAc (5.0 g)의 적가에 의하여 침전시키고, 여과에 의하여 분리하였다. 용매를 따르고 5.02 g의 포타슘 5-이소프로필-3-메틸벤조푸란-2-술포네이트 (39%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.25 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 3.00 (spt, J=7.03 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.66, 1.38 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H). NMR 스펙트럼은 결정 내 2.7 당량의 EtOH를 나타냈다.
5-이소프로필-3-메틸벤조푸란-2-술폰산 (100 mg, 0.34 mmol)의 칼륨염을 POCl3 (5 mL)와 혼합하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. POCl3를 증발시키고, 조 생성물을 CH2Cl2 내에 용해하고 짧은 실리카 플러그를 통과시켜, 5-이소프로필-3-메틸벤조푸란-2-술포닐 클로라이드를 얻었다 (30 mg, 33%).
표제 화합물을 실시예 7에 기재된 일반적 절차 4에 따라, 메틸 4-아미노살리실레이트 (22 mg, 0.132 mmol) 및 5-이소프로필-3-메틸벤조푸란-2-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.183 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 13% 수율로 얻었다 (5.2 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 1.28 (d, J=6.96 Hz, 6 H) 2.54 (s, 3 H) 3.02 (spt, J=6.96 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.68, 1.65 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.68, 0.82 Hz, 1 H) 7.50 (dt, J=1.65, 0.82 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 404 [M+H]+.
실시예 132
메틸 2-(아세틸옥시)-4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00208
메틸 4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트 (중간체 14) (150 mg, 0.56 mmol), 피리딘 (49 mg, 0.62 mmol) 및 아세트산 무수물 (65 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2 주 동안 MeCN (5 mL) 내에서 교반하여다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc 내에 용해하고, 1 M HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조하고 (MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 조 생성물, 메틸 2-(아세틸옥시)-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]벤조에이트를 오일로서 얻었으며 (191 mg), 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.51 (s, 9 H) 2.33 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.71 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 7.37 (br. s., 1 H) 7.94 (d, J=8.66 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 327 [M+NH4]+. The postion of the 아세틸 group was confirmed by DPFGSE-NOE experiments.
CH2Cl2 (1.3 mL) 내 메틸 2-(아세틸옥시)-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]벤조에이트 (87 mg, 0.28 mmol) 및 TFA (230 mg, 2.0 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 추가의 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 생성물, 메틸 2-(아세틸옥시)-4-아미노벤조에이트를 69% 수율로 얻었다 (41 mg). MS (ESI+) m/z 210 [M+H]+.
MeCN (0.7 mL) 내 메틸 2-(아세틸옥시)-4-아미노벤조에이트 (15 mg, 0.072 mmol), 2,3-디클로로티오펜-5-술포닐 클로라이드 (29 mg, 0.115 mmol) 및 피리딘 (29 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 일 동안 흔들었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 DMSO 내에 용해하였다. 샘플을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 47% 수율로 얻었다 (20.1 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.36 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 6.97 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.02 (br.s., 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.54 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 441 [M+NH4]+.
실시예 133
2-메톡시에틸 4-({[5-클로로-4-(2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00209
수성 디옥산 (5 mL 디옥산, 1 mL 물) 내 4-{[(4-브로모-5-클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 1) (150 mg, 0.36 mmol), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (87 mg, 0.40 mmol), DIPEA (140 mg, 1.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 (15 mg, 0.018 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 밤새 80℃에서 가열하였다. CH2Cl2 (50 mL)에 이어 1 M Na2CO3 (10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수상을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 세척한 다음, conc. H3PO4로 산성화하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 유기상을 1 M HCl (2 x 50 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 물/MeOH 내에 용해하고, 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하여, 4-({[5-클로로-4-(2-히드록시페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산을 백색 고체로서 수득하였다 (37 mg, 24%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD)δppm 6.72 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.85 - 6.91 (m, 2 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+.
MeCN (0.5 mL) 내 4-({[5-클로로-4-(2-히드록시페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (5 mg, 0.011 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol) 및 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol)을 함유하는 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 2-메톡시에탄올 (7.6 mg, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, TFA로 산성화하고, MeOH로 희석하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 39% 수율로 얻었다 (2.1 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.44 (s, 3 H) 3.72 - 3.79 (m, 2 H) 4.45 - 4.54 (m, 2 H) 5.25 (br. s., 1 H) 6.70 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.95 (br. s., 1 H) 6.96 - 7.01 (m, 1 H) 7.25 (dd, J=7.69, 1.59 Hz, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 484 [M+H]+.
실시예 134
메틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00210
MeCN (1 mL) 내 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 16) (15 mg, 0.037 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.100 mmol), 피리딘 (8 mg, 0.100 mmol) 및 MeOH (20 μ K, 0.5 mmol)의 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 TFA (30 μL )로 산성화하고, MeOH/물로 희석하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 27% 수율로 얻었다 (4.3 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.88 (s, 3 H) 6.70 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.88 (ddd, J=8.54, 4.73, 0.82 Hz, 1 H) 6.91 - 6.97 (m, 2 H) 7.55 (td, J=7.85, 0.45 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.78 - 7.82 (m, 2 H) 8.10 (td, J=1.82, 0.45 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 418 [M+H]+ .
실시예 135
3-(2-클로로-5-{[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]술파모일}티오펜-3-일)벤조산
Figure pct00211
상기 화합물을 중간체 13에 대하여 기재한 바와 같이, 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (128 mg, 0.30 mmol) 및 3-카르복시페닐보론산 (50 mg, 0.30 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물의 분석용 샘플 (14 mg)을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하여, 표제 화합물을 100% 순도로 얻었다 (5.3 mg, 38%). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.91 (s, 3 H) 6.76 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=2.20, 0.30 Hz, 1 H) 7.57 (td, J=7.78, 0.50 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.73 (ddd, J=7.78, 1.88, 1.18 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.70, 0.30 Hz, 1 H) 8.06 (ddd, J=7.78, 1.65, 1.18 Hz, 1 H) 8.14 (ddd, J=1.88, 1.65, 0.50 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+.
실시예 136
메틸 4-({[3-(에톡시카보닐)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00212
MeCN (700 μL) 내 3-({[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}술포닐)벤조산 (중간체 15) (18 mg, 0.050 mmol), 피리딘 (8 mg, 0.10 mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.10 mmol)의 용액을 제조하였다. 30 분 후, EtOH (100 μL, 과량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 일 동안 흔들었다. 반응 혼합물을 TFA (30 μL)의 첨가에 의하여 산성화하고, 물/MeOH로 희석하고, 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 57% 수율로 얻었다 (11 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.32 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.34 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 6.67 (br. s., 2 H) 7.63 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.74 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=7.85 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.85 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=1.60 Hz, 1 H) 10.56 (s, 1 H) 11.02 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 380 [M+H]+.
실시예 137
메틸 2-히드록시-4-[({3-[(1-메틸에톡시)카보닐]페닐}술포닐)아미노]벤조에이트
Figure pct00213
MeCN (700 μL) 내 3-({[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}술포닐)벤조산 (중간체 15) (18 mg, 0.050 mmol), 피리딘 (8 mg, 0.10 mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.10 mmol)의 용액을 제조하였다. 30 분 후, 이소프로판올 (100 μL, 과량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 일 동안 흔들었다. 반응 혼합물을 TFA (30 μL)의 첨가에 의하여 산성화하고, 물/MeOH로 희석하고, 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 61% 수율로 얻었다 (12 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.37 (d, J=6.26 Hz, 6 H) 3.90 (s, 3 H) 5.26 (spt, J=6.26 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.65, 2.25 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.86 (br. s., 1 H) 7.56 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.65 Hz, 1 H) 8.03 (ddd, J=7.85, 1.91, 1.22 Hz, 1 H) 8.23 (ddd, J=7.85, 1.51, 1.20 Hz, 1 H) 8.50 (dd, J=1.91, 1.51 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 394 [M+H]+.
실시예 138
메틸 2-히드록시-4-({[3-(메틸카바모일)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00214
MeCN (700 μL) 내 3-({[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}술포닐)벤조산 (중간체 15) (18 mg, 0.050 mmol), DIPEA (10 mg, 0.075 mmol) 및 프로판인산 시클릭 무수물 (50% in EtOAc, 45 μL, 0.075 mmol)의 용액을 제조하였다. 30 분 후, EtOH (100 μL, 과량) 내 메틸아민, 33%를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 흔들었다. 반응 혼합물을 물/MeOH로 희석하고, 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 49% 수율로 얻었다 (9 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 2.92 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.62 (td, J=7.93, 0.53 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.98 - 8.02 (m, 2 H) 8.33 (td, J=1.83, 0.53 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 365 [M+H]+.
실시예 139
메틸 2-히드록시-4-({[3-(피페리딘-1-일카보닐)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00215
MeCN (700 μL) 내 3-({[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}술포닐)벤조산 (중간체 15) (18 mg, 0.050 mmol), 디이소프로필에틸아민 (10 mg, 0.075 mmol) 및 프로판인산 시클릭 무수물 (50% in EtOAc, 45 μL, 0.075 mmol)을 제조하였다. 30 분 후, 피페리딘 (100 μL, 과량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 흔들었다. 반응 혼합물을 물/MeOH로 희석하고, 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 53% 수율로 얻었다 (11.1 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 1.38 - 1.49 (m, 2 H) 1.61 - 1.69 (m, 2 H) 1.66 - 1.72 (m, 2 H) 3.13 - 3.21 (m, 2 H) 3.65 - 3.73 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.61 (ddd, J=7.63, 1.60, 1.50 Hz, 1 H) 7.64 (ddd, J=7.63, 7.50, 0.59 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=1.96, 1.50, 0.59 Hz, 1 H) 7.96 (ddd, J=7.50, 1.96, 1.60 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 419 [M+H]+.
실시예 140
벤질 2-아세톡시-4-[(1-나프틸술포닐)아미노]벤조에이트
Figure pct00216
디옥산 (2 mL) 내 메틸 4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트 (중간체 14) (200 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 먼저 Et2O로 세척한 다음, conc. H3PO4로 pH ~3으로 산성화하였다. EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-히드록시벤조산을 99% 수율로 얻었다 (187 mg). MS (ESI+) m/z 254 [M+H]+.
MeCN (5 mL) 내 4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-히드록시벤조산 (187 mg, 0.74 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (162 mg, 1.0 mmol) 및 피리딘 (79 mg, 1.0 mmol)의 용액을 제조하였다. 30 분 후, 벤질 알코올 (108 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 유기상을 1 M H3PO4 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산 내 20% EtOAc)에 의하여 정제하였다. 벤질 4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트를 31% 수율로 얻었다 (72 mg). ). MS (ESI+) m/z 288 [M-tBu]+.
MeCN (4 mL) 내 벤질 4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트 (72 mg, 0.23 mmol), DIPEA (89 mg, 0.69 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (54 mg, 0.69 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 1 M H3PO4, 물, sat. NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 벤질 2-아세톡시-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]벤조에이트를 78% 수율로 얻었다 (70 mg). MS (ESI+) m/z 403 [M+NH4]+.
2 mL의 디클로로메탄 내 벤질 2-아세톡시-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]벤조에이트 (70 mg, 0.18 mmol) 및 TFA (500 μL)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하였다. 유기상을 sat. NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 벤질 2-아세톡시-4-아미노벤조에이트를 89% 수율로 얻었다 (46 mg). MS (ESI+) m/z 286 [M+H]+.
MeCN (2 mL) 내 벤질 2-아세톡시-4-아미노벤조에이트 (46 mg, 0.16 mmol), 피리딘 (25 mg, 0.32 mmol) 및 1-나프탈렌술포닐 클로라이드 (54 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 흔들었다. 반응 혼합물을 TFA (100 μL)로 산성화하고, 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 39% 수율로 얻었다 (30 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.05 (s, 3 H) 5.20 (s, 2 H) 6.81 - 6.84 (m, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 5 H) 7.50 (dd, J=8.21, 7.40 Hz, 1 H) 7.60 (ddd, J=8.17, 6.88, 1.07 Hz, 1 H) 7.69 (ddd, J=8.68, 6.88, 1.32 Hz, 1 H) 7.81 - 7.84 (m, 1 H) 7.91 - 7.95 (m, 1 H) 8.05 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=7.40, 1.07 Hz, 1 H) 8.63 (dq, J=8.68, 1.07 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 476 [M+H]+.
실시예 141
2-아세톡시-4-[(1-나프틸술포닐)아미노]벤조산
Figure pct00217
EtOAc (3 mL) 내 벤질 2-아세톡시-4-[(1-나프틸술포닐)아미노]벤조에이트 (실시예 140) (20 mg, 0.042 mmol) 및 팔라듐-온-챠코올 (10%, 5 mg)의 혼합물을 수소 분위기에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 48% 수율로 얻었다 (7.7 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 2.21 (s, 3 H) 6.84 (dd, J=2.25, 0.31 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.25, 7.37 Hz, 1 H) 7.62 (ddd, J=8.23, 6.93, 1.00 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=8.69, 6.93, 1.38 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H) 7.98 - 8.01 (m, 1 H) 8.12 - 8.16 (m, 1 H) 8.31 (dd, J=7.37, 1.22 Hz, 1 H) 8.72 (dq, J=8.69, 1.00 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+. 15N-gHMBC 실험은 아세틸기의 위치를 뒷받침한다.
실시예 142
메틸 2-히드록시-4-({[3-(피페리딘-1-일)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트
Figure pct00218
메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (40 mg, 0.10 mmol), 피페리딘 (14 μL, 0.14 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.009 mmol) 및 2'-(디시클로헥실포스피노)-N,N-디메틸[1,1'-바이페닐]-2-아민 (8 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 튜브 내에서 정량하고, N2으로 플러싱하고, 캡핑하였다. 건조 THF (2 mL)를 첨가한 후, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.5 mL, THF 내 1 M)를 첨가하였다. 바이얼을 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (1 mL)로 급냉하고, 유기상을 분리하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH 내에 2 방울의 TFA와 함께 용해시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC (염기성 시스템)에 의하여 정제하고, 표제 화합물을 40% 수율로 얻었다 (7.6 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.56 - 1.62 (m, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 4 H) 3.15 - 3.21 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.68 (br. s., 1 H) 7.04 (ddd, J=8.39, 2.50, 0.91 Hz, 1 H) 7.21 (ddd, J=7.72, 1.74, 0.91 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.39, 7.72 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=2.50, 1.74 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 391 [M+H]+.
실시예 143
메틸 4-[({5-클로로-4-[3-(디메틸카바모일)페닐]티오펜-2-일}술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00219
MeCN (700 μL) 내 3-(2-클로로-5-{[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]술파모일}티오펜-3-일)벤조산 (중간체 13) (14 mg, 0.030 mmol), 피리딘 (8 mg, 0.10 mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.10 mmol)의 용액을 제조하였다. 30 분 후, 디메틸아민 (물 내 40%, 100 μL, 과량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 흔들었다. 반응 혼합물을 TFA (30 μL)로 산성화하고, 물/MeOH로 희석하고, 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 14% 수율로 얻었다 (2.1 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.01 (br. s., 3 H) 3.13 (br. s., 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.62, 2.25 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.44 (ddd, J=6.90, 2.10, 1.75 Hz, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 2 H) 7.51 (td, J=1.70, 0.72 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 495 [M+H]+.
실시예 144
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00220
카본 테트라클로라이드 (109 mL) 내 4,5-디메틸-1,3-디옥솔-2-온 (1.0 g, 8.8 mmol), 벤조일퍼옥사이드 (60 mg, 0.25 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (1.6 g, 9.0 mmol)의 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의하여 반응 혼합물로부터 제거하였다. 모액을 sat. NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물, 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온을 황색 오일로서 얻었으며 (1.7 g), 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
DMF (0.4 mL) 내 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (10 mg, 0.052 mmol), 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 7, 14 mg, 0.037 mmol) 및 NaHCO3 (2.8 mg, 0.033 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 흔들었다. 반응 혼합물을 TFA (50 μL)의 첨가에 의하여 산성화하고, 물/MeCN로 희석하고, 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 38% 수율로 얻었다 (6.8 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 2.23 (s, 3 H) 5.19 (s, 2 H) 6.74 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 497 [M+NH4]+. 13C-gHSQC 및 13C-gHMBC 실험은 구조를 뒷받침하였다.
실시예 145
3-({[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}술포닐)벤조산
Figure pct00221
중간체 15에 대하여 기재한 바와 같이, 생성물을 3-(클로로술포닐)벤조산 (0.50 g, 2.3 mmol) 및 메틸 4-아미노살리실레이트 (0.38 g, 2.3 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 22% 수율로 얻었다 (180 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.88 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.70, 2.23 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=2.23, 0.31 Hz, 1 H) 7.64 (td, J=7.86, 0.55 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H) 8.05 (ddd, J=7.86, 1.96, 1.15 Hz, 1 H) 8.21 (ddd, J=7.86, 1.67, 1.15 Hz, 1 H) 8.48 (ddd, J=1.96, 1.67, 0.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 352 [M+H]+.
실시예 146
2-아미노-2-옥소에틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00222
DMF (500 μL) 내 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 7) (25 mg, 0.068 mmol), 클로로아세트아미드 (5.8 mg, 0.062 mmol), NaHCO3 (5.5 mg, 0.065 mmol) 및 NaI (0.5 mg, 0.003 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 흔들었다. 조 생성물을 분취 HPLC (염기성 시스템)에 의하여 정제하고, 표제 생성물을 29% 수율로 얻었다 (8.4 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 4.66 (s, 2 H) 6.72 - 6.76 (m, 1 H) 6.76 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 7.35 (br. s., 1 H) 7.56 (br. s., 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.81 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 10.49 (s, 1 H) 11.31 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 425 [M+H]+.
실시예 147
2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]에틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00223
500 μL의 MeCN 내 4-{[(2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 6) (18 mg, 0.050 mmol), 피리딘 (8 mg, 0.10 mmol), 카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.10 mmol) 및 트리에탄올아민 (15 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 밤새 흔들었다. 반응 혼합물을 TFA의 첨가에 의하여 산성화하고, 물/MeOH로 희석하고, 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 58% 수율로 얻었다 (17.9 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.41 - 3.52 (m, 4 H) 3.71 - 3.81 (m, 2 H) 3.88 - 3.94 (m, 4 H) 4.68 - 4.74 (m, 2 H) 6.72-6.76 (m, 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.86 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 499 [M+H]+.
실시예 148
2-(2-히드록시에톡시)에틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00224
MeCN (500 μL) 내 4-{[(2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 6) (18 mg, 0.050 mmol), 피리딘 (8 mg, 0.10 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (16 mg, 0.10 mmol) 및 디에틸렌글리콜 (11 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 밤새 흔들었다. 반응 혼합물을 TFA의 첨가에 의하여 산성화하고, 물/MeOH로 희석하고, 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 25% 수율로 얻었다 (5.6 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 :CD3OD 6:2) δppm 3.46 - 3.52 (m, 4 H) 3.71 - 3.74 (m, 2 H) 4.36 - 4.40 (m, 2 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 456 [M+H]+.
실시예 149
펜틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00225
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라, 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.50 mmol) (중간체 7) 및 1-펜탄올 (50 μL, 과량)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 71% 수율로 얻었다 (15.5 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 0.93 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 1.35 - 1.46 (m, 4 H) 1.73 - 1.81 (m, 2 H) 4.33 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.88 (br. s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 438 [M+H]+.
실시예 150
프로필 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00226
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라, 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.50 mmol) (중간체 7) 및 1-프로판올 (50 μL, 과량)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 61% 수율로 얻었다 (12.6 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 1.03 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 4.29 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.92 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 11.01 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 410 [M+H]+.
실시예 151
4-(디메틸아미노)부틸 2-히드록시-4-({[3-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00227
CH2Cl2 (20 mL) 내 3-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)벤젠술포닐 클로라이드 (137 mg, 0.5 mmol), 4-아미노살리실산 (153 mg, 1 mmol) 및 피리딘 (396 mg, 5 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 및 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카, CHCl3+0.5% 포름산)에 의하여 정제하였다. 중간체, 2-히드록시-4-({[3-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페닐]술포닐}아미노)벤조산을 41% 수율로 얻었다 (80 mg). MS (ESI+) m/z 391 [M+H]+.
2-히드록시-4-({[3-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페닐]술포닐}아미노)벤조산 (26 mg, 67 mmol), 4-(디메틸아미노)-1-부탄올 (78 mg, 0.67 mmol), 4-디메틸아미노-피리딘 (2.4 mg, 20 mmol) 및 N,N'-디시클로헥실카보디이미드 (41 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 THF (1 ml) 내에서 밤새 실온에서 및 추가로 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH에 용해하였다. 화합물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 6% 수율로 얻었다 (2.5 mg). MS (ESI+) calcd for C23H27N3O5S2: 489.139212, found 489.140522.
실시예 152
메틸 4-({[5'-플루오로-2'-히드록시-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00228
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라, 메틸 4-({[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 (중간체 5) (0.023 g, 0.050 mmol) 및 (5-플루오로-2-히드록시페닐)보론산 (0.008 g, 0.050 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 79% 수율로 얻었다 (19.1 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.91 (s, 3 H) 5.51 (br. s., 1 H) 6.65 (dd, J=8.70, 2.22 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.22 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=8.85, 4.51 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.77, 3.05 Hz, 1 H) 7.00 (ddd, J=8.85, 7.74, 3.05 Hz, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.74 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.97 - 8.00 (m, 1 H) 8.07 - 8.11 (m, 1 H) 8.32 (t, J=1.69 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 486 [M+H]+.
실시예 153
메틸 4-{[(2',5'-디플루오로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00229
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라, 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (0.019 g, 0.050 mmol) 및 2,5-디플루오로페닐보론산 (0.008 g, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 72% 수율로 얻었다 (15.2 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.60, 2.25 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.84 (br. s., 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.57 (dd, J=7.94, 7.81 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.72 - 7.75 (ddt, J=7.81, 1.66, 1.12 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=7.94, 1.95, 1.10 Hz, 1 H) 8.01 - 8.04 (m, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 420 [M+H]+.
실시예 154
메틸 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00230
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라, 메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 4) (0.019 g, 0.050 mmol) 및 2,3-디히드로벤조푸란-5-보론산 (0.008 g, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 was obtained in 82% yield (17.4 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.27 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.63 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.64 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 6.85 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.70 (ddd, J=7.83, 1.87, 1.06 Hz, 1 H) 7.76 (ddd, J=7.83, 1.87, 1.06 Hz, 1 H) 8.00 (t, J=1.87 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+.
실시예 155
메틸 4-({[6-클로로-5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)피리딘-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00231
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라, 메틸 4-{[(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 8) (0.021 g, 0.050 mmol) 및 2,3-디히드로벤조푸란-5-보론산 (0.008 g, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 39% 수율로 얻었다 (9.0 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.28 (t, J=8.77 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.66 (t, J=8.77 Hz, 2 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.12 - 7.15 (ddt, J=8.24, 2.07, 0.77 Hz, 1 H) 7.21 - 7.23 (m, 1 H) 7.76 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.50 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=2.50 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 461 [M+H]+.
실시예 156, 일반적 절차 10
메틸 4-({[5-클로로-4-(2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00232
수성 디옥산 (5 mL 디옥산, 0.7 mL 물) 내 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (0.21 g, 0.50 mmol), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (0.11 g, 0.50 mmol), DIPEA (0.26 g, 2.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 (8 mg, 0.010 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 3 일 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기상을 1 M H3PO4, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산 내 20-40% EtOAc)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 오프화이트 고체로서 수득하였다 (0.12 g, 56%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.64 (s, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 5.00 (br. s., 1 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=8.09, 0.76 Hz, 1 H) 6.97 - 7.02 (m, 1 H) 7.26 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+.
실시예 157
메틸 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00233
생성물을 반응 시간을 변화시켜 (1 일) 실시예 156에 기재된 일반적 절차 10에 따라, 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (0.21 g, 0.50 mmol) 및 (5-플루오로-2-히드록시페닐)보론산 (0.078 g, 0.50 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 44% 수율로 얻었다 (0.10 g). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.93 (s, 3 H) 5.07 (br. s., 1 H) 6.70 (dd, J=8.67, 2.21 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 2 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+.
실시예 158
메틸 4-({[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-클로로-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00234
생성물을 반응 시간을 변화시켜 (1 일) 실시예 156에 기재된 일반적 절차 10에 따라, 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (0.21 g, 0.50 mmol) 및 3,4-메틸렌디옥시벤젠보론산 (0.083 g, 0.50 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 36% 수율로 얻었다 (0.085 g). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.92 (s, 3 H) 6.01 (s, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=8.05, 1.80 Hz, 1 H) 6.94 (br. s., 1 H) 6.94 (d, J=1.80 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+.
실시예 159
3-모르폴린-4-일프로필 2-히드록시-4-{[(2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00235
1 M NaOH (2 ml) 내 메틸 2-히드록시-4-{[(2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}벤조에이트 (실시예 82) (0.14 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 수용액을 Et2O로 세척하고, conc. H3PO4로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 물/MeOH로부터 재결정화하여 2-히드록시-4-{[(2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}벤조산을 얻었다 (83 mg, 63%). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 6.68 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 7.54 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 7.79 - 7.83 (m, 1 H) 8.10 (t, J=1.68 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+.
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라, 2-히드록시-4-{[(2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}벤조산 (0.019 g, 0.050 mmol) 및 4-(3-히드록시프로필)-모르폴린 (15 mg, 0.10 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 32% 수율로 얻었다 (9.8 mg). MS (ESI+) m/z 513 [M+H]+.
실시예 160
3-모르폴린-4-일프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00236
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 16) (0.020 g, 0.050 mmol) 및 4-(3-히드록시프로필)-모르폴린 (15 mg, 0.10 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 26% 수율로 얻었다 (8.1 mg). MS (ESI+) m/z 531 [M+H]+.
실시예 161
2-메톡시에틸 4-({[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-클로로-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00237
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 4-({[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-클로로-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 17) (0.023 g, 0.050 mmol) 및 메톡시에탄올 (8 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 39% 수율로 얻었다 (9.9 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.42 (s, 3 H) 3.70 - 3.74 (m, 2 H) 4.46 - 4.50 (m, 2 H) 6.02 (s, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 512 [M+H]+.
실시예 162
3-모르폴린-4-일프로필 4-({[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-클로로-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00238
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 4-({[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-클로로-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 17) (0.023 g, 0.050 mmol) 및 4-(3-히드록시프로필)-모르폴린 (15 mg, 0.10 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 28% 수율로 얻었다 (9.9 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.24 (br. s., 2 H) 2.83 (br. s., 2H) 3.07 (br. s., 2H) 3.53 (br. s., 2H) 3.95 (br. s., 4 H) 4.41 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 6.02 (s, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=7.43, 1.83 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.75 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 581 [M+H]+.
실시예 163
3-모르폴린-4-일프로필 4-({[5-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00239
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 4-({[5-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 2) (0.023 g, 0.050 mmol) 및 4-(3-히드록시프로필)-모르폴린 (15 mg, 0.10 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 29% 수율로 얻었다 (10 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.24 (br. s., 2 H) 2.83 (br. s., 2 H) 3.08 (br. s., 2 H) 3.26 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 3.52 (br. s., 2H) 3.96 (br. s., 4 H) 4.40 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 4.63 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.31-7.33 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.75 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 579 [M+H]+.
실시예 164
3-모르폴린-4-일프로필 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00240
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조산 (중간체 18) (0.019 g, 0.048 mmol) 및 4-(3-히드록시프로필)-모르폴린 (41 mg, 0.28 mmol)으로부터 제조하였다. 정제 후, 상기 화합물을 EtOAc 내에 용해하고, Na2CO3 (aq. sat.)로 세척하였다. 유기상을 농축하여 표제 화합물을 35% 수율로 얻었다 (10 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.87 - 2.07 (m, 2 H) 2.19 - 2.75 (m, 6 H) 3.55 - 3.90 (m, 4 H) 4.39 (t, J=6.33 Hz, 2 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.21 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.89 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 529 [M+H]+.
실시예 165
2-메톡시에틸 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00241
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조산 (중간체 18) (0.019 g, 0.048 mmol) 및 메톡시에탄올 (22 mg, 0.28 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 38% 수율로 얻었다 (8.4 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.41 (s, 3 H) 3.68 - 3.73 (m, 2 H) 4.45 - 4.48 (m, 2 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 460 [M+H]+.
실시예 166
3-[(Tert-부톡시카보닐)아미노]프로필 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00242
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조산 (중간체 18) (0.019 g, 0.048 mmol) 및 tert-부틸 (3-히드록시프로필)카바메이트 (59 mg, 0.34 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 40% 수율로 얻었다 (11 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.44 (s, 9 H) 1.96 (quin, J=6.33 Hz, 2 H) 3.28 (q, J=6.10 Hz, 2 H) 4.40 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 4.69 (br. s., 1 H) 6.67 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 581 [M+Na]+.
실시예 167
1-메틸피페리딘-4-일 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00243
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조산 (중간체 18) (0.019 g, 0.048 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-올 (32 mg, 0.28 mmol)로부터 제조하였다. 정제 후, 상기 화합물을 EtOAc 내에 용해하고, Na2CO3 (aq. sat.)로 세척하였다. 유기상을 농축하여 표제 화합물을 15% 수율로 얻었다 (3.6 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.26 - 2.42 (m, 5 H) 2.63 - 2.73 (m, 2 H) 5.00 - 5.13 (m, 1 H) 6.68 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.99 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 499 [M+H]+.
실시예 168
4-모르폴린-4-일부틸 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00244
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조산 (중간체 18) (0.020 g, 0.050 mmol) 및 4-모르폴린-4-일부탄-1-올 (48 mg, 0.30 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 65% 수율로 얻었다 (18 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.79 - 1.86 (m, 2 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.77 (br. s., 2 H) 3.00 (br. s., 2 H) 3.46 (br. s., 2 H) 3.97 (br. s., 4 H) 4.29 - 4.38 (m, 2 H) 6.64 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.18 (br. s., 1 H) 7.71 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 543 [M+H]+.
실시예 169
1-메틸피롤리딘-3-일 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00245
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조산 (중간체 18) (0.020 g, 0.050 mmol) 및 1-메틸피롤리딘-3-올 (30 mg, 0.30 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 49% 수율로 얻었다 (12 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 2.27 - 2.39 (m, 1 H) 2.50 - 2.68 (m, 1 H) 2.95 (br. s., 3 H) 3.44 - 3.86 (m, 4 H) 5.61 - 5.66 (m, 1 H) 6.71 - 6.75 (m, 2 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 485 [M+H]+.
실시예 170, 일반적 절차 11
4-모르폴린-4-일부틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00246
MeCN (2 mL) 내 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 16) (20 mg, 0.050 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (18 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림으로 부피 반으로 농축하고, MeCN (1 mL) 내 4-모르폴린-4-일부탄-1-올 (40 mg, 0.25 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동반 교반하고, 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 31% 수율로 얻었다 (10.2 mg). MS (ESI+) m/z 545 [M+H]+.
실시예 171
3-모르폴린-4-일프로필 4-{[(2',5'-디플루오로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00247
실시예 170에 기재된 일반적 절차 11에 따라 생성물을 4-{[(2',5'-디플루오로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 19) (20 mg, 0.050 mmol) 및 4-(3-히드록시프로필)-모르폴린 (36 mg, 0.25 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 73% 수율로 얻었다 (24 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 2.04 (br. s., 2 H) 2.93 - 3.26 (m, 4 H) 3.40 - 3.69 (m, 4 H) 3.97 (br. s., 2 H) 4.30 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.84-7.92 (m, 2 H) 8.00-8.06 (m, 1 H) 9.51 (br. s., 1 H) 10.56 (br. s., 1 H) 10.98 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 533 [M+H]+.
실시예 172
2-메톡시에틸 4-{[(2',5'-디플루오로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00248
실시예 170에 기재된 일반적 절차 11에 따라 생성물을 4-{[(2',5'-디플루오로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 19) (20 mg, 0.050 mmol) 및 메톡시에탄올 (19 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 76% 수율로 얻었다 (18 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 3.27 (s, 3 H) 3.58 - 3.64 (m, 2 H) 4.32 - 4.39 (m, 2 H) 6.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.65 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.00-8.05 (m, 1 H) 10.55 (s, 1 H) 10.96 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 464 [M+H]+.
실시예 173
4-모르폴린-4-일부틸 4-{[(2',5'-디플루오로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00249
실시예 170에 기재된 일반적 절차 11에 따라 생성물을 4-{[(2',5'-디플루오로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 19) (20 mg, 0.050 mmol) 및 4-모르폴린-4-일부탄-1-올 (40 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 60% 수율로 얻었다 (20 mg). MS (ESI+) m/z 547 [M+H]+.
실시예 174
3-모르폴린-4-일프로필 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00250
실시예 170에 기재된 일반적 절차 11에 따라 생성물을 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 20) (21 mg, 0.050 mmol) 및 4-(3-히드록시프로필)-모르폴린 (36 mg, 0.25 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 69% 수율로 얻었다 (22 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 3.25 (t, J=8.85 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 4.59 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 6.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.62 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=9.15 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 9.50 (br. s., 1 H) 10.56 (br. s., 1 H) 10.89 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 539 [M+H]+.
실시예 175
2-메톡시에틸 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00251
생성물을 실시예 170에 기재된 일반적 절차 11에 따라 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 20) (21 mg, 0.050 mmol) 및 메톡시에탄올 (19 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 41% 수율로 얻었다 (9.7 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 3.24 (t, J=8.85 Hz, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.57 - 3.64 (m, 2 H) 4.32 - 4.39 (m, 2 H) 4.59 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.70-6.73 (m, 1 H) 6.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 7.49-7.53 (m, 1 H) 7.62 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 10.54 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 470 [M+H]+.
실시예 176
4-모르폴린-4-일부틸 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00252
생성물을 실시예 170에 기재된 일반적 절차 11에 따라 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 20) (21 mg, 0.050 mmol) 및 4-모르폴린-4-일부탄-1-올 (40 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 69% 수율로 얻었다 (23 mg). MS (ESI+) m/z 553 [M+H]+.
실시예 177
메틸 4-{[(3-브로모-4-메톡시페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00253
CH2Cl2 (100 mL) 내 2-브로모아니솔 (5.00 g, 26.7 mmol) 용액을 얼음 위에서 냉각시켰다. CH2Cl2 (100 mL) 내 클로로술폰산 (9.3 g, 80 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에 도달하도록 한 다음, 교반된 염수 용액에 서서히 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 중간체 3-브로모-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 97% 수율로 얻었다 (7.33 g). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 4.03 (s, 3 H) 7.04 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.44 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 249 [M-Cl]+.
MeCN (100 mL) 내 3-브로모-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (2.86 g, 10 mmol), 메틸 4-아미노-살리실레이트 (1.84 g, 11 mmol) 및 피리딘 (0.87 g, 11 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1 일 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 1 M HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 톨루엔/헵탄으로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 78% 수율로 얻었다 (3.26 g). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 3.82 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H) 7.28 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 10.58 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+.
실시예 178, 일반적 절차 12
2-메톡시-1-메틸에틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00254
4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 16) (0.020 g, 0.050 mmol), 1-메톡시-2-프로판올 (400 μL) 및 conc. 황산 (40 μL)의 혼합물을 80℃에서 1 주 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeCN으로 희석하고, 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 33% 수율로 얻었다 (7.8 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 1.23 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.42 - 3.52 (m, 2 H) 5.16 - 5.21 (m, 1 H) 6.70 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=9.00, 5.03 Hz, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.61, 3.20 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.62 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 476 [M+H]+.
실시예 179
테트라히드로푸란-3-일 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00255
생성물을 실시예 178에 기재된 일반적 절차 12에 따라 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 16) (0.020 g, 0.050 mmol) 및 3-히드록시테트라히드로푸란 (400 μL)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 30% 수율로 얻었다 (7.2 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 1.98 - 2.05 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 3.71 - 3.76 (m, 1 H) 3.78 - 3.86 (m, 3 H) 5.40 - 5.44 (m, 1 H) 6.70 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.05 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 2 H) 7.75 - 7.80 (m, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H) 8.10 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+.
실시예 180
1-(메톡시메틸)프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00256
생성물을 실시예 178에 기재된 일반적 절차 12에 따라 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 16) (0.020 g, 0.050 mmol) 및 1-메톡시-2-부탄올 (400 μL)을 제조하였다. 표제 화합물을 18% 수율로 얻었다 (4.3 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.86 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.45 - 3.49 (m, 1 H) 3.49 - 3.55 (m, 1 H) 5.06 - 5.12 (m, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.36 Hz, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 2 H) 7.75 - 7.80 (m, 1 H) 7.82 - 7.86 (m, 1 H) 8.11 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 490 [M+H]+.
실시예 181
2-에톡시-1-(에톡시메틸)에틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00257
생성물을 실시예 178에 기재된 일반적 절차 12에 따라 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 16) (0.020 g, 0.050 mmol) 및 1,3-디에톡시-2-프로판올 (400 μL)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 17% 수율로 얻었다 (4.6 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δppm 1.05 (t, J=7.02 Hz, 6 H) 3.37 - 3.50 (m, 4 H) 3.53 - 3.61 (m, 4 H) 5.18 - 5.27 (m, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.05 Hz, 1 H) 7.59 - 7.68 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.11 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.53 (s, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 534 [M+H]+.
실시예 182
2-메톡시부틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00258
생성물을 실시예 178에 기재된 일반적 절차 12에 따라 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 16) (0.020 g, 0.050 mmol) 및 2-메톡시-1-부탄올 (400 μL)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 57% 수율로 얻었다 (14 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 0.88 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.46 - 1.55 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 4.18 (dd, J=11.75, 5.65 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J=11.75, 3.81 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.36 Hz, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.11 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 490 [M+H]+.
실시예 183
2-히드록시에틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00259
생성물을 반응시간을 1일로 변화시켜 실시예 178에 기재된 일반적 절차 12에 따라, 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 16) (0.020 g, 0.050 mmol) 및 에틸렌글리콜 (400 μL)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 100% 수율로 얻었다 (22 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 3.60 - 3.70 (m, 2 H) 4.23 - 4.29 (m, 2 H) 4.90 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=9.15, 4.88 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.12 (dd, J=9.46, 3.05 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.11 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.60 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 448 [M+H]+.
실시예 183을 또한 더 낮은 온도 (50℃ 1 주) 및 추출 워크업 (EtOAc)과 같은 약간의 변화를 가지고 유사한 프로토콜에 따라 6-g 스케일로 제조하였다.
실시예 184
3-히드록시프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00260
생성물을 반응 시간을 1 일로 변화시켜 실시예 178에 기재된 일반적 절차 12에 따라 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 16) (0.020 g, 0.050 mmol) 및 1,3-프로판디올 (400 μL)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 70% 수율로 얻었다 (16 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.77 - 1.86 (m, 2 H) 3.46 - 3.55 (m, 2 H) 4.30 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 4.57 (t, J=5.03 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.36 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.75 - 7.80 (m, 1 H) 7.82 - 7.86 (m, 1 H) 8.10 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.62 (s, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 462 [M+H]+.
실시예 185
2-메톡시에틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00261
생성물을 반응 시간을 변화시켜 (1 시간) 실시예 170에 기재된 일반적 절차 11에 따라 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 16) (0.040 g, 0.10 mmol) 및 메톡시에탄올 (0.038 g, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 74% 수율로 얻었다 (34 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.42 (s, 3 H) 3.69 - 3.75 (m, 2 H) 4.42 - 4.52 (m, 2 H) 4.99 (br. s., 1 H) 6.62 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 6.71-6.75 (m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.86 (dd, J=8.85, 4.58 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=8.70, 2.90 Hz, 1 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.58 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 10.82 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 462 [M+H]+.
실시예 186
2-메톡시에틸 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00262
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 21) (0.018 g, 0.050 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (15 mg, 0.20 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 58% 수율로 얻었다 (12 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.41 (s, 3 H) 3.69 - 3.72 (m, 2 H) 4.45 - 4.49 (m, 2 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (br. s., 1 H) 7.54 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 420 [M+H]+.
실시예 187
3-모르폴린-4-일프로필 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00263
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 21) (0.018 g, 0.050 mmol) 및 4-(3-히드록시프로필)모르폴린 (29 mg, 0.20 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 65% 수율로 얻었다 (19 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 2.74 - 2.99 (m, 2 H) 3.11 - 3.22 (m, 2 H) 3.45 - 3.67 (m, 2 H) 3.90 - 4.09 (m, 4 H) 4.39 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.62 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.54 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 10.68 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 489 [M+H]+.
실시예 188
테트라히드로푸란-3-일 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00264
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 21) (0.018 g, 0.050 mmol) 및 3-히드록시테트라히드로푸란 (18 mg, 0.20 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 67% 수율로 얻었다 (14 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.11 - 2.18 (m, 1 H) 2.25 - 2.32 (m, 1 H) 3.90 (td, J=8.47, 4.42 Hz, 1 H) 3.93 - 4.01 (m, 3 H) 5.53 (dddd, J=6.37, 4.31, 1.98, 1.68 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.75 (br. s., 1 H) 7.55 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 432 [M+H]+.
실시예 189
1-(메톡시메틸)프로필 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00265
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 21) (0.018 g, 0.050 mmol) 및 1-메톡시-2-부탄올 (21 mg, 0.20 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 60% 수율로 얻었다 (13 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 0.96 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.73 (quin, J=7.25 Hz, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 3.53 (dd, J=10.68, 3.66 Hz, 1 H) 3.57 (dd, J=10.68, 6.10 Hz, 1 H) 5.18 - 5.23 (m, 1 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.73 (br. s., 1 H) 7.55 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.96 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 448 [M+H]+.
실시예 190
2-메톡시부틸 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00266
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 21) (0.018 g, 0.050 mmol) 및 2-메톡시-1-부탄올 (21 mg, 0.20 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 70% 수율로 얻었다 (16 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 0.98 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.62 (qd, J=7.07, 2.59 Hz, 2 H) 3.39 - 3.43 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 4.27 (dd, J=11.60, 5.80 Hz, 1 H) 4.41 (dd, J=11.75, 3.81 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.73 (br. s., 1 H) 7.55 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 448 [M+H]+.
실시예 191
2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00267
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 21) (0.018 g, 0.050 mmol) 및 1,3-디메톡시프로판-2-올 (24 mg, 0.20 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 71% 수율로 얻었다 (16 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.37 (s, 6 H) 3.64 (dd, J=10.68, 4.30 Hz, 2 H) 3.66 (dd, J=10.68, 5.80 Hz, 2 H) 5.35 - 5.41 (m, 1 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 7.55 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 464 [M+H]+.
실시예 192
2-메톡시-1-메틸에틸 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00268
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 21) (0.018 g, 0.050 mmol) 및 1-메톡시-2-프로판올 (18 mg, 0.20 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 82% 수율로 얻었다 (18 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.50 (dd, J=10.68, 3.66 Hz, 1 H) 3.56 (dd, J=10.68, 6.41 Hz, 1 H) 5.29 - 5.38 (m, 1 H) 6.63 (d, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.71 (br. s., 1 H) 7.54 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.94 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 434 [M+H]+.
실시예 193
1-메틸-3-모르폴린-4-일프로필 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트) 트리플루오로아세테이트
Figure pct00269
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 7) (0.018 g, 0.050 mmol) 및 4-(모르폴린-4-일)부탄-2-올 (16 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 56% 수율로 얻었다 (17 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.41 (d, J=6.10 Hz, 3 H) 2.07 - 2.29 (m, 2 H) 2.73 - 2.92 (m, 2 H) 2.99 - 3.17 (m, 2 H) 3.47 - 3.62 (m, 2 H) 3.92 - 4.04 (m, 4 H) 5.16 - 5.22 (m, 1 H) 6.65 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.94 (br. s., 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.80 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 509 [M+H]+.
실시예 194
2-메톡시-1-메틸에틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00270
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 7) (0.018 g, 0.050 mmol) 및 1-메톡시-2-프로판올 (18 mg, 0.20 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 77% 수율로 얻었다 (17 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.36 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.51 (dd, J=10.68, 3.97 Hz, 1 H) 3.57 (dd, J=10.68, 6.41 Hz, 1 H) 5.30 - 5.37 (m, 1 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.97 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+.
실시예 195
1-(메톡시메틸)프로필 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00271
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18.4 mg, 0.050 mmol) (중간체 7) 및 1-메톡시-2-부탄올 (23 μL, 0.20 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 39% 수율로 얻었다 (8.8 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6:CD3OD 6:1) δppm 0.88 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.59 - 1.69 (m, 1 H) 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 3.26 (s, 3 H) 3.49 (dd, J=10.99, 3.67 Hz, 1 H) 3.53 (dd, J=10.99, 6.54 Hz, 1 H) 5.13 (dddd, J=7.50, 6.54, 5.44, 3.67 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.70, 2.14 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+.
실시예 196
2-메톡시부틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00272
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18.4 mg, 0.050 mmol) (중간체 7) 및 2-메톡시-1-부탄올 (23 μL, 0.20 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 77% 수율로 얻었다 (17.4 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6:CD3OD 6:1) δppm 0.90 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.48 - 1.59 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.41 (tdd, J=6.40, 5.72, 3.66 Hz, 1 H) 4.21 (dd, J=11.67, 5.72 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=11.67, 3.66 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+.
실시예 197
2-메톡시에틸 4-{[(4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00273
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (19.3 mg, 0.043 mmol) (중간체 22) 및 2-메톡시-에탄올 (14 μL, 0.172 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 37% 수율로 얻었다 (8.1 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6:CD3OD 6:1) δppm 3.28 (s, 3 H) 3.61 - 3.65 (m, 2 H) 4.36 - 4.40 (m, 2 H) 6.67 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.14 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 504 [M+H]+.
실시예 198
테트라히드로푸란-3-일 4-{[(4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00274
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (19.3 mg, 0.043 mmol) (중간체 22) 및 3-히드록시테트라히드로푸란 (14 μL, 0.172 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 45% 수율로 얻었다 (10.1 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6:CD3OD 6:1) δ ppm 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H) 3.75 (td, J=8.35, 4.50 Hz, 1 H) 3.80 - 3.87 (m, 3 H) 5.43 - 5.47 (m, 1 H) 6.66 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.54 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 516 [M+H]+.
실시예 199
3-모르폴린-4-일프로필 4-{[(4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00275
생성물을 반응시간을 변화시켜 (2 일) 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (19.3 mg, 0.043 mmol) (중간체 22) 및 4-(3-히드록시프로필)모르폴린 (24 μL, 0.172 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 41% 수율로 얻었다 (12.0 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.24 - 2.32 (m, 2 H) 2.81-2.94 (m, 2 H) 3.14 - 3.22 (m, 2 H) 3.54-3.65 (m, 2 H) 3.90 - 4.08 (m, 4 H) 4.40 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.67 (br. s., 1 H) 13.54 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 573 [M+H]+.
실시예 200
메틸 4-{[(5-브로모-4-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00276
생성물을 중간체 23에 대하여 기재한 바와 같이 메틸 4-아미노-살리실레이트 (0.46 g, 2.8 mmol) 및 5-브로모-4-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (0.68 g, 2.3 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 61% 수율로 얻었다 (0.60 g). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.95 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+.
실시예 201
(1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸-5-일)메틸 4-({[5-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00277
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-({[5-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 2) (0.023 g, 0.050 mmol) 및 (3-메틸-2-니트로-3H-이미다졸-4-일)-메탄올 (16 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 31% 수율로 얻었다 (9.2 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 3.21 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.57 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 6.76 (dd, J=8.85, 1.83 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H) 10.48 (s, 1 H) 11.20 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 591 [M+H]+.
실시예 202
(1-메틸-2-니트로-1 H -이미다졸-5-일)메틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00278
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 7) (0.018 g, 0.050 mmol) 및 (3-메틸-2-니트로-3H-이미다졸-4-일)-메탄올 (16 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 56% 수율로 얻었다 (14 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 3.98 (s, 3 H) 5.45 (s, 2 H) 6.74 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 10.50 (s, 1 H) 11.31 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 507 [M+H]+.
실시예 203
2-페녹시에틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00279
생성물을 반응 시간을 변화시켜 (1 일) 실시예 178에 기재된 일반적 절차 12에 따라, 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 16) (0.020 g, 0.050 mmol) 및 2-페녹시에탄올 (400 μL)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 59% 수율로 얻었다 (15 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 4.25 - 4.33 (m, 2 H) 4.52 - 4.62 (m, 2 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 6.89 - 6.99 (m, 4 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.61, 3.20 Hz, 1 H) 7.23-7.32 (m, 2 H) 7.56 - 7.66 (m, 2 H) 7.77 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 9.81 (s, 1 H) 10.52 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 524 [M+H]+.
실시예 204
1-벤질피롤리딘-3-일 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트
Figure pct00280
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조산 (중간체 18) (0.019 g, 0.048 mmol) 및 1-벤질피롤리딘-3-올 (50 mg, 0.28 mmol)로부터 제조하였다. 분취 크로마토그래피 후, 상기 화합물을 EtOAc 내에 용해하고, Na2CO3 (aq. sat.)로 세척하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 17% 수율로 얻었다 (4.7 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.32 - 2.41 (m, 1 H) 2.49 - 2.57 (m, 1 H) 2.73 - 2.80 (m, 1 H) 2.80 - 2.87 (m, 1 H) 2.88 - 2.94 (m, 1 H) 3.64 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 5.36 - 5.45 (m, 1 H) 6.68 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 5 H) 7.78 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 10.91 (br. s., 1 H). MS (ESI+) m/z 561 [M+H]+.
실시예 205
tert -부틸 3-[(2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00281
생성물을 실시예 59에 기재된 일반적 절차 7에 따라 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조산 (중간체 18) (0.019 g, 0.048 mmol) 및 tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (53 mg, 0.28 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 35% 수율로 얻었다 (10 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.47 (s, 9 H) 2.12 - 2.23 (m, 2 H) 3.41 - 3.60 (m, 2 H) 3.60 - 3.68 (m, 2 H) 5.49 - 5.53 (m, 1 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.81 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 593 [M+Na]+.
실시예 206
메틸 4-({[4-클로로-5-(2-히드록시페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00282
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(5-브로모-4-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 23) (21 mg, 0.050 mmol) 및 2-히드록시벤젠보론산 (10 mg, 0.075 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 50% 수율로 얻었다 (11 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 3.84 (s, 3 H) 6.77 - 6.82 (m, 2 H) 6.89 (td, J=7.55, 1.07 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.24, 0.92 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 2 H) 10.34 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 11.23 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+.
실시예 207
메틸 4-({[4-클로로-5-(2-메톡시페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00283
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(5-브로모-4-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 23) (21 mg, 0.050 mmol) 및 2-메톡시페닐보론산 (11 mg, 0.075 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 42% 수율로 얻었다 (10 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 3.79 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.78 - 6.83 (m, 2 H) 7.05 (td, J=7.55, 1.07 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+.
실시예 208
2-메톡시에틸 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00284
생성물을 반응 온도를 60℃로 변화시켜 실시예 178에 기재된 일반적 절차 12에 따라, 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 24) (22 mg, 0.050 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (200 μL)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 81% 수율로 얻었다 (20 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 3.28 (s, 3 H) 3.60 - 3.66 (m, 2 H) 4.34 - 4.42 (m, 2 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=9.00, 4.73 Hz, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H) 9.90 (s, 1 H) 10.60 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 502 [M+H]+.
실시예 209
테트라히드로푸란-3-일 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00285
생성물을 반응 온도를 60℃로 변화시켜 실시예 178에 기재된 일반적 절차 12에 따라, 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 24) (22 mg, 0.050 mmol) 및 3-히드록시테트라히드로푸란 (200 μL)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 39% 수율로 얻었다 (9.9 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 2.01 - 2.07 (m, 1 H) 2.18 - 2.25 (m, 1 H) 3.72 - 3.78 (m, 1 H) 3.80 - 3.88 (m, 3 H) 5.43 - 5.47 (m, 1 H) 6.74 - 6.77 (m, 1 H) 6.78 - 6.81 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 9.91 (s, 1 H) 10.61 (s, 1 H) 11.24 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 514 [M+H]+.
실시예 210
2-메톡시부틸 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00286
생성물을 반응 온도를 60℃로 변화시켜 실시예 178에 기재된 일반적 절차 12에 따라, 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 24) (22 mg, 0.050 mmol) 및 2-메톡시-1-부탄올 (200 μL)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 76% 수율로 얻었다 (20 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 0.89 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.50 - 1.57 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 4.21 (m, 1 H) 4.37 (dd, J=11.60, 3.66 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 9.90 (s, 1 H) 10.61 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 530 [M+H]+.
실시예 211
에틸 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00287
생성물을 반응 온도를 60℃로 변화시켜 실시예 178에 기재된 일반적 절차 12에 따라, 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 24) (22 mg, 0.050 mmol) 및 에탄올 (200 μL)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 92% 수율로 얻었다 (22 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 1.30 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 4.31 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 9.90 (s, 1 H) 10.70 (s, 1 H) 11.23 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 472 [M+H]+.
실시예 212, 일반적 절차 13
3-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00288
MeCN (0.4 mL) 내 3-브로모프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 25) (14 mg, 0.027 mmol) 및 cis-2,6-디메틸모르폴린 (23 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 46% 수율로 얻었다 (8.3 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.23 (d, J=6.41 Hz, 6 H) 2.23-2.30 (m, 2 H) 2.37 (t, J=10.99 Hz, 2 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.52 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 2 H) 4.31 - 4.37 (m, 2 H) 6.46 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.97 - 7.02 (m, 2 H) 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H) 8.45 (t, J=1.68 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 559 [M+H]+.
실시예 213
3-모르폴린-4-일프로필 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00289
생성물을 실시예 212에 기재된 일반적 절차 13에 따라 3-브로모프로필 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 (중간체 26) (16 mg, 0.029 mmol) 및 모르폴린 (23 mg, 0.27 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 74% 수율로 얻었다 (15 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.29 (br. s., 2 H) 2.90 (br. s., 2 H) 3.14 - 3.26 (m, 2 H) 3.58 (br. s., 2 H) 3.99 (br. s., 2 H) 4.07 (br. s., 2 H) 4.33 - 4.44 (m, 2 H) 6.58 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=9.16, 4.58 Hz, 1 H) 6.86 - 6.93 (m, 3 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 571 [M+H]+.
실시예 214
3-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)프로필 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00290
생성물을 실시예 212에 기재된 일반적 절차 13에 따라 3-브로모프로필 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 (중간체 26) (16 mg, 0.029 mmol) 및 cis-2,6-디메틸모르폴린 (23 mg, 0.20 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 77% 수율로 얻었다 (16 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.25 (d, J=6.41 Hz, 6 H) 2.24-2.33 (m, 2 H) 2.39 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.52 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 4.05 (br. s., 2 H) 4.36 - 4.43 (m, 2 H) 6.58 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=9.16, 4.58 Hz, 1 H) 6.84 - 6.93 (m, 3 H) 7.11 (dd, J=8.85, 3.05 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 599 [M+H]+.
실시예 215
1-(메톡시메틸)프로필 4-{[(5-클로로-4-페닐-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00291
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(5-클로로-4-페닐-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 27) (16 mg, 0.040 mmol) 및 1-메톡시-2-부탄올 (21 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 59% 수율로 얻었다 (12 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 0.98 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.72 - 1.79 (m, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.52 - 3.56 (m, 1 H) 3.57 - 3.61 (m, 1 H) 5.19 - 5.26 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.38 - 7.50 (m, 5 H) 7.61 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.99 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 496 [M+H]+.
실시예 216
2-메톡시-1-메틸에틸 4-{[(5-클로로-4-페닐-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00292
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(5-클로로-4-페닐-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 27) (16 mg, 0.040 mmol) 및 1-메톡시-2-프로판올 (18 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 69% 수율로 얻었다 (13 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.36 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.48 - 3.54 (m, 1 H) 3.55 - 3.61 (m, 1 H) 5.32 - 5.38 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.37 - 7.51 (m, 5 H) 7.60 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.96 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 482 [M+H]+.
실시예 217
2-히드록시에틸 4-{[(5-클로로-4-페닐-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00293
정제 방법으로서 분취 HPLC (염기성 시스템 2)를 이용하여 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라, 생성물을 4-{[(5-클로로-4-페닐-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (중간체 27) (16 mg, 0.040 mmol) 및 에틸렌글리콜 (110 mg, 1.8 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 64% 수율로 얻었다 (12 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.81 (t, J=6.10 Hz, 1 H) 3.93 - 4.02 (m, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 2 H) 6.73 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.37 - 7.52 (m, 5 H) 7.61 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+.
실시예 218
1-(메톡시메틸)프로필 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00294
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 28) (17 mg, 0.040 mmol) 및 1-메톡시-2-부탄올 (21 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 62% 수율로 얻었다 (13 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 0.98 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.51 - 3.56 (m, 1 H) 3.57 - 3.63 (m, 1 H) 5.18 - 5.26 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.21 (ddd, J=9.61, 1.98, 1.83 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.99 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 514 [M+H]+.
실시예 219
2-히드록시에틸 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00295
정제 방법으로서 분취 HPLC (염기성 시스템 2)를 이용하여 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라, 생성물을 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 28) (17 mg, 0.040 mmol) 및 에틸렌글리콜 (110 mg, 1.8 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 58% 수율로 얻었다 (11 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 1.81 (t, J= 5.95 Hz, 1 H) 3.94 - 4.01 (m, 2 H) 4.45 - 4.51 (m, 2 H) 6.73 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.21 (dt, J=9.69, 2.02 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 472 [M+H]+.
실시예 220
2-메톡시에틸 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00296
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 28) (17 mg, 0.040 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (15 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 69% 수율로 얻었다 (13 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.41 (s, 3 H) 3.67 - 3.73 (m, 2 H) 4.45 - 4.51 (m, 2 H) 6.70 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 7.20 (dt, J=9.69, 2.02 Hz, 1 H) 7.22 - 7.25 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 486 [M+H]+.
실시예 221
3-모르폴린-4-일프로필 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00297
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 28) (17 mg, 0.040 mmol) 및 4-(3-히드록시프로필)모르폴린 (29 mg, 0.2 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 65% 수율로 얻었다 (17 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.30 (br. s., 2 H) 2.88 (br. s., 2 H) 3.14 - 3.21 (m, 2 H) 3.59 (br. s., 2 H) 4.02 (br. s., 4 H) 4.41 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.70 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.20 (dt, J=9.54, 2.10 Hz, 1 H) 7.24 - 7.27 (m, 1 H) 7.42 (td, J=8.16, 6.26 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 555 [M+H]+.
실시예 222
2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00298
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 28) (17 mg, 0.040 mmol) 및 1,3-디메톡시프로판-2-올 (24 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 48% 수율로 얻었다 (10 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.39 (s, 6 H) 3.61 - 3.71 (m, 4 H) 5.36 - 5.44 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.21 (dt, J=9.54, 2.10 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.42 (td, J=8.09, 6.10 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 530 [M+H]+.
실시예 223
2-페녹시에틸 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00299
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 28) (17 mg, 0.040 mmol) 및 2-페녹시에탄올 (28 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 67% 수율로 얻었다 (15 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 4.27 - 4.35 (m, 2 H) 4.64 - 4.71 (m, 2 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.90-6.96 (m, 2 H) 6.97-7.02 (m, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 1 H) 7.21 (dt, J=9.69, 2.02 Hz, 1 H) 7.23-7.26 (m, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 548 [M+H]+.
실시예 224
메틸 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00300
생성물을 실시예 82에 기재된 일반적 절차 9에 따라 메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 3) (21 mg, 0.050 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시페닐 보론산 (8 mg, 0.050 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 50% 수율로 얻었다 (12 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.75 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.89 (dd, J=8.85, 4.27 Hz, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 472 [M+H]+
실시예 225
2-페녹시에틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00301
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.050 mmol) (중간체 7) 및 1-페녹시에탄올 (28 mg, 0.20 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 62% 수율로 얻었다 (15 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 4.27 - 4.35 (m, 2 H) 4.63 - 4.72 (m, 2 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.76 (br. s., 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 2 H) 6.97 - 7.03 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 488 [M+H]+.
실시예 226
2-[(6-클로로피리딘-3-일)옥시]에틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00302
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.050 mmol) (중간체 7) 및 2-[(6-클로로피리딘-3-일)옥시]에탄올 (40 mg, 0.20 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을65% 수율로 얻었다 (17 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 4.38 - 4.45 (m, 2 H) 4.55 - 4.64 (m, 2 H) 6.68 - 6.77 (m, 2 H) 7.43 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.70, 3.20 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.17 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 10.53 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 523 [M+H]+.
실시예 227
2-[3-(메톡시메틸)페녹시]에틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00303
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조산 (18 mg, 0.050 mmol) (중간체 7) 및 2-[3-(메톡시메틸)페녹시]에탄올 (36 mg, 0.20 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 66% 수율로 얻었다 (17 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.40 (s, 3 H) 4.29 - 4.35 (m, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 4.64 - 4.72 (m, 2 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 6.84 - 6.89 (m, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 7.28 (t, J= 8.24 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 549 [M+NH4]+.
실시예 228
2-(3-카바모일페녹시)에틸 4-({[5-클로로-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00304
생성물을 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라 4-({[5-클로로-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 29) (18 mg, 0.040 mmol) 및 3-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 (35 mg, 0.20 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 53% 수율로 얻었다 (13 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 3.92 (s, 3 H) 4.34 - 4.42 (m, 2 H) 4.64 - 4.73 (m, 2 H) 6.70 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.93 (ddd, J=7.86, 6.18, 1.53 Hz, 1 H) 7.02 (td, J=8.09, 1.22 Hz, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 7.18 (br. s., 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 2 H) 7.45-7.48 (m, 1 H) 7.59 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.79 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 621 [M+H]+.
실시예 229
3-히드록시프로필 4-({[5-클로로-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00305
생성물을 정제 방법을 변화시켜 (염기성 시스템 2) 실시예 60에 기재된 일반적 절차 8에 따라, 4-({[5-클로로-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조산 (중간체 29) (18 mg, 0.040 mmol) 및 1,3-프로판디올 (158 mg, 2.1 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 42% 수율로 얻었다 (8.7 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 1.83 (quin, J=6.33 Hz, 2 H) 3.53 (q, J=5.80 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.32 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 4.60 (t, J=5.19 Hz, 1 H) 6.66-6.79 (m, 2 H) 6.98 (t, J=6.71 Hz, 1 H) 7.19 - 7.30 (m, 2 H) 7.61-7.75 (m, 2 H) 10.65 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 516 [M+H]+.
실시예 230, 일반적 절차 14
3-(피리딘-3-일아미노)프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00306
MeCN (0.4 mL) 내 3-브로모프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 25) (16 mg, 0.031 mmol), 요오드화칼륨 (10 mg, 0.060 mmol) 및 3-아미노피리딘 (15 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (산성 시스템)에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 55% 수율로 얻었다 (11 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 2.30 (dq, J=6.56, 6.36 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 4.55 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 6.69 - 6.78 (m, 2 H) 6.97 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.05 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 8.14 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 9.89 (s, 1 H) 10.55 (s, 1 H) 10.95 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 538 [M+H]+.
실시예 231
3-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00307
생성물을 80℃에서 2 일 동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 230에 기재된 일반적 절차 14에 따라, 3-브로모프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 25) (16 mg, 0.031 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-5-일아민 (15 mg, 0.15 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 41% 수율로 얻었다 (8.0 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 2.07 - 2.14 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.21 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 5.77 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 (br. s., 2 H) 7.63 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 9.85 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 541 [M+H]+.
실시예 232
3-[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00308
생성물을 80℃에서 3 일 동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 230에 기재된 일반적 절차 14에 따라, 3-브로모프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 (중간체 25) (16 mg, 0.031 mmol) 및 3-아미노-5-메틸-이속사졸 (23 mg, 0.23 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 44% 수율로 얻었다 (8.6 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 2.17 (quin, J=6.26 Hz, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 4.30 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 4.35 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 6.20 (s, 1 H) 6.69 - 6.72 (m, 1 H) 6.73 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.57 - 7.68 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.56 (br. s., 2 H) 9.85 (s, 1 H) 10.54 (s, 1 H) 10.94 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 542 [M+H]+.
생물학적 시험
6-포스포프럭토-2-키나아제/프럭토오스-2,6-비포스파타아제 (PFK-2/BPase-2)는 프럭토오스-2,6-바이포스페이트(F-2,6-P2)의 형성 및 분해를 촉매화하는 효소이다 (검토를 위하여, 예를 들어, Pilkis et al., (1995) Annu. Rev. Biochem. 64, 799-835; and Okar et al., (2001) Trends Biochem. Sci. 26, 30-5 참조). 이작용성 효소 PFKFB3 및 PFKFB4의 상대적 키나아제 (형성) 및 포스파타아제 (분해) 활성은 해당작용의 알로스테릭 활성체로 작용하는 이러한 조절인자 (F-2,6-P2)의 세포내 수준을 조절한다. 상대적 활성 및 키니아제 대 포스파타아제 비 모두 PFKFB1, PFKFB2, PFKFB3 및 PFKFB4로 언급되는 이작용성 효소의 이소폼 사이에서 다르다. 세포내 F-2,6-P2 수준은 결과적으로 스플라이스 변이체 또는 번역후 변형을 포함하는 이들 이소폼의 가변 조직 발현에 의하여 조절된다 (예를 들어 Rider et al. (2007) Biochem J. 381, 561-579 참조).
여섯 개의 상이한 암세포주 내 F-2,6-P 2 의 정량 방법
F-2,6-P2의 정량방법은 Van Schaftingen et al. (1982) Eur. J. Biochem. 129, 191-5에 기재되었다. 이러한 민감성 분석은 F-2,6-P2에 의한 감자 나방(potato tuber)으로부터 피로포스페이트 의존성 포스포프럭토키나아제-1 (PPi-PFK)의 잠재적 활성화에 근거한다. 일련의 커플링된 효소의 사용은 분광적으로 팔로우될 수 있는 NADH (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드)의 소비를 가져온다 (업데이트된 프로토콜은 Van Schaftingen, (1984) Methods of Enzymatic Analysis (Bergmeyer, H. U., ed.), 3rd edn., vol. 6, pp. 335-341, Verlag Chemie, Weinheim에서 이용가능함). 96-웰 마이크로티터 플레이트 포맷 내 측정을 위한 프로토콜 또한 이용가능하다 (Bruni et al., (1989) Anal. Biochem. 178, 324-6).
변화하는 수준의 PFK-2/BPase-2의 상이한 이소폼 (MCF-7, PANC-1, NUGC-3, SW480, SW620 및 MIA PaCa-2)을 내생적으로 발현하는 여섯개의 상이한 암세포주 내에서, F-2,6-P2의 수준이 아래 프로토콜에 기재되는 van Shaftingen 분석을 이용하여 결정되었다. 모든 시약은 상업적 공급원으로부터 구입하거나 내부적으로 제조되었다.
세포주 A (MCF-7, 인간 유방 선암 세포주): MCF-7 세포 (ATCC-HTB-22), lot.no. 58469417. 성장 배지: Eagle's Minimum Essential Medium (EMEM), Sigma-Aldrich #M5650, 500 ml; 10% FBS, Invitrogen, 10106-169; 5 mL 200 mM L-ㄱ글루타민, Invitrogen 25030024; 5 mL 100 mM 소듐 피루베이트, Invitrogen 11360039; 0.5 mL 10 mg/ml 소 인슐린, Sigma-Aldrich I0516. 세포를 100 μL 성장 배지 내에서 ~450 000 세포/mL의 농도로 분주하였다 (~45 000 세포/웰).
세포주 B (PANC-1, 인간 췌장암 세포주): PANC-1 cells (ATCC-CRL-1469), lot.no. 58564651. 세포를 100 μL 성장 배지 내에서 ~250 000 세포/mL의 농도로 분주하였다 (~25 000 세포/웰).
세포주 C (NUGC-3, 인간 위암 세포주): NUGC-3 cells (JCRB0822), lot no. 04272009. Growth medium: RPMI1640, #R8758, Sigma-Aldrich; 10% FBS, Invitrogen, 10270-106 or Dulbecco's Modified Eagle's Medium, DMEM, VWR, LONZ12-604F; 10% FBS, Invitrogen, 10270-106. 세포를 100 μL 성장 배지 내에서 ~350 000 세포/mL의 농도로 분주하였다 (~35 000 세포/웰).
세포주 D (SW480, 인간 대장선암): SW480 세포 (ATCC-CCL-228), lot.no. 58471880. 세포를 100 μL 성장 배지 내에서 ~350 000 세포/mL의 농도로 분주하였다 (~35 000 세포/웰).
세포주 E (SW620, 인간 대장선암): SW620 세포 (ATCC-CCL-227), lot.no. 58483168. 세포를 100 μL 성장 배지 내에서 ~350 000 세포/mL의 농도로 분주하였다 (~35 000 세포/웰).
세포주 F (MIA PaCa-2, 인간 췌장암): MIA PaCa-2 세포 (ATCC-CRL-1420), lot.no. 59270201. 세포를 100 μL 성장 배지 내에서 ~250 000 세포/mL의 농도로 분주하였다 (~25 000 세포/웰).
성장 배지 (세포주 B-F): Dulbecco's Modified Eagle's Medium, DMEM, VWR, LONZ12-604F; 10% FBS, Invitrogen, 10270-106.
기아 배지(Starvation medium) (세포주 A-F): 페놀 레드 및 글루코오스 없는 DMEM/F12, SVA, 991373; 0.25% FBS, Invitrogen, 10270-106.
유도 배지(Induction medium) (세포주 A-F): 페놀 레드 및 글루코오스 없는 DMEM/F12, SVA, 991373; 0.25% FBS, Invitrogen, 10270-106 (기아 배지와 동일).
세포를 상이한 세포주 A-F에 대하여 앞서 명시된 농도를 사용하여 96-웰 Corning Costar 조직 배양판 (CLS3595, Sigma-Aldrich)에 분주하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 판 내에 row A를 비워두고, 세포주를 row B-H에 첨가하였다. 다음날, 성장배지를 폐기하고, 100 μL 기아 배지로 교체하였다. 상기 판을 37℃ 및 5% CO2에서 18 시간 동안 인큐베이션하였다. 18 시간의 기아 후, 세포를 100 μL 화합물 또는 대조 용액으로 유도하였다. 화합물을 두가지 농도(50 μM 및 10 μM)로 또는 50 μM로부터 시작하여 투여량 반응 곡선으로 시험하였다. 분석판 내 최종 DMSO 농도는 0.5%였다. 또한, 표준 저해제의 투여량 반응 곡선은 각각의 플레이트 상에 row H를 포함하였다. 모든 화합물을 이중 판 내에서 시험하였다. 화합물 (96 웰 CLS 3365 내, Sigma-Aldrich 플레이트)을 Janus (자동화된 액체 핸들링 워크스테이션, PerkinElmer)로 DMSO 내에서 10 mM 화합물 DMSO 원액으로부터 연속 희석하였다. 5 μL를 495μL 기아 배지를 가지는 Greiner 딥 웰 플레이트 (736-0155, VWR)로 옮겼다. 희석 플레이트 내 화합물의 최종 시작 농도는 100 μM, 1% DMSO였다. 단일 지점으로서 시험되는 화합물에 대하여, 10 mM 화합물 용액을 DMSO 내에서 2 mM로 5배 희석한 후, 5 μL를 495μL 기아 배지를 가지는 별개 희석 플레이트로 옮겼다. 이들 희석 플레이트 내 최종 화합물 농도는 100 또는 200 μM 각각이었으며, DMSO의 최종 농도는 1%였다. 상기 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 기아 배지 내 10 μL 20 mM D-글루코오스를 첨가하였다. 1 mM 글루코오스가 있는/없는 대조군을 row B에 포함시켰다. 최종 분석 부피는 웰 당 210 μL였다. 37℃ 및 5% CO2에서 2 시간 인큐베이션 후, 상청액을 폐기하고, 250 mM NaOH 25μL를 첨가하여 세포를 용해하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 5 분 인큐베이션한 후, 75μL MilliQ dH2O를 첨가하였다. 상청액을 210μL MilliQ dH2O로 20 mM NaOH의 최종 농도로 추가로 희석하였다. 200 μL를 NUNC 96-웰 플레이트 (7322661, VWR)로 옮기고, 플레이트를 밀봉하고 분석시까지 -20℃에서 저장하였다.
몇몇 화합물을 또한, 산소 O2 수준이 1%로 설정된 저산소 조건 하에, NUGC-3 (9 000 세포/웰) 및 PANC-1 (25 000 세포/웰) 내에서 동시에 시험하였다. 화합물 및 글루코오스의 첨가 동안, O2 수준은 ~0.6%였다. 모든 첨가는 수동적으로 행하였다.
F-2,6-P2의 양을 Van Schaftingen에 의하여 기재된 커플링된 효소 반응에 근거하여 정량하였다. 필요시, 정량 전에 샘플을 20 mM NaOH 내에서 추가로 희석하였다. -20℃에서 저장된 플레이트를 해동하고, NUNC 플레이트의 각각의 웰로부터 40 μL를 투명한 96-웰 SpectraPlate-MB (6005649, PerkinElmer) 내 상응하는 포지션으로 옮김으로써 F-2,6-P2 정량을 개시하였다. 모든 F-2,6-P2 측정값이 반응의 직선 범위 (Van Schaftingen에 기재된 바와 같이, F-2,6-P2의 0-1 nM 최종 농도 사이) 내임을 보증하기 위하여, 동일한 샘플 부피 (40 μL)의 인-하우스 생산 F-2,6-P2 표준을 각각의 플레이트 내에 row A 상에 포함시켰다.
이하 기재하는 절차는 다음 미리 혼합된 성분들을 포함하는 세 개의 용액의 연속 첨가를 수반하였다:
·분석-믹스 (40 μL): Tris-아세테이트, pH 8.0, NADH 및 Mg(OAc)2
·기질-믹스 (80 μL): 피로포스페이트 및 F60
·효소-믹스 (40 μL): Tris-아세테이트 pH 8.0, 알돌레이즈, 트리오스 포스페이트 이소머라아제, 글리세롤-3-포스페이트 디하이드로게나아제, 감자 나방으로부터 피로포스페이트-의존적 포스포프럭토키나아제 및 소 혈청 알부민 (BSA).
웰 당 총 분석 부피 200 μL로 모든 시약의 최종 농도는 다음과 같았다: 50 mM Tris-아세테이트, Ph 8.0; 0.15 mM NADH; 2 mM Mg(OAc)2; 1 mM F60 (산 처리 후 중화하여 임의의 오염 F-2,6-P2를 제거; Van Schaftingen, 1984 in Methods of Enzymatic Analysis (Bergmeyer, H. U., ed.), 3rd edn., vol. 6, pp. 335-341, Verlag Chemie, Weinheim 참조); 0.5 mM 피로포스페이트; 0.45 U/mL 알돌레이즈; 5 U/mL 트리오스 포스페이트 이소머라아제; 1.7 U/mL 글리세롤-3-포스페이트 디하이드로게나아제; 0.01 U/mL 감자 나방으로부터 피소포스페이트-의존적 포스포프럭토키나아제; 0.2 mg/mL BSA & NaOH 내 희석된 변화하는 농도의 F-2,6-P2를 함유하는 시험 샘플.
커플링된 효소 반응을 실온에서 45 분 동안 진행되도록 하였으며, 340 nm에서 흡광도를 30초마다 연속 측정하였다 (SpectraMax plate reader, Molecular Devices). 측정된 흡광도는 NADH 농도에 비례하며, 이는 또 직선 범위 내 F-2,6-P2 수준에 비례한다. 이는 SpectraPlate의 row A 내 0 내지 1.0 nM F-2,6-P2 대조군에 의하여 정의되었다. 시험 화합물에 대한 IC50 값을 XLfit (Excel) 및 XLfit (IDBS ActivityBase) 내에서 네 개의 파라미터 모델 (모델 205)을 이용하여 계산하였다.
본원에 포함된 실시예는 100 nM 내지 25 μM 범위의 IC50 값 (예증적 데이터에 대하여 표 I 참조) 또는 앞서 기재한 분석을 이용하여 측정시 12.5-50 μM에서 ≥50% 억제를 가진다. 실시예 23, 31, 35, 36, 42, 43, 64, 65, 73, 77, 83, 98, 100, 121, 129, 130, 140, 207, 226 및 227는 PANC-1 세포 내에서 12.5-50 μM에서 ≥50% 억제를 가지는 대표적인 예이다.
Figure pct00309
Figure pct00310

암세포 증식 저해의 측정 방법
상이한 종양 세포주 내에서 본 발명의 화합물에 의하여 유발되는 항증식 반응을 평가하기 위하여, 샘플 내 총 세포 단백질을 설포호다민 B 키트, TOX6, (Sigma-Aldrich)를 이용하여 정량하였다. 상기 프로토콜은 설포호다민 B 키트, TOX6, (Sigma-Aldrich)를 이용하여 지시된 처리 및 인큐베이션 시간 후 총 세포 단백질의 정량에 근거한다.
간략히, 제조업자 지시에 따라 TCA를 이용하여 단백질 침전 후, 설포호다민 염료 (80 μL/웰)를 공기 건조된 웰에 첨가하였다. 실온에서 20분 인큐베이션 후, 염료를 폐끼하고, 샘플을 투명해질 때까지 1% HOAc로 가볍게 헹구었다. 공기 건조 후, 결합된 염료를 200 μL 10 mM Tris 염기 내에 가용화하고, 염료의 흡광도를 565 nm에서 측정하였다. 성장을 정량하기 위하여, 샘플을 t=0 h에서도 수집하고, 결과 흡광도를 100%로 설정하였다.
표준 화학요법제 시스플라틴과 조합하여 실시예 27에 의하여 유발되는 화학요법-강화, 항증식 및 부산물 방지 효과를 평가하기 위하여, 다음 프로토콜을 적용하였다:
위암세포주 NUGC3을 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 DMEM/F12 배지 내에서 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 세포를 6,000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 밤새 부착되도록 하였다. 이로부터 연이어 성장을 계산할 t0 값을 창출하기 위하여, 다섯 개 이상의 웰 내 세포 단백질을 설포호다민 B 키트를 이용하여 정량하였다. 모든 다른 샘플들로부터, 배지 상청액을 신선한 배지, 또는 시스플라틴, 또는 세포 배양 배지 내에 지시된 농도, 및 0.1%의 최대 DMSO 농도로 희석된 실시예 27로 교체하였다. 시스플라틴 및 지시된 농도에서 실시예 27의 병용치료를 또한 준비하였다. 모든 치료는 4회 중복 행하였다.
48 시간 후, 배지를 모든 샘플로부터 제거하였다. 하나의 완전한 샘플 세트 내에서, 각각의 웰 내 총 세포 단백질을 정량하였다. 다른 완전한 세트에서, 세포를 다른 48 시간 동안 신선한 약물 무함유 배지 내에서 회복되도록 한 후, 세포 단백질을 정량함으로써 치료후 재성장 능력을 평가하였다. 결과 (성장)를 t=0에서 수준과 비교하여 세포 단백질의 배수 증가로 표현한다.
시스플라틴과 병용 치료 없이 본원에 기재된 화합물 자체의 효과를 연구하는 실험을 위하여, 상기 프로토콜을 다음과 같이 변화시켜 적용하였다. 각각의 특정 세포주에 대하여 상세하게 표 II를 참조한다. 간략히, 세포를 분석 배지 내에서 96-웰 Corning Costar 조직 배양판 (CLS3596, Sigma-Aldrich) 웰 당 6,000 세포의 밀도로 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 부착되도록 하였다. 2일째에, 화합물을 100% DMSO 내 투여량 반응 곡선 방식으로 1/2 희석하고, 필요한 부피를 분석 배지로 0.1%의 최대 DMSO 농도로 옮겼다. 희석된 화합물을 100 μM의 시작 투여량 반응 농도로 세포에 첨가하였다. 모든 화합물을 이중 플레이트에서 시험하였다. 총 72 시간후, 암세포 증식에 대하여 측정된 효과를 72 시간 값과 0 시간 값 사이의 비율로서 백분율로 정량하고, 이 값을 이어서 72 시간 0.1% DMSO 대조 샘플로 백분율로 나누어, 성장-저해 효과를 입증하였다
제조업자 지시에 따라 TCA를 이용하여 단백질 침전 후, 설포호다민 B 염료 (50 μL/웰)를 공기 건조된 웰에 첨가하였다. 실온에서 20분 인큐베이션 후, 염료를 폐기하고, 샘플을 투명해질 때까지 1% HOAc로 가볍게 헹구었다. 공기 건조 후, 결합된 염료를 100 μL 10 mM Tris 염기 내에 가용화하고, 염료의 흡광도를 530 nm에서 및 백그라운드 흡광도를 690 nm에서 (530 nm에서 측정값으로부터 감한다) 측정하였다. 성장을 정량하기 위하여, 샘플을 또한 t=0 h에서 수집하였다.
본 발명의 실시예로 처리 후 총 세포 단백질 결정을 위하여 사용되는 상이한 세포주에 대한 실험 조건
세포주 성장배지 분석배지 세포밀도
NUGC3 RPMI 1640 Sigma-Aldrich R8758, 10% FBS Invitrogen #10106-169 DMEM/F12 SVA991373, 5% FBS Invitrogen #10270106, 5.5mM 글루코오스 BDH-AnalaR B17673 6000 세포/웰 (100 μL)
MIA PaCa-2, PANC1, SW620 및 SW480 DMEM LONZ12-604F, 10% FBS Invitrogen #10270106 DMEM/F12 SVA991373, 5% FBS Invitrogen #10270106, 5.5mM 글루코오스 BDH-AnalaR B17673 6000 세포/웰 (100 μL)
상이한 종양 세포주에 대한 성장 저해 효과를 입증하는 실시예가 도 1 및 2에 예시된다. 간략히, 실시예 27 및 시스플라틴을 지시된 농도로 첨가하였다 (도 1). 총 72 시간 후, 암세포 증식에 대하여 측정된 효과를 상기한 같이 정량하였다. 도 2는 NUGC-3 세포 내 세포 증식에 대한 실시예 27 및 실시예 82 화합물 자체의 효과를 나타내는 도표이다.
상이한 종양 세포주 내 세포 생존률에 대한 효과를 입증하는 실시예를 표 III에 나타낸다.
Figure pct00311
Figure pct00312

세포 독성 측정 방법
CellTiter-Blue® 세포 생존률 분석은 복수 웰 플레이트 내 존재하는 생존가능한 세포의 수를 추정하는 균일한 형광검출 방법을 제공한다. 이는 세포의 대사 용량을 측정하기 위하여 지시 염료 레자주린을 사용한다. 생존가능한 세포는 레자주린을 형광성이 높은 레조루핀으로 환원하는 능력을 유지한다. 생존불가능한 세포는 대사 용량을 신속히 손실하고, 지시 염료를 환원하지 않으며, 따라서 형광 신호를 발생하지 않는다.
화합물들의 원액 (DMSO 내 10 또는 100 mM)을 11 가지 농도로 1:2 연속 희석하였다. 25 nL/웰 (100 mM 원액) 또는 50 nL/웰 (10 mM 원액)을 EDC 자동 분배기를 이용하여 분석 플레이트 내에 어쿠스틱 분배하였다. 분석에서 최종 출발 농도는 시험 화합물에 대하여 20 μM (0.2% DMSO) 또는 100 μM (0.1% DMSO)였다.
세포 (MIA-PaCa-2; 췌장암)를 화합물이 미리 분배된 분석 플레이트 (384-웰 검정/투명, Greiner #781091) 내에 25μL/웰 분주하고, 72 시간 동안 배양하였다. 세포 농도는 750 세포/웰이었다. 72 시간 배양 후, Celltiter Blue 시약을 첨가하고 (5 μL/웰), 플레이트를 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 Ex544 nm/Em590 nm로 Envision 형광검출 판독기 내에서 판독하였다. 결과를 백그라운드 (0.2% DMSO로 처리된 세포)와 비교하여 % 세포독성으로 계산하였다.
Figure pct00313
상이한 종양 세포 내 세포 독성에 대한 효과를 입증하는 실시예를 표 IV에 예시한다.
Figure pct00314
Figure pct00315

인간 간 마이크로솜 내 시험관내 대사 안정성
풀링된 인간 간 마이크로솜 (최종 단백질 농도 0.5 mg/ml), 0.1 M 인산완충액 (pH 7.4) 및 NADPH (최종 농도 1 mM)를 37℃에서 미리 인큐베이션하였다. 실시예 183 (최종 농도 3 μM)을 첨가하여 반응을 개시하였다. NADPH 대신 0.1 M 인산 완충액 (pH 7.4)가 첨가된 대조 인큐베이션을 병렬 실험으로서 행하였다. NADPH로 0, 5, 10, 30 및 45 분 인큐베이션 후 (대조 인큐베이션에서 45 분), MeCN 함유 내부 표준을 첨가하여 반응을 중단하였다. 샘플을 LC-MS/MS를 사용하여 분석 전에 4℃에서 20 분 동안 2500 rpm에서 원심분리하였다. 실시예 183의 시험관내 반감기는 55 분으로 나타났으며 내재성 청소율은 25 μL/분/mg이었다.
생체내 내성, 혈장 노출 및 종양 성장의 저해
7일 동안 매일 복강내 주사후, 실시예 157 및 183을 이용하여 두가지 투여량 (25 및 45 mg/kg)으로 NMRI 마우스 내에서 생체내 내성을 시험하였다. 처리 전후 매크로 관찰은 처리 전후에 비정상적 행동 또는 건강 문제의 신호를 나타내지 않았다. 독성 손상과 일치하는 특정 병변이 부신, 뇌, 소뇌, 심장, 소장, 신장, 간, 폐, 장간막 림프절, 췌장 및 비장의 조직학적 검사에서 관찰되지 않았다.
도 3은 NMRI 누드 마우스 내 인간 췌장암 세포주 MTA PaCa-2로부터 확립된 이종이식편의 성장에 대한 실시예 183 처리의 효과를 예시한다. NMRI 누드 마우스에 MIA PaCa-2 세포를 피하 주사하였다. 약 100 mm3의 평균 종양 크기에서, 마우스를 선택하고 처리 (물질 주입) 및 대조군 (베히클 처리) 군으로 무작위화하였다. 실시예 183을 투여 사이에 12 시간의 간격으로 1일 2회, 두가지 투여량 25 mg/kg 및 45 mg/kg으로 투여하였다; 접종일로부터, 종양을 스코어링하고, 디지털 캘리퍼를 이용하여 일주일에 3회 측정하고, 체중을 동일한 시점에 측정하였다. 주입된 물질의 투여량을 각각의 동물의 실체중에 대하여 조정하였다. 동물에 투여는 2주 기간 동안이었다. 실시예 183으로 45 mg/kg 처리는 베히클 처리군과 비교하여 종양 성장의 상당한 저해 (p<0.01)를 가져왔다.
NMRI 누드 마우스 내 동일 투여량 스케쥴을 사용하는 관련 연구에서, 혈액 샘플을 마지막 주입 (21일) 후 0.5 시간에 채취하여 실시예 183의 노출을 결정하였다. 혈액의 원심분리에 의하여 제조된 혈장을 동결하고, -20℃에서 유지하였다. 해동된 혈장 샘플을 MeCN으로 침전하고, 원심분리하고, 상청액을 LC-MSMS에 의하여 분석하였다. 실시예 183으로 블랭크 혈장을 스파이크하여 제조된 표준 샘플을 정량에 사용하였다. 미결합 실시예 183의 노출은 45 mg/kg 투여된 동물 내 시험관내 IC50 값 (MIA PaCa-2 세포)을 초과하였다 (도 4).

Claims (19)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
    Figure pct00316

    상기 식에서
    n은 0 또는 1이고;
    A는 O, S, -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-이고;
    R1은 H; 할로겐; 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬; 및 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬; 고리 내에 추가의 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노; 카르보시클릴옥시; 헤테로시클릴옥시; 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및, 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는
    R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    단 R1, R2 및 R3 모두가 수소는 아니고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 모노시클릭 C3-C6 카르보시클릴 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 페녹시; 아미노; 시아노; 니트로; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 고리 내 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C6 알킬카보닐아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알콕시카보닐아미노; 히드록시-C0-C6 알킬; C1-C6-알킬티오; 카르복시-C0-C6-알킬; C1-C6 알콕시카보닐; C1-C6 알킬카보닐; C1-C6-알킬술포닐; 및 C1-C6 알킬술포닐아미노로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고;
    Ra는 H 및 C1-C6 알킬카보닐로부터 선택되고;
    Rb는 H, C1-C6 알킬, 적어도 하나의 R6으로 치환된 C1-C6 알킬; 카르보시클릴-C0-C5 알킬; 및 헤테로시클릴-C0-C5 알킬로부터 선택되고; 여기서 임의의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원이고, 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고, 그 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의 포함하고;
    단 Ra 및 Rb 모두가 H는 아니고;
    각각의 R6은 독립적으로 히드록시; C1-C6 알콕시; 히드록시-C1-C6 알콕시; C1-C6 알킬카보닐옥시; C1-C6 알콕시카보닐옥시; 5- 또는 6-원 카르보시클릴카보닐 또는 헤테로시클릴카보닐; 아미노; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 2차 또는 3차 히드록시-C1-C6 알킬아미노; 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알콕시카보닐아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴)아미노; (C1-C6 알킬카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도 - 여기서 임의의 알킬은 OH 또는 CONH2로 치환 또는 비치환됨; 5- 또는 6-원 카르보시클릴- 또는 헤테로시클릴카바모일; 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; 5-또는-6-원 카르보시클릴아미노 또는 헤테로시클릴아미노; 및 5-또는-6-원 카르보시클릴옥시 또는 헤테로시클릴옥시로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, 임의의 5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R8로 치환 또는 비치환되고;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬; 히드록시-C0-C3 알킬; C1-C6 알콕시-C0-C3 알킬; C1-C6 알콕시카보닐; 카르보시클릴-C0-C4 알킬; 헤테로시클릴-C0-C4 알킬; C1-C6 알킬술피닐; 아미노; 니트로; C1-C6 2차 또는 3차 아미노; 할로겐; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도-C0-C3 알킬; C1-C6 알킬카보닐아미노; 및 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고, 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 시클릭아미노로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원이고;
    단, 상기 화합물은
    5-(N-(3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐)술파모일)-2-메톡시벤조산,
    메틸 2-히드록시-4-(4-프로필페닐술폰아미도)벤조에이트,
    메틸 4-(4-에틸페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-(4-부틸페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-(3-브로모페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-(4-(tert-부틸)페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-(3,5-디클로로페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-(3-메틸페닐술폰아미도)벤조에이트,
    메틸 4-(3-플루오로페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
    에틸 4-(4-아세트아미도페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-(4-아세트아미도페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
    페닐 2-히드록시-4-(4-메틸페닐술폰아미도)벤조에이트,
    페닐 4-(4-클로로페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-(4-(4-옥소-1,4-디히드로피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-8-일)페닐술폰아미도)벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-(4-메틸페닐술폰아미도)벤조에이트,
    2-아세톡시-4-(4-메틸페닐술폰아미도)벤조산,
    메틸 2-히드록시-4-(3-(메틸카바모일)페닐술폰아미도)벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-(3-(피페리딘-1-카보닐)페닐술폰아미도)벤조에이트,
    메틸 4-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
    3-(N-(3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐)술파모일)벤조산,
    메틸 4-((3-브로모페닐)메틸술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트, 또는
    메틸 4-(4,5-디클로로티오펜-2-술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트가 아님.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 O, S, -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-이고; 및
    A가 -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-일 때, R2 및 R3 중 하나가 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 여기서 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    A는 O, S, -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-이고; 및
    A가 -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-일 때, R2는 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 여기서 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; R3은 H; 할로겐; 및 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 O, S, -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-이고; 및
    A가 O 또는 S일 때, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬; 그 고리 내에 추가의 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되는
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R3은 H; 할로겐; 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R2는 H; 할로겐; C1-C6 알킬; 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들의 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R2는 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는 R2 및 R3은, 그들의 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환된, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-인
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    A is -CR4=CR4-인
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 S 또는 O인
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 0인
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra는 H인
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    메틸 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[5-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(4-브로모-2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(3-클로로-4-메틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-[(1-벤조푸란-2-일술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 4-{[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(5-브로모-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-{[(5-이소프로필-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)술포닐]아미노}벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 4-{[(3-클로로-2-플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(3-클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(2,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(4-브로모벤질)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-{[(4-메틸-1-나프틸)술포닐]아미노}벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-[(1-나프틸술포닐)아미노]벤조에이트,
    메틸 4-{[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[3-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(4-플루오로-1-나프틸)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-[(바이페닐-4-일술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-[(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-{[(4-페녹시페닐)술포닐]아미노}벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-[(나프탈렌-2-일술포닐)아미노]벤조에이트,
    메틸 4-({[5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    메틸 2-히드록시-4-{[(5-{[(페닐카보닐)아미노]메틸}티오펜-2-일)술포닐]아미노}벤조에이트,
    메틸 4-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(2-클로로-6-메틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[3-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 4-({[5-클로로-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 4-{[(3-브로모-5-클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(5-클로로-2-메틸-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(3-시아노페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 4-[(1-벤조티엔-3-일술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(2,5-디클로로-4-메틸-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트,
    메틸 4-{[(3,5-디브로모티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(5-클로로-4-메틸티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(3,4-디브로모티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시에틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    에틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-(1H-피롤-1-일)에틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    3-(1H-피롤-1-일)프로필 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    3-모르폴린-4-일프로필 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    3-(1H-이미다졸-1-일)프로필 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    2-에톡시에틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    테트라히드로푸란-3-일 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    이소프로필 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시에틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    부틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    벤질 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    헥실 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    페닐 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    테트라히드로푸란-3-일 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    테트라히드로푸란-3-일메틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시에틸 4-({[5-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-[({5-클로로-4-[3-(메톡시카보닐)페닐]티오펜-2-일}술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(5-클로로-4-{3-[(1-메틸에톡시)카보닐]페닐}티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    3-히드록시프로필 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    3-(디메틸아미노)프로필 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    메틸 4-({[6-클로로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-{[(2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}벤조에이트,
    메틸 4-({[6-클로로-5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[5-(3-아미노페닐)-6-클로로피리딘-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[6-클로로-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(3'-클로로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-[(바이페닐-3-일술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-{[(3-피리딘-3-일페닐)술포닐]아미노}벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    메틸 2-히드록시-4-{[(3-피리딘-4-일페닐)술포닐]아미노}벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    메틸 4-({[3-(1-벤조푸란-2-일)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-{[(3-퀴놀린-6-일페닐)술포닐]아미노}벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    메틸 4-{[(3'-아미노바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    메틸 4-{[(3'-아세트아미도바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-{[(2'-니트로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}벤조에이트,
    메틸 4-({[3-(5-아세틸-2-티에닐)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[2'-(히드록시메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 4-{[(3'-시아노바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[4'-(메틸술파닐)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 4-({[4'-(디메틸카바모일)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(4'-카바모일바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[5-클로로-4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[4-(3-아세틸페닐)-5-클로로-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-[({5-클로로-4-[2-(히드록시메틸)페닐]티오펜-2-일}술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[5-클로로-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[4-(3-아미노페닐)-5-클로로티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    메틸 4-{[(5-클로로-4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[4-(4-카바모일페닐)-5-클로로티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(5-클로로-4-피리딘-3-일티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[3'-(메틸술포닐)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 4-{[(3'-카바모일바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 4-({[2',5'-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[2'-히드록시-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 4-({[5-(2,5-디플루오로페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[3-(1-히드록시에틸)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-{[(3-메톡시페닐)술포닐]아미노}벤조에이트,
    메틸 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)벤질]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[(2',5'-디플루오로바이페닐-4-일)메틸]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)벤질]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(바이페닐-4-일메틸)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[(2'-히드록시바이페닐-4-일)메틸]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 4-{[(3'-에톡시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    1-메틸에틸 3'-{[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]술파모일}바이페닐-3-카르복실레이트,
    메틸 4-{[(3-아세틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[3-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-벤조푸란-2-일]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 2-(아세틸옥시)-4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}벤조에이트,
    2-메톡시에틸 4-({[5-클로로-4-(2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    3-(2-클로로-5-{[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]술파모일}티오펜-3-일)벤조산,
    메틸 4-({[3-(에톡시카보닐)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-[({3-[(1-메틸에톡시)카보닐]페닐}술포닐)아미노]벤조에이트,
    벤질 2-아세톡시-4-[(1-나프틸술포닐)아미노]벤조에이트,
    2-아세톡시-4-[(1-나프틸술포닐)아미노]벤조산,
    메틸 2-히드록시-4-({[3-(피페리딘-1-일)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 4-[({5-클로로-4-[3-(디메틸카바모일)페닐]티오펜-2-일}술포닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트,
    (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-아미노-2-옥소에틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]에틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    2-(2-히드록시에톡시)에틸 4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    펜틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    프로필 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    4-(디메틸아미노)부틸 2-히드록시-4-({[3-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    메틸 4-({[5'-플루오로-2'-히드록시-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(2',5'-디플루오로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[6-클로로-5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)피리딘-3-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[5-클로로-4-(2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-클로로-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    3-모르폴린-4-일프로필 2-히드록시-4-{[(2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    3-모르폴린-4-일프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    2-메톡시에틸 4-({[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-클로로-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    3-모르폴린-4-일프로필 4-({[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-클로로-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    3-모르폴린-4-일프로필 4-({[5-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    3-모르폴린-4-일프로필 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트,
    2-메톡시에틸 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트,
    3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트,
    1-메틸피페리딘-4-일 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트,
    4-모르폴린-4-일부틸 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    1-메틸피롤리딘-3-일 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    4-모르폴린-4-일부틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    3-모르폴린-4-일프로필 4-{[(2',5'-디플루오로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    2-메톡시에틸 4-{[(2',5'-디플루오로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    4-모르폴린-4-일부틸 4-{[(2',5'-디플루오로바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    3-모르폴린-4-일프로필 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    2-메톡시에틸 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    4-모르폴린-4-일부틸 4-({[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    메틸 4-{[(3-브로모-4-메톡시페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시-1-메틸에틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    테트라히드로푸란-3-일 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    1-(메톡시메틸)프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-에톡시-1-(에톡시메틸)에틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시부틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-히드록시에틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    3-히드록시프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시에틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시에틸 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    3-모르폴린-4-일프로필 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    테트라히드로푸란-3-일 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    1-(메톡시메틸)프로필 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시부틸 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시-1-메틸에틸 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    1-메틸-3-모르폴린-4-일프로필 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    2-메톡시-1-메틸에틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    1-(메톡시메틸)프로필 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시부틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시에틸 4-{[(4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    테트라히드로푸란-3-일 4-{[(4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    3-모르폴린-4-일프로필 4-{[(4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    메틸 4-{[(5-브로모-4-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    (1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸-5-일)메틸 4-({[5-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    (1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸-5-일)메틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-페녹시에틸 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    1-벤질피롤리딘-3-일 2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조에이트,
    tert-부틸 3-[(2-히드록시-4-{[(2,4,5-트리클로로-3-티에닐)술포닐]아미노}벤조일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트,
    메틸 4-({[4-클로로-5-(2-히드록시페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[4-클로로-5-(2-메톡시페닐)티오펜-2-일]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시에틸 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    테트라히드로푸란-3-일 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시부틸 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    에틸 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    3-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    3-모르폴린-4-일프로필 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    3-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)프로필 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    1-(메톡시메틸)프로필 4-{[(5-클로로-4-페닐-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시-1-메틸에틸 4-{[(5-클로로-4-페닐-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-히드록시에틸 4-{[(5-클로로-4-페닐-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    1-(메톡시메틸)프로필 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    2-히드록시에틸 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    2-메톡시에틸 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    3-모르폴린-4-일프로필 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    2-페녹시에틸 4-({[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[5-클로로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    2-페녹시에틸 4-{[(4,5-디클로로티오펜-2-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-[(6-클로로피리딘-3-일)옥시]에틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    2-[3-(메톡시메틸)페녹시]에틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    2-(3-카바모일페녹시)에틸 4-({[5-클로로-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    3-히드록시프로필 4-({[5-클로로-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-티에닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    3-(피리딘-3-일아미노)프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    3-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    3-[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]프로필 4-{[(5'-플루오로-2'-히드록시바이페닐-3-일)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트 트리플루오로아세테이트
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료에 사용하기 위한 화합물 또는 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제14항에 있어서,
    제13항에 따른 화합물들 중 임의의 하나, 및
    메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(3-브로모벤질)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-{[(3-메틸페닐)술포닐]아미노}벤조에이트,
    메틸 4-{[(4-tert-부틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[3-(메틸카바모일)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[3-(피페리딘-1-일카보닐)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트, 및
    3-({[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}술포닐)벤조산으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는
    메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(3-브로모벤질)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-{[(3-메틸페닐)술포닐]아미노}벤조에이트,
    메틸 4-{[(4-tert-부틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[3-(메틸카바모일)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[3-(피페리딘-1-일카보닐)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트, 및
    3-({[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}술포닐)벤조산으로부터 선택되는 화합물,
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    임의로, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 암, 염증 또는 염증 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는
    메틸 4-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-({[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(3,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(3-브로모벤질)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-{[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-{[(3-메틸페닐)술포닐]아미노}벤조에이트,
    메틸 4-{[(4-tert-부틸페닐)술포닐]아미노}-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[3-(메틸카바모일)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-({[3-(피페리딘-1-일카보닐)페닐]술포닐}아미노)벤조에이트, 및
    3-({[3-히드록시-4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}술포닐)벤조산으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
    Figure pct00317

    상기 식에서
    n은 0 또는 1이고;
    A는 O, S, -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-이고;
    R1은 H; 할로겐; 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되는 C1-C6 알킬; 및 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되는 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬; 고리 내에 추가의 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노; 카르보시클릴옥시; 헤테로시클릴옥시; 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및, 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는
    R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    단 R1, R2 및 R3 모두가 수소는 아니고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 모노시클릭 C3-C6 카르보시클릴 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 페녹시; 아미노; 시아노; 니트로; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 그 고리 내 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C6 알킬카보닐아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알콕시카보닐아미노; 히드록시-C0-C6 알킬; C1-C6-알킬티오; 카르복시-C0-C6-알킬; C1-C6 알콕시카보닐; C1-C6 알킬카보닐; C1-C6-알킬술포닐; 및 C1-C6 알킬술포닐아미노로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고;
    Ra는 H 및 C1-C6 알킬카보닐로부터 선택되고;
    Rb는 H, C1-C6 알킬, 적어도 하나의 R6으로 치환된 C1-C6 알킬; 카르보시클릴-C0-C5 알킬; 및 헤테로시클릴-C0-C5 알킬로부터 선택되고; 여기서 임의의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원이고, 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고, 그 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의 포함하고;
    단 Ra 및 Rb 모두가 H는 아니고;
    각각의 R6은 독립적으로 히드록시; C1-C6 알콕시; 히드록시-C1-C6 알콕시; C1-C6 알킬카보닐옥시; C1-C6 알콕시카보닐옥시; 5- 또는 6-원 카르보시클릴카보닐 또는 헤테로시클릴카보닐; 아미노; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 2차 또는 3차 히드록시-C1-C6 알킬아미노; 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알콕시카보닐아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴)아미노; (C1-C6 알킬카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도 - 여기서 임의의 알킬은 OH 또는 CONH2로 치환 또는 비치환됨; 5- 또는 6-원 카르보시클릴- 또는 헤테로시클릴카바모일; 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; 5-또는-6-원 카르보시클릴아미노 또는 헤테로시클릴아미노; 및 5-또는-6-원 카르보시클릴옥시 또는 헤테로시클릴옥시로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, 임의의 5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R8로 치환 또는 비치환되고;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬; 히드록시-C0-C3 알킬; C1-C6 알콕시-C0-C3 알킬; C1-C6 알콕시카보닐; 카르보시클릴-C0-C4 알킬; 헤테로시클릴-C0-C4 알킬; C1-C6 알킬술피닐; 아미노; 니트로; C1-C6 2차 또는 3차 아미노; 할로겐; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도-C0-C3 알킬; C1-C6 알킬카보닐아미노; 및 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고, 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 시클릭아미노로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원이고;
    단, 상기 화합물은
    에틸 4-(4-아세트아미도페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 4-(4-아세트아미도페닐술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트,
    페닐 2-히드록시-4-(4-메틸페닐술폰아미도)벤조에이트, 또는
    메틸 2-히드록시-4-(4-(4-옥소-1,4-디히드로피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-8-일)페닐술폰아미도)벤조에이트가 아님.
  19. 암, 염증, 염증 질환 치료에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
    Figure pct00318

    상기 식에서
    n은 0 또는 1이고;
    A는 O, S, -CR4=CR4- 또는 -CR4=N-이고;
    R1은 H; 할로겐; 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되는 C1-C6 알킬; 및 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되는 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 카르보시클릴카보닐아미노-C0-C2 알킬; 고리 내에 추가의 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알킬술포닐; 히드록시-C0-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐; 카르복시; C1-C6 알콕시카보닐; 시아노; 카르보시클릴옥시; 헤테로시클릴옥시; 카르보시클릴-C0-C3 알킬; 카르보시클릴-C2-C3 알케닐; 헤테로시클릴-C0-C3 알킬; 및 헤테로시클릴-C2-C3 알케닐로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릴 또는 9- 또는 10-원 바이시클릴이고; 및, 임의의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되고; 또는
    R2 및 R3은, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 R5로 치환 또는 비치환되는, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    단 R1, R2 및 R3 모두가 수소는 아니고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 모노시클릭 C3-C6 카르보시클릴 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 페녹시; 아미노; 시아노; 니트로; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 그 고리 내 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C6 알킬카보닐아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도; 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; C1-C6 알콕시카보닐아미노; 히드록시-C0-C6 알킬; C1-C6-알킬티오; 카르복시-C0-C6-알킬; C1-C6 알콕시카보닐; C1-C6 알킬카보닐; C1-C6-알킬술포닐; 및 C1-C6 알킬술포닐아미노로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고;
    Ra는 H 및 C1-C6 알킬카보닐로부터 선택되고;
    Rb는 H, C1-C6 알킬, 적어도 하나의 R6으로 치환된 C1-C6 알킬; 카르보시클릴-C0-C5 알킬; 및 헤테로시클릴-C0-C5 알킬로부터 선택되고; 여기서 임의의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원이고, 적어도 하나의 R7로 치환 또는 비치환되고, 그 고리 내에 적어도 하나의 옥소기를 임의 포함하고;
    단 Ra 및 Rb 모두가 H는 아니고;
    각각의 R6은 독립적으로 히드록시; C1-C6 알콕시; 히드록시-C1-C6 알콕시; C1-C6 알킬카보닐옥시; C1-C6 알콕시카보닐옥시; 5- 또는 6-원 카르보시클릴카보닐 또는 헤테로시클릴카보닐; 아미노; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노; 2차 또는 3차 히드록시-C1-C6 알킬아미노; 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 시클릭아미노; C1-C6 알킬카보닐아미노; C1-C6 알콕시카보닐아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; (C1-C6 알콕시카보닐)(5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴)아미노; (C1-C6 알킬카보닐)(C1-C6 알킬)아미노; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도 - 여기서 임의의 알킬은 OH 또는 CONH2로 치환 또는 비치환됨; 5- 또는 6-원 카르보시클릴- 또는 헤테로시클릴카바모일; 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 시클릭아미노카보닐; 5-또는-6-원 카르보시클릴아미노 또는 헤테로시클릴아미노; 및 5-또는-6-원 카르보시클릴옥시 또는 헤테로시클릴옥시로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, 임의의 5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 적어도 하나의 R8로 치환 또는 비치환되고;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬; 히드록시-C0-C3 알킬; C1-C6 알콕시-C0-C3 알킬; C1-C6 알콕시카보닐; 카르보시클릴-C0-C4 알킬; 헤테로시클릴-C0-C4 알킬; C1-C6 알킬술피닐; 아미노; 니트로; C1-C6 2차 또는 3차 아미노; 할로겐; 카바모일; 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미도-C0-C3 알킬; C1-C6 알킬카보닐아미노; 및 그 고리 내에 적어도 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고, 적어도 하나의 C1-C6 알킬로 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원 시클릭아미노로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환 또는 비치환되고; 임의의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원이고;
    단, 상기 화합물은 메틸 2-히드록시-4-(4-(4-옥소-1,4-디히드로피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-8-일)페닐술폰아미도)벤조에이트가 아님.
KR1020147016167A 2011-12-22 2012-12-21 염증 및 암 치료에 유용한 비스아릴술폰아미드 KR102047816B1 (ko)

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