JP5746185B2 - 三置換1h−ピロール類と、芳香族スペーサーおよびヘテロ芳香族スペーサーとに同時に基づく新規ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
第1に、本発明は、以下の式(I)を有する2,3,5−三置換1H−ピロール環から誘導される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
R1およびR2は、互いに独立して、場合により置換されていてもよいC6〜C10アリール基または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基をあらわし;
AおよびMは、互いに独立して、メチレン基または単結合をあらわし、この場合、隣接する芳香族環はアミド基に直接結合していてもよく;
Y=Z基は、区別できない状態で、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、cis−ビニリデン基(−CH=CH−)、イミノ基(−N=CH−または−CH=N−)、またはsp2−混成軌道をもつ炭素原子を含むメチン基(=CH−)をあらわし;
Xは、区別できない状態で、メチン基(=CH−)、cis−ビニリデン基(−CH=CH−)または窒素原子(=N−)をあらわし;
Wは、ヒドロキシル基(−OH)、場合により置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基または場合により置換されていてもよいC6〜C10アリール基をあらわす。)
[1]以下の構造式を有する、5−(3−フリル)−N−{4−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]ベンジル}−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
方法Aは、一般式(Ia)の化合物を製造するための方法をあらわし、
この方法は、
(a)式(II)の化合物と、
(b)式(III)の化合物と、
(c)カルボキシル基を活性化するための少なくとも1つの試薬と、
(d)三級アミン、好ましくは、C3〜C10炭素原子を含む環状または非環状脂肪族アミンおよびC9〜C15炭素原子を含むアルカノ芳香族アミンから選択される三級アミンと
を反応させ、一般式(IV)の化合物を得る工程と、
得られた式(IV)の化合物と、塩酸ヒドロキシルアミンおよびフェノールフタレインの混合物とを、メタノール中、過剰量のナトリウムメトキシドの存在下で反応させる工程と
を含んでなる。
方法Bは、一般式(I)の化合物を製造するための方法をあらわし、この方法は、
(a)方法Aで記載される一般式(IV)の化合物を調製する工程と、
(b)上述の化合物に対し、好ましくは、アルカリ性水酸化物および水、並びにアルコールおよび/または環状もしくは非環状エーテルの存在下で、0℃〜100℃、好ましくは、50℃〜100の範囲に近い温度で加水分解反応に付し、一般式(V)の酸
を得る工程と、
(c)式(V)の化合物と、一般式(VI)の化合物
とを、カルボキシル基を活性化するための試薬、有機溶媒および三級アミンの存在下で、好ましくは、0℃〜+25℃の範囲の温度で反応させる工程とを含んでなる。
方法Cは、一般式(I)の化合物を製造するための方法をあらわし、この方法は、
(a)一般式(II)の化合物と、
(b)一般式(VII)の化合物と、
(c)カルボキシル基を活性化するための少なくとも1つの試薬と、
(d)三級アミン、好ましくは、C3〜C10炭素原子を含む環状または非環状脂肪族アミンおよびC9〜C15炭素原子を含むアルカノ芳香族アミンから選択される三級アミンと
から構成される混合物の反応を含む。
(a)以下の式(VIII)を有するα,β−不飽和カルボニル化合物と、
(b)一般式(IX)のニトロ酢酸エステルと、
(c)一級アミン、二級アミンもしくは三級アミンまたは無機塩基、好ましくは、環状または非環状の脂肪族または単不飽和三級アミン、より好ましくは、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、またはこれらの混合物と
によって作られる混合物を反応させることを含んでなる方法によって行われる。
のジアステレオマー混合物を含む、得られた生成物を、一般式(XI)の化合物へと酸化させてもよい。特定の実施形態では、酸化工程は、過マンガン酸カリウム、ジメチルジオキシラン、ペルオキソ一硫酸カリウム(OxoneTM)、塩化チタン(III)、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、調製したての塩化クロム(II)、またはこれらの混合物の存在下で行われる。好ましい実施形態では、一般式(X)の化合物を、−25℃〜+50℃の範囲の温度、好ましくは、+25℃に近い温度で、メタノール中過剰量のナトリウムメトキシドまたはエタノール中過剰量のナトリウムエトキシドで処理する。このようにして得られたニトロン酸塩を強酸およびプロトン性溶媒の存在下で、−85℃〜0℃の範囲の温度、好ましくは、−25℃に近い温度で加水分解する。本発明の目的のために、好ましい実施形態は、メタノールおよび硫酸を使用し、対応する一般式(XI)のα,δ-ジオキソエステル
を得ることを指す。
基質ペプチド:アセチル化AMCで標識されたペプチド基質を用いて全HDACアッセイを行った。
−アイソフォームHDAC1、2、3、4、5、6、7、9、10、11およびHeLa核抽出物アッセイのための基質:p53残基379〜382に由来するアセチル化蛍光ペプチド(RHKKAc)(BioMolカタログ番号KI−104)
−HDAC8アッセイのための基質:p53残基379〜382に由来するアセチル化蛍光ペプチド(RHKAcKAc)(BioMolカタログ番号KI−178)
−ラット肝臓HDACアッセイのための基質:アセチル化蛍光ペプチドBoc−Lys(Ac)−AMC(Bachem、スイス、カタログ番号I−1875)
−HDAC1アッセイ:75nM ヒトHDAC1(GenBank寄託番号NM_004964):C末端にGSTタグをもつ全長分、MW=79.9kDa、Sf9細胞内のバキュロウイルス発現系によって発現(BioMolカタログ番号SE−456)
−HDAC2アッセイ:5nM ヒトHDAC2(GenBank寄託番号Q92769):C末端にHisタグをもつ全長分、MW=60kDa、Sf9細胞内のバキュロウイルス発現系によって発現(BioMolカタログ番号SE−500)
−HDAC3アッセイ:2.3nM ヒトHDAC3/NcoR2(HDAC3としてGenBank寄託番号NM_003883、NcoR2としてGenBank寄託番号NM_006312):ヒトHDAC3(C末端にHisタグをもつ全長分、MW=49.7kDa)とヒトNCOR2(N末端にGSTタグ、MW=39kDa)の複合体、バキュロウイルス発現系で共発現(BioMolカタログ番号SE−507)
−HDAC4アッセイ:266nM ヒトHDAC4(GenBank寄託番号NM_006037):N末端にGSTをもつアミノ酸627〜1085、MW=75.2kDa、バキュロウイルス発現系で発現(BioMol、ハンブルグ、ドイツ)
−HDAC5アッセイ:588nM ヒトHDAC5(GenBank寄託番号NM_001015053):N末端にGSTタグをもつ全長分、MW=150kDa、Sf9細胞内のバキュロウイルス発現系によって発現(BioMol、ハンブルグ、ドイツ)
−HDAC6アッセイ:13nM ヒトHDAC6(GenBank寄託番号BC069243):N末端にGSTタグをもつ全長分、MW=159kDa、Sf9細胞内のバキュロウイルス発現系によって発現(BioMolカタログ番号SE−508)
−HDAC7アッセイ:962nM ヒトHDAC7(GenBank寄託番号AY302468):N末端にGSTタグをもつアミノ酸518−末端、MW=78kDa、バキュロウイルス発現系で発現(BioMol、ハンブルグ、ドイツ)
−HDAC8アッセイ:119nM ヒトHDAC8(GenBank寄託番号NM018486):全長分、MW=42kDa、E.coli発現系で発現(BioMolカタログ番号SE−145)
−HDAC9アッセイ:986nM ヒトHDAC9(GenBank寄託番号NM178423):C末端にHisタグをもつアミノ酸604〜1066、MW=50.7kDa、バキュロウイルス発現系で発現(BioMol、ハンブルグ、ドイツ)
−HDAC10アッセイ:781nM ヒトHDAC10(GenBank寄託番号NM_032019):N末端にGSTタグをもつアミノ酸1〜631、MW=96kDa、Sf9細胞内のバキュロウイルス発現系によって発現(BioMolカタログ番号SE−559)
−HDAC11アッセイ:781nM ヒトHDAC11(GenBank寄託番号NM_BC009676)、N末端にGSTタグをもつ、MW=66kDa、バキュロウイルス発現系で発現(BioMolカタログ番号SE−560)
−HeLa核抽出物アッセイ:HeLa細胞由来の25ng/μl核抽出物:HeLa細胞核(ヒト子宮頸癌細胞株)を高塩濃度抽出によって調製、この抽出物はHDAC活性の優れた供給源である(BioMolカタログ番号KI−140)
−ラット肝臓HDACアッセイ:ラット肝臓由来の天然で、酵素活性があり、部分的に精製した7.8ng/μlのヒストンデアセチラーゼ(Calbiochemカタログ番号382165)
基質ペプチド50μM(上の「基質ペプチド」の部分を参照)および最適濃度の対応する酵素(上の「酵素」の部分を参照)を、アッセイバッファ中、DMSOの最終濃度1%で、濃度を段階的に変えた阻害剤が存在する条件で(3倍連続希釈した10種類の用量のIC50モード)、30℃で2時間インキュベートした。蛍光定量法のために、96ウェルマイクロプレート中、反応容積50μlで反応を行った。脱アセチル化反応の後、それぞれのウェルにFluor−de−Lys−Developer(BioMolカタログ番号KI−105)を加え、脱アセチル化した基質を消化し、それによって蛍光シグナルを発生させた。5% CO2下、30℃で45分間反応を進め、次いで、励起波長360nmおよび発光波長460nmで、マイクロプレート読み取り蛍光光度計(GeminiXS;Molecular Devices、サニーベール、CA)を用い、蛍光シグナルを測定した。脱アセチル化標準(Biomol、カタログ番号KI−142;100μM、1:2希釈および10種類の用量、6μl)の曲線によって、蛍光シグナルを脱アセチル化生成物のマイクロモル量に変換することができる。すべての実験は、3回ずつ行った。IC50は、実験データを用量−応答曲線にあてはめることによって計算された。DMSOをネガティブコントロールとして使用し、Trichostatin A(BioMolカタログ番号GR−309)、SAHA(ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、自社製)およびKendine 91(IUPAC名:N−[6−(ヒドロキシアミノ)−6−オキソヘキシル]−3−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、自社製)をポジティブコントロール阻害剤として使用した。
細胞培養に基づくアッセイを用い、本発明の化合物が癌細胞の成長阻害を阻害する能力を評価した。
Claims (16)
- 一般式(I)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物:
R1およびR2は、互いに独立して、場合により置換されていてもよいC6〜C10アリール基または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基をあらわし;
AおよびMは、互いに独立して、メチレン基または単結合をあらわし、ここで、隣接する芳香族環は、アミド基に直接結合していてもよく;
Y=Z基は、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、cis−ビニリデン基(−CH=CH−)、イミノ基(−N=CH−もしくは−CH=N−)、またはsp2−混成軌道をもつ炭素原子を含むメチン基(=CH−)をあらわし;
Xは、メチン基(=CH−)、cis−ビニリデン基(−CH=CH−)、または窒素原子(=N−)をあらわし;
Wは、ヒドロキシル基(−OH)、場合により置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基または場合により置換されていてもよいC6〜C10アリール基をあらわす。)。 - R1およびR2が、互いに独立して、場合により置換されていてもよいフェニル基または場合により置換されていてもよい5員環もしくは6員環のヘテロアリール基をあらわす、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が、互いに独立して、場合により置換されていてもよいフェニル基、場合により置換されていてもよいピリジン環、場合により置換されていてもよいフランまたは場合により置換されていてもよいチオフェンをあらわす、請求項2に記載の化合物。
- A基またはM基の少なくとも1つがメチレン基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- A基またはM基の少なくとも1つが単結合である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Y=ZおよびXが、これらが結合している炭素原子とともに、フェニル環、ピリジン環、ピラジン環またはフラン環を形成する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが、ヒドロキシル基(−OH)、場合により置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、場合により置換されていてもよい5員環もしくは6員環のヘテロアリール基、または場合により置換されていてもよいフェニル基をあらわす、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物:
[1]以下の構造式を有する、5−(3−フリル)−N−{4−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]ベンジル}−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
- 一般式(Ia)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
R1およびR2は、互いに独立して、場合により置換されていてもよいC6〜C10アリール基または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基をあらわし;
AおよびMは、互いに独立して、メチレン基または単結合をあらわし、ここで、隣接する芳香族環は、アミド基に直接結合していてもよく;
Y=Z基は、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、cis−ビニリデン基(−CH=CH−)、イミノ基(−N=CH−もしくは−CH=N−)、またはsp2−混成軌道をもつ炭素原子を含むメチン基(=CH−)をあらわし;
Xは、メチン基(=CH−)、cis−ビニリデン基(−CH=CH−)、または窒素原子(=N−)をあらわす。)
当該方法は、
(a)式(II)の化合物と、
(b)式(III)の化合物と、
(c)カルボキシル基を活性化するための少なくとも1つの試薬と、
(d)三級アミンと
を含む混合物を反応させ、一般式(IV)の化合物を得る工程と、
得られた式(IV)の化合物と、塩酸ヒドロキシルアミンおよびフェノールフタレインの混合物とを、メタノール中、過剰量のナトリウムメトキシドの存在下で反応させる工程と
を含んでなる、方法。 - 一般式(I)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
R1およびR2は、互いに独立して、場合により置換されていてもよいC6〜C10アリール基または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基をあらわし;
AおよびMは、互いに独立して、メチレン基または単結合をあらわし、ここで、隣接する芳香族環は、アミド基に直接結合していてもよく;
Y=Z基は、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、cis−ビニリデン基(−CH=CH−)、イミノ基(−N=CH−もしくは−CH=N−)、またはsp2−混成軌道をもつ炭素原子を含むメチン基(=CH−)をあらわし;
Xは、メチン基(=CH−)、cis−ビニリデン基(−CH=CH−)、または窒素原子(=N−)をあらわし;
Wは、ヒドロキシル基(−OH)、場合により置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基または場合により置換されていてもよいC6〜C10アリール基をあらわす。)
当該方法は、
(a)請求項9に記載の一般式(IV)の化合物を調製する工程と、
(b)上記一般式(IV)の化合物を加水分解反応に付し、一般式(V)の化合物を得る工程と、
(c)上記式(V)の化合物と一般式(VI)の化合物とを、カルボキシル基を活性化させるための試薬、有機溶媒および三級アミンの存在下で反応させる工程と
を含んでなる、方法。
- 一般式(I)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
R1およびR2は、互いに独立して、場合により置換されていてもよいC6〜C10アリール基または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基をあらわし;
AおよびMは、互いに独立して、メチレン基または単結合をあらわし、ここで、隣接する芳香族環は、アミド基に直接結合していてもよく;
Y=Z基は、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、cis−ビニリデン基(−CH=CH−)、イミノ基(−N=CH−もしくは−CH=N−)、またはsp2−混成軌道をもつ炭素原子を含むメチン基(=CH−)をあらわし;
Xは、メチン基(=CH−)、cis−ビニリデン基(−CH=CH−)、または窒素原子(=N−)をあらわし;
Wは、ヒドロキシル基(−OH)、場合により置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、または場合により置換されていてもよいC6〜C10アリール基をあらわす。)
当該方法は、
(a)一般式(II)の化合物と、
(b)一般式(VII)の化合物と、
(c)カルボキシル基を活性化するための少なくとも1つの試薬と、
(d)三級アミンと
を含んでなる混合物を反応させる工程を含んでなる、方法。 - 一般式(II)の化合物が:
R1およびR2は、互いに独立して、場合により置換されていてもよいC6〜C10アリール基または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基をあらわす。)
(a)式(VIII)のα,β−不飽和カルボニル化合物と、
一般式(IX)のニトロ酢酸エステルと、
一級、二級または三級のアミンと
を反応させ、一般式(X)の化合物を得る工程と、
(b)上記式(X)の化合物を酸化反応に付し、一般式(XI)の化合物を得る工程と、
(c)一般式(XI)の化合物を水酸化アンモニウムまたは炭素原子が5個未満の脂肪族カルボン酸アンモニウム塩で処理した後、アルカリ加水分解処理を行う工程と
を含んでなる方法によって製造される、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。 - 医薬として使用される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 癌を治療するための医薬として使用される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容される補形薬とを少なくとも含んでなる、医薬組成物。
- 癌を治療するための医薬として使用される、請求項15に記載の医薬組成物。
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