JP4585978B2

JP4585978B2 - キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物

Info

Publication number: JP4585978B2
Application number: JP2006057062A
Authority: JP
Inventors: 健二川島; 崇宏本田; 久嗣田島; 和義岡本; 実山本
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-03-03
Filing date: 2006-03-03
Publication date: 2010-11-24
Anticipated expiration: 2026-03-03
Also published as: JP2006273851A

Description

本発明は医薬として有用なキノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物又はその塩に関する。それらの化合物は血管新生が関与する疾患の治療剤、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。

血管新生とは既存の血管から新しい血管ネットワークが形成される現象であり、おもに細小血管で観察される。血管新生は本来生理的な現象であり、胎生期の血管形成にとって必須であるが、成人では通常、子宮内膜、卵胞等の限られた部位や創傷治癒の過程等の限られた時期にしか観察されない。ところが、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患において病的な血管新生が観察され、それらの疾患の病態進展と密接に関係している。血管新生はその促進因子と抑制因子のバランスにより調節されており、それらのバランスが崩れることにより血管新生が発生すると考えられている（非特許文献１、非特許文献２参照）。

血管内皮細胞増殖因子（以下、『VEGF』とする）は、血管内皮細胞表面に存在する受容体（Flt-1、KDR/Flk-1等）に特異的に作用して、血管内皮細胞の増殖、遊走、管腔形成による毛細血管ネットワークの構築を促進する因子であり、血管新生の発生において非常に重要な役割を担っている。そのため、このVEGFを阻害して、血管新生の発生を制御することにより、血管新生が関与する疾患を治療する試みが数多く報告されている。このような治療に用いる薬物として、例えば、インドリン−２−オン誘導体（特許文献１参照）、フタラジン誘導体（特許文献２参照）、キナゾリン誘導体（特許文献３参照）、アントラニル酸アミド誘導体（特許文献４参照）、２−アミノニコチン酸誘導体（特許文献５参照）、４−ピリジルアルキルチオ誘導体（特許文献６参照）等を挙げることができる。

しかし、これらの特許文献には、キノリルアルキルチオ基を有する環式化合物に関する記載はなされていない。

一方、キノリルアルキルチオ基を有する環式化合物に比較的近い化学構造を有する化合物が、特許文献７及び特許文献８に報告されている。特許文献７はアリールスルホンアミド誘導体に関するもので、その用途として神経変性疾患治療効果が開示されている。また、特許文献８は、置換複素環式化合物に関するもので、その用途としてp56lckタンパク質チロシンキナーゼ阻害作用が開示されている。しかし、いずれの特許文献においても膨大な組み合わせの化学構造が開示されているだけで、キノリルアルキルチオ基を有する環式化合物の具体的な開示は一切なされていない。
Molecular Medicine vol.35 臨時増刊号「症候・病態の分子メカニズム」、中山書店、７３−７４（１９９８）蛋白質核酸酵素増刊「最先端創薬」、共立出版、１１８２−１１８７（２０００）国際公開WO98/50356号パンフレット国際公開WO98/35958号パンフレット国際公開WO97/30035号パンフレット国際公開WO00/27819号パンフレット国際公開WO01/55114号パンフレット国際公開WO04/078723号パンフレット国際公開WO98/37061号パンフレット国際公開WO96/09294号パンフレット

キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物の合成研究及びそれらの化合物の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。

本発明者等はキノリルアルキルチオ基を有する環式化合物の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。

さらに、それらの化合物の薬理作用を種々研究したところ、それらの化合物は血管新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患の治療剤、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。

本発明は医薬として有用なキノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物又はその塩を提供する。本発明に係る新規環式化合物は、優れた血管新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患、例えば、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。

本発明は一般式(1)で表される化合物又はその塩（以下、特記なき限り『本発明化合物』とする）及び本発明化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明化合物の医薬用途をより詳しく説明すると、本発明化合物を有効成分とする血管新生が関与する疾患の治療剤に関するものであり、例えば、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤に関するものである。

[式中、環Ｘは

はハロゲン原子及びアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ¹とＲ²は同一又は異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ¹又はＲ²がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基、ハロゲノアリール基及びアルコキシアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ¹又はＲ²がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基及びニトロ基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ¹とＲ²が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ³はキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基及びアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく、また、該キノリル基の窒素原子はオキソ配位子で配位されていてもよく；
Ａは硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し；
Ｂはアルキレン基を示す。以下、同じ。]
特許請求の範囲及び明細書中で使用される各基は、特許請求の範囲及び明細書全体を通して下記の意味を有するものとする。

『ハロゲン原子』とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。

『アルキル』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。

『シクロアルキル』とは炭素原子数３〜８個のシクロアルキルを示す。具体例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。

『アリール』とは炭素原子数６〜１４個の、単環式芳香族炭化水素又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。また、それら単環式芳香族炭化水素又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素とシクロアルカン環の縮合により形成される縮合多環式炭化水素も本願発明の『アリール』に含まれる。単環式芳香族炭化水素の具体例としてフェニルが、縮合多環式芳香族炭化水素の具体例としてナフチル、アントリル、フェナントリル等が、縮合多環式炭化水素の具体例としてインダニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロアントリル等が挙げられる。

『芳香族複素環』とは１又は複数のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子）を環内に有する単環式芳香族複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環を示す。

単環式芳香族複素環の具体例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン等の環内に１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環；イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール等のアゾール系芳香族複素環；ピラジン、ピリミジン等の環内に２個の窒素原子を有する芳香族複素環等が、２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環の具体例として、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、チアントレン、フェノキサチン、フェナントロリン等の縮合芳香族複素環等が挙げられる。

『非芳香族複素環』とは１又は複数のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子）を環内に有する単環式非芳香族複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式非芳香族複素環を示す。

単環式非芳香族複素環の具体例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ホモピペラジン等の環内に１個のヘテロ原子を有する飽和非芳香族複素環；イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホモモルホリン等の環内に２個のヘテロ原子を有する飽和非芳香族複素環；ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ピラン等の環内に１個のヘテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環；イミダゾリン、オキサゾリン、チアゾリン、ピラゾリン等の２個のヘテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環等が、２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環の具体例として、クロマン、インドリン、イソインドリン、キサンチン等が挙げられる。

『アルコキシ』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルコキシを示す。具体例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ等が挙げられる。

『アリールオキシ』とは炭素原子数６〜１４個の、単環式芳香族炭化水素オキシ又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素オキシを示す。単環式芳香族炭化水素オキシの具体例としてフェノキシが、縮合多環式芳香族炭化水素オキシの具体例としてナフチルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ等が挙げられる。

『アルケニル』とは炭素原子数２〜８個の、直鎖又は分枝のアルケニルを示す。具体例としてビニル、アリル、１−プロペニル、３−ブテニル、３−ペンテニル、４−ヘキセニル、５−ヘプテニル、７−オクテニル、１−メチルビニル等が挙げられる。

『アルキニル』とは炭素原子数２〜８個の、直鎖又は分枝のアルキニルを示す。具体例としてエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ペンチニル、４−ヘキシニル、５−ヘプチニル、７−オクチニル、２−メチルブチニル等が挙げられる。

『アルキルアミノ』とは炭素原子数１〜６個のモノアルキルアミノ又は炭素原子数２〜１２個のジアルキルアミノを示す。モノアルキルアミノの具体例としてメチルアミノ、エチルアミノ、ヘキシルアミノ等が、ジアルキルアミノの具体例としてエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジヘキシルアミノ等が挙げられる。

『アリールアミノ』とは炭素原子数６〜２０個のモノアリールアミノ又は炭素原子数１２〜２８個のジアリールアミノを示す。モノアリールアミノの具体例としてフェニルアミノ、ナフチルアミノ、エチルフェニルアミノ等が、ジアリールアミノの具体例としてジフェニルアミノ、ジアントリルアミノ等が挙げられる。

『アルキルチオ』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキルチオを示す。具体例としてメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ等が挙げられる。

『アリールチオ』とは炭素原子数６〜１４個の、単環式芳香族炭化水素チオ又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素チオを示す。単環式芳香族炭化水素チオの具体例としてフェニルチオが、縮合多環式芳香族炭化水素チオの具体例としてナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ等が挙げられる。

『アルキルカルボニル』とは炭素原子数２〜７個の、直鎖又は分枝のアルキルカルボニルを示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル等が挙げられる。

『アリールカルボニル』とは炭素原子数７〜１５個の、単環式芳香族炭化水素カルボニル又は２環若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素カルボニルを示す。具体例としてフェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル等が挙げられる。

『アルキレン』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキレンを示す。具体例としてメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、２−メチルトリメチレン等が挙げられる。

『ハロゲノアルコキシ』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアルコキシを示す。

『ハロゲノアルキル』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアルキルを示す。

『ハロゲノアリール』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアリールを示す。

『アルコキシアリール』とは、同一又は異なる１又は複数のアルコキシを置換基として有するアリールを示す。

本発明化合物が遊離の、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基又はメルカプト基を置換基として有する場合、それらの置換基は保護基で保護されていてもよい。また、芳香族複素環基又は非芳香族複素環が遊離の窒素原子を有する場合も、該窒素原子は保護基で保護されていてもよい。

『遊離のヒドロキシ基の保護基』とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、４−メトキシフェニルメチル基、アリル基等の置換若しくは無置換アルキル基、又は無置換アルケニル基；３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換非芳香族複素環基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル基、無置換アルケニルオキシカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基；等の遊離のヒドロキシ基の保護基として汎用されるものを示す。

『遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のアリールアミノ基、遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基又は遊離の窒素原子を有する非芳香族複素環基の保護基』とは、アリル基等の無置換アルケニル基；ホルミル基等のヒドロカルボニル基；アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、ピコリノイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、又は無置換芳香族複素環カルボニル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェノキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；メチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、フェニルスルホニル基、４−クロロフェニルスルホニル基、トリルスルホニル基、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、又は置換若しくは無置換アリールスルホニル基；等の遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のアリールアミノ基、遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基又は遊離の窒素原子を有する非芳香族複素環基の保護基として汎用されるものを示す。

『遊離のメルカプト基の保護基』とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、４−メトキシフェニルメチル基、アリル基等の置換若しくは無置換アルキル基、又は無置換アルケニル基；３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換非芳香族複素環基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル基、無置換アルケニルオキシカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；等の遊離のメルカプト基の保護基として汎用されるものを示す。

前記の置換アルキル基、置換非芳香族複素環基、置換アルキルカルボニル基、置換アリールカルボニル基、置換アルキルオキシカルボニル基、置換アリールオキシカルボニル基、置換シリル基、置換アルキルスルホニル基又は置換アリールスルホニル基は、それぞれ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、アリール基、ハロゲノアリール基、アルコキシアリール基及びニトロ基から選択される１又は複数の基で置換された、アルキル基、非芳香族複素環基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す。

本発明でいう『複数の基』は、それぞれの基が同一でも異なっていてもよく、又、好ましくは２又は３の基を、より好ましくは２の基を示す。

また、本発明でいう『基』には、水素原子、ハロゲン原子及びオキソ配位子も含まれる。

本発明化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等の四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。

本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。

さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。

（ａ）本発明化合物における好ましい例として、一般式(1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。

(a１)環Ｘが

を示し；及び／又は
(a２)Ｒ¹がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；及び／又は
(a３)Ｒ¹がアルキル基の場合、該アルキル基はハロゲノアリール基及びアルコキシアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
(a４)Ｒ¹がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基及びニトロ基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
(a５)Ｒ²が水素原子を示し；及び／又は
(a６)Ｒ¹とＲ²が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；及び／又は
(a７)Ｒ³がキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく、また、該キノリル基の窒素原子はオキソ配位子で配位されていてもよく；及び／又は
(a８)Ａが硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し；及び／又は
(a９)Ｂがアルキレン基を示す。

すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）及び（ａ９）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。

（ｂ）本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式(1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。

（ｂ１）環Ｘが

を示し；及び／又は

（ｂ２）Ｒ¹がシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；及び／又は
（ｂ３）Ｒ¹がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基及びニトロ基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
（ｂ４）Ｒ²が水素原子を示し；及び／又は
（ｂ５）Ｒ³がキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく、また、該キノリル基の窒素原子はオキソ配位子で配位されていてもよく；及び／又は
（ｂ６）Ａが硫黄原子又はスルフィニル基を示し；及び／又は
（ｂ７）Ｂがアルキレン基を示す。

すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）及び（ｂ７）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。

（ｃ）本発明化合物における特に好ましい例として、一般式(1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。

（ｃ１）環Ｘが

を示し；及び／又は
（ｃ２）Ｒ¹がシクロヘキシル基、フェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、4-イソプロポキシフェニル基、4-トリフルオロメトキシフェニル基、3-メチルフェニル基、4-tert-ブチルフェニル基、3-エチニルフェニル基、4-シクロヘキシルフェニル基、3-アミノフェニル基、4-ジメチルアミノフェニル基、3-メチルチオフェニル基、4-メチルカルボニルフェニル基、4-クロロ-3-メチルフェニル基、4-フルオロ-3-メチルフェニル基、3,5-ジメチルフェニル基、4-イソプロピル-3-メチルフェニル基、4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニル基、3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル基、インダン-5-イル基、1H-インダゾール-6-イル基、2,3-ジヒドロインドール-5-イル基又はイソキノリン-3-イルを示し；及び／又は
（ｃ３）Ｒ²が水素原子を示し；及び／又は
（ｃ４）Ｒ³がキノリン-3-イル基、キノリン-4-イル基、キノリン-6-イル基、7-ブロモキノリン-4-イル基、6-メトキシキノリン-4-イル基、2-メチルキノリン-4-イル基、6,7-ジクロロキノリン-4-イル基、6,7-ジメトキシキノリン-4-イル基又は1-オキソキノリン-4-イル基を示し；及び／又は
（ｃ５）Ａが硫黄原子又はスルフィニル基を示し；及び／又は
（ｃ６）Ｂがメチレン基又はメチルメチレン基を示す。

すなわち、一般式（1）で示される化合物において、上記（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）及び（ｃ６）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。

（ｄ）本発明化合物における特に好ましい具体例として、下記の化合物又はその塩が挙げられる。

・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（インダン−５−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−フェニル−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−メチルカルボニルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−エチニルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−アミノフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−シクロヘキシル−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（キノリン−４−イル）エチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（６，７−ジクロロキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（６，７−ジクロロキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（７−ブロモキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−オキソキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−３−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−３−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（キノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・２−（キノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ベンザミド、
・Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（キノリン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（６−メトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルスルフィニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド。

本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているＨａｌはハロゲン原子を、Ｂはアルキレン基を示す。

本発明化合物の製造方法は、以下に示す方法に大別することができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。

本発明化合物（Ｉ）は、合成経路１に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）とアミン（ＩＩＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート等の縮合剤及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から２４時間反応させることで、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。

合成経路１

化合物（ＩＩ）は、合成経路１−１に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃から室温で、１時間から２４時間反応させることで、化合物（ＩＩ）を得ることができる。

合成経路１−１

化合物（Ｖ）は、合成経路１−２に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、塩化チオニル等のハロゲン化剤と、０℃から室温で、１時間から３時間反応させることで、化合物（Ｖ）を得ることができる。

合成経路１−２

また化合物（Ｖ）は、合成経路１−３に従い製造することもできる。すなわち、化合物（ＶＩＩ）をベンゼン等の有機溶媒中、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤及びＮ−ブロモコハク酸イミド等のハロゲン化剤存在下、加熱還流下で１時間から１２時間反応させることで、化合物（Ｖ）を得ることができる。

合成経路１−３

また本発明化合物（Ｉ）は、合成経路２に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃から室温で、１時間から２４時間反応させることで、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。

合成経路２

化合物（ＶＩＩＩ）は、合成経路２−１に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＶ）とアミン（ＩＩＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート等の縮合剤及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から２４時間反応させることで、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。

合成経路２−１

また本発明化合物（Ｉ）中の硫黄原子又は窒素原子が酸化された本発明化合物（Ｉａ）（ｐ＝０、１又は２、ｑ＝０又は１）は、合成経路３に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉｂ）をクロロホルム等の有機溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤存在下、０℃から室温で、１時間から２４時間反応させることで、本発明化合物（Ｉａ）を得ることができる。下記の合成経路中で使用されているＲ^４は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基等から選択されるの１又は複数の基を示す。

合成経路３

前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術により、前述した塩、水和物又は溶媒和物の形態とすることもできる。

本発明化合物の有用性を見出すため、薬物の血管新生阻害効果を評価する方法であるVEGF誘発HUVEC増殖反応評価系（HUVEC：正常ヒトさい帯静脈由来血管内皮細胞）を使用して、本発明化合物の細胞増殖阻害効果試験を実施し、その血管新生阻害効果を評価した。その詳細については、後述の実施例［薬理試験の項］で説明するが、本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示し、血管新生阻害効果を有することを見出した。

前述したように血管新生は癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患と深く関係していることが報告されている。したがって、本発明化合物は、血管新生が関与するそれら疾患の治療剤として非常に期待されるものである。

本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、軟膏、点眼剤、眼軟膏等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。

例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて使用して、調製することができる。

また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐剤等、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて使用し、調製することができる。

本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤は通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。

［製造例］
参考例１
６，７−ジメトキシ−４−メチルキノリン（参考化合物１−１）
参考化合物１−１はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，５６８−５７７（１９９７）に記載された方法に従い調整した。すなわち、酢酸（６０ｍＬ）に塩化鉄（III）六水和物（５．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）と３，４−ジメトキシアニリン（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で攪拌した。固体が全て溶解した後、メチルビニルケトン（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。１４０℃で１時間攪拌した後、室温に戻し、析出した固体をろ取した。この固体に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得た固体をジエチルエーテルでろ取し、標記参考化合物（１．６ｇ）を薄褐色固体として得た（収率３８％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．６３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）

以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物１−１の製造方法に準じ、参考化合物１−２〜３を得た。

６，７−ジクロロ−４−メチルキノリン（参考化合物１−２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．６９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）

７−ブロモ−４−メチルキノリン（参考化合物１−３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．６９（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）

参考例２
６，７−ジクロロ−４−ホルミルキノリン（参考化合物２−１）
室温下、６，７−ジクロロ−４−メチルキノリン（参考化合物１−２、７９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３６０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ｔｅｒｔ−ブチル（４５０μＬ、３．８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（９９０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）と塩化鉄（II）四水和物（１７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を順次加え、８０℃で７時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた後、さらに酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和重曹水（２００ｍＬ）を加えて分配し、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、標記参考化合物（８４０ｍｇ）を褐色固体として得た（収率９９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）

以下、参考化合物１−１〜３、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物２−１の製造方法に準じ、参考化合物２−２〜３を得た。

６，７−ジメトキシ−４−ホルミルキノリン（参考化合物２−２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）

７−ブロモ−４−ホルミルキノリン（参考化合物２−３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）

参考例３
４−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物３−１）
氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（５．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）懸濁液に４−キノリンカルボキシアルデヒド（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を３０分間で滴下し、室温で１時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（４００ｍＬ×１回、１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得た固体をジエチルエーテルでろ取、洗浄し、標記参考化合物（１４ｇ）を橙白色固体として得た（収率６９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）

以下、参考化合物２−１〜３、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物３−１の製造方法に準じ、参考化合物３−２〜７を得た。

４−ヒドロキシメチル−２−メチルキノリン（参考化合物３−２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．６５（ｓ，３Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）

６，７−ジメトキシ−４−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物３−３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ３．９２（ｓ，６Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）

６，７−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物３−４）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ５．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）

７−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物３−５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ５．０３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）

６−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物３−６）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）

３−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物３−７）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）

参考例４
４−（１−ヒドロキシエチル）キノリン（参考化合物４−１）
氷冷下、４−キノリンカルボキシアルデヒド（５１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム−１．０Ｍジブチルエーテル溶液（７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、氷冷下で１．５時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記参考化合物（４９０ｍｇ）を白色固体として得た（収率８８％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）

参考例５
４−（クロロメチル）キノリン（参考化合物５−１）
氷冷下、４−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物３−１、１３ｇ、８２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１２ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、室温で５時間攪拌した。減圧下溶媒留去して得た固体を酢酸エチルでろ取、洗浄し、標記参考化合物を含む混合物（１７ｇ）を黄白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ５．４４（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）

以下、参考化合物３−１〜７、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物５−１の製造方法に準じ、参考化合物５−２〜８を得た。

４−（１−クロロエチル）キノリン（参考化合物５−２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），６．３４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）

４−クロロメチル−６，７−ジメトキシキノリン（参考化合物５−３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）

４−クロロメチル−６，７−ジクロロキノリン（参考化合物５−４）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ５．３３（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）

７−ブロモ−４−（クロロメチル）キノリン（参考化合物５−５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ５．３０（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）

４−クロロメチル−１−オキソキノリン（参考化合物５−６）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ５．２７（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．５８−８．６２（ｍ，２Ｈ）

６−（クロロメチル）キノリン（参考化合物５−７）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．９８（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）

３−（クロロメチル）キノリン（参考化合物５−８）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ５．０９（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｍ，１Ｈ）

参考例６
４−ブロモメチル−６−メトキシキノリン（参考化合物６−１）
室温下、６−メトキシ−４−メチルキノリン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．９２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．０９５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で５時間攪拌した。さらに２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で１７時間攪拌した。減圧下溶媒留去して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって粗精製し、標記参考化合物（０．２６ｇ）を含む混合物を緑色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ３．９６（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）

参考例７
２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−１）
室温下、４−（クロロメチル）キノリンを含む混合物（参考化合物５−１、１７．０ｇ）と２−メルカプトニコチン酸（１３ｇ、８６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（３３ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、４８時間攪拌した。水（７００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて分配した後、水層に１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取して、６０℃減圧下で乾燥し、標記参考化合物（１５ｇ）を黄色固体として得た（収率５９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．９０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１３．５０（ｓ，１Ｈ）

以下、参考化合物５−１〜８、参考化合物６−１、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物７−１の製造方法に準じ、参考化合物７−２〜１０を得た。

３−（キノリン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボン酸（参考化合物７−２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．８６（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１３．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）
２−（キノリン−４−イルメチルチオ）安息香酸（参考化合物７−３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．７５（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ）
２−［１−（キノリン−４−イル）エチルチオ］ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−４）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．３４（ｍ，３Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１３．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）

２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．６９（ｍ，２Ｈ），１３．５２（ｓ，１Ｈ）

２−（６，７−ジクロロキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−６）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．９０（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１３．５４（ｓ，１Ｈ）

２−（７−ブロモキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−７）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．８８（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，３Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１３．５２（ｓ，１Ｈ）

２−（１−オキソキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−８）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．８５（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）

２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−９）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．５８（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１３．４７（ｓ，１Ｈ）

２−（キノリン−３−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−１０）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．５７（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）

参考例８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メルカプトピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物８−１）
室温下、２−メルカプトニコチン酸（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（５．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。固体を減圧下４０℃で乾燥し、標記参考化合物（２．０ｇ）を黄色固体として得た（収率５９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．８９（ｓ，１Ｈ），１４．１９（ｓ，１Ｈ）

以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物８−１の製造方法に準じ、参考化合物８−２〜１１を得た。

Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メルカプトピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物８−２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２７（ｓ，６Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ），１４．１９（ｓ，１Ｈ）

２−メルカプト−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物８−３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．９０（ｓ，１Ｈ），１４．１９（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メルカプトベンザミド（参考化合物８−４）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メルカプトベンザミド（参考化合物８−５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）

２−メルカプト−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ベンザミド（参考化合物８−６）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ５．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−メルカプトベンザミド（参考化合物８−７）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．３３（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メルカプトベンザミド（参考化合物８−８）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．２８（ｓ，９Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−メルカプトチオフェン−２−カルボキサミド（参考化合物８−９）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メルカプトチオフェン−２−カルボキサミド（参考化合物８−１０）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２７（ｓ，６Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−２−メルカプトピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物８−１１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．６９−８．７２（ｍ，２Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），１３．７１（ｓ，１Ｈ），１４．２４（ｓ，１Ｈ）

実施例１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１）
室温下、２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−１、９１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、飽和重曹水（５０ｍＬ×２回）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテル：酢酸エチル（１：１）で洗浄した。固体を減圧下５０℃で乾燥し、標的化合物（９３ｍｇ）を赤褐色固体として得た（収率７５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．９４（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．９９−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）

以下、参考化合物７−１〜１０、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、化合物１−１の製造方法に準じ、化合物１−２〜４０を得た。

Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．９５（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２３（ｓ，６Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−４）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２０（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（インダン−５−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．９８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，４Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−６）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．２５（ｓ，９Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−７）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．９６（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５９−８．３０（ｍ，８Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−８）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−フェニル−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−９）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．９４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１０）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．８５（ｓ，６Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．１９−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．７８（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−メチルカルボニルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１２）
δ ２．５５（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３−エチニルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．１９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１４）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．９３（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１６）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．４４（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄｑ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３−アミノフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１７）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．９３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１８）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．１３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１９）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ ４．９９（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９９（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）

Ｎ−（３，５−ジメチルー４−ヒドロキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２０）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．１２（ｓ，６Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ０．８６（ｓ，９Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）

Ｎ−シクロヘキシル−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．０７−１．３１（ｍ，５Ｈ），１．５３−１．７９（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）

Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，４Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド（化合物１−２４）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．３２（ｓ，９Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）

モルホリノ−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）フェニルメタノン（化合物１−２５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．７８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）

Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド（化合物１−２６）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）

Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−３−（キノリン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１−２７）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ ０．７７（ｓ，９Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）

Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−（キノリン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１−２８）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ ２．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），６．７９−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）

Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（キノリン−４−イル）エチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２９）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）

２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３０）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２３（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）

２−（６，７−ジクロロキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２４（ｓ，６Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）

２−（６，７−ジクロロキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２８（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）

２−（７−ブロモキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３４）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２３（ｓ，６Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−オキソキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２３（ｓ，６Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３６）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２４（ｓ，６Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３７）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．６３（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３８）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．６３（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−３−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３９）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２４（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９８（ｍ，３Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−３−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−４０）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．６２（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）

実施例２
２−（キノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−１）
室温下、２−メルカプト−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物８−３、５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）キノリン（参考化合物５−１、２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、飽和重曹水（５０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標的化合物（４０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た（収率５２％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．９５（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．９９−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）

以下、参考化合物５−１〜８、８−１〜１１、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、化合物２−１の製造方法に準じ、化合物２−２〜１２を得た。

Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド（化合物２−２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２４（ｓ，６Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド（化合物２−３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．７３（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）

２−（キノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ベンザミド（化合物２−４）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．７３（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド（化合物２−５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．３０（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド（化合物２−６）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．２７（ｓ，９Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６３（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（キノリン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物２−７）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．７７（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（キノリン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物２−８）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２１（ｓ，６Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド（化合物２−９）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．５５（ｍ，９Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（６−メトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−１０）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２３（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）

Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−１１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ ２．２８（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）

Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−１２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ４．９６（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ）

実施例３
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルスルフィニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３−１）
氷冷下、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３、２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（６５％、２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。析出した固体をクロロホルム（３０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でろ取、洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧下乾燥し、標的化合物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た（収率７０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．３１（ｓ，６Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）

実施例４
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−オキソキノリン−４−イルメチルスルホニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１）
室温下、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルスルフィニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３−１、９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８．８ｍＬ）縣濁液にｍ−クロロ過安息香酸（６５％、２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。クロロホルム（３０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え分配後、水層に析出した固体をろ取し、水（１０ｍＬ）とクロロホルム（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧下乾燥し、標的化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た（収率９９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ２．２８（ｓ，６Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．５３−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）

前記した本発明化合物の化学構造を以下に示す。

［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。

１）錠剤１００ｍｇ中
本発明化合物１ｍｇ
乳糖６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．６ｍｇ

上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。

２）カプセル剤
処方２１５０ｍｇ中
本発明化合物５ｍｇ
乳糖１４５ｍｇ

本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。

３）点眼剤
処方３１００ｍＬ中
本発明化合物１００ｍｇ
塩化ナトリウム９００ｍｇ
ポリソルベート８０２００ｍｇ
水酸化ナトリウム適量
塩酸適量
滅菌精製水適量

本発明化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。

［薬理試験］
１．血管新生阻害効果の評価試験
薬物の血管新生阻害効果を評価する汎用される方法の一つとして、ＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系を用いた細胞増殖阻害作用試験がＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，５９，９９−１０６（１９９９）に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じて、本発明化合物の細胞増殖阻害作用試験を行い、その細胞増殖阻害率を算出して、それを指標に本発明化合物の血管新生阻害効果を評価した。

（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）に溶解し、得られた溶液を市販のリン酸緩衝溶液（以下、ＰＢＳ）で希釈し、２０μｇ／ｍＬの被験化合物溶液を調製した。

（ＨＵＶＥＣ懸濁液の調製）
ＨＵＶＥＣを０．５％ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳ）含有Ｆ１２Ｋ培地に懸濁し、２×１０⁴ｃｅｌｌｓ／ｍＬのＨＵＶＥＣ懸濁液を調製した。

（ＶＥＧＦ溶液の調製）
ＶＥＧＦを０．１％ウシ血清アルブミン含有ＰＢＳに溶解し、得られた溶液を０．５％ＦＢＳ含有Ｆ１２Ｋ培地で希釈し、４００ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ溶液を調製した。

（試験方法及び測定方法）
１）Ｉ型コラーゲンでコートした９６穴プレートの各穴にＨＵＶＥＣ懸濁液を１００μＬずつ播種した（１穴あたり２×１０^３ｃｅｌｌｓ）。

２）播種１日後、被験化合物溶液を１穴あたり５μＬずつ添加した。

３）被験化合物溶液の添加１時間後、ＶＥＧＦ溶液を１穴あたり５μＬずつ添加した。

４）ＶＥＧＦ溶液の添加３日後、ＷＳＴ−８アッセイ試薬（同仁化学）を１穴あたり１０μＬずつ添加した。

５）３時間後、吸光光度計（マルチラベルカウンターＡＲＶＯ）に前記プレートを装着して、４５０ｎｍにおける各穴懸濁液（以下、被験化合物懸濁液）の吸光度を測定した。

６）被験化合物溶液に代えて１．０％ＤＭＳＯを使用し、他は前記１〜５）と同じ方法で試験を行い、その結果をコントロールとした。

尚、前記の各試験工程間は、全てインキュベータ内にて、３７℃、５％二酸化炭素、９５％酸素の条件下で、インキュベーションを行った。

（細胞増殖阻害率の算出）
以下に示す計算式から、血管新生阻害効果の指標となる細胞増殖阻害率（％）を算出した。

（計算式）
細胞増殖阻害率（％）
＝１００−｛（被験化合物懸濁液の吸光度−Ａ）／（コントロールの吸光度−Ａ）｝×１００
Ａ：細胞懸濁液（細胞＋培地）のみの吸光度

（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、被験化合物（化合物１−１、化合物１−３、化合物１−２６、化合物１−３０、化合物１−３１、化合物１−３３、化合物１−３５、化合物１−３６、化合物１−３８、化合物１−３９、化合物２−１、化合物２−２、化合物２−３、化合物２−８、の細胞増殖阻害率（％）を表７に示す。

表７に示されるとおり、本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示した。よって、本発明化合物は優れた血管新生阻害効果を有する。

Claims

下記一般式(1)で表される化合物又はその塩。

[式中、環Ｘは

はハロゲン原子及びアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ¹とＲ²は同一又は異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ¹又はＲ²がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基、ハロゲノアリール基及びアルコキシアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ¹又はＲ²がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基及びニトロ基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ¹とＲ²が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ³はキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基及びアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく、また、該キノリル基の窒素原子はオキソ配位子で配位されていてもよく；
Ａは硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し；
Ｂはアルキレン基を示す。]
一般式(1)において、
環Ｘが

を示し；
Ｒ¹がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ¹がアルキル基の場合、該アルキル基はハロゲノアリール基及びアルコキシアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ¹がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基及びニトロ基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ²が水素原子を示し；
Ｒ¹とＲ²が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ³がキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく、また、該キノリル基の窒素原子はオキソ配位子で配位されていてもよく；
Ａが硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し；
Ｂがアルキレン基を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
一般式(1)において、
環Ｘが

を示し；
Ｒ¹がシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ¹がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基及びニトロ基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ²が水素原子を示し；
Ｒ³がキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく、また、該キノリル基の窒素原子はオキソ配位子で配位されていてもよく；
Ａが硫黄原子又はスルフィニル基を示し；
Ｂがアルキレン基を示す請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
一般式(1)において、
環Ｘが

を示し；
Ｒ¹がシクロヘキシル基、フェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、4-イソプロポキシフェニル基、4-トリフルオロメトキシフェニル基、3-メチルフェニル基、4-tert-ブチルフェニル基、3-エチニルフェニル基、4-シクロヘキシルフェニル基、3-アミノフェニル基、4-ジメチルアミノフェニル基、3-メチルチオフェニル基、4-メチルカルボニルフェニル基、4-クロロ-3-メチルフェニル基、4-フルオロ-3-メチルフェニル基、3,5-ジメチルフェニル基、4-イソプロピル-3-メチルフェニル基、4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニル基、3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル基、インダン-5-イル基、1H-インダゾール-6-イル基、2,3-ジヒドロインドール-5-イル基又はイソキノリン‐3‐イル基を示し；
Ｒ²が水素原子を示し；
Ｒ³がキノリン-3-イル基、キノリン-4-イル基、キノリン-6-イル基、7-ブロモキノリン-4-イル基、6-メトキシキノリン-4-イル基、2-メチルキノリン-4-イル基、6,7-ジクロロキノリン-4-イル基、6,7-ジメトキシキノリン-4-イル基又は1-オキソキノリン-4-イル基を示し；
Ａが硫黄原子又はスルフィニル基を示し；
Ｂがメチレン基又はメチルメチレン基を示す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（インダン−５−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−フェニル−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−メチルカルボニルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−エチニルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−アミノフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−シクロヘキシル−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（キノリン−４−イル）エチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（６，７−ジクロロキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（６，７−ジクロロキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（７−ブロモキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−オキソキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−３−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−３−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（キノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・２−（キノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ベンザミド、
・Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（キノリン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（６−メトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルスルフィニル）ピリジン−３−カルボキサミド、及び
・Ｎ−（イソキノリン−３‐イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミドから選択される化合物又はその塩。
請求項１〜５のいずれか1記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
請求項１〜５のいずれか1記載の化合物又はその塩を含有する血管新生が関与する疾患の治療剤。
血管新生が関与する疾患が、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬又は粥状動脈硬化である請求項７記載の治療剤。