ES2202573T3 - Derivados de quinolina y de bencimidazol como antagonistas de bradiquinina. - Google Patents

Derivados de quinolina y de bencimidazol como antagonistas de bradiquinina.

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ES2202573T3
ES2202573T3 ES97901799T ES97901799T ES2202573T3 ES 2202573 T3 ES2202573 T3 ES 2202573T3 ES 97901799 T ES97901799 T ES 97901799T ES 97901799 T ES97901799 T ES 97901799T ES 2202573 T3 ES2202573 T3 ES 2202573T3
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Hiroshi Kayakiri
Yoshito Abe
Yuki Sawada
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Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE FORMULA (1) EN LA QUE R 1 ES HALOGENO, ETC., R 2 ES HALOGENO, ETC., R 3 ES AMINO SUSTITUIDO CON SUSTITUYENTES SELECCIONADOS DEL GRUPO QUE CONSISTEN EN ALQUILO INFERIOR Y ACILO, ETC., R SUP,4 ALQUILO HETEROCICLICO INFERIOR, R 5 ES ALQUILO INFE RIOR, Y A 1 ES ALQUILENO INFERIOR, Y A LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO, A PROCESOS PARA LA PREPARACION DEL MISMO, A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO CONTIENE, Y A METODOS PARA EL USO TERAPEUTICO DEL MISMO EN LA PREVENCION Y/O EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION O SIMILARES.

Description

Derivados de quinolina y de bencimidazol como antagonistas de bradiquinina.
Área técnica
La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Más particularmente, se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, los cuales tienen actividades como agonistas de la bradiquinina, a procesos para su preparación, a una composición farmacéutica que comprende a los mismos, y a métodos de utilización de los mismos con fines terapéuticos en seres humanos o en animales.
Un objeto de la presente invención consiste en proveer compuestos heterocíclicos nuevos y útiles y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico los cuales poseen actividades como agonistas de la bradiquinina.
Otro objeto de la presente invención consiste en proveer procesos para la preparación de los mencionados compuestos y sus sales.
Un objeto más de la presente invención consiste en proveer una composición farmacéutica que comprenda, como un ingrediente activo, los mencionados compuestos heterocíclicos y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Antecedentes de la técnica
Se ha sabido sobre los compuestos heterocíclicos con actividades como antagonistas de la bradiquinina según han sido descritos en los documentos EP-A-596.406, EP-A-622.361, W096/04251 y W096/13485. Sin embargo, todavía no se conoce que dichos compuestos tengan actividades como agonistas de la bradiquinina.
Descripción la invención
Los compuestos heterocíclicos objeto de la presente invención son nuevos y pueden ser representados mediante la siguiente fórmula general (I):
1
en la cual
R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o halógeno,
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o halógeno,
R^{4} es piridilalquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{8} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), y
R^{10} es un grupo de la fórmula
--(AA)--CO--Y--R^{9}
en la cual
R^{9} es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido con sustituto/s seleccionados del grupo que consiste en amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbamoilo, piridilalquil (C_{1}-C_{6})-carbamoilo, piridilcarbamoilo, alcanoil (C_{1}-C_{6})-amino, piridilcarbonilamino opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), piridil-alcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), piridilalquenilo (C_{2}-C_{6}) y oxopirrolidinilo,
(AA) es un resto aminoácido, e
Y es alquenileno (C_{2}-C_{6}) o NH,
y
A^{1} es alquileno (C_{1}-C_{6}),
y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
El compuesto [I] objeto o sus sales pueden ser preparadas mediante procedimientos como los que se ilustran en los siguientes Esquemas de reacción.
Procedimiento 1
2
Procedimiento 2
4
en la que
(AA) es un resto aminoácido,
X es un grupo saliente,
Y es alquenileno (C_{2}-C_{6}) o NH, y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, R^{9} y A^{1} son cada uno como se definió más arriba.
En las descripciones de más arriba y subsiguientes de la presente memoria descriptiva, los ejemplos adecuados de las distintas definiciones a ser incluidos dentro del campo de aplicación de la presente invención son explicados en más detalle en lo siguiente.
Un "alquilo inferior" y resto alquilo inferior adecuado tales como en el término "piridilalquilo (C_{1}-C_{6})" pueden ser rectos o ramificados, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo o similares, de los cuales preferentemente uno es un alquilo C_{1}-C_{4} tal como metilo, etilo, propilo, isobutilo o terc-butilo.
Un "alcoxi (C_{1}-C_{6})" adecuado puede ser uno recto o ramificado, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi o similares, de los cuales preferentemente uno es alcoxi C_{1}-C_{4} tal como metoxi, etoxi o isopropoxi.
Un resto alquenilo (C_{2}-C_{6}) adecuado en el término "piridilalquenilo (C_{2}-C_{6})" puede ser recto o ramificado tal como vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo o similares.
Un "halógeno" adecuado puede ser flúor, cloro, bromo y yodo.
Los términos adecuados son los siguientes: alcanoilo tal como alcanoilo (por ej., formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, 3,3-dimetilbutirilo, etc.).
Un "resto aminoácido" adecuado puede comprender restos naturales o artificiales, y tales aminoácidos pueden ser glicina, sarcosina, alanina, \beta-alanina, valina, norvalina, leucina, isoleucina, norleucina, serina, treonina, cisteina, metionina, fenilalanina, fenilglicina, triptofán, tirosina, prolina, hidroxiprolina, ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina, asparagina, lisina, arginina, histidina, ornitina, o similares, de los cuales los de más preferencia son glicina, sarcosina, alanina, \beta-alanina y prolina, y el de mayor preferencia es glicina. Y dicho resto aminoácido puede ser sustituido por sustituyente/s adecuado/s tales como el alquilo inferior mencionado más arriba, el arilo mencionado más abajo, el acilo mencionado más arriba, ar-alquilo(inferior) [por ej., bencilo, fenetilo, tritilo, etc.], cicloalquilo [por ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, etc.], un grupo heterocíclico mencionado más abajo, alquilo(inferior) heterocíclico [por ej., piridilmetilo, piridiletilo, imidazolilmetilo, furilmetilo, tienilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, etc.], amidino sustituido o no sustituido [por ej., amidino, metilamidino, N-etilo-N'-cianoamidino, etc.].
El "resto aminoácido" es más preferentemente un grupo de la fórmula:
--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}
--A'--NH--
en la que A' es alquileno (C_{1}-C_{6}).
Grupos de la fórmula:
–(AA)--CO--Y--R^{9} y --CO--Y--R^{9}
en la que R^{9}, (AA) e Y son cada uno como se definieron más arriba, y también están incluidos en "acilo".
Un "alquileno (C_{1}-C_{6})" adecuado puede ser recto o ramificado, tal como metileno, etileno, trimetileno, metilmetileno, tetrametileno, etiletileno, propileno, pentametileno, hexametileno o similares, de los cuales el de mayor preferencia es metileno.
Un "alquenileno (C_{2}-C_{6})" adecuado puede ser un alquenileno C_{2}-C_{6} recto o ramificado tal como vinileno, metilvinileno, propenileno, 1,3-butadienileno o similares, de los cuales el de mayor preferencia es vinileno.
Un "grupo saliente" adecuado puede ser un residuo ácido convencional, tal como halógeno [por ej., fluoro, cloro, bromo y yodo], arensulfoniloxi [por ej., benceno sulfoniloxi, tosiloxi, etc.], alcansulfoniloxi [por ej., mesiloxi, etanosulfoniloxi, etc.], y similares.
Las sales adecuadas, aceptables desde el punto de vista farmacéutico del compuesto objeto [I] son sales no tóxicas convencionales y comprenden una sal metálica tal como una sal metálica base [por ej., sal de sodio, sal de potasio, etc.] y una sal metálica terrosa alcalina [por ej., sal de calcio, sal de magnesio, etc.], una sal de amonio, una sal de base orgánica [por ej., sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.], una sal con agregado ácido orgánico [por ej., formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, oxalato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.], una sal con agregado ácido inorgánico [por ej., hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, etc.], una sal con un ácido amino [por ej., sal de arginina, sal de ácido aspártico, sal de ácido glutámico, etc.], una sal intramolecular y similares.
Con respecto a las sales de los compuestos [Ia] y [Ib] en el Procedimiento 2, se debe remarcar que estos compuestos están comprendidos dentro del campo de aplicación del compuesto [I], y consecuentemente los ejemplos adecuados de las sales de dichos compuestos se referirán a ellos como se ejemplifica en el compuesto objeto [I].
Los procedimientos para la preparación del compuesto objeto [I] son explicados en más detalle a continuación.
Procedimiento 1
El compuesto objeto [I] o su sal puede ser preparado mediante la reacción de un compuesto [II] o su sal con un compuesto [III] o su sal.
Las sales adecuadas de los compuestos [II] y [III] pueden ser las mismas que aquellas ejemplificadas para el compuesto [I].
La reacción es llevada a cabo preferentemente en presencia de una base tal como un metal base [por ej., litio, sodio, potasio, etc.], sus hidróxido o carbonato o bicarbonato [por ej., hidróxido de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, etc.], alcóxido metálico base [por ej., metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, etc.] o similares.
Esta reacción es llevada a cabo generalmente en un disolvente convencional tal como tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, acetona, o similares.
La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción es llevada a cabo generalmente bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento.
\newpage
Procedimiento 2
El compuesto objeto [Ib] o su sal puede ser preparado mediante la reacción de un compuesto [Ia] o su sal con un compuesto [IV] o su derivado reactivo en un grupo carboxi o su sal.
Un derivado reactivo adecuado en un grupo carboxi del compuesto [IV] puede comprender un haluro de ácido, un anhídrido de ácido, una amida activada, un éster activado y similares. Los ejemplos adecuados de los derivados reactivos pueden ser un cloruro de ácido; una azida de ácido; un anhídrido de ácido mezclado con un ácido tal como ácido dialquilfosfórico, ácido sulfúrico, ácido alifático carboxílico o ácido aromático carboxílico; un anhídrido ácido simétrico; una amida activada con imidazol; o un éster activado [por ej., p-nitrofenilo éster, etc.]. Estos derivados reactivos pueden ser seleccionados opcionalmente de ellos de acuerdo con el tipo de compuesto [IV] a ser usado.
Las sales adecuadas del compuesto [IV] y su derivado reactivo pueden referirse a aquellos como se ejemplifican para el compuesto [I].
La reacción es llevada a cabo generalmente en un disolvente convencional, tal como cloruro de metileno, cloroformo, piridina, dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, o similares. Si el compuesto [IV] es utilizado en la forma ácida libre o forma de sal, llevará a cabo la reacción en presencia de un agente de condensación convencional tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o similares.
La temperatura de reacción no es crítica y la reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones de refrigeración, a temperatura ambiente, o bajo calentamiento.
Esta reacción es llevada a cabo preferentemente en presencia de una base inorgánica convencional o en presencia de una base orgánica convencional.
El compuesto objeto [I] y los compuestos iniciadores pueden también ser preparados mediante los métodos de los Ejemplos y Preparaciones mencionados más abajo o de maneras similares a ellos o de maneras convencionales.
Los compuestos obtenidos mediante el procedimiento descrito más arriba, pueden ser aislados y purificados mediante un método convencional tal como pulverización, re-cristalización, cromatografía, re-precipitación o similares.
Se debe remarcar que el compuesto [I] y otros compuestos pueden comprender uno o más estéreo isómeros e isómeros geométricos debido a los átomos de carbono asimétricos y a doble vínculos, y todos los mencionados isómeros y sus mezclas están comprendidos dentro del campo de aplicación de la presente invención.
El compuesto de la fórmula [I] y su sal puede estar en forma de solvato, el cual está comprendido dentro del campo de aplicación de la presente invención. El solvato, comprende preferentemente un hidrato y un etanolato.
El compuesto objeto [I] y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico tienen fuertes actividades como agonistas de la bradiquinina, y resultan útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades renales [por ej., disfunción renal, nefritis, nefropatía, etc.], disfunción cardíaca, hipertensión [por ej., hipertensión básica, hipertensión pulmonar, etc.], enfermedad de Ménière, alteraciones de la circulación periférica [por ej., tromboangiitis obliterans (enfermedad de Buerger), arteriosclerosis obliterans, etc.], alteraciones de la circulación cerebral [por ej., infarto cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, etc.], molestias durante el climaterio, alteraciones de la circulación retinocoroidal, isquemia miocárdica, infarto miocárdico, síndrome de infarto post-miocárdico, angina pectoris, restenosis después de angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA), hepatitis, cirrosis hepática, pancreatitis, íleo, diabetes o complicaciones por diabetes [por ej., nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, etc.], infertilidad masculina, glaucoma, o similares, o para el aumento de la permeabilidad de la barrera cerebral sanguínea, en el ser humano o en animales.
Para ilustrar la utilidad del compuesto objeto [I], los datos de las pruebas farmacéuticas de algunos compuestos representativos del compuesto [I] se muestran a continuación.
(I)^{3}H-Bradiquinina unida al receptor (i) Método de ensayo (a) Preparación de membrana de íleo en bruto
Se sacrificaron conejillos de indias machos de la raza Hartly mediante decapitación. Se extrajo el íleo y se homogenizó en una solución reguladora (50 mM de ácido 2-[[tris(hidroximetil)metil]amino]-1-etanosulfónico (TES);
1 mM de 1,10-fenantrolina pH 6,8). El homogeneizado fue centrifugado (1000 xg, 20 minutos) para eliminar las masas de tejido y el sobrenadante fue centrifugado (100,000 xg, 60 minutos) para producir un comprimido. El comprimido fue re-suspendido en una solución reguladora (50 mM TES, 1 MM 1,10-fenantrolina, 140 mg/l bacitracin, 1 mM
ditiotreiol, 0,1% de albúmina de suero bovino pH 6,8) y homogeneizado con un homogeneizador de vidrio-teflón para producir una suspensión a la que se denominó como suspensión de membrana en crudo. La suspensión de membrana obtenida, fue almacenada a -80ºC hasta su utilización.
(b)^{3}H-Bradiquinina unida a la membrana
La suspensión de membrana en bruto congelada, fue descongelada. En pruebas de vinculación la ^{3}H-bradiquinina (0,06 nM) y la droga fueron incubadas con 50 \mul de la suspensión de membrana a temperatura ambiente durante 60 minutos en un volumen final de 250 \mul. La separación de la unión al receptor de la ^{3}H-Bradiquinina libre se logra mediante el filtrado inmediato al vacío y el lavado tres veces con 5 ml de solución reguladora helada (50 mM Tris-HCl pH 7,5). La vinculación no específica fue definida como vinculación en presencia de 0,1 \muM de Bradiquinina. La radioactividad retenida en los filtros enjuagados fue determinada mediante un contador de centelleo líquido.
(ii) Resultado
Compuesto de prueba (Ejemplo Nº) Inhibición de la unión de ^{3}R-Bradiquinina: TC_{50}(M)
1-(2) 9,9 x 10^{-10}
(II) Producción de Prostaglandina E2 (PGE2) en fibroblastos humanos (i) Método de ensayo
El ensayo de PGE2 fue modificado a partir del procedimiento descrito en "The Journal of Biological Chemistry", 257, 8630-8633 (1982).
(a) Mantenimiento de las células
Se cultivaron fibroblastos humanos (WI-38, ATCC CCL75) en un Medio Esencial Mínimo Eagle [E-MEM: ICN Biomedical Inc., Cat. Nº 10-101-24 (47,6 g) con bicarbonato de sodio (11,0 g), penicilina G sal de potasio (0,5 g), sulfato de estreptomicina (0,5 g) en agua (5000 ml) y 10% de suero fetal bovino]. Se colocaron las células en estado de reposo después de que se alcanzó la confluencia.
(b) Mediciones de la producción de PGE2
Se sembraron células WI-38 en placas de 24 pocillos a una densidad de 1 x 10^{5} células /pocillo con 0,5 ml de
E-MEM incluyendo 1% de suero fetal bovino y se cultivaron durante 1 día. Se extrajeron los medios de las placas de 24 pocillos donde se cultivaban las células WI-38 mediante aspiración y se agregó una solución reguladora de albúmina de suero bovino Hanks (Solución Reguladora Hanks-BSA: sales equilibradas Hanks (4,9 g), bicarbonato de sodio
(0,1 g) y albúmina de suero bovino (libre de proteasa) (0,5 g). Después que se extrajo la solución reguladora Hanks-BSA por aspiración, se agregaron distas concentraciones de una solución de un compuesto de prueba en la solución reguladora Hanks-BSA (500 \mul), la cual fue preparada mediante la disolución de una solución de un compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo con solución reguladora Hanks-BSA, y se incubaron las células durante 30 minutos a 37ºC. Se recogió el supernadante, y se midió el nivel de PGE2 allí incluido utilizando el PGE2 EIA Kit (Cayman Chemical Co.).
(ii) Resultado
Compuesto de prueba (Ejemplo Nº) Índice de aumento de la producción de
WI-38 PGE2 (concentración: 1 x 10^{-6}M)
1-(2) 7,95
El compuesto [I] y su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico también pueden poseer actividades como antagonistas de la bradiquinina a ciertas concentraciones del compuesto.
El compuesto [I] y su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de la presente invención pueden ser utilizados, con fines terapéuticos, en forma de una preparación farmacéutica la cual contiene uno de dichos compuestos como ingrediente activo, en una mezcla con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico tal como un excipiente sólido orgánico o inorgánico, semi sólido o líquido, adecuado para administración oral, parenteral tal como intravenosa, intramuscular, subcutánea o intra-articular, externa tal como tópica, enteral, intra-rectal, transvaginal, por inhalación, oftálmica, nasal o sublingual. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser cápsulas, tabletas, grajeas, granulados, supositorios, solución, loción, suspensión, emulsión, ungüento, gel, crema, o similares. Si se desea, en estas preparaciones se pueden incluir sustancias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes humidificadores y emulsificadores, soluciones reguladoras y otros aditivos utilizados comúnmente.
Mientras que la dosificación del compuesto [I] variará dependiendo de la edad y condición del paciente, una dosis única promedio de aproximadamente 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg; 250 mg, 500 mg y 1000 mg del compuesto (I) puede resultar efectiva para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades mencionadas más arriba. En general, se pueden administrar cantidades de entre 0,1 mg/peso corporal y aproximadamente 1.000 mg/peso corporal por día:
Ejemplos
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes sirven a modo de ilustración de la presente invención.
Preparación 1
(1) A una mezcla de ácido 4-hidroximetil-2-metoxibenzoico (1,5 g), trietil-amina (5 g), diclorometano (3 ml) y sulfóxido de dimetilo (3 ml) se le agregó en porciones un complejo de azufre-trióxido piridina (3,93 g) en un baño de agua, y la mezcla fue agitada durante 1,5 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada al vacío para producir ácido 4-formil-2-metoxibenzoico.
RMN (CDCl_{3}, \delta) : 4,04 (3H, s), 7,47-7,55 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 8 Hz), 10,21 (1H, s)
(2) A una suspensión de ácido 4-formil-2-metoxibenzoico obtenido más arriba en tetrahidrofurano se le agregó acetato de metil(trifenilfosforanilideno) (3,3 g) a temperatura ambiente, y esta mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla fue concentrada al vacío, y se le agregó una solución de acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa separada fue ajustada a un pH 4 con ácido clorhídrico 1N y extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporado al vacío. El residuo fue lavado con éter diisopropílico caliente para producir 4-carboxi-3-metoxicinamato de metilo (1,2 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,84 (3H, s), 4,13 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 16 Hz), 7,14 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 16 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8 Hz)
(3) A una solución de 4-carboxi-3-metoxicinamato de metilo (400 mg) en N,N-dimetilformamida se le agregó hidrocloruro de metilamina (126 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (390 mg) y
1-hidroxi-benzotriazol (320 mg) a temperatura ambiente, y esta mezcla se agito durante 18 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol= 40:1, v/v) para producir 3-metoxi-4-(metilcarbamoil)cinamato de metilo (319 mg).
RMN (CDCl_{3}, \delta) : 3,01 (3H, d, J = 5H z), 3,82 (3H, s), 4,00 3H, s), 6,48 (1H, d, J = 16 Hz), 7,07 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 16 Hz), 7,78, (1H, s ancho), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz)
(4) A una solución de 3-metoxi-4-(metilcarbamoil)cinamato de metilo (300 mg) en metanol se le agregó una solución de hidróxido de sodio 1N acuosa (1,5 ml) a temperatura ambiente, y esta mezcla se agito durante 5 horas a 50ºC. Se eliminó el disolvente y se le agregó agua. La mezcla fue lavada con éter dietílico y ajustada a un pH 4 con ácido clorhídrico 1N. El precipitado resultante fue recogido por filtrado y lavado con agua para producir ácido
3-metoxi-4-(metilcarbamoil)cinámico (250 mg).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta) : 2,78 (3H, d, J = 5 Hz), 3,91 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 16 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 16 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 8,16 (1H, tipo q)
Preparación 2
(1) A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (31,1 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) se le agregó en forma de gotas, una solución de 2-[(E)-2-(4-piridil)vinil]piridin-5-carboxilato de metilo (385 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y esta mezcla se agito durante 45 minutos a la misma temperatura. Se le agregó amoníaco acuoso en forma de gotas a 0ºC y después se le agregó metanol (5 ml), y esta mezcla se agito durante 2 horas. Después del proceso de filtrado, el filtrado resultante fue concentrado al vacío. El residuo fue disuelto en diclorometano, y la solución fue lavada con agua y salmuera y secada sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue eliminado al vacío, y el residuo fue lavado con éter diisopropílico para producir 5-hidroximetil-2-[(E)-2-(4-piridil)vinil]piridina (251 mg).
p.f. : >198,9ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta) : 4,73 (2H, s), 7,34 (1H, d, J = 16 Hz), 7,40-7,49 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 16 Hz), 8,53-8,65 
\hbox{(3H, m)}
(2) Se obtuvo 5-formil-2-[(E)-2-(4-piridil)vinil] piridina de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 1-(1).
p.f. : 131-136ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta) : 7,40 (1H, d, J = 16 Hz), 7,47 (2H, d, J = 6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 16 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8,65 (2H, d, J = 6 Hz), 9,07 (1H, d, J = 2 Hz), 10,12 (1H, s)
(3) Se obtuvo (E)-3-[6-[(E)-2-(4-piridil)vinilopiridin-3-ilo]acrilato de metilo de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 1-(2).
p.f. : >143,2ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta) : 3,83 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 16 Hz), 7,34 (1H, d, J = 16 Hz), 7,40-7,47 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 16 Hz), 7,70 (1H, d, J = 16 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz) 8,63 (2H, d, J = 6 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2 Hz)
(4) Se obtuvo ácido (E)-3-[6-[(E)-2-(4-piridil)vinil]piridin-3-il]acrílico de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 1-(4).
p.f. : >250ºC
RMN (DMSO-d_{6}, \delta) : 6,71 (1H, d, J = 16 Hz), 7,56-7,77 (6H, m), 8,20 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8,59 (2H, d,
J = 6 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2 Hz)
Preparación 3
(1) Se obtuvo 3-(N-glicil-N-metilamino)-1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-diclorobenceno a partir de 1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dicloro-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)amino]benceno de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 3-(2).
RMN (CDCl_{3}, \delta) : 1,05 (9H, s), 2,94 (1H, d, J = 17 Hz), 3,09 (1H, d, J = 17 Hz), 3, 20 (3H, s), 4,93 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35-7,49 (7H, m), 7,69-7,77 (4H, m)
(2) Se obtuvo 1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil)amino]benceno mediante la reacción de 3-(N-glicil-N-metilamino)-1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-diclorobenceno con ácido 4(metilcarbamoil)cinámico de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 3-(3).
p.f. : 219-222ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta) : 1,05 (9H, s), 3,02 (3H, d, J = 5 Hz), 3,21 (3H, s), 3,56 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4,91 (1H, d, J = 10 Hz), 4,98 (1H, d, J = 10 Hz), 6,15 (1H, d ancho, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 15 Hz), 6,63 (1H, s ancho), 7,19-7,28 (2H, m), 7,32-7,48 (6H, m), 7,50-7,60 (3H, m), 7,68-7,78 (6H, m)
(3) A una suspensión de 1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]benceno (17,6 g) en tetrahidrofurano (138 ml) se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano (38,4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora. La mezcla fue concentrada y diluida con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con ácido clorhídrico 1N, solución de bicarbonato de sodio saturada y agua, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada al vacío para producir 2,6-dicloro-1-hidroximetil-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]benceno (8,14 g).
p.f. : 207-211ºC
RMN (DMSO-d_{6}, \delta) : 2,79 (3H, d, J = 5 Hz), 3,11 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3,77 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4,74 (1H, d, J = 5 Hz), 5,34 (1H, t, J = 5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 15 Hz), 7,40 (1H, d, J = 15 Hz), 7,59-7,68 (4H, m), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 8,29 (1H, t, J = 5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5 Hz)
(4) A una mezcla de 2,6-dicloro-1-hidroximetil-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]benceno (8,10 g) en diclorometano (81 ml) se le agregó trifenilfosfina (5,66 g) y tetrabromuro de carbono (8,95 g) a 0ºC. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregó trifenilfosfina (1,42 g) y tetrabromuro de carbono (2,39 g) y se agitó durante otras 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada con hidrógenocarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. Después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla fue filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea y eluído con diclorometano:acetato de etilo (1:1, V/V) y diclorometano:metanol (20:1, V/V) seguido por cristalización a partir de acetato de etilo para producir bromuro de 2,6-dicloro-3-[N-metilo-N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]bencilo (6,40 g) como cristales de color amarillo pálido.
p.f. : 211,6-216,5ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta) : 3,02 (3H, d, J = 5 Hz), 3,27 (3H, s), 3, 62 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4,78 (1,2H, s), 4,90 (0,8H, s), 6,15 (1H, d ancho, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 15 Hz), 6,67 (1H, t ancho, J = 5 Hz), 7,29 (1H, solapado con H_{2}0), 7,45-7,62 (4H, m), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz)
Preparación 4
(1) Se obtuvo 3-[N-[(E)-3-(6-acetamidopiridin-3-il)acrililglicil]-N-metilamino]-1-[terc-butildifenilsililoximetil]-2,6-diclorobenceno mediante la reacción de 3-(N-glicil-N-metilamino)-1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-diclorobenceno con ácido (E)-3-(6-acetamidopiridin-3-il)acrílico de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 3-(3).
p.f. : 194-196ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,06 (9H, s), 2,22 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,57 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4,92 (1H, d, J = 10 Hz), 4,98 (1H, d, J = 10 Hz), 6,44 (1H, d, J = 15 Hz), 6,63 (1H, s ancho), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35-7,48 (6H, m), 7,52 (1H, d, J = 15 Hz), 7,70-7,77 (4H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8, 3 Hz), 8,05 (1H, s ancho), 8,22 (1H, d, J = 8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 3 Hz)
(2) Se obtuvo 3-[N-[(E)-3-(6-acetamidopiridin-3-il)acrililglicil]-N-metilamino]-1-hidroximetil-2,6-diclorobenceno de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 3-(3).
p.f. : 207-209ºC
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,10 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3,76 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4,74, (1H, d, J = 5 Hz), 5,35 (1H, s ancho), 6,79 (1H, d, J = 15 Hz), 7,37 (1H, d, J = 15 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8, 3 Hz), 8,11, (1H, d, J = 8 Hz), 8,21 (1H, t, J = 5 Hz), 8,47 (1H, s)
(3) Se disolvió 3[N-[(E)-3-(6-acetamidopiridin-3-il)acrililglicil]-N-metilamino]-1-hidroximetilo-2,6-diclorobenceno (5,36 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se agregaron a la mezcla trietilamina (2,4 g) y cloruro de metanosulfonilo (1,3 ml) a 0ºC, y la mezcla fue agitada a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue separada, lavada con solución de hidrógenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada al vacío. El residuo fue lavado con acetato de etilo para producir cloruro de 3-[N-[(E)-3-(6-acetamidopiridin-3-il)acrililglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobencilo (5,1 g) en forma de polvo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,10 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,45 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 4,97 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 16 Hz), 7,35 (1H, d, J = 16 Hz), 7,73 (1H, tipo s), 7,98 (1H, d, J = 8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, tipo t), 8,45 (1H, d, J = 2 Hz)
Preparación 5
(1) Se obtuvo 3-[3-[N-[(E)-3-(6-acetamidopiridin-3-il)acrililglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-2-
aminoanilina mediante la reacción de 3-hidroxi-2-aminoanilina con cloruro de 3-[N-[(E)3-(6-acetamidopiridin-3-il)-acrililglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobencilo de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 1-(2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,22 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,50 (4H, s ancho), 3,69 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 5,34 (2H, s), 6,40-6,50 (2H, m), 6,60-6,76 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 7, 5 Hz), 7,50 (1H, d, J =7, 5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 15 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 7,5, 2 Hz), 7,27-7,36 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 15 Hz), 7,84 (1H, d ancho, J = 7,5 Hz), 8,09 (1H, s ancho), 8,22 (1H, d ancho, J = 7,5 Hz), 8,36 (1H, s ancho)
(2) A una solución de 3-[3-[N-[(E)-3-(6-acetamidopiridin-3-il)acrililglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-2-aminoanilina (735 mg) en ácido acético (7,4 ml) se le agregó ortocarbonato de tetrametilo (215 mg) a temperatura ambiente, y esta mezcla se agito durante 8 horas a la misma temperatura. Se eliminó el disolvente y el residuo fue disuelto en cloroformo. La solución fue lavada con solución de bicarbonato de sodio saturada, agua y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (cloroformo metanol) para producir 4-[3-[N-[(E)-3-(6-acetamido-piridin-3-il)acrililglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-2-metoxi-1H-bencimidazol (654 mg).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,21 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,59 (1H, d ancho, J = 17 Hz), 4,10-4,22 (4H, m), 5,30 (1H, d, J = 10 Hz), 5,59 (1H, d, J = 10 Hz) 6,48 (1H, d, J = 15 Hz), 6,78 (1H, s ancho), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,12 (1H, t, J = 15 Hz), 7,20-7,29 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 15 Hz), 7,85 (1H, d ancho, J = 7,5 Hz), 8,09 (1H, s ancho), 8,23 (1H, d ancho, J = 7,5 Hz), 8,37 (1H, s ancho)
Preparación 6
(1) Una mezcla de alcohol 2,6-dimetilbencílico (17,1 g) y anhídrido acético (14,2 ml) fue agitada a 70ºC, durante 5 horas, período durante el cual, se le agregó 4-dimetilaminopiridina (17 mg) a la mezcla. Después del enfriamiento, la mezcla fue evaporada al vacío. El residuo fue disuelto en acetato de etilo, y la solución fue lavada dos veces con agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada al vacío para producir acetato de 2,6-dimetilbencilo (22,50 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,07 (3H, s), 2,38 (6H, s), 5,19 (2H, s), 7,05 (2H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, t, J =8 Hz)
(2) A una solución de anhídrido acético (70 ml) y ácido acético (35 ml) se le agregó trihidrato de cobre (II) nitrato (34,2 g) en un baño de agua helada. A esta mezcla agitada se le agregó en forma de gotas una solución de acetato de 2,6-dimetilbencilo (21,0 g) en anhídrido acético (21 ml) y ácido acético (10 ml) durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos en un baño de agua helada y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en hielo y extraída dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada tres veces con agua y salmuera y secada sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado al vacío para producir acetato de 2,6-dimetil-3-nitrobencilo (26,9 g) como un aceite de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,08 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,50 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 
\hbox{8 Hz)}
(3) A una solución de acetato de 2,6-dimetil-3-nitrobencilo (26,9 mg) en metanol (266 ml) se le agregó solución de hidróxido de sodio 1N acuosa (133 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le agregó agua, y el precipitado fue colectado por filtrado para producir alcohol 2,6-dimetil-3-nitrobencílico (18,0 g) como cristales de color amarillo pálido.
p.f. : 99-102ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta) : 1,44 (1H, t, J = 5 Hz), 2,50 (3H, s), 2,56 (3H, s), 4,82 (2H, d, J = 5 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8 Hz)
(4) A una solución de cloruro de terc-butildifenilsililo (30,7 g) en N,N-dimetilformamida (90 ml) se le agregaron alcohol 2,6-dimetil-3-nitrobencílico (18,4 g) e imidazol (8,99 g) bajo refrigeración por hielo, y esta mezcla se agito durante 45 minutos a la misma temperatura y durante 3 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporado al vacío para producir 1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-nitrobenceno (46,67 g) como un aceite de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,03 (9H, s), 2,20 (3H, s), 2,38 (3H, s), 5,73 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33-7,49 (6H, m), 7,58-7,73 (5H, m)
(5) A una suspensión de 1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-nitrobenceno (42 g) y cloruro de amonio (4,2 g) en etanol (378 ml)-agua (42 ml) se le agregó hierro (7,0 g), y la mezcla fue refluida durante 6 horas, durante las cuales se le agregó hierro (7,0 g) dos veces. Se filtraron los materiales insolubles, y se concentró el filtrado. Al residuo se le agregó agua y fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada para producir 3-amino-1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetilbenceno
(42,8 g) como un aceite de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,04 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,48 (2H, s ancho), 4,70 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33-7,48 (6H, m), 7,66-7,73 (4H, m)
(6) A una suspensión de 3-amino-1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetilbenceno (42,4 g) en piridina (17,2 g) y N,N-dimetilformamida (212 ml) se le agregó cloruro de ftalimidoacetilo (25,6 g) durante 15 minutos bajo refrigeración por hielo, y esta mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. Se le agregó agua, y el precipitado resultante fue recogido por filtrado y lavado con acetona para producir 1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-(ftalimidoace-tilamino)benceno (59,1 g) como cristales incoloros.
p.f. : 207-210ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,02 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 4,52 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25-7,50 (7H, m), 7,63-7,80 (6H, m), 7,86-7,96 (2H, m)
(7) A una suspensión de 1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-(ftalimidoacetilamino)benceno (57,4 g) e hidruro de sodio (4,78 g) en N,N-dimetil-formamida (287 ml) se le agregó en forma de gotas yoduro de metilo (15,5 g) bajo refrigeración por hielo, y esta mezcla se agito durante 15 minutos a la misma temperatura y durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua y acetato de etilo, y el precipitado resultante fue recogido por filtrado y lavado con agua y acetato de etilo para producir 1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-[N-metil-N-ftalimidoacetilamino)amino]benceno (28,18 g) como cristales incoloros.
p.f. : 180-182ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,04 (9H, s), 2,21 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,82 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (1H, d, J = 17 Hz), 4,78 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34-7,49 (6H, m), 7,65-7,73 (6H, m), 7,80-7,88 
\hbox{(2H, m)}
(8) Se obtuvo 3-(N-glicil-N-metilamino)-1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetilbenceno de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 3-(2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,03 (9H, s), 2,02 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,82 (1H, d, J = 17 Hz), 3,09 (1H, d, J = 17 Hz), 3-15 (3H, s), 4,72 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32-7,49 (6H, m), 7,62-7,70 (4H, m)
(9) Se obtuvo 1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]benceno de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 3-(3).
p.f. : 204-208ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (9H, s), 2,05 (3H, s), 2,26 (3H, 5), 3,02 (3H, d, J = 5 Hz), 3,20 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 17,5 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 17,5 Hz), 4,73 (2H, s), 6,16 (1H, d ancho, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 15 Hz), 6,69 (1H, t ancho, J = 5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35-7,48 (6H, m), 7,51-7,60 (3H, m), 7,65-7,80 
\hbox{(6H, m)}
(10) Se obtuvo 2,6-dimetil-1-hidroximetil-3-[N-metil-N-[4(metilcarbamoil)-cinamoilglicil]amino]benceno de
acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 3-(3).
p.f. : 261-263ºC
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,27 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,79 (3H, d, J = 5 Hz), 3,08 (3H, s), 3,43 (1H, dd, J = 17,5 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 17,5 Hz), 4,53 (2H, d, J = 5 Hz), 4,88 (1H, t, J = 5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 15 Hz), 7,15 (2H, s), 7,41 (1H, d, J = 15 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 8,21 (1H, t ancho, J = 5 Hz), 8,48 (1H, d ancho, J = 8 Hz)
(11) A una solución de 2,6-dimetil-1-hidroximetil-3-[N-metil-N-[4(metilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]benceno (2,00g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se le agregó cloruro de metanosulfonilo (784 mg) bajo refrigeración por hielo, y esta mezcla se agito durante 2 horas a la misma temperatura y durante toda la noche a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla y fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada. El residuo fue pulverizado con éter dietílico para producir cloruro de 2,6-dimetil-3-[N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]-N-metilamino]bencilo (2,00 g) como un polvo de color blanco.
p.f. : 232ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,29 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,03 (3H, d, J = 5 Hz), 3,24 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 17,5 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 17,4 Hz), 4,67 (2H, s), 6,20 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 15 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9 Hz), 7,50-7,60 (3H, m), 7,75 (2H, d, J = 9 Hz)
Ejemplo 1
(1) A una solución de 2-hidroximetilpiridina (164 mg) en dimetilimidazolinona anhidra (2 ml) refrigerada por hielo se le agregó hidruro de sodio (40% en aceite, 100 mg), y esta mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 30 minutos. A esta mezcla se le agregó 4-cloro-8-hidroxi-2-metilquinolina (194 mg) y yoduro de tetrabutilamomio (185 mg). Esta mezcla fue agitada a 100ºC durante 8 horas y dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua tres veces, secadas sobre sulfato de magnesio y evaporadas al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano - acetato de etilo) seguida por trituración con n-hexano para producir 8-hidroxi-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (131 mg) como un polvo de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,64 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 6,5 HZ), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,6 Hz), 8,65 (1H, d, J = 5 Hz)
(2) A una mezcla de hidruro de sodio (40% en aceite, 9 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml) refrigerada por hielo se le agregó 8-hidroxi-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (53 mg), y esta mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 30 minutos. A esta mezcla, se le agregó bromuro de 2,6-dicloro-3-[N-[4(metilcarbamoil)cinamoilglicil]-N-metilamino]bencilo (103 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Lentamente se agregó agua (2 ml) a la mezcla de reacción bajo refrigeración por agua helada y se colectaron los precipitados mediante filtrado al vacío y se lavaron con agua y éter dietílico. El producto crudo fue purificado mediante una cromatografía de capa delgada preparatoria (cloroformo-metanol-hidróxido de amomio) seguida de tituración con acetato de etilo para producir 8-[2,6-dicloro-3-[N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]-N-metil-amino]benciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (77 mg) como un polvo de color rosado.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,63 (3H, s), 3,00 (3H, d, J = 6 Hz), 3,25 (3H, s), 3,62 (1H, dd, J = 18,3 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 18,4 Hz), 5,40 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,33 (1H, s ancho), 6,53 (1H, d, J = 16 Hz), 6,68-6,78 (2H), 7,22-7,80 (12H), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 5 Hz)
Ejemplo 2
Se obtuvo 8-[3-[N-[(E)-3-(6-acetamidopiridin-3-ilo)acrililglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina mediante la reacción de 8-hidroxi-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina con cloruro de
3-[N-[(E)-3-(6-acetamido-piridin-3-il)acrililglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobencilo de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 1-(2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,20 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,26 (3H, S), 3,64 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 5,41 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 16 Hz), 6,72 (2H, s), 7,21-7,31 (3H, m), 7,41 (1H, t, J = 8 Hz), 7,45-7,63 (3H, m), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8,03 (1H, tipo s), 8,19 (1H, d, J = 8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6 Hz)
Ejemplo 3
(1) A una suspensión de hidruro de sodio (59,5 mg) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se le agregó una solución de 8-hidroxi-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (600 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) en un baño de agua helada bajo atmósfera de nitrógeno, y esta mezcla se agito durante 30 minutos en las mismas condiciones. A esta mezcla se le agregó en forma de gotas una solución de metanosulfonato de 2,6-dicloro-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)-amino]bencilo (1 g) en N,N-dimetilformamida (25 ml) en un baño de agua helada bajo atmósfera de nitrógeno, y esta mezcla se agito durante 2 horas a la misma temperatura y durante 1 día a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con agua, solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo - metanol) para producir 8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)amino]benciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (772 mg) como un polvo amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,67 (3H, s), 3,21 3H, s), 4,01 (2H, s), 5,38 (3H, s), 5,67 (1H, d, J = 10 Hz), 5,73 (1H, d,
J = 10 Hz), 6,70 (1H, s), 7,21-7,32 (2H, m), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8 Hz), 7,64- 7,80 (3H, m), 7,80-7,89 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6 Hz)
(2) Se calentó una mezcla de 8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)-amino]benciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (750 mg), monohidrato de hidrazina (117 mg) y etanol bajo reflexión durante 4 horas. El precipitado fue eliminado mediante filtrado y el filtrado resultante fue evaporado al vacío. El residuo fue disuelto con una mezcla de cloroformo y metanol (10:1, V/V), el precipitado fue eliminado mediante filtrado y el filtrado resultante fue evaporado al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo - metanol para producir 8-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-dicloro-benciloxi-2-metil -4-(2-piridilmetoxi)quinolina (390 mg) como un polvo amorfo.
RMN (DMSO-d_{6} \delta): 2,55 (3H, s), 2,76 (1H, d, J = 18 Hz), 3,01 (1H, d, J = 18 Hz), 3,11 (3H, s), 3,40-3,60 (1H, m), 4,10 (1H, pico ancho), 5,37-5,63 (4H, m), 7,07 (1H, s), 7,33-7,53 (3H, m), 7,62-7,94 (5H, m), 8,62 (1H, d, J = 6 Hz)
(3) A una solución de 8-(3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina
(30 mg) y ácido 4-(isonicotinamido)cinámico (17 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le agregaron hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (14 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (11 mg) a temperatura ambiente, y esta mezcla se dejó descansar durante 1 día a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con agua y solución de hidrógenocarbonato de sodio acuosa, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada al vacío. El residuo fue purificado mediante una cromatografía de capa delgada preparatoria (cloroformo:metanol = 10:1, V/V) para producir 8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-(4-(isonicotinamido)cinamoilglicil]amino]benciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (19 mg) como un polvo amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,56 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,60 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 5,41 (2H, s), 5,59 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 16 Hz), 6,60- 6,76 (2H, m), 7,12-7,51 (6H, m), 7,51-7,82 (8H, m), 7,97 (1H, d,
J = 8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6 Hz), 8,70 (2H, d, J = 6 Hz), 8,80 (1H, tipo s)
Ejemplo 4
Se obtuvieron los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 3-(3).
(1) 8-[2,6-dicloro-3-[N-[4-(dimetilcarbamoil)-cinamoilglicil]-N-metilamino]-benciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (a partir de 8-[3-(N-glicil-N-metil-amino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina y ácido 4-(dimetil-carbamoil)cinámico).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,64 (3H, s), 2,98 (3H, s ancho), 3,10 (3H, s ancho), 3,25 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,91 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 5,40 (2H, s), 5,64 (1H, tipo s), 6,51 (1H, d, J = 16 Hz), 6,71 (1H, s), 6,75 (1H, tipo t), 7,21-7,35 (3H, m), 7,35-7,45 (3H, m), 7,45-7,64 (5H, m), 7,76 (1H, t, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 8,65 (1H, d,
J = 6 Hz)
(2) 8-[2,6-dicloro-3-[N-[3-metoxi-4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]-N-metilamino]benciloxi]-2-metil-4-(2-
piridilmetoxi)quinolina (a partir de 8-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)
quinolina y ácido 3-metoxi-4-(metilcarbamoil)cinámico).
RMN (CDCl_{3}, \delta) : 2,65 (3H, s), 3,01 (3H, d, J = 6 Hz), 3,27 (3H, s), 3,64 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,87-3,98 (4H, m), 5,40,(2H, s), 5,63 (2H, tipo s), 6,54 (1H, d, J = 6 Hz), 6,68-6,76 (2H, m), 7,04 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23-7,34 (3H, m), 7,41 (1H, t, J = 8 Hz), 7,45-7,55 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,71-7,83 (2H, m), 7,96 (2H, d,
J = 8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6 Hz)
(3) 8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[4-(4-piridilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]-benciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (a partir de 8-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina y ácido 4-(4-piridil-carbamoilcinámico).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,52 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,60 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 5,41
(2H, s), 5,57 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 16 Hz), 6,63-6,82 (2H, m), 7,17-7,55 (6H, m), 7,55-7,70 (5H, m), 7,78 (2H, td, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz), 8,47 (2H, d, J = 6 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6 Hz), 9,07 (1H, s)
(4) 8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[4-(2-oxopirrolidin-1il)cinamoilglicil]amino]-benciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (a partir de 8-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina y ácido 4-(2-oxopirrolidin-1-il)cinámico).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,10-2,25 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,83-3,99 (3H, m), 5,41 (2H, s), 5,64 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 16 Hz), 6,63 (1H, pico ancho), 6,71 (1H, s), 7,23-7,35 (3H, m), 7,41 (1H, t, J = 8 Hz), 7,45-7,70 (7H, m), 7,76 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6 Hz)
(5) 8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[(E)-3-[6-[(E)-2-(piridin-4-il)vinil]piridin-3-il)acrililglicil]amino]benciloxi)-2-
metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (a partir de 8-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina y ácido (E)-3-[6-[(E)-2-(piridin-4-il)vinil)piridin-3-il]acriloico).
RMN (CDCl_{3}, \delta) : 2,65 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,65 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 5,41 (2H, s), 5,64 (2H, tipo s), 7,23-7,45 (8H, m), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,53-7,67 (3H, m), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 8-56-8,67 (3H, m), 8,73 (1H, tipo s)
Ejemplo 5
(1) Se obtuvo 8-[2,6-dicloro-3-[N-[(E)-3-(6-etoxicarbonilpiridin-3-il)-acrililglicil]-N-metilamino]benciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina a partir de 8-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)-quinolina y ácido (E)-3-(6-etoxicarbonilpiridin-3-il)acriloico de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 3-(3).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (1H, t, J = 8 Hz), 2,65 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,66 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,41 (2H, s), 5,65 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 16 Hz), 6,72 (1H, s), 6,83 (1H, pico ancho), 7,23-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56-7,64, (2H, m), 7,76 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87-7,98 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 8 Hz), 8,62-8,67 (1H, m), 8,83 (1H, tipo s)
(2) A una solución de 8-[2,6-dicloro-3-[N-[(E)-3-(6-etoxicarbonilpiridin-3- il)acrililglicil]-N-metilamino]benciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (30 mg) en etanol (0,5 ml) se le agregó solución de hidróxido de sodio 1N acuosa (0,1 ml) a temperatura ambiente, y esta mezcla se agito durante 6 horas a 50ºC. La mezcla de la reacción fue evaporada al vacío, y el residuo fue disuelto en agua. La capa acuosa fue lavada con éter dietílico y ajustada a un pH 5 con ácido clorhídrico 1N. El precipitado resultante fue recogido por filtrado para producir 8-[3-[N[(E)-3-(6-carboxipiridin-3-il)acrililglicil]-N-metilamino]2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (28 mg) como un polvo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,55,(3H, s), 3,15 (3H, s), 3,47-3,58 (1H, m), 3,77-3,90 (1H, m), 5,43 (2H, s), 5,46-5,57
(2H, m), 6,98 (1H, d, J = 16 Hz), 7,08 (1H, s), 7,34-7,95 (9H, m), 8,03-8,53 (3H, m), 8,53-8,65 (2H, m)
(3) A una solución de 8-[3-[N-[(E)-3-(6-carboxipiridin-3-il)acrililglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (25 mg) e hidrocloruro de metilamina (3 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le agregaron hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (7 mg) y 1-hidroxi-benzotriazol (7 mg) a temperatura ambiente, y esta mezcla se dejó descansar durante 1 día a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con agua y solución de hidrógenocarbonato de sodio acuosa, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada al vacío. El residuo fue purificado mediante una cromatografía de capa delgada preparatoria (cloroformo:metanol = 10:1, V/V) para producir 8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[(E)-3-[6(metilcarbamoil)piridin-3-il]acrililglicil]amino]benciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (5 mg) como un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,66 (3H, s), 3,04 (3H, d, J = 6 Hz), 3,26 (3H, s), 3,65 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 5,41 (2H, s), 5,65 (2H, tipo s), 6,63 (1H, d, J = 16 Hz), 6,72 (1H, s), 6,80 (1H, pico ancho), 7,24-7,35 (3H, m), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56-7,65 (2H, m), 7,76 (1H, t, J = 8 Hz), 7,89-8,00 (3H, m), 8,18 (1H, d, J = 8 Hz), 8,59-8,68 (2H, m)
su trihidrocloruro
RMN (CD_{3}OD, \delta): 2,99 (3H, s), 3,23-3,33 (3H, m, solapado con CH_{3}OD), 3,85 (1H, d, J = 18 Hz), 4,03 (1H, d, J = 18 Hz), 5,70 (1H, d, J = 10 Hz), 5,80 (1H, d, J = 10 Hz), 6,05 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 16 Hz), 7,60 (1H, d ancho), 7,68-7,77 (2H, m), 7,82-7,95 (3H, m), 8,10-8,28 (3H, m), 8,34-8,45 (2H, m), 8,75 (1H, t, J = 8 Hz), 8,86 (1H, pico ancho), 9,03 (1H, d, J = 6 Hz)
Ejemplo 6
(1) Se obtuvo 8-[3-[N-[(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrililglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina a partir de 8-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina y ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acriloico de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 3-(3).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,66 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,63 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 4,70 (2H, s), 5,41 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 16 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8 Hz), 6,61 (1H, tipo t), 6,71 (1H, s), 7,22-7,54 (6H,m), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6 Hz)
(2) A una mezcla de 8-[3-[N-[(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrililglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (90 g), trietilamina (56 mg) y diclorometano (2 ml) se le agregó hidrocloruro de 4-piridilacetilo cloruro (53 mg) en un baño de agua helada bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla fue agitada durante 1 hora a la misma temperatura y se la dejó descansar durante 1 día a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada al vacío. El residuo fue purificado mediante una cromatografía de capa delgada preparatoria (cloroformo:metanol = 10:1, V/V) para producir 8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[(E)-3-[6-(4-piridilacetamido)-piridin-3-il]acrililglicil]amino]benciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (10 mg) como un polvo amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,65 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,63 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,74 (2H, s), 3,93 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 5,41 (2H, s), 5,63 (2H, tipo s), 6,46 (1H, d, J = 16 Hz), 6,71 (1H, s), 6,75 (1H, pico ancho), 7,24-7,33 (5H, m), 7,34 (1H, t, J = 8 Hz), 7,40-7,55 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, t, J = 8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8,12- 8,21 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 2 Hz), 8,59-8,67 (3H, m)
Ejemplo 7
Se obtuvo 8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[(E)-3-[6-(2-metilnicotinamido)piridin-3-il]acrililglicil]amino]benciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina mediante la reacción de 8-[3-[N-[(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrililglicil]-N-
metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-2-metilo-4-(2-piridilmetoxi)quinolina con hidrocloruro de 2-metilnicotinoilo cloruro de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 6-(2).
RMN (CDCl_{3}, \delta) : 2,65 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,64 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 5,40 (2H, s), 5,65 (1H, tipo s), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,72 (1H, s), 6,79 (1H, pico ancho), 7,17-7,35 (4H, m), 7,35-7,63 (4H, m), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 8,29 (1H, tipo s), 8,37 (1H, d, J = 8 Hz), 8,55-8,70 (3H, m)
Ejemplo 8
Se agitó una mezcla de 8-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (35 mg), 3-[N-(4-piridil)carbamoil]fenilcarbamato de fenilo (24 mg) y trietilamina (13,9 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) durante 2 horas a 80ºC. La mezcla fue vertida en agua y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada al vacío. El residuo fue purificado mediante una cromatografía de capa delgada preparatoria (cloroformo:metanol = 10:1, V/V) para producir 8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[N'-[3-[N-(4-piridil)carbamoil]fenil]ureidoacetil]amino]-benciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina (15 mg) como un polvo amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,52 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,73-3,99 (2H, m), 5,31-5,43 (3H, m), 5,49 (1H, d, J = 10 Hz), 6,43 (1H, pico ancho), 6,70 (1H, s), 6,93-7,05 (2H, m), 7,12-7,36 (4H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,50-7,70 (2H, m), 7,76 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7,85 (2H, d, J = 6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz), 8,34-8,59 (3H, m), 8,63 (1H, d, J = 6 Hz), 9,70 (1H, s ancho)
Ejemplo 9
Se obtuvo 8-[3-[N-(acetiloglicil)-N-metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina mediante la reacción de 8-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina con anhídrido acético.
Ejemplo 10
Se obtiene [2,6-dimetil-3-[N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]-N-metilamino)-benciloxi]-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina mediante la reacción de 8-hidroxi-2-metil-4-(2-piridilmetoxi)quinolina con cloruro de 2,6-dimetil-3-[N-[4(metilcarbamoil)-cinamoilglicil]-N-metilamino]bencilo de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 
\hbox{1-(2).}

Claims (6)

1. Un compuesto de la fórmula:
5
en la cual
R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o halógeno,
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o halógeno,
R^{4} es piridilalquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{8} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), y
R^{10} es un grupo de la fórmula:
–(AA)--CO--Y--R^{9},
en la cual
R^{9} es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido con sustituto/s seleccionados del grupo que consiste en amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-carbamoilo, piridilalquil (C_{1}-C_{6})-carbamoilo, piridilcarbamoilo, alcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino, piridilcarbonilamino opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), piridilalcanoil
(C_{1}-C_{6})-amino, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcox i(C_{1}-C_{6}), piridilalquenilo (C_{2}-C_{6}) y oxopirrolidinilo,
(AA) es un resto aminoácido, e
Y es alquenileno (C_{2}-C_{6}) o NH,
y
A^{1} es alquileno (C_{1}-C_{6}),
y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
A^{1} es metileno y
(AA) es glicilo.
\newpage
3. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula:
6
en la que
A^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{8} y R^{10} son cada uno como se definió en la reivindicación 1,
o su sal, que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
7
en la que R^{4} y R^{5} son como se definió más arriba,
o su sal con un compuesto de la fórmula:
8
en la que X es un grupo saliente, y
R^{1}, R^{2}, R^{8}, R^{10} y A^{1} son cada uno como se definió mas arriba, o su sal para producir un compuesto de la fórmula:
9
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, R^{10} y A^{1} son cada uno como se definió más arriba,
o su sal, o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
10
en la que R^{8} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
(AA) es un resto aminoácido, y
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y A^{1} son cada uno como se definió más arriba,
o su sal con un compuesto de la fórmula:
R^{9}--Y--COOH
en la que R^{9} e Y son cada uno como se definió en la reivindicación 1,
o su derivado reactivo en el grupo carboxi
o su sal para dar un compuesto de la fórmula:
11
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, A^{1}, (AA) e Y son cada uno como se definió más arriba,
o su sal.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, como ingrediente activo, asociado con un vehículo o excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, sustancialmente no tóxico.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 para ser utilizado como medicamento.
6. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades renales, disfunción cardíaca, hipertensión, Enfermedad de Ménière, alteraciones de la circulación periférica, alteraciones de la circulación cerebral, molestias durante el climaterio, alteraciones de la circulación retinocoroidal, isquemia miocárdica, infarto miocárdico, síndrome de infarto post-miocárdico, angina pectoris, restenosis después de angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA), hepatitis, cirrosis hepática, pancreatitis, íleo, diabetes, complicaciones por diabetes, infertilidad masculina o glaucoma, o para el aumento de la permeabilidad de la barrera cerebral sanguínea.
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