ES2376564A1 - Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer. - Google Patents
Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer. Download PDFInfo
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Abstract
El objeto de la presente invención es la utilización de un anticuerpo o un fragmento del mismo específico contra los receptores NK1, NK2 y/o NK3 de las células, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico del cáncer humano, por administración directa a un mamífero, incluyendo el hombre. En especial, en el caso del melanoma, carcinomas (sobre todo carcinoma de mama, de pulmón, del aparato digestivo, de próstata, de tiroides, de cérvix uterino, de endometrio, de ovario y de vejiga de la orina), leucemias, linfomas, neoplasias de extirpe glial, neoplasias de origen neuroectodérmico, sarcoma humano de Edwing, otros sarcomas (como rabdomiosarcoma y osteosarcoma) y otras neoplasias como neuroblastoma, meduloblastoma y nefroblastoma.
Description
Utilización de anticuerpos contra los receptores
NK1, NK2 y/o NK3, para producir apoptosis en las células tumorales y
modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y
peritumorales, como tratamiento del cáncer.
El objeto de la presente invención es la
utilización de un anticuerpo o un fragmento del mismo específico
contra los receptores NK1, NK2 y/o NK3 de las células, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico del
cáncer humano, mediante la producción de muerte celular o apoptosis
de las células tumorales, la modificación del microambiente
peritumoral (que consiste en las células estromales, matriz estromal
y vascularización intra y peritumoral) y/o la respuesta inflamatoria
y/o inmunitaria circundante al tumor. Especialmente en el caso del
melanoma, carcinomas (sobre todo carcinoma de pulmón, carcinoma de
mama, carcinomas del aparato digestivo, carcinoma de próstata,
carcinoma de tiroides, carcinomas de cérvix uterino, carcinoma de
endometrio, carcinoma de ovario y carcinoma de vejiga de la orina),
leucemias (especialmente Leucemia Linfoblástica humana), linfomas
(especialmente el linfoma de Burkitt humano), neoplasias de extirpe
glial, neoplasias de origen neuroectodérmico, sarcoma humano de
Edwing, otros sarcomas (como rabdomiosarcoma y osteosarcoma) y otras
neoplasias como neuroblastoma, meduloblastoma y nefroblastoma.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se encuadra en el sector
de la medicina. Más en concreto en la biología molecular aplicada a
la medicina, la farmacología y la oncología. Específicamente, está
relacionada con el uso de anticuerpos terapéuticos para la
fabricación de medicamentos para el tratamiento del cáncer en los
seres humanos.
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Los receptores NK1 (receptor neuropeptídico de
la sustancia P), NK2 y NK3 están ampliamente distribuidos en las
células de organismo. Se ha constatado su presencia en el sistema
nervioso central y periférico de los mamíferos, en el aparato
digestivo, en el sistema circulatorio, en las células de extirpe
hematopoyética y de respuesta inflamatoria y/o inmunitaria, así como
en los tejidos blandos y especialmente, en el endotelio vascular.
Actualmente se conocen numerosos procesos biológicos en cuya
regulación están involucrados los receptores NK1, NK2 y NK3.
La sustancia P es un undecapéptido de origen
natural, que se produce en los mamíferos cuya secuencia fue descrita
por Veber et al. (patente US pat. 4,680,283) y que pertenece
a la familia de las taquicininas. El receptor NK1 es un receptor de
las taquicininas. La implicación de la sustancia P y de otras
taquicinas en la etiopatogenia de diversas enfermedades ha sido
ampliamente referida en la bibliografía científica.
En este sentido, la acción de las taquicininas
se ha relacionado con la etiopatogenia de enfermedades del sistema
nervioso humano como la Enfermedad de Alzheimer, la Esclerosis
Múltiple, la Enfermedad de Parkinson, la ansiedad y la depresión
(Neurosci. Res., 1996, 1, 187-214 y Science,
1998, 281, 164-1645).
También se ha constatado la implicación de las
taquicininas en la etiopatogenia de diversas enfermedades con
componente inflamatorio como la artritis reumatoide, el asma, la
enfermedad inflamatoria intestinal, la rinitis alérgica, las
enfermedades inflamatorias intestinales como la colitis ulcerosa y
la enfermedad de Crohn (Auton J: Tachykinin Receptor and Tachykinin
Receptor Antagonist. Pharmacol 1993; 13: 23-93).
En este sentido se han desarrollado antagonistas
no peptídicos de los receptores NK1 como medicamentos para el
tratamiento de diversos desórdenes del sistema nervioso central como
la depresión, la psicosis y la ansiedad (WO 95/16679, WO 95/18124,
WO 95/23798 y WO 01/77100). Se ha descrito que el uso de
antagonistas selectivos del receptor NK1 es útil en el tratamiento
de las náuseas y el vómito inducido por quimioterápicos
antineoplásicos, así como en el tratamiento de ciertas formas de
incontinencia urinaria (Neuropeptides, 1998, 32 (1),
1-49 y Eur. J. Pharmacol, 1999, 383 (3),
297-303).
En un trabajo publicado en 2003 (Giardina G,
et al: Antagonist at the neurokin receptors- Recent patent
literatura. IDrugs 2003; 6:758-772), se hace una
revisión de las patentes más recientes sobre antagonistas de
receptores NK1, NK2 y NK3. Se describen las moléculas de los más
importantes fabricantes mundiales con indicación de sus posibles
aplicaciones entre las que cabe destacar: antidepresivo,
antinflamatorio, ansiolítico, antiemético, tratamiento de la colitis
ulcerosa y otros.
En el artículo publicado en el por Antal Orozs
et al. (Internacional Journal of Cancer, 1995, 60,
82-87), se describe el uso de diversos antagonistas
de la sustancia P (SP) para inhibir la proliferación de carcinoma de
células pulmonares (por ejemplo en células designadas
NCl-H69). De otra parte, en el artículo publicado en
Cancer Research, 1994, 54, 3602-3610, se describen
antagonistas de la Sustancia P capaces de inhibir el crecimiento
in Vitro de varias líneas celulares pulmonares cancerosas
(por ejemplo las células designadas NCl-H510,
NCl-H345 y SHP-77).
En el artículo cuya referencia es Life Sci;
2000, 67(9), 985-1001, se describe que los
astrocitos del sistema nervioso central expresan receptores
funcionales para varios neurotransmisores incluidos los receptores
NK1. En los tumores cerebrales, las células gliales malignas
derivadas de astrocitos desencadenan bajo la acción de las
taquicininas y por mediación de los receptores NK1, la secrección de
mediadores que aumentan su velocidad de proliferación.
Consecuentemente, los antagonistas selectivos del NK1 pueden ser muy
útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de gliomas
malignos.
En la patente EP 773026 (Pfizer) se hace
referencia a la utilización de antagonistas no peptídicos del
receptor NK1 para el tratamiento de cánceres en mamíferos.
Particularmente en el tratamiento de pequeños carcinomas pulmonares,
APUDoma, tumor neuroendocrino y pequeños carcinomas
extra-pulmonares.
Por otro lado en la patente WO 2001001922 se
describe el uso de antagonistas de receptores NK1 para el
tratamiento de adenocarcinoma y muy específicamente los carcinomas
prostáticos.
Diversos estudios con antagonistas específicos
de NK1 y NK2 (como CP-96341-1
-Pfizer-, MEN 11467, SR 48968 -Sanofi- y MEN 11420 -nepadutant-)
han demostrado eficacia de los mismos en el bloqueo de la
proliferación celular (Singh et al., "Increased expression
of preprotachykinin-I and neurokinin receptors in
human breast cáncer cells: implications for bone marrow
metástasis", PNAS 2000, vol. 97, pp. 388-93 y M.
Bigioni et al., "Role of NK-1 and
NK-2 tachykinin receptor antagonism on the growth of
human breast carcinoma cell line
MDA-MB-231".
Anti-cancer drugs 2005. vol. 16, pp.
1083-9).
Se ha descrito que los antagonistas no
peptídicos de receptores NK1 inducen apoptosis (muerte celular) en
las células tumorales de diversos tumores como el carcinoma de
estómago, el carcinoma de colon (Rosso M,
Robles-Frías MJ, Coveñas R,
Salinas-Martín MV, Muñoz M. The NK-1
receptor is expressed in human primary gastric and colon
adenocarcinomas and is involved in the antitumor action of
L-733,060 and the mitogenic action of substance P on
human gastrointestinal cáncer cell lines. Tumour Biol. 2008;
29:245-54) o el melanoma (Muñoz M, Rosso M,
Robles-Frías MJ, Salinas-Martín MV,
Rosso R, González-Ortega A, Coveñas R. The
NK-1 receptor is expressed in human melanoma and is
involved in the antitumor action of the NK-1
receptor antagonist aprepitant on melanoma cell lines. Lab Invest.
2010 Aug; 90(8): 1259-69). Así mismo, se ha
descrito que estos receptores están sobre-expresados
en las células cancerosas.
La patente con referencia ES 2 246 687
(inventor: Muñoz Sáez, Miguel) reivindica la "utilización de los
antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en
la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de
apoptosis en células tumorales de mamíferos" y por lo tanto
"para el tratamiento del cáncer".
Los anticuerpos son compuestos peptídicos con
capacidad para unirse de forma altamente selectiva a diversas
moléculas orgánicas. Su unión a determinados receptores celulares
induce una modificación en la actividad de los mismos, lo que puede
determinar una modificación en las actividades fisiológicas
habituales del metabolismo celular.
El uso de anticuerpos monoclonales dirigidos
contra el dominio extracelular de diversos receptores celulares como
tratamiento para el cáncer, está ampliamente difundido en la
clínica. Entre estos anticuerpos monoclonales terapéuticos aprobados
para su uso en oncología, destacan el trastuzumab que es un
anti-ErbB2/HER2 para el cáncer de mama, el cetuximab
que es un anti-ErbB1/EGFR para el cáncer de colon y
bevacizumab que es un anti-VEGF (receptor del factor
de crecimiento derivado del endotelio vascular) para diversos tipos
de cánceres (G. Adams et al., "Monoclonal antibody therapy
of cáncer", Nature Biotechnology; 2005, 23,
1147-57).
La patente con referencia
(WO/2009/125039-PCT/ES2009/000191) reivindica el
"Uso de un anticuerpo o un fragmento del mismo, específico contra
la sustancia P, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento terapéutico de cánceres que expresen el receptor NK1 y/o
un miembro de la familia de receptores ErbB, por administración
directa a un mamífero, incluyendo el hombre".
Por lo tanto y en conclusión, en la actualidad
son conocidos en el estado del arte, los siguientes hechos:
- 1.
- que los receptores NK1, NK2 y NK3 están ampliamente difundidos en el organismo del ser humano.
- 2.
- que las taquicininas y en concreto la sustancia P actúan sobre el receptor NK1.
- 3.
- que es posible la utilización de antagonistas no peptídicos de los receptores NK1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de diversos desórdenes del sistema nervioso central como la depresión, la psicosis y la ansiedad lo que ha sido objeto de reivindicación en diversas patentes (WO 95/16679, WO 95/18124, WO 95/23798 y WO 01/77100).
- 4.
- que dichos receptores están sobre-expresados en las células cancerosas, respecto a las células no cancerosas normales del organismo humano.
- 5.
- que la utilización de antagonistas no peptídicos del receptor NK1 ha demostrado efectos sobre las células tumorales, que se traducen en la apoptosis (muerte celular) de las mismas. En este sentido se ha reivindicado la "utilización de los antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos" y por lo tanto "para el tratamiento del cáncer" en la patente ES 2 246 687 (inventor: Muñoz Sáez, Miguel).
- 6.
- que la "administración directa de un anticuerpo contra la sustancia P a diferentes líneas celulares tumorales disminuye la proliferación de la célula tumoral e induce muerte de la célula tumoral", como se recoge en el documento de patente con referencia WO/2009/125039-PCT/ES2009/000191, en el que se reivindica el "uso de un anticuerpo o un fragmento del mismo, específico contra la sustancia P, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de cánceres que expresen el receptor NK1 y/o un miembro de la familia de receptores ErbB, por administración directa a un mamífero, incluyendo el hombre".
- 7.
- que, como ha quedado dicho, la patente con referencia ES 2 246 687 (inventor: Muñoz Sáez, Miguel) reivindica el uso de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P (y enumera un determinado número de los mismos, de forma concreta). Por lo tanto, no incluye a los anticuerpos o fragmentos derivados de los mismos, que son de naturaleza, obviamente y claramente peptídica. Este hecho ha permitido, por ejemplo, que se haya podido dar curso a la patente con referencia WO/2009/125039-PCT/ES2009/000191, que reivindica el uso de un anticuerpo o un fragmento del mismo, específico contra la sustancia P para el tratamiento terapéutico del cáncer. Ya que obviamente, como ha quedado expuesto en el anterior apartado, los anticuerpos son de naturaleza peptídica, lo que ha evitado la existencia de conflicto entre ambas patentes (ES 2 246 687 -inventor: Muñoz Sáez, Miguel- y WO/2009/125039).
- 8.
- se ha demostrado la presencia de receptores NK1, NK2 y/o NK3 en las células hemáticas involucradas en la respuesta inflamatoria y/o inmunitaria, en las células de la matriz estromal y en las células propias de la vascularización que rodean a las células tumorales. Se sabe que las células estromales, las células hemáticas involucradas en la respuesta inflamatoria y/o inmunitaria y las células propias de la vascularización influyen en la evolución del tumor.
\vskip1.000000\baselineskip
No obstante, las anterioridades conocidas, que
incluyen (de manera resumida) la utilización de los antagonistas no
peptídicos de receptores NK1 y de un anticuerpo o un fragmento del
mismo específicos contra la Sustancia P como tratamiento del cáncer,
el objeto de la presente invención (y la ventaja técnica que aporta)
es la utilización de un anticuerpo o un fragmento del mismo dirigido
contra los receptores celulares NK1 (receptor neuropeptídico de la
sustancia P), NK2 y/o NK3, para la fabricación de un medicamento o
composición farmacéutica para el tratamiento terapéutico del cáncer
por administración directa a un mamífero, incluyendo el hombre. Ya
que dichos anticuerpos pueden modificar la actividad de estos
receptores induciendo apoptosis de las células tumorales, cambios en
los tejidos peritumorales y modificaciones en la respuesta
inflamatoria y/o inmunitaria, con efectos terapéuticos
beneficiosos.
\vskip1.000000\baselineskip
El objeto de la presente invención es la
utilización de un anticuerpo o fragmento del mismo dirigido contra
los receptores NK1, NK2 y/o NK3 para la producción de muerte celular
y apoptosis en las células tumorales de los seres humanos y para la
inducción de modificaciones en el microambiente que rodea a dichas
células tumorales (matriz estromal, células estromales, células
propias de la respuesta inflamatoria y/o inmunitaria y células
propias de la vascularización de las zonas tumorales y
peritumorales), como tratamiento del cáncer en seres humanos. En
este sentido, se sabe, como se ha indicado en el apartado
correspondiente al estado de la técnica, que el estroma circundante
al tumor, la respuesta inflamatoria y/o inmunitaria y la
vascularización tumoral y peritumoral, desempeñan un papel relevante
en la progresión del cáncer.
Los anticuerpos dirigidos contra los receptores
NK1, NK2 y/o NK3 constituyen unos antagonistas altamente específicos
contra dichos receptores, que modifican o bloquean la actividad de
los mismos e inducen la muerte y apoptosis de las células tumorales,
así como cambios en las células del estroma y la matriz estromal,
que circundan a dichas células tumorales, cambios en las células
hemáticas involucradas en la inflamación y en la inmunidad, además
de cambios en la vascularización de las zonas tumorales y
peritumorales. Esto se traduce en una reducción del tamaño tumoral.
Así, la presente invención está relacionada con el uso de un
anticuerpo o un fragmento del mismo, dirigido contra los receptores
NK1, NK2 y/o NK3 por administración directa al ser humano.
La invención puede alternativamente ser
formulada como un método para el tratamiento terapéutico del cáncer
en el hombre, que comprende la administración de una cantidad
efectiva de un anticuerpo o un fragmento del mismo contra los
receptores NK1, NK2 y/o NK3 lo que modifica la actividad de los
mismos en las células.
En esta invención, el término "administración
directa" significa que el tratamiento no se hace mediante
vacunación con una forma inmunogénica de los receptores NK1, NK2 y/o
NK3 para la producción de anticuerpos por el mismo paciente. En la
presente invención, el anticuerpo se produce fuera del cuerpo y se
administra al paciente.
El tratamiento propuesto por la presente
invención es útil para pacientes afectos de cáncer, en estado
asintomático, sintomático, en tratamiento neoadyuvante (tratamiento
antes de cirugía), en tratamiento adyuvante (tratamiento
complementario después de la cirugía, cuando no hay tumor
macroscópico detectable) y en tratamiento de la enfermedad en
estadio metastático.
Por "cáncer" se entiende un tumor maligno
de potencial crecimiento ilimitado que se expande localmente por
invasión y sistémicamente por metástasis. De acuerdo con la presente
invención, el anticuerpo o el fragmento del mismo contra los
receptores NK1, NK2 y/o NK3, se administran a individuos con un
cáncer.
Las células tumorales sobre las que actúan los
anticuerpos dirigidos contra los receptores NK1, NK2 y/o NK3 se
seleccionan de entre células primarias de melanoma maligno invasivo
humano, células metastásicas de melanoma humano, células de melanoma
humano localizadas en ganglio linfático, células de glioma humano,
células de carcinoma de mama humano, células de carcinoma de pulmón
de células pequeñas humano, células de carcinoma de pulmón de
células grandes humano, células de carcinoma pancreático humano,
células de carcinoma de próstata humano, células de carcinoma de
colon humano, células de carcinoma de estómago humano, células de
carcinoma de ovario humano, células de carcinoma de endometrio
humano, células de carcinoma de cérvix uterino humano, células de
carcinoma de tiroides humano, células de carcinoma de vejiga de la
orina humano, células de leucemia linfoblástica aguda de células B
humana, células de leucemia linfoblástica aguda de células T humana,
células de linfoma de Burkitt humano, células de linfoma de Hodgkin
humano, células de neuroblastoma humano, células de Sarcoma de Ewing
humano, células de Rabdomiosarcoma humano y células de Osteosarcoma
humano, entre otras.
Como se usa aquí "anticuerpo contra los
receptores NK1, NK2 y/o NK3" significa cualquier anticuerpo
policlonal o monoclonal contra los receptores NK1, NK2 y/o NK3. La
invención también contempla el uso de fragmentos de estos
anticuerpos. Un fragmento significa una parte de un anticuerpo
contra los receptores NK1, NK2 y/o NK3 que es de un tamaño
suficiente y conformación adecuada para unirse a un epítopo presente
en los receptores NK1, NK2 y/o NK3 y así modificar su funcionamiento
normal, incluyendo el hecho de evitar que la sustancia P se una a
estos receptores.
Como se usa aquí, el término "específico"
significa que el anticuerpo no tiene asociaciones al azar con otros
antígenos. Numerosas técnicas de ensayo bien conocidas basadas en
reacciones inmunológicas entre antígenos y anticuerpos pueden ser
utilizadas usando los receptores NK1, NK2 y/o NK3 como antígeno para
determinar si un anticuerpo particular o un fragmento de anticuerpo
tiene la capacidad de unirse a un epítopo presente en los receptores
NK1, NK2 y/o NK3, y para, potencialmente, modificar la actividad de
los mismos. Estas técnicas pueden ser, por ejemplo,
"enzyme-linked immunosorbent assays" (ELISA),
ensayos de inmunofluorescencia (IFA), radioinmunoensayos,
inmunoelectroforesis, e "inmunoblotting". Además, para
determinar si un anticuerpo particular o un fragmento de anticuerpo
tiene la capacidad de tratar el cáncer, se puede usar un ensayo de
inducción de apoptosis, que incluya la tinción con DAPI
(4'-6-diamidino-2-phenylindole)
o con anexina.
Constituye otro objeto de la presente invención
la utilización de un anticuerpo o fragmento del mismo generado para
modificar el funcionamiento de los receptores NK1, NK2 y NK3, en la
elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento del
cáncer.
Debe entenderse que el anticuerpo contra los
receptores NK1, NK2 y/o NK3 esta en una forma aceptable
farmacéuticamente para ser administrado a un individuo de forma
intravenosa, oral, parenteral, o de otra manera. Además, el
anticuerpo contra los receptores NK1, NK2 y/o NK3 de la invención
puede ser administrado sólo o en una composición con vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables. Una persona experta en la
materia adaptará la composición dependiendo de la forma particular
de administración. En el caso de administrar un anticuerpo
purificado, la administración oral es el método preferido y se
consigue preferiblemente a través de formas de dosificación sólidas,
que incluyen cápsulas, tabletas, pastillas, polvos y gránulos, entre
otros, o por formas de dosificación líquida. Las preparaciones del
anticuerpo contra los receptores NK1, NK2 y/o NK3 para la
administración parenteral preferentemente incluye soluciones acuosas
o no acuosas estériles, suspensiones o emulsiones, entre otras.
La dosificación del ingrediente activo podrá ser
seleccionada dependiendo del efecto terapéutico deseado, la vía de
administración y la duración del tratamiento. La dosis de
administración y la frecuencia dependerán del tamaño, edad y
condiciones de salud generales del individuo, teniendo en cuenta la
posibilidad de efectos secundarios. La administración también
dependerá del tratamiento simultáneo con otros fármacos y la
tolerancia de cada individuo al fármaco administrado. Las personas
expertas en la materia podrán establecer la dosis apropiada usando
procedimientos estándares. Se entiende que la dosis deberá ser la
cantidad efectiva de anticuerpo en el sentido de que el tratamiento
tenga como mínimo el mismo o mejor efecto que las terapias actuales
en estos pacientes.
La composición deberá comprender el anticuerpo
como único agente contra el cáncer o combinaciones con otros agentes
terapéuticos dependiendo de la condición.
A menos que se defina de otro modo, todos los
términos técnicos y científicos aquí usados tienen el mismo
significado a los habitualmente entendidos por una persona experta
en el campo de la invención. Métodos y materiales similares o
equivalentes a los aquí descritos pueden ser usados en la práctica
de la presente invención. A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Las
realizaciones particulares y los datos presentados, se proporcionan
a modo de ilustración y no se pretende que sean limitativos de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se detalla una selección de las
líneas celulares específicas sobre las que actúan los anticuerpos
dirigidos hacia los receptores NK1, NK2 y/o NK3:
- 1.
- Relacionadas con el melanoma humano: COLO 858 (ICLC, Interlab Cell line collection -CBA- Génova), MEL HO (DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikrorganismen und Zellkulturen) y COLO 679 (DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikrorganismen und Zellkulturen).
- 2.
- Relacionadas con el carcinoma de pulmón de células pequeñas humano: COLO-677 (DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikrorganismen und Zellkulturen).
- 3.
- Relacionadas con el cáncer de mama humano: MT-3 (DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikrorganismen und Zellkulturen).
- 4.
- Relacionadas con el glioma humano y el neuroblastoma humano: GAMG (DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikrorganismen und Zellkulturen) y SK-BE (2) (ICLC, Interlab Cell line collection -CBA- Génova).
- 5.
- Relacionadas con la leucemia linfoblástica B: SD1 (DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikrorganismen und Zellkulturen).
- 6.
- Relacionadas con la leucemia linfoblástica T: BE-13 (DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikrorganismen und Zellkulturen).
- 7.
- Relacionadas con el linfoma de Burkitt humano: CA-46 (DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikrorganismen und Zellkulturen).
- 8.
- Relacionadas con el linfoma de Hodgkin humano: KM-H2 (DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikrorganismen und Zellkulturen).
- 9.
- Relacionadas con el rabdomiosarcoma humano: a-204 (DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikrorganismen und Zellkulturen).
- 10.
- Relacionadas con el sarcoma de Edwing humano: MHH-ES-1 (DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikrorganismen und Zellkulturen).
- 11.
- Relacionadas con el osteosarcoma humano: MG-63 (ICLC, Interlab Cell line collection -CBA- Génova).
- 12.
- Relacionadas con las células humanas de la matriz estromal, de la vascularización y de la respuesta inflamatoria e inmunológica.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el objetivo de analizar si se producía
muerte celular o apoptosis como resultado de la modificación de la
actividad de los receptores NK1, NK2 y/o NK3 mediante el tratamiento
con el anticuerpo anti-NK1, anti-NK2
o anti-NK3, se realizó:
- 1.
- Siembra de cultivos celulares de las líneas celulares relacionadas con cánceres humanos según recomendaciones de los fabricantes y usos habituales de laboratorio.
- 2.
- Siembra de cultivos celulares de las líneas celulares relacionadas con las células humanas de la matriz estromal, de la vascularización y de la respuesta inflamatoria e inmunológica, según recomendaciones de los fabricantes y usos habituales de laboratorio.
- 3.
- Tratamiento de los cultivos celulares con anticuerpo anti-NK1, anti-NK2 o anti-NK3 a diversas diluciones.
- 4.
- Determinación de la presencia de apoptosis. La morfología apoptótica se valoró por microscopía de fluorescencia después de hacer una tinción con DAPI (Roche). Las células apoptóticas se identificaron por las características típicas de la apoptosis, como son la condensación nuclear, la vacuolización nuclear, la pérdida de la integridad de la membrana nuclear y la formación de cuerpos apoptóticos.
- 5.
- Confirmación de la presencia de apoptosis mediante el análisis de los sobrenadantes que incluían las células desprendidas de las placas de Petri. Para comprobar si dichas células se habían desprendido de la placa de Petri a causa de la apoptosis de las mismas, se realizó, así mismo, tinción de DAPI de los precipitados de los sobrenadantes obtenidos de los medios de cultivo. Dichos precipitados incluían la presencia de detritus celulares junto con células que mostraron clara morfología apoptótica.
- 6.
- Análisis de la morfología nuclear y de la apoptosis, que se realizó cada 24 horas durante 96 horas.
- 7.
- Las diferentes dosis se ensayaron por sextuplicado y cada experimento se realizó por triplicado. En cada caso se realizó de forma paralela una siembra control que se sometió a las mismas condiciones que las tratadas con anticuerpo anti-NK1, anti-NK2 o anti-NK3, excepto la exposición a dicho tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
En todas las líneas celulares de cáncer humano
analizadas y sometidas a tratamiento con anticuerpo
anti-NK1, anti-NK2 o
anti-NK3 se observaron características típicas de
apoptosis a las 24 horas. El número de células con características
típicas de apoptosis se incrementó a lo largo del período de
observación (de forma tiempo-dependiente). Estos
resultados no se observaron en cultivos con siembras de control (que
fueron sometidas a un procedimiento en idénticas condiciones a las
anteriores, excepto la exposición al tratamiento con anticuerpo
anti-NK1, anti-NK2 o
anti-NK3).
Además, la inducción de apoptosis en las líneas
celulares analizadas fue dosis-dependiente puesto
que cantidades crecientes de anticuerpo anti-NK1,
anti-NK2 o anti-NK3 incrementaron el
número de células con características típicas de apoptosis.
Claims (6)
1. Utilización de un anticuerpo o un fragmento
del mismo, específico contra los receptores celulares NK1, NK2 y/o
NK3, para la fabricación de un medicamento o composición
farmacéutica para el tratamiento terapéutico del cáncer por
administración directa a un mamífero, incluyendo el hombre.
2. Utilización de un anticuerpo o un fragmento
del mismo, específico contra los receptores celulares NK1, NK2 y/o
NK3, para la fabricación de un medicamento o composición
farmacéutica para la producción de apoptosis en las células
tumorales, por administración directa a un mamífero, incluyendo el
hombre.
3. Utilización de un anticuerpo o un fragmento
del mismo, específico contra los receptores celulares NK1, NK2 y/o
NK3, para la fabricación de un medicamento o composición
farmacéutica para inducir modificaciones en la fisiología normal de
la matriz estromal y las células estromales que rodean a los
tumores, que conduzcan a la reducción del tamaño de los mismos, por
administración directa a un mamífero, incluyendo el hombre.
4. Utilización de un anticuerpo o un fragmento
del mismo, específico contra los receptores celulares NK1, NK2 y/o
NK3, para la fabricación de un medicamento o composición
farmacéutica para inducir modificaciones en las células propias de
la respuesta inflamatoria y/o inmunitaria, que conduzcan a la
reducción del tamaño tumoral, por administración directa a un
mamífero, incluyendo el hombre.
5. Utilización de un anticuerpo o un fragmento
del mismo, específico contra los receptores celulares NK1, NK2 y/o
NK3, para la fabricación de un medicamento o composición
farmacéutica para inducir modificaciones en las células propias de
la vascularización de las zonas tumorales y peritumorales, que
conduzcan a la reducción del tamaño tumoral, por administración
directa a un mamífero, incluyendo el hombre.
6. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en
melanoma, carcinoma (sobre todo carcinoma de mama, carcinoma de
pulmón, carcinomas del aparato digestivo, carcinoma de próstata,
carcinoma de tiroides, carcinomas de cérvix uterino, carcinoma de
endometrio, carcinoma de ovario y carcinoma de vejiga de la orina),
leucemias (especialmente Leucemia Linfoblástica humana), linfomas
(especialmente el linfoma de Burkitt humano), neoplasias de extirpe
glial, neoplasias de origen neuroectodérmico, sarcoma humano de
Edwing, otros sarcomas (como rabdomiosarcoma y osteosarcoma) y otras
neoplasias como neuroblastoma, meduloblastoma y nefroblastoma.
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