ES2344640T3 - Composiciones nutricionales. - Google Patents

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Abstract

Una composición nutricional para pacientes con enfermedades hepáticas o pacientes bajo altos niveles de estrés invasivo donde dicha composición nutricional comprende: como proteínas un hidrolizado de proteínas de la leche y una proteína derivada de leche fermentada; como lípidos un aceite con alto contenido en ácido oleico y lecitina de la leche y/o lecitina de soja; y como carbohidrato la palatinosa; donde la proteína de la leche se selecciona del grupo que consiste en un concentrado de proteínas de la leche (MPC), una proteína del suero de la leche, un concentrado de proteínas de la leche (WPC), un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI), α-lactoalbúmina, β-lactoglobulina, y lactoferrina.

Description

Composiciones nutricionales.
Campo técnico
La presente invención se refiere a composiciones nutricionales útiles para el tratamiento y terapia nutricional de pacientes con enfermedades hepáticas. La presente invención también se refiere a composiciones nutricionales útiles para el tratamiento metabólico y nutricional en pacientes que experimentan estreses invasivos tales como cirugía, infecciones y quemaduras. Además, la presente invención se refiere a composiciones nutricionales útiles para la mejora patológica de pacientes con enfermedades inflamatorias.
Antecedentes de la técnica
En la patología nutricional de enfermedades hepáticas, con respecto al metabolismo de carbohidratos, se observa de forma frecuente una tolerancia anormal a la glucosa generalmente debido a cambios en la actividad de enzimas glicolíticas y una reducida sensibilidad a la insulina en la periferia. Este es el caso especialmente de la cirrosis hepática, donde se potencia el consumo energético y decrece la disponibilidad de los carbohidratos como un sustrato energético. Observaciones del metabolismo proteico en hepatitis y cirrosis hepática muestran un desequilibrio de aminoácidos plasmáticos (un decrecimiento en la relación de aminoácidos de cadena ramificada/aminoácidos aromáticos (la relación Fischer)), un catabolismo proteico potenciado, hiperamonemia, e hiperproteinemia debido a un balance negativo de nitrógeno. Además se ve, con respecto al metabolismo lipídico, una disminución en los ácidos grasos poliinsaturados y las vitaminas liposolubles.
La cirrosis hepática incluye cirrosis compensada y descompensada, que difieren en la patología así como en su tratamiento metabólico y nutricional. La cirrosis compensada se puede tratar de manera muy similar a la cirrosis crónica. Sin embargo, la cirrosis descompensada es un estado de fallo hepático crónico, y dado que se potencia el catabolismo proteico, el exceso de administración de proteínas puede llevar a hiperamonemia. La administración oral de aminoácidos ramificados (BCAA) valina, leucina, e isoleucina puede suprimir el catabolismo proteico en tejidos periféricos, y potenciar la síntesis de proteínas en el hígado. Además, los BCAA metabolizados en músculo forman alanina, que activa la glucogénesis (el ciclo glucosa-alanina) en el hígado, y mejora la eficacia de los carbohidratos como sustrato energético. Por lo tanto, las preparaciones de BCAA (Hepan ED^{R}, Aminoleban EN^{R}: 50 a 150 g/día) se usan para suplementar una falta de energía en los músculos esqueléticos.
Por otro lado, cuando un cuerpo vivo experimenta algo excesivamente invasivo tal como una cirugía, infecciones o quemaduras, se potencia la producción de mediadores inflamatorios locales y sistémicos. Las citoquinas son en particular mediadores importantes, induciendo a una variedad de reacciones en los sistemas circulatorio, endocrino, inmune y metabólico, etc.
En general, las reacciones metabólicas durante la invasión incluyen característicamente proteolisis potenciada de proteínas corporales, especialmente de músculos esqueléticos; producción de glicerol y ácidos grasos debido a lipólisis potenciada; y gluconeogénesis, producción proteica en la fase aguda y producción de albúmina en el hígado. Tanto la inmunidad celular como la humoral se pueden suprimir durante la invasión, y se espera que la síntesis de proteínas inmunorelacionadas disminuya según se potencia considerablemente el catabolismo proteico.
La implicación de varias citoquinas en los cambios metabólicos en cuerpos invadidos se ha revelado en experimentos donde se administran las propias citoquinas, experimentos que bloquean la producción o acción de las citoquinas, etc. Específicamente, las variaciones metabólicas causadas por TNF-\alpha, IL-1, e IL-6 son: (1) glucogenolisis potenciada, hiperglucemia e hipoglucemia con respecto al metabolismo de la glucosa, (por ejemplo, Meszaros K et al. "Tumor necrosis factor increases in vivo glucose utilization of macrophage-rich tissues" Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 149, Nº 1: pág. 1-6, 30 de Noviembre de 1987; Tracey, KJ et al. "Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin" Science, Vol. 234, Nº 4775: pág. 470-474, 24 de Octubre de 1986, Fukushima, R et al. "Different roles of IL-1 and TNF on hemodynamics and interorgan amino acids metabolism in awake dogs" Am. J. Physiol., Vol. 262, Nº3, Pt.1: pág. E275-E281, Marzo de 1992), (2) aumento en el deterioro muscular y liberación de aminoácidos, aumento de la absorción intestinal de la glutamina, aumento en la liberación de la alanina intestinal, aumento de la absorción de aminoácidos hepáticos, y síntesis proteica potenciada en fase aguda con respecto al metabolismo de aminoácidos y proteínas, (por ejemplo, Fukushima, R et al. "Different roles of IL-1 and TNF on hemodynamics and interorgan amino acid metabolism in awake dogs" Am. J. Physiol., Vol. 262, Nº 3, Pt. 1: pág. E275-E281, Marzo de 1992; Moldawer, LL et al. "Interleukin 1 and tumor necrosis factor do not regulate protein balance in skeletal muscle" Am. J. Physiol., Vol. 253, Nº6, Pt.1: pág. C766-C773, Diciembre de 1987), y (3) degradación de ácidos grasos potenciada y actividad lipoproteína lipasa disminuida con respecto al metabolismo lipídico (por ejemplo, Feingold, KR et al. "Multiple cytokines stimulate hepatic lipid synthesis in vivo" Endocrinology, Vol. 125, Nº 1: pág. 267-274, Julio de 1989; Grunfeld, C et al. "Tumor necrosis factor: immmunologic, antitumor, metabolic, and cardiovascular activities" Adv. Intern. Med., Vol. 35: pág. 45-71, 1990; Feingold, KR et al. "Tumor necrosis factor stimulates hepatic lipid synthesis and secretion" Endocrinology, Vol. 124, Nº 5: pág. 2336-2342, Mayo de 1989).
Una forma racional de prevenir anormalidades metabólicas y daños en los órganos causados por citoquinas durante la invasión sería causar una producción normal de citoquinas localmente, mientras que se previene que las citoquinas se extiendan por todo el cuerpo. Tales métodos incluyen el uso de la nutrición entérica, ácidos grasos \omega-3, u hormonas de crecimiento.
Hay varios informes en relación con las diferencias en la producción de citoquinas debido a las diferencias en las rutas de administración nutricionales durante el estrés invasivo. En adultos sanos que no experimentan estrés invasivo, la administración nutricional entérica o intravenosa durante una semana no causa diferencias obvias en sangre de los niveles de TNF-\alpha e IL-6 (por ejemplo Lowry, SF et al. "Nutrient modification of inflammatory mediator production" New Horiz., Vol. 2, Nº 2:pág. 164-174, Mayo de 1994). Sin embargo, cuando la administración nutricional entérica o intravenosa continúa durante siete días y se prosigue por inyecciones intravenosas de endotoxinas, reacciones sistémicas, incluyendo fiebre y liberación de TNF-\alpha y hormonas de estrés, se informa que son más moderadas para la nutrición entérica que para la nutrición intravenosa (por ejemplo, Fong, YM et al. "Total parenteral nutrition and bowel rest modify the metabolic response to endotoxin in humans" Ann. Surgery., Vol. 210, Nº 4: pág. 456.457, Octubre de 1989).
El documento US 5.198.250 describe composiciones alimentarias y farmacéuticas que contienen ácidos grasos monosaturados de cadena corta para la mejora del procesamiento metabólico de lípidos para así reducir el contenido relativo en colesterol LDL plasmático o para aumentar el contenido relativo en colesterol HDL plasmático para disminuir o prevenir la deposición de ácidos grasos en el hígado.
El documento US 5.714.472 describe una formulación nutricional entérica para los requerimientos nutricionales de pacientes en cuidados intensivos con respecto a los requerimientos de reparación de tejidos y curación del paciente.
El documento JP 2002226394A describe una composición de proteínas del suero de la leche y fosfolípidos que mejoran el metabolismo lipídico. Se informa que dicha composición de ingredientes tiene una acción mejorada reduciendo el nivel de colesterol total en suero e hígado y el nivel de lípidos neutros en hígado comparado con el uso separado de cada componente.
El documento US 5.993.221 describe una formulación dietética que comprende ácido araquidónico, que contiene del 2-60% en calorías de un C20 o de ácidos grasos omega-3 más largos y del 2-60% en calorías de ácido araquidónico; la formulación pretende aumentar la inmunidad o minimizar el riesgo de infección en pacientes con enfermedades hepáticas que sufren enfermedades hepáticas crónicas.
Descripción de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones nutricionales para su uso en el tratamiento y terapia nutricional de pacientes con fallo hepático. Además, otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones nutricionales útiles para el tratamiento metabólico y nutricional de pacientes bajo estreses altamente invasivos tales como la cirugía, infección o quemaduras. Además, otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones nutricionales útiles para la mejora patológica de pacientes con enfermedades inflamatorias.
Los presentes inventores descubrieron que la aparición de daños hepáticos inducidos por galactosamina en ratas se pueden suprimir por composiciones nutricionales que comprenden como ingredientes esenciales un hidrolizado de proteínas del suero de la leche, lecitina, un aceite con alto contenido en ácido oleico, y palatinosa. Además, ellos descubrieron que el hidrolizado de proteínas del suero de la leche suprime la producción de TNF-\alpha inducida por LPS e interleucina 6 (IL-6) in vivo. Estos resultados mostraron que las composiciones nutricionales de la presente invención son útiles en el tratamiento y terapia nutricional de pacientes con enfermedades hepáticas, tratamiento metabólico y nutricional de pacientes bajo estreses altamente invasivos tales como la cirugía, infecciones o quemaduras, y mejoras patológicas de enfermedades infecciosas.
La presente invención comprende:
una composición nutricional para pacientes con enfermedades hepáticas que comprende: como proteínas un hidrolizado de las proteínas de la leche y una proteína derivada de leche fermentada; como lípidos un aceite de alto contenido en ácido oleico y lecitina de la leche y/o lecitina de la soja; y como un carbohidrato palatinosa;
en la que dicha proteína de la leche se selecciona del grupo que consiste en un concentrado de proteínas de la leche (MPC), un concentrado de proteínas del suero de la leche (WPC), un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI), \alpha-lactoalbúmina, \beta-lactoglobulina, y lactoferrina; como se reivindica en el grupo de reivindicaciones anexas, y la proteína derivada de leche fermentada procede de una composición en la que el suero en la leche fermentada se ha reducido;
(4) la composición nutricional de acuerdo con (1), en la que dicha proteína derivada de leche fermentada es de queso fresco;
(5) la composición nutricional de acuerdo con (4), en la que dicho queso fresco es queso quark;
(6) la composición nutricional de acuerdo con (1), en la que dicho hidrolizado de proteínas de la leche se puede obtener al hidrolizar un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI) con alcalasa de Bacillus licheniformus, y tripsina de un páncreas porcino;
(7) la composición nutricional de acuerdo con (6), que es un permeado obtenido por tratamiento adicional con una membrana de ultrafiltrado que tiene un peso molecular de fraccionamiento de 10.000.
(8) la composición nutricional de acuerdo con (7), en la que el cromatograma de una separación de HPLC de fase inversa se muestra en la Fig. 1;
(9) una composición nutricional para pacientes bajo altos niveles de estrés invasivo, donde dicha composición nutricional comprende: como proteínas un hidrolizado de proteínas de la leche y una proteína derivada de leche fermentada; como lípidos un aceite con alto contenido en ácido oleico y lecitina de la leche y/o lecitina de la soja; y como un carbohidrato palatinosa;
(10) la composición nutricional de acuerdo con (9), en la que dicha proteína de la leche se selecciona de un grupo consistente en caseína, un concentrado de proteínas de la leche (MPC), un concentrado de proteínas del suero de la leche (WPC), un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI), \alpha-lactoalbúmina, \beta-lactoglobulina, y lactoferrina;
(11) la composición nutricional de acuerdo con (9), en la que dicha proteína derivada de leche fermentada es de una composición en la que el suero en la leche fermentada se ha reducido;
(12) la composición nutricional de acuerdo con (9), en la que dicha proteína derivada de leche fermentada es de queso fresco;
(13) la composición nutricional de acuerdo con (12), en la que dicho queso fresco es queso quark;
(14) la composición nutricional de acuerdo con (9), en la que dicho hidrolizado de proteínas de la leche se puede obtener al hidrolizar un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI) con alcalasa derivada de Bacillus licheniformis, y tripsina de un páncreas porcino;
1. Proteína 1-1. Hidrolizado de proteínas de la leche
Como fuentes de proteína puede usarse una proteína del suero de la leche (un concentrado de proteínas del suero de la leche (WPC), un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI), \alpha-lactoalbúmina (\alpha-La), y \beta-lactoglobulina (\beta-Lg)), un concentrado de proteínas de la leche (MPC o total de proteínas de la leche (TMP)), y similares.
Las enzimas que se usan normalmente para la hidrólisis de proteínas del suero de la leche son, por ejemplo, pepsina, tripsina, y quimotripsina. Sin embargo, también hay informes de estudios que usan papaína derivada de plantas, y proteasas derivadas de bacterias y hongos (Food Technol., 48: 68-71, 1994; Trends Food Sci. Technol., 7: 120-125, 1996; Food Proteins and Their Applications: pág. 443-472, 1997). La actividad de la enzima hidrolizante de proteínas del suero de la leche varía en gran medida. La pepsina degrada la \alpha-La desnaturalizada y \alpha-La, pero no la \beta-Lg nativa (Neth. Milk Dairy J., 47: 15-22, 1993). La tripsina hidroliza lentamente la \alpha-La pero casi no degrada la \beta-Lg (Neth. Milk dairy J., 45: 225-240, 1991). La quimiotripsina degrada rápidamente la \alpha-La, sin embargo degrada lentamente la \beta-Lg. La papaína hidroliza la albúmina sérica bovina (BSA) y la \beta-Lg, pero muestra resistencia a la \alpha-La (Int. Diary Journal 6: 13-31, 1996a). Sin embargo bajo pH ácido, la \alpha-La no unida a Ca se degrada completamente por la papaína (J. Dairy Sci., 76: 311-320, 1993).
Al controlar la degradación enzimática de una proteína de la leche y al modificar la proteína, las características funcionales de esa proteína se pueden alterar sobre un amplio intervalo de condiciones de pH y de procesamiento (Enzyme and Chemical Modification of proteins in Food proteins and their Applications pág. 393-423, 1997 Marcel Dekker, Inc., New York, 1997; Food Technol., 48: 68-71, 1994).
La hidrólisis de enlaces peptídicos aumenta el número de grupos cargados y la hidrofobia, disminuye el peso molecular, y modifica la configuración molecular (J. Dairy Sci., 76:311-320, 1993). Los cambios en las propiedades funcionales dependen en gran manera del grado de hidrólisis. Los mayores cambios observados comúnmente en la funcionalidad de las proteínas del suero de la leche son el aumento de la solubilidad y el descenso de la viscosidad. A menudo cuando el grado de hidrólisis es alto, los hidrolizados no precipitarán, ni por calentamiento, y son altamente solubles a pH de 3,5 a 4,0. Los hidrolizados también tienen mucha menos viscosidad que las proteínas intactas. Esta diferencia es especialmente destacada cuando la concentración de proteínas es alta. Otros efectos incluyen propiedades de gelificación alteradas, termoestabilidad potenciada, aumento de las propiedades de emulsión y formación de espuma y disminución de la estabilidad de emulsión y formación de espuma (Int. Dairy journal, 6:13-31, 1996a; Dairy Chemistry 4 pág. 347-376, 1989; J. Dairy Sci., 79:782-790, 1996).
Se conocen varios oligopeptídos bioactivos derivados de proteínas de la leche (Yoshikawa, M, "New Horizon in Milk Science", Yoshikawa, M. ed., 188-195, Kougaku Shuppan, 1998; Otani, H., "New Horizon in Milk Science" Yoshikawa, M. ed. pág. 97-99, Kougaku Shuppan, 1998; Otani, H., Milk Science, 47: 183, 1998; Trends in Food Science and Technology, 9:307-319, 1998). Son ejemplos de éstos los péptidos con actividad inhibidora (efecto hipertensivo).de la enzima convertidora de angiotensina (ACE).
Hay informes que implican a una variedad de péptidos que pueden tener actividad inhibidora de ACE, como se predijo a partir de mediciones in vitro (por ejemplo, J. Dairy Res., 67: 53-64, 2000; Br. J. Nutr., 84: S33-S37, 2000). Hay informes de investigación sobre la purificación e identificación de péptidos inhibidores de ACE desde hidrolizados usando varias técnicas de cromatografía (por ejemplo, Maruyama, S., & Suzuki, H., Agricultural and Biological Chemistry, 46: 1393-1394, 1982; Miyoshi S. et al., Agri. Biol. Chem., 55: 1313-1318, 1991; Food Science and Biotechnology, 8: 172-178, 1999; Biosci. Biotech. Biochem., 57: 922-925, 1993).
Desde estos informes, se considera que la actividad inhibidora de ACE existe en muchas fracciones obtenidas usando separaciones basadas en columna. De esta manera las características moleculares de las sustancias inhibidoras de ACE son considerablemente diversas. La inhibición de ACE se encuentra de hecho en varias proteínas, proteasas, e hidrolizados producidos bajo condiciones de hidrólisis. Este hecho sugiere que una variedad de péptidos con una gama de secuencias de aminoácidos también pueden tener actividad inhibidora de ACE. Debido a la variedad química de estos péptidos, la purificación de hidrolizados usando cromatografía puede acompañarse siempre por una pérdida parcial de péptidos activos. Durante la hidrólisis, la actividad inhibidora de ACE se crea y destruye continuamente. Cuando estos dos procesos se optimizan, se da lugar al máximo de la actividad del hidrolizado. La actividad inhibidora de ACE se determina por el conjunto de composiciones de péptidos hidrolizados, y depende de la especificidad de la hidrolasa y de las condiciones de proceso.
Hay un informe sobre la optimización (usando la metodología de superficie de respuesta) de la hidrólisis de proteínas del suero de la leche para maximizar la actividad inhibidora de ACE y mantener la hidrólisis requerida al mínimo (International Dairy Journal 12: 813-820, 2002).
La presente invención reveló por primera vez que hidrolizados de proteínas de la leche suprimen la producción in vivo de IL-6 y TNF-\alpha inducida por LPS. Ha habido varios informes respecto al efecto de los péptidos derivados de proteínas de la leche sobre la producción de citoquinas. Hay informes de que péptidos derivados de caseína bovina potencian la producción de IL6 y TNF-\alpha inducida por LPS a partir de macrófagos mieloides murinos (J. Sci. Food Agric., 81: 300304, 2000). También hay informes de que los péptidos que inducen la producción de IL-6 en respuesta a la estimulación por LPS existen en el sobrenadante de leche fermentada por el Lactobacillus probiótico (Milchwissenschaft, 57(2): 66-70, 2002). Sin embargo, según el conocimiento de los presentes inventores, no hay informes sobre la supresión de la producción de citoquinas inflamatorias por proteínas derivadas de leche. Además, como en los péptidos que tienen la actividad inhibidora de ACE anteriormente mencionada, los péptidos que suprimen la producción de IL-6 y TNF-\alpha inducida por LPS pueden existir en muchas fracciones obtenidas a partir de varias separaciones basadas en columna.
Por ello, al usar como un índice el efecto supresor sobre la producción de IL-6 y TNF-\alpha inducida por LPS, las condiciones para la hidrólisis de proteínas de la leche (temperatura de desnaturalización, pH, temperatura, tiempo de hidrólisis, y relación enzima/sustrato) se puede optimizar según la referencia mencionada anteriormente (International Dairy Journal 12: 813-820, 2002). Por ello, la presente invención incluye las condiciones optimizadas de hidrólisis obtenidas de esta manera.
Además de las referencias citadas anteriormente, existen muchas patentes (solicitudes de patente publicadas y patentes) con respecto a los hidrolizados de las proteínas de la leche. Los ejemplos incluyen: una patente sobre la hidrólisis separada de caseína y proteínas del suero de la leche, seguida por la adsorción y eliminación de la porción hidrófoba, y después mezcla de la caseína y las proteínas del suero de la leche en una relación designada (Patente Japonesa Nº 2.986.764); una patente sobre la hidrólisis de las proteínas del suero de la leche con proteasas derivadas de Bacillus y de actinomicetos, seguida por la eliminación de la enzima y de los productos insolubles de la hidrólisis (Patente Japonesa Nº 3.222.638); una patente sobre una mezcla de péptidos en la que la relación molar de aminoácidos ramificados/aminoácidos aromáticos, alcanzada por la degradación enzimática de la \beta-lactoglobulina, es del 10 por ciento en peso o más, donde los aminoácidos aromáticos son menos del 2,0 por ciento en peso, y donde el peso molecular medio es de varios cientos a varios miles (Patente Japonesa Nº 3.183.945); una patente sobre la degradación enzimática selectiva de la \beta-lactoglobulina en la proteína del suero de la leche (Patente Japonesa Nº 2.794.305); y una patente sobre el uso de las proteasas derivadas de B. licheniformis y/o B. subtilis para hidrolizar las proteínas del suero de la leche por la técnica non-pH-stat del 15% al 30% (Equivalente de Dextrosa; DE), y después la obtención del permeado de una membrana de ultrafiltración con un valor límite mayor de 10.000 (Patente Japonesa Nº 3.167.723); y la presen-
te invención incluye patentes y patentes publicadas sin examinar aparte de estas patentes y solicitudes de patentes.
Los hidrolizados de las referencias anteriormente mencionadas y patentes y solicitudes de patentes pueden suprimir la producción de IL-6 y TNF-\alpha inducida por LPS o no se puede investigar usando un sistema de ensayo conocido (por ejemplo, Experimental Medicine Supplementary Vol. "Bio Manual UP Experiment Series", Cytokine Experiment Methods, Miyajima, A., Yamamoto, M. ed., Yodosha, (1997)). Por lo tanto, los hidrolizados que tienen la actividad para suprimir la producción de TNF-\alpha e IL-6 se incluyen en la presente invención.
Por ejemplo, cinco parámetros seleccionados para la optimización son calentamiento preliminar, relación enzima sustrato (E/S), pH, temperatura de hidrólisis, y tiempo de hidrólisis.
Calentamiento preliminar: 65-90ºC
E/S: 0,01-0,2
pH: 2-10
Temperatura de hidrólisis: 30-65ºC
Tiempo de hidrólisis: de 3 horas a menos de 20 horas
Los ejemplos de las enzimas usadas incluyen las siguientes enzimas de Nova Nordisk:
1)
Endoproteasas
Derivada de B. licheniformis: Alcalase
Derivada de B. lentus: Esperase
Derivada de B. subtilis: Neutrase
Derivada de Bacteria: Protamex
Derivada de páncreas porcino: PTN (tripsina)
2)
Exoproteasas
Derivada de Aspergillus oryzae: Flavorzyme
Derivada de vísceras porcinas o bovinas: carboxipeptidasa.
Los ejemplos aparte de las enzimas anteriormente mencionadas incluyen la pancreatina de origen animal, pepsina, papaína derivada de plantas, bromelina, endoproteasas y exoproteasas derivadas de microorganismos (por ejemplo, Lactobacillus, levaduras, mohos, y micobacterias), y su material purificado rudimentariamente y homogeneizados bacterianos. Además, se usan combinaciones de Alcalase derivada de B. licheniformis y PTN derivada de páncreas porcino (tripsina) de manera frecuente al combinar enzimas.
Los hidrolizados de proteínas de la presente invención incluyen: hidrolizados enzimáticos que por sí mismos suprimen la producción de TNF-\alpha y/o IL-6 inducida por LPS; soluciones retenidas o permeados tras ultrafiltración; e hidrolizados comerciales de las proteínas de la leche que muestran una actividad similar.
Se estima que el contenido en hidrolizados de las proteínas de la leche es de 0,9 a 3 g, o preferiblemente de 1,2 a 2 g por 100 ml de producto. Se puede confirmar el intervalo óptimo mediante experimentación (por ejemplo, al usar la inhibición de la producción de TNF-\alpha como un índice).
1-2. Proteínas derivadas de leche fermentada
Las proteínas derivadas de leche fermentada (yogur) tienen una puntuación de aminoácidos de 100, su capacidad para ser digeridas y absorbidas se eleva mediante fermentación, y tienen un alto valor nutricional. Los ingredientes incluyen aquellos en los que se ha reducido la porción acuosa (suero de la leche) en la leche fermentada (yogur) (por ejemplo Patente Japonesa Nº 3.179.555).
Aunque que hay muchos tipos de quesos frescos, que incluyen queso cottage, queso quark, queso Oaxaca, queso neuchatel, queso en crema, mozzarella, ricota, y mascarpone, el queso quark es la fuente apropiada. Se conoce bien el procedimiento para producir queso quark (por ejemplo, Solicitud de Patente Japonesa Publicada Sin examinar Nº (JP-A) Hei6-228013).
El contenido de proteínas derivadas de leche fermentada puede ser de 2-6 g, o preferiblemente de 2,5-4,5 g de proteína por 100 ml de producto.
2. Lípidos 2-1. Fosfolípidos
Como fosfolípidos se usa una combinación de lecitina derivada de leche y lecitina derivada de soja o lecitina de yema del huevo. También se puede usar lecitina derivada de leche sola. El término "lecitina" se usa sólo para la fosfatidilcolina en campos tales como el de la bioquímica, medicina y farmacología. Sin embargo, en los campos comercial e industrial, la lecitina se usa como un término general para la fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, y una mezcla de otros fosfolípidos. En "Japan's Specifications and Standards for Food Additives", 7ª Edición (1999) la lecitina se define como "una sustancia obtenida del aceite de semillas o de fuentes animales, cuyo componente principal son los fosfolípidos". También se hace referencia en la presente invención a los fosfolípidos derivados de la leche colectivamente como "lecitina derivada de leche".
Lecitina derivada de leche
El fosfolípido de la leche (lecitina de la leche) comprende esfingomielina (SM), fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilinositol (PI), fosfatidilserina (PS), y lisofosfatidilcolina (LPC), y sólo existe en las membranas de los glóbulos grasos de la leche (MFGM). La composición de la fracción de fosfolípidos de MFGM se muestra en la Tabla 1 (Bulletin of Japan Dairy Technical Association, Vol. 50: pág. 58-91, 2000).
Como se indica en la Tabla 1, la lecitina de la leche incluye característicamente una gran cantidad de SM, que no se encuentra en la lecitina de la soja. Cuando se administra a ratas, la lecitina de la leche aumenta el contenido en DHA en cerebro e hígado en una medida mayor que la lecitina de la soja. También, cuando se compara con la lecitina de la soja o de la yema del huevo, la lecitina de la leche es más efectiva en mejorar la hiperlipidemia y el hígado graso. Además, se sabe que la SM está implicada en el metabolismo del colesterol, por ejemplo, la SM regula la actividad HMG-CoA reductasa implicada en la biosíntesis del colesterol, y está implicada en la regulación de la absorción del colesterol en el tracto intestinal. Por consiguiente, se piensa que la capacidad de PC y PE para mejorar el metabolismo de los lípidos puede potenciarse adicionalmente por SM (Sasaki, H., Milk Science 51(2): 93-94, 2002).
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TABLA 1
1 
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Los ejemplos de sustancias que tienen un gran contenido de MFGM incluyen subproductos de WPI liofilizados producidos al combinar ultrafiltración (UF) y microfiltración (MF) (Solución retenida de MF), fracciones en las que se retira la grasa anhidra de la leche (AMF) de la crema o mantequilla (suero de mantequilla), y fracciones en la que se elimina la AMF de la crema de suero (suero de crema de suero). Se conocen bien, métodos para obtener concentrados fosfolipídicos que usan éstos como materiales de partida (por ejemplo, se incluye en la presente invención el documento JP-A Hei7-173182).
Lecitina de soja
Aunque la lecitina de soja se usa ampliamente como un aditivo natural de los alimentos en el campo de los alimentos y los productos alimentarios, también se usa la polienofosfatidilcolina como un fármaco (aplicaciones: para la mejora de la función hepática, hígado graso, e hiperlipidemia en enfermedades crónicas del hígado). Los ejemplos de las funciones fisiológicas de la lecitina de soja incluyen la regulación de la morfología y función de las biomembranas, la mejora de: funciones pulmonares; arteriosclerosis; metabolismo lipídico; y metabolismo lipídico en el hígado, y la mejora y progreso en la función nerviosa (Food Processing and Ingredients, Vol. 29(3): 18-21, 1994).
Los productos "naturales" de la lecitina normalmente se clasifican de acuerdo con su contenido en PC. Se han producido varios tipos de lecitinas enriquecidas de acuerdo con su uso. Como indica la Tabla 2, los productos de la lecitina de soja se clasifican convenientemente de acuerdo con las diferencias en el contenido del ingrediente principal. la PC, basado en la purificación y fraccionamiento de la lecitina de soja (Fujikawa, T., Oil Chemistry, Vol. 40(10): 951-958, 1991).
TABLA 2
2
Se pueden usar la lecitina de la leche y la lecitina de la soja solas o en combinación. El contenido total por 100 ml de producto puede ser de 0,1-0,5 g, o preferiblemente de 0,2-0,3 g. El contenido en ácido oleico puede ser de 2-3 g, o preferiblemente de 2,1 a 2,5 g.
2-2. Otros lípidos
El Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar recomienda que se cambie la relación de ingesta preferida de ácidos grasos saturados (SFA: ácido palmítico, ácido esteárico, etc.): ácidos grasos insaturados monovalentes (MUFA: ácido oleico, etc.): ácidos grasos insaturados polivalentes (PUFA: ácido linólico, ácido linolénico, etc.) de la anterior 1:1:5:1 a 3:4:3, y que la relación de ácidos grasos n-6: n: 3 se haga 4:1. Una de las razones para esta recomendación es que en Japón es difícil poner en práctica una dieta en la que la relación de ingesta de MUFA sea 1,5 veces la de SFA y PUFA. Por lo tanto, se mejora el contenido en MUFA en la composición de ácidos grasos de los lípidos. El ácido oleico, que es un ácido graso insaturado monovalente, se mezcla en la composición de ácidos grasos para componer más del 30%, o preferiblemente más del 30-60% de la mezcla. Las fuentes de lípidos que contienen una gran cantidad de ácido oleico incluyen aceite de girasol con alto contenido en ácido oleico, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de cártamo con alto contenido en ácido oleico, aceite de soja, aceite de maíz, y aceite de palma. Además, aceites y grasas ajustados nutricionalmente (NOF Corporation) también son una fuente de lípidos que contiene ácido oleico. Se puede usar el aceite de girasol, el aceite de colza, el aceite de oliva y una mezcla que contiene aceite de oliva. Se selecciona un contenido apropiado de ácido oleico por cada 100 g de producto desde 1-6 g. Además, se añaden ácidos grasos insaturados polivalentes tales como DHA, EPA, y ácido araquidónico, y ácidos grasos de cadena media tales como ácido caprílico, ácido cáprico, y ácido láurico para ajustar la relación de SFA: MUFA: PUFA a 3:4:3.
3. Carbohidratos y fibras dietéticas
El principal carbohidrato al que se hace referencia en la presente invención es la Palatinosa. Ejemplos de otros carbohidratos incluyen alcoholes de azúcares (sorbitol, xilitol, maltitol, etc.), miel, azúcar granulado, glucosa, fructosa, y azúcar invertido.
La Palatinosa incluye jarabe de palatinosa, palatinosa reducida, jarabe de almidón de palatinosa. El jarabe de almidón de palatinosa es una sustancia líquida en forma de jarabe de almidón que contiene como principal ingrediente un oligosacárido tal como un tetrasacárido, un hexasacárido, y un octasacárido producidos cuando la palatinosa se polimeriza por deshidratación. En una manera similar a la sacarosa, la palatinosa se digiere a glucosa y fructosa y entonces se absorbe (Goda, T. et al., Journal of Japanese Society of Nutrition and Food Science, Vol. 36(3):169-173, 1983). Sin embargo, dado que la hidrólisis de la palatinosa es lenta, 1/5 de la de sacarosa (Tsuji, Y. et al., J. Nutr. Sci. Vitaminol., 32: 93-100, 1986), después de la ingestión la concentración de glucosa sanguínea y de insulina se mantienen a un nivel constante durante un largo tiempo (Kawai, K. et al., Endocrinol, Japan, 32(6): 933-936, 1985).
El contenido de palatinosa por 100ml de producto puede ser de 4-15 g, o preferiblemente de 5-6 g.
La relación de energía para proteínas, lípidos y carbohidratos es casi la misma que en los "Sixth Revised Nutritional Requirements of the Japanese", y se considera que es de 15-25 kcal para proteínas, de 20-30 kcal para lípidos, y de 45-65 kcal para carbohidratos.
Las fibras dietéticas se pueden dividir en fibra dietética soluble en agua y fibra dietética insoluble. Se pueden usar oligosacáridos indigeribles, lactulosa, lactitol, o rafinosa como fibras dietéticas solubles en agua. Los oligosacáridos indigeribles funcionan para mejorar el ambiente intestinal al alcanzar el intestino grueso sin digerir y contribuyendo a la activación y crecimiento de las bifidobacterias intestinales. La lactulosa es un disacárido sintético que consta de galactosa y fructosa, y se usa como agente farmacéutico básico para la hiperamonemia (Bircher, J. et al., Lancet: 890, 1965). La encefalopatía hepática recurrente crónica debida a fallo crónico responde bien a la administración de lactulosa, a la infusión de aminoácidos especiales para fallo hepático (solución de Fischer), y similares. El lactitol (\beta-galactosil-sorbitol), el cual debería estar considerado una lactulosa de segunda generación, tiene efectos clínicos similares a la lactulosa, (Lanthier, PL. y Morgan, M., Gut, 26: 415, 1985; Uribe, M. et al., Dig. Dis. Sci., 32: 1345, 1987; Heredia, D. et al., J. Hepatol., 7: 106, 1988; Riggio, O., et al., Dig. Dis. Sci. , 34: 823, 1989), y se usa en la actualidad como agente terapéutico para la hiperamonemia.
Otros candidatos como fibras dietéticas solubles en agua incluyen productos que mejoran el metabolismo lipídico (disminuyendo el colesterol y los trigliceridos) tales como la pectina (protopectina, ácido pectínico, ácido péctico), productos de la degradación enzimática de la goma guar, y goma de la semilla del tamarindo. Los productos de la degradación de la goma guar suprimen la elevación de los niveles de glucosa sanguínea, economizando insulina (Yamatoya, K. et al., Journal of Japanese Society of Nutrition and Food Science, Vol. 46: 199, 1993). Además, los candidatos como fibras dietéticas solubles en agua incluyen, como fibras dietéticas solubles en agua de alto peso molecular: glucomanano de konjac, ácido algínico, ácido algínico de bajo peso molecular, psyllium, goma arábiga, polisacáridos de algas (celulosa, sustancias similares a la lignina, agar, carragenina, ácido algínico, fucoidina, y laminarina), gomas producidas por microorganismos (goma welan, curdlan, goma xantano, goma gellan, dextrano, pululano, y goma rhamsan), otras gomas, (goma de judía del algarrobo, goma de tamarindo, goma de tara, goma derivada de savia del karaya, y goma de tragacanto); y como fibras dietéticas solubles en agua de bajo peso molecular: polidextrosa, dextrina indigerible, maltitol y similares.
Las fibras dietéticas insolubles aumentan el volumen de material sin digerir en el intestino grueso y acorta su tiempo de paso. Esto aumenta la frecuencia de defecación y la cantidad de la deposición. Ejemplos de candidatos como fibras dietéticas insolubles incluyen celulosa, hemicelulosa, lignina, quitina, quitosano, fibra dietética de la soja, salvado de trigo, fibra de pino, fibra de maíz, y fibra de remolacha.
4. Vitaminas
Hay actualmente 13 tipos de vitaminas conocidas. De éstas, se conoce que las vitaminas A, K y el complejo B (B_{1}, B_{2}, ácido nicotínico, B_{6}, ácido pantoténico, ácido fólico, B_{12}, y biotina), están muy implicadas con el hígado. Las principales preocupaciones en relación a la hepatopatía son la deficiencia y superabundancia de vitamina A, deficiencia de complejo de la vitamina B y superabundancia de vitamina K.
Cuando la ictericia obstructiva o semejante causa un desabastecimiento de bilis en el tracto intestinal, la tasa de absorción de la vitamina A disminuye, dando como resultado una deficiencia de vitamina A. Además, bajo condiciones de nutrición baja en proteínas, decrece la producción de proteína de unión a retinol (RBP). Así pues, la vitamina A no se distribuye a los órganos diana, y se expresan los síntomas de la deficiencia. En casos de cirrosis descompensada, aparecerán síntomas de envenenamiento por un exceso relativamente pequeño de vitamina A. En enfermedades hepáticas crónicas, se observa una utilización disfuncional del complejo de la vitamina B. Dado que también se puede utilizar la vitamina K sintetizada por enterobacterias, no se suelen ver deficiencias de la vitamina K. Sin embargo, cuando hay un desabastecimiento de bilis en el tracto intestinal debido a una ictericia obstructiva, puede ocurrir una disminución en la tasa de absorción de la vitamina K.
Por ello, las presentes composiciones nutricionales pueden contener una cantidad apropiada de cada vitamina basada en la relación de la vitamina con el hígado.
5. Minerales
Los electrolitos normalmente en cuestión en la regulación humoral son sodio, cloro, potasio, fósforo, calcio y magnesio. Cuando se prepara una prescripción de minerales, se consideran tres factores: (1) si los minerales a absorber por las células están suministrados de forma suficiente, (2) si el entorno endocrino del paciente puede hacer frente suficientemente a la cantidad y variedad de sustratos nutricionales a administrar, y (3) si el volumen de agua administrada es adecuado para medir la carga osmótica en el riñón, y para mantener una presión osmótica adecuada en la orina.
También se pueden incluir hierro y oligoelementos naturales tales como levaduras minerales como cobre, zinc, selenio, manganeso y levaduras de cromo. También se pueden incluir el gluconato de cobre, gluconato de zinc y similares.
Las composiciones nutricionales tienen una presión osmótica de aproximadamente 300-1000 mOsm/l, y pueden tener, por ejemplo, una presión osmótica de aproximadamente 300-750 mOsm/l. Cuando se mide a temperatura ambiental, las composiciones nutricionales tienen una viscosidad de aproximadamente 5-40 cp (1cp=0,001 Pa/s), o preferiblemente menor de 20.
El contenido calórico de las composiciones nutricionales es aproximadamente de 1-2 kcal/ml, o preferiblemente 1-1,5 kcal/ml.
Las composiciones nutricionales están preferiblemente en una forma usable directamente. En esta forma, las composiciones se pueden administrar por medio de un tubo desde la nariz al estómago y el yeyuno (una porción del intestino delgado), o se pueden ingerir por vía oral. Tales composiciones nutricionales pueden tomar varias formas, por ejemplo, bebidas de tipo zumo de frutas o batidos. Las composiciones nutricionales también pueden ser un polvo soluble que puede reconstituirse antes del uso.
Las composiciones nutricionales pueden incluir varios saporíferos (por ejemplo, vainilla), edulcorantes y otros aditivos. Se pueden usar edulcorantes artificiales como el aspartamo.
Además, se pueden añadir de 5 mg a 500 mg (0,005% a 0,5%) de extracto de champiñón para reducir el olor fecal, y se pueden añadir para la fortificación nutricional de 10 \mug a 200 \mug (0,00001% a 0,0002%) de preparación de carotenoides (por ejemplo, \alpha-caroteno, \beta-caroteno, licopina, y luteína).
Además, también se pueden añadir catequina, polifenoles y similares como antioxidantes.
Las composiciones nutricionales se pueden preparar, por ejemplo, al mezclar proteínas, carbohidratos, y lípidos en las combinaciones que se muestran en la Tabla 3. En este caso, se pueden poner emulsionantes en la mezcla.
La preparación de las composiciones nutricionales de esta invención se puede llevar a cabo por métodos bien conocidos en la técnica. Estos métodos incluyen, por ejemplo, una esterilización previa por calor de una composición nutricional líquida y seguida de su introducción aséptica en un recipiente (por ejemplo, un método que usa tanto la esterilización UHT como el empaquetado aséptico), o vertido de una composición nutricional líquida en un recipiente, y después esterilización por calor del recipiente (por ejemplo, usando un autoclave).
Cuando la presente invención se usa como un líquido, se pueden verter sustancias de homogeneización en un recipiente de tipo lata, y después esterilizarse a alta temperatura, o de forma alternativa se puede esterilizar con calor de nuevo a aproximadamente 140-145ºC durante aproximadamente 5-8 segundos, enfriarse y después introducirse asépticamente. Cuando se usa como un polvo, las sustancias de homogeneización pueden, por ejemplo, secarse por pulverización.
Las composiciones nutricionales de esta invención se pueden usar como alimento para el tratamiento nutricional de la hepatitis aguda (hepatitis fulminante), hepatitis crónica, cirrosis compensada y cirrosis descompensada. Las composiciones nutricionales de esta invención son especialmente útiles para el tratamiento nutricional del fallo hepático crónico con la posibilidad de desarrollar encefalopatía hepática. En particular, las composiciones nutricionales de esta invención se pueden usar como suplementos nutricionales para pacientes con fallo hepático crónico que son capaces de ingerir alimento.
Además, las composiciones nutricionales de esta invención se pueden usar para el tratamiento nutricional de pacientes bajo un estrés invasivo tal como cirugía, infección, y quemaduras.
Las composiciones nutricionales de esta invención también se pueden usar como alimentos en dietas terapéuticas para pacientes con enfermedades hepáticas (dietas para enfermedades hepáticas), o como las composiciones nutricionales por tubo o entéricas.
La administración de las composiciones nutricionales difiere dependiendo de la condición, peso, y edad del paciente, y de si la composición nutricional es la única fuente nutricional. El médico al cargo determina la cantidad a administrar.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un cromatograma en fase inversa del permeado UF (peso molecular de corte: 10.000) de un hidrolizado de un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI).
La Fig. 2 muestra el efecto de la composición nutricional y Meibalance C en la supresión del aumento de GOT y GPT en ratas modelo con hepatopatía causada por galactosamina.
La Fig. 3 muestra el cambio en las concentraciones sanguíneas de GOT y GPT tras la administración de galactosamina.
La Fig. 4 muestra el cambio en la concentración sanguínea de GOT tras la administración de ConA.
La Fig. 5 muestra el cambio en la concentración sanguínea de GPT tras la administración de ConA.
La Fig. 6 muestra el cambio en la concentración sanguínea de TNF-\alpha tras la administración de ConA.
La Fig. 7 muestra el efecto del hidrolizado de proteínas del suero de la leche en la supresión de la producción de TNF-\alpha inducido por LPS.
La Fig. 8 muestra el efecto del hidrolizado de proteínas del suero de la leche en la supresión de la producción de IL-6.
La Fig. 9 muestra el efecto de la dosis de hidrolizado de proteínas del suero de la leche en la supresión de la producción de TNF-\alpha inducido por LPS.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
La presente invención se explicará en detalle más adelante con referencia a los Ejemplos y a los Ejemplos de Ensayo, pero no debe considerarse limitada a éstos.
Ejemplo 1 Preparación de un hidrolizado de proteínas del suero de la leche
Un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI, Davico) que contiene aproximadamente el 90% de proteínas secas se disolvió en agua destilada para formar una solución proteica al 8% (p/v). Las proteínas se desnaturalizaron por tratamiento térmico de la solución a 85ºC durante dos minutos. El pH de la solución tras el tratamiento térmico era de aproximadamente 7,5. Se realizó la hidrólisis añadiendo 2,4 l de Alcalase (enzima, Novozymes) a una concentración del 2,0% relativa al sustrato, y esta mezcla reaccionó durante tres horas a 55ºC. Después se añadió PTN 6,0S (Novozymes Japón), que es tripsina derivada de cerdo, a una concentración del 3,0% relativa al sustrato, y esta mezcla reaccionó durante tres horas a 55ºC. La hidrólisis completa llevó seis horas. El pH al completarse la reacción fue de aproximadamente 7,0. El hidrolizado de proteínas del suero de la leche se centrifugó (20.000 x g, 10 min), y después se trató con una membrana UF con un peso molecular de fraccionamiento de 10.000 (Millipore, Ultrafree-MC).
El permeado se sometió a HPLC de fase inversa (cromatograma mostrado en la Fig.1).
Condiciones
Muestra:
permeado UF del hidrolizado de proteínas del suero de la leche
Columna:
C18 SG120 (Shisedo) 4,6 mm\varphi x 250 mm
Eluyente:
A; solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo 5/95
\quad
B; solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo 32/68
\quad
A- ->B gradiente de concentración lineal de 60 minutos
Caudal:
1 ml/min
Detección:
215 nm (detector UV/visible)
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Ejemplo 2 Preparación de composiciones nutricionales
Las composiciones nutricionales que contienen los ingredientes que se muestran en la Tabla 3 se prepararon usando métodos convencionales. Se uso el hidrolizado de proteínas del suero de la leche preparado en el Ejemplo 1. La palatinosa se puede obtener de Shin Mitsui Sugar Co., y de grasa y aceite recién preparados de NOF Corporation. Los fosfolípidos derivados de leche se pueden obtener al seguir, por ejemplo, el método descrito en JP-A Hei7-173182. Se muestra un ejemplo abajo:
Después de añadir 2000 ml de etanol al 99,5% a 800 g de suero de mantequilla (BAEF) (Corman), la mezcla se agitó durante cinco horas y después se filtró por succión. El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir 160 g de lípido en bruto. Se añadieron 480 ml de acetona a este lípido en bruto, y la mezcla se agitó durante 0,5 horas y entonces se filtró por succión. Se añadieron 480 ml de acetona al residuo y la mezcla se agitó durante 0,5 horas, se filtró por succión y el residuo se secó al vacío para producir 50 g de concentrado fosfolípidico.
TABLA 3
3
Los aceites y grasas preparados incluyen el 93% de aceite de girasol alto-oleico y el 7% de aceite de perilla (albahaca china), y n-6/n-3 es 1,54. Esta composición se muestra en la Tabla 4.
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TABLA 4
5
La composición de fosfolípidos derivados de leche se muestra en la Tabla 5.
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TABLA 5
6
Ejemplo de Ensayo 1a
Efecto supresor de la hepatopatía causada por galactosamina (1)
Se investigo, la capacidad de la composición nutricional de la presente invención, y del Melibalance C como un control comparativo, para suprimir la hepatitis murina causada por galactosamina. Meibalance C [Meiji Dairies Corp.] es un producto alimenticio líquido nutritivo integrado en forma semidigerida.
Materiales y métodos
Se criaron machos de la cepa de ratas Sprague-Dawley (de seis semanas de edad, Japan SCL) durante una semana preliminar y después se dividieron de acuerdo con sus pesos en dos grupos: los que se criaron con la composición nutricional que muestra la Tabla 3 (n=8); y los que se criaron con Meibalance C (n=8).
La D-galactosamina HCl (Wako Pure Chemicals) se disolvió en suero fisiológico a 200 mg/ml, y se administró por vía intraperitoneal a las ratas en cada grupo a una dosis de 300 mg/kg. Este día se tomó como día cero. Después de la administración, la alimentación de las ratas se cambió a la composición nutricional o a Meibalance C. El día siete, se administró por vía intraperitoneal clorhidrato de galactosamina a las ratas de cada grupo a una dosis de 600 mg/kg. El día nueve, tras cuatro horas de ayuno y bajo anestesia con dietil éter, se extrajo sangre de la aorta abdominal. Se obtuvo el suero por centrifugación (3.000 rpm, diez minutos), y después se almaceno a -20ºC hasta la medición (al día siguiente). Se midió la concentración de amoníaco en el suero el día de la extracción de sangre. Además, el hígado y el páncreas se retiraron y se midieron sus pesos. Se realizaron ensayos bioquímicos de AST (GOT), ALT (GPT), proteína total, albúmina, amoníaco, colesterol, y triglicéridos en el suero usando Fuji Dry Chem. Se midieron el peso hepático y pancreático, y se realizaron autopsias. Durante el experimento, los animales podían acceder libremente al alimento y al agua. Se midió el peso corporal y la ingesta de alimento.
Los resultados de los ensayos bioquímicos se muestran como el valor medio \pm desviación típica. Para el tratamiento estadístico, se usaron ensayos t de Student para la distribución uniforme, y se usaron ensayos de Mann-Whitney para la distribución irregular. El nivel de significado se fijó en menos del 5%.
La Fig. 2 muestra los resultados de las mediciones de GOT y GPT. La Tabla 6 resume los resultados de las mediciones de peso corporal, ingesta alimentaria, peso hepático, peso pancreático, proteína total, albúmina, amoníaco, colesterol, y nivel de triglicéridos.
TABLA 6
7
Como se muestra en la Fig. 2, en los modelos de hepatopatía causada por galactosamina, los niveles séricos de GOT y GPT aumentaron en el grupo que tomaba Meibalance C, aunque se suprimieron ligeramente en el grupo que tomaba la composición nutricional. Además, los niveles de proteína total, albúmina, colesterol y triglicéridos en el suero del grupo de la composición nutricional aumentaron significativamente en relación al grupo de Meibalance C, mientras que el nivel de amoníaco se suprimió significativamente (p<0,05).
Aunque la ingesta de alimento en los dos grupos fue casi la misma, el peso corporal, peso hepático, y peso pancreático del grupo de la composición nutricional fue significativamente superior (p<0,05) comparado con el grupo de Meibalance C.
La medición de la actividad GOT y GPT en el suero permite entender principalmente el grado de trastorno orgánico, ya que GOT y GPT se liberan a la sangre cuando ocurre la degeneración o necrosis de hepatocitos. Aunque el nivel total de proteína sérica, albúmina, colesterol y triglicéridos no indica necesariamente cambios correspondientes a trastornos orgánicos, son útiles en la evaluación de efectos en la función hepática, que incluyen capacidades preliminares, tales como síntesis de proteínas y metabolismo lipídico.
De acuerdo con estos resultados, se espera que las composiciones nutricionales de esta invención sean efectivas para el tratamiento nutricional del fallo hepático crónico.
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Ejemplo de ensayo 1b
Efecto supresor de la hepatopatía causada por galactosamina (2)
Se criaron ratones Balb/c (Japan SCL) de seis semanas de edad durante una semana preliminar usando AIN-93M (Oriental Yeast), y después se dividieron de acuerdo con el peso en grupos de ocho ratones. Los ratones después se criaron durante ocho días usando Hepas (Morinaga Clinico), y una composición nutricional mezclada de acuerdo con la composición de la Tabla 7 que se esterilizó a alta temperatura después de introducirse en un dispositivo de tipo lata y liofilizarse. El día ocho de cría, se administró D-galactosamina (Wako Pure Chemicals) disuelta en PBS, a cada ratón a una dosis de 400 mg por kg de peso corporal. Después se administraron LPS (Wako Pure Chemicals) por vía intraperitoneal a una dosis de 10 \mug por kg de peso corporal. Se extrajo sangre de la vena de la cola ocho horas después de la administración. Al día siguiente y bajo anestesia con éter, se recogió sangre de la arteria. Los animales podían acceder libremente a los alimentos y al agua. La sangre se centrifugó para separar el suero, y se midieron GOT y GPT por Fuji Dry Chem. Los resultados se indican como valores medios \pm desviaciones típicas y se realizaron ensayos de diferencias significativas usando ensayos de Mann-Whitney (*: p<0,05)
TABLA 7
8 
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Actualmente, Hepas es la única dieta líquida para enfermedades hepáticas disponible en el mercado. Los efectos de Hepas se compararon con los efectos de la dieta líquida para enfermedades hepáticas preparada de acuerdo con la composición de la Tabla 7. La galactosamina y los LPS se administraron por vía intraperitoneal a ratones, y se investigaron los niveles de GOT y GPT, ocho y 24 horas después. Como muestra la Fig. 3, Hepas dio lugar a aumentos de GOT y GPT, e inducción de hepatitis. Por otro lado, al comparar con Hepas, la dieta líquida para enfermedades hepáticas de la presente invención dio lugar a una supresión significativa de aumentos de GOT y GPT.
En los resultados mencionados anteriormente, no se observo que Hepas tuviera un efecto en suprimir la hepatitis. Por otro lado, se confirmó que la dieta líquida de la presente invención para la enfermedad hepática es efectiva en suprimir la hepatitis en el modelo de hepatitis murina inducida por galactosamina/LPS.
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Ejemplo de ensayo 1c
Efecto supresor de hepatopatía viral y autoinmune
Ratones Balb/c (Japan SCL) de seis semanas de edad se criaron durante una semana preliminar usando AIN-93M (Oriental Yeast), y después se dividieron de acuerdo con el peso en grupos de diez ratones. Su alimentación se cambió después a WPI (Davisco), o alimentaciones experimentales en las que se sustituyó la caseína en AIN-93M (que contiene el 14% de caseína) por el hidrolizado de proteínas del suero de la leche preparado en el Ejemplo 1, de tal forma que el contenido de hidrolizado de proteínas del suero de la leche fuera del 25% y del 50% del contenido de proteína alimentaria. Los ratones después se criaron durante 14 días. El día 14º, se inyectó ConA (Sigma) disuelto en PBS por vía intravenosa a una dosis de 15 mg por kg de peso corporal. Se extrajo sangre de la vena de la cola 2, 4 y 8 horas después de la administración. Al día siguiente y bajo anestesia con éter, se extrajo sangre de la arteria. Los animales podían acceder libremente al alimento y al agua. La sangre se centrifugó para separar el suero, y se midieron los niveles de GOT y GPT por Fuji Dry Chem. Los niveles de citoquina TNF-\alpha se midieron usando un ELISA (Amersham Bioscience). Los resultados se indican como valores medios \pm desviaciones típicas, y se realizaron ensayos de diferencias significativas usando ensayos U de Mann-Whitney (*: p<0,05).
En el grupo de la caseína, GOT y GPT, que son indicadores de hepatitis, aumentaron de ocho a 24 horas después de la administración de ConA. Por otro lado, en los grupos de WPI e hidrolizado de proteínas del suero de la leche, los aumentos de GOT y GPT se suprimieron significativamente (Figs. 4 y 5). Se confirmó que el grupo del 25% de hidrolizado de proteínas del suero de la leche mostraba efectos iguales o mayores a los observados en el grupo del 50% de WPI. Por consiguiente, se espera, que el hidrolizado de proteínas del suero de la leche derivado de WPI tenga un mayor efecto que el WPI. También se investigó al mismo tiempo la producción de citoquinas en los mismos individuos. En el grupo de la caseína, aumentó la concentración de TNF-\alpha sérica dos horas después de la administración de ConA, y disminuyó cuatro horas después (Fig. 6). Dos horas después de la administración de ConA, la concentración de TNF-\alpha en el grupo de WPI y en los grupos de hidrolizado de proteínas del suero de la leche era significativamente menor que en el grupo de caseína. Se confirmó que WPI y el hidrolizado de proteínas del suero de la leche son efectivos en suprimir la secreción de TNF-\alpha. La supresión de la producción de citoquinas también puede suprimir la inducción de hepatitis, y por consiguiente también podrá suprimir los aumentos de GOT y GPT. Como se describe arriba, en el modelo de hepatopatía inducida por ConA, se confirmó que el hidrolizado de proteínas del suero de la leche derivado de WPI suprime la hepatopatía.
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Ejemplo de ensayo 2
Efecto antiinflamatorio del hidrolizado de proteínas del suero de la leche Método
Se criaron ratones de seis semanas de edad de la cepa ICR (Japan SCL) durante una semana preliminar y después se dividieron en tres grupos de seis ratones, de tal forma que el peso medio de cada grupo era igual. Como una fuente proteica, la alimentación experimental se preparó a partir de alimentos purificados (AIN-93) al añadir el 14% en peso de: 10% de caseína (grupo control), 50% de WPI (Davisco Foods), o 50% de caseína + 50% de hidrolizado de proteínas de suero de la leche (como se preparó en el Ejemplo 1). Después se criaron los ratones durante siete días.
Después de la cría, se administraron por vía intraperitoneal a las ratas lipopolisacáridos (LPS) a una dosis de 1,4 \mug/g de peso corporal. Se extrajo sangre de la cavidad ocular 90 minutos después, y se obtuvo el suero por centrifugación (10.000x g, 15 minutos). La TNF-\alpha e IL-6 sérica se midieron usando un kit ELISA (Amersham bioscience). Se realizaron ensayos de diferencias significativas entre los grupos usando el PLSD de Fisher. La concentración de TNF-\alpha y la concentración de IL-6 séricas se muestran en las Figs. 7 y 8 respectivamente.
Resultados
Comparada al grupo de caseína (el grupo control), la producción de TNF-\alpha tras la administración de LPS tendió a suprimirse en el grupo de WPI, mientras que se observó una supresión significativa (p=0,033) en el grupo del hidrolizado de proteínas del suero de la leche (Fig. 7).
Comparada al grupo de caseína (el grupo control), la producción de IL-6 tras la administración de LPS también tendió a suprimirse en el grupo de WPI, mientras que se vio una supresión significativa (p=0,0002) en el grupo del hidrolizado de proteínas del suero de la leche (Fig. 8).
Los resultados anteriormente mencionados mostraron que tras la ingestión oral del hidrolizado de proteínas del suero de la leche, la producción de TNF-\alpha e IL-6 por estimulación con LPS se suprime significativamente. Así pues, la supresión de la producción de TNF-\alpha se investigó más adelante al variar el contenido en hidrolizado de proteínas del suero de la leche.
De forma más especifica, se realizaron experimentos similares en muestras que contenían el 100% de caseína, 80% de caseína + 20% de hidrolizado de proteínas del suero de la leche, 70% de caseína + 30% de hidrolizado de proteínas del suero de la leche, y 50% de caseína + 50% de hidrolizado de proteínas del suero de la leche. Después de los ensayos F, se usaron Ensayos Bonferroni/Dunn para determinar diferencias significativas entre los grupos. Estos resultados se muestran en la Fig. 9.
La producción de TNF-\alpha tras la administración de LPS tendió a suprimirse en el grupo del 20% de hidrolizado de proteínas del suero de la leche cuando se comparó con el grupo de caseína, y se suprimió significativamente en los grupos de 30% y 50% de hidrolizado de proteínas del suero de la leche (p=0,0496 y p=0,0479).
Discusión 1. Con respecto a la relación entre las enfermedades hepáticas y el TNF-\alpha
Durante reacciones inflamatorias e inmunes, se producen TNF-\alpha, IL-1, e IL-6 principalmente en macrófagos y células endoteliales y funcionan como pirógenos, al igual que actuando directamente en los hepatocitos para promover la producción de proteínas de fase aguda (proteínas C reactivas; CRP) (Hepatology 23:909-916, 1996; J. Immunol., 146:3032-3037,1991; Intensive Care Med., 24:224-229,1998; Hepatology 9: 497-499,1989).
En hepatitis aguda (especialmente en hepatitis fulminante) y en daño hepático por alcohol, se indica la implicación de las citoquinas inflamatorias por fiebre, leucocitosis, positividad de CRP, y similares.
TNF-\alpha se produce por macrófagos tras la estimulación por endotoxinas, y puede inducir fallo multiorgánico ("Hepatic Failure-Fundamental and Clinical", Japan Medical Journal, Tokyo, 1994, pág. 30-46, "Hepatic Failure-Fundamental and Clinical", Japan Medical Journal, Tokyo, 1994, pág.123-137). De hecho, la función del sistema reticuloendotelial cae en pacientes con hepatitis fulminante, y a menudo se observa una sucesiva aparición de hiperendotoxinemia. Por lo tanto, la producción de TNF-\alpha e IL-1 se considera que esta facilitada en el cuerpo (Lancet, 2: 72-74, 1988). Las concentraciones de la mayoría de las citoquinas inflamatorias en la sangre de pacientes con hepatitis fulminante se aumentan significativamente comparadas con los pacientes con hepatitis aguda, y en particular, las concentraciones de TNF-\alpha e IL-6 correlacionan bien con las del factor de crecimiento de hepatocitos humanos (HGF), que es un indicador de regeneración hepática (Clin. Exp. Immunol.,98: 71-77,1994).
Por otro lado, la concentración de citoquinas inflamatorias en la sangre de pacientes con cirrosis hepática, que es una enfermedad hepática crónica, es significativamente más alta que en pacientes sin cirrosis hepática. Independientemente de la causa de la enfermedad, esto parece reflejar disfunción hepática más que inflamación (Gastroenterology, 103:264-274, 1992). En pacientes con hepatitis crónica de tipo B, la producción de IL-1 esta potenciada y se correlaciona con el grado de fibrosis hepática, y se ha indicado que IL-1 es importante en la progresión de la cirrosis hepática (Gastroenterology, 94: 999-1005, 1988).
Con respecto a la relación entre las enfermedades hepáticas y la IL-6
En la cirrosis hepática alcohólica, aumentan los niveles en sangre de IL-6 y la producción de IL-6 en los monocitos de la sangre periférica se correlaciona positivamente con los niveles de IgA, y negativamente con la producción de IL-2 e IFN-\gamma (Clin. Exp. Immunol., 77:221-225, 1989). La actividad sanguínea de IL-6 también aumenta durante la exacerbación aguda de la hepatitis crónica (Am. J. Gastroenterol., 86:1804-1808, 1991). Los niveles sanguíneos de IL-6 y la producción de IL-6 por monocitos no estimulados de la sangre periférica se piensa que reflejan el alcance de la inflamación hepática individual.
En la hepatitis viral aguda, IL-6 se detecta en las células endoteliales sinusoidales, células Kupffer, y monocitos invasores (J. Clin. Pathol., 45: 408-411, 1992). En la hepatitis crónica, la IL-6 se detecta principalmente en linfocitos invasores y fibroblastos en la región de la vena porta. Por lo tanto, en enfermedades hepáticas agudas y crónicas, se predice que la expresión de IL-6 esta muy relacionada con la inflamación y la respuesta inmune, independientemente de la causa de la enfermedad. La IL-6 promueve la regeneración de hepatocitos, y su excesiva producción puede causar daño tisular y fibrosis.
2. Ruta de la administración nutricional y producción de citoquinas
Para prevenir trastornos metabólicos y en los órganos causados por citoquinas durante el estrés invasivo, puede ser razonable para inducir una producción normal de citoquinas de manera local mientras que se previene que se esparzan por todo el cuerpo. Por lo tanto, se están discutiendo diferencias en los métodos de administración nutricional con respecto a la posibilidad de modificar la producción de citoquinas durante el estrés invasivo. En adultos sanos que no están bajo estrés invasivo, la administración de nutrición entérica o nutrición intravenosa durante una semana no causa una diferencia obvia en los niveles sanguíneos de TNF e IL-6 (New Horizon, 2:164-174, 1994). Sin embargo cuando se inyecta endotoxina por vía intravenosa siete días después de proporcionar nutrición entérica o intravenosa en adultos sanos, las reacciones biológicas sistémicas resultantes tales como la fiebre, y la liberación de TNF y hormonas estresoras, según se informa, es más moderada para la nutrición entérica que para la nutrición intravenosa (Ann. Surg., 210:449-457, 1989). Saito et al. también han usado ratas a las que se les ha administrado por vía entérica bacterias y sometidas a distintas rutas de administración, para estudiar la relación entre las rutas de administración nutricional y la producción de citoquinas. Este resultado confirma que la modificación de la producción de citoquinas mediante nutrición entérica en comparación con la nutrición intravenosa es más favorable para las reacciones biológicas (Ann. Surg., 223:84-93, 1996).
3. Con respecto a la relación entre las composiciones nutricionales y el efecto supresor de hepatopatía
Cuando las composiciones nutricionales de la presente invención se ingirieron por vía oral, se suprimió significativamente el aumento en la concentración sanguínea de IL-6 y TNF-\alpha inducida por endotoxinas. Este efecto supresor se debe principalmente a los hidrolizados de las proteínas del suero de la leche contenidas en las composiciones nutricionales. La supresión del aumento de las concentraciones sanguíneas de TNF-\alpha e IL-6 se puede deber a modificaciones en la producción de TNF-\alpha e IL-6 que ocurren debido a la ingestión oral de composiciones nutricionales.
Aplicabilidad industrial
Las composiciones nutricionales de la presente invención son útiles para el tratamiento nutricional de la hepatitis aguda (hepatitis fulminante), hepatitis crónica, cirrosis compensada y cirrosis descompensada. La presente invención es particularmente útil para el tratamiento nutricional del fallo hepático crónico que tiene la posibilidad de desarrollarse en una encefalopatía hepática. En fallos hepáticos crónicos, cuando la ingesta de alimento es posible, es normal restringir la cantidad de ingesta proteica. Sin embargo, cuando se continúa un grado alto de restricción de proteína durante un período prolongado de tiempo, se inhibe el apetito, se promueve el catabolismo de proteínas, y se exacerba la condición nutricional pobre. Por ello, algún tipo de suplemento nutricional se hace necesario. Las composiciones nutricionales de tipo alimentario de la presente invención pueden mejorar la condición nutricional de pacientes con fallo hepático crónico cuando se suplementa con cada comida.
Además, las composiciones nutricionales de la presente invención son útiles para el tratamiento nutricional de pacientes bajo estrés invasivo debido a cirugía, infecciones, quemaduras, etc.

Claims (12)

1. Una composición nutricional para pacientes con enfermedades hepáticas o pacientes bajo altos niveles de estrés invasivo donde dicha composición nutricional comprende: como proteínas un hidrolizado de proteínas de la leche y una proteína derivada de leche fermentada; como lípidos un aceite con alto contenido en ácido oleico y lecitina de la leche y/o lecitina de soja; y como carbohidrato la palatinosa; donde la proteína de la leche se selecciona del grupo que consiste en un concentrado de proteínas de la leche (MPC), una proteína del suero de la leche, un concentrado de proteínas de la leche (WPC), un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI), \alpha-lactoalbúmina, \beta-lactoglobulina, y lactoferrina.
2. La composición nutricional de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha proteína derivada de leche fermentada es de una composición en la que se ha reducido el suero de la leche en la leche fermentada.
3. La composición nutricional de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que dicha proteína derivada de leche fermentada es de queso fresco.
4. La composición nutricional de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicho queso fresco es queso quark.
5. La composición nutricional de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho hidrolizado de proteínas de la leche se puede obtener al hidrolizar un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI) con la alcalasa de Bacillus licheniformis, y tripsina de un páncreas porcino.
6. La composición nutricional de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicho hidrolizado de proteínas de la leche es un permeado obtenido por tratamiento posterior con una membrana de ultrafiltración que tiene un peso molecular de fraccionamiento de 10.000.
7. Uso de un hidrolizado de proteínas de la leche, una proteína derivada de leche fermentada, un aceite con alto contenido en ácido oleico, lecitina de la leche y/o lecitina de soja, y palatinosa en la fabricación de una composición para el tratamiento nutricional y terapia de pacientes con enfermedades hepáticas o pacientes bajo altos niveles de estrés invasivo, y en el que la proteína de la leche se selecciona de un grupo que consiste en un concentrado de proteínas de la leche (MPC), una proteína del suero de la leche, un concentrado de proteínas de la leche (WPC), un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI), \alpha-lactoalbúmina, \beta-lactoglobulina, y lactoferrina.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicha proteína derivada de leche fermentada es de una composición en la que se ha reducido el suero de la leche en la leche fermentada.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, en el que dicha proteína derivada de leche fermentada es del queso fresco.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho queso fresco es queso quark.
11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que dicho hidrolizado de las proteínas de la leche se puede obtener al hidrolizar un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI) con la alcalasa derivada de Bacillus licheniformis, y tripsina de un páncreas porcino.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho hidrolizado de proteínas de la leche es un permeado obtenido por tratamiento posterior con una membrana de ultrafiltración que tiene un peso molecular de fraccionamiento de 10.000.
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