TWI415827B - 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法 - Google Patents

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TWI415827B
TWI415827B TW096145457A TW96145457A TWI415827B TW I415827 B TWI415827 B TW I415827B TW 096145457 A TW096145457 A TW 096145457A TW 96145457 A TW96145457 A TW 96145457A TW I415827 B TWI415827 B TW I415827B
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Description

製備2-胺基-5-氰基苯甲酸衍生物之方法
本發明係關於一種製備3－取代之2－胺基－5－氰基苯甲酸衍生物之方法。
已揭示某些2－胺基－5－氰基苯甲酸之製備及其作為製備相應殺蟲氰基鄰胺基苯甲二醯胺之中間物之效用(參見例如PCT專利公開案WO 2004/067528中流程9；PCT專利公開案WO 2006/068669中流程9及實例2，步驟A；及PCT專利公開案WO 2006/062978中流程15及實例6，步驟B)。
然而，仍就需要適用於快速提供2－胺基－5－氰基苯甲酸衍生物之新穎或改良方法。
本發明係關於製備式1 化合物之方法， 其中R1 為NHR3 或OR4 ；R2 為CH3 或Cl；R3 為H、C1 －C4 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基；且 R4 為H或C1 －C4 烷基；該方法包含使(1)式2 化合物 其中Y為Br或Cl；與(2)金屬氰化物試劑、(3)銅(I)鹽試劑、(4)碘化鹽試劑及(5)至少一種式3 化合物接觸， 其中X為NR13 或O；R5 、R7 、R8 、R9 、R11 及R12 獨立為H或C1 －C4 烷基；R6 及R10 獨立為H、C1 －C4 烷基或苯基；R13 為H或甲基；且n為0或1；其限制條件為：(i)當n為0，X為NR13 ，且R5 、R12 及R13 為H時，則R6 、R7 、R10 及R11 中之至少兩者不為H；(ii)當n為1，X為NR13 ，且R5 、R12 及R13 為H時，則R6 、 R7 、R8 、R9 、R10 及R11 中之至少兩者不為H；(iii)當n為0，X為O且R5 及R12 為H時，則R6 、R7 、R10 及R11 中之至少兩者不為H；(iv)當n為1，X為O且R5 及R12 為H時，則R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 中之至少兩者不為H；且(v)當Y為Cl時，則R2 為甲基。
本發明亦提供製備式2 化合物之方法， 其中Y為Br；R1 為NHR3 ；R2 為CH3 或Cl；且R3 為H、C1 －C4 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基；該方法包含將(a)含有溴之氣體引入(b)含有式4 化合物之液體中，
本發明亦提供使用式1 化合物製備式5 化合物之方法， 其中R2 為CH3 或Cl；R3 為H、C1 －C4 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基；Z為CR17 或N；R14 為Cl、Br、CF3 、OCF2 H或OCH2 CF3 ；R15 為F、Cl或Br；R16 為H、F或Cl；且R17 為H、F、Cl或Br；該方法之特徵在於藉由以上所揭示之方法由式2 化合物製備式1 化合物。
本發明之其他相關態樣係關於上述方法之組合，其包括製備式5 化合物之方法，其包含如上所述製備式2 化合物，接著如上所述由式2 化合物製備式1 化合物，且接著使用式1 化合物製備式5 化合物。
本文所使用之術語"包含"、"包括"、"具有"或其任何其他變型意欲涵蓋非獨占性包涵。舉例而言，包含一列要素之組合物、製程、方法、物品或裝置不一定僅限於彼等要素，且可包括未明確列出或該組合物、製程、方法、物品或裝置所固有之其他要素。此外，除非明確陳述為與此相反，否則"或"係指包涵性或且不指獨佔性或。舉例而言，條件A或B滿足以下之任一者：A為真(或存在)且B為假(或不存在)，A為假(或不存在)且B為真(或存在)，及A與B均為真(或存在)。
又，本發明之要素或組份前之不定冠詞"一"意欲非限制性地關於要素或組份之實例(亦即出現)數。因此應將"一"理解為包括一個或至少一個，且除非數字明顯意謂單數，否則元素或組份之單數詞形式亦包括複數。
在本文之一些實例中，比率係以相對於數字1之單一數字敍述；例如比率4意謂4：1。
本文所使用之術語氰化物當量在指包含一或多個氰基之化合物時係關於每莫耳含有氰化物之化合物之氰酸根離子(CN－ )數。舉例而言，六氰基亞鐵(II)酸鹽試劑每莫耳具有六個氰酸根離子；因此，若六氰基亞鐵(II)酸鹽試劑相對於另一試劑之氰化物當量為1：1，則莫耳比率應為0.167：1。
在以上敍述中，術語"烷基"包括直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丁基、正丙基、異丙基或不同丁基異構體。
術語"環丙基環丙基"表示環丙基環上之環丙基取代。"環丙基環丙基"之實例包括1,1'－二環丙－1－基、1,1'－二環－丙－2－ 基及不同異構體，諸如(1R ,2S )－1,1'－二環丙－2－基及(1R ,2R )－1,1'－二環丙－2－基。
基於碳之基團係指包含經由單鍵將該基團與化學結構之其餘部分連接之碳原子的單價分子組份。基於碳之基團可視情況包含飽和、不飽和及芳族基團、鏈、環及環系統及雜原子。儘管基於碳之基團不受任何特定尺寸限制，但在本發明之情形下，其通常包含1至16個碳原子及0至3個雜原子。受關注之基於碳之基團係選自C1 －C4 烷基、C1 －C2 鹵烷基及視情況經1－3個選自C1 －C3 烷基、鹵素及硝基之取代基取代之苯基。
本揭示案中所提及之術語"羧酸"意謂包含至少一個羧酸官能基(亦即－C(O)OH))之有機化合物。術語"羧酸"不包括化合物碳酸(亦即HOC(O)OH)。羧酸包括(例如)甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、順丁烯二酸及檸檬酸。術語"有效pKa "係指羧酸官能基之pKa ，或若化合物具有一個以上之羧酸官能基，則"有效pKa "係指酸性最強之羧酸官能基之pKa 。本文所提及之非含水物質或混合物(諸如反應混合物)之"有效pH值"係藉由將該物質或混合物之等分試樣與約5至20體積之水混合且接著量測所得含水混合物之pH值(例如用pH計)來測定。本文所提及之"基本上無水"之物質意謂該物質含有不超過約1重量%之水。化學名稱"靛紅酸酐"為對應於現行化學摘要名稱"2H －3,1－苯并噁嗪－2,4(1H )－二酮"之另一名稱。
本發明之實施例包括：
實施例A1. 發明內容中所描述之用於製備式1 化合物之方法，其包含使試劑(1)(亦即式2 化合物)與試劑(2)(亦即金屬氰化物試劑)及試劑(3)(亦即銅(I)鹽試劑)、試劑(4)(亦即碘化鹽試劑)及試劑(5)(亦即至少一種式3 化合物)接觸。
實施例A2. 實施例A1之方法，其中R1 為NHR3 。
實施例A3. 實施例A2之方法，其中R3 為C1 －C4 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基。
實施例A4. 實施例A3之方法，其中R3 為C1 －C4 烷基或環丙基甲基。
實施例A5. 實施例A4之方法，其中R3 為甲基。
實施例A6. 實施例A1之方法，其中Y為Br。
實施例A7. 實施例A1之方法，其中試劑(2)包含一或多種選自由鹼金屬氰化物及鹼金屬六氰亞鐵(II)酸鹽組成之群之金屬氰化物。
實施例A8. 實施例A7之方法，其中試劑(2)包含一或多種選自由氰化鈉、氰化鉀、六氰亞鐵(II)酸鉀及六氰亞鐵(II)酸鈉組成之群之金屬氰化物。
實施例A9. 實施例A8之方法，其中試劑(2)包含一或多種選自由氰化鈉、氰化鉀及六氰亞鐵(II)酸鉀組成之群之化合物。
實施例A10. 實施例A9之方法，其中試劑(2)包含氰化鈉或六氰亞鐵(II)酸鉀。
實施例A11. 實施例A10之方法，其中試劑(2)包含氰化鈉。
實施例A12. 實施例A1之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之氰化物當量比至少為約1。
實施例A13. 實施例A12之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之氰化物當量比至少為約1.15。
實施例A14. 實施例A1之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之氰化物當量比不超過約1.5。
實施例A15. 實施例A14之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之氰化物當量比不超過約1.25。
實施例A16. 實施例A1之方法，其中n為0。
實施例A17. 實施例A1之方法，其中X為NR13 。
實施例A18. 實施例A1之方法，其中R13 為H。
實施例A19. 實施例A1之方法，其中R5 為甲基或H。
實施例A20. 實施例A1之方法，其中R6 及R10 為H。
實施例A21. 實施例A1之方法，其中R7 及R11 為H。
實施例A22. 實施例A1之方法，其中R12 為甲基或H。
實施例A23. 實施例A1之方法，其中n為1。
實施例A24. 實施例A1之方法，其中R8 及R9 各自獨立為甲基或H。
實施例A25. 實施例A1之方法，其中試劑(5)包含一或多種選自由N,N' －二甲基乙二胺、N,N' －二甲基－1,3－丙二胺及2,2－二甲基－1,3－丙二胺組成之群之化合物。
實施例A26. 實施例A25之方法，其中試劑(5)包含N,N' －二甲基乙二胺。
實施例A27. 實施例A1之方法，其中試劑(5)與試劑(3)之 莫耳比至少為約1。
實施例A28. 實施例A27之方法，其中試劑(5)與試劑(3)之莫耳比至少為約2。
實施例A29. 實施例A28之方法，其中試劑(5)與試劑(3)之莫耳比至少為約4。
實施例A30. 實施例A1之方法，其中試劑(5)與試劑(3)之莫耳比不超過約10。
實施例A31. 實施例A30之方法，其中試劑(5)與試劑(3)之莫耳比不超過約6。
實施例A32. 實施例A1之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳比至少為約0.01。
實施例A33. 實施例A32之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳比至少為約0.1。
實施例A34. 實施例A33之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳比至少為約0.15。
實施例A35. 實施例A1之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳比小於約1。
實施例A36. 實施例A1之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳比不超過約0.99。
實施例A37. 實施例A36之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳比不超過約0.5。
實施例A38. 實施例A37之方法，其中當Y為Cl時，則試劑(3)與試劑(1)之莫耳比不超過約0.4。
實施例A39. 實施例A38之方法，其中當Y為Cl時，則試 劑(3)與試劑(1)之莫耳比不超過約0.3。
實施例A40. 實施例A37之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳比不超過約0.25。
實施例A41. 實施例A40之方法，其中當Y為Br時，則試劑(3)與試劑(1)之莫耳比不超過約0.2。
實施例A42. 實施例A1之方法，其中試劑(4)與試劑(1)之莫耳比至少為約0.001。
實施例A43. 實施例A42之方法，其中試劑(4)與試劑(1)之莫耳比至少為約0.05。
實施例A44. 實施例A43之方法，其中試劑(4)與試劑(1)之莫耳比至少為約0.15。
實施例A45. 實施例A1之方法，其中試劑(4)與試劑(1)之莫耳比小於約1。
實施例A46. 實施例A1之方法，其中試劑(4)與試劑(1)之莫耳比不超過約0.5。
實施例A47. 實施例A46之方法，其中當Y為Cl時，則試劑(4)與試劑(1)之莫耳比不超過約0.4。
實施例A48. 實施例A47之方法，其中當Y為Cl時，則試劑(4)與試劑(1)之莫耳比不超過約0.3。
實施例A49. 實施例A46之方法，其中當Y為Br時，則試劑(4)與試劑(1)之莫耳比不超過約0.2。
實施例A50. 實施例A1之方法，其中試劑(3)及試劑(4)包含碘化銅(I)。
實施例A51. 實施例A1之方法，其中試劑(1)、試劑(2)、 試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)係在合適有機溶劑中接觸。
實施例A52. 實施例A1之方法，其中使試劑(1)與合適有機溶劑接觸以形成混合物，且接著向該混合物中相繼添加試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)。
實施例A53. 實施例A51及A52中任一者之方法，其中該合適有機溶劑包含一或多種選自由鹵化及非鹵化之脂族烴及芳族烴組成之群之溶劑。
實施例A54. 實施例A53之方法，其中該合適有機溶劑包含一或多種選自由下列各物組成之群之溶劑：庚烷、二甲苯、甲苯、氯苯、1,2,4－三甲基苯、1,3,5－三甲基苯、乙基苯、(1－甲基乙基)苯(亦稱作異丙苯)及經C1 －C3 烷基取代之萘(例如1－甲基萘、2－甲基萘、1,5－二甲基萘、2,6－二甲基萘及1,3－二甲基萘)。
實施例A55. 實施例A54之方法，其中該合適有機溶劑包含一或多種選自由二甲苯、甲苯、氯苯、1,2,4－三甲基苯、1,3,5－三甲基苯及1－甲基－萘組成之群之溶劑。
實施例A56. 實施例A51及A52中任一者之方法，其中Y為Br且合適有機溶劑包含二甲苯。
實施例A57. 實施例A51及A52中任一者之方法，其中Y為Cl且合適有機溶劑包含1－甲基萘。
實施例A58. 實施例A51、A52、A53、A54、A55、A56及A57中任一者之方法，其中合適有機溶劑體積與試劑(1)重量之比率至少為約2 mL/g。
實施例A59. 實施例A58之方法，其中合適有機溶劑體 積與試劑(1)重量之比率至少為約3 mL/g。
實施例A60. 實施例A51、A52、A53、A54、A55、A56及A57中任一者之方法，其中合適有機溶劑體積與試劑(1)重量之比率不超過約10 mL/g。
實施例A61. 實施例A60之方法，其中合適有機溶劑體積與試劑(1)重量之比率不超過約6 mL/g。
實施例A62. 實施例A51、A52、A53、A54、A55、A56及A57中任一者之方法，其中合適有機溶劑與試劑(1)之重量比至少為約2。
實施例A63. 實施例A62之方法，其中合適有機溶劑與試劑(1)之重量比至少為約3。
實施例A64. 實施例A51、A52、A53、A54、A55、A56及A57中任一者之方法，其中合適有機溶劑與試劑(1)之重量比不超過約10。
實施例A65. 實施例A64之方法，其中合適有機溶劑與試劑(1)之重量比不超過約6。
實施例A66. 實施例A51之方法，其中使試劑(1)與合適有機溶劑接觸以形成混合物，且向該混合物中相繼添加試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)，且接著將混合物以惰性氣體淨化。
實施例A67. 實施例A51之方法，其中使試劑(1)與合適有機溶劑接觸以形成混合物，且向該混合物中相繼添加試劑(2)、試劑(3)及試劑(4)，將混合物以惰性氣體淨化，且接著添加試劑(5)。
實施例A68. 實施例A51之方法，其中使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸，且將壓力升高至大氣壓以上且在大氣壓下將溫度升高至溶劑沸點以上。
實施例A69. 實施例A51之方法，其中當Y為Cl時，則在不超過約200℃之溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A70. 實施例A69之方法，其中當Y為Cl時，則在不超過約190℃之溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A71. 實施例A51之方法，其中在不超過約170℃之溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A72. 實施例A71之方法，其中在不超過約160℃之溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A73. 實施例A51之方法，其中在不超過約115℃之溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A74. 實施例A73之方法，其中在不超過約120℃之溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A75. 實施例A74之方法，其中當Y為Br時，則在不超過約125℃之溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、 試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A76. 實施例A75之方法，其中當Y為Br時，則在不超過約130℃之溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A77. 實施例A51之方法，其中當Y為Cl時，則在不超過約140℃之溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A78. 實施例A77之方法，其中當Y為Cl時，則在不超過約155℃之溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A79. 實施例A1之方法，其中Y為Br且製備呈固體形式之式1 化合物，其包含使試劑(1)與合適有機溶劑接觸以形成混合物，且接著向該混合物中相繼添加試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)，將混合物溫度維持在約120℃與160℃之間歷時約2至約24 h，將該混合物冷卻至約0℃與50℃之間，向該混合物中添加水，視情況攪拌約15至約30分鐘，且接著自該混合物中回收呈固體形式之式1 化合物。
實施例A80. 實施例A1之方法，其中Y為Cl且製備呈固體形式之式1 化合物，其包含使試劑(1)與合適有機溶劑接觸以形成混合物，且接著向該混合物中相繼添加試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)，將混合物溫度維持在約160℃與200℃之間歷時約2至約24 h，將該混合物冷卻至約0℃至50℃，向該混合物中添加水，視情況攪拌約15至約30分 鐘，且接著自該混合物中回收呈固體形式之式1 化合物。
實施例A81. 實施例A79及A80中任一者之方法，其中式1 化合物為2－胺基－5－氰基－N ,3－二甲基苯甲醯胺。
實施例A82. 實施例A1之方法，其中R1 為NHR3 且Y為Br，其進一步包含使用包含將(a)含有溴之氣體引入(b)含有式4 化合物之液體中的方法來製備試劑(1)。
實施例B1. 發明內容中所描述之用於製備式2 化合物之方法，其包含將試劑(a)(亦即含有溴之氣體)引入試劑(b)(亦即含有式4 化合物之液體)中。
實施例B2. 實施例B1之方法，其中在鹼存在下使試劑(a)與試劑(b)接觸。
實施例B3. 實施例B2之方法，其中該鹼包含一或多種選自由下列各物組成之群之化合物：鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽及鹼金屬碳酸氫鹽(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀)、有機鹼(例如三乙胺、第三丁胺)及羧酸之鹼金屬鹽(例如乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉及丙酸鉀)。
實施例B4. 實施例B3之方法，其中該鹼包含氫氧化鈉或乙酸鈉。
實施例B5. 實施例B1之方法，其中R3 為C1 －C4 烷基，環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基。
實施例B6. 實施例B5之方法，其中R3 為C1 －C4 烷基或環丙基甲基。
實施例B7. 實施例B6之方法，其中R3 為甲基。
實施例B8. 實施例B1之方法，其中試劑(b)包含一或多種選自由脂族羧酸(例如乙酸、丙酸及丁酸)及醯胺(例如N,N －二甲基甲醯胺及N,N －二甲基乙醯胺)組成之群之有機溶劑。
實施例B9. 實施例B8之方法，其中試劑(b)包含乙酸。
實施例B10. 實施例B8及B9中任一者之方法，其中試劑(b)包含水。
實施例B11. 實施例B8之方法，其中相對於式4 化合物重量，構成試劑(b)之一或多種溶劑的總體積至少為約2 mL/g。
實施例B12. 實施例B11之方法，其中相對於式4 化合物重量，構成試劑(b)之一或多種溶劑的總體積至少為約 3mL/g。
實施例B13. 實施例B12之方法，其中相對於式4 化合物重量，構成試劑(b)之一或多種溶劑的總體積至少為約5 mL/g。
實施例B14. 實施例B8之方法，其中相對於式4 化合物重量，構成試劑(b)之一或多種溶劑的總體積不超過約10 mL/g。
實施例B15. 實施例B14之方法，其中相對於式4 化合物重量，構成試劑(b)之一或多種溶劑的總體積不超過約6 mL/g。
實施例B16. 實施例B1之方法，其中試劑(a)中之溴與式4 化合物之莫耳比至少為約0.95。
實施例B17. 實施例B16之方法，其中試劑(a)中之溴與式4 化合物之莫耳比至少為約1。
實施例B18. 實施例B1之方法，其中試劑(a)中之溴與式4 化合物之莫耳比不超過約1.05。
實施例B19. 實施例B18之方法，其中試劑(a)中之溴與式4 化合物之莫耳比不超過約1.1。
實施例B20. 實施例B1之方法，其中在不超過約90℃之溫度下，使試劑(a)與試劑(b)接觸。
實施例B21. 實施例B20之方法，其中在不超過約70℃之溫度下，使試劑(a)與試劑(b)接觸。
實施例B22. 實施例B1之方法，其中在超過約25℃之溫度下，使試劑(a)與試劑(b)接觸。
實施例B23. 實施例B22之方法，其中在超過約45℃之溫度下，使試劑(a)與試劑(b)接觸。
實施例B24. 實施例B23之方法，其中在超過約60℃之溫度下，使試劑(a)與試劑(b)接觸。
實施例C1. 發明內容中所描述之使用由式2 化合物製備之式1 化合物來製備式5 化合物之方法。
實施例C2. 實施例C1之方法，其中Z為N。
實施例C3. 實施例C1之方法，其中R3 為H、C1 －C4 烷基，環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基。
實施例C4. 實施例C3之方法，其中R3 為C1 －C4 烷基或環丙基甲基。
實施例C5. 實施例C4之方法，其中R3 為甲基。
實施例C6. 實施例C1之方法，其中R2 為甲基。
實施例C7. 實施例C1之方法，其中R14 為Br。
實施例C8. 實施例C1之方法，其中R15 為Cl。
實施例C9. 實施例C1之方法，其中R16 為H。
實施例C10. 實施例C1之方法，其中Z為CH。
實施例D1. 實施例A1之方法，其中試劑(2)包含式6 化合物， 其中M1 為鹼金屬；實施例D2. 實施例D1之方法，其中試劑(2)為式6 化合物。
實施例D3. 實施例D1或D2之方法，其中M1 係選自由鈉及鉀組成之群。
實施例D4. 實施例D3之方法，其中M1 為鈉。
實施例D5. 實施例D1或D2之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之莫耳比至少為約1。
實施例D6. 實施例D5之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之莫耳比至少為約1.15。
實施例D7. 實施例D1或D2之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之莫耳比不超過約1.5。
實施例D8. 實施例D7之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之莫耳比不超過約1.25。
本發明之實施例可以任何方式組合。受關注者為其中Y為Br之實施例A1－A37、A40－A46、A49－A56、A58－A68、A71－A79、A81－A82、B1－B24、C1－C10及D1－D8中任一者之方法。亦受關注者為其中Y為Cl之實施例A1－A5、A7－A33、A35－A40、A42－A43、A45－A48、A50－A55、A57－A72、A77－A78、A80－A81、C1－C10及D1－D8中任一者之方法。
除非另有所指，否則在以下流程1－9中，式1 至12 化合物中之R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、X、Y、Z及n之定義係如以上於發明內容及實施例描述中所定義。式1a 、式1b 及式1c 為式1 之子集。式2a 及式2b 為式2 之子集。
如流程1所示，在本發明方法中，式1 化合物係藉由使式2 化合物與金屬氰化物試劑、銅(I)鹽試劑、碘化鹽試劑及至少一種式3 化合物接觸而製備。
在本發明方法中，金屬氰化物試劑特別包含至少一種選 自由鹼金屬氰化物或鹼金屬六氰亞鐵(II)酸鹽組成之群之化合物。合適鹼金屬氰化物包括式M1 CN(亦即如以上實施例中所述之式6 )化合物，其中M1 為鹼金屬，諸如鈉或鉀。合適鹼金屬六氰基亞鐵(II)酸鹽包括(例如)六氰基亞鐵(II)酸鉀及六氰基亞鐵(II)酸鈉；上述兩者均可以低成本購得，無毒，易於操縱且具有六個氰酸根離子可供轉移至式2 化合物。當使用包含氰化鈉之金屬氰化物試劑時，通常達成最高式1 化合物產率。通常金屬氰化物試劑相對於式2 化合物之氰化物當量比率為約1至約1.5，且更佳為約1.15至約1.25。當使用鹼金屬氰化物時，在使用前減小鹼金屬氰化物之粒度可促成最佳式1 化合物產率。使用前研磨鹼金屬氰化物可提供較小粒度之材料。
在流程1之方法中，咸信銅(I)用作催化式2 化合物轉化為式1 化合物之化學物質之來源。合適銅(I)鹽試劑包含一或多種選自由銅(I)鹽(諸如碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、氰化銅(I)及三氟甲磺酸銅(I)(CuOSO2 CF3 ))組成之群之化合物。銅(I)鹽試劑(以Cu(I)計)與式2 化合物之莫耳比為約0.01至約1，且較佳為約0.1至約0.99，且更佳為約0.1至約0.4。當Y為Br時，銅(I)鹽與式2 化合物之最佳莫耳比為約0.15至約0.2。當Y為Cl時，銅(I)鹽與式2 化合物之最佳莫耳比為約0.3至約0.4。
不受縛於任何特定理論，咸信在本發明方法之條件下在碘化鹽存在下將式2 之5－(溴或氯)苯甲酸或衍生物轉化為相應5－碘苯甲酸或衍生物。合適碘化鹽試劑包含一或多種選 自由下列各物組成之群之化合物：第四銨、鹼金屬碘化鹽及鹼土金屬碘化鹽，諸如碘化銅(I)、碘化鈉、碘化鉀、碘化鋅、碘化鋰、碘化鈣、碘化四丁基銨及碘化四甲基銨。碘化鹽與式2 化合物之莫耳比為約0.001至約1，且較佳為約0.05至約0.4，且更佳為約0.1至約0.4。
在流程1之方法中，當將碘化銅(I)用作銅(I)鹽試劑及碘化鹽試劑之來源時，通常獲得最高式1 化合物產率及最佳反應速率。當將碘化銅(I)用於本發明方法時，其相對於式2 化合物之莫耳比通常為約0.1至約0.4。在一些情況下，使用碘化銅(I)與另一種碘化鹽試劑(諸如碘化鈉、碘化鉀、碘化鋅、碘化四丁基銨或碘化四甲基銨)之組合可為有益的。碘化銅(I)加另一種碘化鹽試劑之有用性視特定反應條件及受質而定。通常可簡單地藉由使用碘化銅(I)作為碘化鹽試劑之唯一來源，由本發明方法獲得最佳式1 化合物產率。
式3 化合物為包含氮及/或氮－氧結合位點之雙牙螯合配位體。已發現此等配位體提高式2 化合物轉化為式1 化合物之速率。不受縛於任何特定理論，認為該等配位體藉由經由形成銅－配位體錯合物增加銅(I)催化劑之溶解度及/或反應性來促進反應。式3 化合物(其中X為NR13 )較佳，諸如(但不限於)脂族二胺。在流程1之方法中，通常藉由使用以下可購得之配位體中之一或多者來以最有利反應速率達成最高式1 化合物產率：N,N' －二甲基乙二胺、N,N' －二甲基－1,3－丙二胺或2,2－二甲基－1,3－丙二胺。式3 化合物與銅(I)鹽試 劑之莫耳比通常為約1至約10。由於超過1之莫耳比通常可促進反應，而超過6之比率幾乎不提供額外益處反而增加成本，故比率較佳為約4至約6。除促進反應以外，已發現使用超過1之式3 化合物與銅(I)鹽試劑之莫耳比降低在諸如以水稀釋、過濾、以水洗滌及視情況以有機溶劑洗滌後殘留於所要產物中之殘餘銅雜質含量。當將N,N' －二甲基乙二胺用作配位體時，相對於銅(I)鹽試劑至少約5之莫耳比通常有效將式1 產物中殘餘銅雜質之存在減至最少。
流程1之反應通常係在合適有機溶劑中進行。可使用各種溶劑來形成用於此方法之合適溶劑。通常，該方法最佳使用彼等溶劑進行最令人滿意：在該等溶劑中在所使用之溶劑體積中且在普通周圍溫度下式2 化合物較佳完全或至少基本上可溶且金屬氰化物試劑具有低溶解度。合適溶劑之實例包括鹵化及非鹵化之脂族及芳族烴，諸如庚烷、二甲苯、甲苯、氯苯、1,2,4－三甲基－苯、1,3,5－三甲基苯、乙基苯、(1－甲基乙基)苯(亦稱作異丙苯)及經C1 －C3 烷基取代之萘(例如1－甲基萘、2－甲基－萘、1,5－二甲基萘、2,6－二甲基萘及1,3－二甲基－萘)。特別受關注之溶劑為通常稱作二甲苯之1,2－二甲基苯(鄰二甲苯)、1,3－二甲基苯(間二甲苯)、1,4－二甲基苯(對二甲苯)或其異構混合物。當Y為Br時，已發現反應在接近溶劑正常沸點之溫度下在二甲苯溶劑中快速進行以通常提供優良產率及/或純度之產物。儘管可將單一二甲苯異構體(亦即鄰二甲苯、間二甲苯或對二甲苯)用作溶劑，但商業上較佳使用二甲苯之異構混合 物，因為其以較低成本提供同等良好之結果。當Y為Cl時，使反應溫度在約160℃與200℃之間之溶劑較佳。其可藉由使用具有此範圍內或以上之沸點之溶劑或藉由在高壓下使用諸如二甲苯之較低沸點溶劑操作來達成。當Y為Cl時，1－甲基萘為特別適用之溶劑。相對於式2 化合物重量之有機溶劑體積通常在約2 mL/g與約10 mL/g之間。超過2 mL/g之溶劑量可促進反應混合物之攪拌，但較大量之溶劑可減慢反應且增加成本，故相對於式2 化合物重量之溶劑體積較佳在約3 mL/g與約6 mL/g之間。
在本發明方法中，反應物之組合順序對於反應結果並非關鍵的。然而，對於製備式1 化合物而言，已發現最佳組合順序包含將式2 化合物與合適有機溶劑組合以形成混合物，且接著向混合物中相繼添加金屬氰化物試劑、銅(I)鹽試劑、碘化鹽試劑及式3 化合物。對於製備式1 化合物而言，已發現尤其在添加金屬氰化物試劑之前以諸如氮或氬之惰性氣體淨化反應混合物為有利的。因此，受關注之本發明方法之實施例包含以下步驟：將式2 化合物與合適有機溶劑組合以形成混合物，向混合物中添加金屬氰化物試劑，隨後添加銅(I)鹽試劑、碘化鹽試劑，以惰性氣體淨化且接著添加式3 化合物。
本發明方法通常係在約115℃與200℃之間且更通常在約120℃與190℃之間的溫度下進行。當Y為Br時，約120℃與160℃之間的溫度通常以最有利反應速率達成最高產物產率及純度；舉例而言，在多數情況下，在約3至約4 h內獲 得超過95%產率之式1 化合物。當Y為Cl時，約160℃與200℃之間，且更通常約170℃與180℃之間的溫度通常提供有利反應速率。
可藉由此項技術中已知之標準技術(包括過濾、萃取、蒸發及結晶)來分離式1 產物。舉例而言，可將反應介質以相對於式2 化合物約2至8重量份之水稀釋以溶解存在於反應介質中之無機鹽。由於式1 化合物在周圍溫度下通常為固體且一般微溶於反應溶劑中，故其最容易藉由過濾，隨後以水及視情況之有機溶劑(諸如反應溶劑(例如二甲苯))洗滌而分離。若式1 化合物可溶於反應溶劑中，則其最便利地藉由以水稀釋反應介質來溶解無機鹽，接著分離有機相，視情況隨後以水洗滌以移除殘餘量之鹽及/或金屬氰化物且接著藉由在減壓下蒸餾或蒸發來移除溶劑而分離。在一些情況下，在分離式1 化合物之前添加水溶性銅螯合劑(諸如2,2'－硫代二乙醇)以使銅之移除最佳化可為有利的。可將式1 化合物藉由自適當有機溶劑再結晶而進一步純化。適當溶劑之實例包括醇，諸如甲醇。流程1之方法係說明於以下實例2－5中。
本發明方法之特徵提供用於在使用廉價試劑下，在3至6 h內以通常較高之產率(>95%)產生式1 之3－取代之2－胺基－5－氰基苯甲酸衍生物的有效方式。特別受關注的為本發明方法可用於以極佳純度提供顯著高產率之式1 化合物，即使此等化合物以及式2 之起始化合物含有可潛在地參與副反應之胺基取代基及在一些情況下之醯胺取代基。
如流程2所示，可藉由使用文獻中已知之各種試劑(包括溴、氯、硫醯氯、N －氯琥珀醯亞胺(NCS)、N －溴琥珀醯亞胺(NBS)及諸如包含過氧化氫及鹵化氫之混合物的鹵化試劑)鹵化式7 化合物來製備式2 起始化合物。關於描述此等方法之主要參考，參見PCT專利公開案WO 1998/16503(流程4 及實例132)、WO 2006/068669(流程11)、WO 2003/015519(流程4及實例1，步驟A)及WO 2006/062978(流程15；實例4，步驟B及實例5，步驟B)。
式2a (式2 ，其中R1 為NHR3 )化合物亦可如流程3中所說明，藉由在羧酸存在下，使式8 之靛紅酸酐與式9 之烷基胺接觸而製備。
由於諸如式9 化合物之胺為鹼，故在不存在羧酸下式8 化 合物與式9 化合物之混合物將為具鹼性(例如有效pH值>7)。將羧酸用作降低反應混合物之有效pH值之緩衝劑。因為唯一的要求為至少一個羧酸基具有酸性，故多種羧酸為適用的。可存在其他官能基，且於羧酸分子上可存在一個以上之羧酸基。通常羧酸具有在約2至約5範圍內之有效pKa 。羧酸包括(例如)甲酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、順丁烯二酸、酒石酸及檸檬酸。出於成本之原因，廉價羧酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸及苯甲酸較佳。可以低成本購得之無水形式之乙酸(稱作"冰醋酸")特別較佳。
羧酸與式9 之鹼性胺之組合形成羧酸之胺鹽。此胺鹽可在添加式8 之靛紅酸酐化合物之前預先形成，或胺鹽可藉由將式9 之胺量入式8 化合物與羧酸之混合物中而就地產生。對於任一添加模式而言，在反應期間將混合物之有效pH值維持在約3與約7之間一般為最佳。
由於混合物之有效pH值係由羧酸與式9 之胺組合之緩衝效應產生，故可根據羧酸之有效pKa 藉由調節羧酸與式9 之胺之莫耳比來調節有效pH值。通常式9 之胺與羧酸之莫耳比在約0.8至約3之範圍內。更詳言之，當組合模式涉及將式9 之胺量入式8 之靛紅酸酐化合物與羧酸之混合物中時，式9 之胺與羧酸之莫耳比較佳為約0.95至約3。當組合模式涉及在添加式8 化合物之前形成胺鹽時，式9 之胺與羧酸之莫耳比較佳為約0.8至約1.05；當使用式9 之胺與羧酸之接近等莫耳比(例如約0.95至約1.05)時，由此形成之胺鹽通 常係以相對於式8 化合物約1.1至約5莫耳當量之比率使用。無論如何混合組份，為達成最佳轉化，式9 之胺與式8 之靛紅酸酐化合物之莫耳比應至少為1，儘管出於效率及經濟原因莫耳比較佳為約1.1至約1.5。式9 之胺相對於式8 化合物之莫耳量可基本上大於1.5，特別當使用胺與酸之接近等莫耳比(例如約0.95至約1.05)時更是如此。
當反應介質基本上無水時，達成最高產物產率及純度。因此反應介質通常係由基本上無水之式8 及9 化合物及羧酸形成。較佳地，反應介質及形成物質含有約5重量%或更少，更佳約1重量%或更少且最佳約0.1重量%或更少之水。若羧酸為乙酸，則其較佳為冰醋酸形式。
流程3之反應通常係在液相中進行。在許多情況下，反應可僅使用式2a 、8 及9 之化合物及羧酸外，無其他溶劑下進行。但較佳程序涉及使用可懸浮且至少部分溶解反應物之溶劑。較佳溶劑為不與反應組份反應且具有約5或更高之介電常數之彼等溶劑，諸如烷基腈、酯、醚或酮。較佳地，溶劑應基本上無水以有助於達成基本上無水之反應介質。出於效率及經濟原因，溶劑與式8 化合物之重量比通常為約1至約20，且較佳為約5。
二氧化碳作為流程3反應之副產物形成。所形成之多數二氧化碳以氣體形式自反應介質釋出。將式8 化合物添加至含有式9 之胺之反應介質中或將式9 之胺添加至含有式8 化合物之反應介質中之過程較佳係在有助於控制二氧化碳釋出之速率及溫度下進行。反應介質溫度通常在約5℃與 75℃之間，更通常在約35℃與55℃之間。
可藉由此項技術中已知之標準技術(包括調節pH值、萃取、蒸發、結晶及層析)來分離式2a 化合物。舉例而言，可以相對於式8 之起始化合物約3至15重量份之水稀釋反應介質，視情況可以酸或鹼調節pH值以使酸性或鹼性雜質之移除最佳化，可視情況分離水相，且可藉由在減壓下蒸餾或蒸發來移除多數有機溶劑。因式2a 化合物在周圍溫度下通常為結晶固體，故其一般最容易藉由過濾，視情況隨後以水洗滌且接著乾燥來分離。
如流程4所示，可由式2b (式2 ，其中R1 為OR4 且R4 為H)之鄰胺基苯甲酸經由涉及在諸如甲苯或四氫呋喃之合適溶劑中以碳醯氯或碳醯氯等效物(諸如三碳醯氯)或氯甲酸烷酯(例如氯甲酸甲酯)處理鄰胺基苯甲酸之環化反應來製備式8 之靛紅酸酐。該方法係描述於包括關於流程4之特定實例之PCT公開案WO 2006/068669中。關於其他參考，參見Coppola,Synthesis 1980,505及Fabis等人，Tetrahedron, 1998,10789。
流程2及3僅說明製備式2 化合物之兩種方法。在本發明 之另一方法中，如流程5所示，可藉由將含有溴之氣體引入含有式4 化合物之液體中來製備式2 化合物(其中R1 為NHR3 且Y為Br)。
在流程5之方法中，含有式4 化合物之液體為使式4 化合物懸浮、部分溶解或完全溶解，但較佳至少部分溶解之液相。液相可包含基本上無水的有機溶劑或者包含有機溶劑之含水混合物。溶劑在可能將反應加熱至之溫度下(例如約90℃)應不與溴反應。適用於形成液體之有機溶劑包括(例如)脂族羧酸，諸如乙酸、丙酸及丁酸；及醯胺，諸如N,N －二甲基甲醯胺及N,N －二甲基乙醯胺及其混合物。可以低成本購得之乙酸較佳。本發明方法中可使用無水形式之乙酸(稱作"冰醋酸")或乙酸之含水混合物。相對於式4 化合物重量之溶劑總體積通常在約2 mL/g與約10 mL/g之間，且較佳在約6 mL/g與10 mL/g之間。若液相包含水，則相對於式4 化合物重量之水體積較佳在約1.5 mL/g與約2 mL/g之間。
由於流程5之方法產生氫溴酸，故反應較佳在能夠與氫 溴酸結合之鹼存在下進行。儘管式2 產物在不存在鹼下形成，但在一些情況下反應混合物中氫溴酸之高濃度可抑制溴化且導致產率降低。各種鹼適用於減少反應混合物中氫溴酸之存在，該等鹼包括：鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽及鹼金屬碳酸氫鹽(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)、有機鹼(例如三乙胺、第三丁胺)及羧酸之鹼金屬鹽(例如乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉及丙酸鉀)。在本發明方法中，鹼較佳包含一或多種選自由鹼金屬氫氧化物及羧酸之鹼金屬鹽之化合物。最佳地，鹼包含氫氧化鈉或乙酸鈉。鹼與式4 化合物之莫耳比通常為約1至約1.2，且較佳為約1.1至約1.15。鹼可以無水形式或含水混合物形式添加。舉例而言，在本發明方法中，若使用氫氧化鈉，則其通常係以水溶液(例如3 M)形式添加至反應混合物中。若使用鹼之含水混合物，則添加至反應混合物中之水(包括與鹼一起添加之水加反應過程中任何其他時間添加之水(例如含水有機溶劑中之水))之總量通常在上述範圍內。
流程5之方法係使用氣態溴進行。術語氣態溴意謂溴氣體，蒸氣或可如氣體般操縱之霧狀物。最便利地將液態溴用作產生氣態溴之來源，儘管可使用任何其他氣態溴來源。液態溴較佳(作為氣態溴之來源)，因為其易於以相對較低的成本獲得且因為其具有相對較高的蒸氣壓，因此使得氣體易於自液體蒸發。在流程5之方法中，液態溴通常係處於周圍溫度下；然而若需要可將其加熱，因為液態溴 之蒸氣壓隨著溫度升高而升高。在任一情況下，最佳將氣態溴引入反應混合物表面以下以確保式4 化合物至式2 化合物之高轉化且使溴損耗減至最小。若使用液態溴來供應氣態溴，則可藉由將含有反應混合物之容器連接至另一含有液態溴之容器，接著使惰性氣體(例如氮)於液態溴表面下流動且使氮氣中所攜帶之溴蒸氣流出含有液態溴之容器且進入含有反應混合物之容器(最佳在反應混合物表面下)來將氣態溴添加至反應混合物中。含有反應混合物及液態溴之容器及連接至此等容器之設備(例如浸漬管)應由與溴及溴化物相容之材料(例如玻璃、Teflon及耐蝕金屬合金，諸如Hastelloy)製成。為達成最佳式2 化合物產率，溴與式4 化合物之莫耳比通常為約0.95至約1.1；且惰性氣體中溴之濃度通常在每公升惰性氣體約0.005至約0.02莫耳之範圍內。
在流程5之方法中，已發現較佳組合順序包含將式4 化合物與一或多種溶劑組合且接著添加氣態溴。若使用鹼，則通常首先將式4 化合物與一或多種溶劑組合且接著添加鹼，隨後添加氣態溴。
流程5之方法通常係在約25℃與90℃之間且更通常在約45℃與60℃之間進行。為在此溫度範圍內達成反應，通常在約周圍溫度(例如約15－40℃)下組合組份且接著使反應混合物之溫度升至約45℃與60℃之間。更佳地，將含有式4 化合物之液體與鹼組合，使溫度升至約45℃與60℃之間且接著添加氣態溴。反應時間通常不超過約2至3 h，但可視 條件(例如向反應混合物中添加溴之速率及反應溫度)而變化。
可藉由此項技術中已知之標準技術(包括過濾、萃取、蒸發及結晶)來分離式2 產物。此外，可在分離式2 化合物之前藉由添加鹼以移除氫溴酸副產物來調節反應混合物之pH值。舉例而言，添加相對於式4 之起始化合物約3至15重量份之6 M氫氧化鈉水溶液通常足以使反應混合物中之氫溴酸完全中和。因式2 化合物通常為結晶固體，故其一般最容易藉由過濾，視情況隨後以水及有機溶劑(諸如乙醇或甲醇)洗滌且接著乾燥來分離。
在本發明之另一態樣中，藉由流程1之方法製備之式1 化合物適用作製備式5 化合物之中間物。如(例如)PCT專利公開案WO 2003/015518及WO 2006/055922中所述，式5 化合物適用作殺蟲劑。
其中R2 為CH3 或Cl；R3 為H、C1 －C4 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲 基或甲基環丙基；Z為CR17 或N；R14 為Cl、Br、CF3 、OCF2 H或OCH2 CF3 ；R15 為F、Cl或Br；R16 為H、F或Cl；且R17 為H、F、Cl或Br；可使用多種途徑來由式1 化合物製備式5 化合物。如流程6 中所概述，一種此類方法涉及將式1a (式1 ，其中R1 為OR4 且R4 為H)化合物與式10 之吡唑－5－羧酸偶合，產生式11 之氰基苯并噁嗪酮。隨後氰基苯并噁嗪酮與式9 之胺反應提供式5 化合物。第一步驟之條件包括在第三胺(諸如三乙胺或吡啶)存在下向式10 之吡唑中相繼添加甲烷磺醯氯，隨後添加式1a 化合物，隨後第二次添加第三胺及甲烷磺醯氯。反應可在室溫至溶劑回流溫度範圍內之最佳溫度下，在未摻水或在各種合適溶劑(包括四氫呋喃、***、二噁烷、甲苯、二氯甲烷或氯仿)中進行。第二步驟(苯并噁嗪酮與胺反應以產生鄰胺基苯甲醯胺)係詳盡記錄於化學文獻中。關於苯并噁嗪酮化學之一般論述參見Jakobsen等人，Biorganic and Medicina1 Chemistry 2000,8,2095－2103及其中所引用之參考文獻及G.M.Coppola,J .Heterocyclic Chemistry 1999,36,563－588。亦參見PCT專利公開案WO 2004/067528，其教示流程6中所展示之一般方法，包括關於流程6之實驗性實例。
製備式5 化合物之另一方法展示於流程7中。在此方法中，式5 化合物係根據以全文引用的方式併入本文中之PCT專利公開案WO 2006/062978中所教示的一般方法，藉由將式1b (式1 ，其中R1 為NHR3 )化合物、式10 之吡唑與磺醯氯組合而製備。
如WO 2006/062978中所述，此方法中可使用多種反應條件。通常在溶劑及鹼存在下，將磺醯氯添加至式1b 化合物與式10 化合物之混合物中。磺醯氯一般具有式RS(O)2 Cl，其中R為基於碳之基團。通常對於此方法而言，R為C1 －C4 烷基、C1 －C2 鹵烷基或視情況經1－3個獨立選自由鹵素、C1 －C3 烷基及硝基組成之群之取代基取代的苯基。可購得之磺醯氯包括甲烷磺醯氯(R為CH3 )、丙烷磺醯氯(R為(CH2 )2 CH3 )、苯磺醯氯(R為苯基)及對甲苯磺醯氯(R為4－甲基苯基)。出於成本較低，易於添加及/或浪費較少之原因，甲烷磺醯氯備受關注。完全轉化需要化學計量上每莫耳式10 化合物至少一莫耳當量之磺醯氯。磺醯氯與式10 化合物之莫耳比通常不超過約2.5，更通常不超過約1.4。
當式1b 、10 之起始化合物及磺醯氯在經合併之液相(其中各自至少為部分可溶)中彼此接觸時形成式5 化合物。特別由於式1b 及10 之起始物質在普通周圍溫度下通常為固體，故該方法使用起始化合物具有顯著溶解度之溶劑進行最令人滿意。因此，該方法通常係在包含溶劑之液相中進行。在一些情況下，在溶劑中式10 之羧酸可具有僅為微溶之溶解度，但其與所添加之鹼之鹽可具有較高溶解度。用於此方法之合適溶劑包括腈，諸如乙腈及丙腈；酯，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯及乙酸丁酯；酮，諸如丙酮、甲基乙基酮(MEK)及甲基丁基酮；鹵烷，諸如二氯甲烷及三氯甲烷；醚，諸如***、甲基第三丁基醚、四氫呋喃(THF)及對二噁烷；芳族烴，諸如苯、甲苯、氯苯及二氯苯；第三 胺，諸如三烷基胺、二烷基苯胺及視情況經取代之吡啶；及前述各者之混合物。受關注之溶劑包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氯甲烷、甲基第三丁基醚、THF、對二噁烷、甲苯及氯苯。特別受關注之溶劑為乙腈，因為其通常提供優良產率及/或純度之產物。
由於本發明方法之反應產生會另外與式1b 、5 及10 化合物之鹼性中心結合之氯化氫副產物，故該方法在至少一種所添加之鹼存在下進行最令人滿意。該鹼亦可促進羧酸與磺醯氯化合物及鄰胺基苯甲醯胺之構成性相互作用。所添加之鹼與式10 之羧酸反應形成鹽，該鹽在反應介質中可具有比羧酸高之溶解度。儘管鹼可在添加磺醯氯的同時，與之交替或甚至於之後添加，但鹼通常係在添加磺醯氯之前添加。諸如第三胺之一些溶劑亦用作鹼，且當將其用作溶劑時，作為鹼，其將在化學計量上大大過量。當不將鹼用作溶劑時，鹼與磺醯氯之標稱莫耳比通常為約2.0至2.2，且較佳為約2.1至2.2。較佳鹼為第三胺，包括經取代之吡啶。更佳鹼包括2－甲基吡啶、3－甲基吡啶、2,6－二甲基吡啶及吡啶。特別受關注之鹼為3－甲基吡啶，因為其與式10 之羧酸之鹽在諸如乙腈之溶劑中通常具有高溶解度。
可使用熟習此項技術者已知之多種方法來分離式5 之化合物，包括結晶、過濾及萃取。如WO 2006/062978中所揭示，在一些情況下，如以下流程8中所示，可在流程7之偶合反應條件下使式5 化合物部分環化以形成式12 之亞胺基苯并噁嗪衍生物。
如WO 2006/062978中所論述，在此等情況下，通常有利地將式12 之亞胺基苯并噁嗪化合物轉化回式5 之醯胺，隨後分離。此轉化可視情況在合適有機溶劑(例如乙腈)存在下，藉由以酸水溶液(例如鹽酸水溶液)處理反應混合物，或藉由分離式12 化合物與式5 化合物之混合物，且接著以酸水溶液處理混合物來完成。WO 2006/062978揭示與流程7之方法有關之特定實例，包括說明以酸水溶液處理反應混合物隨後分離式5 化合物之實例。以下實例6亦說明流程7之方法，其包括以水及鹽酸處理反應混合物，隨後分離式5 之產物。
或者，可將式12 之化合物轉化回式5 之化合物，隨後藉由使反應混合物與水接觸且加熱來分離。通常，式12 化合物至式5 化合物之轉化可藉由添加相對於式1 之起始化合物重量約2至6重量份之間的水且接著加熱至約45℃與65℃之間來達成。式12 化合物至式5 化合物之轉化通常係在1 h或更短時間內完成。以下參考實例1說明流程7之方法，其包括以水處理反應混合物且加熱，隨後分離式5 之化合物。
式10 之吡唑－5－羧酸可由5－側氧基－3－吡唑啶羧酸酯藉由以下步驟製備：以鹵化試劑處理得到3－鹵基－4,5－二氫－1H －吡唑－5－羧酸酯，隨後可將其以氧化劑處理以得到式10 之酸之酯。接著可將酯轉化為酸(亦即式10 )。可使用之鹵化劑包括(例如)磷醯鹵、三鹵化磷、五鹵化磷、亞硫醯氯、二鹵基三烷基磷烷、二鹵基二苯基磷烷、乙二醯氯及碳醯氯。氧化劑可為(例如)過氧化氫、有機過氧化物、過氧硫酸鉀、過氧硫酸鈉、過氧硫酸銨、單過氧硫酸鉀(例如Oxone)或高錳酸鉀。關於鹵化及氧化法及製備起始5－側氧基－3－吡唑啶羧酸酯之程序之描述，參見PCT公開案WO 2003/016283、WO 2004/087689及WO 2004/011453。為將酯轉化為羧酸，可使用化學文獻中所報導之多種方法，包括在無水條件下親核性裂解或涉及使用酸或鹼之水解(關於方法之評論，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis ，第2版，John Wiley & Sons,Inc., New York, 1991，第224－269頁)。鹼催化水解法對於由相應酯製備式10 之羧酸而言為較佳的。合適鹼包括鹼金屬(諸如鋰、鈉或鉀)氫氧化物。舉例而言，可將酯溶解於水與諸如甲醇之醇之混合物中。在以氫氧化鈉或氫氧化鉀處理後，酯即皂化以得到羧酸之鈉鹽或鉀鹽。以強酸(諸如鹽酸或硫酸)酸化得到羧酸。PCT公開案WO 2003/016283提供說明將酯轉化為酸之鹼催化水解法的相關實驗性實例。
或者，式10 之吡唑－5－羧酸可由4,5－二氫－5－羥基－1H －吡 唑－5－羧酸酯經由酸催化之脫水反應得到酯，接著可將酯轉化為式10 之酸而製備。典型反應條件包括在0℃與100℃之間的溫度下，於諸如乙酸之有機溶劑中以酸(例如硫酸)處理4,5－二氫－5－羥基－1H －吡唑－5－羧酸酯。該方法係描述於PCT公開案WO 2003/016282中。可使用上述方法來進行酯至酸之轉化。又，WO 2003/016282提供將酯轉化為酸之相關實驗性實例。
如以下流程9所示，式1b 之鄰胺基苯甲醯胺亦可由式1c (式1 ，其中R1 為OR4 ，且R4 為H或C1 －C4 烷基)之鄰胺基苯甲酸或鄰胺基苯甲酸酯衍生物製備。由羧酸形成醯胺通常包括添加偶合劑(例如四氯化矽或者二環己基碳化二醯亞胺或1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳化二醯亞胺，通常在1－羥基苯并***存在下)。由鄰胺基苯甲酸製備鄰胺基苯甲醯胺係揭示於M.J.Kornet,Journal of Heterocyc1ic Chemistry 1992,29 (1),103－5；PCT公開案WO 2001/66519－A2；T.Asano等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004,14 (9),2299－2302；H.L.Birch等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005,15 (23),5335－5339；及D.Kim等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005,15 (8),2129－2134中。T.Asano等人亦報導由鄰胺基苯甲酸經由N －保護之苯胺中間物或經由4H －3,1－苯并噁嗪－2,4(1H )－二酮(靛紅酸酐)中間物製備鄰胺基苯甲酸。由酯形成醯胺通常涉及於諸如乙二醇之極性溶劑中加熱酯與適當胺。適用於將鄰胺基苯甲酸酯轉化為鄰 胺基苯甲醯胺之程序係描述於PCT公開案WO 2006/062978中。又，E.B.Skibo等人，Journal of Medicinal Chemistry 2002,45(25),5543－5555揭示使用氰化鈉催化劑由相應鄰胺基苯甲酸酯及胺製備鄰胺基苯甲醯胺。
流程6及7之方法僅說明將式1 化合物轉化為式5 之羧醯胺化合物之許多方法中的兩種。此項技術中已知由羧酸及胺製備羧醯胺之多種一般方法。關於一般評論，參見M.North,Contemporary Org .Synth .1995,2,269－287。特定方法包括如一般揭示於PCT專利公開案WO 2003/15518中，通常在諸如二氯甲烷或N,N －二甲基甲醯胺之惰性溶劑中，在脫水偶合劑(諸如1,1'－羰基二咪唑、雙(2－側氧基－3－噁唑啶基))次膦醯氯或六氟磷酸苯并***－1－基氧基參(二甲胺基)鏻或與聚合物結合之類似試劑(諸如與聚合物結合之二環己基碳化二醯亞胺)存在下，使式1b 化合物與式10 化合物接觸。WO 2003/15518中亦揭示製備式10 化合物之醯基氯對應物之方法，諸如通常在諸如四氫呋喃、1,4－二噁烷、***或二氯甲烷之惰性溶劑中，藉由在催化量之N,N －二甲基甲醯胺存在下與亞硫醯氯或乙二醯氯接觸，且接著 在諸如胺鹼(例如三乙胺、N,N －二異丙基乙胺、吡啶及以聚合物承載之類似物)或氫氧化物或碳酸鹽(例如NaOH、KOH、Na2 CO3 、K2 CO3 )之除酸劑存在下，使所衍生之醯基氯與式1b 化合物接觸。可藉由熟習此項技術者已知之方法(例如結晶、過濾及萃取)將式5 之產物化合物自反應混合物分離。
在無進一步詳述下，咸信熟習此項技術者使用先前描述可完全利用本發明。因此，咸了解以下實例僅供說明，且不以任何方式限制本發明揭示案。以下實例說明合成程序，且各實例之起始物質不一定藉由其他實例說明之特定製備操作法來製備。1 H NMR譜係以離四甲基矽烷下磁場的ppm表示；s為單峰、d為雙峰，m為多重峰，br為寬單峰，且br d意謂寬雙峰。
實例1
2－胺基－5－溴－N ,3－二甲基苯甲醯胺(式2化合物)之製備 向裝備有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器及Teflon含氟聚合物管(1/16"(0.16 cm)I.D.×1/8"(0.32 cm)O.D.)(其位置應使得管末端浸沒於反應混合物表面以下)之1000 mL燒瓶中裝入乙酸(226 mL)。經15分鐘添加含氫氧化鈉水溶液(50%，25 g)之水(85 g)溶液，且接著添加2－胺基－N ,3－二甲基苯甲醯胺(50 g，0.305 mol)(關於製備法參見PCT公開案WO 2006/062978)且將混合物加熱至55℃。向一個頸上配接有Teflon管之二頸200 mL燒瓶中裝入液態溴(50.1 g)，且接著將另一頸連接至1000 mL燒瓶中之Teflon管上。以
每小時約0.012立方米(0.4 cu ft)之速率使氮氣於液態溴表面下流經Teflon管歷時2.5 h，在此期間蒸發所有液態溴，而夾帶溴蒸氣之氮氣則自二頸200 mL燒瓶中流出且經由1000 mL燒瓶中之Teflon管進入反應混合物中。在添加溴蒸氣期間使反應溫度保持於約55℃下，然後保持30分鐘，且接著冷卻至45℃且攪拌隔夜。將含氫氧化鈉水溶液(50%，52 g)之水(88 mL)溶液以每分鐘0.8毫升之速率添加至反應混合物中。添加氫氧化鈉溶液總體積之約10%之後，停止添加且在45℃下攪拌反應混合物歷時1 h。1 h後，以每分鐘0.8毫升之速率添加剩餘氫氧化鈉溶液。添加完成後，將反應混合物在45℃下攪拌30分鐘，且接著冷卻至10℃，且攪拌1 h。過濾混合物且將所收集之固體以甲醇(130 mL)及水(260 mL)洗滌且接著於真空烘箱中在45℃下乾燥至恆定重量，得到標題化合物固體，其在133－135℃下熔融(67 g，根據HPLC測定之純度為99.4面積%，89.7%產率)。
1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 8.30(m,1H),7.49(d,1H),7.22(d,1H),6.35(br s,2H),2.70(d,3H),2.06(s,3H)。
實例2
2－胺基－5－氰基－N ,3－二甲基苯甲醯胺(式1化合物)之製備 向裝備有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器及氫氧化鈉/次氯酸鈉洗滌器之500 mL四頸燒瓶中裝入2－胺基－5－溴－N, 3－二甲基苯甲醯胺(由實例1之方法製備)(99.1%純度，24.1 g，0.10 mol)及二甲苯(100 g)，同時經由連接至冷凝器上 之進氣管來維持氬氣氛。將混合物在室溫下攪拌，且添加粉末狀氰化鈉(臨用前粉末化)(6.2 g，0.121 mol，假定95%之純度)、碘化銅(I)(2.9 g，0.015 mol)及N,N' －二甲基乙二胺(7.6 g，0.085 mol)。再繼續攪拌15至20分鐘，同時將混合物以氬淨化，其後將混合物維持在氬氣氛下。將混合物在回流下(約140℃)下加熱，同時經由洗滌器排氣。4.5 h後，將混合物冷卻至25。C，經5分鐘添加水(100 mL)且再繼續攪拌30分鐘。過濾混合物且將所收集之固體以水(2×50 mL)及二甲苯(50 mL)洗滌且接著於真空烘箱中在55℃下乾燥至恆定重量得到呈灰白色固體狀並在203－204℃下熔融之標題化合物(18.2 g)。
1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 8.44(br d,1H),7.82(br s,1H),7.44(br s,1H),7.17(br s,2H),2.73(d,3H),2.10(s,3H)
實例3
2－胺基－5－氰基－N ,3－二甲基苯甲醯胺之第二製備 向裝備有機械攪拌器、溫度計及冷凝器之100 mL三頸燒瓶中裝入2－胺基－5－溴－N ,3－二甲基苯甲醯胺(由實例1之方法製備)(99.1%純度，5.0 g，0.02 mol)及氯苯(20 g)，同時經由連接至冷凝器上之進氣管來維持氮流。將反應混合物在室溫下攪拌，且添加粉末狀氰化鈉(臨用前粉末化)(1.25 g，0.024 mol，假定95%之純度)、碘化銅(I)(0.57 g，0.003 mol)及N,N '－二甲基乙二胺(1.51 g，0.017 mol)。將混合物在回流下(約130℃)下加熱歷時4.5 h且接著冷卻至25℃，且經5分鐘添加水(20 mL)且攪拌所得混合物30分鐘。過濾混 合物且將所收集之固體以水(2×10 mL)及氯苯(10 mL)洗滌且接著於真空烘箱中在50℃下乾燥至恆定重量得到呈灰白色固體狀並在202－203℃下熔融之標題化合物(3.6 g)。
1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 8.44(br d,1H),7.82(br s,1H),7.44(br s,1H),7.17(br s,2H),2.73(d,3H),2.10(s,3H)。
實例4
2－胺基－5－氰基－N ,3－二甲基苯甲醯胺之第三製備 向裝備有機械攪拌器、溫度計及冷凝器之100 mL三頸燒瓶中裝入2－胺基－5－溴－N ,3－二甲基苯甲醯胺(由實例1之方法製備)(99.1%純度，5.0 g，0.02 mol)及1,3,5－三甲基苯(20 g)，同時經由連接至冷凝器上之進氣管來維持氮流。將反應混合物在室溫下攪拌，且添加粉末狀氰化鈉(臨用前粉末化)(1.25 g，0.024 mol，假定95%之純度)、碘化銅(I)(0.57 g，0.003 mol)及N,N '－二甲基乙二胺(1.51 g，0.017 mol)。將反應混合物加熱至約138℃與140℃之間歷時3 h，接著加熱至回流(約155℃)，且接著冷卻至23℃，且經5分鐘添加水(20 mL)。將混合物攪拌30分鐘且接著過濾。將所收集之固體以水(2×10 mL)、氯苯(10 mL)洗滌且接著於真空烘箱中在50℃下乾燥至恆定重量得到呈灰白色固體狀並在202－203℃下熔融之標題化合物(3.3 g)。
1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 8.44(br d,1H),7.82(br s,1H),7.44(br s,1H),7.17(br s,2H),2.73(d,3H),2.10(s,3H)。
實例5
2－胺基－5－氰基－N ,3－二甲基苯甲醯胺之第四製備 向裝備有機械攪拌器、溫度計及冷凝器之100 mL三頸燒瓶中裝入2－胺基－5－氯－N ,3－二甲基苯甲醯胺(關於製備法，參見PCT公開案WO 2006/062978)(4.0 g，0.02 mol)及1－甲基萘(20 g)，同時經由連接至冷凝器上之進氣管來維持氮流。將反應混合物在室溫下攪拌，且添加粉末狀氰化鈉(臨用前粉末化)(1.25 g，0.024 mol，假定95%之純度)、碘化銅(I)(1.15 g，0.006 mol)及N,N '－二甲基乙二胺(1.51 g，0.017 mol)。將反應混合物加熱至約180℃持續6 h。反應混合物之HPLC分析說明約95%之2－胺基－5－氯－N, 3－二甲基苯甲醯胺轉化，其中2－胺基－5－氰基－N, 3－二甲基苯甲醯胺為主要產物。
實例6
3－溴－1－(3－氯－2－吡啶基)－N －[4－氰基－2－甲基－6－[(甲胺基)羰基]苯基]－1H －吡唑－5－甲醯胺(式5化合物)之製備 向3－溴－1－(3－氯－2－吡啶基)－1H －吡唑－5－甲酸(關於製備法，參見PCT專利公開案WO 2003/015519)(97.6%純度，3.10 g，0.01 mol)與2－胺基－5－氰基－N ,3－二甲基苯甲醯胺(亦即藉由實例2之方法製備)(2.00 g，0.01 mol)於乙腈(24 mL)中之混合物中添加3－甲基吡啶(2.92 mL，0.03 mol)。將混合物冷卻至－5℃與－10℃之間，且接著逐滴添加甲烷磺醯氯(1.08 mL，0.014 mol)。將混合物在－10℃至－5℃下攪拌5分鐘，且接著在0℃至5℃下攪拌3 h。3 h後，向混合物中逐滴添加水(11 mL)，同時將溫度維持在0℃至5℃下。15分鐘後，添加濃鹽酸(1.0 mL)且接著在0℃至5℃下攪拌混合物1 h。過濾混合物，且將所收集之固體以乙腈－水(2：1混合物，2×2 mL)及乙腈(2×2 mL)洗滌，且接著在氮下乾燥以得到呈灰白色固體狀並在206－208℃下熔融之標題化合物(4.78 g，基於95%之檢定校正之產率為95.8%)。
1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 10.52(br s,1H)8.50(dd,1H),8.36(m,1H),8.17(dd,1H),7－88(d,1H),7.76(d,1H),7.62(m,1H),7.41(s,1H),2－66(d,3H),2.21(s,3H)。
參考實例1
3－溴－1－(3－氯－2－吡啶基)－N －[4－氰基－2－甲基－6－[(甲胺基)羰基]苯基]－1H －吡唑－5－甲醯胺(式5化合物)之製備 向3－溴－1－(3－氯－2－吡啶基)－1H －吡唑－5－甲酸(關於製備法，參見PCT專利公開案WO 2003/015519)(97.4%純度，15 g，0.049 mol)與2－胺基－5－氰基－N, 3－二甲基苯甲醯胺(關於製備法，參見PCT專利公開案WO 2006/62978)(10.0 g，0.0525 mol)於乙腈(80 mL)中之混合物中添加3－甲基吡啶(13.9 g，0.148 mol)。將混合物冷卻至15℃至20℃，且接著逐滴添加甲烷磺醯氯(8.2 g，0.071 mol)。1 h後，向反應混合物中逐滴添加水(37.3 g)，同時將溫度維持在15℃至20℃下。將混合物在45℃至50℃下加熱30分鐘，且接著冷卻至15℃至25℃持續1 h。過濾混合物，且將所收集之固體以乙腈－水(大約5：1混合物，2×10 mL)及乙腈(2×10 mL)洗滌，且接著在氮下乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(24.0g，基於91.6%之檢定校正之產率為93.6%)。
1 HNMR(DMSO－d 6 )δ 10.53(br s,1H)8.49(dd,1H),8.36 (m,1H),8.16(dd,1H),7.87(d,1H),7.76(d,1H),7.60(m,1H),7.41(s,1H),2.67(d,3H),2.21(s,3H)。
表1說明根據本發明方法製備式1 化合物之特定轉換。關於此等轉換，銅(I)鹽試劑及碘化鹽試劑為碘化銅(I)。在表1及以下各表中：t 意謂第三，s 意謂第二，n 意謂正，i 意謂異，c 意謂環，Me意謂甲基，Et意謂乙基，Pr意謂丙基且Bu意謂丁基。基團串之縮寫類似；例如，"c－PrCH2 "意謂環丙基甲基。
表2說明根據本發明方法由式2 化合物製備式5 化合物之特定轉換。式1 化合物至式5 化合物之轉化可(例如)根據流 程7之方法，在諸如乙腈之溶劑及諸如3－甲基吡啶之鹼存在下使用諸如甲烷磺醯氯之磺醯氯來完成。關於此等轉換，金屬氰化物試劑為氰化鈉，銅(I)鹽試劑及碘化鹽試劑為碘化銅(I)且式3 為 N,N' －二甲基乙二胺(亦即n為0，X為NR13 ，R6 、R7 、R10 、R11 及R12 為氫且R5 及R13 為甲基)。

Claims (3)

  1. 一種製備式1 化合物之方法， 其中R1 為NHR3 ，R2 為CH3 或Cl；R3 為H、C1 -C4 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基；該方法包含(A)式2 化合物之製備， 其藉由將(a)含有溴之氣體引入(b)含有式4 化合物之液體中而得；其中Y為Br； 以及(B)使(1)該式2 化合物與(2)金屬氰化物試劑、(3)銅(I)鹽試劑、(4)碘化鹽試劑及(5)至少一種式3 化合物接觸， 其中X為NR13 或O；R5 、R7 、R8 、R9 、R11 及R12 獨立為H或C1 -C4 烷基；R6 及R10 獨立為H、C1 -C4 烷基或苯基；R13 為H或甲基；且n為0或1；其限制條件為：(i)當n為0，X為NR13 ，且R5 、R12 及R13 為H時，則R6 、R7 、R10 及R11 中之至少兩者不為H；(ii)當n為1，X為NR13 ，且R5 、R12 及R13 為H時，則R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 中之至少兩者不為H；(iii)當n為0，X為O且R5 及R12 為H時，則R6 、R7 、R10 及R11 中之至少兩者不為H；(iv)當n為1，X為O且R5 及R12 為H時，則R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 中之至少兩者不為H；且(v)當R2 為Cl時，則Y為Br。
  2. 一種製備式2 化合物之方法， 其中Y為Br；R1 為NHR3 ；R2 為CH3 或Cl；且R3 為H、C1 -C4 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基；該方法包含將(a)含有溴之氣體引入(b)含有式4 化合物之液體中，
  3. 如請求項2之方法，其中R3 為CH3 。
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