KR101433395B1 - 3-치환된 2-아미노-5-할로벤즈아미드의 제조 방법 - Google Patents

3-치환된 2-아미노-5-할로벤즈아미드의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

카르복실산의 존재 하에 하기 화학식 2의 화합물을 R1-NH2와 접촉시킴으로써 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법과, 하기 화학식 4의 화합물을 삼브롬화인과 접촉시킴으로써 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법이 개시된다.
Figure 112009008339983-pct00035
Figure 112009008339983-pct00036
Figure 112009008339983-pct00037
(여기서, R1은 H, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 메틸사이클로프로필이며; R2는 CH3 또는 Cl이고; R3은 각각이 최대 3개까지의 할로겐 및 최대 1개까지의 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 알켄일이고; X는 Cl 또는 Br임).
하기 화학식 5:
[화학식 5]
Figure 112009008339983-pct00038
(여기서, R4, R5, R6 및 Z는 본 발명에서 정의되는 바와 같음)의 화합물을 화학식 1의 화합물을 사용하여 제조하는 방법으로서, 상기 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법이 또한 개시된다.
벤즈아미드, 카르복실산, 삼브롬화인, 접촉, 할로겐, 반응 매질

Description

3-치환된 2-아미노-5-할로벤즈아미드의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING 3-SUBSTITUTED 2-AMINO-5-HALOBENZAMIDES}
국제특허 공개 WO 2003/015518호, 국제특허 공개 WO 2006/055922호 및 국제특허 공개 WO 2006/062978호에 개시된 바와 같이, 3-치환된 2-아미노-5-할로벤즈아미드는 살절지동물성(arthropodicidal)의 안트라닐산 다이아미드의 제조에 유용한 출발 물질이다. 국제특허 공개 WO 2006/062978호에는 3-치환된 2-아미노-5-할로벤즈아미드가 상응하는 3-치환된 2-아미노벤즈아미드의 할로겐화에 의해 제조될 수 있음이 개시되어 있다. 당해 아미노기는 벤젠 고리 상에서의 친전자적 치환을 강력하게 활성화시키기 때문에, 3-치환된 2-아미노벤즈아미드는 5-위치에서 친전자적 할로겐화 시약과 급속하게 반응한다. 그러나, 얻어진 생성물은 아닐린 그 자체이고 모노할로겐화에 의해 단지 부분적으로 불활성화되며, 추가의 할로겐화가 가능하다. 따라서, 아닐린을 직접적으로 할로겐화제와 반응시키지 않고서 3-치환된 2-아미노-5-할로벤즈아미드를 제조하는 새로운 방법이 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 1:
Figure 112009008339983-pct00001
(여기서, R1은 H, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 메틸사이클로프로필이며;
R2는 CH3 또는 Cl이고;
X는 Cl 또는 Br임)의 화합물의 제조 방법을 제공하는데,
본 방법은 카르복실산의 존재 하에 하기 화학식 2:
Figure 112009008339983-pct00002
의 화합물을 하기 화학식 3:
Figure 112009008339983-pct00003
의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 R2가 CH3 또는 Cl이며; X는 Cl 또는 Br인 화학식 2의 화합물 의 제조 방법을 제공하는데, 본 방법은 하기 화학식 4:
Figure 112009008339983-pct00004
(여기서, R3은 각각이 최대 3개까지의 할로겐 및 최대 1개까지의 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 알켄일임)의 화합물을 삼브롬화인과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 R2가 CH3 또는 Cl이며; R3은 각각이 최대 3개까지의 할로겐 및 최대 1개까지의 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 알켄일이고; X는 Cl 또는 Br이되, 단, R2 및 X가 각각 Cl이면 R3은 CH3 이외의 것인 화학식 4의 신규한 화합물에 관한 것인데, 이는 전술한 방법에 의해 화학식 1 및 화학식 2의 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 사용하여 하기 화학식 5:
Figure 112009008339983-pct00005
(여기서,
X는 Cl 또는 Br이며;
Z는 CR7 또는 N이고;
R1은 H, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 메틸사이클로프로필이며;
R2는 CH3 또는 Cl이고;
R4는 Cl, Br, CF3, OCF2H 또는 OCH2CF3이며;
R5는 F, Cl 또는 Br이고;
R6은 H, F 또는 Cl이며;
R7은 H, F, Cl 또는 Br임)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 방법은 상기에 나타낸 방법에 의해 화학식 2 및 화학식 3의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "포함하다", "포함하는", "함유하다", "함유하는", "갖는다", "갖는"이라는 용어 또는 이들의 임의의 다른 변형은 배타적이지 않은 포함을 커버하고자 한다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 공정, 방법, 용품, 또는 장치는 반드시 그러한 요소만으로 제한되지는 않고, 명확하게 열거되지 않거나 그러한 조성물, 공정, 방법, 용품, 또는 장치에 내재적인 다른 요소를 포함할 수도 있다. 더욱이, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 말하며 배타적인 '또는'을 말하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 하기 중 어느 하나에 의해 만족된다: A는 참 (또는 존재함)이고 B는 거짓 (또는 존재하지 않음), A는 거짓 (또는 존재하지 않음)이고 B는 참 (또는 존재함), A 및 B 모두가 참 (또는 존재함).
또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞의 부정 관사("a" 및 "an")는 요소 또는 성분의 경우(즉, 발생)의 수를 고려하면 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서, 부정 관사는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 판독되어야 하며, 요소 또는 성분의 단수형 단어는 그 수가 단수형을 명백하게 의미하는 것이 아니라면 복수형을 또한 포함한다.
라디칼 (예를 들어, 알킬 또는 알켄일)의 정의에서 용어 "선택적으로 치환된"은 라디칼이 비치환되거나, 임의의 기술된 한계의 치환체 개수까지 하나 이상의 치환체로 치환됨을 의미한다. "선택적으로 치환된"은 전혀 치환되지 않는 선택 사항을 포함하기 때문에, 문구 "각각이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된"은 선택적으로 0, 1, 2 또는 3개의 치환체가 존재함을 의미한다. 그러므로, "각각이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된"은 "각각이 0 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된" 및 "각각이 최대 3개까지의 치환체로 선택적으로 치환된"과 동의어이다. "선택적으로 치환된"을 상술하고 있는 관련된 문구는 유사하게 정의된다. 추가의 예로서, "각각이 최대 3개까지의 할로겐으로 선택적으로 치환된"은 "각각이 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된"과 동의어이며, "각각이 최대 1개까지의 페닐로 선택적으로 치환된"은 "각각이 0 내지 1개의 페닐로 선택적으로 치환된"과 동의어이다. "할로겐"이 1개 또는 하나 초과 (예를 들어, "최대 3개까지의 할로겐")를 포함하는 범위의 맥락에서 상술될 때, 단수형 단어 "할로겐"은 하나 초과의 할로겐 원자가 존재할 때 "할로겐들" 또는 "할로겐 원자들"을 의미한다. 하나 초과의 치환체가 존재할 때, 각각의 치환체는 다른 것과 관계가 없다. 예를 들어, 2개 이상의 할로겐이 치환체로서 존재할 때, 할로겐 원자 각각은 동일하거나 상이한 할로겐일 수 있다.
비는 일반적으로 본 명세서에서 단일 숫자로서 상술되는데, 상기 숫자는 숫자 1에 대한 것이며, 예를 들어 4의 비는 4:1을 의미한다.
본 발명의 개시 내용 및 청구의 범위에서 언급되는 바와 같이, 용어 "카르복실산"은 적어도 하나의 카르복실산 작용기(즉, -C(O)OH)를 포함하는 화학적 유기 화합물을 의미한다. 용어 "카르복실산"은 탄산 화합물(즉, HOC(O)OH)을 포함하지 않는다. 카르복실산은 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 클로로아세트산, 벤조산, 말레산, 및 시트르산을 포함한다. 용어 "유효 pKa"는 카르복실산 작용기의 pKa를 말하거나, 당해 화합물이 하나 초과의 카르복실산 작용기를 가질 경우, "유효 pKa"는 가장 산성인 카르복실산 작용기의 pKa를 말한다. 본 명세서에서 언급되는 바와 같이, 비수성 물질 또는 혼합물, 예를 들어 반응 혼합물의 "유효 pH"는 상기 물질 또는 혼합물의 분취물을 약 5 내지 20배 부피의 물과 혼합하고, 이어서 생성된 수성 혼합물의 pH를 (예를 들어, pH 측정기를 이용하여) 측정함으로써 결정된다. 본 명세서에서 언급되는 바와 같이, "사실상 무수" 물질은 이 물질이 약 1 중량% 이하의 물을 포함함을 의미한다. 화학명 "이사토익 무수물(isatoic anhydride)"은 현재의 화학 적요 색인 명칭(Chemical Abstracts name) "2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-다이온"에 상응하는 다른 명칭이다.
본 발명의 실시 형태들은 하기를 포함한다:
실시 형태 A1. 카르복실산의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 발명의 개요에 개시된 방법.
실시 형태 A2. R1이 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 메틸사이클로프로필인 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A3. R1이 C1-C4 알킬 또는 사이클로프로필메틸인 실시 형태 A2의 방법.
실시 형태 A4. R1이 메틸인 실시 형태 A3의 방법.
실시 형태 A5. 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 1.1 내지 약 2인 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A5a. 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 1.1 내지 약 1.5인 실시 형태 A5의 방법.
실시 형태 A5b. 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 1.1 내지 약 1.3인 실시 형태 A5a의 방법.
실시 형태 A5c. 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 1.2 내지 약 1.3인 실시 형태 A5b의 방법.
실시 형태 A6. 카르복실산의 존재 하에 그리고 적합한 유기 용매의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 접촉시키는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A7. 적합한 유기 용매를 포함하는 반응 매질에서 카르복실산의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 접촉시키는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A8. 반응 매질이 5 중량% 이하의 물을 포함하는 실시 형태 A7의 방법.
실시 형태 A9. 반응 매질이 1 중량% 이하의 물을 포함하는 실시 형태 A8의 방법.
실시 형태 A10. 반응 매질이 0.1 중량% 이하의 물을 포함하는 실시 형태 A9의 방법.
실시 형태 A11. 반응 매질이 사실상 무수 매질인 실시 형태 A7의 방법.
실시 형태 A12. 유기 용매가 에스테르, 케톤, 니트릴, 할로알칸, 에테르, 및 할로겐화 및 비할로겐화 방향족 탄화수소로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 실시 형태 A6 및 실시 형태 A7 중 임의의 하나의 방법.
실시 형태 A13. 유기 용매가 C1-C3 알칸올의 C2-C3 알킬카르복실산 에스테르를 포함하는 실시 형태 A12의 방법.
실시 형태 A14. 유기 용매가 에틸 아세테이트를 포함하는 실시 형태 A13의 방법.
실시 형태 A15. pH가 약 3 내지 약 7의 범위인 반응 매질에서 접촉이 있는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A16. 상기 범위 내의 pH를 제공하도록 카르복실산을 선택하는 실시 형태 A15의 방법.
실시 형태 A17. 카르복실산의 유효 pKa가 약 2 내지 약 5인 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A18. 카르복실산이 C2-C18 알킬카르복실산인 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A19. 카르복실산이 아세트산인 실시 형태 A18의 방법.
실시 형태 A20. 카르복실산에 대한 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 0.6 내지 약 3인 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A20a. 카르복실산에 대한 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 0.6 내지 약 1.2인 실시 형태 A20의 방법.
실시 형태 A20b. 카르복실산에 대한 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 0.8 내지 약 3인 실시 형태 A20의 방법.
실시 형태 A20c. 카르복실산에 대한 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 0.8 내지 약 1.2인 실시 형태 A20b의 방법.
실시 형태 A21. 약 5 내지 약 75℃ 범위의 온도에서 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물 및 카르복실산과 접촉시키는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A21a. 온도가 약 15 내지 약 70℃인 실시 형태 A21의 방법.
실시 형태 A21b. 온도가 약 35 내지 약 60℃인 실시 형태 A21a의 방법.
실시 형태 A21c. 온도가 약 35 내지 약 55℃인 실시 형태 A21b의 방법.
실시 형태 A21d. 온도가 약 50 내지 약 60℃인 실시 형태 A21b의 방법.
실시 형태 A22. 온도가 약 50 내지 약 55℃인 실시 형태 A21d의 방법.
실시 형태 A23. 화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물과 카르복실산의 혼합물에 첨가하는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A24. 화학식 3의 화합물을 무수 형태(즉, 사실상 무수 형태)로 첨가하는 실시 형태 A23의 방법.
실시 형태 A25. 화학식 4의 화합물을 삼브롬화인과 접촉시키는 단계에 의해 화학식 2의 화합물을 제조하는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A26. 화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물과 카르복실산을 포함하는 혼합물에 첨가하는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 B1. 화학식 4의 화합물을 삼브롬화인과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 발명의 개요에 개시된 방법.
실시 형태 B4. R3이 C1-C4 알킬인 실시 형태 B1의 방법.
실시 형태 B5. R3은 산소에 결합된 R3의 탄소 원자에서 비분지된 실시 형태 B4의 방법.
실시 형태 B6. 이 메틸 또는 에틸인 실시 형태 B5의 방법.
실시 형태 B7. 적합한 유기 용매의 존재 하에 화학식 4의 화합물을 삼브롬화인과 접촉시키는 실시 형태 B1의 방법.
실시 형태 B8. 유기 용매가 에스테르, 니트릴, 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소로로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 실시 형태 B1의 방법.
실시 형태 B8a. 유기 용매가 에스테르, 니트릴, 할로알칸, 및 할로겐화 및 비할로겐화 방향족 탄화수소로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 실시 형태 B8의 방법.
실시 형태 B9. 유기 용매가 할로알칸, 및 할로겐화 및 비할로겐화 방향족 탄화수소로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 실시 형태 B8a의 방법.
실시 형태 B10. 유기 용매가 1,2-다이클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 클로로벤젠으로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 실시 형태 B9의 방법.
실시 형태 B11. 유기 용매가 톨루엔을 포함하는 실시 형태 B10의 방법.
실시 형태 B12. 화학식 3의 화합물에 대한 삼브롬화인의 몰비가 약 0.3 내지 약 3인 실시 형태 B1의 방법.
실시 형태 B12a. 화학식 3의 화합물에 대한 삼브롬화인의 몰비가 약 0.3 내지 약 0.5인 실시 형태 B12의 방법.
실시 형태 B13. 화학식 3의 화합물에 대한 삼브롬화인의 몰비가 약 0.33 내지 약 0.40인 실시 형태 B12a의 방법.
실시 형태 B14. 약 50 내지 약 90℃ 범위의 온도에서 화학식 3의 화합물을 삼브롬화인과 접촉시키는 실시 형태 B1의 방법.
실시 형태 B14a. 온도가 약 50 내지 약 80℃ 범위인 실시 형태 B14의 방법.
실시 형태 B14b. 온도가 약 60 내지 약 75℃ 범위인 실시 형태 B15a의 방법.
실시 형태 B15. 온도가 약 60 내지 약 70℃ 범위인 실시 형태 B14b의 방법.
실시 형태 C1. R2가 메틸인 실시 형태 A1 및 실시 형태 B1 중 임의의 하나의 방법.
실시 형태 C2. X가 Cl인 실시 형태 A1 및 실시 형태 B1 중 임의의 하나의 방법.
실시 형태 C3. X가 Br인 실시 형태 A1 및 실시 형태 B1 중 임의의 하나의 방법.
실시 형태 C4. R2가 CH3이며 X가 Cl인 실시 형태 A1, 실시 형태 A4 및 실시 형태 B1 중 임의의 하나의 방법.
실시 형태 D1. R2는 CH3 또는 Cl이며; R3은 각각이 최대 3개까지의 할로겐 및 최대 1개까지의 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 알켄일이고; X는 Cl 또는 Br이되, 단, R2 및 X가 각각 Cl이면 R3은 CH3 이외의 것인 화학식 4의 화합물.
실시 형태 D2. R2가 CH3인 실시 형태 D1의 화합물.
실시 형태 D3. R3이 C1-C4 알킬인 실시 형태 D1의 화합물.
실시 형태 D4. R3은 산소에 결합된 R3의 탄소 원자에서 비분지된 실시 형태 D3의 화합물.
실시 형태 D5. R3이 메틸 또는 에틸인 실시 형태 D4의 화합물.
실시 형태 D6. X가 Cl인 실시 형태 D1의 화합물.
실시 형태 D7. X가 Br인 실시 형태 D1의 화합물.
실시 형태 D8. R2가 CH3이며 X가 Cl인 실시 형태 D1의 화합물.
실시 형태 D9. R2가 CH3이며 X가 Br인 실시 형태 D1의 화합물.
실시 형태 D10. R3이 C1-C2 알킬인 실시 형태 D1, 실시 형태 D8 및 실시 형태 D9 중 임의의 하나의 화합물.
실시 형태 D11. R2가 CH3이며, R3이 CH3이고, X가 Cl인 실시 형태 D10의 화합물.
실시 형태 D12. R2가 CH3이며, R3이 CH3이고, X가 Br인 실시 형태 D10의 화합물.
실시 형태 D13. R2가 CH3이며, R3이 CH2CH3이고, X가 Cl인 실시 형태 D10의 화합물.
실시 형태 D14. R2가 CH3이며, R3이 CH2CH3이고, X가 Br인 실시 형태 D10의 화합물.
실시 형태 D15. X가 Cl이면 R2는 Cl 이외의 것인 실시 형태 D1의 화합물.
실시 형태 D16. R2가 CH3인 실시 형태 D1의 화합물.
실시 형태 E1. 화학식 2 및 화학식 3의 화합물로부터 제조된 화학식 1의 화합물을 사용하여 화학식 5의 화합물을 제조하기 위한 발명의 개요에 개시된 방법.
실시 형태 E2. X가 Cl인 실시 형태 E1의 방법.
실시 형태 E3. X가 Br인 실시 형태 E1의 방법.
실시 형태 E4. Z가 N인 실시 형태 E1의 방법.
실시 형태 E5. R1이 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 메틸사이클로프로필인 실시 형태 E1의 방법.
실시 형태 E6. R1이 C1-C4 알킬 또는 사이클로프로필메틸인 실시 형태 E5의 방법.
실시 형태 E7. R1이 메틸인 실시 형태 E6의 방법.
실시 형태 E8. R2가 CH3인 실시 형태 E1의 방법.
실시 형태 E9. R4가 Br인 실시 형태 E1의 방법.
실시 형태 E10. R5가 Cl인 실시 형태 E1의 방법.
실시 형태 E11. R6이 H인 실시 형태 E1의 방법.
실시 형태 E12. R1이 CH3이며, R2가 CH3이고, R4가 Br이며, R5가 Cl이고, R6이 H이며, X가 Cl이고, Z가 N인 실시 형태 E1의 방법.
본 발명의 실시 형태들은 임의의 방식으로 조합될 수 있다.
본 발명의 방법 및 중간체는 하기에 추가로 상세하게 설명되어 있다. 하기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 Z의 정의는 달리 기술되지 않으면 상기에 정의된 바와 같다.
반응식 1에 예시된 바와 같이, 본 발명의 방법에서 화학식 1의 치환된 안트라닐아미드는 카르복실산의 존재 하에 화학식 2의 치환된 이사토익 무수물을 화학식 3의 아민과 접촉시킴으로써 제조된다.
Figure 112009008339983-pct00006
화학식 3의 화합물과 같은 아민은 염기이기 때문에, 카르복실산의 부재 하에서 화학식 2 및 화학식 3의 화합물의 혼합물은 염기성이다 (예를 들어, 유효 pH > 7). 본 발명의 방법에서, 카르복실산은 반응 혼합물의 유효 pH를 감소시키기 위한 완충제로서 작용한다. 매우 다양한 카르복실산이 본 발명의 방법에서 유용한데, 그 이유는 유일한 요건이 산성도를 부여하기 위한 적어도 하나의 카르복실산 기에 대한 것이기 때문이다. 다른 작용기가 존재할 수 있으며, 하나 초과의 카르복실산기가 카르복실산 분자 상에 존재할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 방법에서 카르복실산은 유효 pKa가 약 2 내지 약 5 범위이다. 카르복실산은 예를 들어, 포름산, 프로피온산, 클로로아세트산, 벤조산, 프탈산, 말레산, 타르타르산 및 시트르산을 포함한다. 비용 때문에 저렴한 카르복실산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프 로피온산 및 벤조산이 바람직하다. 낮은 비용으로 구매가능한 무수 형태의 아세트산("빙초산"으로 공지됨)이 특히 바람직하다.
카르복실산과, 화학식 3의 염기성 아민의 조합은 카르복실산의 아민염을 형성한다. 이러한 아민염은 화학식 2의 이사토익 무수 화합물의 첨가 이전에 미리 형성될 수 있거나, 상기 아민염은 화학식 3의 아민을 화학식 2의 화합물과 카르복실산의 혼합물 내로 계량하여 넣음으로써 원위치에서(in situ) 생성될 수 있다. 어느 하나의 첨가 양식에 있어서, 본 발명의 방법은 반응 동안 당해 혼합물의 유효 pH를 약 3 내지 약 7로 유지함으로써 최상으로 수행된다.
상기 혼합물의 유효 pH는 화학식 3의 아민과 조합된 카르복실산의 완충 효과에서 생기기 때문에, 유효 pH는 화학식 3의 아민에 대한 카르복실산의 몰비를 조정함으로써 카르복실산의 유효 pKa에 따라 조정될 수 있다. 전형적으로, 카르복실산에 대한 화학식 3의 아민의 몰량은 약 0.6 내지 약 3, 더 전형적으로는 약 0.8 내지 약 3의 범위이다. 더욱 특히는, 조합 양식이 화학식 3의 아민을 화학식 2의 이사토익 무수 화합물과 카르복실산의 혼합물 내로 계량하여 넣는 것을 포함할 때, 카르복실산에 대한 화학식 3의 아민의 몰비는 바람직하게는 약 0.85 내지 약 3이다. 조합 양식이 화학식 2의 화합물의 첨가 이전에 아민염을 형성하는 것을 포함할 때는, 카르복실산에 대한 화학식 3의 아민의 몰비는 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.05이며, 카르복실산에 대하여 거의 등몰비 (예를 들어, 약 0.95 내지 약 1.05)의 화학식 3의 아민이 사용되는 한, 그렇게 형성되는 아민염은 전형적으로 화 학식 2의 화합물에 대하여 약 1.1 내지 약 5의 몰 당량의 비로 사용된다. 최적의 전환에 있어서, 화학식 2의 이사토익 무수 화합물에 대한 화학식 3의 아민의 몰비는 적어도 1.0이어야 하지만, 상기 몰비는 효율성 및 경제성 때문에 어떻게 성분들이 혼합되는지에 관계없이 약 1.1 내지 약 1.5인 것이 바람직하다. 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 3의 아민의 몰량은, 특히 산에 대하여 거의 등몰비 (예를 들어, 약 0.95 내지 약 1.05)의 아민이 사용될 때 사실상 1.5 초과일 수 있다.
반응식 1의 방법에서는 반응 매질이 사실상 무수 매질일 때 전형적으로 최고의 생성물 수율 및 순도가 달성된다. 그와 같이 반응 매질은 전형적으로 화학식 2 및 화학식 3의 사실상 무수 화합물 및 카르복실산으로부터 형성된다. 바람직하게는, 반응 매질 및 형성 물질은 약 5% 이하, 더 바람직하게는 약 1% 이하, 그리고 가장 바람직하게는 약 0.1% 이하의 물 (중량 기준)을 포함한다. 카르복실산이 아세트산일 경우, 이것은 바람직하게는 빙초산 형태이다.
반응식 1의 반응은 전형적으로 액체 상에서 행해진다. 다수의 경우, 당해 반응은 카르복실산 및 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물 이외의 용매 없이 수행될 수 있다. 그러나, 바람직한 절차는 반응물을 현탁시키고 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있는 용매의 사용을 포함한다. 바람직한 용매는 반응 성분들과 비반응성이고, 유전 상수가 약 5 이상인 것, 예를 들어 알킬 니트릴, 에스테르, 에테르, 또는 케톤이다. 바람직하게는 용매는 사실상 무수 용매여서 사실상 무수 반응 매질을 달성하는 것을 촉진해야 한다. 화학식 2의 화합물에 대한 용매의 중량비는 효율성 및 경제성 때문에 전형적으로 약 1 내지 약 20, 그리고 바람직하게는 약 5 이다.
반응식 1의 방법에서는 이산화탄소가 부산물로서 형성된다. 당해 방법이 전형적으로 행해질 때, 형성된 대부분의 이산화탄소는 가스로서 반응 매질로부터 방출된다. 화학식 3의 아민을 포함하는 반응 매질 내로의 화학식 2의 화합물의 첨가 또는 화학식 2의 화합물을 포함하는 반응 매질 내로의 화학식 3의 아민의 첨가는 이산화탄소의 방출의 제어를 촉진하는 그러한 속도 및 온도로 행해지는 것이 바람직하다. 반응 매질의 온도는 전형적으로 약 5 내지 75℃, 더 전형적으로는 약 35 내지 60℃이다.
화학식 1의 생성물은 pH 조정, 추출, 증발, 결정화 및 크로마토그래피를 비롯한 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 단리될 수 있다. 예를 들어, 반응 매질은 화학식 2의 출발 화합물에 대하여 약 3 내지 15 중량부의 물로 희석될 수 있으며, pH는 산성 또는 염기성 불순물 중 어느 하나의 제거를 최적화하기 위하여 산 또는 염기 중 어느 하나로 선택적으로 조정될 수 있고, 수 상은 선택적으로 분리될 수 있으며, 대부분의 유기 용매는 감압 하에 증류 또는 증발에 의해 제거될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 주위 온도에서 전형적으로 결정성 고체이기 때문에, 화학식 1의 화합물은 일반적으로 여과, 이어서 선택적으로 물에 의한 세척 및 그 후 건조에 의해 가장 용이하게 단리된다. 전형적으로 워크업(workup) 동안 pH 조정이 전혀 필요하지 않으며, 물이 화학식 1의 생성물에 유용한 결정화 매질이다. 따라서, 특히 편리한 절차는 반응 매질을 물로 희석시키며, 대부분의 유기 용매를 대기압에서 증류에 의해 제거하고, 이어서 수성 혼합물을 냉각시켜 생성물을 결정화하는 것인 데, 상기 생성물은 그 후 여과에 의해 수집될 수 있다. 반응식 1의 방법을 하기 실시예 2 내지 실시예 5로 설명한다.
반응식 2에 예시된 바와 같이, 본 발명의 다른 태양에서 화학식 2의 치환된 이사토익 무수물은 화학식 4의 화합물을 삼브롬화인과 접촉시킴으로써 제조된다.
Figure 112009008339983-pct00007
임의의 특정 이론에 의해 구애됨이 없이, 삼브롬화인은 화학식 4의 화합물과 반응하여, 브롬화수소와 함께 중간체로서 하기 증거 1(Exhibit 1)에 예시된 바와 같이 화학식 10의 화합물을 생성하는 것으로 여겨지는데, 이것은 후속적으로 화학식 2의 화합물 및 최종 부산물로서 R3Br을 형성하도록 반응한다.
증거 1
Figure 112009008339983-pct00008
반응식 2의 방법에서, 화학식 4의 화합물의 화학식 2의 화합물로의 완전한 전환을 얻는 데 필요한 삼브롬화인의 화학량론적 양은 1/3 몰 당량이다. 전형적으로, 삼브롬화인의 사용량은 약 0.3 내지 3 몰 당량이며, 경제성 때문에 약 0.33 내지 약 0.4 당량이 바람직하다.
전형적으로, 반응식 2의 방법은 대개 화학식 4의 화합물을 적어도 부분적으로 용해시키기 위하여 용매를 포함하는 액체 상에서 행해진다. 용매는 삼브롬화인에 대하여 불활성이어야 하며, 표준 비등점이 50℃ 초과, 바람직하게는 70℃ 초과여서 반응 온도를 제공하는 것이 바람직하다. 이러한 반응에 적합한 용매의 예로는 탄화수소 (예를 들어, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 1-클로로부탄, 1,2-다이클로로에탄, 클로로벤젠, o-다이클로로벤젠), 에스테르 (예를 들어, n-부틸 아세테이트) 또는 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴, 벤조니트릴)이 있다.
반응식 2의 방법은 화학식 4의 화합물을 용매로 희석시키고, 이어서 삼브롬화인을 첨가함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 전형적으로, 반응 혼합물의 온도를 약 50 내지 80℃ 범위로 유지하는 그러한 속도로 삼브롬화인을 화학식 4의 화합물을 포함하는 반응 혼합물에 첨가한다. 바람직하게는, 삼브롬화인의 첨가 속도는 반응 혼합물의 온도를 약 60 내지 75℃의 범위로 유지하도록 선택되는데, 그 이유는 이것이 발열 반응을 제어하여 생성물의 순도를 최대화하기 때문이다.
반응의 완료 후, 화학식 2의 생성물은 분사(sparging), pH 조정, 추출, 증발, 결정화 및 크로마토그래피를 비롯한 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 단리될 수 있다. 반응 혼합물에 남아있는 R3Br 부산물 및 브롬화수소 중 상당 부분은 공기 또는 가스, 예를 들어 질소를 이용한 분사에 의해 제거될 수 있다. 화학식 2의 화합물은 일반적으로 결정성 고체이며, 반응 혼합물의 냉각시에 생성물은 대개 고체 로서 결정화되며, 상기 고체는 여과에 의해 수집되고, 잔류 아인산 및 브롬화수소의 제거를 위하여 물로 세척되고, 건조될 수 있다. 반응식 2의 방법은 실시예 1에 의해 예시된다.
반응식 3에 예시된 바와 같이, 화학식 4의 화합물은 예를 들어 화학식 11의 상응하는 화합물을 염소 또는 브롬으로 할로겐화하는 것을 비롯한 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009008339983-pct00009
반응식 3의 할로겐화에 특히 유용한 것은, 독일 특허 공개 제2750292-A1호의 일반적인 방법에 따라 수성 염화수소산 또는 브롬화수소산을 과산화수소와 접촉시킴으로써 생성되는 발생기의(nascent) 염소 또는 브롬이다. 이 방법은 X가 염소인 것에 있어서 참고예 1에 의해 예시된다. 상응하는 화합물은 염화수소산 대신 브롬화수소산을 사용함으로써 이 절차에 의해 제조될 수 있다.
추가로 상술함이 없이, 이전의 설명을 이용하는 당업자라면 본 발명을 완전히 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그러므로, 하기 실시예는 단순히 예시적인 것으로 그리고 어떠한 임의의 방식으로든 본 개시 내용을 한정하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 크로마토그래피 용매 혼합물 또는 달리 나타내는 경우를 제외하고는 백분율은 중량 기준이다. 크로마토그래피 용매 혼합물에 있어서 부 및 백분율 은 달리 나타내지 않으면 부피 기준이다. 2-아미노-5-클로로-N,3-다이메틸벤즈아미드를 포함하는 생성물의 순도는 에이스(Ace) C4 컬럼 (어드밴스드 크로마토그래피 테크놀로지스(Column (Advanced Chromatography Technologies), 스코틀랜드 아베르딘 소재)과, H3PO4를 이용하여 pH 3으로 조정한 0.005 M NaH2PO4/H2O 완충제를 포함하는 아세토니트릴/물 구배를 사용하여 역상 HPLC에 의해 측정하였다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란 아래쪽에서 ppm 단위로 보고되며, "s"는 단일선(singlet)을 의미하고, "d"는 이중선(doublet)을 의미하며, "t"는 삼중선(triplet)을 의미하고, "q"는 사중선(quartet)을 의미하며, "m"은 다중선(multiplet)을 의미하고, "dd"는 이중선의 이중선(doublet of doublets)을 의미하며, "dt"는 삼중선의 이중선(doublet of triplets)을 의미하고, "br s"는 브로드 단일선(broad singlet)을 의미하며, "br m"은 브로드 다중선(broad multiplet)을 의미한다.
참고예 1
5- 클로로 -2-[( 에톡시카르보닐 )아미노]-3- 메틸벤조산 (화학식 4의 화합물)의 제조
오버헤드(overhead) 교반기 및 열전쌍을 구비한 2-ℓ 반응기에 150 g (0.672 ㏖)의 2-[(에톡시카르보닐)아미노]-3-메틸벤조산 (대략 98%의 순도) 및 아세트산 (500 g)을 충전시켰다. 생성된 슬러리를 35 내지 40℃로 가열하여 용액을 얻고, 이를 30℃로 냉각시키고, 이어서 염화수소산 (37%, 150 g, 1.5 ㏖, 2.2 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을, 수성 과산화수소 (30%, 96 g, 0.85 ㏖, 1.25 eq)를 약 1 시간에 걸쳐 첨가하면서 30℃에서 유지하였다. 이어서, 이 혼합물을 35℃로 가온하고, 상기 온도에서 약 1시간 동안 유지하였다. 온도를 30 내지 35℃로 유지하면서 약 600 ㎖의 물을 약 30분에 걸쳐 계량하여 넣었다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 습윤 케이크를 물 (100 ㎖로 3회)로 세척하였는데, 세 번째 세척물은 KI-전분지(KI-starch paper)를 이용한 시험에서 음성반응을 보였다. 습윤 케이크를 50℃에서 진공 오븐에서 일정 중량으로 건조시켰다. 조 수율은 약 150 g이었다 (98%의 2-[(에톡시카르보닐)아미노]-3-메틸벤조산의 개산된 순도 및 95%의 개산된 생성물 순도를 기준으로 약 84%). 조 생성물의 일부분을 먼저 톨루엔으로부터 재결정화하고, 이어서 수성 메탄올로부터 재결정화하여 124 내지 126℃에서 용융되는 분석용 샘플을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.54 (m, 2H), 8.9 (br s, 1H), 13.1 (br s, 1H).
실시예 1
6- 클로로 -8- 메틸 -2H-3,1- 벤즈옥사진 -2,4(1H)- 다이온 (화학식 2의 화합물)의 제조
첨가 깔때기, 온도계, 응축기, 질소 버블러(bubbler), 및 부식 스크러버(caustic scrubber)를 구비한 1-ℓ, 3목 플라스크에 5-클로로-2[(에톡시카르보닐)아미노]-3-메틸벤조산 (즉, 참고예 1의 생성물) (74.0 g, 0.288 ㏖) 및 톨루엔 (300 ㎖)을 충전시켰다. 삼브롬화인 (39 g, 0.144 ㏖)을 약 60분에 걸쳐 첨가하면서 상기 혼합물을 60 내지 65℃에서 가열하였다. 혼합물을 65℃에서 약 30분 동안 가열하였으며, HPLC 분석에 따르면 이것에 의해 중간체 6-클로로-2-에톡시-8-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 0.2% 이하가 남아있었다. 혼합물에 질소를 분사하여 브롬화수소 및 에틸 브로마이드를 제거하고, 이어서 20℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 톨루엔 (30 ㎖) 및 물 (100 ㎖로 2회)로 연속적으로 세척하고, 이어서 흡인 건조시켰다. 수집된 고체를 진공 오븐에서 일정 중량으로 건조시켜 표제 화합물 (59 g, HPLC 분석에 의하면 약 97%의 순도)을 제공하였다. 건조된 생성물의 일부분을 60℃의 N,N-다이메틸포름아미드 (4배의 부피)에 용해시키고 20℃로 냉각시킴으로써 재결정화하여 250℃ 초과의 온도에서 용융되는 99% 순도의 샘플을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.33 (s, 3H), 7.67 (dd, 1H, J = 2.5 및 0.6 ㎐), 7.72 (d, 1H, J = 2.4 ㎐), 11.2 (br s, 1H).
실시예 2
2-아미노-5- 클로로 -N,3- 다이메틸벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 제조
온도계 및 질소 버블러를 구비한 300-㎖ 플라스크에 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 12.6 g (0.21 ㏖)의 아세트산을 충전시켰다. 무수 메틸아민 (6.3 g, 0.20 ㏖)을 액체 혼합물의 표면 아래에 첨가하고, 이를 35℃ 미만의 온도가 유지되도록 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 35 내지 40℃로 유지하면서 6-클로로-8-메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-다이온 (21 g, 0.10 ㏖) (즉, 실시예 1의 생성물)을 일부씩 첨가하였다. 6-클로로-8-메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-다이온의 첨가를 완료한 후, 온도를 40 내지 45℃에서 유지하고, 반응의 진행을 HPLC 분석으로 모니터링하였다. 약 20분 후, 0.5% 이하의 6-클로로-8-메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-다이온이 남아있을 때, 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 증류 헤드를 부착시키고, 중간 정도의 진공을 인가하고, 에틸 아세테이트를 약 46 내지 60℃의 내부 온도 및 약 30 내지 50 ㎪의 압력에서 증류 제거하였다. 증류에 의해 제거되는 에틸 아세테이트를 대체하기 위하여, 물을 첨가하여 반응기 내의 원래 액체 부피를 유지하였다. 상당한 양의 물이 증류되기 시작할 때, 수성 슬러리를 10℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 60℃ 및 13.3 ㎪에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정성 고체 (19 g, 대략 95%의 수율, HPLC 분석에서 피크 면적에 의하면 98% 초과의 순도)로 수득하였다.
실시예 3
2-아미노-5- 클로로 -N,3- 다이메틸벤즈아미드의 두 번째 제조
온도계 및 질소 버블러를 구비한 250-㎖ 플라스크에 6-클로로-8-메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-다이온 (9.0 g, 43 mmol) (즉, 실시예 1의 생성물), 에틸 아세테이트 (50 ㎖), 및 아세트산 (3.8 g, 63 mmol)을 충전시켰다. 상기 혼합물을 50℃로 가열하고, 온도를 48 내지 52℃로 유지하면서 무수 메틸아민 (1.6 g, 50 mmol)을 혼합물의 표면 아래에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 유지하고, 이어서 물 (65 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 증류로 제거하였다. 포트(pot)의 온도가 83℃에 도달했을 때, 상기 용액을 시딩하고(seeded), 생성물 슬러리를 3시간에 걸쳐 10℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 143 내지 145℃에서 용융되는 백색 결정성 고체 (7.94 g, HPLC 분석에 의하면 98.5 중량% 초과의 순도, 93%의 수율)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.08 (s, 3H), 2.72 (d, 3H, J = 4.5 ㎐), 6.36 (s, 2H), 7.13 (d, 1H, J = 2.1 ㎐), 7.40 (d, 1H, J = 2.1 ㎐), 8.33 (q, 1H, J = 4.5 hz).
실시예 4
2-아미노-5- 클로로 -N,3- 다이메틸벤즈아미드의 세 번째 제조
온도계 및 질소 버블러를 구비한 250-㎖ 플라스크에 6-클로로-8-메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-다이온 (21.0 g, 0.099 ㏖) (즉, 실시예 1의 생성물), 에틸 아세테이트 (100 ㎖), 및 아세트산 (12.6 g, 0.21 ㏖)을 충전시켰다. 이 혼합물을 22℃에서 교반시키고, 온도를 22 내지 41℃에서 유지하면서 무수 메틸아민 (4.3 g, 0.14 ㏖)을 45분에 걸쳐 일부씩 상기 혼합물의 표면 아래에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 유지하고, 이어서 물 (150 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 증류로 제거하였다. 포트의 온도가 83℃에 도달했을 때, 상기 용액을 시딩하고, 생성물 슬러리를 약 2시간에 걸쳐 10℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 143 내지 145℃에서 용융되는 백색 결정성 고체 (18.38 g, HPLC 분석에 의하면 97.4 중량% 초과의 순도, 94%의 수율)로 수득하였다.
실시예 5
수성 메틸아민을 사용한 2-아미노-5- 클로로 -N,3- 다이메틸벤즈아미드의 제조
무수 메틸아민 대신 수성 메틸아민 (40% 용액, 10.75 g, 0.138 ㏖)을 사용함으로써 실시예 3의 절차를 변경하였다. 고체의 수집 및 건조 후 18.57 g의 조 생성물을 얻었는데, 이것의 HPLC에 의하면 단지 92.4 중량% 순도의, 따라서 87.3%의 수율에 상응하는 표제 화합물을 포함함이 나타났다. HPLC에 의하면, 조 생성물이 5-클로로-3-메틸-2-[[(메틸아미노)카르보닐]아미노]벤조산 부산물의 환화로부터 유도되는 약 3.4 중량%의 6-클로로-3,8-다이메틸-2,4(1H,3H)-퀴나졸린다이온, 및 약 1.7%의 가수분해 생성물 2-아미노-5-클로로-3-메틸벤조산을 또한 포함함이 나타났다. 본 실시예는 물이 생성물의 수율 및 순도에 해로운 영향을 줌을 보여준다.
표 1에는 본 발명의 방법에 따라 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 특정한 변환들이 예시되어 있다. 이들 변환에 있어서, 카르복실산은 가장 편리하게는 아세트산이다. 표 1 및 하기 표에서, t는 3차를 의미하며, s는 2차를 의미하고, n은 노르말을 의미하며, i는 아이소를 의미하고, c는 사이클로를 의미하며, Me는 메틸을 의미하고, Et는 에틸을 의미하며, Pr은 프로필을 의미하고, Bu는 부틸을 의미한다. 기의 연결은 유사하게 약기되며, 예를 들어, "c-PrCH2"는 사이클로프로필메틸을 의미한다.
Figure 112009008339983-pct00010
표 2에는 본 발명의 방법에 따라 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 특정한 변환들이 예시되어 있다.
Figure 112009008339983-pct00011
당업계에 공지된 방법들과 함께인 본 명세서에 설명된 방법 및 절차에 의해, 표 3에 열거된 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다. 특히, 이들 화합물은 반응식 3의 방법에 의해 제조될 수 있는 유용한 중간체이며, 반응식 2의 방법에 따라 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질이다.
Figure 112009008339983-pct00012
반응식 1의 본 발명의 방법에 의해 제조된 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 5의 화합물의 제조에 유용한 중간체이다:
[화학식 5]
Figure 112009008339983-pct00013
(여기서,
X는 Cl 또는 Br이며;
Z는 CR7 또는 N이고;
R1은 H, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 메틸사이클로프로필이며;
R2는 CH3 또는 Cl이고;
R4는 Cl, Br, CF3, OCF2H 또는 OCH2CF3이며;
R5는 F, Cl 또는 Br이고;
R6은 H, F 또는 Cl이며;
R7 is H, F, Cl 또는 Br임).
화학식 5의 화합물은, 예를 들어 국제특허 공개 WO 2003/015518호 및 국제특허 공개 WO 2006/055922호에 기재된 바와 같이 살곤충제로서 유용하다. 화학식 1의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 제조함에 있어서 다양한 경로가 가능하다. 반응식 4에 예시된 한 가지 방법에서, 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된 국제특허 공개 WO 2006/062978호에 교시된 일반적인 방법에 따라 화학식 1의 화합물, 화학식 6의 카르복실산 화합물 및 설포닐 클로라이드를 조합함으로써 화학식 5의 화합물을 제조한다.
Figure 112009008339983-pct00014
국제특허 공개 WO 2006/062978호에 개시된 바와 같이, 이 방법에 있어서 다양한 반응 조건이 가능하다. 전형적으로, 용매 및 염기의 존재 하에 설포닐 클로라이드를 화학식 1 및 화학식 6의 화합물의 혼합물에 첨가한다. 설포닐 클로라이드는 일반적으로 화학식 RS(O)2Cl의 것이며, 여기서, R은 탄소-기재의 라디칼이다. 전형적으로, 이 방법에 있어서 R은 C1-C4 알킬, C1-C2 할로알킬, 또는 할로겐, C1-C3 알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이다. 구매가능한 설포닐 클로라이드는 메탄설포닐 클로라이드 (R이 CH3임), 프로판설포닐 클로라이드 (R이 (CH2)2CH3임), 벤젠설포닐 클로라이드 (R이 페닐임), 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (R이 4-메틸페닐임)를 포함한다. 메탄설포닐 클로라이드가 보다 낮은 비용, 첨가의 용이성 및/또는 보다 덜한 낭비 때문에 주요하다. 화학식 6의 화합물 1몰 당 적어도 1 몰 당량의 설포닐 클로라이드가 완전한 전환을 위하여 화학량론적으로 필요하다. 전형적으로 화학식 6의 화합물에 대한 설포닐 클로라이드의 몰비는 약 2.5 이하, 더 전형적으로는 약 1.4 이하이다.
화학식 5의 화합물은 화학식 1 및 화학식 6의 출발 화합물 및 설포닐 클로라 이드를 각각이 적어도 부분적으로 용해성인 조합된 액체 상에서 서로와 접촉시킬 때 형성된다. 특히 화학식 1 및 화학식 6의 출발 물질이 통상적인 주위 온도에서 전형적으로 고체이기 때문에, 본 방법은 출발 화합물들이 상당한 용해도를 갖는 용매를 사용하여 가장 만족스럽게 행해진다. 그와 같이 전형적으로 본 방법은 용매를 포함하는 액체 상에서 행해진다. 몇몇 경우, 화학식 6의 카르복실산은 단지 약간의 용해성을 가질 수도 있지만, 첨가된 염기와의 그의 염은 상기 용매에서 더 큰 용해성을 가질 수도 있다. 이 방법에 적합한 용매는 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴 및 프로피온니트릴; 에스테르, 예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 및 부틸 아세테이트; 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤(MEK), 및 메틸 부틸 케톤; 할로알칸, 예를 들어 다이클로로메탄 및 트라이클로로메탄; 에테르, 예를 들어 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 및 p-다이옥산; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 및 다이클로로벤젠; 3차 아민, 예를 들어 트라이알킬아민, 다이알킬아닐린, 및 선택적으로 치환된 피리딘; 및 전술한 것의 혼합물을 포함한다. 주요한 용매는 아세토니트릴, 프로피온니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤, MEK, 다이클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, THF, p-다이옥산, 톨루엔, 및 클로로벤젠을 포함한다. 아세토니트릴이 용매로서 특히 주요한데, 그 이유는 이것이 흔히 생성물을 탁월한 수율 및/또는 순도로 제공하기 때문이다.
본 발명의 방법의 반응은 다르게는 화학식 1, 화학식 5 및 화학식 6의 화합물 상의 염기성 중심(basic center)에 결합하는 염화수소를 부산물로서 생성하기 때문에, 본 방법은 적어도 하나의 첨가된 염기의 존재 하에 가장 만족스럽게 행해진다. 염기는 또한 카르복실산과, 설포닐 클로라이드 화합물 및 안트라닐아미드와의 구성적인 상호작용을 촉진할 수 있다. 첨가된 염기와, 화학식 6의 카르복실산의 반응은 염을 형성하며, 상기 염은 반응 매질에서 카르복실산보다 큰 용해성을 가질 수도 있다. 염기는 동시에 첨가될 수도 있지만, 다르게는, 또는 심지어 설포닐 클로라이드의 첨가 이후에도, 염기는 전형적으로 설포닐 클로라이드의 첨가 전에 첨가된다. 몇몇 용매, 예를 들어 3차 아민이 또한 염기로서의 역할을 하며, 이들이 용매로서 사용될 때 이들은 염기로서 큰 화학량론적 과량일 것이다. 염기가 용매로서 사용되지 않을 때, 충전되는 설포닐 클로라이드에 대한 충전되는 염기의 명목상 몰비는 전형적으로 약 2.0 내지 2.2이며, 바람직하게는 약 2.1 내지 2.2이다. 바람직한 염기는 치환된 피리딘을 비롯한 3차 아민이다. 더 바람직한 염기는 2-피콜린, 3-피콜린, 2,6-루티딘, 및 피리딘을 포함한다. 3-피콜린이 염기로서 특히 주요한데, 그 이유는 화학식 6의 카르복실산과의 그의 염이 흔히 아세토니트릴과 같은 용매에 고도로 용해성이기 때문이다.
화학식 5의 N-페닐피라졸-1-카르복스아미드 화합물의 생성물은 결정화, 여과 및 추출을 비롯한 당업계에 공지된 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 국제특허 공개 WO 2006/062978호에는 반응식 4의 방법과 관련된 구체예가 개시되어 있다.
화학식 6의 피라졸카르복실산 화합물은 국제특허 공개 WO 1998/57397호, 국제특허 공개 WO 2003/015519호, 국제특허 공개 WO 2006/055922호 및 국제특허 공개 WO 2006/062978호와 하기 개론에서 찾아지는 참고 문헌을 비롯한 문헌에 공지된 헤테로사이클릭 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다: 문헌[Rodd's Chemistry of Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVa to IVl, S. Coffey editor, Elsevier Scientific Publishing, New York, 1973]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1-7, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 1-9, A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996]; 및 시리즈인 문헌[The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, New York].
반응식 4의 방법은 화학식 1의 아민 화합물을 화학식 5의 상응하는 카르복스아미드 화합물로 전환시키기 위한 다수의 방법들 중 단지 하나를 예시하는 것이다. 카르복실산 및 아민으로부터 카르복스아미드를 제조하는 매우 다양한 일반적인 방법이 당업계에 공지되어 있다. 전반적인 개관에 있어서는, 문헌[M. North, Contemporary Org. Synth. 1995, 2, 269-287]을 참조하라. 국제특허 공개 WO 2003/15518호에 일반적으로 개시된 바와 같이, 특정 방법은 탈수 커플링제, 예를 들어 1,3-다이사이클로헥실카르보다이이미드, 1,1'-카르보닐다이이미다졸, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 중합체-결합되는 유사한 시약, 예를 들어 중합체-결합되는 다이사이클로헥실카르보다이이미드 - 전형적으로 불활성 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중 - 의 존 재 하에 화학식 1의 화합물을 화학식 6의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 촉매량의 N,N-다이메틸포름아미드의 존재 하에 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 접촉시키고, 이어서 산 제거제, 예를 들어 아민 염기 (예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 및 중합체-지지된 유사체) 또는 수산화물 또는 탄산염 (예를 들어, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3) - 전형적으로 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-다이옥산, 에틸 에테르 또는 다이클로로메탄 중 - 의 존재 하에, 유도된 아실 클로라이드를 화학식 1의 화합물과 접촉시키는 것에 의한 것과 같이, 화학식 6의 화합물의 아실 클로라이드의 대응물(counterpart)의 제조의 대안이 상기 참고 문헌에 또한 개시되어 있다. 화학식 5의 화합물 생성물은 결정화, 여과 및 추출을 비롯한 당업계에 공지된 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
표 4에는 본 발명의 방법에 따라 화학식 2 및 화학식 3의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 제조하기 위한 특정한 변환들이 예시되어 있다. 화학식 1의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환시키는 것은, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 용매 및 3-피콜린과 같은 염기의 존재 하에 메탄설포닐 클로라이드와 같은 설포닐 클로라이드를 사용하여 반응식 4의 방법에 따라 성취될 수 있다.
Figure 112009008339983-pct00015
Figure 112009008339983-pct00016
Figure 112009008339983-pct00017
Figure 112009008339983-pct00018
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Figure 112009008339983-pct00020
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Figure 112009008339983-pct00022
Figure 112009008339983-pct00023
Figure 112009008339983-pct00024
Figure 112009008339983-pct00025

Claims (16)

  1. 유기 용매를 포함하며 pH가 3 내지 7의 범위인 사실상 무수 반응 매질에서 카르복실산의 존재 하에 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법이며, 이 때 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 삼브롬화인과 접촉시킴으로써 제조되는 것인, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112014026073401-pct00026
    [화학식 2]
    Figure 112014026073401-pct00027
    [화학식 3]
    Figure 112014026073401-pct00028
    [화학식 4]
    Figure 112014026073401-pct00039
    (여기서, R1은 H, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 메틸사이클로프로필이며;
    R2는 CH3 또는 Cl이고;
    X는 Cl 또는 Br이며;
    R3은 각각이 최대 3개까지의 할로겐 및 최대 1개까지의 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 알켄일임)
  2. 제1항에 있어서, 상기 접촉은 에틸 아세테이트를 포함하는 반응 매질에서 있는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물과 카르복실산을 포함하는 혼합물에 첨가하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1이 CH3이며, R2가 CH3이고, X가 Cl인 방법.
  5. 하기 화학식 4의 화합물:
    [화학식 4]
    Figure 112013117869011-pct00034
    (여기서, R2는 CH3 또는 Cl이며;
    R3은 각각이 최대 3개까지의 할로겐 및 최대 1개까지의 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 알켄일이고;
    X는 Cl 또는 Br이되,
    단, R2 및 X가 각각 Cl이면 R3은 CH3 이외의 것임).
  6. 제5항에 있어서, R2가 CH3이며, X가 Cl인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R3이 C1-C2 알킬인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R2가 CH3이며, X가 Br인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 C1-C2 알킬인 화합물.
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