ES2339813T3 - Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasas. - Google Patents
Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasas. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** seleccionados de: Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-5-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilpentanoil]-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo Hidrocloruro de (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilbutanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo Hidrocloruro de (2S,4S)-1-(2R)-2-amino-3-[(4-metoxibencil)tio]-3-metilbutanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-metil-3-[(3-fenilpropil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(2-feniletil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-((2R)-2-Amino-3-{[3-(4-fluorofenil)propil]tio}-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(4-metoxibencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(4-metoxibencil)sulfinil]-3-metilbutanoi}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-((2R)-2-Amino-3-metil-3-{[4-(trifluorometil)bencil]tio}butanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-2-(1-vinilciclopentil)etanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-5-(4-metoxifenil)-3,3-dimetilpentanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(3-fenilpropil)sulfonil]butanoil} -4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(4-metilbencil)sulfonil]butanoi}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; (2S,4S)-1-((2R)-2-amino-3-{[4-(benciloxi)bencil]sulfonil}-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-[(4-cyanobencil)sulfonil]-3-metilbutanoi}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; (2S,4S)-1-((2R)-2-amino-3-metil-3-{[4-(metilsulfonil)bencil]sulfonil}butanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-2-[1-(4-fluorobencil)ciclopentil]etanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-((2S)-2-Amino-2-{1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopentil}etanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-2-[1-(4-fluorobencil)ciclopropil]etanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2R)-2-Amino-3-(bencilsulfonil)-3-metilbutanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-[(3-metoxibencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(1,1''-bifenil-4-ilmetil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(2-metoxibencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(piridin-3-ilmetil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(piridin-2-ilmetil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(piridin-4-ilmetil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-[(4-fluorobencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-metil-3-[(3-fenoxibencil)sulfonil]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-metil-3-[(3-fenoxibencil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-((2R)-2-Amino-3-{[(5-cloro-1,1-dioxido-1-benzotien-3-il)metil]sulfonil}-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)tio]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(piridin-4-ilmetil)sulfonil]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piridin-4-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piridin-3-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Dihidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piperidin-4-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Dihidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piperidin-3-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Dihidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piperidin-2-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-3-[1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il]propanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-3-[1-(4-metilfenilsulfonil)piperidin-4-il]propanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-3-[1-(isopropilsulfonil)piperidin-3-il]propanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-3-[1-(4-metilfenilsulfonil)piperidin-3-il]propanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-(1-benzotien-3-il)propanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; e Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-amino-3-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo.
Description
\global\parskip0.900000\baselineskip
Fluoropirrolidinas como inhibidores de
dipeptidil peptidasas.
La presente invención se refiere a compuestos
que inhiben las dipeptidil peptidasas, tales como II
(DPP-II) y IV (DPP-IV), a métodos
para su producción y a su utilidad terapéutica.
La dipeptidil peptidasa IV
(DPP-IV) es una serina proteasa que escinde la
post-prolina/alanina que se halla en diversos
tejidos del organismo, incluyendo riñones, hígado e intestino. Se
cree que la DPP-IV regula la actividad de múltiples
péptidos fisiológicamente importantes que incluyen, aunque sin
limitarse a ello, GLP1, GIP, GLP2, GRP, péptido intestinal
vasoactivo, péptido histidina metionina, PYY, sustancia P,
beta-casomorfina, NPY, PACAP38, prolactina,
gonadotropina coriónica, aprotinina, péptido del lóbulo intermedio
tipo corticotropina, péptido activador de adenilil ciclasa
pituitaria, (Tyr)melanostatina,
LD78beta(3-70), RANTES, eotaxin procolipasa,
enterostatina, vasostatina 1, endomorfina, morficeptina, factor
derivado de las células estromales, quimioquina derivada de
macrófagos, proteína quimiotáctica de los granulocitos 2 y GHRH/GRF.
Como ejemplos del valor terapéutico de la DPP-IV,
se cree que la DPP-IV está implicada en una
diversidad de enfermedades metabólicas, gastrointestinales, víricas
e inflamatorias que incluyen, aunque sin limitación, diabetes,
obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las
membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación,
trastornos autoinmunitarios tales como encefalomielitis, trastornos
mediados por complementos tales como glomerulonefritis,
lipodistrofia y daño hístico, enfermedades psicosomáticas,
depresivas y neuropsiquiátricas tales como ansiedad, depresión,
insomnio, esquizofrenia, epilepsia, espasmos y dolor crónico,
infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a
trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca
congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés, por ejemplo
abortos murinos mediados por citocinas. Por ejemplo, la
DPP-IV, también conocida como CD26, media la
activación de las células T y la infección por el VIH (Ohtsuki et
al., 2000). Las células T que expresan
DPP-IV/CD26 se infectan preferencialmente y
disminuyen en individuos infectados con VIH (Ohtsuki et al.,
2000). Los inhibidores de DPP-IV han demostrado
efectos antiinflamatorios en modelos animales de artritis (Tanaka
et al, 1997). Además, se ha demostrado que la inhibición de
DPP-IV prolonga la supervivencia al trasplante
cardíaco (Korom et al., 1997). Los estudios in vitro
sugieren que la expresión de DPP-IV/CD26 se
correlaciona con la progresión tumoral de melanomas malignos en la
piel (Van den Oord, 1998). Además, se cree que la
DPP-IV regula el metabolismo, escindiendo la
penúltima prolina/alanina en el extremo
\hbox{amino de polipéptidos (Mentlein, 1999), como los péptidos del tipo glucagón (GLP) y el neuropéptido Y (NPY).}
Más específicamente, los GLP ayudan a
metabolizar la glucosa y, por ende, la regulación de los GLP
probablemente debería ser beneficiosa en el tratamiento de
trastornos metabólicos como la diabetes. La diabetes, por ejemplo
la diabetes de tipo 2 (también llamada diabetes mellitus no
insulinodependiente (NIDDM por sus siglas en inglés) o de inicio en
la adultez), produce niveles elevados de glucosa en la sangre debido
a las insuficiencias absolutas o relativas de la insulina. La
diabetes de tipo 2 es la forma más común de diabetes, que equivale
al 90% de los casos, o a aproximadamente 16 millones de
estadounidenses. La mayoría de los diabéticos de tipo 2 producen
cantidades variables, algunas veces normales, de insulina, pero
tienen anormalidades en las células hepáticas y musculares que se
resisten a sus acciones. La insulina se une a los receptores de las
células, pero la glucosa no penetra, una condición que se conoce
como resistencia a la insulina. Muchos diabéticos de tipo 2 parecen
ser incapaces de segregar suficiente insulina para superar la
resistencia a la insulina. El GLP-1 potencia la
secreción de insulina. Por lo tanto, la regulación de
GLP-1 se correlaciona con una regulación de la
secreción de insulina. Además, el GLP-1 disminuye
la producción de glucosa, el vaciamiento gástrico y la ingesta de
alimentos (Deacon et al., 1995). Asimismo, el
GLP-2 mantiene la integridad del epitelio de la
mucosa intestinal a través de efectos en la movilidad gástrica, la
absorción de nutrientes, proliferación y apoptosis de células de la
cripta, y la permeabilidad intestinal (Drucker, 2001).
Los inhibidores de DPP-IV
conservan la función del GLP-1 por un plazo más
largo (Balka, 1999). Por lo tanto, los inhibidores de
DPP-IV pueden promover saciedad, adelgazamiento y
los efectos antidiabéticos del GLP-1 (Deacon et
al., 1995; Holst y Deacon, 1998). Por ejemplo, la inhibición de
DPP-IV con el compuesto conocido
NVP-DPP728 aumenta las concentraciones en plasma de
GLP-1 (2-36 amida) y mejora la
tolerancia a la glucosa oral en ratas Zucker obesas. Véase,
Diabetologia 42: 1324-1331). El
GLP-1 administrado tanto por vía subcutánea como
intravenosa se degrada rápidamente desde el extremo NH_{2} en
pacientes diabéticos de tipo II y en sujetos sanos. Véase, Diabetes
44:1126, 1995.
Además, los inhibidores de
DPP-IV conservan el GLP-2 por
períodos de tiempo más largos y, en consecuencia, pueden ser útiles
para tratar insuficiencias intestinales y trastornos de las
membranas mucosas (Hartmann B et al., 2000).
Si bien la DPP-IV es la proteasa
predominante que regula el recambio de GLP, se puede observar una
especificidad como inhibidor o sustrato similar con las proteasas
relacionadas. Las serina proteasas relacionadas incluyen, aunque
sin limitarse a ello, dipeptidil peptidasa-II
(DPP-II), dipeptidil peptidasa IV beta, dipeptidil
peptidasa 8, dipeptidil peptidasa 9, aminopeptidasa P, proteína
activadora de fibroblastos alfa (seprasa), prolil tripeptidil
peptidasa, prolil oligopeptidasa (endoproteinasa
Pro-C), atractina
(dipeptidil-aminopeptidasa soluble),
acilaminoacil-peptidasa
(N-acilpéptido hidrolasa; fMet aminopeptidasa) y
Pro-X carboxipeptidasa lisosómica (angiotensinasa C,
prolil carboxipeptidasa). Las metalopeptidasas que escinden la
prolina que pueden compartir especificidad como inhibidor o
sustrato similar a la DPP-IV incluyen la membrana
Pro-X carboxipeptidasa (carboxipeptidasa P), enzima
convertidora de angiotensina (Peptidil-dipeptidasa
A multipeptidasa], colagenasa 1 (colagenasa intersticial;
metaloproteinasa de matriz 1; MMP-1;
Mcol-A), ADAM 10 (alfa-secretasa,
desintegrina metaloproteinasa asociada a la mielina), neprilisina
(atriopeptidasa; CALLA; CD10; endopeptidasa 24,11; encefalinasa),
macrófago elastasa (metaloelastasa; metaloproteinasa de matriz 12;
MMP-12], Matrilisina (metaloproteinasa de matriz 7;
MMP-7) y neurolisina (endopeptidasa 24,16;
endopeptidasa microsómica; oligopeptidasa mitocondrial). Véase
http://merops.iapc.bbsrc.ac.uk/.
Además, más allá de las serina peptidasas
mamíferas y de las metalopeptidasas que escinden prolina, otras
proteasas no mamíferas pueden compartir especificidad como inhibidor
o sustrato similar a la DPP-IV. Los ejemplos no
limitativos de dichas serina proteasas no mamíferas incluyen prolil
aminopeptidasa (prolil iminopeptidasa), prolil endopeptidasa de
tipo serina específica de IgA1 (IgA proteasa, Neisseria,
Haemophilus), dipeptidil aminopeptidasa A (STE13) (Saccharomyces
cerevisiae), dipeptidil aminopeptidasa B (hongo), homólogo de
prolil oligopeptidasa (Pyrococcus sp.), oligopeptidasa B
(proteinasa alcalina II Escherichia coli; proteasa II),
dipeptidil aminopeptidasa B1 (Pseudomonas sp.),
dipeptidil-peptidasa IV (bacteria), dipeptidil
aminopeptidasa (Aureobacterium),
dipeptidil-peptidasa IV (insecto),
dipeptidil-peptidasa V, alergeno Tri t 4
(Trichophyton tonsurans), alanil DPP segregado
(Aspergillus oryzae), peptidasa II-mes
(Prosopis velutina) y serina proteasa bamboo
(Pleioblastus hindsii). Los ejemplos no limitativos de dichas
metalopeptidasas que escinden prolina no mamíferas incluyen
penicilolisina (metaloendopeptidasa de ácido fúngico),
peptidil-dipeptidasa específica de prolina
(Streptomyces), coccolisina (gelatinasa, Enterococcus
faecalis), aminopeptidasa Ey, (yema de huevo de gallina) (apdE
g.p.; Gallus gallus domesticus), gametolisina (proteasa
degradante de la pared celular Chlamydomonas) y también
metaloproteasas que escinden prolina de veneno de serpiente. Véase
http://merops.iapc.bbsrc.ac.uk/ para mayor referencia.
La dipeptidil peptidasa II (DPP II) es una
serina proteasa localizada en los lisosomas de las células, y se
cree que está implicada en la degradación lisosómica y el recambio
de las proteínas. El orden de expresión de la
DPP-II es riñón >> testículo > o = corazón
> cerebro > o = pulmón > bazo > músculo esquelético
> o = hígado (Araki H et al., J Biochem (Tokio) 2001,
129:279-88). Esta expresión sugiere una posible
utilidad en trastornos del riñón o trastornos asociados con los
lisosomas. Los estudios de especificidad de sustrato indicaron que
la DPP-II purificada hidroliza específicamente
residuos alanina o prolina a pH ácido (4,5-5,5). La
DPP-II tiene una homología de secuencia
significativa y una especificidad de sustrato para la prolina
dipeptidasa y la prolil carboxipeptidasa de células estables, lo
que sugiere posibles funciones de superposición entre estas
proteasas (Araki H et al., J Biochem (Tokio) 2001,
129:279-88).
El documento WO 95/15309 revela cierta
pirrolidina sustituida y otros compuestos de anillo heterocíclicos
de 5 ó 6 miembros que son inhibidores de los procesos mediados por
DPP-IV.
La presente invención incluye nuevos inhibidores
de DPP-II y/o DPP-IV, como también
métodos para su uso terapéutico y métodos para su producción.
Aunque sin limitación, se cree que los compuestos de la presente
invención son útiles para el tratamiento de una diversidad de
enfermedades metabólicas, gastrointestinales, víricas e
inflamatorias que incluyen, aunque sin limitarse a ello, diabetes,
obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las
membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación,
trastornos autoinmunitarios tales como encefalomielitis, trastornos
mediados por complementos como glomerulonefritis, lipodistrofia, y
daño hístico, enfermedades psicosomáticas, depresivas y
neuropsiquiátricas tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia,
epilepsia, espasmos y dolor crónico, infección por VIH, alergias,
inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial,
insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por
estrés, por ejemplo, abortos murinos mediados por citocinas.
En comparación con otros inhibidores de
dipeptidil peptidasa, los compuestos de la presente invención
proporcionan mejor estabilidad, potencia, duración de la acción y/o
perfiles de seguridad/toxicidad.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I):
en donde el compuesto está
seleccionado
de:
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-5-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilpentanoil]-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilbutanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-(2R)-2-amino-3-[(4-metoxibencil)tio]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-metil-3-[(3-fenilpropil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(2-feniletil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-((2R)-2-Amino-3-{[3-(4-fluorofenil)propil]tio}-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(4-metoxibencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(4-metoxibencil)sulfinil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-((2R)-2-Amino-3-metil-3-{[4-(trifluorometil)bencil]tio}butanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-2-(1-vinilciclopentil)etanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-5-(4-metoxifenil)-3,3-dimetilpentanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(3-fenilpropil)sulfonil]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(4-metilbencil)sulfonil]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- (2S,4S)-1-((2R)-2-amino-3-{[4-(benciloxi)bencil]sulfonil}-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-[(4-cyanobencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- (2S,4S)-1-((2R)-2-amino-3-metil-3-{[4-(metilsulfonil)bencil]sulfonil}butanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-2-[1-(4-fluorobencil)ciclopentil]etanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-((2S)-2-Amino-2-{1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopentil}etanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-2-[1-(4-fluorobencil)ciclopropil]etanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2R)-2-Amino-3-(bencilsulfonil)-3-metilbutanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-[(3-metoxibencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(2-metoxibencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(piridin-3-ilmetil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(piridin-2-ilmetil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-metil-3-[(piridin-4-ilmetil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-[(4-fluorobencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-metil-3-[(3-fenoxibencil)sulfonil]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-metil-3-[(3-fenoxibencil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-((2R)-2-Amino-3-{[(5-cloro-1,1-dioxido-1-benzotien-3-il)metil]sulfonil}-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)tio]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(piridin-4-ilmetil)sulfonil]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piridin-4-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piridin-3-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Dihidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piperidin-4-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Dihidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piperidin-3-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Dihidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piperidin-2-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-3-[1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il]propanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-3-[1-(4-metilfenilsulfonil)piperidin-4-il]propanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-3-[1-(isopropilsulfonil)piperidin-3-il]propanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-3-[1-(4-metilfenilsulfonil)piperidin-3-il]propanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-(1-benzotien-3-il)propanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; e
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-amino-3-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención incluye
formulaciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la
presente invención. Más preferiblemente, la formulación farmacéutica
incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención incluye el
uso de un compuesto de la presente invención en la elaboración de
un medicamento para la inhibición de una proteasa que escinde la
post prolina/alanina. Preferiblemente, la proteasa que escinde la
post-prolina/alanina es una serina proteasa. Más
preferiblemente, la serina proteasa es una dipeptidil peptidasa.
Más preferiblemente, la dipeptidil peptidasa es
DPP-II o DPP-IV.
Otro aspecto de la presente invención incluye el
uso de un compuesto de la presente invención en la elaboración de
un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
metabólicos, trastornos gastrointestinales, trastornos víricos,
trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperlipidemia,
trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis,
malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios,
encefalomielitis, trastornos mediados por complementos,
glomerulonefritis, lipodistrofia, daño hístico, trastornos
psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos, infección por VIH,
alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión
arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos
inducidos por estrés.
Otro aspecto de la presente invención incluye un
compuesto de la presente invención para uso como una sustancia
terapéutica activa. Además, un compuesto de la presente invención se
puede usar en la fabricación de un medicamento para la inhibición
de la serina proteasa. Con preferencia, tal uso es para la
elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis
de trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, trastornos
víricos, trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad,
hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas
mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos
autoinmunitarios, encefalomielitis, trastornos mediados por
complementos, glomerulonefritis, lipodistrofia, daño hístico,
trastornos psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos,
infección por el VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a
trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca
congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés.
Si bien los compuestos de la presente invención
pueden administrarse como el compuesto químico bruto,
preferiblemente los compuestos de la presente invención se
presentan como un ingrediente activo dentro de una formulación
farmacéutica, como se conoce en la técnica. Por consiguiente, la
presente invención también incluye una formulación farmacéutica que
comprende un compuesto de la presente invención o su sal, solvato o
derivado farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, pueden incluirse
también otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos
("activos") en la formulación farmacéutica. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros
agentes antidiabéticos, como uno o más de los siguientes agentes:
insulina, inhibidores de \alpha-glucosidasa,
biguanidas, secretagogos de insulina o sensibilizantes de insulina.
Los ejemplos no limitativos de inhibidores de
\alpha-glucosidasa incluyen acarbosa, emiglitato,
miglitol y voglibosa. Los ejemplos no limitativos de biguanidas
incluyen metformina, buformina y fenformina. Los ejemplos no
limitativos de secretagogos de insulina incluyen sulfonilureas. Los
ejemplos no limitativos de sensibilizantes de insulina incluyen
ligandos de los receptores activados por el proliferador de
peroxisoma (PPAR), tales como los agonistas de
PPAR-\gamma, por ejemplo Actos^{TM} y
Avandia^{TM}.
Las formulaciones de la presente invención
incluyen aquellos especialmente formulados para administración por
vía oral, bucal, parenteral, transdérmica, por inhalación,
intranasal, transmucosa, implante o rectal. Entre la diversidad de
formas de administración, típicamente se prefiere la administración
oral. Para la administración oral, los comprimidos, cápsulas y
comprimidos oblongos pueden contener excipientes convencionales
tales como aglutinantes, cargas, lubricantes, desintegrantes y/o
humectantes. Los ejemplos no limitativos de aglutinantes incluyen
jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de
almidón o polivinilpirrolidona (PVP). Los ejemplos no limitativos
de cargas incluyen, por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa
microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol. Los
ejemplos no limitativos de lubricantes incluyen, por ejemplo,
estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o
sílice. Los ejemplos no limitativos de desintegrantes incluyen, por
ejemplo, almidón de patata o sal sódica de glicolato de almidón. Un
ejemplo no limitativo de un humectante incluye laurilsulfato
sódico. Los comprimidos se pueden recubrir además de acuerdo con
métodos bien conocidos en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de la presente
invención pueden incorporarse en preparaciones orales líquidas
tales como suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires
acuosos u oleaginosos. Además, las formulaciones que contienen
dichos compuestos pueden presentarse en forma de producto seco para
su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso.
Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales.
Los ejemplos no limitativos de dichos aditivos incluyen agentes de
suspensión, tales como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de
glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas.
Además, agentes emulgentes tales como lecitina, monooleato de
sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir
aceites comestibles) tales como aceite de almendra, aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico. A su
vez, pueden incorporarse conservantes, tales como
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido
ascórbico a la preparación. Tales preparaciones también se pueden
formular como supositorios, por ejemplo, que contienen bases
convencionales para supositorios tales como manteca de cacao u
otros glicéridos.
Los compuestos de la invención se pueden
formular también para la administración parenteral por inyección o
infusión continua. Las formulaciones pueden tomar formas tales como
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes
de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa,
el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para
reconstituirse con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril
apirógena, antes de su uso.
Las formulaciones de acuerdo con la invención
también se pueden formular como una preparación de medicamento para
liberación lenta. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden
administrarse mediante implantación, por ejemplo, por vía
subcutánea o intramuscular, o mediante inyección intramuscular. Así,
por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con
materiales poliméricos o hidrófobos adecuados, por ejemplo, como
una emulsión en un aceite aceptable, o con resinas de intercambio
iónico, o como derivados muy poco solubles, por ejemplo, como una
sal muy poco soluble.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
presentar en formas de dosificación unitaria que contienen una
cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria.
Dicha unidad puede contener determinadas cantidades de un compuesto
de la invención, dependiendo de la afección que se esté tratando, la
vía de administración, la edad, el peso y el estado del paciente.
Los ejemplos de dichas cantidades incluyen la formulación que
contiene aproximadamente 0,1 a aproximadamente 99,9% de ingrediente
activo. Las formulaciones en dosis unitarias preferidas son las que
contienen una dosis predeterminada, como una dosis diaria, o su
fracción apropiada, de un ingrediente activo. Tales formulaciones
farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien
conocidos en la técnica farmacéutica.
Como se usa en la presente invención, la
expresión "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un
fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica
o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que pretende,
por ejemplo, un investigador o médico. Además, la expresión
"cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier
cantidad que, cuando se compara con un sujeto correspondiente que no
ha recibido dicha cantidad, da como resultado una mejora en el
tratamiento, curación, prevención o mejoría de una enfermedad,
trastorno, o efecto secundario, o una reducción en el ritmo de
avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye
en su alcance cantidades eficaces para mejorar la función
fisiológica normal.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención dependerá de una serie de
factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal,
la condición precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la
naturaleza de la formulación y la vía de administración. La eficacia
terapéutica quedará a criterio del médico o veterinario. Una
cantidad eficaz de una sal o solvato, o su derivado
farmacéuticamente funcional, puede determinarse como una proporción
de la cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención
per se. La dosis puede variar, dependiendo de la inhibición
apropiada de DPP-IV para los fines del tratamiento
o la profilaxis de una diversidad de enfermedades metabólicas,
gastrointestinales, víricas e inflamatorias que incluyen, aunque
sin limitarse a ellas, diabetes, obesidad, hiperlipidemia,
trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis,
malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios tales
como encefalomielitis, trastornos mediados por complementos tales
como glomerulonefritis, lipodistrofia y daño hístico, trastornos
psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos, infección por VIH,
alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión
arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos
inducidos por estrés, por ejemplo abortos mediados por citocinas en
murinos.
Cuando un compuesto de la invención se
administra en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente,
no están indicados ni se esperan efectos toxicológicos.
Los siguientes ejemplos ilustran los aspectos de
la presente invención, pero no deben interpretarse como
limitaciones. Como se usan en este documento, los símbolos y
convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos
son coherentes con los usados en la bibliografía científica
contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical
Society o el Journal of Biological Chemistry. A menos que se indique
lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de
proveedores comerciales y se utilizaron sin más purificación.
Los espectros ^{1}H RMN se registraron en un
instrumento Varian VXR-300, un Varian
Unity-300, un Varian Unity-400, o
un General Electric QE-300. Los desplazamientos
químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta).
Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertzios (Hz).
Los patrones de desdoblamiento describen multiplicidades aparentes
y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q
(cuadruplete), m (multiplete), a (ancho).
Los espectros de masas de baja resolución (MS)
se registraron en un espectrómetro JOEL JMS-AX505HA,
JOEL SX-102 o un SCIEX-APIiii; se
obtuvieron MS de alta resolución usando un espectrómetro JOEL
SX-102A. Todos los espectros de masas se realizaron
con métodos de ionización por electronebulización (ESI), ionización
química (CI), impacto electrónico (EI) o bombardeo rápido de átomos
(FAB). Se obtuvieron espectros de infrarrojo (IR) en un
espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando una celda de
NaCl de 1 mm. Todas las reacciones se monitorizaron por
cromatografía en capa fina sobre placas de gel de sílice de 0,25 mm
de E. Merck (60F-254), se visualizaron con luz UV,
solución etanólica al 5% de ácido fosfomolíbdico o
p-anisaldehído. La cromatografía en columna
de resolución instantánea se realizó en gel de sílice (malla
230-400, Merck). Las rotaciones ópticas se
obtuvieron usando un polarímetro Perkin Elmer Modelo 241. Los
puntos de fusión se determinaron usando un aparato
Mel-Temp II y no están corregidos.
Se incluyen los nombres IUPAC para identificar
mejor los compuestos de la presente invención. Los nombres IUPAC
expuestos en la presente memoria no deberán limitar el alcance de la
presente invención en modo alguno.
De acuerdo con la presente invención y como se
indica a continuación, una realización de los compuestos de la
presente invención se puede preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula II con \alpha- o
\beta-amino carboxilatos o con un carboxilato
activado con \alpha- o \beta-amino,
ambos designados en la presente memoria en general como
aminocarboxilatos, bajo condiciones de acoplamiento estándar, por
ejemplo, HATU, DMF, base de Hunig.
Más específicamente, se puede hacer reaccionar
un compuesto de fórmula II con un aminocarboxilato, donde el
aminocarboxilato está adecuadamente protegido, por ejemplo en el
\alpha-nitrógeno, con un grupo protector adecuado
tal como, por ejemplo, un grupo protector t-butil
carboxi.
En una realización alternativa, se puede hacer
reaccionar un compuesto de fórmula II con un carboxilato activado
por amino, como por ejemplo, éster de
N-hidroxisuccinimida o cloruro de ácido, donde el
carboxilato activado por amino está adecuadamente protegido, por
ejemplo, en el \alpha-nitrógeno con un grupo
protector adecuado, como por ejemplo un grupo protector
t-butil carboxi. La eliminación del grupo protector
bajo condiciones adecuadas, como por ejemplo ácido trifluoroacético
para la eliminación del t-butil carboxi, genera
entonces los compuestos de fórmula
(I).
(I).
Para más detalles sobre la preparación de
aminocarboxilatos para uso en la preparación de los compuestos de
la presente invención, se pueden consultar los documentos WO
95/15309 y WO 98/19998, cada uno de los cuales se incorpora a la
presente memoria por referencia en relación con la preparación de
dichos reaccionantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio del Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de MeOH (420 mL) que contiene
L-hidroxiprolina (62,67 g, 478 mmol) enfriada en un
baño de agua con hielo se le añade cloruro de tionilo (58,6 g,
492,3 mmol) gota a gota. Tras completar la adición, la suspensión
se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se calentó luego a reflujo
durante 6 h, tras las cuales se enfrió hasta TA y se eliminó el
disolvente a vacío. El sólido residual se bombea en alto vacío
produciendo 86,03 g (474 mmol, 99% de rendimiento) del compuesto A
como un sólido blanco. ^{1}H RMN (d_{4}-MeOH)
400 MHz \delta 4,62-4,57 (m, 2H), 3,85 (s, 3H),
3,43 (dd, 1H, J = 12,2, 3,7 Hz), 3,30 (m, 1H), 2,41 (dd, 1H,
J = 13,6, 7,6 Hz), 2,19 (m, 1H)
ppm.
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (1,4 L) que
contenía el compuesto A (88, 67 g, 0,49 mol) y dicarbonato de
di-t-butilo (109,8 g, 0,50 mol) se
le añadió gota a gota, a 0ºC, trietilamina (123,6 g, 1,22 mol)
durante 1,5 h. La solución resultante se dejó luego entibiar
lentamente hasta TA durante una noche. El disolvente se eliminó
entonces a vacío y se añadió Et_{2}O al sólido residual. El sólido
se recogió vía filtración a vacío y se lavó abundantemente con
Et_{2}O. Al filtrado se le eliminó luego el disolvente a vacío y
se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. Los compuestos orgánicos se
lavaron con NaCl sat. y NaHCO_{3} sat., y después se secó sobre
MgSO_{4}. La filtración y eliminación del disolvente a vacío
produjeron un aceite amarillo claro que, después de bombear en alto
vacío durante 15 min., se solidificó. Al sólido resultante se le
añadieron 500 mL de hexanos, luego se agitó durante una noche. El
sólido se recogió por filtración a vacío y se bombeó en alto vacío,
produciendo 104,5 g (0,43 mol, 87% de rendimiento) del compuesto B
como un sólido blanco. ^{1}H RMN (d_{4}-MeOH)
400 MHz \delta 4,37-4,32 (m, 2H),
3,72-3,71 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,23
(m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,42 (m, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 2 L que contenía el compuesto B
(124,25 g, 0,51 mol), en 1,25 L de 1,2-dicloroetano,
enfriado hasta -30ºC, se le añadió DAST puro (125 g,
0,78 mol). La reacción se calentó lentamente hasta -10ºC
durante 1 h, momento en el cual se eliminó el baño frío. Se siguió
agitando a TA durante 24 h y luego la solución oscura se vertió en
matraces de 2 L que contenían hielo triturado y NaHCO_{3} sólido.
Los matraces se arremolinaron periódicamente y se agitaron hasta
que no se observó evolución de CO_{2} (nota: se añadió
periódicamente NaHCO_{3} sólido adicional). La capa orgánica se
separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Después de
secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y el aceite
oscuro residual se disolvió en 200 mL de EtOAc y luego se añadieron
800 mL de hexanos. A esta solución se le añadieron 100 g de
SiO_{2}. Después de agitar durante 30 min, la solución se filtró
con SiO_{2} que se estaba lavando con hexanos/EtOAc (4:1, 500
mL). La eliminación del disolvente a vacío y el bombeo en alto vacío
durante una noche produjeron 121,81 g (0,40 mol, 97% de
rendimiento) del compuesto C como un aceite
oscuro.
oscuro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz 5,18
(d(br), 1H, J = 53 Hz), 4,53 (d, 1/2H, J = 9,7
Hz), 4,40 (d, 1/2H, J = 9,4 Hz), 3,87-3,59
(m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,51-2,28 (m, 2H), 1,46 (s,
3H, rotámero), 1,41 (s, 6H, rotámero) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 2 L que contenía el compuesto C
(121,8 g, 0,49 mol), en 1,1 L de dioxano, se le añadieron 380 mL de
H_{2}O seguidos de hidróxido de litio hidratado (103,6 g, 2,46
mol) a TA. La solución resultante se agitó durante 23 h (nota: por
TLC, la reacción pareció estar lista después de 5 h.), tras las
cuales el volumen de dioxano se eliminó a vacío. El material
residual se disolvió en H_{2}O adicional y luego se añadió carbón.
Después de agitar durante 15 min, la solución se filtró a través de
un lecho de Celite. Al filtrado se le añadió NaCl sólido hasta que
ya no se disolvió más. Se enfrió entonces en un baño de agua con
hielo y se acidificó con HCl concentrado hasta pH 3 mientras se
mantenía la temperatura de la solución entre 5-10ºC.
El producto comenzó a precipitar a pH 4 y, tras alcanzar pH 3, el
sólido tostado se recogió por filtración a vacío. Después de
bombear en alto vacío durante una noche, el sólido se disolvió en
CH_{3}CN (1,5 L) y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del
disolvente a vacío y el bombeo en alto vacío produjeron 92,7 g (0,40
mol, 81% de rendimiento) del compuesto C como un sólido tostado.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 12,5
(s(ancho), 1H), 5,22 (d(ancho), 1H, J = 54 Hz), 4,25
(m, 1H), 3,60-3,43 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,20 (m,
1H), 1,33 (m, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 2 L con 3 cuellos y un agitador
accionado por aire se le añadió el compuesto D (92,7 g, 0,40 mol),
CH_{3}CN (1,1 L), dicarbonato de
di-t-butilo (130 g, 0,60 mol) y
piridina (32,4 g, 0,41 mol) a TA. Después de agitar durante 20 min,
se añadió carbonato de hidrógeno y amonio (47,2 g, 0,60 mol). La
reacción se agitó durante 23 h, tras las cuales se eliminó el
volumen de CH_{3}CN. El residuo se disolvió luego en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución 1:1 1M de HCl/NaCl sat.
La capa acuosa se extrajo 2 veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se
eliminó a vacío. El sólido tostado se trituró con hexanos (-0,5 L)
y se recogió con filtración a vacío. Después de bombear en alto
vacío, se obtuvieron 68,75 g (0,30 mol, 74% de rendimiento) del
compuesto E como un sólido tostado claro. El filtrado, después de
la eliminación del disolvente a vacío, produjo un aceite oscuro que
parecía también contener producto adicional por ^{1}H RMN.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 7,21 (s
(ancho), 1/2H), 7,14 (s(ancho), 1/2H), 6,94
(s(ancho), 1H), 5,19 (d (ancho), 1H, J = 54 Hz), 4,11
(m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,11 (m,
1H), 1,39 (s, 3H, rotámero), 1,34 (s, 6H, rotámero) ppm,
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz que contenía imidazol (2,93 g, 43,1
mmol) se le añadió piridina (75 g, 0,9 mol, 15 volúmenes en peso a
la amida). La solución se enfrió luego hasta 0ºC y, después de
agitar durante 10 min, se le añadió
BOC-4-fluoroprolina carboxamida (5,0
g, 21,6 mmol) en una porción. La solución se enfrió luego hasta
-30ºC (nota: llevar por debajo de esta temperatura puede
producir una solución heterogénea) y se añadió POCl_{3} (13,2 g,
86,4 mmol) gota a gota durante 5 minutos. Tras completar la adición,
el baño de acetona en hielo seco se reemplazó con un baño de agua
con hielo y se siguió agitando a 0ºC durante 1 h, tras lo cual se
vertió en una mezcla de hielo triturado, NaCl sólido y EtOAc. La
capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X).
El disolvente se eliminó a vacío (nota: se mantiene el baño en un
evaporador rotatorio a < 35ºC) y el residuo se disolvió en
EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron con NaCl sat. y HCl 1 M
(2X). Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a
vacío, produciendo 4,0 g (18,6 mmol, 86% de rendimiento) del
compuesto F como un sólido tostado claro. ^{1}H RMN
(d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 5,32
(d(ancho), 1H, J = 52 Hz), 4,78 (m, 1H),
3,74-3,48 (m, 2H), 2,55-2,40 (m,
2H), 1,52-1,43 (m, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{3}CN (1 L) que contenía
el compuesto F (56, 62 g, 0,26 mol) se le añadió ácido
p-toluenosulfónico hidratado (75,4 g, 0,40 mol) a
TA. Después de 24 h, se eliminó el CH_{3}CN a vacío y luego se
disolvió el aceite marrón residual en 500 mL de EtOAc. Dentro de 1
min, se precipitó un sólido y la solución se enfrió en un baño de
agua con hielo y luego se agitó durante 1 h. El sólido se recogió
por filtración a vacío. El sólido recogido se enjuagó con EtoAc
(-500 mL) frío (-20ºC) y luego se bombeó en alto vacío durante una
noche, produciendo 60,94 g (0,21 mol, 82% de rendimiento) del
compuesto G como un sólido tostado claro.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,69 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,23 (d, 2H, J
= 8,0 Hz), 5,52 (dd, 1H, J = 51, 3,4 Hz), 4,96 (dd, 1H,
J = 9,8, 3,6 Hz), 3,78 (m, 1H), 3,55 (m, 1H),
2,84-2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 3H) ppm.
\newpage
A una solución de THF (420 mL) que contenía
BOC-L-hidroxiprolina (30,0 g, 129
mmol) y trietilamina (14,4 g, 141,9 mmol), enfriada hasta
-15ºC, se le añadió cloroformato de etilo (15,4 g, 141,9
mmol) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 10 min,
tras los cuales se añadieron 80 mL de NH_{4}OH al 28%. La reacción
se dejó calentar lentamente hasta 5ºC durante 2 h, tras las cuales
se añadió NH_{4}Cl sat. hasta que todo el sólido blanco se había
disuelto. El THF se separó y la capa acuosa se extrajo con THF. Las
capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente
se eliminó a vacío. El aceite residual se trató con Et_{2}O y una
cantidad pequeña de CH_{2}Cl_{2} y MeOH. Después de conservar en
el congelador durante 1 h, se recogió el sólido blanco resultante
por filtración a vacío, produciendo 22,0 g (95,6 mmol, 74% de
rendimiento) del compuesto A.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,33-7,29 (d(ancho), 1H,
rotámeros), 6,88-6,80 (d(ancho), 1H,
rotámeros), 4,94 (s (br), 1H), 4,18 (s(ancho), 1H), 4,04 (m,
1H), 3,35 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,77 (m, 1H),
1,36-1,31 (d, 9H, rotámeros) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de piridina (180 mL) que contenía
el compuesto A (17,89 g, 77,8 mmol), enfriada hasta
-20ºC, se le añadió anhídrido trifluoroacético (40,8 g,
194,4 mmol) gota a gota. Tras completar la adición, la reacción se
dejó calentar hasta TA. Después de 6 h, la reacción se inactivó con
H_{2}O y luego se vertió en EtOAc (aproximadamente 500 mL). Los
compuestos orgánicos se lavaron con NaCl sat., HCl 1,0 M y NaOH 2,0
M, y luego se secó sobre MgSO_{4}. Al filtrado se le añadió
carbón y, después de agitar durante 10 min, la solución se filtró a
través de un lecho de Celite. El disolvente se eliminó a vacío (la
temperatura del evaporador rotatorio fue de 34ºC) produciendo 13,21
g (62,3 mmol, 80% de rendimiento) del compuesto B como un aceite
anaranjado.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 4,60 (m, 1H), 4,40 (s(ancho), 1H),
3,49-3,41 (m, 2H), 2,36-2,34 (m,
2H), 1,51-1,48 (m, 9H, rotámeros).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1,2-dicloroetano (300 mL) que contenía el compuesto
B (13,21 g, 62,3 mmol), enfriada hasta-30ºC, se le
añadió DAST (15,1 g, 93,4 mmol). Después de 30 min, el baño frío se
eliminó y se siguió agitando durante 24 h, tras las cuales la
reacción se inactivó cautelosamente con NaHCO_{3} sat. La solución
se vertió luego en hielo triturado y los compuestos orgánicos se
extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (2X). Después de un lavado final
con NaHSO_{4} sat., los compuestos orgánicos se secaron
(MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío, produciendo 10,86
g (50,7 mmol, 81% de rendimiento) del compuesto C como un semisólido
marrón.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 5,32 (d(ancho), 1H, J = 52 Hz), 4,78 (m,
1H), 3,74-3,48 (m, 2H), 2,55-2,40
(m, 2H), 1,52-1,43 (m, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{3}CN (200 mL) que
contenía el compuesto C (10,86 g, 50, 7 mmol) se le añadió ácido
p-toluenosulfónico (14,8 g, 78 mmol) a TA. La
solución resultante se agitó durante 24 h, tras las cuales se
eliminó el CH_{3}CN a vacío. El aceite marrón residual se disolvió
en EtOAc (300 mL) y al cabo de un minuto el sólido se separó por
precipitación. La solución se enfrió en un baño de hielo durante 2 h
y luego el sólido se recogió por filtración a vacío. Luego se lavó
con 300 mL de EtOAc frío (-20ºC), produciendo 10,07 g (35,2 mmol,
69% de rendimiento) del compuesto D.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,69 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,23 (d, 2H, J
= 8,0 Hz), 5,52 (dd, 1H, J = 51, 3,4 Hz), 4,96 (dd, 1H,
J = 9,8, 3,6 Hz), 3,78 (m, 1H), 3,55 (m, 1H),
2,84-2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio del Ejemplo
2
A una solución de THF (420 mL) que contenía
BOC-L-hidroxiprolina (30,0 g, 129
mmol) y trietilamina (14,4 g, 141,9 mmol), enfriada hasta
-15ºC, se le añadió cloroformato de etilo (15,4 g, 141,9
mmol) gota a gota. La solución blanca resultante se agitó a
-15ºC durante 30 min, tras los cuales se añadieron con
jeringa 80 mL de una solución de NH_{4}OH al 28%. Tras completar
la adición, se eliminó el baño de hielo y se siguió agitando
durante 19 h. La solución homogénea se vertió en NH_{4}Cl sat. y
se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con THF y
luego se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}). El
disolvente se eliminó a vacío y el semisólido se bombeó en alto
vacío durante 2 h. El sólido blanco resultante se recogió por
filtración a vacío con Et_{2}O, produciendo 15,86 g (68,9 mmol,
53% de rendimiento) del compuesto A.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,34 (s(ancho), 1H, rotámero), 7,31
(s(ancho), 1H, rotámero), 6,90 (s(ancho), 1H,
rotámero), 6,82 (s(ancho), 1H, rotámero), 4,95 (d, 1H,
J = 3,1 Hz), 4,05 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,03
(m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,37 (s, 3H, rotámero), 1,32 (s, 6H,
rotámero) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (12 mL) que
contenía cloruro de oxalilo (607 mg, 4,78 mmol), enfriada hasta
-78C, se le añadió solución en CH_{2}Cl_{2} (3 mL)
que contenía DMSO. Después de 5 min, se añadió gota a gota
(2S,4S)-2-(aminocarbonil)-4-hidroxi-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (1,0 g, 4,35 mmol, según se describió
en la etapa E anterior) en una solución CH_{2}Cl_{2}/THF (20
mL/mL). Tras completar la adición, la reacción se agitó durante 20
min, tras los cuales se añadió Et_{3}N (2,20 g, 21,7 mmol).
Después de 10 min, se eliminó el baño frío y se siguió agitando
durante 1 h. La solución se vertió en NaHCO_{3} sat. y los
compuestos orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}. Después de
secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y el
aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH (15:1)), produciendo 560 mg (2,45 mmol, 56%
de rendimiento) del compuesto B como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,58 (s(ancho), 1H), 7,15 (s(ancho), 1H,
rotámero), 7,09 (s(ancho), 1H, rotámero), 4,51 (d, 1H,
J = 9,7 Hz, rotámero), 4,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz,
rotámero), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,28
(m, 1H), 1,39 (s, 3H, rotámero), 1,37 (s, 6H, rotámero) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) que
contenía el compuesto B (423 mg, 1,85 mmol), enfriada
hasta-70ºC, se le añadió DAST (889 mg, 5,50 mmol).
La solución resultante se agitó a -70ºC durante 30
minutos, y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La
reacción se inactivó con NaHCO_{3} sat. y los compuestos
orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}. Después de secar sobre
MgSO_{4}, el sólido amarillo residual se purificó por
cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (15:1)), produciendo
211 mg (0,84 mmol, 46% de rendimiento) del compuesto C.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 4,38 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 2H), 2,76
(m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,44 (s(ancho), 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en piridina (20 mL) que contenía
el compuesto C (658 mg, 2,63 mmol) e imidazol (358 mg, 5,26 mmol),
enfriada hasta -35ºC, se le añadió POCl_{3} (1,61 g,
10,5 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 1,5 h,
momento en el cual se había calentado hasta 10ºC. La solución se
diluyó con EtOAc y luego se lavó tres veces con HCl 1 M. Después de
secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío,
produciendo 610 g (2,63 mmol, 100% de rendimiento) del compuesto D
que se absorbió directamente en E (abajo).
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 4,88 (s(ancho), 1H), 3,79-3,72
(m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,50 (s, 9H) ppm.
A una solución en CH_{3}CN (15 mL) que
contenía el compuesto D (512 mg, 2,21 mmol) se le añadió ácido
p-toluenosulfónico hidratado (839 mg, 4,42 mmol) a
TA. La solución resultante se agitó durante 2 h, tras las cuales se
eliminó el CH_{3}CN a vacío. Al aceite residual se le añadió
EtOAc (-10 mL) y éste se eliminó luego a vacío. El sólido
resultante se trituró con Et_{2}O y luego se añadió EtOAc. El
sólido se recogió por filtración a vacío, produciendo 375 g (1,23
mmol, 56% de rendimiento) del compuesto E como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH)
\delta 400 MHz d 7,70 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,23 (d, 2H,
J = 7,9 Hz), 5,12 (t, 1H, J = 7,9 Hz),
3,91-3,78 (m, 2H), 3,08-2,89 (m,
2H), 2,89 (s, 3H), 2,36 (s, 9H) ppm.
Ejemplo ilustrativo
1
A DMF (25 mL) seca se le añadieron ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3,3-difenilpropanoico
(1,96 g, 6,0 mmol), HATU (2,28 g, 6,0 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (1,05 6,0 mL. Después de
agitar a TA durante 30 min se añadieron
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(1,31 g, 4,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina
(0,783 mL, 4,5 mmol) adicional. Esta solución se dejó agitar a TA
durante 12 h y luego se añadió bicarbonato sódico saturado (110
mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mL) y los
compuestos orgánicos se lavaron con NaCl saturado (100 mL), se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad para dar
un sólido bruto. El sólido se cromatografió (gel de sílice,
hexanos/EtOAc 4:1) para proveer un sólido que se agitó en solución
dioxano-HCl (4,0 M, 20 mL) durante 2 h seguido de
adición de éter dietílico (100 mL). El precipitado resultante se
recogió por filtración y se secó en alto vacío, proporcionando 1,36
g (3,64 mmol, 81% de rendimiento) del compuesto A como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 8,45-8,41 (s(br), 3H), 7,70 (m,
2H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,29-7,26
(m, 3H), 7,24-7,18 (m, 3H), 5,39 (d, 1H, J=
51 Hz), 4,89-4,85 (m, 2H), 4,38 (d, 1H, J =
11,3 Hz), 3,98 (ddd, 1H, J = 38,8, 12,4 & 3,1 Hz),
3,39-3,33 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 2H)
ppm.
Ejemplo ilustrativo
2
A una solución en THF anhidro (80 mL) de
n-butil-litio (46 mL de 2,5 M, 115
mmol), a 0ºC, se le añadió gota a gota diisopropilamina (11,13 g,
115 mmol), y la solución se agitó durante 10 minutos. Manteniendo la
solución a 0ºC, se añadió gota a gota ácido acético (2,64 g, 44
mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min y luego se calentó a
50ºC. Después de 30 min, se formó un precipitado espeso y la
solución se dejó enfriar. Se añadió una solución de
4,4'-difluorobenzofenona (9,6 g, 0,044 mol) en THF
(50 mL, anhidro) a 0ºC, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. Se añadieron agua (100 mL) y éter
dietílico (100 mL) y la capa acuosa se separó y acidificó con HCl
1M hasta pH 3. Los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato
de etilo (3 X 200 mL) y después se secaron sobre MgSO_{4}. La
filtración y eliminación del disolvente a vacío proporcionaron un
sólido blanco bruto que podría lavarse con CHCl_{3} frío para
eliminar indicios de la benzofenona. El sólido se secó en alto
vacío para proporcionar 5,63 g (20,2 mmol, 46% de rendimiento) del
compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 12,4 (s(ancho), 1H), 7,48-7,39
(m, 4H), 7,19-7,02 (m, 4H), 5,91 (s(ancho),
1H), 3,25 (s, 2H) ppm.
A una solución al 20% de ácido sulfúrico en
ácido acético (50 mL, V/V) se le añadió el compuesto A (5,6 g, 20,2
mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a TA. A esta solución
se le añadió H_{2}O (500 mL) y los compuestos orgánicos se
extrajeron con acetato de etilo (3 X 150 mL) y luego se secaron
sobre MgSO_{4}. La filtración y eliminación del disolvente a
vacío produjo un sólido blanco. El sólido se secó en alto vacío para
proporcionar 4,97 g (19,1 mmol, 95% de rendimiento) del compuesto A
como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,27-7,21 (m, 2H), 7,19-7,13 (m,
2H), 7,10-6,95 (m, 4H), 6,26 (s, 1H) ppm.
A una solución del compuesto B (2,5 g, 9,61
mmol) en acetato de etilo (250 mL) se le añadió paladio al 10%
sobre carbono (50% p/p) y se hidrogenó en 1 atmósfera de hidrógeno
durante 12 horas. La solución heterogénea se filtró a través de
celite y se concentró a vacío para proveer un aceite amarillo. El
aceite se secó en alto vacío para proporcionar 2,40 g (9,16 mmol,
95% de rendimiento) del compuesto C como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 12,08 (br s, 1H), 7,40-7,30 (m, 4H),
7,15-7,05 (m, 4H), 4,45 (t, 1H, J = 8,1 Hz),
3,05(d, 2H, J = 8,1 Hz) ppm.
A una solución en THF (50 mL, anhidra) que
contenía el compuesto C (2,0 g, 7,63 mmol) se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (1,18 g, 9,16 mmol) y
luego la solución se enfrió hasta -78ºC. A esta solución
se le añadió cloruro de trimetilacetilo (0,97 g, 8,01 mmol) y la
solución se entibió hasta 0ºC durante 1 hora. La mezcla turbia se
filtró y el filtrado se añadió lentamente durante 10 min a una
solución de
(4S,5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
litiada a -78ºC, que se preparó por la adición gota a
gota de n-butil-litio (3,0 mL de 2,5
M, 7,63 mmol) a una solución en THF (50 mL) de
(4S,5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
(1,35 g, 7,63 mmol) a -78ºC que se había agitado durante
10 min para proporcionar
(4S,5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
litiada. La mezcla amarilla se entibió hasta 0ºC, se inactivó con
H_{2}O (50 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x 250 mL)
seguida de secado sobre MgSO_{4}. La filtración y eliminación del
disolvente a vacío produjo un sólido blanco. La cromatografía
instantánea (gel de sílice, 20% acetato de etilo/hexanos)
proporcionó el compuesto D. El sólido blanco se secó en alto vacío
proporcionando 2,31 g (5,49 mmol, 72% de rendimiento) como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,40-7,25 (m, 9H),
7,18-7,02 (m, 4H), 5,76 (d, 1H, J = 7,6 Hz),
4,65 (m, 1H), 4,58 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 3,72 (dd, 1H,
J = 16,8, 7,0 Hz) 3,57 (dd, 1H, J = 16,8, 7,0 Hz),
0,58 (d, 3H, J = 6,7 Hz) ppm.
A una solución en THF (50 mL, anhidro) que
contenía el compuesto D (2,0 g, 4,75 mmol), a -78ºC, se
le añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de
potasio (10,0 mL de solución de tolueno 0,5 M, 4,98 mmol). Después
de agitar durante 10 min se añadió azida de
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (trisil azida)
(1,84 g, 5,94 mmol) en THF (10 mL, anhidro) en una porción. Después
de 3 minutos se añadió ácido acético (1,31 g, 21,8 mmol) a
-78ºC y luego la reacción se entibió rápidamente hasta
30ºC y se agitó durante 1 h a esa temperatura, generando una
solución amarilla clara. A esta solución se le añadió H_{2}O (100
mL) y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo
(500 mL). Después de lavar con NaHCO_{3} saturado (100 mL) y secar
sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío para producir un
aceite amarillo. La cromatografía en columna (acetato de
etilo/hexano 1:9) proporcionó el compuesto E como un sólido blanco.
La HPLC mostró un solo diastereómero. El sólido blanco se secó en
alto vacío para proporcionar 1,71 g (3,70 mmol, 78% de rendimiento)
como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,
42-7, 35 (m, H), 7,25-7,18 (m, H),
7,10-7,06 (m, 2H), 7,05-6,92 (m,
2H), 5,95 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 7,1
Hz), 4,60 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,38 (m, 1H), 0,95 (d, 3H,
J = 6,8 Hz) ppm.
A una solución en THF/H_{2}O (4:1, 50 mL) del
compuesto E (1,5 g, 3,25 mmol), a 0ºC, se le añadió una solución de
hidróxido de litio (0,272 g, 6,49 mmol) en peróxido de hidrógeno
(1,50 mL de solución al 30% en H_{2}O, 48,75 mmol). La mezcla se
agitó a 0ºC durante 1 h y luego se inactivó con Na_{2}SO_{4}
(6,3 g, 50 mL de solución 1,0 M en H_{2}O). El THF se eliminó a
vacío y la solución se acidificó hasta pH 1 con HCl 6,0 M a 0ºC.
Los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 X 200
mL) y después se secaron sobre MgSO_{4}. La filtración y
eliminación del disolvente a vacío produjo un sólido claro. La
cromatografía en columna (EtOAc/hexanos/ácido acético 50:50:1)
proporcionó el compuesto F como un sólido blanco. El sólido se secó
en alto vacío para proporcionar 0,78 g (2,60 mmol, 80% de
rendimiento) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
9,60(s(br), 1H), 7,25-7,10 (m, 4H),
7,10-6,95 (m, 4H), 4,50 (d, 2H, J = 8,6
Hz)
ppm.
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en acetato de etilo (250 mL) del
compuesto F (1,5 g, 4,95 mmol) se le añadió paladio al 10% sobre
carbono (10% p/p) y se hidrogenó en 1 atmósfera de hidrógeno durante
12 h. La solución heterogénea se filtró a través de celite (1 g) y
se concentró a vacío para proveer un aceite claro. El aceite se secó
en alto vacío para proporcionar 1,30 g (4,70 mmol, 95% de
rendimiento) del compuesto G como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 10,2(s(br), 1H),
7,38-7,27(m, 4H), 7,08-6,98
(m, 4H), 4,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,95 (d, 1H, J =
8,3 Hz) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (150 mL) que
contenía el compuesto G (1,30 g, 4,69 mmol) se le añadió
trietilamina (2,37 g, 23,4 mmol) y dicarbonato de
di-terc-butilo (1,23 g, 5,63 mmol).
Después de agitar durante 12 h, se añadieron H_{2}O (50 mL) y
CH_{2}Cl_{2} (300 mL) y la solución se acidificó hasta pH 3 con
HCl 1,0 M. La separación de la capa de acetato de etilo, seguida de
secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente a vacío,
proporcionó un aceite claro. El aceite se secó en alto vacío para
proporcionar 1,68 g (4,4 mmol, 95% de rendimiento) del compuesto H
como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 12,4 (s(ancho), 1H), 7,35-7,22
(m, 4H), 7,15-6,95 (m, 4H), 4,78 (t, 1H, J =
8,9 Hz), 4,25 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 3,05 (m, 1H), 1,20 (s,
3H), 1,15 (s, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en DMF (25 mL, anhidra) se le
añadió el compuesto H (1,0 g, 2,65 mmol) y HATU (1,0 g, 2,65 mmol).
A esta solución se añadió N,N-diisopropiletilamina
(0,462 mL, 2,65 mmol) y después de 30 min, se añadieron (2S,
4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
4-metilbencensulfonato (0,619 g, 2,12 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina adicional (0,37 mL, 2,12
mmol). Esta solución se dejó agitar a TA durante 12 h y luego se
añadió bicarbonato sódico saturado (100 mL). La mezcla gomosa
resultante se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mL) y los
compuestos orgánicos se lavaron con NaCl saturado (50 mL) seguido
de secado sobre MgSO_{4}. La filtración y eliminación del
disolvente a vacío produjo un sólido claro. El aceite se
cromatografió sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 4:1) para proveer
un sólido blanco. El sólido se secó en alto vacío para proporcionar
815 g (1,72 mmol, 65% de rendimiento) del compuesto I como un
sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,38-7,32 (m, 2H), 7,21-7,15 (m,
2H), 7,12-6,98 (m, 4H), 5,15 (d, 1H, J = 51
Hz), 5,03 (d, 1H, J = 8,9 Hz, 4,89 (d, 1H, J = 11,2
Hz), 4,86 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,40 (d, 1H, J = 11,2
Hz), 3,83 (ddd, 1H, J = 36,8, 12,1, 3,7 Hz), 3,05 (d, 1H,
J = 12,2 Hz), 2,62 (t, 1H, J = 15,3 Hz), 2,25 (m,
1H), 1,38 (s, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Al compuesto I (0,5 g, 1,05 mmol) se le añadió
HCl 4,0 N en 1,4-dioxano (10 mL, 40 mmol) y después
de 3 h se añadió éter dietílico (100 mL). El precipitado resultante
se recogió por filtración y después de secar en alto vacío se
obtuvo 0,41 g (1,0 mmol, 95% de rendimiento) del compuesto A como un
sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 8,42 (s(br), 3H), 7,72-7,66 (m,
2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,25-7,19
(m, 2H), 7,06-7,0 (m, 2H), 5,38 (d, 1H, J =
51 Hz), 4,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,82 (d, 1H, J =
11,3 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 3,86 (ddd, 1H, J
= 39,2, 12,4, 3,1 Hz), 3,45 (q, 1H, J = 12,4 Hz),
2,38-2,20 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz que contenía
4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetilbutanonitrilo
(véase: Org. Lett. 2000, 2, 3285; Knochel, P. et al. para la
preparación de este compuesto) (13,4 g, 70,2 mmol) en 300 mL de
tolueno, enfriado hasta-78ºC, se le añadieron 70,2
mL de una solución en tolueno 1,5 M de DIBAL (105,3 mmol). Después
de 2,5 h, se añadió gradualmente una solución H_{2}O/THF (mL/250
mL) que contenía 17,9 g de acetato de sodio y 17,9 mL de ácido
acético. Tras completar la adición se añadieron celite y Et_{2}O,
y el matraz se dejo entibiar hasta TA. Después de agitar durante 1
h, la solución heterogénea se filtró a través de un lecho de celite.
El celite se enjuagó con Et_{2}O y luego el filtrado se lavó con
H_{2}O. Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se
eliminó a vacío y el aceite residual se purificó por cromatografía
en columna (5% EtOAc/hexanos) para producir 11,3 g (58,2 mmol, 83%
de rendimiento) del compuesto A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 9,47
(s, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H),
7,09-6,93 (m, 2H), 2,51-2,47 (m,
2H), 1,77-1,72 (m, 2H), 1,12 (s, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (250 mL) que
contenía el compuesto A (9,07 g, 46,8 mmol) se le añadió
(R)-fenilglicinol (6,41 g, 46,8 mmol) a TA. La
solución resultante se agitó durante 1,5 h, tras las cuales se
enfrió hasta 0ºC y se añadió cianuro de trimetilsililo (9,28 g,
93,5 mmol). La solución amarilla se dejó entibiar lentamente hasta
TA durante una noche. Luego se inactivó con NaHSO_{4} sat. y la
capa orgánica se separó. Los compuestos orgánicos se lavaron con
H_{2}O, se secaron (MgSO_{4}) y decoloraron con carbón. Después
de filtrar a través de celite, el aceite amarillo se purificó por
cromatografía en columna (hexanos/EtOAc (9:1)) proporcionando 11,9
g (28,9 mmol, 62% de rendimiento) del compuesto B como una mezcla
6:1 de diastereómeros.
Diastereómero principal: ^{1}H RMN (D_{2}O)
400 MHz \delta 7,387,29 (m, 2H), 4,03 (d, 1H, J = 13,4
Hz), 6,98 7,11 7,07 6,93 (d, 1H, J = Hz), 0,14 (s, 9H), 9,95
3,8 (m, 5H), (m, 3H), 3,68(m, 1H), 3,52 (t, 1H, J =
10,2 Hz), 3,062,44 2,34 (m, 2H), 1,731,65 (m, 2H), 1,11 (s, 3H),
1,09 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en MeOH (300 mL) que contenía el
compuesto B (11,85 g, 28,8 mmol) se le añadió fluoruro de potasio
(16,7 g, 287,6 mmol) a TA. La solución se agitó durante 1,5 h, tras
las cuales el volumen de MeOH se eliminó a vacío. Se añadieron
CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O, y la capa orgánica se separó. Después
de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y el
aceite resultante se purificó por cromatografía en columna
(hexanos/EtOAc (41)), produciendo 8,86 g (26,1 mmol, 90% de
rendimiento) del compuesto C como una mezcla 6:1 de
diastereómeros.
Diastereómero principal: Diastereómero principal
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,38-7,30
(m, 5H), 7,107,06 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 2H), 4,06
(dd, 1H, J = 9,5, 4,0 Hz), 3,79 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,07
(d, 1H, J = 12,5 Hz), 2,43-2,30 (m, 3H),
1,95 (dd, 1H, J = 7,8, 4,1 Hz), 1,74-1,64 (m,
2H), 1,11 (s, 3H), 1,09 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (10 mL)/MeOH
(4 ml) que contenía el compuesto C (494 mg, 1,45 mmol), enfriada
hasta 0ºC, se le añadió tetraacetato de plomo (838 mg, 1,89 mmol).
La solución resultante se agitó durante una noche, momento en el
cual se entibió hasta temperatura ambiente. A esta solución se le
añadieron 20 mL de un tampón de fosfato a pH 7,2. Después de 30
min, la solución turbia se filtró a través de un lecho de celite,
estando el lecho de celite enjuagado abundantemente con
CH_{2}Cl_{2}. Al filtrado se le añadió H_{2}O y la capa
orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y
luego se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}). El
disolvente se eliminó a vacío y el aceite se purificó por
cromatografía en columna (hexanos/EtOAc (9:1)) para proporcionar
270 mg (0,88 mmol, 60% de rendimiento) del compuesto D.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,50
(d, 1H, J= 1,4 Hz), 7,81 7,80 (d, 2H, J= 6,6 Hz) 7,54
(m, 2H) 1,81 7,43(m, 3H), 7,137,17 (m, 3H), 6,99
6,94(m, 3H) 2,642,68 (m, 2H), 4,48 (s, 1H) 1,74(m,
2H), 1,19 (s, 3H) 1,15 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz que contenía el compuesto D (268 mg,
0,87 mmol) se le añadieron 7 mL de HCl concentrado. La solución se
calentó hasta reflujo durante 18 h, tras las cuales se enfrió y se
extrajo con Et_{2}O. A la capa acuosa se le eliminó el disolvente
a vacío y el sólido oleoso residual se disolvió en Et_{2}O/MeOH y
se decoloró con carbón. Después de la filtración y eliminación del
disolvente a vacío, el residuo se trituró con Et_{2}O y el
disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 180 mg (0,65 mmol,
75% de rendimiento) del compuesto E como un sólido oleoso que se
tomó en bruto.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,25-7,20 (m, 2H),
7,01-6,95 (m, 1H), 4,45 (m, 2H),
2,67-2,63 (m, 2H), 1,76-1,72 (m,
2H), 1,22 (m, 6H), (m, 1,13H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en dioxano (5 mL) que contenía el
compuesto E (180 mg, 0,65 mmol) se le añadieron 2,5 mL de una
solución 2 M de NaOH a TA. A la solución resultante se le añadió
luego dicarbonato de di-t-butilo
(284 mg, 1,34 mmol). Después de agitar durante una noche, la
solución se acidificó con HCl 1,0 M. Los compuestos orgánicos se
extrajeron con EtOAc (2X), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente
se eliminó a vacío. El aceite residual se purificó por
cromatografía en columna (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar 76 mg (0,22 mmol, 34% de rendimiento) del compuesto
F.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,18-7,15 (m, 2H),
6,96-6,92 (m, 2H), 6,62 (d, 1H, J = 9,3 Hz),
4,18 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 2,65-2,58 (m, 2H),
1,62-1,53 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,05 (s, 3H), 1,01
(s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en DMF (4 mL) que contenía el
compuesto F (172 mg, 0,51 mmol) se le añadió diisopropiletil amina
(98 mg, 0,76 mmol) seguida de HATU (213 mg, 0,56 mmol) a TA. Después
de 15 min se añadieron 4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(153 mg, 0,53 mmol) y diisopropiletil amina (68 mg, 0,53 mmol) en 2
mL de DMF. La reacción se agitó durante la noche, tras lo cual se
vertió en EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron con H_{2}O
(2X), NaHCO_{3} sat. y NaHSO_{4} sat. Después de secar sobre
MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y el aceite amarillo
residual se purificó por cromatografía en columna (MeOH al
2%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 147 mg del compuesto G que
se sometió a purificación adicional por HPLC
semi-prep, para proveer 80 mg del compuesto G.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,15-7,12 (m, 2H), 6,96-6,92 (m,
2H), 5,40 (d(br), 1H, J = 52,0 Hz), 5,18 (d, 1H,
J = 9,7 Hz), 5,04 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,31 (d, 1H,
J = 9,9 Hz), 4,11 (s, 1H), 4,03 (m, 1H),
2,70-2,52 (m, 3H), 2,33 (m, 1H), 1,64 1,60 (m, 2H),
1,41 (s, 9H), 1,11 (s, 3H), 1,09 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (4 mL) que
contenía el compuesto G (80 mg, 0,18 mmol) se le añadieron 71
\muL de TFA (5 eq). Después de 30 min se añadieron otros 5 eq de
TFA seguidos de 10 eq adicionales después de una hora. Tras agitar
por un total de 3,5 h, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo
se disolvió en EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron con
NaHCO_{3} sat., se secaron (MgSO_{4}) y el volumen de
disolvente se eliminó a vacío. Al aceite residual se le añadieron
1,5 mL de dioxano y después 2,0 mL de una solución 4,0 M en dioxano
de HCl. El disolvente se eliminó a vacío y se añadió Et_{2}O. El
sólido precipitado se recogió por medio de filtración al vacío
dando 40 mg (0,11 mmol, 60% de rendimiento) del compuesto H. ^{1}H
RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta
7,25-7,22 (m, 2H), 7,00-6,95 (m,
2H), 5,46 (d(br), 1H, J = 51,1 Hz), 5,09 (d, 1H,
J = 9,4 Hz), 4,12 (m, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,90 (ddd, 1H,
J = 37,6, 12,7, 3,0 Hz), 2,68-2,44 (m, 4H),
1,78-1,73 (m, 2H), 1,21 (s, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A una solución en tolueno (60 mL) que contenía
isobutironitrilo (5,0 g, 72,3 mmol), enfriada hasta 0ºC, se le
añadieron 152 mL de una solución 0,5 M en tolueno de KHMDS (76,0
mmol). Después de 15 min, se añadió bromuro de
4-fluorobencilo (14,4 g, 76,0 mmol). La solución se
entibió lentamente hasta temperatura ambiente durante una noche,
momento en el cual se inactivó con H_{2}O. Los compuestos
orgánicos se extrajeron con EtOAc y se lavaron con NaHSO_{4} sat.
Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío
y el aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en
columna (5% EtOAc/hexanos) para producir 10,05 g (56,8 mmol, 79% de
rendimiento) del compuesto A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,25-7,22 (m, 2H), 7,05-7,00 (m,
2H), 2,78 (s, 2H), 1,34 (s, 6H) ppm.
A una solución en tolueno (100 mL) que contenía
el compuesto A (10,0 g, 56,5 mmol), enfriada hasta -78ºC,
se le añadieron 56,5 mL de una solución 1,5 M en tolueno de DIBAL
(84,7 mmol). Después de 2,5 h, se añadió una solución H_{2}O/THF
(mL/160 mL) que contenía acetato de sodio (14,3 g) y ácido acético
(14,3 mL) seguida de celite. La solución se agitó durante 1 h y
luego se añadió Et_{2}O. La solución se filtró a través de celite
que se enjuagó completamente con Et_{2}O. El filtrado se lavó con
H_{2}O (2X) y luego con NaHCO_{3} sat. Después de secar sobre
MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y el aceite residual se
purificó por cromatografía en columna (5% EtOAc/hexanos) para
proporcionar 9,23 g (51,3 mmol, 91% de rendimiento) del compuesto
B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 9,56
(s, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H),
6,97-6,93 (m, 2H), 2,75 (s, 2H), 1,04 (s, 6H)
ppm.
A una solución en MeOH (32 mL) que contenía el
compuesto B (5,0 g, 27,8 mmol) se le añadieron 3,8 mL de NH_{4}OH
al 30%, cianuro de potasio (1,9 g, 29,2 mmol) y 15 mL de H_{2}O. A
esta solución se le añadió cloruro de amonio (1,64 g, 30,6 mmol) a
TA. La solución resultante se agitó durante toda la noche, tras lo
cual se calentó hasta 70ºC. Después de 5 h, la solución se enfrió,
se diluyó con EtOAc y luego se lavó con H_{2}O (2X) seguido de
NaHCO_{3} sat. Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se
eliminó a vacío y el aceite amarillo residual se purificó por
cromatografía en columna (EtOAc/hexanos (1:1)) para producir 3,69 g
(17,9 mmol, 64% de rendimiento) del compuesto C.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,17-7,13 (m, 2H), 7,00-6,95 (m,
2H), 3,33 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 2,80 (d, 1H, J = 13,4
Hz), 2,61 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 1,58-1,57 (m,
2H), 1,03 (s, 3H), 1,02 (s, 3H) ppm.
A un matraz que contenía el compuesto C (3,69 g,
17,9 mmol) se le añadieron 80 mL de HCl concentrado. La solución se
calentó luego a reflujo durante 24 horas. La solución heterogénea se
enfrió luego en un baño de hielo y el sólido blanco se recogió por
filtración a vacío. Después de bombear en alto vacío, se obtuvieron
4,06 g de un polvo blanco. Este material se tomó en bruto.
A una solución en dioxano (20 mL) que contenía
el compuesto D (2,0 g, 7,66 mmol) se le añadieron 5 mL de H_{2}O
y 9,6 mL de una solución acuosa 2,0 M de NaOH. A esta solución se le
añadió dicarbonato de di-t-butilo
(2,34 g, 10,7 mmol) a TA. Después de agitar durante una noche, la
solución heterogénea se vertió en NaHCO_{3} sat. y se lavó con
Et_{2}O. La capa de Et_{2}O se lavó con NaHCO_{3} sat. y luego
las capas acuosas combinadas se acidificaron con HCl 1,0 M y se
extrajeron con EtOAc (2X). Después de secar sobre MgSO_{4}, el
disolvente se eliminó a vacío para proveer 928 mg (2,86 mmol, 37% de
rendimiento) del compuesto E.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,21-7,18 (m, 2H),
7,00-6,95 (m, 2H) 6,74 (d, 1H, J = 9,0 Hz),
3,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 2,68 (d, 1H, J = 13,4 Hz),
2,62 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 1,45 (s (br), 9H), 0,93 (s, 3H),
0,92 (s, 3H) ppm.
A una solución en DMF (20 mL) que contenía el
compuesto E (928 mg, 2,86 mmol) se le añadió diisopropiletilamina
(406 mg, 3,14 mmol) seguida de HATU (1,14 g, 3,00 mmol) a TA.
Después de 30 min, se añadieron
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(857 mg, 3,00 mmol) y diisopropiletilamina (388 mg, 3,00 mmol) en
13 mL de DMF. Después de agitar durante una noche, la solución se
vertió en EtOAc y se lavó con H_{2}O (2X), NaHCO_{3} sat. y HCl
1,0 M. Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a
vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna
(hexanos/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (5:4:1)) para proporcionar 273 mg
(0,65 mmol, bajo material R_{f}) del
(S)-diastereómero según lo determinado por dicroísmo
circular vibracional y 226 mg de una mezcla del
(R)-diastereómero más una impureza desconocida. El
(S)-diastereómero se disolvió.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,15-7,11 (m, 2H), 7,01-6,96 (m,
2H), 5,32 (dt, 1H, J = 51,3, 3,3 Hz), 5,20 (d, 1H, J
= 9,7 Hz), 5,01 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,16 (d, 1H, J =
10,1 Hz), 3,91 (m, 1H), 3,68 (dd, 1H, J = 23,6, 12,1 Hz),
2,72-2,56 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,08
(s, 3H), 0,95 (s, 3H) ppm.
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (7 mL) con el
compuesto F (242 mg, 0,58 mmol) se añadieron 443 \muL (10 eq) de
TFA a TA. Después de 30 min, se añadieron 10 eq más de TFA y después
de un total de 3 h, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO_{3}
sat. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc, se secaron
(MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El aceite residual
se disolvió en dioxano (4 mL) y luego se añadieron 4,0 mL de una
solución 4,0 M de HCl en dioxano. El disolvente se eliminó a vacío
y el residuo se trituró con Et_{2}O. El sólido resultante se
recogió por filtración a vacío, produciendo 175 mg (0,46 mmol, 79%
de rendimiento) de la sal G.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,22-7,19 (m, 2H),
7,08-7,04 (m, 2H), 5,43 (d(br), 1H, J
= 51,1 Hz), 5,09 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,05 (s, 1H),
3,97-3,74 (m, 2H), 2,82 (d, 1H, J = 13,4 Hz).
2,72 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 2,64-2,39 (m,
2H), 1,07 (s, 3H), 1,00 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en DMF (35 mL) que contenía ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[(4-metoxibencil)tio]-3-metilbutanoico
(2,0 g, 5,41 mmol, 1,2 eq) se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (1,06 mL, 6,09 mmol, 1,35
eq) seguida de HATU (2,9 g, 7,67 mmol, 1,7 eq). La solución ámbar
resultante se agitó a TA durante 20 min. A esta solución en
agitación se le añadió una solución de
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(1,29 g, 4,51 mmol, 1,0 eq) y
N,N-diisopropiletilamina (864 \muL, 4,96 mmol, 1,1
eq) en DMF (12 mL). La solución resultante se agitó a TA durante 18
h y luego se inactivó con solución en NaHCO_{3} sat.
(aproximadamente 50 mL). La solución turbia se vertió luego en
H_{2}O (aprox. 100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2X) y
salmuera (1X); se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El aceite ámbar resultante se purificó por cromatografía
instantánea, usando 1:1 hexanos/EtOAc como la fase móvil. Se
aislaron 1,96 g (4,23 mmol, 78% de rendimiento) del compuesto A como
una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,29
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,48
(d, 1H, J = 51,4 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,04
(d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,27
(m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,72 (t, 1H,
15,5 Hz), 2,37 (m, 1H), 1,47-1,41 (m, 14H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (60 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (8 mL) se le añadió el compuesto A
(1,2 g, 2,58 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida
resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, tras las cuales
se eliminó el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se
transformó en la base libre por adición de solución en NaHCO_{3}
sat. y extrayendo la capa acuosa (2X) con EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío. La espuma blanquecina resultante se purificó
por cromatografía instantánea usando MeOH al 5% (con NH_{3} al
0,1%) en CH_{2}Cl_{2} como la fase móvil, para proporcionar 897
mg (2,45 mmol, 95% de rendimiento) de una espuma blanca. Para formar
la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se añadió
acetona hasta que todos los sólidos estuvieron en solución. Se
añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más
precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces
con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,31 (d,
2H, J = 8,6 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,49 (d,
1H, J = 50,5 Hz), 5,00 (d, 1H, J = 9,8 Hz),
4,02-3,52 (m, 8H), 2,65 (t, 1H, J = 15,7 Hz),
2,40 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en metanol (18 mL, 1,14 M) que
contenía L-penicilamina (3,0 g, 20,11 mmol, 1,0 eq)
se le añadió cloruro de tionilo (1,5 mL, 20,7 mmol, 1,03 eq). La
mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 18 h y el
disolvente se eliminó a vacío. Se utilizó el semisólido en la
siguiente etapa sin purificación adicional. Se aislaron 3,28 mg
(20,1 mmol, 100% de rendimiento).
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (60 mL) que
contenía el compuesto A (3,28 g, 20.1 mmol, 1,0 eq) se le añadió
dicarbonato de di-terc-butilo (4,48
g, 20,5 mmol, 1.02 eq) y trietilamina (7,0 mL, 50,3 mmol, 2,5 eq).
La mezcla resultante se dejó agitar a TA durante 18 h. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en Et_{2}O.
El sólido blanco insoluble se filtró y el filtrado se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. Se
utilizó el sólido blanco resultante en la siguiente etapa sin
purificación adicional. Se aislaron 5,01 mg (19,02 mmol, 95% de
rendimiento).
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 4,26 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,44-1,42
(m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{3}CN (20 mL) que
contenía el compuesto B (346 mg, 1,31 mmol, 1,0 eq) se le añadió
terc-butóxido de sodio (138 mg, 1,44 mmol, 1,1 eq).
La mezcla de color amarillo pálido resultante se dejó agitar a TA
durante 10 min, tras los cuales se añadió
1-bromo-3-fenilpropano
(219 \muL, 1,44 mmol, 1.1eq). La solución resultante se dejó
agitar a TA durante 18 h. La reacción luego se inactivó con una
solución en NH_{4}Cl sat., se vertió en H_{2}O y se extrajo
(2X) con EtOAc. Los compuestos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío. Se purificó por cromatografía
instantánea usando 2:1 hexano/EtOAc como la fase móvil. Se aislaron
376 mg (0,988 mmol, 76% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,30-7,16 (m, 5H), 5,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
4,29 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,72 (t, 2H,
J = 7,4 Hz), 2,58-2,51 (m, 2H), 1,
89-1, 82 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (d, 6H,
J = 8,8 Hz) ppm.
A una solución en dioxano (7,5 mL)/H_{2}O (2,5
mL) que contenía el compuesto C (376 mg, 0,988 mmol, 1,0 eq) se le
añadió hidróxido de litio monohidratado (207 mg, 4,94 mmol, 5,0 eq).
La mezcla heterogénea resultante se dejó agitar a TA durante 18 h.
La reacción luego se inactivó con una solución en NH_{4}Cl sat.,
se vertió en H_{2}O y se extrajo (2X) con EtOAc. Los compuestos
combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío.
Se purificó por cromatografía instantánea, usando 1:1 hexanos/EtOAc
(con AcOH al 0,1%) como la fase móvil. Se aislaron 230 mg (0,626
mmol, 64% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,31-7,16 (m, 5H), 5,51 (d, 1H, J = 9,5 Hz),
4,33 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,41 (t, 2H, J = 6,8 Hz),
2,79 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,20-2,13 (m, 2H),
1,47-1,44 (m, 15H) ppm.
A una solución en DMF (5 mL) que contenía el
compuesto D (230 mg, 0,626 mmol, 1,2 eq) se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (123 \muL, 0,705 mmol,
1,35 eq) seguida de HATU (337 mg, 0, 887 mmol, 1,7 eq). La solución
ámbar resultante se agitó a TA durante 20 min. A esta solución en
agitación se le añadió una solución de
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(149 mg, 0,522 mmol, 1,0 eq) y
N,N-diisopropiletilamina (100 \muL, 0,574 mmol,
1,1 eq) en DMF (2 mL). La solución resultante se agitó a TA durante
18 h y luego se inactivó con solución en NaHCO_{3} sat.
(aproximadamente 5 mL). La solución turbia se vertió luego en
H_{2}O (aprox. 20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2X) y
salmuera (1X); se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El aceite ámbar resultante se purificó por cromatografía
instantánea, usando 1:1 hexanos/EtOAc como la fase móvil. Se
aislaron 190 g (0,411 mmol, 79% de rendimiento) del compuesto E
como una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,28-7,17 (m, 5H), 5,46 (d, 1H, J = 51,4 Hz),
5,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,00 (d, 1H, J = 9,3 Hz),
4,38-4,29 (m, 2H), 4,01 (m, 1H),
2,77-2,58 (m, 5H), 2,35 (m, 1H),
1,92-1,80 (m, 2H), 1,44-1,34 (m,
15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (1 mL) se le añadió el compuesto E
(190 mg, 0,411 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida
resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, tras las cuales
se eliminó el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se
transformó en la base libre por adición de solución en NaHCO_{3}
sat. y extrayendo la capa acuosa (2X) con EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío. La espuma blanquecina resultante se purificó
por cromatografía instantánea usando MeOH al 5% (con NH_{3} al
0,1%) en CH_{2}Cl_{2} como la fase móvil, para proporcionar 134
mg (0, 389 mmol, 94% de rendimiento) de una espuma blanca. Para
formar la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se
añadió acetona hasta que todos los sólidos estuvieron en solución.
Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más
precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces
con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta
7,23-7,11 (m, 5H), 5,46 (d, 1H, J = 50,4 Hz),
4,98 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,04-3,96 (m, 2H),
3,68 (m, 1H), 2,62-2,30 (m, 6H),
1,78-1,71 (m, 2H), 1,29 (d, 6H, J = 9,7 Hz)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
A una solución en CH_{3}CN (50 mL) que
contenía
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoato
de metilo (como se describió anteriormente) (1,26 g, 4,78 mmol, 1,0
eq) se le añadió terc-butóxido de sodio (597 mg,
6,21 mmol, 1,3 eq). La mezcla de color amarillo pálido resultante se
dejó agitar a TA durante 10 min, tras los cuales se añadió
(2-bromoetil)benceno (718 \muL, 5,26 mmol,
1,1 eq). La solución resultante se dejó agitar a TA durante 18 h.
La reacción luego se inactivó con una solución en NH_{4}Cl sat.,
se vertió en H_{2}O y se extrajo (2X) con EtOAc. Los extractos
combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío.
Se purificó por cromatografía instantánea usando 5:1 hexanos/EtOAc
como la fase móvil. Se aislaron 761 mg (2,07 mmol, 45% de
rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,31-7,19 (m, 5H), 5,36 (d, 1H, J = 9,0 Hz),
4,33 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 3,71 (s, 3H),
2,83-2,78 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (d, 6H,
J = 7,5 Hz) ppm.
A una solución en dioxano (20 mL)/H_{2}O (7
mL) que contenía el compuesto A (761 mg, 2,07 mmol, 1, 0 eq) se le
añadió hidróxido de litio monohidratado (434 mg, 10,35 mmol, 5,0
eq). La mezcla heterogénea resultante se dejó agitar a TA durante
18 h. La reacción luego se inactivó con una solución en NH_{4}Cl
sat., se vertió en H_{2}O y se extrajo (2X) con EtOAc. Los
compuestos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
a vacío. Se purificó por cromatografía instantánea, usando 1:1
hexanos/EtOAc (con AcOH al 0,1%) como la fase móvil. Se aislaron
502 mg (1,42 mmol, 69% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,31-7,18 (m, 5H), 5,42 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
4,32 (s (br), 1H), 2,87-2,81 (m, 4H), 1,44 (s, 9H),
1,40 (s, 3H), 1,36 (s, 3H) ppm.
A una solución en DMF (10 mL) que contenía el
compuesto B (502 mg, 1,42 mmol, 1,2 eq) se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (278 \muL, 1,59 mmol,
1,35 eq) seguida de HATU (764 mg, 2,01 mmol, 1,7 eq). La solución
ámbar resultante se agitó a TA durante 20 min. A esta solución en
agitación se le añadió una solución de
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(338 mg, 1,18 mmol, 1,0 eq) y
N,N-diisopropiletilamina (226 \muL, 1,3 mmol, 1,1
eq) en DMF (5 mL). La solución resultante se agitó a TA durante 18 h
y luego se inactivó con solución en NaHCO_{3} sat.
(aproximadamente 5 mL). La solución turbia se vertió luego en
H_{2}O (aprox. 20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2X) y
salmuera (1X); se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El aceite ámbar resultante se purificó por cromatografía
instantánea, usando 1:1 hexanos/EtOAc como la fase móvil. Se
aislaron 361 g (0, 803 mmol, 80% de rendimiento) del compuesto C
como una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,30-7,20 (m, 5H), 5,46 (d, 1H, J = 51,0 Hz),
5,38 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,01 (d, 1H, J = 9,4 Hz),
4,36-4,25 (m, 2H), 4,06 (m, 1H),
2,87-2,84 (m, 4H), 2,70 (t, 1H, J = 15,0 Hz),
2,35 (m, 1H), 1,41-1,37 (m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (2 mL) se le añadió el compuesto C
(361 mg, 0,803 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a
temperatura ambiente durante 2 horas, tras las cuales se eliminó el
disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se transformó en la
base libre por adición de solución en NaHCO_{3} sat. y extrayendo
la capa acuosa (2X) con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
espuma blanquecina resultante se purificó por cromatografía
instantánea usando MeOH al 5% (con NH_{3} al 0,1%) en
CH_{2}Cl_{2} como la fase móvil, para proporcionar 223 mg (0,
638 mmol, 80% de rendimiento) de una espuma blanca. Para formar la
sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se añadió
acetona hasta que todos los sólidos estuvieron en solución. Se
añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más
precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces
con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta
7,20-7,09 (m, 5H), 5,43 (d, 1H, J = 50,5 Hz),
4,94 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,13 (m, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,71
(m, 1H), 2,84-2,70 (m, 4H), 2,59 (t, 1H J =
15,7 Hz), 2,37 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,22 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
A una solución en THF (200 mL) que contenía
ácido 3-(4-fluorofenil)propanoico (33,6 g,
0,2 mol) se le añadió una solución 1,0 M de LiAIH_{4} en
Et_{2}O (200 mL, 0,2 mol) durante un período de 0,5 h. La mezcla
resultante se dejó agitar a TA durante 18 h. La reacción se
inactivó lentamente con H_{2}O y la capa acuosa se extrajo (1x)
con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío. Se utilizó el aceite
resultante en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se
aislaron 31,4 mg (0,2 mmol, 100% de rendimiento).
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (300 mL) que
contenía el compuesto A (31,4 g, 0,2 mol) se le añadió
diclorotrifenilfosforano (110 g, 0,33 mol). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 20 min y después se concentró
a vacío. Se añadieron hexanos (aprox. 200 mL) al residuo y la mezcla
heterogénea resultante se agitó a TA durante 30 min. Los sólidos
insolubles se filtraron y lavaron con hexanos. El filtrado se
concentró a vacío y el aceite blanco se utilizó sin purificación
adicional en la siguiente etapa. Se aislaron 33,3 mg (0,193 mmol,
96% de rendimiento).
A una solución en CH_{3}CN (60 mL) que
contenía
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoato
de metilo (según se describió anteriormente) (1,51 g, 5,73 mmol,
1,0 eq) se le añadió terc-butóxido de sodio (716
mg, 7,45 mmol, 1,3 eq). La mezcla de color amarillo pálido
resultante se dejó agitar a TA durante 10 min, tras los cuales se
añadió
1-(3-cloropropil)-4-fluorobenceno
(como se describió anteriormente) (1,09 g, 6,3 mmol, 1,1 eq). La
solución resultante se dejó agitar a TA durante 18 h. La reacción
luego se inactivó con una solución en NH_{4}Cl sat., se vertió en
H_{2}O y se extrajo (2X) con EtOAc. Los extractos combinados se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío y luego se
purificaron por cromatografía instantánea usando 5:1 hexanos/EtOAc
como la fase móvil. Se aislaron 700 mg (1,75 mmol, 31% de
rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,14-7,10 (m, 2H), 6,98-6,93 (m,
2H), 5,36 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 9,2
Hz), 3,71 (s, 3H), 2,68 (t, 2H, J = 7,4 Hz),
2,56-2,49 (m, 2H), 1,86-1,79 (m,
2H), 1,43 (s, 9H), 1,35 (d, 6H, J = 6,8 Hz) ppm.
A una solución en dioxano (20 mL)/H_{2}O (7
mL) que contenía el compuesto A (700 mg, 1,75 mmol, 1,0 eq) se le
añadió hidróxido de litio monohidratado (367 mg, 8,75 mmol, 5,0 eq).
La mezcla heterogénea resultante se dejó agitar a TA durante 18 h.
La reacción luego se inactivó con una solución en NH_{4}Cl sat.,
se vertió en H_{2}O y se extrajo (2X) con EtOAc. Los compuestos
combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío.
Se purificó por cromatografía instantánea, usando 1:1 hexanos/EtOAc
(con AcOH al 0,1%) como la fase móvil. Se aislaron 512 mg (1,33
mmol, 76% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,13-7,10 (m, 2H), 6,99-6,93 (m,
2H), 5,41 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,29 (s(br), 1H),
2,68-2,55 (m, 4H), 1,88-1,80 (m,
2H), 1,43 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 1,36 (s, 3H) ppm.
A una solución en DMF (15 mL) que contenía el
compuesto B (512 mg, 1,33 mmol, 1,2 eq) se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (261 \muL, 1,5 mmol,
1,35 eq) seguida de HATU (717 mg, 1,89 mmol, 1,7 eq). La solución
ámbar resultante se agitó a TA durante 20 min. A esta solución en
agitación se le añadió una solución de
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(317 mg, 1,11 mmol, 1,0 eq) y
N,N-diisopropiletilamina (213 \muL, 1,22 mmol,
1,1 eq) en DMF (10 mL). La solución resultante se agitó a TA durante
18 h y luego se inactivó con solución en NaHCO_{3} sat.
(aproximadamente 5 mL). La solución turbia se vertió luego en
H_{2}O (aprox. 20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2X) y
salmuera (1X); se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El aceite ámbar resultante se purificó por cromatografía
instantánea, usando 1:1 hexano/EtOAc como la fase móvil. Se aislaron
420 g (0, 872 mmol, 79% de rendimiento) del compuesto C como una
espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,14-7,11 (m, 2H), 6,97-6,92 (m,
2H), 5,47 (d, 1H, J = 50,9 Hz), 5,36 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 5,00 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,42-4,32 (m,
2H), 4,01 (m, 1H), 2,74-2,57 (m, 5H), 2,36 (m, 1H),
1,89-1,76 (m, 2H), 1,41-1,37 (m,
15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (3 mL) se le añadió el compuesto C
(420 mg, 0,872 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida
resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, tras las cuales
se eliminó el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se
transformó en la base libre por adición de solución en NaHCO_{3}
sat. y extrayendo la capa acuosa (2X) con EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío. La espuma blanquecina resultante se purificó
por cromatografía instantánea usando MeOH al 5% (con NH_{3} al
0,1%) en CH_{2}Cl_{2} como la fase móvil, para proporcionar 275
mg (0,721 mmol, 83% de rendimiento) de una espuma blanca. Para
formar la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se
añadió acetona hasta que todos los sólidos estuvieron en solución.
Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más
precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces
con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta
7,15-7,10 (m, 2H), 6,96-6,90 (m,
2H), 5,48 (d, 1H, J = 50,9 Hz), 4,99 (d, 1H, J = 9,6
Hz), 4,07-3,98 (m, 2H), 3,74 (m, 1H),
2,64-2,32 (m, 6H), 1,80-1,68 (m,
2H), 1,30 (d, 6H, J = 6,6 Hz) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CHCl_{3} (25 mL) que
contenía
(1R)-1-{[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-2-[(4-metoxibencil)tio]-2-metilpropilcarbamato
de terc-butilo (como se describió anteriormente)
(473 mg, 1,017 mmol, 1,0 eq) se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (1,76 g, 10,18 mmol, 10 eq).
La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La reacción se
inactivó luego con NaOH 1,0 M (aproximadamente 5 mL) y se separaron
las capas. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
a vacío. El sólido esponjoso blanco resultante se usó en la
siguiente etapa sin más purificación. Se aislaron 400 mg (0,805
mmol, 80% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,35
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,48
(d, 1H, J = 51,0 Hz), 5,04 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,99
(d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,34-3,98 (m, 4H), 3,81
(s, 3H), 2,73 (t, 1H, J = 15,0 Hz), 2,39 (m, 1H), 1,58 (s,
3H), 1,53 (s, 3H), 1,42 (s, 9H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (40 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (4 mL) se le añadió el compuesto A
(400 mg, 0,805 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida
resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, tras las cuales
se eliminó el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se
transformó en la base libre por adición de solución en NaHCO_{3}
sat. y extrayendo la capa acuosa (2X) con EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío. La espuma blanquecina resultante se purificó
por cromatografía instantánea usando MeOH al 5% (con NH_{3} al
0,1%) en CH_{2}Cl_{2} como la fase móvil, para proporcionar 296
mg (0, 745 mmol, 93% de rendimiento) de una espuma blanca. Para
formar la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se
añadió acetona hasta que todos los sólidos estuvieron en solución.
Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más
precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces
con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,28 (d,
2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,47 (d,
1H, J = 50,6 Hz), 5,00 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,66 (s,
1H), 4,51 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,64
(t, 1H, J = 15,7 Hz), 2,42 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,48 (s,
3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
A una solución en metanol (10 mL) que contenía
(1R)-1-{[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-2-[(4-metoxibencil)tio]-2-metilpropilcarbamato
de terc-butilo (como se describió anteriormente)
(660 mg, 1,42 mmol, 1,0 eq) se le añadió una solución en NaIO_{4}
(334 mg, 1,56 mmol, 1,1 eq) en H_{2}O (10 mL). La mezcla
resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla heterogénea
resultante se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El sólido
esponjoso blanco resultante se usó en la siguiente etapa sin más
purificación. Se aislaron 600 mg (1,25 mmol, 87% de rendimiento)
como una mezcla de diastereómeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,27-7,25 (m, 2H), 6,90-6,88 (m,
2H), 5,87 (s (br), 1H), 5,40 (m, 1H), 5,03-4,95 (m,
2H), 4,19-3,66 (m, 7H), 2,65 (m, 1H), 2,36 (m, 1H),
1,49-1,38 (m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (5 mL) se le añadió el compuesto A
(600 mg, 1,25 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida
resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, tras las cuales
se eliminó el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se
transformó en la base libre por adición de solución en NaHCO_{3}
sat. y extrayendo la capa acuosa (2X) con EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío. La espuma blanquecina resultante se purificó
por cromatografía instantánea usando MeOH al 5% (con NH_{3} al
0,1%) en CH_{2}Cl_{2} como la fase móvil, para proporcionar 368
mg (0, 965 mmol, 77% de rendimiento) de una espuma blanca. Para
formar la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se
añadió acetona hasta que todos los sólidos estuvieron en solución.
Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más
precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces
con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta
7,25-7,21 (m, 2H), 6,93-6,90 m, 2H),
5,42 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,24-3,70
(m, 7H), 2,68-2,31 (m, 2H),
1,52-1,32 (m, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
A una solución en THF (300 mL) con
L-penicilamina (5,0 g, 33,51 mmol, 1,0 eq) se añadió
hidróxido de potasio (1,88 g, 33,51 mmol, 1,0 eq). La mezcla se
enfrió luego hasta 0ºC y se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (7,31 g, 33.51 mmol,
1,0 eq). La mezcla agitada resultante se dejó calentar hasta TA y se
agitó durante una noche. La reacción se vertió luego en H_{2}O
(aprox. 300 mL) y se extrajo (2X) con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío.
Se utilizó el sólido resultante en la siguiente etapa sin
purificación adicional. Se aislaron 7,68 mg (30,80 mmol, 92% de
rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 5,51
(d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,33 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 1,55
(s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,41 (s, 3H) ppm.
A una solución en CH_{3}CN (40 mL) que
contenía el compuesto A (1,0 mg, 4,011 mmol, 1,0 eq) se le añadió
terc-butóxido de sodio (810 mg, 8,42 mmol, 2,1 eq).
La solución de color amarillo pálido resultante se dejó agitar
durante 10 min, tras los cuales se añadió
4-(trifluorometil)bencilbromuro (1.05 g, 4,41 mmol, 1,1 eq).
La mezcla resultante se calentó hasta 50ºC y se dejó agitar durante
18 h. La reacción se vertió luego en H_{2}O (aprox. 50 mL) y se
extrajo (2X) con EtOAc. Los compuestos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío. Se utilizó el sólido en la
siguiente etapa sin purificación adicional. Se aislaron 1,45 mg
(3,55 mmol, 89% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,55
(d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,39
(s(br), 1H), 4,44 (s(br), 1H), 3,85 (s, 2H),
1,45-1,43 (m, 15H) ppm.
A una solución en DMF (30 mL) que contenía el
compuesto B (1,45 mg, 3,55 mmol, 1,2 eq) se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (698 \muL, 4,01 mmol,
1,35 eq) seguida de HATU (1,92 mg, 5,05 mmol, 1,7 eq). La solución
ámbar resultante se agitó a TA durante 20 min. A esta solución en
agitación se le añadió una solución de
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(849 mg, 2,97 mmol, 1,0 eq) y
N,N-diisopropiletilamina (569 \muL, 3,27 mmol,
1,1 eq) en DMF (25 mL). La solución resultante se agitó a TA durante
18 h y luego se inactivó con solución en NaHCO_{3} sat.
(aproximadamente 5 mL). La solución turbia se vertió luego en
H_{2}O (aprox. 20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2X) y
salmuera (1X); se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El aceite ámbar resultante se purificó por cromatografía
instantánea, usando 1:1 hexanos/EtOAc como la fase móvil. Se
aislaron 682 g (1,35 mmol, 45% de rendimiento) del compuesto C como
una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,55
(d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,49
(d, 1H, J = 50,8 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,03
(d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,40 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,32
(m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,74 (t, 1H, J = 15,1
Hz), 2,38 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,41 (s, 3H)
ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (70 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (7 mL) se le añadió el compuesto A
(682 mg, 1,35 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida
resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, tras las cuales
se eliminó el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se
transformó en la base libre por adición de solución en NaHCO_{3}
sat. y extrayendo la capa acuosa (2X) con EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío. La espuma blanquecina resultante se purificó
por cromatografía instantánea usando MeOH al 5% (con NH_{3} al
0,1%) en CH_{2}Cl_{2} como la fase móvil, para proporcionar 390
mg (0, 967 mmol, 72% de rendimiento) de una espuma blanca. Para
formar la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se
añadió acetona hasta que todos los sólidos estuvieron en solución.
Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más
precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces
con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz 6 7, 57 (d, 2H,
J = 8,1 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,46 (d, 1H,
J = 51,4 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 9,5 Hz),
4,05-3,53 (m, 5H), 2,62-2,28 (m,
2H), 1,40 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
A una solución de DMF (25 mL) con ácido
[(terc-butoxicarboni)lamino](1-vinilciclopentil)acético
racémico (tal como se describió en Robl, Jeffrey A.; Suisky,
Richard B.; Augeri, David J.; Magnin, David R.; Hamann, Lawrence
G.; Betebenner, David A. Preparation of fused
ciclopropilpirrolidin-based inhibitors of
dipeptidil peptidase IV, WO 200168603A2) (1,07 g, 3,97 mmol) se
añadió base de Hünig (0,835 mL, 4,37 mmol) y HATU (1,66 g, 4,37
mmol). La solución resultante se agitó durante 15 minutos a TA, y
luego se añadió una solución de
4-metilbencensulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(1,14 g, 3,97 mmol) y base de Hünig (0,835 mL, 4,37 mmol) en 10 mL
de DMF gota a gota durante 2-3 minutos. La solución
resultante se agitó a TA durante 18 h, después se inactivó con
H_{2}O. La solución se vertió en H_{2}O y los compuestos
orgánicos se extrajeron (2X) con EtOAc. Después de lavar con NaCl
sat. y HCl 1,0 N, los compuestos orgánicos se secaron (MgSO_{4})
y el disolvente se eliminó a vacío para proveer un aceite oscuro,
que se purificó en gel de sílice usando un sistema Biotage
FlashElute, eluyendo en un modo gradiente con hexanos/EtOAc 3:1 a
1:1 para proporcionar 2 productos, diastereoméricos en la posición
alfa-amino (C1), en aproximadamente una relación 1:1
(582 mg de diastereómero 1, 628 mg de diastereómero 2, 83% de
rendimiento total). Se determinó que el diastereómero de elución más
lenta tenía la estereoquímica absoluta (S) en base al análisis de
dicroísmo circular vibracional del producto final.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 5,92
(dd 1H, J = 10,8, 17,3 Hz), 5,38 (m, 1H), 5,22 (dd, 2 H,
J = 10,8, 27,4 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,23
(d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,06 (m, 2H), 2,63 (t, 1H, J =
15,5 Hz), 2,40-2,23 (m, 2H), 1,85 (m, 1H),
1,75-1,52 (m, 6H), 1,43 (m, 1H), 1,37 (s, 9H)
ppm.
A un matraz que contenía
(1S)-2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxo-1-(1-vinilciclopentil)etilcarbamato
de terc-butilo (70 mg, 0,19 mmol) en 1 mL de
1,4-dioxano se le añadieron 2 mL de HCl 4 N en
1,4-dioxano seguidos de 1 mL de HCl 2 N en
Et_{2}O. La solución resultante se agitó a TA durante 3 h, tras
las cuales el material de partida se había consumido, a juzgar por
la TLC. Se añadieron 3 mL de Et_{2}O a la mezcla de reacción
seguidos de 3 mL de hexanos. El precipitado color tostado claro
resultante se filtró, se trituró con Et_{2}O, se recogió por
filtración y se secó a vacío para dar el compuesto B como un sólido
color crema (35 mg, 70% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 5,83 (dd, 1H, J = 10,7, 17,6 Hz), 5,36 (dd, 2H,
J = 10,7, 27,7 Hz), 5,07 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 4,16
(m, 2H), 3,79 (m, 1H), 2,63 (t, 1H, J = 16,2 Hz), 2,45 (m,
1H), 1,86-1,58 (m, 7H), 1,36 (M, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
A una solución en tolueno (80 mL) que contenía
4-(4-metoxihenil)-2,2-dimetilbutanonitrilo
(3,65 g, 18,0 mmol; véase: Knochel, P. et al.,Org. Lett
2000, 2, 3285 para la preparación de este compuesto), enfriada hasta
-78ºC, se le añadieron 18,0 mL de una solución 1.5 M en
tolueno de DIBAL (27,0 mmol). Después de 3 h a -78ºC, la
reacción se inactivó con una solución H_{2}O/THF (75 mL/15 mL) que
contenía acetato de sodio (4,6 g) y ácido acético (4,6 mL) a
-78ºC. A esta solución se le añadió celite seguida de
Et_{2}O. La solución se dejó entibiar hasta TA, tras lo cual se
filtró a través de un lecho de celite. El lecho de celite se enjuagó
abundantemente con Et_{2}O y luego el filtrado se lavó con
H_{2}O. Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se
eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna (hexanos/EtOAc (9:1)) para producir 3,55 g (17,2 mmol, 96%
de rendimiento) del compuesto A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 9,47
(s, 1H), 7,07 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,81 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,48-2,44 (m, 2H),
1,77-1,73 (m, 2H), 1,11 (s, 6H) ppm.
A una solución en THF (10 mL) que contenía el
compuesto A (511 mg, 2,48 mmol) y cloroformo anhidro (311 mg, 2,60
mmol), enfriada hasta -78ºC, se le añadieron gota a gota
2,6 mL de una solución 1,0 M en THF de LiHMDS (2,60 mmol) durante 5
min. La solución resultante se agitó a -78ºC durante 30
min, tras los cuales la reacción se inactivó con H_{2}O. Tras
entibiar, los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc y después
de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío. El
aceite amarillo residual se purificó por cromatografía instantánea
(10% EtOAc/hexanos) para proporcionar 588 mg (1,81 mmol, 73% de
rendimiento) del compuesto B como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,10
(d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,05
(d, 1H, J = 5,7 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,95 (d, 1H, J =
5,7 Hz), 2,64 - 2,59 (m, 2H), 1,95 (m, 1H),
1,73 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,25 (s, 3H) ppm.
A una solución en DME (4 mL) que contenía el
compuesto B (581 mg, 1,79 mmol) se le añadieron 7 mL de una solución
acuosa que contenía azida de sodio (232 mg, 3,58 mmol) e hidróxido
de sodio (286 mg, 7,15 mmol) a TA. Después de agitar durante una
noche, la solución se vertió en NaOH 2,0 M y los compuestos
orgánicos se extrajeron con Et_{2}O. La capa acuosa se acidificó
con NaHSO_{4} sat. y los compuestos orgánicos se extrajeron con
EtOAc (2X). Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se
eliminó a vacío y el aceite residual se purificó por cromatografía
en columna (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 186 mg (0,67
mmol, 37% de rendimiento) del compuesto C.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,09
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 3,91
(s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,58 - 2,52 (m, 2H),
1,71 - 1,61 (m, 2H), 1,10 (s, 6H) ppm.
A una solución en DMF (15 mL) que contenía el
compuesto C (696 mg, 2,52 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (358 mg, 2,77 mmol) se le
añadió HATU (1,05 g, 2,77 mmol) a TA. Después de 20 min, se añadió
una solución en DMF (8 mL) que contenía
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(755 mg, 2,64 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (341
mg, 2,64 mmol). La solución se agitó durante la noche, tras lo cual
se diluyó con EtOAc y se lavó con H_{2}O (3X), NaHCO_{3} sat. y
HCl 2,0. Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se
eliminó a vacío. El aceite amarillo residual se purificó por
cromatografía en columna (inicialmente
hexanos/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (6:3:1), luego
hexanos/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (3:1:1)) para proporcionar 605 mg
(1,62 mmol, 64% de rendimiento) del compuesto D como un sólido
blanco que por ^{1}H RMN fue una mezcla 3:2 de diastereómeros. Se
disolvió la mezcla diastereomérica.
A una solución en EtOH (8 mL) que contenía
paladio al 10% sobre carbono (200 mg) se le añadió una solución 1:1
THF/EtOH (10 mL) que contenía el compuesto D (593 mg, 1,59 mmol). La
solución se desgaseó 4X y luego se dispuso en un globo de
hidrógeno. Después de 6,5 h, la solución se filtró a través de un
lecho de celite, enjuagándose abundantemente con CH_{2}Cl_{2}.
El disolvente se eliminó a vacío y el sólido residual se purificó
por cromatografía en columna (5% NH_{3}
metanólico/CH_{2}Cl_{2}) para proveer 251 mg (0,72 mmol) del
compuesto E como la base libre. Este material se disolvió luego en 2
mL de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 3,0 mL de una solución 4,0 M
en dioxano de HCl. El disolvente se eliminó luego inmediatamente a
vacío y el aceite residual se trituró con Et_{2}O. El sólido
resultante se recogió por filtración a vacío para producir 231 mg
(0,60 mmol) del compuesto E como la sal de hidrocloruro.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,81 (d, 2H, J
= 8,7 Hz), 5,31 (d(br), 1H, J = 51,1 Hz), 5,09 (d,
1H, J = 9,5 Hz), 4,10 (m, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,86 (m, 1H),
3,74 (s, 3H), 2,65-2,42 (m, 4H), 1,76 1,72 (m, 2H),
1,20 (s, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
A una solución en CHCl_{3} (50 mL) que
contenía
(1R)-1-{[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-2-metil-2-[(3-fenilpropil)tio]propilcarbamato
de terc-butilo (como se describió anteriormente)
(830 mg, 1,79 mmol, 1,0 eq) se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (3,09 g, 17,9 mmol, 10 eq).
La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La reacción se
inactivó luego con NaOH 1,0 N (aprox. 10 mL) y se separaron las
capas. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
vacío. El sólido esponjoso blanco resultante se usó en la siguiente
etapa sin más purificación. Se aislaron 800 mg del compuesto A
(1,62 mmol, 91% de rendimiento).
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (5 mL) se le añadió el compuesto A
(800 mg, 1,62 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a
temperatura ambiente durante 2 horas, tras las cuales se eliminó el
disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se transformó en la
base libre por adición de solución en NaHCO_{3} sat. y extrayendo
la capa acuosa (2X) con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
espuma blanquecina resultante se purificó por cromatografía
instantánea, usando MeOH al 5% (con NH_{3} al 0,1%) en
CH_{2}Cl_{2} como la fase móvil, para proporcionar 532 mg del
compuesto B como la base libre (1,35 mmol, 83% de rendimiento).
Para formar la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y
se añadió acetona hasta que todos los sólidos estuvieron en
solución. Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se
formó más precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó
varias veces con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto
vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta
7,26-7,13 (m, 5H), 5,48 (d, 1H, J = 50,7 Hz),
5,00 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 4,63 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,81
(m, 1H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J =
7,5 Hz), 2,65-2,33 (m, 2H),
2,09-2,01 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,35 (s, 3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
A una solución 1,0 N de NaOH (50 mL) que
contenía ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoico
(como se describió anteriormente) (1,0 g, 4,01 mmol, 1,0 eq) se le
añadió cloruro de 4-metilbencilo (584 \muL, 4,41
mmol, 1,1 eq). La mezcla resultante se dejó agitar a TA durante 18
h. La mezcla de reacción se vertió luego en un embudo separador y
se lavó con Et_{2}O (1X) para eliminar todo cloruro sin reacción.
Se añadió HCl concentrado a la capa acuosa hasta alcanzar un pH de
2-3. La capa acuosa se extrajo luego con Et_{2}O
(2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}
y se concentraron a vacío. El sólido esponjoso blanco resultante se
usó en la siguiente etapa sin más purificación. Se aislaron 1,29 g
del compuesto A (3,65 mmol, 91% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,21
(d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,46 (d
(br), 1H, J = 8,5 Hz), 4,40 (s (br), 1H), 3,83 (q, 2H,
J = 11,7 Hz), 2,31 (s, 3H), 1,48-1,42 (m,
15H) ppm.
A una solución en DMF (25 mL) que contenía el
compuesto A (1,29 g, 3,65 mmol, 1,2 eq) se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (715 \muL, 4,1 mmol,
1,35 eq) seguida de HATU (1,96 g, 5,17 mmol, 1,7 eq). La solución
ámbar resultante se agitó a TA durante 20 min. A esta solución en
agitación se le añadió una solución de
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(869 mg, 3,04 mmol, 1,0 eq) y
N,N-diisopropiletilamina (582 \muL, 3,34 mmol,
1,1 eq) en DMF (15 mL). La solución resultante se agitó a TA durante
18 h y luego se inactivó con solución en NaHCO_{3} sat.
(aproximadamente 5 mL). La solución turbia se vertió luego en
H_{2}O (aprox. 20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2X) y
salmuera (1X); se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El aceite ámbar resultante se purificó por cromatografía
instantánea, usando 1:1 hexanos/EtOAc como la fase móvil. Se
aislaron 1,14 g (2,54 mmol, 84% de rendimiento) del compuesto B
como una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,26
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 5,48
(d, 1H, J = 51,9 Hz), 5,44 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 5,04
(d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,25
(m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,72 (t, 1H, J = 15,2
Hz), 2,45-2,28 (m, 4H), 1,47-1,41
(m, 15H) ppm.
A una solución en CHCl_{3} (75 mL) que
contenía el compuesto B (1,14 g, 2,54 mmol, 1,0 eq) se le añadió
ácido 3-cloroperoxibenzoico (3,09 g, 17,9 mmol, 10
eq). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La reacción
se inactivó luego con NaOH 1,0 N (aprox. 15 mL) y se separaron las
capas. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
vacío. El sólido esponjoso blanco resultante se usó en la siguiente
etapa sin más purificación. Se aislaron 1.03 g del compuesto C
(2,14 mmol, 84% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,32
(d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 5,51
(m, 1H), 5,48 (d, 1H, J = 50,7 Hz), 5.04 (d, 1H, J =
9,2 Hz), 4,99 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 4,32-3,97
(m, 4H), 2,72 (t, 1H, J = 15,7 Hz), 2,46-2,29
(m, 4H), 1,58 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,41 (s, 9H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (10 mL) se le añadió el compuesto C
(1,03 g, 2,14 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a
temperatura ambiente durante 2 horas, tras las cuales se eliminó el
disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se transformó en la
base libre por adición de solución en NaHCO_{3} sat. y extrayendo
la capa acuosa (2X) con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
espuma blanquecina resultante se purificó por cromatografía
instantánea usando MeOH al 5% (con NH_{3} al 0,1%) en
CH_{2}Cl_{2} como la fase móvil, para proporcionar 577 mg (1,51
mmol, 71% de rendimiento) de la base libre del compuesto D como una
espuma blanca. Para formar la sal de HCl, la base libre se disolvió
en Et_{2}O y se añadió acetona hasta que todos los sólidos
estuvieron en solución. Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter
hasta que no se formó más precipitado. El precipitado se filtró
luego y se lavó varias veces con Et_{2}O. La sal resultante se
secó en alto vacío.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,24 (d, 2H, J
= 7,7 Hz), 5,56 (d, 1H, J = 50,7 Hz), 5,12 (d, 1H, J
= 9,7 Hz), 4,74 (s, 1H), 4,64 (ABq, 2H, J = 19,7, 13,3 Hz),
4,12 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 2,70-2,43 (m, 2H), 2,36
(s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,58 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
A una solución en NaOH (25 mL) 1,0 N que
contenía ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoico
(como se describió anteriormente) (500 mg, 2,01 mmol, 1,0 eq) se le
añadió cloruro de 4-benciloxibencilo (515 mg, 2,21
mmol, 1,1 eq). La mezcla resultante se dejó agitar a TA durante 18
h. La mezcla de reacción se vertió luego en un embudo separador y
se lavó con Et_{2}O (1X) para eliminar todo cloruro sin reacción.
Se añadió HCl concentrado a la capa acuosa hasta alcanzar un pH de
2-3. La capa acuosa se extrajo luego con Et_{2}O
(2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}
y se concentraron a vacío. El sólido esponjoso blanco resultante se
usó en la siguiente etapa sin más purificación. Se aislaron 700 mg
del compuesto A (1,57 mmol, 78% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,42-7,31 (m, 5H), 7,24 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
6,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,46 (s(br), 1H), 5,03 (s,
2H), 4,39 (s (br), 1H), 3,81 (q, 2H, J = 11,5 Hz),
1,47-1,41 (m, 15H) ppm.
A una solución en DMF (20 mL) que contenía el
compuesto A (700 mg, 1,57 mmol, 1,2 eq) se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (308 \muL, 1,77 mmol,
1,35 eq) seguida de HATU (847 mg, 2,23 mmol, 1,7 eq). La solución
ámbar resultante se agitó a TA durante 20 min. A esta solución en
agitación se le añadió una solución de
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(375 mg, 1,31 mmol, 1,0 eq) y
N,N-diisopropiletilamina (251 \muL, 1,44 mmol,
1,1 eq) en DMF (10 mL). La solución resultante se agitó a TA durante
18 h y luego se inactivó con solución en NaHCO_{3} sat.
(aproximadamente 5 mL). La solución turbia se vertió luego en
H_{2}O (aprox. 20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2X) y
salmuera (1X); se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El aceite ámbar resultante se purificó por cromatografía
instantánea, usando 1:1 hexanos/EtOAc como la fase móvil. Se
aislaron 340 mg (0,628 mmol, 48% de rendimiento) del compuesto B
como una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,42-7,27 (m, 7H), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
5,46 (d, 1H, J = 50,9 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 9,3 Hz),
5,05-5,01 (m, 3H), 4,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz),
4,26 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,71 (t, 1H, J =
15,2 Hz), 2,36 (m, 1H), 1,47-1,41 (m, 15H) ppm.
A una solución en CHCl_{3} (30 mL) que
contenía el compuesto B (340 mg, 0,628 mmol, 1,0 eq) se le añadió
ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,08 g, 6,28 mmol, 10
eq). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La reacción
se inactivó luego con NaOH 1,0 N (aprox. 5 mL) y se separaron las
capas. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
vacío. El sólido esponjoso blanco resultante se usó en la siguiente
etapa sin más purificación. Se aislaron 280 mg del compuesto C
(0,488 mmol, 78% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,43-7,32 (m, 7H), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
5,51 (s (br), 1H), 5,48 (d, 1H, J = 50,7 Hz),
5,06-4,97 (m, 4H), 4,34-3,99 (m,
4H), 2,73 (t, 1H, J = 15,2 Hz), 2,38 (m, 1H), 1,59 (s, 3H),
1,53 (s, 3H), 1,42 (s, 9H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (27 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (3 mL) se le añadió el compuesto C
(280 mg, 0,488 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a
temperatura ambiente durante 2 horas, tras las cuales se eliminó el
disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se transformó en la
base libre por adición de solución en NaHCO_{3} sat. y extrayendo
la capa acuosa (2X) con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
espuma blanquecina resultante se purificó por cromatografía
instantánea usando MeOH al 5% (con NH_{3} al 0,1%) en
CH_{2}Cl_{2} como la fase móvil, para proporcionar 182 mg (0,
385 mmol, 79% de rendimiento) de la base libre del compuesto D como
una espuma blanca. Para formar la sal de HCl, la base libre se
disolvió en Et_{2}O y se añadió acetona hasta que todos los
sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en
éter hasta que no se formó más precipitado. El precipitado se
filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O. La sal resultante
se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,44-7,29 (m, 7H), 7,05 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 5,56 (d, 1H, J = 50,0 Hz),
5,11-5,09 (m, 3H), 4,72 (s, 1H), 4,61 (ABq, 2H,
J = 18,1, 13,5 Hz), 4,13 (m, 1H), 3,91 (m, 1H),
2,70-2,42 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,58 (s, 3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
A una solución 1,0 N de NaOH (25 mL) que
contenía ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoico
(como se describió anteriormente) (500 mg, 2,01 mmol, 1,0 eq) se le
añadió bromuro de 4-cianobencilo (433 mg, 2,21
mmol, 1,1 eq). La mezcla resultante se dejó agitar a TA durante 18
h. La mezcla de reacción se vertió luego en un embudo separador y
se lavó con Et_{2}O (1X) para eliminar todo cloruro sin reacción.
Se añadió HCl concentrado a la capa acuosa hasta alcanzar un pH de
2-3. La capa acuosa se extrajo luego con Et_{2}O
(2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El sólido esponjoso blanco
resultante se usó en la siguiente etapa sin más purificación. Se
aislaron 792 mg del compuesto A (1,72 mmol, 86% de
rendimiento).
A una solución en DMF (25 mL) que contenía el
compuesto A (792 mg, 1,72 mmol, 1,2 eq) se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (337 \muL, 1,93 mmol,
1,35 eq) seguida de HATU (924 mg, 2,43 mmol, 1,7 eq). La solución
ámbar resultante se agitó a TA durante 20 min. A esta solución en
agitación se le añadió una solución de
4-metilbencenosulfonato
de(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(409 mg, 1,43 mmol, 1,0 eq) y
N,N-diisopropiletilamina (274 \muL, 1,57 mmol, 1,1
eq) en DMF (10 mL). La solución resultante se agitó a TA durante 18
h y luego se inactivó con solución en NaHCO_{3} sat.
(aproximadamente 5 mL). La solución turbia se vertió luego en
H_{2}O (aprox. 20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2X) y
salmuera (1X); se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El aceite ámbar resultante se purificó por cromatografía
instantánea, usando 1:1 hexanos/EtOAc como la fase móvil. Se
aislaron 572 mg (1,24 mmol, 87% de rendimiento) del compuesto B como
una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,59
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,50
(d, 1H, J = 50,5 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 5,03
(d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,41-4,30 (m, 2H), 4,04
(m, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,75 (t, 1H, J = 15,7 Hz), 2,39 (m,
1H), 1,46-1,41 (m, 15H) ppm.
A una solución en CHCl_{3} (50 mL) que
contenía el compuesto B (572 mg, 1,24 mmol, 1,0 eq) se le añadió
ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,14 g, 12,4 mmol, 10
eq). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La reacción
se inactivó luego con NaOH 1,0 N (aprox. 5 mL) y se separaron las
capas. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
vacío. El sólido esponjoso blanco resultante se usó en la siguiente
etapa sin más purificación. Se aislaron 487 mg del compuesto C
(0,989 mmol, 80% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,70
(d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,53
(s(br), 1H), 5,51 (d, 1H, J = 50,7 Hz), 5,04 (d, 1H,
J = 9,9 Hz), 4,99 (d, 1H, J = 9,8 Hz),
4,43-4,29 (m, 3H), 4,04 (m, 1H), 2,77 (t, 1H,
J = 15,0 Hz), 2,42 (m, 1H), 1,61 (d, 6H, J = 5,8 Hz),
1,44 (s, 9H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (54 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (6 mL) se le añadió el compuesto C
(487 mg, 0,989 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a
temperatura ambiente durante 2 horas, tras las cuales se eliminó el
disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se transformó en la
base libre por adición de solución en NaHCO_{3} sat. y extrayendo
la capa acuosa (2X) con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
espuma blanquecina resultante se purificó por cromatografía
instantánea usando MeOH al 5% (con NH_{3} al 0,1%) en
CH_{2}Cl_{2} como la fase móvil, para proporcionar 285 mg (0,
726 mmol, 73% de rendimiento) de la base libre del compuesto D como
una espuma blanca. Para formar la sal de HCl, la base libre se
disolvió en Et_{2}O y se añadió acetona hasta que todos los
sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en
éter hasta que no se formó más precipitado. El precipitado se
filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O. La sal resultante
se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,72 (d,
2H, J = 8,6 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,49 (d,
1H, J = 50,6 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 9,7 Hz),
4,72-4,67 (m, 3H), 4,08 (m, 1H), 3,85 (m, 1H),
2,66-2,35 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,51 (s, 3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
A una solución en NaOH 1,0 N (25 mL) que
contenía ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoico
(como se describió anteriormente) (500 mg, 2,01 mmol, 1,0 eq) se le
añadió cloruro de 4-metilsulfonilbencilo (452 mg,
2,21 mmol, 1,1 eq). La mezcla resultante se dejó agitar a TA durante
18 h. La mezcla de reacción se vertió luego en un embudo separador
y se lavó con Et_{2}O (1X) para eliminar todo cloruro sin
reacción. Se añadió HCl concentrado a la capa acuosa hasta alcanzar
un pH de 2-3. La capa acuosa se extrajo luego con
Et_{2}O (2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El sólido esponjoso blanco
resultante se usó en la siguiente etapa sin más purificación. Se
aislaron 768 mg del compuesto A (1,84 mmol, 92% de
rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,87
(d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,39
(s(br), 1H), 4,44 (s(br), 1H), 3,88 (s, 2H), 3,03 (s,
3H), 1,46-1,43 (m, 15H) ppm.
A una solución en DMF (25 mL) que contenía el
compuesto A (768 mg, 1,84 mmol, 1,2 eq) se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (361 \muL, 2,07 mmol,
1,35 eq) seguida de HATU (989 mg, 2,60 mmol, 1,7 eq). La solución
ámbar resultante se agitó a TA durante 20 min. A esta solución en
agitación se le añadió una solución de
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(438 mg, 1,53 mmol, 1,0 eq) y
N,N-diisopropiletilamina (293 \muL, 1,68 mmol,
1,1 eq) en DMF (10 mL). La solución resultante se agitó a TA durante
18 h y luego se inactivó con solución en NaHCO_{3} sat.
(aproximadamente 5 mL). La solución turbia se vertió luego en
H_{2}O (aprox. 20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2X) y
salmuera (1X); se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El aceite ámbar resultante se purificó por cromatografía
instantánea, usando 1:1 hexanos/EtOAc como la fase móvil. Se
aislaron 683 mg (1,33 mmol, 87% de rendimiento) del compuesto B
como una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,86
(d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,50
(d, 1H, J = 50,9 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 9,9 Hz),
4,43-4,30 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,02
(s, 3H), 2,74 (t, 1H, J = 15,6 Hz), 2,39 (m, 1H),
1,47-1,41 (m, 15H) ppm.
A una solución en CHCl_{3} (50 mL) que
contenía el compuesto B (683 mg, 1,33 mmol, 1,0 eq) se le añadió
ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,30 g, 13,3 mmol, 10
eq). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La reacción
se inactivó luego con NaOH 1,0 N (aprox. 5 mL) y se separaron las
capas. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
vacío. El sólido esponjoso blanco resultante se usó en la siguiente
etapa sin más purificación. Se aislaron 581 mg del compuesto C (1,06
mmol, 80% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,98
(d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,53
(s, 1H), 5,51 (d, 1H, J = 50,5 Hz), 5,08 (d, 1H, J =
10,0 Hz), 4,99 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,44-4,32
(m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,77 (t, 1H, J = 16,0
Hz), 2,41 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,43 (s, 9H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (63 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (7 mL) se le añadió el compuesto C
(581 mg, 1,06 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a
temperatura ambiente durante 2 horas, tras las cuales se eliminó el
disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se transformó en la
base libre por adición de solución en NaHCO_{3} sat. y extrayendo
la capa acuosa (2X) con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
espuma blanquecina resultante se purificó por cromatografía
instantánea usando MeOH al 5% (con NH_{3} al 0,1%) en
CH_{2}Cl_{2} como la fase móvil, para proporcionar 296 mg (0,
664 mmol, 63% de rendimiento) de la base libre del compuesto D como
una espuma blanca. Para formar la sal de HCl, la base libre se
disolvió en Et_{2}O y se añadió acetona hasta que todos los
sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en
éter hasta que no se formó más precipitado. El precipitado se
filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O. La sal resultante
se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,91 (d,
2H, J = 8,1 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 5,49 (d,
1H, J = 50,3 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 9,7 Hz),
4,77-4,68 (m, 3H), 4,09 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,14
(s, 3H), 2,66-2,36 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,53 (s,
3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
A una solución agitada de bromuro de
4-fluorobencilo (10,0 g, 52,9 mmol) en tolueno (100
mL) se le añadió ciclopentanocarbonitrilo (6,1 mL, 58,2 mmol). La
mezcla se agitó con cuidado y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
lentamente una solución 0,5 M de KHMDS en tolueno (159 mL, 79, 35
mmol) con un embudo de adición, y la mezcla de reacción se entibió
luego hasta TA y se agitó durante 14 horas. Después, la mezcla de
reacción se inactivó con HCl 1,0 M hasta pH <7. Las capas se
separaron y la capa acuosa se re-extrajo con EtOAc.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} saturado,
agua, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de
sílice (10:1 hexanos:EtOAc) proporcionó 8,61 g (80% de rendimiento)
del compuesto A como un líquido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,28-7,24 (m, 2H), 7,01 (t, J=8,7 Hz, 2H),
2,84 (s, 2H), 2,07-2,01 (m, 2H),
1,89-1,66 (m, 6H) ppm.
Una solución agitada del compuesto A (8,61 g,
42,36 mmol) en tolueno (150 mL) se enfrió hasta -78ºC. Se
añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio puro (DIBAL, 11,3
mL, 63,54 mmol) con jeringa y la mezcla de reacción se agitó a
-78C durante 2 horas. Se añadió cautelosamente una
solución de THF (100 mL), agua (30 mL), ácido acético (8 mL) y
acetato de sodio (7 g), y la mezcla de reacción se entibió hasta TA
y se agitó una hora más. Después de añadir Et_{2}O, la mezcla
bifásica se filtró a vacío a través de una almohadilla de Celite, se
vertió en un embudo separador y la capa acuosa se separó. La capa
orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La purificación
por cromatografía sobre gel de sílice (10:1 hexanos:EtOAc)
proporcionó 6,55 g (75% de rendimiento) del compuesto B como un
líquido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 9,53
(s, 1H), 7,07 (dd, J=8,4, 5,5 Hz, 2H), 6,93 (t, J=8,7
Hz, 2H), 2,88 (s, 2H), 1,93-1,87 (m, 2H),
1,67-1,48 (m, 6H) ppm.
A una solución agitada del compuesto B (6,55 g,
31,76 mmol) en metanol (30 mL) y agua (18 mL) se le añadió
NH_{4}OH (contenido de amoníaco 30%, 4,4 mL, 33,35 mmol), KCN
(2,17 g, 33,35 mmol) y NH_{4}Cl (1,87 g, 34,94 mmol). La mezcla
de reacción turbia se calentó hasta 70ºC durante 14 horas. Después
de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se
lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice (4:1 hexanos:EtOAc) proporcionó
5,99 g (81% de rendimiento) del compuesto C como un aceite viscoso
incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,23-7,19 (m, 2H), 6,98 (t, J=8,7 Hz, 2H),
3,54 (d, J=3,5 Hz, 1H), 2,97 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,63
(d, J=13,7 Hz, 1H), 2,08 (br s, 2H),
1,75-1,57 (m, 8H) ppm.
A una solución agitada del compuesto C (5,99 g,
25,79 mmol) en ácido acético glaciar (20 mL) se le añadió HCl
concentrado (100 mL). La mezcla de reacción turbia se calentó hasta
reflujo moderado (130ºC) durante 16 horas. Después de enfriar hasta
TA, la mezcla de reacción se concentró a vacío hasta secarse,
produciendo un sólido blanco. El sólido se lavó con Et_{2}O en
una frita de vidrio por filtración a vacío y se secó en alto vacío
para producir 6,33 g (85% de rendimiento) del compuesto D como un
sólido blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) 400 MHz \delta 7,30
(dd, J=8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,89
(s, 1H), 2,85-2,76 (m, 2H),
1,79-1,43 (m, 8H) ppm.
A una solución agitada del compuesto D (6,33 g,
21,99 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) se le añadió una
solución 1,0 M de NaOH en agua (76 mL, 75,57 mmol) seguida de agua
(24 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante varios minutos
hasta que todo el material de partida se había disuelto
completamente. Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo sólido (BOC_{2}O,
8,25 g, 37, 78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante
14 horas. Se añadió luego lentamente HCl concentrado hasta pH <
7 seguido de dilución con EtOAc. La capa acuosa se separó y luego
se re-extrajo con dos porciones de EtOAc. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío para producir 7,95 g (90% de rendimiento) del
compuesto E como una espuma
blanca.
blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,20
(dd, J=8,6, 5,5 Hz, 2H), 6,96 (t, J=8,7 Hz, 2H), 5,00
(d, J=9,1 Hz, 1H), 4,28 (d, J=9,0. Hz, 1H),
2,72-2,64 (m, 2H), 1,63-1,35 (m,
8H), 1,45 (s, 9H) ppm.
A una solución agitada del compuesto E (1,90 g,
5,41 mmol) en DMF (54 mL) se le añadió
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo
(1,55 g, 5,41 mmol), HATU (2,06 g, 5,41 mmol) y diisopropiletilamina
(2,83 mL, 16,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante
16 h. Después de añadir agua (50 mL), la mezcla de reacción se
extrajo con cinco porciones de EtOAc. Los extractos combinados se
lavaron con agua, NH_{4}Cl saturado, NaHCO_{3} saturado, agua,
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío. Los dos diastereómeros se separaron por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (2:1 hexanos:EtOAc)
para proporcionar 586 mg (25% de rendimiento del diastereómero
deseado) del compuesto F como un aceite incoloro. El compuesto F
fue el más polar (R_{f} inferior) de los dos diastereómeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,20-7,16 (m, 2H), 7,00 (t, J=8,7, 2H), 5,22
(br d, J=51,1 Hz, 1H), 5,15 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,93
(d, J=9,3 Hz, 1H), 4,26 (d, J=9,7 Hz, 1H),
3,77-3,63 (m, 1H), 3,28-3,19 (m,
1H), 2,78-2,52 (m, 4H), 2,32-2,11
(m, 2H), 1,73-1,52 (m, 6H), 1,42 (s, 9H) ppm.
A una solución agitada del compuesto F (586 mg,
1,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (13 mL) se le añadió TFA (1,00 mL,
13,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 horas.
Después de concentrar a vacío, la mezcla de reacción se redisolvió
en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH al 5% (con
NH_{3} al 2%) en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 160 mg (35% de
rendimiento) del compuesto G como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,21-7,17 (m, 2H), 6,99 (t, J=8,6 Hz, 2H),
5,24 (br d, J=51,1 Hz, 1H), 4,93 (d, J=9,3 Hz, 1H),
3,53-3,40 (m, 1H), 3,34 (s, 1H),
3,29-3,20 (m, 1H), 2,92 (d, J=13,6 Hz, 1H),
2,66 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,63-2,49 (m, 2H),
2,31-1,32 (m, 8H) ppm.
A una solución agitada del compuesto G (160 mg,
0,460 mmol) en Et_{2}O (5 mL) se le añadió una solución de HCl
2,0 M en Et_{2}O (1,0 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA
durante 5 minutos, durante los cuales precipitó un sólido blanco.
El sólido se recogió por filtración a vacío en una frita de vidrio y
se secó durante la noche en alto vacío para dar 139 mg (79% de
rendimiento) del compuesto H como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) 400 MHz \delta
7,31-7,27 (m, 2H), 7,13 (t, J=8,8 Hz, 2H),
5,30 (br d, J=51,1, 1H), 5,01 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,04
(s, 1H), 3,56-3,43 (m, 1H),
3,20-3,11 (m, 1H), 2,90 (d, J=13,9 Hz, 1H),
2,73 (d, J=14,0 Hz, 1H), 2,60-2,30 (m, 2H),
2,14-1,37 (m, 8H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
4-fluorobenzotrifluoruro (5,0 g, 30, 47 mmol) en
tolueno (40 mL) se le añadió ciclopentanocarbonitrilo (10,5 mL,
100,55 mmol) seguido de una solución 0,5 M de KHMDS en tolueno (92
mL, 45,71 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC y se agitó
durante 14 horas. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción
se inactivó con HCl 1 M hasta pH < 7. Las capas se separaron y
la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera,
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice (6:1
hexanos:EtOAc) proporcionó 7,53 g de una mezcla del compuesto A y
ciclopentanocarbonitrilo residual. Ya que estos dos compuestos no
se separaron fácilmente por cromatografía, esta mezcla se llevó
directamente a la siguiente etapa.
Una solución agitada del compuesto A (7,53 g
como se describió anteriormente) en tolueno (100 mL) se enfrió
hasta -78ºC. Se añadió lentamente una solución de hidruro
de diisobutilaluminio 1,5 M en tolueno (DIBAL, 32,0 mL, 47,21 mmol)
con jeringa, y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 2 horas. Se añadió una solución de THF (100 mL), agua (20
mL), ácido acético (6 mL) y acetato de sodio (6,6 g), y la mezcla de
reacción se entibió hasta TA y se agitó una hora más. Después de
añadir Et_{2}O, la mezcla bifásica se filtró a vacío a través de
una almohadilla de Celite, se vertió en un embudo separador y la
capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3}
saturado, agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de
sílice (10:1 hexanos:EtOAc) proporcionó 3,91 g (53% de rendimiento
en las últimas dos etapas) del compuesto B como un líquido
incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 9,41
(s, 1H), 7,61 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,2 Hz,
2H), 2,58-2,52 (m, 2H), 1,93-1,65
(m, 6H) ppm.
A una solución agitada del compuesto B (3,91 g,
16,14 mmol) en metanol (20 mL) y agua (12 mL) se le añadió
NH_{4}OH (contenido de amoníaco 30%, 2,20 mL, 16,95 mmol), KCN
(1,11 g, 16,95 mmol) y NH_{4}Cl (950 g, 17,76 mmol). La mezcla de
reacción turbia se calentó hasta 70ºC durante 6 horas. Después de
enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se
lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (2:1 hexanos:EtOAc) proporcionó
2,16 g (50% de rendimiento) del compuesto C como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,63
(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,74 (s,
1H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,32-2,25
(m, 1H), 2,15-2,08 (m, 1H),
2,01-1,93 (m, 1H), 1,85-1,72 (m,
4H), 1,54 (br s, 2H) ppm.
A una solución agitada del compuesto C (2,16 g,
8,05 mmol) en ácido acético glaciar (10 mL) se le añadió HCl
concentrado (50 mL). La mezcla de reacción turbia se calentó hasta
reflujo moderado (130ºC) durante 16 horas. Después de enfriar hasta
TA, la mezcla de reacción se concentró a vacío hasta secarse,
produciendo un sólido blanco. El sólido se secó en alto vacío para
proporcionar 2,61 g (100% de rendimiento) del compuesto D como un
sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,69 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,4
Hz, 2H), 4,20 (d, J=2,4 Hz, 1H), 2,42-2,34
(m, 2H), 2,27-2,19 (m, 1H),
2,14-2,07 (m, 1H), 1,86-1,79 (m,
2H), 1,61-1,51 (m, 2H) ppm.
A una solución agitada del compuesto D (2,61 g,
8,05 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y agua (20 mL) se
le añadió NaOH sólido (1,08 g, 27, 06 mmol). Después de agitar a TA
durante varios minutos, se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo sólido (BOC_{2}O,
3,94 g, 18,04 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a TA durante
14 horas. Se añadió luego lentamente HCl concentrado hasta pH <
7 seguido de dilución con EtOAc. La capa acuosa se separó, se
saturó con NaCl y luego se re-extrajo con dos
porciones de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para producir
3,01 g (86% de rendimiento) del compuesto E como un aceite viscoso
incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,55
(d, J=7,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,2 Hz, 2H), 4,85 (d,
J=8,5 Hz, 1H), 4,55 (d, J=8,5 Hz, 1H),
2,43-1,59 (m, 8H), 1,42 (s, 9H) ppm.
A una solución agitada del compuesto E (1,01 g,
2,61 mmol) en DMF (26 mL) se le añadió
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo
(747 mg, 2,61 mmol), HATU (993 mg, 2,61 mmol) y diisopropiletilamina
(1,40 mL, 7,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante
16 h. Después de añadir agua (20 mL), la mezcla de reacción se
extrajo con cinco porciones de EtOAc. Los extractos combinados se
lavaron con agua, NaHSO_{4} 1,0 M, NaHCO_{3} saturado,
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel
de sílice (1:1 hexanos:EtOAc) proporcionó 442 mg (35% de
rendimiento) del producto como una mezcla de diastereómeros. La
cromatografía sobre gel de sílice adicional (2:1 hexanos:EtOAc)
separó los diastereómeros y proporcionó 145 mg del compuesto F como
una espuma blanca. El compuesto F fue el más polar (R_{f}
inferior) de los dos diastereómeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,63
(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,27 (d,
J=9,7 Hz, 1H), 5,08 (br d, J=50,9 Hz, 1H), 4,84 (d,
J=9,5 Hz, 1H), 4,49 (d, J=9,9 Hz, 1H),
3,63-3,50 (m, 1H), 2,77 (dd, J=23,6, 12,0
Hz, 1H), 2,48 (t, J=15,5 Hz, 1H), 2,25-2,20
(m, 2H), 2,10-2,03 (m, 2H),
1,77-1,71 (m, 2H), 1,52-1,48 (m,
2H), 1,41 (s, 9H) ppm.
A una solución agitada del compuesto F (145 mg,
0,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) se le añadió TFA (0,116 mL,
1,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 horas.
Después de concentrar a vacío, la mezcla de reacción se redisolvió
en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH al 5% (con
NH_{3} al 2%) en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 62 mg (54% de
rendimiento) del compuesto G como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,62
(d, J=8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,12 (br d,
J=51,1 Hz, 1H), 4,86 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H),
3,55-3,42 (m, 1H), 2,97-2,88 (m,
1H), 2,50 (t, J=15,2 Hz, 1H), 2,24-2,10 (m,
5H), 1,99 (br s, 2H), 1,76-1,71 (m, 2H),
1,54-1,41 (m, 2H) ppm.
Se añadió éter dietílico (3 mL) a un matraz que
contenía el compuesto G (51 mg, 0,133 mmol). Se añadieron algunas
gotas de acetona para dejar que la solución se tornara homogénea. Se
añadió una solución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (1,0 mL) y la mezcla
de reacción se agitó a TA durante 5 minutos. El disolvente se
eliminó a vacío y el sólido resultante se secó durante la noche en
alto vacío para proporcionar 55 mg (98% de rendimiento) del
compuesto H como un sólido blanco.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,62 (d,
J=8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J=9,0 Hz, 2H), 5,13 (br d,
J=51,1 Hz, 1H), 4,86 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H),
3,54-3,40 (m, 1H), 2,95-2,86 (m,
1H), 2,44-2,18 (m, 4H), 1,92-1,84
(m, 2H), 1,64-1,58 (m, 2H),
1,33-1,25 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Una solución agitada de ciclopropanocarbonitrilo
(4,3 mL, 58,2 mmol) en tolueno (100 mL) se enfrió hasta 0ºC. Se
añadió lentamente una solución 0,5 M de KHMDS en tolueno (159 mL,
79,35 mmol) con un embudo de adición, y la mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió luego gota a gota una
solución de bromuro de 4-fluorobencilo (10,0 g,
52,9 mmol) en tolueno (20 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se
entibió hasta TA y se agitó durante 3 horas. Después, la mezcla de
reacción se inactivó con HCl 1,0 M hasta pH <7. Las capas se
separaron y la capa acuosa se re-extrajo con EtOAc.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} saturado,
agua, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel
de sílice (5% EtOAc en hexanos) proporcionó 7,76 g (84% de
rendimiento) del compuesto A como un líquido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,25-7,22 (m, 2H), 7,03 (t, J=8,7 Hz, 2H),
2,77 (s, 2H), 1,28 (dd, J=7,1, 5,1 Hz, 2H), 0,94 (dd,
J=7,1, 5,1 Hz, 2H) ppm.
Una solución agitada del compuesto A (7,76 g,
44,29 mmol) en tolueno (150 mL) se enfrió hasta -78ºC. Se
añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio puro (DIBAL, 11,8
mL, 66, 43 mmol) con jeringa y la mezcla de reacción se agitó a
-78C durante 2 horas. Se añadió cautelosamente una
solución de THF (100 mL), agua (40 mL), ácido acético (8 mL) y
acetato de sodio (7,5 g), y la mezcla de reacción se entibió hasta
TA y se agitó una hora más. Después de añadir Et_{2}O, la mezcla
bifásica se filtró a vacío a través de una almohadilla de Celite, se
vertió en un embudo separador y la capa acuosa se separó. La capa
orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La purificación
por cromatografía sobre gel de sílice (5% EtOAc en hexanos)
proporcionó 7,20 g (91% de rendimiento) del compuesto B como un
líquido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,71
(s, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 6,94 (t, J=8,8
Hz, 2H), 2,96 (s, 2H), 1,20-1,17 (m, 2H),
1,00-0,97 (m, 2H) ppm.
A una solución agitada del compuesto B (7,20 g,
40,40 mmol) en metanol (40 mL) y agua (25 mL) se le añadió
NH_{4}OH (contenido de amoníaco 30%, 5,51 mL, 42,42 mmol), KCN
(2,76 g, 42,42 mmol) y NH_{4}Cl (2,38 g, 44,44 mmol). La mezcla
de reacción turbia se calentó hasta 70ºC durante 14 horas. Después
de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se
lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (20% EtOAc en hexanos) proporcionó
2,21 g (27% de rendimiento) del compuesto C como un aceite viscoso
incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,22-7,19 (m, 2H), 6,98 (t, J=8,6 Hz, 2H),
3,62 (d, J=3,3 Hz, 1H), 3,12 (d, J=14,3 Hz, 1H), 2,56
(d, J=14,3 Hz, 1H), 1,93 (br s, 1H), 1,82 (br s, 1H),
0,78-0,76 (m, 2H), 0,67-0,64 (m,
1H), 0,54-0,51 (m, 1H) ppm.
A una solución agitada del compuesto C (2,21 g,
10,82 mmol) en ácido acético glaciar (10 mL) se le añadió HCl
concentrado (50 mL). La mezcla de reacción turbia se calentó hasta
reflujo moderado (130ºC) durante 16 horas. Después de enfriar hasta
TA, la mezcla de reacción se concentró a vacío hasta secarse,
produciendo un sólido blanco. El sólido se lavó con Et_{2}O en
una frita de vidrio por filtración a vacío y se secó en alto vacío
para producir 2,81 g (100% de rendimiento) del compuesto D como un
sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,18 (dd, J=8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,01 (t,
J=8,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 1H), 2,84 (d, J=4,9 Hz, 2H),
0,89-0,84 (m, 1H), 0,70-0,59 (m,
2H), 0,51-0,47 (m, 1H) ppm.
A una solución agitada del compuesto D (2,81 g,
10,85 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) se le añadió una
solución 1,0 M de NaOH en agua (33 mL, 33,03 mmol) seguida de agua
(17 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante varios minutos
hasta que todo el material de partida se había disuelto
completamente. Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo sólido (BOC_{2}O,
3,60 g, 16,52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 14
horas. Se añadió luego lentamente HCl concentrado hasta pH < 7
seguido de dilución con EtOAc. La capa acuosa se separó y luego se
re-extrajo con dos porciones de EtOAc. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío para producir 4,06 g (112% de rendimiento) del
compuesto E como un aceite viscoso amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,19-7,15 (m, 2H), 6,95 (t, J=8,7 Hz, 2H),
4,98 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,98 (d, J=7,5 Hz, 1H), 2,85
(d, J=14,5 Hz, 1H), 2,60 (d, J=14,2 Hz, 1H), 1,45 (s,
9H), 0,79-0,72 (m, 2H), 0,51-0,47
(m, 2H)
ppm.
ppm.
A una solución agitada del compuesto E (4,06 g,
12,56 mmol) en DMF (125 mL) se le añadió
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo
(3,60 g, 12,56 mmol), HATU (4,78 g, 12,56 mmol) y
diisopropiletilamina (6,60 mL, 37,68 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a TA durante 16 h. Después de añadir agua (125 mL), la
mezcla de reacción se extrajo con cuatro porciones de EtOAc. Los
extractos combinados se lavaron con NH_{4}Cl saturado,
NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4},
se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice (1:1 hexanos:EtOAc) proporcionó
1,29 mg (25% de rendimiento) del producto como una mezcla de
diastereómeros. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice
adicional (2:1 hexanos:EtOAc) separó los diastereómeros y
proporcionó 853 mg del compuesto F como una espuma blanca. El
compuesto F fue el más polar (R_{f} inferior) de los dos
diastereómeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,29
(dd, J=8,6, 5,5 Hz, 2H), 7,03 (t, J=8,7 Hz, 2H), 5,15
(d, J=9,3 Hz, 1H), 5,14 (br d, J=51,1 Hz, 1H), 4,76
(d, J=9,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J=9,3 Hz, 1H),
3,29-3,16 (m, 1H), 3,15-3,11 (m,
1H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,52 (t, J=15,2 Hz,
1H), 2,24-2,17 (m, 1H), 2,14-2,07
(m, 1H), 1,44 (s, 9H), 0,86-0,76 (m, 2H),
0,56-0,45 (m, 2H) ppm.
A una solución agitada del compuesto F (853 mg,
2,03 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se le añadió TFA (1,56 mL,
20,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 horas.
Después de concentrar a vacío, la mezcla de reacción se redisolvió
en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH al 5% (con
NH_{3} al 2%) en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 401 mg (62% de
rendimiento) del compuesto G como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,27-7,24 (m, 2H), 7,00 (t, J=8,6 Hz, 2H),
5,17 (br d, J=51,3 Hz, 1H), 4,76 (d, J=9,3 Hz, 1H),
3,48 (s, 1H), 3,32-3,01 (m, 3H), 2,54 (t,
J=15,0 Hz, 1H), 2,22-2,05 (m, 2H), 1,74 (br
s, 2H), 0,79-0,71 (m, 2H), 0,53-0,39
(m, 2H) ppm.
Se añadió éter dietílico (8 mL) a un matraz que
contenía el compuesto G (401 mg, 1,26 mmol). Se añadió
aproximadamente 1 mL de acetona para tornar la solución homogénea.
Se añadió una solución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (6,0 mL) y la
mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. La eliminación del
disolvente a vacío proporcionó un sólido blanco que se trituró con
una porción de la solución de HCl/Et_{2}O. El sólido se recogió
por filtración a vacío en una frita de vidrio, se lavó con varias
porciones de Et_{2}O y se secó durante la noche en alto vacío
para dar 376 mg (84% de rendimiento) del compuesto H como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta
7,29-7,23 (m, 2H), 7,07-7,01 (m,
2H), 5,22 (br d, J=50,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J=9,1 Hz,
1H), 4,10 (s, 1H), 3,25-2,92 (m, 3H), 2,28 (t,
J=16,0 Hz, 1H), 2,32-2,21 (m, 2H),
1,16-0,43 (m, 4H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
A una solución 1,0 N de KOH (50 mL) que contenía
ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoico
(1 g, 0,00401 mol) se le añadió bromuro de bencilo (755 mg, 0,00441
mol) a TA. Después de 17,0 horas, la mezcla de reacción se diluyó
con agua y se lavó con éter dietílico. Los compuestos orgánicos se
desecharon y la capa acuosa se enfrió hasta 0-5ºC.
La solución acuosa se tornó ácida (pH 3,5) usando HCl concentrado, y
el producto se extrajo en EtOAc. Los compuestos orgánicos se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad para
proporcionar un total de 1,1 g (81%) del compuesto A como un sólido
oleoso puro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,32-7,20 (m, 5H), 5,44 (d (br), 1H, J = 7,2
Hz), 4,38 (d (br), 1H, J = 8,0 Hz), 3,80 (m, 2H),
1,45-1,43 (m, 15H) ppm.
A una solución en DMF (20 mL) que contenía el
compuesto A (1,1 g, 0,0032 mol) y
N,N-diisopropiletilamina (1,4 g, 0,0107 mol) se le
añadió HATU (1,85 g, 0,0049 mol) a TA. Después de 30 minutos, la
mezcla de reacción se mezcló con
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(1,0 g, 0,0035 mol). Después de agitar durante una noche, la
reacción se inactivó con NaHCO_{3} y los compuestos orgánicos se
extrajeron con EtOAc (2X). Los compuestos orgánicos se lavaron con
NaCl sat. y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del
disolvente a vacío y la purificación por cromatografía en columna
(1/1 hexanos/EtOAc) proporcionaron 445 mg (32%) del compuesto
B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,36-7,18 (m, 5H), 5,37 (d (br), 1H), 5,45 (d (br),
1H, J=51,6 Hz), 5,00 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,35 (d,
1H, J=8, 8), 4,27-3,92 (m, 4H),
2,67-2,59 (m, 1H), 2,40-2,23 (m,
1H), 1,46-1,36 (m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (75 mL) que
contenía el compuesto B (445 mg, 0,00102 mol) se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (57-86%) (1,8
g 0,0102 mol). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un
período de 16,0 horas seguido de neutralización con KOH 2,0 N. Los
compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron hasta sequedad para proporcionar 421 mg del compuesto C
bruto (88%). El sólido tostado resultante se usó sin purificación
adicional.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (45 mL) que
contenía el compuesto C (421 mg, 0,00102 mmol) se le añadió TFA (5
ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un período de
16,0 horas seguido de neutralización con NaHCO_{3} sat. Los
compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
hasta sequedad para producir un sólido bruto. El sólido resultante
se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (99%
CH_{2}Cl_{2}/1% MeOH con NH_{3} 2,0 M). El sólido tostado
puro se disolvió en una mezcla de acetona/éter (1/1) y precipitó
usando HCl 2,0 N en éter. El sólido resultante se filtró a vacío y
se lavó con éter. Después de secar en alto vacío, la reacción
proporcionó un total de 96 mg del compuesto D.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,49-7,35 (m, 5H), 5,47 (d (br), 1H,
J=50,8 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
4,92-4,59 (m, 3H), 4,15-3,91 (m,
2H), 2,71-2,43 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,60 (s, 3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
A una solución 1,0 N de KOH (50 mL) que contenía
ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoico
(1 g, 0,00401 mol) se le añadió cloruro de
3-metoxibencilo (691 mg, 0,00441 mol) a TA. Después
de 17,0 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y
se lavó con éter dietílico. Los compuestos orgánicos se desecharon y
la capa acuosa se enfrió hasta 0-5C. La capa acuosa
se tornó ácida (pH 3,5) usando HCl concentrado, y el producto se
extrajo en EtOAc. Los compuestos orgánicos se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad para proporcionar un
total de 1,35 g (91%) del compuesto A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,19
(dd, 1H, J=7,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J=7,2 Hz), 6,86 (s,
1H), 6,76 (dd, 1H, J=8,4 Hz), 5,43 (d (br), 1H, J =
6,4 Hz), 4,39 (d (br), 1H, J = 6,8 Hz),
3,82-3,74 (m, 5H), 1,45-1,35 (m,
15H) ppm.
A una solución en DMF (25 ml) que contenía el
compuesto A (1,3 g, 0,0035 mol) y
N,N-diisopropiletilamina (1,36 g, 0,0106 mol) se le
añadió HATU (2,0 g, 0,0053 mol) a TA. Después de 30 minutos, la
mezcla de reacción se mezcló con
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(1,1 g, 0,0038 mol). Después de agitar durante una noche, la
reacción se inactivó con NaHCO_{3} y los compuestos orgánicos se
extrajeron con EtOAc (2X). Los compuestos orgánicos se lavaron con
NaCl sat. y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del
disolvente a vacío y la purificación por cromatografía en columna
(1/1 hexanos/EtOAc) proporcionaron 617 mg (38%) del compuesto
B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,18
(dd, 1H, J=7,8 Hz), 6,95 (s, 1H,), 6,92 (d (br), 1H,
J=2,8), 6,74 (dd, 1H, J=8,2 Hz), 5,41 (d (br), 1H,
J = 8,8 Hz), 5,39 (d (br), 1H, J=51,2), 5,00 (d, 1H,
J=9,6 Hz), 4,35 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
4,28-3,78 (m, 7H), 2,71-2,52 (m,
1H), 2,46-2,27 (m, 1H), 1,62-1,39
(m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) que
contenía el compuesto B (617 mg, 0,0013 mol) se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (57-86%) (2,3
g, 0,013 mol). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un
período de 16,0 horas seguido de neutralización con KOH 2,0 N. Los
compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
hasta sequedad para proporcionar 647 mg de un sólido bruto (98%). El
sólido blanquecino resultante se usó sin purificación
adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,30-7,25 (m, 1H), 7,01-6,98 (m,
2H), 6,92-6,88 (m, 1H), 5,49 (d (br), 1H,
J=8,4 Hz), 5,39 (d (br), 1H, J = 50,8 Hz), 5,03 (d
(br), 1H, J=9,2), 4,96 (d, 1H, J = 9,2 Hz),
4,32-3,80 (m, 4H), 3,79 (s, 3H),
2,71-2,54 (m, 1H), 2,46-2,24 (m,
1H), 1,59-1,39 (m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (45 mL) que
contenía el compuesto C (647 mg, 0,0013 mol) se le añadió TFA (5
ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un período de
16,0 horas seguido de neutralización con NaHCO_{3} sat. Los
compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron hasta sequedad para producir un sólido bruto. El
sólido resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de
sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/1% MeOH con NH_{3} 2,0 M). El sólido
puro se disolvió en una mezcla de acetona/éter (1/1) y precipitó
usando HCl 2,0 N en éter. El sólido resultante se filtró a vacío y
se lavó con éter. Después de secar en alto vacío, la reacción
proporcionó un total de 221 mg del compuesto D.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,31 (dd, 1H, J=8,0 Hz),
7,18-7,06 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J=8,0 Hz),
5,49 (d (br), 1H, J=50,8 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 9,2
Hz), 4,72-4,58 (m, 3H), 4,15-3,88
(m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,69-2,44 (m, 2H), 1,75 (s,
3H), 1,59 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución 1,0 N de KOH (50 mL) que contenía
1,4-dioxano (10 mL) y ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoico
(1 g, 0,00401 mol) se le añadió cloruro de
4-fenilbencilo (894 mg, 0,00441 mol) a TA. Después
de 17,0 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó
con éter dietílico. Los compuestos orgánicos se desecharon y la
capa acuosa se enfrió hasta 0-5C. La solución acuosa
se tornó ácida (pH 3,5) usando HCl concentrado, y el producto se
extrajo en éter. Los compuestos orgánicos se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad para proporcionar un
total de 1,4 g (82%) del compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,59-7,31 (m, 9H), 5,49 (m, 1H), 4,32 (d (br), 1H,
J = 9,6 Hz), 3,88-3,71 (m, 2H),
1,57-1,40 (m, 15H) ppm.
A una solución en DMF (25 mL) que contenía el
compuesto A (1,4 g, 0,0034 mol) y
N,N-diisopropiletilamina (1,3 g, 0,0101 mol) se le
añadió HATU (1,9 g, 0,0051 mol) a TA. Después de 30 minutos, la
mezcla de reacción se mezcló con
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(1,1 g, 0,0037 mol). Después de agitar durante una noche, la
reacción se inactivó con NaHCO_{3} y los compuestos orgánicos se
extrajeron con EtOAc (2X). Los compuestos orgánicos se lavaron con
NaCl sat. y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del
disolvente a vacío y la purificación por cromatografía en columna
(1/1 hexanos/EtOAc) proporcionaron 828 mg (48% de rendimiento) de
producto extremadamente puro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,57-7,30 (m, 9H), 5,47-5,33 (m,
2H), 5,03 (d (br), 1H, J=9,6), 4,39 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 4,31-3,97 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,68 (dd, 1H,
J=15,6 Hz), 2,44-2,28 (m, 1H),
1,58-1,41 (m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) que
contenía el compuesto B (828 mg, 0,0016 mol) se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (57-86%) (28 g
0,0162 mol). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un
período de 16,0 horas seguido de neutralización con KOH 2,0 N. Los
compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
hasta sequedad para proporcionar 867 mg del compuesto C (99% de
rendimiento). El sólido blanco resultante se usó sin purificación
adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,63-7,33 (m, 9H), 5,53 (d(br), 1H,
J=8,4 Hz), 5,42 (d(br), 1H, J = 50,8 Hz), 5,07
(d(br), 1H, J=9,2), 4,99 (d, 1H, J = 9,2 Hz),
4,39-4,00 (m, 4H), 2,70 (dd, 1H, J=15,2 Hz),
2,47-2,34 (m, 1H), 1,62-1,40 (m,
15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (45 mL) que
contenía el compuesto C (867 mg, 0,0016 mmol) se le añadió TFA (5
ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un período de
16,0 horas seguido de neutralización con NaHCO_{3} sat. Los
compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron hasta sequedad para producir un sólido bruto.
El sólido resultante se purificó usando
cromatografía sobre gel de sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/1% MeOH con
NH_{3} 2,0 M). El sólido puro se disolvió en una mezcla de
acetona/éter (1/1) y precipitó usando HCl 2,0 N en éter. El sólido
resultante se filtró a vacío y se lavó con éter. Después de secar en
alto vacío, la reacción proporcionó un total de 307 mg del
compuesto D.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,66-7,32 (m, 9H), 5,48 (d(br),
1H, J=50,4 Hz), 5,10 (d, 1H, J=8,0),
4,86-4,64 (m, 3H), 4,19-3,86 (m,
2H), 2,70-2,41 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,63 (s, 3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
A una solución 1,0 N de KOH (50 mL) que contenía
ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoico
(1 g, 0,00401 mol) se le añadió cloruro de
2-metoxibencilo (691 mg, 0,00441 mol) a TA. Después
de 17,0 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó
con éter dietílico. Los compuestos orgánicos se desecharon y la
capa acuosa se enfrió hasta 0-5ºC. La solución
acuosa se tornó ácida (pH 3,5) usando HCl concentrado, y el
producto se extrajo en EtOAc. Los compuestos orgánicos se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad para proporcionar
un total de 1,1 g (74%) del compuesto A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,25-7,21 (m, 2H), 6,90-6,85 (m,
2H), 5,63-5,55 (m, 1H), 4,31 (d(br), 1H,
J = 9,2 Hz), 3,88-3,79 (m, 5H),
1,58-1,33 (m, 15H) ppm.
A una solución en DMF (25 mL) que contenía el
compuesto A (1,0 g, 0,0027 mol) y
N,N-diisopropiletilamina (1,05 g, 0,0081 mol) se le
añadió HATU (1,5 g, 0,00405 mol) a TA. Después de 30 minutos, la
mezcla de reacción se mezcló con
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(851 mg, 0,003 mol). Después de agitar durante una noche, la
reacción se inactivó con NaHCO_{3} y los compuestos orgánicos se
extrajeron con EtOAc (2X). Los compuestos orgánicos se lavaron con
NaCl sat. y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del
disolvente a vacío y la purificación por cromatografía en columna
(1/1 hexanos/EtOAc) proporcionaron 668 mg (53% de rendimiento) del
compuesto B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,31
(dd, 1H, J=7,6 Hz), 7,19 (dd, 1H, J=8,0 Hz),
6,92-6,83 (m, 2H), 5,47-5,31 (m,
2H), 5,03 (d (br), 1H, J=9,2), 4,34 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 4,26-3,66 (m, 7H), 2,68 (dd, 1H, J=15,2
Hz), 2,43-2,26 (m, 1H), 1,57-1,37
(m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (75 mL) que
contenía el compuesto B (668 mg, 0,0014 mol) se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (57-86%) (25
g, 0,0140 mol). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un
período de 16,0 horas seguido de neutralización con KOH 2,0 N. Los
compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
hasta sequedad para proporcionar 678 mg del compuesto C (95%). El
sólido blanquecino resultante se usó sin purificación
adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,44
(dd, 1H, J=7,6 Hz), 7,34 (m, 1H), 6,99-6,91
(m, 2H), 5,61-5,57 (m, 1H), 5,40 (d(br), 1H,
J=51,2 Hz), 5,00-4,95 (m, 2H),
4,49-3,85 (m, 7H), 2,65 (dd, 1H, J=15,6 Hz),
2,45-2,28 (m, 1H), 1,62-1,37 (m,
15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (45 mL) que
contenía el compuesto C (678 mg, 0,00136 mmol) se le añadió TFA (5
ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un período de
16,0 horas seguido de neutralización con NaHCO_{3} sat. Los
compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron hasta sequedad para producir un sólido bruto. El
sólido resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de
sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/1% MeOH con NH_{3} 2,0 M). El sólido
puro se disolvió en una mezcla de acetona/éter (1/1) y precipitó
usando HCl 2,0 N en éter. El sólido resultante se filtró a vacío y
se lavó con éter. Después de secar en alto vacío, la reacción
proporcionó un total de 313 mg del compuesto D.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,45-7,38 (m, 2H), 7,06 (d, 1H,
J=8,4 Hz), 6,99-6,99 (dd, 1H, J=7,2
Hz), 5,49 (d(br), 1H, J=50,8 Hz), 5,09 (m, 1H,
J=9,2), 4,13-3,84 (m, 6H),
2,67-2,44 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,58 (s, 3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
A una solución 1,0 N de KOH (50 mL) que contenía
ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoico
(1 g, 0,00401 mol) se le añadió bromohidrato de
3-(bromometil)piridina (1,1 g, 0,00441 mol) a TA. Después de
17,0 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con
éter dietílico. Los compuestos orgánicos se desecharon y la capa
acuosa se enfrió hasta 0-5C. La solución acuosa se
tornó ácida (pH 4,0) usando HCl concentrado, y el producto se
extrajo en EtOAc. Los compuestos orgánicos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta sequedad para proporcionar
un total de 403 mg (30%) del compuesto A como un sólido oleoso
puro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,77
(s, 1H), 8,56 (d, 1H, J=5,6 Hz), 7,80 (d, 1H, J=8,0
Hz), 7,37 (dd, 1H, J=8,0 Hz), 5,47 (d (br), 1H, J =
9,6 Hz), 4,53 (d(br), 1H, J = 9,6 Hz), 3,95 (dd, 2H,
J=69,6 Hz), 1,60-1,35 (m, 15H) ppm.
A una solución en DMF (20 mL) que contenía el
compuesto A (400 mg, 0,0012 mol) y
N,N-diisopropiletilamina (456 mg, 0,0035 mol) se le
añadió HATU (670 mg, 0,0018 mol) a TA. Después de 30 minutos, la
mezcla de reacción se mezcló con
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(370 mg, 0,0013 mol). Después de agitar durante una noche, la
reacción se inactivó con NaHCO_{3} y los compuestos orgánicos se
extrajeron con EtOAc (2X). Los compuestos orgánicos se lavaron con
NaCl sat. y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del
disolvente a vacío y la purificación por cromatografía en columna
(1/1 hexanos/EtOAc) proporcionaron 314 mg (61%) del compuesto
B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,58
(s, 1H), 8,46 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,0
Hz), 7,21 (dd, 1H, J=8,0 Hz), 5,45 (d (br), 1H, J=9,2
Hz), 5,43 (d(br), 1H, J=51,2 Hz), 5,02 (d, 1H,
J=9,2 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 9,6 Hz),
4,37-3,79 (m, 4H), 2,70 (dd, 1H, J=15,6 Hz),
2,46-2,29 (m, 1H), 1,55-1,39 (m,
15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (22 mL) que
contenía el compuesto B (314 mg, 0,720 mmol) se le añadió TFA (3
ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un período de
16,0 horas seguido de neutralización con NaHCO_{3} sat. Los
compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentraron hasta sequedad para producir un sólido bruto. El
sólido resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de
sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/1% MeOH con NH_{3} 2,0 M). El sólido
puro se disolvió en una mezcla de acetona/éter (1/1) y precipitó
usando HCl 2,0 N en éter. El sólido resultante se filtró a vacío y
se lavó con éter. Después de secar en alto vacío, la reacción
proporcionó un total de 69 mg del compuesto C.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,57
(s, 1H), 8,46 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,71 (d, 1H, J=6,4
Hz), 7,23 (dd, 1H, J=8,0 Hz), 5,44 (d (br), 1H,
J=51,2 Hz), 4,97 (d, 1H, J=9,6 Hz),
4,20-3,58 (m, 5H), 2,66 (dd, 1H, J=15,2 Hz),
2,39-2,22 (m, 1H), 1,78 (s (br), 2H), 1,48 (s, 3H),
1,39 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
A una solución 1,0 N de KOH (50 mL) que contenía
ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoico
(1 g, 0,00401 mol) se le añadió bromohidrato de
2-(bromometil)piridina (1,1 g, 0,00441 mol) a TA. Después de
17,0 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con
éter dietílico. Los compuestos orgánicos se desecharon y la capa
acuosa se enfrió hasta 0-5C. La solución acuosa se
tornó ácida (pH 4,0) usando HCl concentrado, y el producto se
extrajo en EtOAc. Los compuestos orgánicos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta sequedad para proporcionar
un total de 557 mg (41%) del compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,53
(d, 1H, J=4,8 Hz), 7,75 (dd, 1H, J=7,6 Hz),
7,34-7,30 (m, 2H), 5,73 (d(br), 1H, J
= 8,8 Hz), 4,47 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
4,41-4,01 (m, 2H) 1,55 (m, 15H) ppm.
A una solución en DMF (20 mL) que contenía el
compuesto A (557 mg, 0,0016 mol) y
N,N-diisopropiletilamina (635 mg, 0,0049 mol) se le
añadió HATU (912 mg, 0,0024 mol) a TA. Después de 30 minutos, la
mezcla de reacción se mezcló con
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(504 mg, 0,00176 mol) . Después de agitar durante una noche, la
reacción se inactivó con NaHCO_{3} y los compuestos orgánicos se
extrajeron con EtOAc (2X). Los compuestos orgánicos se lavaron con
NaCl sat. y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del
disolvente a vacío y la purificación por cromatografía en columna
(1/1 hexanos/EtOAc) proporcionaron 466 mg (65%) del compuesto
B.
^{1}H RMN (d_{6} Acetona) 400 MHz \delta
8,46 (d, 1H, J=4,4 Hz), 7,71 (dd, 1H, J=7,6 Hz), 7,48
(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,21 (dd, 1H, J=7,6 Hz), 6,25 (d
(br), 1H, J=8,4 Hz), 5,60 (d(br), 1H, J=50,8
Hz), 5,05 (m, 1H), 4,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
4,43-3,83 (m, 4H), 2,83-2,52 (m,
2H), 1,50-1,35 (m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (45 mL) que
contenía el compuesto B (314 mg, 0,00107 mol) se le añadió TFA (5
ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un período de
16,0 horas seguido de neutralización con NaHCO_{3} sat. Los
compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentraron hasta sequedad para producir un sólido bruto. El
sólido resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de
sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/1% MeOH con NH_{3} 2,0 M). El sólido
puro se disolvió en una mezcla de acetona/éter (1/1) y precipitó
usando HCl 2,0 N en éter. El sólido resultante se filtró a vacío y
se lavó con éter. Después de secar en alto vacío, la reacción
proporcionó un total de 127 mg del compuesto C.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta 8,54 (d,
1H, J=5,6 Hz), 8,34 (dd, 1H, J=8,0 Hz), 7,92 (d, 1H,
J=8,4 Hz), 7,21 (dd, 1H, J=6,4 Hz), 5,44 (d (br), 1H,
J=50,4 Hz), 5,02 (d, 1H, J=10 Hz), 4,60 (m, 5H), 2,62
(dd, 1H, J=15,6 Hz), 2,54-2,34 (m, 1H), 1,4
0 (s, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
A una solución 1,0 N de KOH (50 mL) que contenía
ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoico
(1 g, 0,00401 mol) se le añadió bromohidrato de
4-(bromometil)piridina (1,1 g, 0,00441 mol) a TA. Después de
17,0 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con
éter dietílico. Los compuestos orgánicos se desecharon y la capa
acuosa se enfrió hasta 0-5C. La solución acuosa se
tornó ácida (pH 4,0) usando HCl concentrado, y el producto se
extrajo en EtOAc. Los compuestos orgánicos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta sequedad para proporcionar
un total de 482 mg (35%) del compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,48
(d, 2H, J=6,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J=5,6 Hz), 5,48
(d(br), 1H, J = 9,2 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 9,2
Hz), 3,82 (s, 2H) 1,52-1,38 (m, 15H) ppm.
A una solución en DMF (20 mL) que contenía el
compuesto A (482 mg, 0,00142 mol) y
N,N-diisopropiletilamina (549 mg, 0,0042 mol) se le
añadió HATU (810 mg, 0,00213 mol) a TA. Después de 30 minutos, la
mezcla de reacción se mezcló con
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(447 mg, 0,00156 mol). Después de agitar durante una noche, la
reacción se inactivó con NaHCO_{3} y los compuestos orgánicos se
extrajeron con EtOAc (2X). Los compuestos orgánicos se lavaron con
NaCl sat. y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del
disolvente a vacío y la purificación por cromatografía en columna
(1/1 hexanos/EtOAc) proporcionaron 476 mg (77%) del compuesto
B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,51
(d, 2H, J=4,4 Hz), 7,31 (d, 2H, J=6,4 Hz), 5,43
(d(br), 1H, J=9,6 Hz), 5,43 (d(br), 1H,
J=51,2 Hz), 5,01 (d, 1H, J=9,6 Hz), 4,39 (d, 1H,
J=9,6 Hz), 4,35-3,96 (m, 2H), 3,80 (s, 2H),
2,70 (dd, 1H, J=15,4), 2,46-2,29 (m, 1H),
1,45-1,41 (m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (45 mL) que
contenía el compuesto B (476 mg, 0,00109 mol) se le añadió TFA (5
ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un período de
16,0 horas seguido de neutralización con NaHCO_{3} sat. Los
compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentraron hasta sequedad para producir un sólido bruto. El
sólido resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de
sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/1% MeOH con NH_{3} 2,0 M). El sólido
puro se disolvió en una mezcla de acetona/éter (1/1) y precipitó
usando HCl 2,0 N en éter. El sólido resultante se filtró a vacío y
se lavó con éter. Después de secar en alto vacío, la reacción
proporcionó un total de 107 mg del compuesto C.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 8,81 (d, 2H, J=4,8 Hz), 8,08 (d, 2H,
J=6,4 Hz), 5,51 (d(br), 1H, J=51,2 Hz), 5,10
(d, 1H, J=9,2 Hz), 4,35-3,96 (m, 4H),
2,65-2,43 (m, 2H), 1,62-1,42 (m,6H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución 1,0 N de KOH (50 mL) que contenía
ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoico
(1,0 g, 0,00401 mol) se le añadió
1-(bromometil)-4-fluorobenceno (834
mg, 0,00441 mol) a TA. Después de 17,0 horas, la mezcla de reacción
se diluyó con agua y se lavó con éter. Los compuestos orgánicos se
desecharon y la capa acuosa se enfrió hasta 0-5C.
La solución acuosa se tornó ácida (pH 3,5) usando HCl concentrado,
y el producto se extrajo en EtOAc. Los compuestos orgánicos se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad para
proporcionar un total de 1,2 g (86%) del compuesto A como un
aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,29-7,26 (m, 2H), 6,99-6,94 (m,
2H), 5,40 (d (br), 1H, J = 8,0 Hz), 4,40 (d(br), 1H,
J = 8,0 Hz), 3,80-3,74 (m, 2H)
1,50-1,40 (m, 15H) ppm.
A una solución en DMF (25 mL) que contenía el
compuesto A (1,2 g, 0,0034 mol) y
N,N-diisopropiletilamina (1,3 g, 0,0101 mol) se le
añadió HATU (1,9 g, 0,0051 mol) a TA. Después de 30 minutos, la
mezcla de reacción se mezcló con
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(1,1 g, 0,0037 mol). Después de agitar durante una noche, la
reacción se inactivó con NaHCO_{3} y los compuestos orgánicos se
extrajeron con EtOAc (2X). Los compuestos orgánicos se lavaron con
NaCl sat. y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del
disolvente a vacío y la purificación por cromatografía en columna
(1/1 hexanos/EtOAc) proporcionaron 929 mg (61% de rendimiento) del
compuesto B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,33
(dd, 2H, J=8,4 Hz), 6,96 (dd, 2H, J=8,8 Hz), 5,42
(d(br), 1H, J=9,2 Hz), 5,43 (d(br), 1H,
J=51,6 Hz), 5,02 (d, 1H, J=9,6 Hz), 4,38 (d, 1H,
J=9,2 Hz), 4,34-3,97 (m, 2H), 3,82 (s, 2H),
2,69 (dd, 1H, J=15,4 Hz), 2,46-2,28 (m, 1H),
1,45-1,41 (m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) que
contenía el compuesto B (929 mg, 0,0019 mol) se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (57-86%) (33
g, 0,0191 mol). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante
un período de 16,0 horas seguido de neutralización con KOH 2,0 N.
Los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron hasta sequedad para proporcionar 678 mg del compuesto C
(97% de rendimiento). El sólido blanquecino resultante se usó sin
purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,40
(dd, 2H, J=8,8 Hz), 7,07 (dd, 2H, J=8, 6 Hz), 5,52
(d(br), 1H, J=9,2 Hz), 5,43 (d(br), 1H,
J=51,2 Hz), 5,03 (d, 1H, J=9,6 Hz), 4,97 (d, 1H,
J=9,6 Hz), 4,36-3,74 (m, 4H), 2,70 (dd, 1H,
J=15,2 Hz), 2,47-2,28 (m, 1H),
1,72-1,35 (m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (45 mL) que
contenía el compuesto C (678 mg, 0,00140 mol) se le añadió TFA (5
ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un período de
16,0 horas seguido de neutralización con NaHCO_{3} sat. Los
compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron hasta sequedad para producir un sólido bruto. El
sólido resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de
sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/1% MeOH con NH_{3} 2,0 M). El sólido
puro se disolvió en una mezcla de acetona/éter (1/1) y precipitó
usando HCl 2,0 N en éter. El sólido resultante se filtró a vacío y
se lavó con éter. Después de secar en alto vacío, la reacción
proporcionó un total de 254 mg del compuesto D como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,39
(dd, 2H, J=8,4 Hz), 7,08 (dd, 2H, J=8,6 Hz), 5,41
(d(br), 1H, J=50,8 Hz), 4,94 (d, 1H, J=9,6
Hz), 4,63 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,35-3,55 (m,
4H), 2,70 (dd, 1H, J=15,4 Hz), 2,43-2,26 (m,
1H), 1,80-1,39 (m, 8H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución 1,0 N de KOH (50 mL) que contenía
ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-etilbutanoico
(1 g, 0,00401 mol) se le añadió
1-(clorometil)-3-fenoxibenceno (964
mg, 0,00441 mol) y 1,4-dioxano (15 mL) a TA.
Después de 17,0 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se
lavó con éter dietílico. Los compuestos orgánicos se desecharon y
la capa acuosa se enfrió hasta 0-5C. La solución
acuosa se tornó ácida (pH 3,5) usando HCl concentrado, y el
producto se extrajo en éter. Los compuestos orgánicos se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad para proporcionar
un total de 1,4 g (82%) del compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,34-6,98 (m, 8H), 6,85 (dd, 1H, J=8,0 Hz),
5,44 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 1,50-1,40
(m, 15H) ppm.
A una solución en DMF (20 mL) que contenía el
compuesto A (1,4 g, 0,0032 mol) y
N,N-diisopropiletilamina (1,3 g, 0,0100 mol) se le
añadió HATU (1,8 g, 0,0048 mol) a TA. Después de 30 minutos, la
mezcla de reacción se mezcló con
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(1,0 g, 0,0035 mol). Después de agitar durante una noche, la
reacción se inactivó con NaHCO_{3} y los compuestos orgánicos se
extrajeron con EtOAc (2X). Los compuestos orgánicos se lavaron con
NaCl sat. y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del
disolvente a vacío y la purificación por cromatografía en columna
(1/1 hexanos/EtOAc) proporcionaron 1,1 mg (65%) del compuesto
B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,34-6,97 (m, 8H), 6,84 (dd, 1H, J=8,0 Hz),
5,44 (d (br), 1H, J=9,2 Hz), 5,39 (d(br), 1H,
J=51,2 Hz), 5,01 (d, 1H, J=9,6 Hz), 4,36 (d, 1H,
J=9,2 Hz), 4,29-3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 2H),
2,66 (dd, 1H, J=15,4 Hz), 2,43-2,26 (m, 1H),
1,52-1,38 (m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) que
contenía el compuesto B (600 mg, 0,0011 mol) se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (57-86%) (20 g
0,011 mol). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un
período de 16,0 horas seguido de neutralización con KOH 2,0 N. Los
compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
hasta sequedad para proporcionar 594 mg del compuesto C (93% de
rendimiento). El sólido blanquecino resultante se usó sin
purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,34-7,00 (m, 9H), 5,40 (d(br), 1H, J=
51,2 Hz), 5,27 (d(br), 1H, J=8,8 Hz), 4,93 (d, 1H,
J=9,6 Hz), 4,62 (d, 1H, J=13,2 Hz),
4,46-3,55 (m, 4H), 2,69 (dd, 1H, J=15,4 Hz),
2,42-2,25 (m, 1H), 1,62-1,43 (m,
15H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (45 mL) que
contenía el compuesto C (678 mg, 0,00106 mol) se le añadió TFA (5
ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un período de
16,0 horas seguido de neutralización con NaHCO_{3} sat. Los
compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron hasta sequedad para producir un sólido bruto. El
sólido resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de
sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/1% MeOH con NH_{3} 2,0 M). El sólido
puro se disolvió en una mezcla de acetona/éter (1/1) y precipitó
usando HCl 2,0 N en éter. El sólido resultante se filtró a vacío y
se lavó con éter. Después de secar en alto vacío, la reacción
proporcionó un total de 268 mg del compuesto D como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz\delta 7,42-6,99 (m, 9H), 5,54 (d(br),
1H, J= 51,2 Hz), 5,04 (d, 1H, J=9,2 Hz), 4,70 (m,
2H), 4,46 (m, 1H), 4,16-3,79 (m, 2H),
2,55-2,30 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,47 (s, 3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (45 mL) que
contenía
(1R)-1-{[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-2-metil-2-[(3-fenoxibencil)tio]propilcarbamato
de terc-butilo (500 mg, 0,0010 mol) se le añadió TFA
(5 mL). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un
período de 16,0 horas seguido de neutralización con NaHCO_{3}
sat. Los compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad para producir un sólido
bruto. El sólido resultante se purificó usando cromatografía sobre
gel de sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/1% MeOH con NH_{3} 2,0 M). El
sólido puro se disolvió en una mezcla de acetona/éter (1/1) y
precipitó usando HCl 2,0 N en éter. El sólido resultante se filtró
a vacío y se lavó con éter. Después de secar en alto vacío, la
reacción proporcionó un total de 132 mg del compuesto del
título.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta
7,17-6,71 (m, 9H), 5,38 (d(br), 1H,
J=50,4 Hz), 5,00 (d, 1H, J=9,6 Hz),
4,16-3,60 (m, 4H), 2,62-2,30 (m,
2H), 1,38-1,29 (s, 6H) ppm.
\newpage
Ejemplo
32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución 1,0 N de KOH (50 mL) que contenía
ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoico
(1 g, 0,00401 mol) se le añadió
3-(bromometil)-5-cloro-1-benzotiofeno
(1,2 g, 0,00441 mol) y 1,4-dioxano (10 mL) a TA.
Después de 17,0 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se
lavó con éter dietílico. Los compuestos orgánicos se desecharon y
la capa acuosa se enfrió hasta 0-5C. La solución
acuosa se tornó ácida (pH 3,5) usando HCl concentrado, y el
producto se extrajo en éter. Los compuestos orgánicos se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad para proporcionar
un total de 1,0 g (59%) del compuesto A como un sólido tostado.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,84
(s, 1H), 7,72 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,30 (d, 1H,
J=8,4 Hz), 5,44 (m, 1H), 4,45 (m, 1H, J=7,6 Hz),
4,07-4,00 (m, 2H), 1,55-1,40 (m,
15H) ppm.
A una solución en DMF (20 mL) que contenía el
compuesto A (1,0 g, 0,0023 mol) y
N,N-diisopropiletilamina (902 g, 0,007 mol) se le
añadió HATU (1,3 g, 0,00345 mol) a TA. Después de 30 minutos, la
mezcla de reacción se mezcló con
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(725 mg, 0,0025 mol). Después de agitar durante una noche, la
reacción se inactivó con NaHCO_{3} y los compuestos orgánicos se
extrajeron con EtOAc (2X). Los compuestos orgánicos se lavaron con
NaCl sat. y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del
disolvente a vacío y la purificación por cromatografía en columna
(1/1 hexanos/EtOAc) proporcionaron 738 mg (60%) del compuesto
B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,91
(s, 1H), 7,72 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,30 (d, 1H,
J=8,4 Hz), 5,49-5,35 (m, 2H), 5,04 (d, 1H,
J=9,6 Hz), 4,41 (d, 1H, J=9,2 Hz),
4,35-3,98 (m, 4H), 2,69 (dd, 1H, J=15,2 Hz),
2,46-2,29 (m, 1H), 1,47-1,40 (m,
15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) que
contenía el compuesto B (738 mg, 0,0014 mol) se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (57-86%) (48 g
0,028 mol). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un
período de 16,0 horas seguido de neutralización con KOH 2,0 N. Los
compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
hasta sequedad para proporcionar 803 mg del compuesto C (97% de
rendimiento). El sólido blanquecino resultante se usó sin
purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,05
(s, 1H), 7,96 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,48 (m, 3H), 5,45
(d(br), 1H J=10 Hz), 5,44 (d(br), 1H,
J=50,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J=10 Hz), 4,95 (d, 1H,
J=9,6 Hz), 4,77-3,96 (m, 4H), 2,70 (dd, 1H,
J=14,8 Hz), 2,46-2,30 (m, 1H),
1,70-1,37 (m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (45 mL) que
contenía el compuesto C (500 mg, 0,0010 mol) se le añadió TFA (5
ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un período de
16,0 horas seguido de neutralización con NaHCO_{3} sat. Los
compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron hasta sequedad para producir un sólido bruto. El
sólido resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de
sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/1% MeOH con NH_{3} 2,0 M). El sólido
puro se disolvió en una mezcla de acetona/éter (1/1) y precipitó
usando HCl 2,0 N en éter. El sólido resultante se filtró a vacío y
se lavó con éter. Después de secar en alto vacío, la reacción
proporcionó un total de 132 mg del compuesto D.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,99 (s,
1H), 7,81-7,56 (m, 3H), 5,44 (d (br), 1H,
J=50,4 Hz), 5,01 (d, 1H, J=9,6 Hz),
4,19-3,80 (m, 4H), 2,66-2,22 (m,
2H), 1,58 (s, 3H), 1,43 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
A una solución 1,0 N de KOH (50 mL) que contenía
ácido
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-mercapto-3-metilbutanoico
(1 g, 0,00401 mol) se le añadió
5-(clorometil)-2,1,3-fenoxibenceno
(940 mg, 0,00441 mol) y 1,4-dioxano (5 mL) a TA.
Después de 17,0 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se
lavó con éter dietílico. Los compuestos orgánicos se desecharon y
la capa acuosa se enfrió hasta 0-5ºC. La solución
acuosa se tornó ácida (pH 4,0) usando HCl concentrado, y el
producto se extrajo en EtOAc. Los compuestos orgánicos se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta sequedad para
proporcionar un total de 622 mg (41%) del compuesto A como un
sólido marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,76
(d, 1H, J=9,2 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J=9,2
Hz), 5,40 (d (br), 1H, J = 8,0 Hz), 4,46 (d (br), 1H,
J =8,4 Hz), 3,89 (s, 2H) 1,47-1,40 (m, 15H)
ppm.
A una solución en DMF (20 mL) que contenía el
compuesto A (622 mg, 0,00163 mol) y
N,N-diisopropiletilamina (632 mg, 0,0049 mol) se le
añadió HATU (930 mg, 0,00244 mol) a TA. Después de 30 minutos, la
mezcla de reacción se mezcló con
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(514 mg, 0,00180 mol). Después de agitar durante una noche, la
reacción se inactivó con NaHCO_{3} y los compuestos orgánicos se
extrajeron con EtOAc (2X). Los compuestos orgánicos se lavaron con
NaCl sat. y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del
disolvente a vacío y la purificación por cromatografía en columna
(1/1 hexanos/EtOAc) proporcionaron 444 mg (45% de rendimiento) del
compuesto B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,78
(s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=9,2 Hz), 7,48 (d, 1H, J=9,2
Hz), 5,43 (d (br), 1H, J=9,6 Hz), 5,45 (d (br), 1H,
J=50,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J=9,6 Hz), 4,44 (d, 1H,
J=9,6 Hz), 4,39-3,89 (m, 4H), 2,72 (dd, 1H,
J=15,2), 2,48-2,32 (m, 1H),
1,60-1,40 (m, 15H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (45 mL) que
contenía el compuesto B (444 mg, 0, 770 mmol) se le añadió TFA (5
ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un período de
16,0 horas seguido de neutralización con NaHCO_{3} sat. Los
compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentraron hasta sequedad para producir un sólido bruto. El
sólido resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de
sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/1% MeOH con NH_{3} 2,0 M). El sólido
puro se disolvió en una mezcla de acetona/éter (1/1) y precipitó
usando HCl 2,0 N en éter. El sólido resultante se filtró a vacío y
se lavó con éter. Después de secar en alto vacío, la reacción
proporcionó un total de 105 mg del compuesto C.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 8,02-7,99 (m, 2H), 7,63 (d, 1H,
J=9,6 Hz), 5,55 (d (br), 1H, J=51,2 Hz), 5,07 (d, 1H,
J=9,2 Hz), 4,22-3,98 (m, 5H),
2,58-2,32 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,40 (s, 3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (90 mL) que
contenía
(1R)-1-{[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-2-metil-2-[(piridin-4-ilmetil)tio]propilcarbamato
de terc-butilo (500 mg, 0,0011 mol) se le añadió
TFA (10 mL). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante un
período de 16,0 horas, seguido de adición de ácido
3-cloroperoxibenzoico (2,0 g, 0,0114 moles). La
reacción se agitó durante un periodo de 4,0 horas seguido de
neutralización con NaOH 2,0 N. Los compuestos orgánicos se
separaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta
sequedad para producir un sólido bruto. El sólido resultante se
purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (99%
CH_{2}Cl_{2}/1% MeOH con NH_{3} 2,0 M). El sólido puro se
disolvió en una mezcla de acetona/éter (1/1) y precipitó usando HCl
2,0 N en éter. El sólido resultante se filtró a vacío y se lavó con
éter. Después de secar en alto vacío, la reacción proporcionó un
total de 22 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (d_{4} CDCl_{3}) 400 MHz
\delta 8,64 (d, 2H, J=5,6 Hz), 7,37 (d, 2H, J=5,6
Hz), 5,42 (d (br), 1H, J=51,2 Hz), 4,94 (d, 1H, J=9,6
Hz), 4,77 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,39-3,75 (m,
4H), 2,71 (dd, 1H, J=15,6 Hz), 2,43-2,29 (m,
1H), 2,06-1,86 (s (br), 2H), 1,62 (s, 3H), 1,46 (s,
3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
A DMF seca (25 mL) se le añadieron ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-piridin-4-ilpropanoico
(705 mg, 2,65 mmol), HATU (1,0 g, 2,65 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,46 mL, 2,65 mmol).
Después de agitar a TA durante 30 min se añadieron
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(581 mg, 1,99 mmol) y N,N-diisopropiletilamina
(0,35 mL, 1,99 mmol) adicional. Esta solución se dejó agitar a TA
durante 12 h. Se añadió luego bicarbonato de sodio (100 mL)
saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mL)
y los compuestos orgánicos se lavaron con NaCl saturado (100 mL), se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad para dar
el sólido bruto. El sólido se purificó por cromatografía en columna
(gel de sílice, hexanos/EtOAc 4:1) para proveer un sólido que se
agitó en una solución de dioxano que contenía HCl (4,0 M, 20 mL)
durante 2 h seguida de adición de éter dietílico (100 mL). El sólido
precipitado se recogió por filtración y se secó en alto vacío,
proporcionando 388 g (1,3 mmol, 65% de rendimiento) del compuesto A
como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 8,92 (s(br), 3H), 8,84 (d, 2H, J= 6,2
Hz), 7,96 (d, 2H, J= 6,2 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 51
Hz), 5,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,47 (m(br), 1H),
4,05-3,78 (m, 2H), 3,41-3,36 (m,
2H), 2,42-2,25 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A DMF seco (25 mL) se le añadió ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-piridin-3-ilpropanoico
(534 mg, 2,0 mmol), HATU (0,76 g, 2,0 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,35 mL, 2,0 mmol).
Después de agitar a TA durante 30 min se añadieron
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(438 mg, 1,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina
adicional (0,26 mL, 1,5 mmol). Esta solución se dejó agitar a TA
durante 12 h y luego se añadió bicarbonato sódico saturado (150
mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mL) y los
compuestos orgánicos se lavaron con NaCl saturado (100 mL), se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad para dar
el sólido bruto. El sólido se cromatografió (gel de sílice,
hexanos/EtOAc 4:1) para proveer un sólido que se agitó en solución
dioxano-HCl (4,0 M, 25 mL) durante 2 h seguido de
adición de éter dietílico (200 mL). El sólido precipitado se
recogió por filtración y se secó en alto vacío, proporcionando 266
mg (0,89 mmol, 59% de rendimiento) del compuesto A como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 8,88 (s, 1H), 5,51 (d, 1H, J= 51 Hz), 5,01 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 4,45-4,38 (m(br),
1H), 4,00-3,86 (m, 2H), 3,38-3,27
(m, 2H), 2,42-2,30 (m, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
A una solución en ácido acético (glaciar, 50 mL)
de ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-piridin-4-ilpropanoico
(0,69 g, 2,58 mmol) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (50%
p/p, 0,35 g) y se hidrogenó a 60 psi bajo una atmósfera de
hidrógeno. La solución se filtró a través de celite y se concentró
para proveer un sólido blanco. Luego el sólido se secó en alto
vacío para proporcionar 822 mg (2,48 mmol, 96% de rendimiento) del
compuesto A como la sal del ácido acético.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 10,5 (s(br), 1H), 6,21-6,19 (m
(br), 1H), 3,69-3,62 (m, 1H),
3,19-3,06 (m, 2H), 2,75-2,65 (m,
2H), 1,92 (s, 3H), 1,80-1,45 (m, 6H), 1,35 (s, 9H),
1,21-1,05 (m, 1H) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (150 mL) de
ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-piperidin-4-ilpropanoico
y sal de ácido acético (1,0 g, 3,00 mmol) se le añadió trietilamina
(1,52 g, 15 mmol) y dicarbonato de
di-terc-butilo (786 mg, 3,6
mmol) y se agitó durante 12 h. Luego se añadió H_{2}O (50 mL) y
CH_{2}Cl_{2} (300 mL), se acidificó hasta pH 4 con HCl 1,0 M.
La separación de la capa de acetato de etilo, seguida de secado
sobre MgSO_{4} y filtración y eliminación del disolvente a vacío,
proporcionó un aceite claro. El aceite se secó en alto vacío para
proporcionar 1,06 g (2,86 mmol, 95% de rendimiento) del compuesto B
como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 12,4 (s(br), 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
3,98-3,81 (m(br), 3H),
2,78-2,59 (m(br), 2H),
1,68-1,42 (m, 6H), 1,39 (s, 16H),
1,02-0,89 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A DMF seca (25 mL) se le añadieron ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]propanoico
(0,85 g, 2,28 mmol), HATU (0,87 g, 2,28 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,40 mL, 2,28 mmol).
Después de agitar a TA durante 30 min se añadieron
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(500 mg, 1,71 mmol) y N,N-diisopropiletilamina
(0,30 mL, 1,71 mmol) adicional. Esta solución se dejó agitar a TA
durante 12 h y luego se añadió bicarbonato sódico saturado (100 mL).
La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mL) y los
compuestos orgánicos se lavaron con NaCl saturado (50 mL) seguido
de secado sobre MgSO_{4}. La evaporación al vacío dio el sólido
crudo que se cromatografió (gel de sílice, hexanos/EtOAc 4: 1) para
dar un sólido que se agitó en una solución de
dioxano-HCI (4,0 M, 20 mL) durante 2 h seguido de
la adición de éter dietílico (100 mL). El precipitado resultante se
recogió por filtración y se secó en alto vacío, proporcionando 432
g (1,26 mmol, 74% de rendimiento) del compuesto C como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 9,0-8,83 (s(br), 2H),
8,80-8,60 (s (br), 3H), 5,52 (d, 1H, J = 51
Hz), 5,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,07-4,01 (m
(br), 1H), 3,94-3,81 (m, 2H),
3,23-3,20 (m, 2H), 2,87 (s, 1H),
2,74-2,66 (m, 3H), 2,46-2,37 (m,
2H), 1,95-1,91 (m, 1H), 1,77-1,58
(m, 3H), 1,42-1,31 (m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en ácido acético (glacial, 50 mL)
de ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-piridin-3-ilpropanoico
(0,8 g, 3,0 mmol) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (50%
p/p, 0,40 g) y se hidrogenó a 60 psi bajo una atmósfera de
hidrógeno. La solución se filtró a través de celite, se concentró y
después se secó en alto vacío para proporcionar 946 mg (2,85 mmol,
95% de rendimiento) del compuesto A como la sal del ácido
acético.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 10,2 (s(br), 1H), 6,15-6,05 (m,
1H), 3,69-2,64 (m, 1H), 3,21-3,07
(m, 2H), 2,67-2,61 (m, 1H),
2,39-2,31 (m(br), 1H), 1,95 (s, 3H),
1,91-1,41 (m, 6H), 1,91 (s, 9H),
1,08-1,01 (m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (150 mL) que
contenía el compuesto A (1,0 g, 3,00 mmol) se le añadió trietilamina
(1,52 g, 15 mmol) y dicarbonato de
di-terc-butilo (786 mg, 3,6
mmol), y se agitó durante 12 h. La reacción se inactivó luego con
H_{2}O (50 mL) y se añadió CH_{2}Cl_{2} (300 mL). La capa
orgánica se separó y la capa acuosa se acidificó hasta pH 4 con HCl
1,0 M seguido de extracción con EtOAc. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó a
vacío para proporcionar un aceite claro. El aceite se secó en alto
vacío para proporcionar 1,07 g (2,87 mmol, 95% de rendimiento) del
compuesto B como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 12,15 (s(br), 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
3,95-3,87 (m(br), 3H),
2,61-2,45 (m(br), 2H),
1,73-1,40 (m, 6H), 1,35 (s, 16H),
1,2-0,89 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A DMF seca (25 mL) se le añadieron el compuesto
B (0,85 g, 2,28 mmol), HATU (0,87 g, 2,28 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,40 mL, 2,28 mmol).
Después de agitar a TA durante 30 minutos, se añadieron
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(500 mg, 1,71 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,30
mL, 1,71 mmol) adicional. Esta solución se dejó agitar a TA durante
12 h, tras las cuales se añadió bicarbonato sódico saturado (100
mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mL) y los
compuestos orgánicos se lavaron con NaCl saturado (50 mL) y se
secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente a vacío
proporcionó el sólido bruto. El sólido se cromatografió (gel de
sílice, hexanos/EtOAc 4:1) para proveer un sólido que se agitó en
solución dioxano-HCl (4,0 M, 20 mL) durante 2 h
seguido de adición de éter dietílico (100 mL). El precipitado
resultante se recogió por filtración y se secó en alto vacío,
proporcionando 419 mg (1,23 mmol, 72% de rendimiento) del compuesto
C como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 9,0-8,83 (s(br), 2H),
8,60-8,50 (s (br), 3H), 5,52 (d, 1H, J =51
Hz), 5,02 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,13-4,08 (m
(br), 1H), 3,99-3,87 (m, 2H),
3,37-3,31 (m, 2H), 3,05-3,01 (m,
1H), 2,87 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 2H),
1,95-1,91 (m, 5H),
1,22-1,11(m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en ácido acético (glaciar, 50 mL)
de ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-piridin-2-ilpropanoico
(1,6 g, 6,0 mmol) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (50%
p/p, 0,80 g) y se hidrogenó a 60 psi bajo una atmósfera de
hidrógeno. La solución se filtró a través de celite, se concentró y
después se secó en alto vacío para proporcionar 951 mg (2,85 mmol,
95% de rendimiento) del compuesto A como la sal del ácido
acético.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 10,15 (s(br), 1H), 6,21-6,19 (m,
1H), 3,69-2,64 (m, 1H), 3,61-3,56
(m, 2H), 3,27-3,12 (m, 2H),
2,72-2,65 (m, 1H), 1,89 (s, 3H),
1,81-1,63 (m, 5H), 1,52-2,42 (m,
1H), 1,91 (s, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (150 mL) que
contenía el compuesto A (1,5 g, 4,50 mmol) se le añadió trietilamina
(2,27 g, 23 mmol) y dicarbonato de
di-terc-butilo (1,18 g, 5,4 mmol).
Después de agitar durante 12 h, se añadieron H_{2}O (50 mL) y
CH_{2}Cl_{2} (300 mL) seguidos de acidificación hasta pH 3 con
HCl 1,0 M. La separación de la capa orgánica, seguida de secado
sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente a vacío, proporcionó
un aceite claro. El aceite se secó en alto vacío para proporcionar
1,68 g (4,45 mmol, 95% de rendimiento) del compuesto B como un
sólido
blanco.
blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 12,2 (s(br), 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,3
Hz), 4,25-3,99 (m(br), 3H),
3,89-3,78 (m(br), 2H),
2,68-2,58 (m, 1H) 1,79-1,40 (m, 5H),
1,35 (s, 16H), 1,2-1,14 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A DMF seca (25 mL) se le añadieron el compuesto
B (850 g, 2,28 mmol), HATU (869 g, 2,28 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,40 mL, 2,28 mmol).
Después de agitar a TA durante 30 min se añadieron
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(500 mg, 1,71 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,30
mL, 1,71 mmol) adicional. Esta solución se dejó agitar a TA durante
12 h y luego se añadió bicarbonato sódico saturado (110 mL). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mL) y los
compuestos orgánicos se lavaron con NaCl saturado (50 mL) y se
secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente a vacío
proporcionó un sólido bruto. El sólido se cromatografió (gel de
sílice, hexanos/EtOAc 4:1) para proveer un sólido que se agitó en
solución dioxano-HCl (4,0 M, 20 mL) durante 2 h
seguido de adición de éter dietílico (100 mL). El precipitado
resultante se recogió por filtración y se secó en alto vacío,
proporcionando 365 mg (1,07 mmol, 63% de rendimiento) del compuesto
C como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 9,32-9,10 (s(br), 2H),
8,79-8,53 (s (br), 3H), 5,51 (d, 1H, J =51
Hz), 5,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,25-4,21
(m(br), 1H), 4,19-3,88 (m, 2H),
3,58-3,46 (m, 1H), 3,42-3,32 (m,
2H), 2,85 (s, 1H), 2,71-2,63 (m, 2H),
2,27-2,14 (m, 1H), 2,05-1,97 (m,
1H), 1,81-1,40 (m, 5H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{3}CN (150 mL) del
compuesto A del ejemplo 12 (1,0 g, 3,00 mmol) se le añadieron
trietilamina (1,52 g, 15 mmol) y cloruro de isopropilsulfonilo (513
mg, 3,6 mmol). Después de agitar durante 6 h, el acetonitrilo se
eliminó a vacío y se añadieron H_{2}O (50 mL) y acetato de etilo
(300 mL). La separación de la capa de acetato de etilo, seguida de
secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente a vacío,
proporcionó un sólido que se lavó con éter y se secó en alto vacío
para proveer 860 mg (2,26 mmol, 75% de rendimiento) del compuesto A
como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 12,4 (s(br), 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,3
Hz), 4,37-4,29 (m, 1H), 3,99-3,95
(m(br), 1H), 3,85-3,80 (m, 1H),
3,62-3,58 (m, 1H), 2,97-2,92 (m,
1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 1,91-1,89
(m, 1H) 1,87-1,46 (m, 7H), 1,37 (s, 9H),
1,19-0,89 (d, 4H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A DMF seca (25 mL) se le añadieron el compuesto
A (1,75,g, 4,62 mmol), HATU (1,76 g, 4,62 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,80 mL, 4,62 mmol).
Después de agitar a TA durante 30 minutos se añadieron
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(1,0 g, 3,47 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,60
mL, 3,47 mmol) adicional. Esta solución se dejó agitar a TA durante
12 h y luego se añadió bicarbonato sódico saturado (110 mL). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mL) y los
compuestos orgánicos se lavaron con NaCl saturado (50 mL) y se
secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente a vacío
proporcionó un sólido bruto. El sólido se cromatografió (gel de
sílice, hexanos/EtOAc 4:1) para proveer un sólido que se agitó en
solución dioxano-HCl (4,0 M, 20 mL) durante 2 h
seguido de adición de éter dietílico (100 mL). El precipitado se
recogió por filtración y se secó en alto vacío, proporcionando 969 g
(2,35 mmol, 68% de rendimiento) del compuesto B como un
sólido
blanco.
blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 8,51-8,44 (s(br), 3H), 5,15 (d,
1H, J= 51 Hz), 5,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
4,04-4,01 (s(br), 1H),
3,96-3,84 (m, 2H), 3,72-3,61 (m,
2H), 3,51-3,37 (m (br), 2H),
3,35-3,27 (m, 1H), 2,79-2,76 (m,
2H), 1,82-1,69 (m, 5H), 1,17 (m. 8H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{3}CN (150 mL) del
compuesto A del ejemplo 12 (1,0 g, 3,00 mmol) se le añadió
trietilamina (1,52 g, 15 mmol) y cloruro de toluenosulfonilo (686
mg, 3,6 mmol). Después de agitar durante 6 h, el acetonitrilo se
eliminó a vacío y se añadieron H_{2}O (50 mL) y acetato de etilo
(300 mL). La separación de la capa de acetato de etilo, seguida de
secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente a vacío,
proporcionó un sólido que se lavó con éter y se secó en alto vacío
para proveer 1,09 mg (2,56 mmol, 85% de rendimiento) del compuesto A
como un sólido
blanco.
blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 12,4 (s(br), 1H), 7,61 (d, 2H, J = 8,2
Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,3
Hz), 4,27-4,21 (m, 1H), 3,98-3,95
(m, 1H), 3,58-3,52 (m, 1H),
2,98-2,91 (m, 1H), 2,42 (s, 3H),
2,21-2,20 (m, 1H), 1,81-1,50 (m,
6H), 1,39 (s, 9H), 1,21-1,08 (m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A DMF seca (25 mL) se le añadieron el compuesto
A (2,13 g, 5,0 mmol), HATU (1,90 g, 5,00 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,87 mL, 5,0 mmol).
Después de agitar a TA durante 30 minutos se añadieron
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(1,1 g, 3,75 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,65
mL, 3,75 mmol) adicional. Esta solución se dejó agitar a TA durante
12 h y luego se añadió bicarbonato sódico saturado (110 mL). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mL) y los
compuestos orgánicos se lavaron con NaCl saturado (50 mL) y se
secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente a vacío
proporcionó el sólido bruto que se cromatografió (gel de sílice,
hexanos/EtOAc 4:1) para proveer un sólido que se agitó en una
solución dioxano-HCl (4,0 M, 20 mL) durante 2 h
seguido de adición de éter dietílico (100 mL). El precipitado
resultante se recogió por filtración y se secó en alto vacío,
proporcionando 1,10 g (2,4 mmol, 64% de rendimiento) del compuesto B
como un sólido
blanco.
blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 8,21-8,05 (s(br), 3H), 7,60 (d,
2H, J = 7,9 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,9 Hz),
3,91-3,88 (m, 2H), 3,07-2,99 (m,
1H), 2,43 (s, 3H), 2,09-2,03 (m, 1H),
1,94-1,29 (m, 8H), 1,12-1,02 (m, 1H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
A una solución en CH_{3}CN (150 mL) del
compuesto A del ejemplo 13 (1,0 g, 3,00 mmol) se le añadió
trietilamina (1,52 g, 15 mmol) y cloruro de isopropilsulfonilo (513
mg, 3,6 mmol). Después de agitar durante 6 h, el acetonitrilo se
eliminó a vacío y luego se añadieron H_{2}O (50 mL) y acetato de
etilo (300 mL). La separación de la capa de acetato de etilo,
seguida de secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente a
vacío, proporcionó un sólido que se lavó con éter y se secó en alto
vacío para proveer 926 mg (2,43 mmol, 81% de rendimiento) del
compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 12,2 (s(br), 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,3
Hz), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,55-3,49
(m(br), 2H), 3,35-3,30 (m, 2H),
2,89-2,85 (m, 1H), 2,62-2,57 (m,
1H), 1,91-1,42 (m, 5H), 1,39 (s, 9H), 1,19 (d, 6H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A DMF seca (25 mL) se le añadieron el compuesto
A (1,75 g, 4,62 mmol), HATU (1,76 g, 4,62 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,80 mL, 4,62 mmol).
Después de agitar a TA durante 30 minutos se añadieron
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(1,0 g, 3,47 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,60
mL, 3,47 mmol) adicional. Esta solución se dejó agitar a TA durante
12 h y luego se añadió bicarbonato sódico saturado (110 mL). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mL) y los
compuestos orgánicos se lavaron con NaCl saturado (50 mL) y se
secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente a vacío
proporcionó un sólido bruto. Este sólido se cromatografió (gel de
sílice, hexanos/EtOAc 4:1) para proveer un sólido que se agitó en
solución dioxano-HCl (4,0 M, 20 mL) durante 2 h
seguido de adición de éter dietílico (100 mL). El precipitado
resultante se recogió por filtración y se secó en alto vacío,
proporcionando 1,01 g (2,46 mmol, 71% de rendimiento) del compuesto
B como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{8}-DMSO) 400
MHz \delta 8,42-8,39 (s(br), 3H), 5,51 (d,
1H, J =51 Hz), 5,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
4,07-4,01 (s(br), 1H),
3,98-3,84 (m, 2H), 3,52-3,49 (m,
1H), 3,41-3,27 (m (br), 4H),
3,09-3,02 (m, 1H), 2,98-2,80 (m,
1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 1,77-1,63
(m, 6H), 1,18 (m, 8H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
A una solución en CH_{3}CN (150 mL) del
compuesto A del ejemplo 13 (1,0 g, 3,00 mmol) se le añadió
trietilamina (1,52 g, 15 mmol) y cloruro de toluenosulfonilo (686
mg, 3,6 mmol). Después de agitar durante 6 h, el acetonitrilo se
eliminó a vacío y luego se añadieron H_{2}O (50 mL) y acetato de
etilo (300 mL). La separación de la capa de acetato de etilo,
seguida de secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente a
vacío, proporcionó un sólido que se lavó con éter y se secó en alto
vacío para proveer 946 mg (2,22 mmol, 74% de rendimiento) del
compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 12,4 (s(br), 1H), 7,61 (d, 2H, J = 8,2
Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,3
Hz), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,45-3,41
(m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,21-2,20 (m, 1H),
2,05-1,95 (m, 1H), 1,87-1,45 (m,
6H), 1,42 (s, 9H), 1,21-1,08 (m, 1H) ppm.
A DMF seca (25 mL) se le añadieron el compuesto
A (2,13 g, 5,0 mmol), HATU (1,90 g, 5,00 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,87 mL, 5,0 mmol).
Después de agitar a TA durante 30 minutos se añadieron
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(1,1 g, 3,75 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,65
mL, 3,75 mmol) adicional. Esta solución se dejó agitar a TA durante
12 h y luego se añadió bicarbonato sódico saturado (110 mL). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mL) y los compuestos
orgánicos se lavaron con NaCl saturado (50 mL), se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad para dar un sólido
bruto. El sólido se cromatografió (gel de sílice, hexanos/EtOAc
4:1) para proveer un sólido que se agitó en solución
dioxano-HCl (4,0 M, 20 mL) durante 2 h seguido de
adición de éter dietílico (100 mL). El precipitado resultante se
recogió por filtración y se secó en alto vacío, proporcionando 1,17
g (2,55 mmol, 51% de rendimiento) del compuesto B como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 8,50-8,43 (s(br), 3H), 7,61 (d,
2H, J = 7,9 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 5,51 (d,
1H, J= 51 Hz), 5,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
4,07-4,01 (br m, 1H), 3,91-3,83 (m,
1H), 3,48-3,40 (m, 2H), 3,17-3,05
(m, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,38 (s, 3H),
1,84-1,23 (m, 8H), 1,07-1,05 (m, 1H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A DMF seca (25 mL) se le añadieron ácido
(2S)-3-(1-benzotien-3-il)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoico
(1,92 g, 6,0 mmol), HATU (2,28 g, 6,0 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (1,05 mL, 6,0 mmol).
Después de agitar a TA durante 30 min se añadieron
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(1,31 g, 4,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,78
mL, 4,5 mmol) adicional. Esta solución se dejó agitar a TA durante
12 h y luego se añadió bicarbonato sódico saturado (110 mL). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mL) y los
compuestos orgánicos se lavaron con NaCl saturado (50 mL), se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad para dar
un sólido bruto. El sólido se cromatografió (gel de sílice,
hexanos/EtOAc 4:1) para proveer un sólido que se agitó en solución
dioxano-HCl (4,0 M, 20 mL) durante 2 h seguido de
adición de éter dietílico (100 mL). El precipitado resultante se
recogió por filtración y se secó en alto vacío, proporcionando 1,0
g (2,84 mmol, 63% de rendimiento) del compuesto A como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 8,70-8,61 (s(br), 3H),
8,05-8,00 (m, 2H), 7,45-7,36 (m,
3H), 5,21 (d, 1H, J= 51 Hz), 5,01 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 4,23-4,20 (m, 1H), 3:71 (ddd, 1H, J =
41,1, 12,3, 3,2 Hz), 3,55-3,51 (m, 1H),
3,30-3,24 (m, 1H), 2,73 (q, 1H, J = 12,1 Hz),
2,39-2,14 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en tolueno (90 mL) que contenía
2-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]propanonitrilo
(véase: J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 712, Caron, S. et al.
para la preparación de este compuesto) (5,54 g, 26,0 mmol),
enfriada hasta -78ºC, se le añadieron 26,0 mL de una
solución 1,5 M en tolueno de DIBAL (39,0 mmol). La solución
resultante se agitó a -78ºC durante 2,5 h, tras las
cuales se inactivó con una solución THF acuosa (105 mU20 mL) que
contenía acetato de sodio (6,6 g) y ácido acético (6,6 mL). Después
de 5 min, el baño de frío se eliminó y se siguió agitando durante
20 min a TA y se añadieron celite y Et_{2}O. Después de agitar
durante 30 min adicionales, la solución heterogénea se filtró a
través de un lecho de celite. El lecho de celite se enjuagó
abundantemente con Et_{2}O y después se separó la capa acuosa. Los
compuestos orgánicos se lavaron con H_{2}O, se secaron
(MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente a vacío. El aceite residual
se purificó por cromatografía en columna (5% EtOAc/hexanos) para
proporcionar 4,22 g (19,5 mmol, 75% de rendimiento) del compuesto A
como un aceite claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 9,52
(s, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,39 (d, 2H, J =
8,2 Hz), 1,49 (s, 3H) ppm.
A una solución en MeOH (10 mL) que contenía el
compuesto A (1,87 g, 8,66 mmol) se le añadieron 1,2 mL de NH_{4}OH
al 30%, H_{2}O (6 ml) y cianuro de potasio (592 g, 9,09 mmol). A
esta solución se le añadió cloruro de amonio (510 g, 9,53 mmol) a
TA. Después de 1 h, la solución se calentó hasta 70durante 6 h. Tras
enfriar, la reacción se diluyó con EtOAc y después se lavó con
NaHCO_{3} sat. y H_{2}O. Después de secar sobre MgSO_{4}, el
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna (hexanos/EtOAc (3:2)) para producir 1,52 g
(6,27 mmol, 72% de rendimiento) del compuesto B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,63
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,80
(t, 1H, J = 7,9 Hz), 1,56 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,40 (d
(br), 2H, J = 6,9 Hz) ppm.
A un matraz que contenía el compuesto B (2,96 g,
12,2 mmol) se le añadieron 10 mL de ácido acético seguidos de 60 mL
de HCl concentrado. La solución se calentó luego hasta reflujo
durante una noche y tras enfriar el volumen del disolvente se
eliminó a vacío. El sólido blanco resultante se trituró con una
solución de Et_{2}O/hexanos (2:1) y se recogió por filtración a
vacío. Después de bombear en alto vacío, se obtuvieron 3,13 g (10,5
mmol, 86% de rendimiento) del compuesto C como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,69-7,68 (m, 4H), 4,33 (s, 1H), 1,57
(s, 3H), 1,53 (s, 3H) ppm.
A una solución en dioxano (30 mL)/H_{2}O (7
mL) que contenía el compuesto C (3,05 g, 10,2 mmol) se le añadieron
12,8 mL de una solución 2,0 M de NaOH (25,6 mmol) seguidos de
dicarbonato de di-t-butilo (3,13 g,
14,4 mmol) a TA. La solución se agitó durante la noche y luego se
vertió en NaHCO_{3} sat. y se lavó con Et_{2}O. La capa de
Et_{2}O se lavó con NaHCO_{3} sat. y luego se combinaron las
capas acuosas. Después de la acidificación con HCl 1,0 M, los
compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (2X). Después de secar
sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío, produciendo
3,58 g (9,92 mmol, 97% de rendimiento) del compuesto D como un
sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,57
(d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,99
(d(br), 1H, J = 9,2 Hz), 4,63 (d(br), 1H,
J = 9,3 Hz), 1,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,36 (s, 9H)
ppm.
A una solución en DMF (45 mL) que contenía el
compuesto D (2,0 g, 5,54 mmol) se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (788 mg, 6,09 mmol)
seguida de HATU (2,21 g, 5,82 mmol) a TA. La solución resultante se
agitó durante 30 min, tras los cuales se añadió una solución en DMF
(27 mL) que contenía 4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
(1,66 g, 5,82 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (752
mg, 5,82 mmol). Después de agitar durante una noche, la solución se
diluyó con EtOAc y se lavó con H_{2}O (3X), NaHCO_{3} sat. y HCl
1,0 M. Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó
a vacío y el aceite oscuro residual se purificó por cromatografía en
columna (hexanos/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (5:4:1)). Se obtuvo un
material de bajo R_{f} (610 mg, 1,37 mmol) que fue un
estereoisómero simple por ^{1}H RMN y LC más 335 mg de un material
de alto R_{f} que contenía el producto deseado, pero se contaminó
con otro compuesto. El material de bajo R_{f} resultó ser el
(S)-diastereómero después de las pruebas in
vitro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,65-7,60 (m, 2H), 7,59-7,55 (m,
2H), 5,29 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,06 (dt,-1H, J =
51,1, 3,3 Hz), 4,85 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,34 (d, 1H,
J = 9,9 Hz), 3,55 (ddd, 1H, J = 3,4, 12,1, 36,2 Hz),
2,70 (dd, 1H, J = 12,3, 17,8 Hz), 2,48 (t, 1H, J =
15,4 Hz), 2,15 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,40 (s, 9H)
ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) que
contenía el compuesto E (643 mg, 1,44 mmol, isómero de bajo
R_{f}) se le añadió TFA (1,65 g, 14,4 mmol) a TA. Después de 1 h,
se añadieron 5 eq de TFA adicional y después de un total de 2 h el
disolvente se eliminó a vacío y el aceite residual se disolvió en 5
mL de dioxano. A esta solución se le añadieron 10 ml de una
solución 4,0 N en dioxano de HCl. El disolvente se eliminó a vacío
seguido por la adición de CH_{2}Cl_{2} y Et_{2}O. Este
procedimiento se repitió 3X hasta que se formó un sólido uniforme.
El sólido se recogió por filtración a vacío, produciendo 406 mg
(1,03 mmol, 72% de rendimiento) del compuesto F.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,74-7,66 (m, 4H), 5,13 (d (br), 1H,
J = 51,3 Hz), 4,97 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,25 (s, 1H),
3,52 (m, 1H), 2,74 (dd, 1H, J = 22,0, 11,9 Hz),
2,47-2,22 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,60 (s, 3H)
ppm.
Se adquirió
H-Ala-Pro-pNA\cdotHCl
de BACHEM Bioscience Inc. (producto no. L-1115). Se
preparó una solución madre 500 mM con sulfóxido de dimetilo y se
conservó a -20ºC. Se adquirió
Gly-Pro-AMC de Enzyme System
Products (producto no. AMC-39) y se conservó a
-20ºC como una solución madre 10 mM en sulfóxido de
dimetilo. Los compuestos de prueba se disolvieron hasta 10 mM en
sulfóxido de dimetilo y esto se usó como una solución madre para los
ensayos de titulación de DPP-IV. Athens Research
and Technology, Inc preparó la DPP-IV purificada
humana. El material se aisló a partir de prostasomas humanos usando
el método de DeMeester et al., J. Immunol. Metods 189,
99-105. (1996).
Se realizaron diluciones dobles en serie de los
compuestos de prueba en 100% de sulfóxido de dimetilo en placas de
poliestireno con fondo plano de 96 pocillos (Costar, #9017). La
actividad enzimática promedio de los pocillos que contenían
sulfóxido de dimetilo pero que carecían del compuesto de prueba se
usó como el valor de control para calcular el porcentaje de
inhibición. Se mezcló DPP-IV (20 ng/mL) en placas de
microtitulación con compuestos de prueba, tampón de ensayo y
sustrato para producir 100 \muM de
H-Ala-Pro-pNA\cdotHCl
en Tris 25 mM, pH 7,5, KCI 10 mM, NaCl 140 mM. El péptido intacto
contiene una p-nitrofenilanilida que, cuando se
hidroliza por DPP-IV, libera la
p-nitrofenilanilina absorbente. La absorbancia se
vigiló en intervalos de 20 minutos a una longitud de onda de 387
nm, usando una lectora de placas de absorbancia Molecular Devices
SpectraMax 250. La actividad enzimática se determinó estimando el
mejor ajuste lineal a los datos. Los valores para la actividad
enzimática se tomaron directamente del ajuste lineal determinado
por el software en la placa lectora.
Análisis de los datos: La actividad
enzimática se determinó estimando el mejor ajuste lineal a los
datos. La reducción de datos se llevó a cabo usando Microsoft Excel
RoboSage.
Determinación de valores CI_{50}: La actividad
enzimática se trazó contra la concentración del compuesto de
prueba, incluyendo [1I] = 0, y el CI_{50} determinado a partir de
un ajuste de la ecuación 2 a los datos.
(2)TASA =
V_{max}/(1 +
([I]/IC_{50}))
V_{max} fue el mejor ajuste estimado de la
actividad enzimática máxima.
Determinación de valores K_{i}: los valores Ki
se calcularon a partir de valores CI_{50} usando la ecuación 3,
asumiendo un modelo competitivo.
Los valores pKi aparentes fueron > 5,0 para
cada uno de los ejemplos.
La placa intermedia contenía 5,3 \muL del
compuesto de prueba en diluciones en serie dobles en toda la placa.
Un volumen de 209 \muL de tampón (acetato de sodio 100 mM, pH 5,5)
que contenía sustrato
(H-Lys-Ala-pNA\cdot2HCl;
producto no. L-2085; BACHEM Bioscience Inc.:) se
añadió a cada pocillo de la placa intermedia, luego se mezcló. La
reacción se inició con la transferencia de 180 \muL de la solución
de compuesto de prueba/sustrato a la placa de ensayo que contenía
20 \muL de enzima. Las concentraciones finales en el ensayo fueron
enzima 100 nM y sustrato 1000 \muM en NaOAc 100 mM, pH 5,5, DMSO
al 2,5% en un volumen final de 200 \muL. La absorbancia se vigiló
cada 20 minutos durante 5 horas a 387 nm, usando una lectora de
placas de absorbancia Molecular Devices SpectraMax 250.z
Análisis de los datos: La actividad
enzimática se determinó estimando el mejor ajuste lineal a los
datos. La reducción de datos se llevó a cabo usando Microsoft Excel
RoboSage.
Determinación de valores CI_{50}: La actividad
enzimática se trazó contra la concentración del compuesto de
prueba, incluyendo [1I] = 0, y el CI_{50} determinado a partir de
un ajuste de la ecuación 2 a los datos.
(2)TASA =
V_{max}/(1 +
([I]/IC_{50}))
V_{max} fue el mejor ajuste estimado de la
actividad enzimática máxima.
Determinación de valores K_{i}: los valores Ki
se calcularon a partir de valores CI_{50} usando la ecuación 3,
asumiendo un modelo competitivo.
Ciertos compuestos de la presente invención
demostraron actividad para DPP-II, por ejemplo,
valores pKi > 6,0, mientras que otros demostraron selectividad
para DPP-IV, como se analizó anteriormente.
Se alojaron ratones CD1 con compatibilidad de
edad y peso individualmente a 72ºF y 50% de humedad relativa con un
ciclo luz/oscuridad de 12 h. A los animales se les administraron,
por gavaje oral, 10 ml/kg de vehículo (0,5% metilcelulosa (HPMC)
con 0,1% Tween 80) o 1 mg/kg del compuesto de prueba en vehículo.
Los animales fueron anestesiados con isofluorano para recolección
de sangre en los tiempos especificados (0-6 horas).
La actividad de la DPP-IV en plasma se midió usando
el sustrato fluorogénico Gly-Pro-AMC
(50 \muM) de acuerdo con la especificación de los fabricantes
(Enzyme System Products, Livermore CA). El sustrato se mezcló con
Tris 50 mM, pH 7,8 y 20% plasma. Las muestras se incubaron durante
20 min a 30ºC y la fluorescencia se midió usando un
espectrofluorómetro Cytofluor con los filtros regulados a 360 nm de
excitación y 460 nm de emisión.
Los compuestos de la presente invención
demuestran una serie de características preferidas. Sin limitarse a
ellas, se cree que las características preferidas de los compuestos
de la presente invención se deben a los beneficios inesperados
obtenidos a través de la manipulación de los patrones de sustitución
de los compuestos de Fórmula (I). Los resultados de las pruebas
comparativas ilustran varios beneficios sorprendentes e inesperados.
Más específicamente, las pruebas comparativas indican que los
compuestos de la presente invención demuestran: (i) mayor potencia,
según lo caracterizado por la actividad de inhibición de
DPP-IV medida del plasma; (ii) mayor selectividad;
(iii) mayor duración de la acción; y/o (iv) mayor perfil de
seguridad.
Comparador
I
Sorprendentemente, con respecto a la inhibición
de las dipeptidil peptidasas, en particular con la
DPP-IV, los compuestos que demuestran gran afinidad
hacia la enzima (es decir, potente) no necesariamente poseen la
duración de la acción deseada para eficacia terapéutica. La duración
de la acción, según se utiliza en la presente memoria, incluye la
capacidad del compuesto de mantener su eficacia, preferiblemente
eficacia terapéutica, durante un período de tiempo sostenido. Un
compuesto que demuestra el nivel preferido de duración de la acción
provee eficacia terapéutica con administraciones de una vez al día.
Un régimen de administración de una vez al día, según se aprecia en
la técnica farmacéutica, puede ser ventajoso en comparación con
regímenes de administración de varias veces al día, por razones
tales como cumplimiento y comodidad del paciente. Por lo tanto, los
compuestos preferidos no solo deben ser lo suficientemente potentes
sino que también deben demostrar niveles deseados de duración de la
acción.
Desafortunadamente, como apreciarán los expertos
en la técnica, no hay una correlación necesaria entre la potencia y
la duración de la acción. En otros términos, si bien un compuesto
demuestra una gran afinidad hacia la enzima DPP-IV,
el compuesto no necesariamente tiene las propiedades de duración
adecuadas para la administración de una vez al día preferida. Lo
siguiente ilustra esta falta de correlación entre la potencia y la
duración de la acción. Los siguientes datos ilustran la invención
pero no deben interpretarse como limitativos de la misma.
Se alojaron ratones CD con compatibilidad de
edad y peso individualmente a 72F y 50% de humedad relativa con un
ciclo luz/oscuridad de 12 h. A los animales se les administró, por
gavaje oral, vehículo (ácido acético 10 mM) o 1 mg/kg del compuesto
de prueba en vehículo. Después de 6 h de la administración del
compuesto, las ratas fueron anestesiadas con isofluorano para
recolección de sangre cardíaca. La actividad de la
DPP-IV en el suero se midió usando el sustrato
fluorogénico Gly-Pro-AMC (50 \muM)
de acuerdo con la especificación de los fabricantes (Enzyme System
Products, Livermore CA). El sustrato se mezcló con Tris 50 mM, pH
7,8, en plasma (20% final v/v) y las muestras se incubaron durante
5-20 min a 30ºC. La actividad de la
DPP-IV se determinó midiendo la fluorescencia,
usando un espectrofluorómetro Cytofluor con los filtros regulados a
360 nm de excitación y 460 nm de emisión. Los promedios y las
desviaciones estándar de cada grupo (n=3) se calcularon usando la
prueba de la t de Student y se compararon con las ratas tratadas con
vehículo para determinar el porcentaje de inhibición, como se
muestra en la Tabla I.1
Como se muestra, los Ejemplos comparativos 1, 2
y 4 son muy potentes, teniendo cada uno valores CI_{50} de
<5,6 nM. Los compuestos ilustrativos de la presente invención,
los Ejemplos 2 y 9 demuestran la potencia adecuada, a saber valores
CI_{50} de 22 y 72 respectivamente. Cuando se ensayaron los
Ejemplos comparativos 1, 2 y 4 para duración de la acción, no
obstante, cada uno demostró un nivel deficiente de duración. Los
compuestos de la presente invención, si bien menos potentes,
presentan una duración de la acción preferida para todo el perfil
terapéutico.
Se incluye el Ejemplo comparativo 5 para
demostrar incluso más la imprevisibilidad entre la potencia y la
duración de la acción. Más específicamente, el Ejemplo comparativo 5
ilustra un compuesto que tiene tanto gran afinidad de unión como
duración de la acción. Por lo tanto, la relación de potencia a
duración de la acción no puede caracterizarse estrictamente como
una relación paralela ni inversa. En cambio, la relación no es
previsible.
Esta falta de correlación entre la potencia y la
duración de la acción presenta una falta de previsibilidad entre
los inhibidores de las dipeptidil peptidasas, específicamente la
DPP-IV. Esta imprevisibilidad no ha sido reconocida
hasta el momento. Como se demostró más arriba, los datos de unión,
solos, pueden o no ser suficientes para averiguar la utilidad
terapéutica de dichos compuestos. Los compuestos de la presente
invención demuestran niveles deseados tanto de potencia como de
duración de la acción, además de otras propiedades analizadas en
esta memoria.
Comparador
II
Como se describe en esta memoria, los compuestos
de la presente invención tienen por lo menos dos
\beta-sustituciones idénticas, a saber, R^{1} y
R^{2} son iguales. Tal como se hace referencia en la presente, los
compuestos de la presente invención son
di-\beta-sustituidos, tal como se
ilustra con los Ejemplos 1 y 10, respectivamente:
Así, al usar el Ejemplo 10 como un ejemplo, una
forma de realización preferida se describe cuando R^{1} y R^{2}
son cada uno alquilo, con mayor preferencia alquilo
C_{1}-C_{6}, con mayor preferencia, metilo.
Otra realización preferida se ilustra mediante el Ejemplo
ilustrativo 1, a saber, cuando R^{1} y R^{2} son cada uno
arilo, más preferiblemente fenilo y, como se ilustra en el Ejemplo
ilustrativo 2, más preferiblemente fenilo sustituido con halógeno,
preferiblemente flúor. En general, los compuestos
di-\beta-sustituidos, como
aquellos de la presente invención, no tienden a ciclarse con la
cabeza de nitrilo para formar amidina cíclica y, por lo tanto, son
estables.
Por otra parte, los compuestos
mono-\beta-sustituidos, por
ejemplo, los Ejemplos comparativos 3 y 4 ilustrados anteriormente,
donde el carbono \beta no porta dos sustituyentes idénticos,
tienden a ciclarse y, en consecuencia, demuestran semividas de
estabilidad relativamente corta, según lo medido por t 1/2.
Además, en general los compuestos con el patrón
de gem-sustitución en el carbono \beta demuestran
también mayor selectividad.
Por regla general, se disuelven
0,2-0,5 mg del compuesto en 1 mL de solución salina
tamponada con fosfato (PBS) en un vial de muestra de HPLC y se
disponen en un automuestreador controlado de manera termostática a
37C. Se obtiene un cromatograma de HPLC en un punto de tiempo
inicial seguido de sucesivos cromatogramas de HPLC en puntos de
tiempo de 24, 48, 72, horas, etc.
Columna: Phenomenex Luna C18(2), 3 \mu,
100 x 4,6 mm, con termostato regulado a 40ºC
Fase móvil A: 95:5:0,2% Agua: Acetonitrilo:
Ácido trifluoroacético
Fase móvil B: 5:95:0,2% Agua: Acetonitrilo:
Ácido trifluoroacético
Caudal: 1 mUminuto
Gradiente: 0-100%B en 15 minutos
Longitud de onda de detección UV: 215 nm.
El área debajo del pico de la sustancia del
fármaco se compara con el área inicial para cada cromatograma y se
traza como porcentaje restante del tiempo inicial (t0).
La comparación de las semividas de la reacción
de ciclación/degradación (t_{^{1}/_{2}{2}}) de los compuestos
muestra una mayor estabilidad para los compuestos
di-\beta-sustituidos, como en los
Ejemplos 2 y 9. 2 El aumento de t½ se relaciona directamente con el
aumento de estabilidad del compuesto.
Por lo tanto, además de la potencia y la
duración de la acción, los compuestos de la presente invención
demuestran también la estabilidad deseada.
Comparador
III
El perro es una especie no roedora común
rutinariamente utilizada para satisfacer los requerimientos
reguladores. Se eligió el beagle para examinar la seguridad de los
compuestos de la presente invención debido al conocimiento de la
patología de esta raza y la respuesta a una amplia diversidad de
fármacos. A perros (Marshall Farms Inc., Nort Rose, NY, EE. UU.) de
9 a 12 meses (5 a 12 kg) se les administró, por gavaje oral, a 10
mL/kg/día, vehículo (ácido acético 10 mM, pH 3,3) o el compuesto de
prueba en vehículo. Después de cada dosis se realizó una purga de
aproximadamente 10 mL de agua, una vez al día con
24-48 horas entre cada dosis posterior. Si no se
observaba una toxicidad gastrointestinal limitativa, la dosis se
aumentaba al triple no antes de aproximadamente 24 horas de la
dosis precedente. La toxicidad gastrointestinal limitativa incluye
diarrea, heces sueltas o mucoides, sangre en las heces y/o
desprendimiento del epitelio intestinal. Se realizaron
observaciones clínicas por lo menos tres veces por día durante el
tratamiento (una antes de la administración, aproximadamente una
hora después de la administración y una vez junto con la viabilidad
pm). La actividad de la DPP-IV en el suero se midió
usando el sustrato fluorogénico
Gly-Pro-AMC (50 \muM) de acuerdo
con la especificación de los fabricantes (Enzyme System Products,
Livermore CA). El sustrato se mezcló con Tris 50 mM, pH 7,8, en
plasma (20% final v/v) y las muestras se incubaron durante
5-20 min a 30ºC. La actividad de la
DPP-IV se determinó midiendo la fluorescencia,
usando un espectrofluorómetro Cytofluor con los filtros regulados a
360 nm de excitación y 460 nm de emisión.
El compuesto anteriormente ilustrado como el
Ejemplo comparativo 5 contiene una porción de P2 relativamente
pequeña según lo determinado por el peso molecular. Por lo tanto, el
Ejemplo comparativo 5 y los compuestos de la presente invención,
que se describen en esta memoria con grandes porciones de P2, a
saber los Ejemplos 2 y 9 para ilustración, se ensayaron cada uno en
los estudios de aumento de la dosis descritos.
En base a los estudios de aumento de la dosis en
perros, 0,3 mg/kg del Ejemplo comparativo 5 causaron heces
sueltas/mucoides con rastros de sangre, mientras que 1 mg/kg de un
compuesto de la presente invención, Ejemplo 9, no causó efectos
adversos. Tras el aumento a 3 mg/kg, no obstante, el Ejemplo 9 causó
heces sueltas/mucoides con rastros de sangre.
Por el contrario, 12 horas después de la
dosificación oral, 0,2 mg/kg del Ejemplo comparativo 5, Ejemplo
comparativo 5 inhibieron DPP4 en un 2%. Sorprendentemente, 0,2
mg/kg del Ejemplo 9 inhibieron la DPP4 por 76%, indicando que el
Ejemplo 9 inhibe significativamente la actividad de la DPP4 en
suero.
Asimismo, con otros compuestos de la presente
invención, 10 mg/kg del Ejemplo 2 no tuvieron efectos adversos
sobre la toxicidad gastrointestinal y 0.5 mg/kg del Ejemplo 2
inhibieron la DPP4 por 45% 12 horas después de la administración
oral.
En base a los estudios de aumento de la dosis en
perros, se prefieren los compuestos de la presente invención, como
se ilustra en los Ejemplos 2 y 9, que tienen una porción P2 de peso
molecular mayor.
Comparador
IV
Cuando los compuestos de la presente invención
se ensayaron in vivo en períodos de tiempo en el intervalo
de 0 a 10 horas, los compuestos fluorados de la presente invención
demostraron un incremento significativo en la inhibición de
DPP-IV en comparación con sus contrapartidas no
fluoradas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención
proveen una potencia inesperada que no se ha apreciado antes. Por
ejemplo, el Ejemplo 2 y su versión no fluorada, Ejemplo comparativo
6, se compararon para determinar el beneficio del sustituyente de
4-fluoro. Sorprendentemente, el sustituyente de
4-fluoro prolonga la duración del complejo inhibidor
de enzimas dramáticamente, así como proveyendo un significativo
aumento de la potencia. Estas propiedades beneficiosas no habían
sido apreciadas hasta el momento.
Toda la investigación cumplió con los principios
de cuidados de animales de laboratorio (publicación NIH No.
85-23, revisada en 1985) y con la política sobre uso
de animales de GlaxoSmitKline.
Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula general (I):
seleccionados
de:
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-5-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilpentanoil]-4-fluoro-2-pirrolidincarbonitrilo
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilbutanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-(2R)-2-amino-3-[(4-metoxibencil)tio]-3-metilbutanoil-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-metil-3-[(3-fenilpropil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(2-feniletil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-((2R)-2-Amino-3-{[3-(4-fluorofenil)propil]tio}-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(4-metoxibencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(4-metoxibencil)sulfinil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-((2R)-2-Amino-3-metil-3-{[4-(trifluorometil)bencil]tio}butanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-2-(1-vinilciclopentil)etanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-5-(4-metoxifenil)-3,3-dimetilpentanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(3-fenilpropil)sulfonil]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(4-metilbencil)sulfonil]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- (2S,4S)-1-((2R)-2-amino-3-{[4-(benciloxi)bencil]sulfonil}-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-[(4-cyanobencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- (2S,4S)-1-((2R)-2-amino-3-metil-3-{[4-(metilsulfonil)bencil]sulfonil}butanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-2-[1-(4-fluorobencil)ciclopentil]etanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-((2S)-2-Amino-2-{1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopentil}etanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-2-[1-(4-fluorobencil)ciclopropil]etanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2R)-2-Amino-3-(bencilsulfonil)-3-metilbutanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-[(3-metoxibencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(2-metoxibencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(piridin-3-ilmetil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(piridin-2-ilmetil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(piridin-4-ilmetil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-[(4-fluorobencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-metil-3-[(3-fenoxibencil)sulfonil]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-amino-3-metil-3-[(3-fenoxibencil)tio]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-((2R)-2-Amino-3-{[(5-cloro-1,1-dioxido-1-benzotien-3-il)metil]sulfonil}-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)tio]-3-metilbutanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2R)-2-Amino-3-metil-3-[(piridin-4-ilmetil)sulfonil]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piridin-4-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piridin-3-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Dihidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piperidin-4-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Dihidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piperidin-3-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Dihidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-piperidin-2-ilpropanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-3-[1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il]propanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-3-[1-(4-metilfenilsulfonil)piperidin-4-il]propanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-3-[1-(isopropilsulfonil)piperidin-3-il]propanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-Amino-3-[1-(4-metilfenilsulfonil)piperidin-3-il]propanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo;
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[(2S)-2-Amino-3-(1-benzotien-3-il)propanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; e
- \quad
- Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{(2S)-2-amino-3-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]butanoil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
3. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 2, que además comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
en la fabricación de un medicamento para la inhibición de una
proteasa que escinde la post prolina/alanina.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que
la proteasa que escinde la post prolina/alanina es una serina
proteasa.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que
la serina proteasa es una dipeptidil peptidasa.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que
la dipeptidil peptidasa es DPP-II.
8. El uso según la reivindicación 6, en el que
la dipeptidil peptidasa es DPP-IV.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales,
trastornos víricos, trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad,
hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas
mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos
autoinmunitarios, encefalomielitis, trastornos mediados por
complementos, glomerulonefritis, lipodistrofia, daño hístico,
trastornos psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos,
infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a
trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca
congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que el
medicamento es para el tratamiento o la profilaxis de la
diabetes.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 para
usar como una sustancia terapéutica activa.
12. Una combinación que comprende un compuesto
según la reivindicación 1, y uno o varios otros agentes
antidiabéticos seleccionados de insulina, inhibidores de
\alpha-glucosidasa, biguanidas, secretagogos de
insulina o sensibilizantes de insulina.
13. Una combinación según la reivindicación 12,
en donde dichos inhibidores de \alpha-glucosidasa
se seleccionan entre acarbosa, emiglitato, miglitol y
voglibosa.
14. Una combinación según la reivindicación 12,
en donde dichas biguanidas se seleccionan entre metformina,
buformina y fenformina.
15. Una combinación según la reivindicación 12,
en donde dichos secretagogos de insulina se seleccionan de
sulfonilureas.
16. Una combinación según la reivindicación 12,
en donde dichos sensibilizantes de insulina se seleccionan de
ligandos de los receptores activados por el proliferador de
peroxisoma (PPAR).
17. Una combinación según la reivindicación 16,
en donde dichos ligandos PPAR se seleccionan de agonistas de
PPAR-\gamma.
18. Una combinación según la reivindicación 17,
en donde dichos agonistas de PPAR-\gamma se
seleccionan de Actos^{TM} y Avandia^{TM}.
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