ES2334207T3 - Composiciones que comprenden complejos de derivados de fosfato de tocoferol. - Google Patents
Composiciones que comprenden complejos de derivados de fosfato de tocoferol. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2334207T3 ES2334207T3 ES01983308T ES01983308T ES2334207T3 ES 2334207 T3 ES2334207 T3 ES 2334207T3 ES 01983308 T ES01983308 T ES 01983308T ES 01983308 T ES01983308 T ES 01983308T ES 2334207 T3 ES2334207 T3 ES 2334207T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tocopherol
- phosphate
- composition according
- baselineskip
- tocopheryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/678—Tocopherol, i.e. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q1/00—Make-up preparations; Body powders; Preparations for removing make-up
- A61Q1/02—Preparations containing skin colorants, e.g. pigments
- A61Q1/04—Preparations containing skin colorants, e.g. pigments for lips
- A61Q1/06—Lipsticks
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/10—Washing or bathing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/12—Preparations containing hair conditioners
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Composición que comprende el producto de reacción de: (a) uno o más derivados de fosfato de tocoferol; y (b) uno o más agentes complejantes seleccionados del grupo que consiste en arginina y aminas sustituidas de fórmula: NR1R2R3 en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en R4 y R4CO, siendo R4 radicales alquilo mixto de cadena lineal o ramificada de desde C6 hasta C22; R2 y R3 son o bien ambos R5 o bien uno R5 y uno H, eligiéndose R5 del grupo que consiste en -CH2C(O)OX, -CH2CH(OH)CH2SO3X, -CH2CH(OH)CH2OPO3X, -CH2CH2C(O)OX, -CH2CH2CH(OH)CH2SO3X o -CH2CH2CH(OH)CH2OPO3X y X es H, Na; K o alcanolamina; o en la que cuando R1 es R4CO entonces R2 es (CH3) y R3 es -(CH2CH2)N(C2H4OH)-CH2CH2OPO3Na o R2 y R3 son ambos -(CH2CH2)N(C2H4OH)CH2COOH.
Description
Composiciones que comprenden complejos de
derivados de fosfato de tocoferol.
La invención se refiere a complejos de derivados
de fosfato de tocoferol.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta memoria descriptiva, en la que se hace
referencia o se discute un documento, acto o artículo de
conocimiento, esta referencia o discusión no ha de tomarse como
admisión de que el documento, acto o artículo de conocimiento
estaba en la fecha de prioridad:
- (a)
- parte de conocimiento general común; o
- (b)
- que se sabe que guarda relación con un intento de resolver cualquier problema que esté relacionado con esta memoria descriptiva.
A lo largo del pasado siglo, las relaciones
cuantitativas estructura-actividad (QSAR) se han
desarrollado y han predominado en programas de investigación de
química médica. Los métodos QSAR generan modelos matemáticos para
describir la función biológica de formulaciones farmacológicas.
Derivar una descripción matemática de la actividad biológica se
caracteriza por dos supuestos con respecto a la relación entre la
estructura química y la potencia biológica de un compuesto. Lo
primero es que puede transformarse la estructura química de un
compuesto en descriptores numéricos relevantes para la actividad
biológica de un compuesto. Lo segundo establece una relación
cuantitativa entre estos descriptores matemáticos y la posible
actividad biológica.
Los descriptores matemáticos son normalmente o
bien fisicoquímicos, tales como pKa o coeficiente de partición, o
bien subestructurales, tales como la presencia o ausencia de grupos
funcionales, por ejemplo CO_{2}R o SH, y ayudan al químico de
formulación a mejorar la solubilidad del compuesto biológicamente
activo.
Esto se reconoce para girar alrededor de
estrategias fundamentales que tienen como objetivo aumentar la
solubilidad y la velocidad de disolución de fármacos derivados de
formas farmacéuticas. Teóricamente, estas estrategias hacen que el
fármaco esté más disponible para la absorción e implican técnicas
tales como la adición de co-disolventes, la
manipulación en estado sólido y la modificación de profármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
Varios fármacos son más solubles en lípidos en
lugar de ser solubles en agua, por tanto los lípidos han sido el
vehículo de elección de tales fármacos. Los lípidos se seleccionan
como vehículos para fármacos basándose en su digestibilidad. La
adición de co-disolventes y tensioactivos puede
facilitar la digestión aumentando la solubilización dentro del
intestino y la formación de quilomicrones/VLDL por los entericitos
para mejorar el transporte
linfático.
linfático.
Las formulaciones a base de lípidos, en
particular sistemas de administración de fármaco autoemulsionantes
(SEDDS) y sistemas de administración de fármaco
automicroemulsionantes (SMEDDS) que utilizan mezclas isotrópicas de
aceite de triglicérido, no tensioactivos y fármacos, han demostrado
superar algunas de las barreras dando como resultado
características de absorción mejoradas y perfiles plasmáticos más
reproducibles de fármacos seleccio-
nados.
nados.
Los SEDDS y SMEDDS pueden llenarse o bien en
cápsulas de gelatina blanda o bien dura, que permiten una rápida
emulsificación tras la liberación del contenido de la cápsula y la
exposición a agitación suave en un medio acuoso. Tras la
emulsificación, las gotas de aceite finas (< 5 \mum de
diámetro) salen rápidamente del estómago y promueven la amplia
distribución del fármaco lipófilo por todo el tracto
gastrointestinal. Esta distribución de gotas finas aumentan el área
superficial para que el fármaco se divida en el intestino y debe
mejorar teóricamente la absorción.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra estrategia para mejorar la solubilidad es
derivatizar el compuesto, también conocida como formación de
profármacos. Varias propiedades no deseables pueden excluir el uso
de fármacos potencialmente valiosos en la práctica clínica. La
derivatización se ha reconocido desde hace tiempo como un medio
importante para aumentar la eficacia y la biodisponibilidad de
tales fármacos. Los profármacos pueden ser de valor limitado a menos
que el profármaco presente una estabilidad, solubilidad,
permeabilidad adecuadas y capacidad para revertir al compuesto
original una vez se ha absorbido en la circulación sistémica.
Por ejemplo, un intento temprano de dirigir este
problema implicó la formación de enlaces covalentes con azúcares y
polialcoholes. Sin embargo, se crearon problemas adicionales ya que
el sustituyente adicional debe eliminarse entonces antes de que se
genere la actividad del fármaco. Por ejemplo, el polietilenglicol
succinato de tocoferol (TPGS) está vendiéndose como derivado
soluble en agua de \alpha-tocoferol. Existen
indicios de que este derivado se absorbe incluso cuando la
secreción de bilis está dañada. Sin embargo, el asunto de la
hidrólisis del enlace éster al succinato y el metabolismo del
polietilenglicol 1000 resultante no parece haberse tratado. No se
ha establecido si y cuándo se hidroliza el grupo éster. Si el grupo
éster no se hidroliza entonces el tocoferol no se libera y no puede
actuar en el organismo. Si el éster se hidroliza entonces el
siguiente asunto es si el organismo puede metabolizar el
subproducto polietilenglicol y eliminarlo. Si el organismo no puede
metabolizar el subproducto entonces podría existir una acumulación
de subproducto lo que conduce a efectos secundarios. El producto
TPGS también es inconveniente y difícil de utilizar
clínicamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Actualmente, QSAR sigue siendo una herramienta
útil para ayudar a descubrir, cuantificar y evaluar las posibles
actividades biológicas. Sin embargo, QSAR ha recibido críticas por
no poder generar de manera eficaz descriptores para las
características tridimensionales, tales como la hidrofobicidad y
algunos efectos electrónicos de interacción de fármacos incluyendo
enlaces de hidrógeno. También se sabe que QSAR es inadecuada con
respecto a la descripción de diversos procesos biológicos
incluyendo la absorción gastrointestinal, la distribución, el
metabolismo y la
excreción.
excreción.
El desarrollo de estrategias de formulación con
lípidos también ha sido útil, pero sólo basándose en el supuesto de
que los compuestos biológicamente activos importantes se absorben de
manera pasiva y que proporcionar un gradiente de disolución
mejorará la absorción. Este supuesto tiene imperfecciones y no tiene
en cuenta la posibilidad de la absorción activa. Por tanto esta
estrategia de administración sigue siendo limitada y no puede tener
en cuenta el hecho de que incluso tras la formulación óptima, es
superior la absorción de nutrientes poco solubles a partir
de
alimentos.
alimentos.
Aunque se sabe que la derivatización de éster y
la solubilización en SEDDS mejoran el transporte linfático mediante
el concepto de formación de quilomicrones artificiales lipídicos
pequeños, los métodos son ineficaces y probablemente más
importantes para permitir el metabolismo, en lugar de aumentar el
transporte de microestructuras lipídicas intactas que pueden
reconocerse por proteínas de transferencia. Por tanto, el uso de
estrategias de formulación históricas alternativas puede incluso
restringir la utilidad clínica de \alpha-tocoferol
y dar como resultado una eficacia reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
Tocoferol (vitamina E) es una vitamina soluble
en lípidos, que se absorbe mal y químicamente inestable debido a la
oxidación del grupo fenólico. La mayor parte del tocoferol natural
se extrae actualmente de destilado de aceite de soja y se presenta
como ésteres sustituidos simples (derivados o bien de succinato o
bien de acetato). Aunque esto se asume principalmente para evitar
la oxidación del grupo fenólico y potenciar la estabilidad, también
se piensa en la derivatización para mejorar el transporte linfático.
Han habido diversos intentos para potenciar el transporte linfático
de acetato de \alpha-tocoferol por medio de
enfoques de formulación con lípidos. Sin embargo, a pesar de alguna
mejora, el grado de absorción del éster de
\alpha-tocoferilo tras la administración del
suplemento oral todavía es malo y está sujeto a una gran variación
entre pacientes. Por el contrario, la ingesta en la dieta de
vitamina E puede dar como resultado un aumento rápido y paralelo
del contenido de \alpha-tocoferol en plasma
sanguíneo y eritrocitos.
Otros fármacos y nutrientes también están
sujetos a propiedades de absorción mala y variable siguiendo las
actuales estrategias de formulación oral, que incluyen fenitoína,
vitamina A y CoQ_{10}, lo que sugiere que los factores
fisicoquímicos distintos de la dispersión, digestión y
solubilización controlan su biodisponibilidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Actualmente, ha pasado a ser evidente que la
absorción a través de las membranas biológicas de algunos compuestos
farmacológicamente activos, por ejemplo fármacos y nutrientes
(vitamina E, ubiquinona, etc.) y compuestos importantes de manera
endógena tales como fosfolípidos, puede ser el factor limitante de
la biodisponibilidad. Tal como se sugiere, tales procesos
biológicos son difíciles de describir matemáticamente ya que con
frecuencia son multidimensionales. Por tanto se propone que la
captación gastrointestinal y el transporte de muchos compuestos
biológicamente activos dependen de otros mecanismos de
transporte.
Estudios han demostrado que el fosfato de
\alpha-tocoferol es un antioxidante eficaz y puede
prevenir el daño oxidativo inducido por la hipoxantina/xantina
oxidasa. El fosfato de \alpha-tocoferol es más
soluble en agua que el tocoferol o sus ésteres de succinato. Estos
estudios indican que el fosfato de
\alpha-tocoferol no sólo mejora la formación de
quilomicrones sino también mejora la penetración por los
tejidos.
Por tanto, la técnica de administración de
fármacos eficaz requiere que el fármaco no sólo sea soluble en el
medio biológico acuoso sino en una forma importante para permitir el
transporte de o bien moléculas de fármaco individuales o bien
agregados muy pequeños de moléculas de fármaco. Este objetivo puede
ser difícil de realizar con fármacos que son solubles en lípidos y
no solubles en agua de manera significativa. Tales moléculas de
fármaco tienen regiones hidrófobas que forman grandes agregados en
el medio rico en agua de alta constante dieléctrica donde se
produce el transporte. Como resultado, se han realizado
investigaciones para descubrir un sistema de administración de
fármaco que aumenta la solubilidad en agua de los fármacos.
La solicitud de patente internacional número
PCT/AU00/00452 (WO 00/69865) enseña la formación de alcoholes de
complejos fosforilados en condiciones que conservan los alcoholes de
complejos. Estos alcoholes de complejos incluyen hormonas,
fitosteroles, tocoferoles (cromanos), vitamina K1 y otras vitaminas
solubles en aceite y suplementos de la dieta así como compuestos
farmacológicos tales como amoxicilina. Estos alcoholes de complejos
fosforilados son más solubles en agua que los propios alcoholes de
complejos, pero es deseable lograr un nivel aún superior de
biodisponibilidad.
En resumen, la administración eficaz de
compuestos poco solubles en agua no sólo debería proporcionar la
administración a la pared intestinal sino que también promover el
transporte a través de la misma. Existe una necesidad de un sistema
de administración de fármaco que comprenda estos conceptos.
El documento EP 798 305 A1 da a conocer
formulaciones cosméticas que comprenden fosfato de tocoferilo
sumamente purificado con una baja cantidad del difosfato de
bistocoferilo, teniendo una estabilidad mejorada a pH neutro. Las
composiciones se formulan con tensioactivos anfóteros o catiónicos.
Los documentos US 5.387.579 y JP 9 309 813 A dan a conocer
composiciones dermatológicas que comprenden fosfatos de tocoferol
formulados con lecitina como emulsionante.
\vskip1.000000\baselineskip
La vitamina E (tocoferol) es una parte esencial
de la dinámica de la piel y se conoce por ser muy importante para
la salud de la piel, manifestándose la carencia como una piel
delicada escamosa, cornificada, epidermis gruesa, escamación,
lesiones, infección crónica, inflamación y eritema. La vitamina E es
el principal agente soluble en lípidos que se produce de manera
natural que protege la piel frente al estrés, y es el principal
agente soluble en lípidos que protege los lípidos de la membrana
celular frente a la peroxidación.
La piel está sujeta a estrés constante debido a
la exposición de elementos cotidianos (sol, viento y agua). Como
resultado, es común para muchos productos cosméticos tales como
lociones, cremas hidratantes, champú y acondicionadores contener
vitamina E para ayudar a mantener la piel sana y/o mitigar y/o
prevenir el daño del cabello y la piel que resulta de la radiación
ultravioleta y otros radicales libres producidos
medioambientalmente. Con el fin de ayudar a mantener la piel sana,
es necesario que la vitamina E alcance la zona objetivo de la
dermis. El método más directo para lograr este objetivo es aplicar
una formulación tópica a la zona afectada. Sin embargo, la
aplicación tópica de vitamina E a la piel usando formulaciones
actuales tiene un éxito variable debido a la capacidad de la piel
de levantar una barrera impenetrable para muchos elementos externos.
Es crítico proporcionar la penetración de la vitamina E a través de
la epidermis hacia la dermis.
Se cree que las formulaciones tópicas que usan
acetato de tocoferol no han podido administrar tocoferol adecuado
más allá de las capas de la epidermis, y por tanto proporcionan poco
beneficio. Puesto que el acetato de tocoferilo es un material
lipídico que requiere una formulación con una emulsión de
aceite-en-agua, la absorción a
partir de una formulación de este tipo es inferior a la óptima.
Los formuladores cosméticos están empezando a
usar también las sales más bioactivas de fosfato de tocoferilo. El
producto producido mediante procedimientos de fosforilación
conocidos es una mezcla de fosfato de monotocoferilo (TP), fosfato
de ditocoferilo (T2P), difosfato de monotocoferilo (TP2) y
pirofosfato de ditocoferilo (T2P2). TP es el producto deseado de
los procedimientos de fosforilación conocidos ya que es hidrófilo.
También se forma algo de tocoferol que no ha reaccionado (T) cuando
se hidrolizan T2P, TP2 y T2P2 para producir más del componente
hidrófilo deseado TP.
Antes de que la mezcla pueda usarse en
aplicaciones cosméticas, debe aumentarse la solubilidad en agua. T2P
tiene poca solubilidad en agua y por tanto se elimina o se modifica
en la técnica anterior. Esto requiere tiempo, es costoso y, a menos
que se elija un disolvente adecuado, puede dar como resultado
residuos de disolvente no deseables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos cosméticos también deben ser
estéticos y agradables para su uso. Naturalmente, los productos
deben ser compatibles con los ojos, la piel y la mucosa oral y tener
un perfil de toxicidad global apropiado para la aplicación tópica:
las aplicaciones que se diseñan para el cuidado de labios y/o la
mucosa oral también deben ser de un sabor aceptable. Si los
fosfatos de tocoferilo van a usarse como fuente de vitamina E en
productos espumantes y limpiadores, entonces se necesita eliminar o
modificar las sustancias hidrófobas para mitigar sus propiedades de
eliminación de espuma. Los consumidores han empezado a preferir
cremas, lociones y vehículos de gel transparentes para su uso sobre
la piel y el cabello, particularmente para el cuidado de lactantes,
ya que esto es un símbolo de pureza y suavidad. Los fosfatos de
tocoferilo actuales no pueden usarse en tales productos
transparentes ya que tienen solubilidad en agua limitada y forman
emulsiones opacas.
Finalmente, las lociones y cremas opacas
preparadas con mezclas de fosfato de tocoferilo actuales tienen
problemas de estabilidad considerables a temperaturas elevadas y
temperaturas por debajo de la congelación debido a la solubilidad
en agua limitada de los fosfatos de tocoferilo.
Por tanto existe una necesidad de un sistema de
administración de fármaco que proporciona una biodisponibilidad
mejorada y/o propiedades de formulación mejoradas.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta memoria descriptiva, la expresión
"agente activo hidroxilado" se refiere a tocoferol que tiene
grupos hidroxilo que pueden fosforilarse y (en la forma no
fosforilada) tiene una actividad deseada.
El agente activo hidroxilado puede administrarse
a través de presentaciones orales, tópicas, de inhalación,
oftálmicas, intravenosas, enterales, parenterales u otras apropiadas
incluyendo las utilizadas comercialmente. La presente invención se
refiere al descubrimiento de que el producto de reacción de uno o
más derivados de fosfato de tocoferol y un agente complejante
específico tiene propiedades útiles.
Según la invención se proporciona una
composición que comprende el producto de reacción de:
- (a)
- uno o más derivados de fosfato de tocoferol y
- (b)
- uno o más agentes complejantes seleccionados del grupo que consiste en arginina y aminas sustituidas de fórmula:
NR^{1}R^{2}R^{3}
- \quad
- en la que R^{1} se selecciona del grupo que consiste en R^{4} y R^{4}CO, siendo R^{4} radicales alquilo mixto de cadena lineal o ramificada de desde C6 hasta C22;
- \quad
- R^{2} y R^{3} son o bien ambos R^{5} o bien uno R^{5} y uno H, eligiéndose R^{5} del grupo que consiste en -CH_{2}C(O)OX, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}SO_{3}X, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OPO_{3}X, -CH_{2}CH_{2}C(O)OX, -CH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}SO_{3}X o -CH_{2}CH_{2} CH(OH)CH_{2}OPO_{3}X y X es H, Na, K o alcanolamina; o
- \quad
- en la que cuando R^{1} es R^{4}CO entonces R^{2} es (CH_{3}) y R^{3} es -(CH_{2}CH_{2})N(C_{2}H_{4}OH)-CH_{2}CH_{2}OPO_{3}Na o R^{2} y R^{3} son ambos -(CH_{2}CH_{2})N(C_{2}H_{4}OH)CH_{2}COOH.
Preferiblemente, la razón molar de derivados de
fosfato de tocoferol con respecto a agentes complejantes está en el
intervalo de desde 1:10 hasta 10:1. Preferiblemente, la razón molar
de derivados de fosfato de tocoferol con respecto a agentes
complejantes está en el intervalo de desde 1:2 hasta 2:1. Un experto
en la técnica entenderá que la composición resultante será una
mezcla de derivados de fosfato complejados y no complejados de
tocoferol dependiendo de la cantidad de agente complejante
usado.
En una realización preferida, se proporciona una
formulación terapéutica que comprende (i) el producto de reacción
de (a) y (b); y (ii) un vehículo aceptable.
Según un segundo aspecto de la invención, se
proporciona un método para mejorar la biodisponibilidad de tocoferol
que comprende la etapa de de hacer reaccionar:
- (a)
- uno o más derivados de fosfato de tocoferol con < >
- (b)
- uno o más agentes complejantes tal como se definieron anteriormente.
Preferiblemente, hay una etapa adicional de
añadir un vehículo aceptable.
También se proporciona el uso de la composición
según la invención como producto cosmético.
Los agentes complejantes aumentan la región
hidrófila sobre el agente activo hidroxilado tocoferol hasta una
que es de carga electrónica relativamente alta y atractiva para las
moléculas de agua (más soluble en agua) que puede hacer que los
complejos resultantes estén más biodisponibles que el agente activo
hidroxilado original. Esto se debe posiblemente a la administración
de un complejo en la proximidad de la pared intestinal en una forma
derivada que puede dar como resultado el transporte eficaz y la
mayor penetración por los tejidos. Además, los nuevos complejos se
disocian débilmente por el agua para dar de nuevo los componentes
originales del complejo liberando de ese modo el fármaco, y el
proceso no requiere la acción enzimática o ninguna otra reacción
para liberar el agente activo hidroxilado. La complejación actúa
convirtiendo los lípidos en tensioactivos lo que permite una mejor
emulsificación del compuesto activo. Existen varias situaciones en
las que la complejación puede ser valiosa en la industria
farmacológica. La complejación puede permitir la conversión de
algunas formulaciones únicas inyectables en productos disponibles
por vía oral mejorando la solubilidad. La complejación también
puede reducir el tiempo de inyección, aumentar la previsibilidad de
la biodisponibilidad y permitir el desarrollo adicional de
compuestos cuya baja biodisponibilidad ha limitado anteriormente su
uso clínico.
Se ha encontrado que pueden formarse complejos
de fosfatos de tocoferilo que son más solubles en agua que los
fosfatos de tocoferilo originales. Además, no es necesario eliminar
ningún T2P antes de formar estos complejos. Ya que estos complejos
de fosfato de tocoferilo son más hidrófilos, son útiles para
formulaciones cosméticas. El tocoferol fosforilado complejado con
una amina terciaria actúa tanto como un tensioactivo como una fuente
activa de vitamina E, logrando biodisponibilidad superior
alcanzando rápidamente la CMC que limita la velocidad debido a su
solubilidad en agua superior o capacidad de formar mejores
emulsiones y finalmente quilomicrones si se usa en una formulación
oral o inyectable.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes expresiones se usan a lo largo de
la memoria descriptiva y pretenden tener los siguientes
significados:
La expresión "agente de transferencia de
electrones" se usa en el presente documento para referirse a las
clases de agentes activos hidroxilados que (en la forma no
fosforilada) pueden aceptar un electrón para generar un radical
molecular relativamente estable o aceptar dos electrones para
permitir que el compuesto participe en un sistema redox reversible.
El agente de transferencia de electrones que puede estar fosforilado
es tocoferol incluyendo alfa, beta y
gamma-tocoferol.
La expresión "cantidad eficaz" se usa en el
presente documento para referirse a una cantidad que alcanza el
sitio objetivo en el ser humano o animal en una cantidad que es
eficaz de manera perceptible en la reducción de uno o más
síntomas.
La expresión "vehículo aceptable" se usa en
el presente documento para referirse a un vehículo considerado por
los expertos en las técnicas farmacológicas, alimentarias o
cosméticas que es no tóxico cuando se usa para tratar seres
humanos, animales o plantas en formulaciones parenterales o
enterales. Por ejemplo, las composiciones que pueden ingerirse
incluyen fosfolípidos tales como lecitina, cefalinas y compuestos
relacionados.
Los "derivados de fosfato de agentes activos
hidroxilados" comprenden compuestos unidos covalentemente por
medio de un oxígeno al átomo de fósforo de un grupo fosfato. El
átomo de oxígeno se deriva normalmente de un grupo hidroxilo en los
agentes de transferencia de electrones (es decir tocoferol). El
derivado de fosfato puede existir en forma de un ácido de fosfato
libre, una sal del mismo, un éster de difosfato incluyendo de ese
modo dos moléculas de agente de transferencia de electrones, un
éster mixto incluyendo dos compuestos diferentes seleccionados de
agentes de transferencia de electrones, un compuesto de fosfatidilo
en el que el oxígeno de fosfato libre forma un enlace con un grupo
alquilo o alquilo sustituido. Por ejemplo, el fosfato de tocoferilo
puede proporcionarse mezclado con fosfato de ascorbilo o como
fosfato de ascorbilo/tocoferilo. De manera similar, el fosfato de
tocoferilo podría combinarse con fosfatos de retinilo y/o fosfatos
de ascorbilo. La fosforilación puede realizarse mediante cualquier
método adecuado. Preferiblemente, el grupo hidroxilo en el agente
activo hidroxilado tocoferol, se fosforila usando P_{4}O_{10}
según el método dado a conocer en la solicitud de patente
internacional número PCT/AU00/00452. Derivados de difosfato en
exceso pueden hidrolizarse usando métodos conocidos para los
expertos en la técnica.
Los agentes complejantes se definieron
anteriormente. Un agente complejante preferido es
N-lauril-imino-dipropionato.
Se usa arginina cuando se necesita que la composición pueda
ingerirse.
Los agentes complejantes de amina sustituida son
tensioactivos anfóteros. Los tensioactivos anfóteros pueden ser
tensioactivos anfolíticos, es decir, pueden mostrar un punto
isoeléctrico pronunciado dentro de un intervalo de pH específico; o
tensioactivos zwitteriónicos, es decir, son catiónicos a lo largo de
todo el intervalo de pH y no muestran normalmente un punto
isoeléctrico pronunciado. Las aminas sustituidas son aquéllas según
la siguiente fórmula:
NR^{1}R^{2}R^{3}
en la que R^{1} se elige del
grupo que comprende R^{4} o R^{4}CO, siendo R^{4} radicales
alquilo mixto de cadena lineal o ramificada de desde C6 hasta
C22.
R^{2} y R^{3} son o bien ambos R^{5} o
bien uno R^{5} y uno H, eligiéndose R^{5} del grupo que
comprende -CH_{2}O(O)OX, -CH_{2}CH
(OH)CH_{2}SO_{3}X,
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}OPO_{3}X,
-CH_{2}CH_{2}CO(O)X,
CH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}SO_{3}X o
-CH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}OPO_{3}X y X es H,
Na, K o alcanolamina.
Además, cuando R^{1} es R^{4}CO entonces
R^{2} puede ser (CH_{3}) y R^{3} puede ser
-(CH_{2}CH_{2})N(C_{2}H_{4}OH)-CH_{2}CH_{2}OPO_{3}Na
o R^{2} y R^{3} juntos pueden ser
-N(CH_{2})_{2}N(C_{2}H_{4}OH)CH_{2}COOH.
Ejemplos comerciales son DERIPHAT vendido por
Henkel/Cognis, DEHYTON vendido por Henkel/Cognis, TEGOBETAINE
vendido por y Goldschmidt y MIRANOL vendido por Rhone Poulenc.
Estos complejos pueden formarse mediante la
reacción de uno o más derivados de fosfato de uno o más agentes
activos hidroxilados y el uno o más agentes complejantes. Los
complejos de derivados de fosfato de agentes activos hidroxilados
pueden prepararse mediante neutralización del éster del ácido
fosfórico libre directamente durante la fabricación como material
de partida adecuado para mezclar o combinar in situ las sales
de sodio fijadas con los agentes complejantes durante el
procedimiento de formulación cosmética terminada.
Las formulaciones según la presente invención
pueden contener desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente
el 30 por ciento en peso de complejos de derivado de fosfato de
tocoferilo, preferiblemente desde aproximadamente el 1 hasta
aproximadamente el 20 por ciento en peso, más preferiblemente de
aproximadamente el - 2 a aproximadamente el 15 por ciento en peso,
y los más preferiblemente de aproximadamente el 3 a aproximadamente
el 12 por ciento en peso, basándose en el peso total de la
composición. La cantidad más preferida de complejos de derivado de
fosfato de tocoferilo es de aproximadamente el 5 a aproximadamente
el 10% en peso.
El producto de fosfato de tocoferilo producido
por procedimientos de fosforilación conocidos es una mezcla de
fosfatos de monotocoferilo (TP); fosfato de ditocoferilo (T2P),
difosfato de monotocoferilo (TP2) y pirofosfato de ditocoferilo
(T2P2). El resultado preferido es normalmente una mezcla de
aproximadamente 70/30 de TP con respecto a T2P, sin embargo esto da
como resultado la solubilidad en agua limitada. Antes de que pueda
usarse la mezcla en una aplicación cosmética, la solubilidad en
agua debe aumentarse formando complejos según la
inven-
ción.
ción.
Los consumidores han empezado a preferir cremas,
lociones y vehículos de gel transparentes para su uso en la piel y
el cabello, particularmente para el cuidado de lactantes, ya que
esto es un símbolo de pureza y suavidad. Los fosfatos de tocoferilo
disponibles antes de los presentes desarrollos no podrían usarse en
tales productos transparentes ya que tienen solubilidad en agua
limitada y forman emulsiones opacas. Finalmente, las lociones y
cremas opacas preparadas con tales mezclas de fosfato de tocoferilo
anteriores tienen problemas de estabilidad considerables a
temperaturas elevadas y temperaturas por debajo de la congelación
debido a la solubilidad en agua limitada de los fosfatos de
tocoferilo.
Los complejos de derivado de fosfato de
tocoferilo son solubles en agua y por tanto potencian la
incorporación de tocoferol en fármacos a base de agua y
formulaciones cosméticas. La solubilidad en agua de los complejos
también aumenta la estabilidad de las formulaciones a lo largo de un
amplio intervalo de temperaturas y permite la fabricación de
disoluciones claras o transparentes. También se ha encontrado que
los complejos tienen un aumento de la actividad superficial y
muestran buenas propiedades de formación de espuma. Esto hace que el
complejo sea útil para obtener productos cosméticos tales como
agentes de limpieza y champú. Los complejos proporcionan productos
cosméticos estables, que son aceptables por los consumidores
mientras que minimizan los problemas con las actuales formulaciones
de tocoferol.
Los complejos de derivado de fosfato de
tocoferilo pueden usarse en diversos productos incluyendo barras
antitranspirantes, barras desodorantes, filtros solares,
limpiadores faciales, desmaquilladores, pomadas capilares, geles
faciales, cremas hidratantes
aceite-en-agua, lociones,
acondicionadores, champús, champús acondicionadores, pasta de
dientes y geles de baño espumantes.
La formulación de la invención también puede
administrarse en cualquier sistema de administración de fármaco
adecuado aplicado a la dermis incluyendo parches, geles,
preparaciones de liberación lenta, emplastos, aerosoles y otros
sistemas de liberación sostenida o retardada diseñados para alterar
la cinética de absorción.
Un experto en la técnica conocerá qué
componentes pueden usarse como vehículo aceptable para las
composiciones de la presente invención. Estos incluirán excipientes
tales como disolventes, tensioactivos, emolientes, conservantes,
colorantes, fragancias y similares.
También se proporciona un método para aumentar
la solubilidad en agua y/o las propiedades detergentes de derivados
de fosfato de tocoferilo que comprende la etapa de hacer reaccionar
el tocoferol fosforilado con uno o más agentes complejantes tal
como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se explicará ahora adicionalmente y
se ilustrará en referencia a los siguientes ejemplos no
limita-
tivos.
tivos.
\newpage
Se usaron los siguientes componentes en los
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se preparan complejos de fosfatos de tocoferilo
con tensioactivo anfolítico (complejo A).
Se trató el tocoferol con P_{4}O_{10} tal
como se expone en el documento PCT/AU00/00452 seguido de hidrólisis
de T_{2}P_{2}. Se hizo reaccionar la mezcla resultante de
fosfato de tocoferilo con una cantidad equimolar de
N-lauril-beta-imino-dipropionato
de disodio. Se ajustó el contenido en agua para formar una
suspensión viscosa de aproximadamente el 30-70% p/p
de sólidos totales. Se ajustó el pH X a 6,0-6,5
usando o bien ácido cítrico o bien tensioactivo
beta-imino adicional. La suspensión puede secarse
hasta la concentración de agente activo deseada como suspensión o
como polvo por medio de cualquier procedimiento de secado
convencional, por ejemplo, secado en bandejas en estufa y puede
molerse por medio de un molino fitzmill hasta el tamaño de partícula
deseado. El producto terminado era un polvo no aglomerado de blanco
a color hueso o una suspensión acuosa, cualquiera de los cuales
podía dispersarse en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se prepararon complejos de fosfatos de
tocoferilo con un tensioactivo zwitteriónico a partir de sales de
sodio de fosfatos de tocoferilo (complejo B). Se sometieron a
prueba las sales de sodio de fosfato de tocoferilo, el tensioactivo
zwitteriónico y el complejo B para detectar las propiedades de
formación de espuma usando la prueba de espuma manual.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se trató el tocoferol con P_{4}O_{10} tal
como se expone en el documento PCT/AU00/00452 seguido de hidrólisis
de T_{2}P_{2}. Tras la hidrólisis, se neutralizaron los fosfatos
de tocoferilo hasta obtener las sales de mono y disodio. El
producto resultante era una pasta de color tostado viscosa con un
color Gardner de aproximadamente 8-10 y un pH
de
8,0-8,5.
8,0-8,5.
Una disolución acuosa al 2% p/p de esta pasta
formó una emulsión con un tamaño de partícula de al menos 10 micras
(lechosa), que producía poca espuma o no producía espuma según las
pruebas de formación de espuma manual. La emulsión era inestable
tras dos días a 50ºC y tras una semana a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Se mezclaron cuarenta partes de la pasta de
fosfatos de tocoferilo formada en la parte A con 60 partes de
cocamidopropilbetaína que contenía suficiente agua para formar una
suspensión al 40% p/p usando una mezcladora Waring. La razón en
peso de betaína con respecto a fosfato de tocoferilo era de 1,5:1.
Se ajustó el pH a 6,0-6,5 usando ácido cítrico.
Una disolución de agente activo al 5% que
contenía fosfato de tocoferilo al 40% (equivalente a la disolución
al 2% p/p preparada en la parte A) formó una disolución translúcida
con partículas inferiores a 2 micras, que producía espuma abundante
por medio de las pruebas de formación de espuma manual. Esta espuma
era más densa que la espuma producida por o bien la
cocamidopropilbetaína o bien los fosfatos de tocoferilo de la parte
A solos. Las pruebas de formación de espuma manual mostraron que una
cantidad residual del producto proporcionaba una sensación táctil a
la piel (un indicio de adherencia a la piel y fibra de
queratina).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En este ejemplo, se combinaron en seco los
complejos. Ciertos complejos también pueden secarse en seco antes o
bien de formar la suspensión o bien de mezclarse in situ.
Se molieron cuarenta partes de sales de sodio
mixtas de fosfatos de tocoferilo hasta obtener un polvo por medio
de liofilización y se mezclaron en una mezcladora Waring con sesenta
partes de Deriphat 160 (un polvo no aglomerado al 97%) durante
veinte minutos para formar un polvo no aglomerado homogéneo que
consistía en complejos de
lauril-imino-dipropionato de
disodio-fosfato de tocoferilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
En este ejemplo, se formuló un gel de baño y
para las manos usando el complejo A del ejemplo 1.
Se calentaron las sales de fosfato de tocoferilo
con agua hasta transparencia y homogeneidad. Se añadió laurilsulfato
de amonio y se mezcló hasta transparencia. Se añadió cocamida
Mea y se ajustó el pH a de 5,5 a 6,0 con ácido cítrico. Se
enfrió la disolución hasta 35ºC y se añadió Kathon CG y se mezcló
durante diez minutos. Se añadió agua desionizada para completar el
producto terminado hasta 100 partes en total. Se añadió cloruro de
sodio para ajustar la viscosidad hasta 4000-5000
centipoises a 25ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se formuló un gel de ducha espumante para la
piel/el cabello para deportes y eliminación del cloro usando el
complejo B del ejemplo 2.
Se mezclaron quince partes del complejo B al 40%
del ejemplo 2 con cincuenta partes de agua y se calentaron hasta
50ºC y se mezclaron hasta transparencia y homogeneidad. Se añadieron
treinta partes de
lauril-3-eter-sulfato
de sodio activo al 30% y se mezclaron hasta que la disolución fue
transparente y homogénea. Se añadieron tres partes de cocamida
mea y se ajustó el pH a 6-6,5 con ácido láctico
seguido de enfriamiento hasta 3,5ºC. Se añadieron 0,1 partes de
conservante kathon cg 0.2 seguido de agua desionizada hasta el 100%
en total para dar la siguiente
fórmula:
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El complejo también puede prepararse in
situ mientras se mezcla el producto cosmético terminado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se preparó un gel de ducha y un champú para
deportes con la formación in situ de los complejos de fosfato
de tocoferilo.
Se calentaron sesenta partes de agua desionizada
hasta 60-70ºC seguido de la adición de siete partes
de cocamidopropilbetaína al 35% y se mezclaron hasta transparencia.
Se añadieron dos partes de sales de sodio mixtas de fosfato de
tocoferilo y se mezclaron hasta transparencia y homogeneidad. Se
añadieron veinticinco partes de
lauril-2-eter-sulfato
de sodio al 50% y se mezclaron hasta que la disolución fue
transparente. Se añadieron tres partes de cocamida mea y se
mezclaron hasta transparencia. Se ajustó el pH a
5,0-5,5 con ácido cítrico y se enfrió hasta 35ºC.
Se añadieron el conservante, el colorante y la fragancia y se ajustó
el lote hasta el 100% con agua desionizada para proporcionar la
siguiente fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los geles de este tipo requieren con frecuencia
una modificación reológica usando polímeros semisintéticos tales
como gomas celulósicas según sea necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se preparó un champú acondicionador económico a
partir de la formulación del ejemplo 6.
Se diluyó el producto del ejemplo 6 con agua
desionizada a una razón en p/p de 75 partes del ejemplo 6 con
respecto a veinticinco partes de agua para proporcionar un champú
con una viscosidad de 3000 cps a 25ºC. El producto era transparente
y estable tal como en el ejemplo 6. El producto tiene una alta
capacidad limpiadora/de formación de espuma con el beneficio
adicional de proporcionar cuerpo o volumen percibido al cabello.
Pueden producirse aplicaciones de las sales de
complejo diseñadas para zonas no espumantes tales como
acondicionadores para el cabello, cremas corporales y faciales,
productos solares, para el afeitado y para labios etc., usando una
cadena de alquilo superior como grupo hidrófobo en la parte anfótera
del complejo y/o por medio del uso de sales catiónicas tales como
las usadas en acondicionadores para el cabello. Estos productos
pueden prepararse usando cualquiera de los métodos anteriores de
formación de complejos.
\newpage
Ejemplo
8
(Referencia)
Se preparó un acondicionador para el cabello que
requiere aclarado usando fosfatos de tocoferilo con un tensioactivo
catiónico para formar un complejo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
9
(Referencia)
Se preparó una crema facial antienvejecimiento
usando un análogo de isoestearilo de imidazolina (tensioactivo
anfótero).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclar las partes A y B en recipientes
separados y calentar hasta 80ºC. Añadir A a B y mezclar a 80ºC
durante 10 minutos. Enfriar hasta 60ºC, entonces añadir C. Enfriar
hasta 60ºC, entonces añadir D.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
10
(Referencia)
Se preparó una barra de labios sin lanolina
usando el complejo del ejemplo 9.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Barra de labios estable con buen rendimiento y
sabor agradable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se preparó una loción tal como sigue. Se
mezclaron los siguientes componentes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
15
Se fabricó una crema mezclando los siguientes
componentes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se preparó un gel según la presente invención
combinando los siguientes componentes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se añadieron quince mg de Carbomer (15 mg) a
agua destilada (495 mg) mientras se agitaba. Se continuó la
agitación durante aproximadamente 45 minutos. Se añadió una
disolución de hidróxido de sodio (4,09 mg) en agua destilada (4,9
ml) y se continuó agitando durante 10 minutos. Se añadieron alcohol
etílico (150 ml) y salicilato de metilo (1 mg) a la disolución
agitada, seguido de complejo de fosfato de tocoferilo (un 50% de
complejo de TP del ejemplo 1 - un 50% de agua) (400 mg) y agua
destilada (80 ml). Se agitó la mezcla resultante hasta que se
obtuvo un gel suave.
\newpage
Ejemplo
16
Se preparó la siguiente formulación de gel según
el procedimiento descrito en el ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se prepararon composiciones acuosas de gel según
la siguiente formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se preparó una loción con filtro solar tal como
sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
Calentar A y C por separado hasta 80ºC. Añadir A
a C mientras se mezcla con un homogeneizador durante de 2 a 3 min.
Retirar la mezcla del homogeneizador, añadir B (que se ha calentado
hasta 70ºC) y entonces enfriar hasta temperatura ambiente.
Ejemplo
19
Se preparó una pasta de dientes tal como
sigue:
Mezclar entre sí los componentes de A, entonces
añadir todos los artículos de B a A y mezclar hasta uniformidad.
Añadir C y mezclar hasta uniformidad. Finalmente, añadir D mezclando
lentamente hasta uniformidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se preparan formulaciones de complejo anfótero
de fosfato de tocoferilo tal como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se analizó el complejo de
alfa-tocoferil-fosfato de
disodio-N-lauril-imino-dipropionato
(una razón en peso de
N-lauril-imino-dipropionato/fosfato
mixto de 60/40) en pruebas tal como sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo espectros de ^{31}P a
temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DPX300.
Se disolvió la mezcla de complejo en CDCl_{3}.
El espectro tenía un pico simple a -2,9 ppm y un pico simple a -7,9
ppm. También había un pico pequeño para fosfatos inorgánicos a 1,0
ppm.
El espectro de
monotocoferil-fosfato de disodio puro (disuelto en
THF/H_{2}O (2:1)) consistía en un pico simple a 1,1 ppm. El
espectro de ditocoferil-fosfato de sodio puro
(disuelto en THF/H_{2}O (2:1)) consistía en un pico simple a
-7,5.
A partir de esta información puede concluirse
que se formó un complejo de fosfato de
monotocoferilo-N-lauril-imino-dipropionato
y corresponde al pico a -2,9 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Entonces se analizó el producto de complejo
mediante espectroscopía de masas por electrospray en un
espectrómetro Micromass Platform II usando un voltaje de
aceleración de 40 V. El espectro tenía picos a 328 de
N-lauril-imino-dipropionato,
509 de fosfato de monotocoferilo, 838 de complejo de fosfato de
monotocoferilo-N-lauril-imino-dipropionato
y 922 de fosfato de tocoferilo.
El complejo de fosfato de
monotocoferilo-N-lauril-imino-dipropionato
superó el campo de aceleración intenso. Una sal típica se
disociaría en un campo electrónico de este tipo. Por tanto, es
evidente que el complejo de fosfato de
monotocoferilo-N-lauril-imino-dipropionato
no es una sal típica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó un osmómetro de presión de vapor para
investigar la disociación del complejo de
alfa-tocoferilfosfato de
disodio-N-lauril-imino-dipropionato
comparando la disminución de la temperatura de equilibrio para dar
una presión parcial idéntica de vapor de agua debido a una
disminución del agua pura frente a diversas disoluciones como
indicio de los moles relativos del soluto. El instrumento no produce
una temperatura absoluta sino que en su lugar da una escala
arbitraria que está relacionada directamente con el cloruro de sodio
como soluto, por tanto para cloruro de sodio 0,1 M, el rendimiento
era un efecto de 29 unidades.
El
N-lauril-imino-dipropionato
solo da tres iones y a 0,05 M el efecto era de 38 unidades. Si se
disocia fácilmente el complejo, entonces se esperaría que el
fosfato de tocoferilo adicional aumentase el efecto en una razón de
3:5 mediante la adición del grupo amino cargado como catión y el
anión hidrogenofosfato de tocoferilo. Sin embargo, la adición de
0,05 M de fosfato de tocoferilo al
N-lauril-imino-dipropionato
0,05 M dio como resultado una disolución con 36 unidades.
Este resultado demuestra que el complejo no se
ioniza en agua. Por tanto, el complejo no era una sal típica en la
que los enlaces iónicos se rompen fácilmente por los disolventes con
alta constante dieléctrica, tal como el agua. El comportamiento del
complejo se parece a ferricianuro de potasio en el que el ion
ferricianuro no se considera una sal ya que el enlace de
cianuro-hierro no se rompe por el agua como
disolvente, tales iones se denominan complejos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se disolvió el tocoferilfosfato de disodio (1,3
g) en 2 ml de agua. Se añadió clorhidrato de arginina (0,5 g) y se
mezcló a fondo la mezcla durante una hora. Se aumentó la viscosidad
de la mezcla hasta que se formó un gel, lo que indica que se había
producido una reacción.
Entonces se analizó el producto de complejo
mediante espectroscopía de masas por electrospray en un
espectrómetro Micromass Platform II usando un voltaje de
aceleración de 40 V. El espectro mostró picos a 510 (fosfato de
tocoferilo) y 683 (complejo de fosfato de
tocoferilo-arginina) unidades de masa. El pico 683
indica que el enlace entre arginina y fosfato de tocoferilo superó
el campo de aceleración intenso y por tanto es muy fuerte. Una sal
típica no habría superado un campo de este tipo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
(Referencia)
Se trató amoxicilina con P_{4}O_{10} tal
como se expone en el documento PCT/AU00/00452 para preparar sus
derivados de fosfato. Se dispersaron 445,4 g (1 mol) de ácido
amoxicilina-fosfórico en 2 l de agua y se añadieron
327,6 g de Deriphat y se mezclaron durante 10 minutos para generar
el complejo. Entonces se secó la disolución para dar el complejo.
Se demostró que el complejo se disolvía fácilmente en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
(Referencia)
Se utilizan colirios de timolol para reducir la
secreción acuosa del epitelio ciliar y aliviar los síntomas del
glaucoma de ángulo abierto. Colirios estériles que contienen 2,5
mg/ml de timolol pueden mezclarse con disolución de hipromelosa 3
mg/ml para reducir la sensación de "escozor" y mejorar la
absorción del producto.
Cuando se mezclan 30 mg de timolol con ácido
fosfórico y ácido graso en exceso en agua estéril, se forma el
fosfato de timolol. Se añadió Deriphat en una cantidad equimolar al
fosfato de timolol añadido y se mezcló durante 10 minutos para
formar un complejo que es más soluble en agua que la disolución de
timolol-hipromelosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
(Referencia)
Se disolvió ubiquinilfosfato de disodio (0,3 g)
en 2 ml de agua. Se disolvió Deriphat (0,14 g) en 2 ml de agua y
entonces se añadió a la mezcla de fosfato de ubiquinilo y se mezcló
a fondo durante una hora. Se aumentó la viscosidad de la mezcla
hasta que se formó un gel, lo que indica que se había producido una
reacción.
Se analizó el producto mediante espectrometría
de masas por electrospray en un espectrómetro Micromass Platform II
usando un voltaje de aceleración de 40 V. El espectro mostró picos a
945 (fosfato de ubiquinilo) y 1273 (complejo de fosfato de
ubiquinilo-N-lauril-imino-dipropionato).
El pico 1273 indica que el enlace entre
N-lauril-imino-dipropionato
y fosfato de ubiquinilo superó el campo de aceleración intenso y
por tanto es muy fuerte. Una sal típica no habría superado un campo
de este tipo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Se compararon las propiedades de penetración en
la piel de fosfato de tocoferilo complejado y no complejado (no
complejado (sales de sodio)) con respecto al acetato de
tocoferilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los materiales de prueba basándose
en el 5% de agentes activos mixtos tocoferol (T), fosfato de
tocoferilo (TP) y difosfato de tocoferilo (T2P) o acetato de
tocoferilo en un vehículo que consistía en agua destilada/etanol
95/5 con pH ajustado (si es necesario a 6,5-7,0 con
ácido cítrico o NaOH diluido).
\vskip1.000000\baselineskip
El TPC usado era ácido
lauril-imino-dipropiónico-fosfato
de tocoferilo; se formó un complejo de éster de fosfato anfótero
tensioactivo a partir de ácido
lauril-imino-propiónico (Deriphat
160) y fosfatos de tocoferilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución de TPC se basaba en el 40% de
fosfatos mixtos activos ya que se hicieron reaccionar/se combinaron
los anteriores en una razón en peso de anfótero/fosfato mixto de
60/40 (razón molar de 1,9-1). Se disolvió el 12,5%
en p/p de TPC en el 87,5% en p/p de la mezcla agua/etanol 95/5.
\vskip1.000000\baselineskip
La DSS era similar en el contenido en TP y T2P,
sin embargo, a diferencia de TPC, la DSS existía como sales de
sodio mixtas. Se preparó una suspensión del 6,25% en p/p de DSS al
80% en un 93,75% en p/p de la mezcla agua/etanol 95/5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo acetato de tocoferilo de Roche/BASF.
Se dispersó el 5,0% en p/p de TA en el 95,0% en p/p de la mezcla de
agua/etanol 95/5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluaron las formulaciones de prueba en
estudios in vitro de penetración en la piel humana. Se
analizaron muestras para detectar los fosfatos de mono y
ditocoferilo, alfa-tocoferol libre y acetato de
tocoferilo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución
(HPLC). Se realizaron las pruebas por DermTech International (San
Diego, CA). Se obtuvo y se preparó piel de cadáver humano. Se evaluó
cada formulación en secciones por triplicado para cada donador a
una dosis aplicada por vía tópica de 5 \mul/cm^{2}. Se
recogieron las disoluciones de receptor a lo largo de 48 horas a
intervalos de tiempo preseleccionados. Tras 48 horas se lavó la
superficie de la piel con alcohol isopropílico, y se recogió la
piel y se dividió en epidermis y dermis. Se extrajeron las
secciones de piel con alcohol isopropílico. Se trataron todas las
muestras recogidas y se sometieron a ensayo para detectar
tocoferol, acetato de tocoferilo, fosfato de tocoferilo y fosfato de
ditocoferilo.
El equilibrio de masa de las muestras es de
entre el 80-120% de la dosis aplicada.
\newpage
No se observaron tocoferoles en la disolución de
receptor. Esto podría ser un resultado de cantidades que están por
debajo de los límites de detección, o la degradación de las diversas
especies de tocoferol en otros compuestos, aún sin
caracterizar.
- (a)
- El T, TP y T2P en las formulaciones de DSS y TPC penetran en la piel de manera más eficaz que TA.
- (b)
- El TPC es un mejor sistema de administración que DSS tal como se muestra por la razón de penetración de TP superior en la dermis/epidermis.
- (c)
- La penetración potenciada de los fosfatos de tocoferilo de TPC, es lo más probablemente el resultado de las propiedades tensioactivas de TPC. El TPC es más eficaz para reducir la tensión superficial en la superficie de contacto líquido/piel en comparación tanto con DSS como con TA. El último es el más hidrófobo de los tres materiales de prueba y forma una mala dispersión en el vehículo de agua/alcohol.
La expresión "que comprende" y formas de la
expresión "que comprende" tal como se usa en esta descripción
y en las reivindicaciones no limita la invención reivindicada para
excluir cualquier variante o adición.
Serán evidentes fácilmente modificaciones y
mejoras para la invención para los expertos en la técnica. Tales
modificaciones y mejoras pretenden estar dentro del alcance de esta
invención.
Claims (18)
1. Composición que comprende el producto de
reacción de:
- (a)
- uno o más derivados de fosfato de tocoferol; y
- (b)
- uno o más agentes complejantes seleccionados del grupo que consiste en arginina y aminas sustituidas de fórmula:
NR^{1}R^{2}R^{3}
- \quad
- en la que R^{1} se selecciona del grupo que consiste en R^{4} y R^{4}CO, siendo R^{4} radicales alquilo mixto de cadena lineal o ramificada de desde C6 hasta C22;
- \quad
- R^{2} y R^{3} son o bien ambos R^{5} o bien uno R^{5} y uno H, eligiéndose R^{5} del grupo que consiste en -CH_{2}C(O)OX, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}SO_{3}X, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OPO_{3}X, -CH_{2}CH_{2}C(O)OX, -CH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}SO_{3}X o -CH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}OPO_{3}X y X es H, Na; K o alcanolamina; o
- \quad
- en la que cuando R^{1} es R^{4}CO entonces R^{2} es (CH_{3}) y R^{3} es -(CH_{2}CH_{2})N(C_{2}H_{4}OH)-CH_{2}CH_{2}OPO_{3}Na o R^{2} y R^{3} son ambos -(CH_{2}CH_{2})N(C_{2}H_{4}OH)CH_{2}COOH.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el agente complejante es arginina.
3. Composición según la reivindicación 1, en la
que el agente complejante es una amina sustituida
NR^{1}R^{2}R^{3} según la reivindicación 1.
4. Composición según la reivindicación 1, en la
que el agente complejante es
N-lauril-imino-dipropionato
o
N-lauril-beta-imino-dipropionato
de disodio.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la razón molar de los
derivados de fosfato de tocoferol con respecto a agentes
complejantes está en el intervalo de desde 1:10 hasta 10:1,
preferiblemente en el intervalo de desde 1:2 hasta 2:1.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el tocoferol es
alfa-tocoferol, beta-tocoferol o
gamma-tocoferol.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el tocoferol es
alfa-tocoferol.
8. Composición según la reivindicación 1, en la
que el derivado de fosfato es un ácido de fosfato libre, una sal
del mismo, un éster de difosfato, éster mixto o un compuesto de
fosfatidilo en el que el oxígeno del fosfato libre forma un enlace
con un grupo alquilo o alquilo sustituido.
9. Composición según la reivindicación 8, en la
que la sal es una sal de sodio de fosfato de tocoferilo.
10. Composición según la reivindicación 1, en la
que hay más de un derivado de fosfato de tocoferol.
11. Composición según la reivindicación 1, en la
que hay más de un derivado de fosfato de más de tocoferol.
12. Composición según la reivindicación 1,
comprendiendo la composición desde aproximadamente el 0,5 hasta
aproximadamente el 30 por ciento en peso, preferiblemente desde
aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 20 por ciento en
peso, más preferiblemente desde aproximadamente el 2 hasta
aproximadamente el 15 por ciento en peso y lo más preferiblemente
desde aproximadamente el 3 hasta aproximadamente el 12 por ciento en
peso, del producto de reacción basándose en el peso total de la
composición.
13. Composición según la reivindicación 12,
comprendiendo la composición desde aproximadamente el 5 hasta
aproximadamente el 10 por ciento en peso del producto de reacción
basándose en el peso total de la composición.
14. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que comprende además un vehículo.
15. Uso de la composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14 en un producto cosmético.
16. Uso según la reivindicación 15, en el que el
producto cosmético es un agente de limpieza, una barra
antitranspirante, una barra desodorante, un filtro solar, un
limpiador facial, un desmaquillador, una pomada capilar, un gel
facial, una crema hidratante de aceite en agua, una loción, un
acondicionador, un champú, un champú acondicionador, una pasta de
dientes o un gel de baño espumante.
\newpage
17. Formulaciones terapéuticas para su uso en
seres humanos, animales o plantas que comprenden la composición
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo
aceptable.
18. Método para mejorar la biodisponibilidad de
tocoferol que comprende la etapa de hacer reaccionar:
- (a)
- uno o más derivados de fosfato de tocoferol; con
- (b)
- uno o más de los agentes complejantes según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24799700P | 2000-11-14 | 2000-11-14 | |
| US247997P | 2009-10-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2334207T3 true ES2334207T3 (es) | 2010-03-08 |
Family
ID=22937219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01983308T Expired - Lifetime ES2334207T3 (es) | 2000-11-14 | 2001-11-14 | Composiciones que comprenden complejos de derivados de fosfato de tocoferol. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20040097472A1 (es) |
| EP (1) | EP1339413B1 (es) |
| JP (1) | JP2004513183A (es) |
| KR (1) | KR100612398B1 (es) |
| CN (1) | CN1262274C (es) |
| AT (1) | ATE444756T1 (es) |
| AU (2) | AU2002214821B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0115953B8 (es) |
| CA (1) | CA2426885C (es) |
| DE (1) | DE60140141D1 (es) |
| ES (1) | ES2334207T3 (es) |
| MX (1) | MXPA03003585A (es) |
| WO (1) | WO2002040034A1 (es) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPR549901A0 (en) * | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
| CN1262274C (zh) * | 2000-11-14 | 2006-07-05 | 生命健康科学有限公司 | 磷酸盐衍生物复合物 |
| MXPA04000654A (es) * | 2001-07-27 | 2004-03-19 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Terapia dermica usando derivados de fosfato de agente de transferencia de electrones. |
| AUPR684801A0 (en) * | 2001-08-06 | 2001-08-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Supplement therapy |
| CA2466536C (en) * | 2001-12-13 | 2012-02-07 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Transdermal transport of compounds |
| AU2002950713A0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
| US6645514B1 (en) * | 2002-12-19 | 2003-11-11 | Access Business Group International, Llc | Increasing skin cell renewal with water-soluble Vitamin E |
| KR20050089045A (ko) * | 2002-12-19 | 2005-09-07 | 액세스 비지니스 그룹 인터내셔날 엘엘씨 | 수용성 비타민 ｅ에 의한 피부 세포 재생의 증가 |
| ATE534384T1 (de) * | 2003-01-17 | 2011-12-15 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Verbindungen mit proliferationshemmenden eigenschaften |
| AU2003901812A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphates of secondary alcohols |
| AU2003901813A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Pharmaceutical derivatives |
| AU2003901815A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphate derivatives |
| US7780873B2 (en) * | 2004-02-23 | 2010-08-24 | Texas A&M University System | Bioactive complexes compositions and methods of use thereof |
| US8628690B2 (en) * | 2004-02-23 | 2014-01-14 | The Texas A&M University System | Nanoemulsion compositions and methods of use thereof |
| CN1946401B (zh) * | 2004-03-03 | 2011-11-02 | 生命健康科学有限公司 | 生物碱制剂 |
| DE602005025979D1 (de) | 2004-03-03 | 2011-03-03 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Alkaloid-formulierungen |
| BRPI0513673B8 (pt) * | 2004-08-03 | 2021-07-27 | Vital Health Sciences Pty Ltd | método para produzir um medicamento para aumentar a eficácia e o transporte dos compostos biologicamente ativos enteralmente administrados, e composição farmacêutica |
| US20090239827A1 (en) * | 2005-03-03 | 2009-09-24 | Esra Ogru | Compounds having lipid lowering properties |
| KR20070108382A (ko) * | 2005-03-03 | 2007-11-09 | 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 | 항암성 화합물 |
| AU2006257714B2 (en) * | 2005-06-17 | 2011-07-21 | Vital Health Sciences Pty Ltd | A carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof |
| EP1893159B1 (en) | 2005-06-17 | 2015-09-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | A carrier comprising one or more di- and/or monophosphate derivatives of electron transfer agents |
| KR20080085839A (ko) * | 2005-12-23 | 2008-09-24 | 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 | 사이토킨 조절 특성을 가진 화합물 |
| JP5180556B2 (ja) * | 2006-10-13 | 2013-04-10 | 昭和電工株式会社 | ユビキノン誘導体またはその塩を含む皮膚外用剤および化粧料ならびにこれらの使用方法 |
| EP2188296A1 (en) * | 2007-08-31 | 2010-05-26 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds for inhibiting wip1, prodrugs and compositions thereof, and related methods |
| WO2009099167A1 (ja) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Showa Denko K.K. | 養毛化粧料 |
| DE102009054782A1 (de) * | 2009-12-16 | 2011-06-22 | Henkel AG & Co. KGaA, 40589 | Mund- und Zahnpflege- und -reinigungsmittel mit Alkylpyridiniumsalzen I |
| RU2012133467A (ru) * | 2010-02-05 | 2014-02-10 | Фосфейдженикс Лимитед | Композиция носителя |
| WO2011094814A1 (en) * | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
| MX2012011355A (es) | 2010-03-30 | 2012-11-30 | Phosphagenics Ltd | Parche de suministro transdermico. |
| FR2969924B1 (fr) * | 2010-12-30 | 2013-11-15 | Lvmh Rech | Composition comprenant un phosphate de tocopherol |
| US9561243B2 (en) | 2011-03-15 | 2017-02-07 | Phosphagenics Limited | Composition comprising non-neutralised tocol phosphate and a vitamin A compound |
| US9084826B2 (en) * | 2012-05-01 | 2015-07-21 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid conjugates of statin and FXR agonists; compositions and method of uses |
| US9622951B2 (en) | 2012-10-29 | 2017-04-18 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions |
| JP6122646B2 (ja) * | 2013-01-23 | 2017-04-26 | 昭和電工株式会社 | 皮膚外用剤 |
| JP6116258B2 (ja) * | 2013-01-23 | 2017-04-19 | 昭和電工株式会社 | 皮膚外用剤およびその製造方法 |
| ITAN20130224A1 (it) * | 2013-11-25 | 2015-05-26 | Marisa Patriarca | Rimedio per arrestare la caduta dei capelli. |
| CN105616177B (zh) * | 2014-10-27 | 2018-12-07 | 博和生物科技（成都）有限公司 | 一种具有牙齿靶向功能的纳米粒及其制备方法和口腔护理产品 |
| RU2742650C2 (ru) * | 2015-12-09 | 2021-02-09 | Фосфейдженикс Лимитед | Фармацевтический состав |
| AU2016367708B2 (en) * | 2015-12-09 | 2022-07-14 | Phosphagenics Limited | Pharmaceutical formulation |
| KR102647670B1 (ko) * | 2016-12-21 | 2024-03-15 | 아베초 바이오테크놀로지 리미티드 | 방법 |
| CN109106608B (zh) * | 2018-09-18 | 2021-07-20 | 中国日用化学研究院有限公司 | 一种清洁皮肤固体颗粒和防止皮肤沉积固体颗粒的洗面奶及其制备方法 |
Family Cites Families (142)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2407823A (en) * | 1946-09-17 | Antihemorrhagic esters and methods | ||
| US465437A (en) * | 1891-12-15 | Boiler-tube cleaner | ||
| US2047823A (en) * | 1933-04-22 | 1936-07-14 | Metalcraft Corp | Headlight for toy vehicles |
| US2667479A (en) * | 1951-01-30 | 1954-01-26 | Merck & Co Inc | Benzimidazole phosphate |
| US2913477A (en) * | 1957-03-22 | 1959-11-17 | Merck & Co Inc | Antihemorrhagic compounds and processes for preparing the same |
| US3127434A (en) * | 1959-10-20 | 1964-03-31 | Hoffmann La Roche | Dihydrovitamin k monophosphate compounds and preparation thereof |
| US3212901A (en) * | 1961-06-07 | 1965-10-19 | Eastman Kodak Co | Stabilized tocopherol concentrates and process for preparing the same |
| US3607765A (en) * | 1968-11-29 | 1971-09-21 | Colgate Polmolive Co | Detergent softener compositions |
| DE2526938C2 (de) * | 1975-02-14 | 1982-04-22 | F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, 4002 Basel | Vitaminpräparate |
| US4141938A (en) * | 1976-10-07 | 1979-02-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Production of acid orthophosphoric acid ester mixtures |
| US4444755A (en) * | 1978-01-23 | 1984-04-24 | Efamol Limited | Treatment for skin disorders |
| US4299906A (en) * | 1979-06-01 | 1981-11-10 | American Hoechst Corporation | Light-sensitive color proofing film with surfactant in a light-sensitive coating |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| IT1157269B (it) * | 1982-03-19 | 1987-02-11 | Seuref Ag | Nuove formulazioni farmaceutiche contenenti il coenzima q10 adatte per la somministrazione topica |
| JPS5944375A (ja) * | 1982-09-06 | 1984-03-12 | Senjiyu Seiyaku Kk | α−トコフエロ−ルリン酸エステルの安定な水溶液 |
| CH661438A5 (it) * | 1984-04-09 | 1987-07-31 | Seuref Ag | Composizioni farmaceutiche ad azione antianossica e metabolica cerebrale. |
| JPS618690A (ja) * | 1984-06-23 | 1986-01-16 | Daihatsu Motor Co Ltd | 車両用障害物探査装置 |
| JPS6191137A (ja) * | 1984-10-11 | 1986-05-09 | Kao Corp | 外用薬剤組成物 |
| JP2540294B2 (ja) * | 1985-04-09 | 1996-10-02 | 花王株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| DE3602669A1 (de) * | 1986-01-31 | 1987-07-30 | Japan National Railway | Federnder ueberzug fuer eine direktverbindungs-schwelle |
| JPH0781138B2 (ja) * | 1986-12-02 | 1995-08-30 | 株式会社資生堂 | 抗酸化剤 |
| JPH0678214B2 (ja) * | 1986-12-02 | 1994-10-05 | 株式会社資生堂 | 頭髪化粧料 |
| DE3702766A1 (de) * | 1987-01-30 | 1988-08-11 | Henkel Kgaa | Verfahren zur herstellung und isolierung von monoalkylphosphorsaeureestern |
| JP3070744B2 (ja) * | 1987-04-10 | 2000-07-31 | 株式会社日立製作所 | ベクトル処理装置 |
| US4952495A (en) * | 1987-06-08 | 1990-08-28 | Eastman Kodak Company | Hydrolyzable compounds which release electron transfer agents and analytical use of same |
| US5446070A (en) * | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| US6028105A (en) * | 1989-04-06 | 2000-02-22 | Nigra; Thomas P. | Topical drug delivery composition and method |
| US5053222A (en) * | 1989-06-07 | 1991-10-01 | Shiseido Company Ltd. | Hair cosmetic composition |
| US5094848A (en) * | 1989-06-30 | 1992-03-10 | Neorx Corporation | Cleavable diphosphate and amidated diphosphate linkers |
| DE3927113C2 (de) * | 1989-08-17 | 1993-11-25 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg | Mittel zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IT1236843B (it) * | 1989-11-22 | 1993-04-21 | Simes | Processo per la preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o suoi derivati |
| US5374645A (en) * | 1990-01-22 | 1994-12-20 | Ciba-Geigy Corporation | Transdermal administation of ionic pharmaceutically active agents via aqueous isopropanol |
| FR2657526B1 (fr) * | 1990-01-31 | 1994-10-28 | Lvmh Rech | Utilisation d'un phosphate d'alpha-tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques, dermatologiques, ou pharmaceutiques; compositions ainsi obtenues. |
| US5595911A (en) * | 1990-03-14 | 1997-01-21 | Cold Spring Harbor Laboratory | Isolation of a cDNA encoding a protein tyrosine phosphatase which localizes to focal adhesions |
| US5041434A (en) * | 1991-08-17 | 1991-08-20 | Virginia Lubkin | Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application |
| US5114957A (en) * | 1990-05-08 | 1992-05-19 | Biodor U.S. Holding | Tocopherol-based antiviral agents and method of using same |
| WO1992007544A1 (en) * | 1990-10-26 | 1992-05-14 | Shiseido Co., Ltd. | External preparation for skin |
| SE9003665D0 (sv) * | 1990-11-16 | 1990-11-16 | Kabivitrum Ab | Morphine prodrugs |
| JP3035742B2 (ja) * | 1990-11-30 | 2000-04-24 | 昭和電工株式会社 | 化粧品 |
| FR2679904A1 (fr) * | 1991-08-01 | 1993-02-05 | Lvmh Rech | Utilisation d'un phosphate de tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques, ou pharmaceutiques et compositions ainsi obtenues. |
| US5643597A (en) * | 1991-08-01 | 1997-07-01 | Lvmh Recherche | Use of a tocopherol phosphate or one of its derivatives for the preparation of cosmetic or pharmaceutical compositions and compositions so obtained |
| US5474891A (en) * | 1991-10-30 | 1995-12-12 | Thomas Jefferson University | Plasma-based platelet concentrate preparations with additive |
| JP2994119B2 (ja) * | 1991-11-13 | 1999-12-27 | サンスター株式会社 | 起泡性洗浄剤 |
| EP0543417A1 (en) * | 1991-11-22 | 1993-05-26 | Lipogenics, Incorporated | Tocotrienols and tocotrienol-like compounds and methods for their use |
| US5282312A (en) * | 1991-12-31 | 1994-02-01 | Tessera, Inc. | Multi-layer circuit construction methods with customization features |
| JP3207494B2 (ja) * | 1992-04-02 | 2001-09-10 | ロート製薬株式会社 | 水性懸濁製剤 |
| US5741518A (en) * | 1992-08-03 | 1998-04-21 | L'oreal | Composition composed of an aqueous dispersion of stabilized vesicles of nonionic amphiphilic lipids |
| US5773457A (en) * | 1995-02-15 | 1998-06-30 | Cesar Roberto Dias Nahoum | Compositions |
| AU5171293A (en) * | 1992-10-14 | 1994-05-09 | Regents Of The University Of Colorado, The | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
| US6384043B1 (en) * | 1993-02-01 | 2002-05-07 | Gholam A. Peyman | Methods of alleviating pain sensations of the denuded eye with opioid analgesics |
| TW252918B (es) * | 1993-03-31 | 1995-08-01 | Senju Pharma Co | |
| JP3179629B2 (ja) * | 1993-06-24 | 2001-06-25 | 花王株式会社 | 液体洗浄剤組成物 |
| US5807542A (en) * | 1993-11-27 | 1998-09-15 | Knoll Aktiengesellschaft | Chemical compositions for inhibiting nitrosation reaction in toiletries and cosmetics |
| FR2715565B1 (fr) * | 1994-01-31 | 1996-03-15 | Oreal | Composition cosmétique ou dermatologique stabilisée contenant plusieurs précurseurs d'un même actif pour maximaliser sa libération, son utilisation. |
| US5554781A (en) * | 1994-03-30 | 1996-09-10 | Reierson; Robert L. | Monoalkyl phosphonic acid ester production process |
| JPH07278587A (ja) * | 1994-04-06 | 1995-10-24 | Kao Corp | 洗浄剤組成物 |
| US5589504A (en) * | 1994-07-26 | 1996-12-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment of newborn jaundice |
| HU215966B (hu) * | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| JP3558757B2 (ja) * | 1994-12-09 | 2004-08-25 | 花王株式会社 | リン酸エステルの製造法 |
| EP0796264B1 (en) * | 1994-12-09 | 2003-12-10 | Kao Corporation | Process for the preparation of phosophoric monoester |
| DE4444238A1 (de) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Wirkstoffkombinationen aus Zimtsäurederivaten und Flavonglycosiden |
| FR2730928B1 (fr) * | 1995-02-23 | 1997-04-04 | Oreal | Composition a base de vesicules lipidiques a ph acide et son utilisation en application topique |
| EP0766960B1 (en) * | 1995-04-21 | 2003-09-17 | Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | External preparations for treating dermatoses |
| JP3197787B2 (ja) * | 1995-05-17 | 2001-08-13 | 花王株式会社 | 分岐二量化アルキルリン酸塩基性アミノ酸塩の製造方法 |
| US5607968A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Avon Products, Inc. | Topical alkyl-2-O-L-ascorbyl-phosphates |
| DE69637277T2 (de) * | 1995-10-17 | 2008-05-08 | Showa Denko K.K. | Hochreine tocopherolphosphate, verfahren zu ihrer herstellung und analyse, und kosmetika |
| FR2741263B1 (fr) * | 1995-11-22 | 1997-12-26 | Oreal | Composition comprenant une dispersion aqueuse de vesicules lipidiques encapsulant un filtre uv a fonction acide et utilisations en application topique |
| US6077828A (en) * | 1996-04-25 | 2000-06-20 | Abbott Laboratories | Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia |
| US5885595A (en) * | 1996-05-13 | 1999-03-23 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Cosmetic composition with a retinol fatty acid ester |
| JPH09309813A (ja) * | 1996-05-22 | 1997-12-02 | Nonogawa Shoji Kk | 皮膚外用剤 |
| CA2209690A1 (en) * | 1996-07-31 | 1998-01-31 | Sachiko Matsuura | Therapeutic drug for acne vulgaris |
| JPH10155429A (ja) * | 1996-11-27 | 1998-06-16 | Showa Denko Kk | 動物に対するビタミンｅ供給方法および動物用トコフェロールリン酸エステル又はその塩類組成物 |
| US6022867A (en) * | 1996-11-27 | 2000-02-08 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Method of administering vitamin E to animals and compositions containing tocopheryl phosphates and salts thereof for animals |
| US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| US6727280B2 (en) * | 1997-01-07 | 2004-04-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation |
| WO1998032419A1 (fr) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Kao Corporation | Produit cosmetique |
| JP3389071B2 (ja) * | 1997-09-04 | 2003-03-24 | 花王株式会社 | 化粧料 |
| US5804168A (en) * | 1997-01-29 | 1998-09-08 | Murad; Howard | Pharmaceutical compositions and methods for protecting and treating sun damaged skin |
| WO1998040069A2 (en) * | 1997-03-13 | 1998-09-17 | Hexal Ag | Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations |
| US7179486B1 (en) * | 1997-04-01 | 2007-02-20 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing sustained release tablets |
| US5912225A (en) * | 1997-04-14 | 1999-06-15 | Johns Hopkins Univ. School Of Medicine | Biodegradable poly (phosphoester-co-desaminotyrosyl L-tyrosine ester) compounds, compositions, articles and methods for making and using the same |
| US5916915A (en) * | 1997-06-04 | 1999-06-29 | Pacific Corporation | Water-in-stable L-ascorbic acid derivative and a method for preparation thereof, and a skin-whitening cosmetic composition containing the same |
| US5928631A (en) * | 1997-06-09 | 1999-07-27 | The Procter & Gamble Company | Methods for controlling environmental odors on the body using compositions comprising uncomplexed cyclodextrins |
| US5906811A (en) * | 1997-06-27 | 1999-05-25 | Thione International, Inc. | Intra-oral antioxidant preparations |
| US5776915A (en) * | 1997-08-12 | 1998-07-07 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Phosphocholines of retinoids |
| US6096326A (en) * | 1997-08-15 | 2000-08-01 | Scandinavian-American Import/Export Corporation | Skin care compositions and use |
| EP1051181B1 (en) * | 1997-12-31 | 2004-03-17 | The University Of Kansas | Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof |
| US6461623B2 (en) * | 1998-04-13 | 2002-10-08 | Kao Corporation | Cosmetic composition |
| US6121249A (en) * | 1998-07-01 | 2000-09-19 | Donald L. Weissman | Treatment and prevention of cardiovascular diseases with help of aspirin, antioxidants, niacin, and certain B vitamins |
| JP2002519366A (ja) * | 1998-07-07 | 2002-07-02 | トランスダーマル・テクノロジーズ・インコーポレーテツド | 医薬的に活性な作用物質を迅速かつ非刺激的に経皮送達するための組成物、およびそのような組成物の調剤法およびそれらの送達 |
| JP2000058632A (ja) * | 1998-08-17 | 2000-02-25 | Sony Corp | ウエハ梱包材およびウエハ梱包方法 |
| US6770672B1 (en) * | 1998-09-23 | 2004-08-03 | Research Development Foundation | Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof |
| JP2002526446A (ja) * | 1998-09-23 | 2002-08-20 | リサーチ ディベロップメント ファンデーション | トロフェロール、トコトリエノール、その他のクロマン及び側鎖誘導体、並びにそれらの利用 |
| US6703384B2 (en) * | 1998-09-23 | 2004-03-09 | Research Development Foundation | Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof |
| US6153582A (en) * | 1998-11-05 | 2000-11-28 | Bausch & Lomb Surgical, Inc. | Defined serumfree medical solution for ophthalmology |
| US6048891A (en) * | 1998-12-17 | 2000-04-11 | Loma Linda University Medical Center | Use of γ-tocopherol and its oxidative metabolite LLU-α in the treatment of natriuretic disease |
| AUPQ037499A0 (en) * | 1999-05-14 | 1999-06-10 | Swig Pty Ltd | Improved process for phosphorylation and compounds produced by this method |
| AUPP829399A0 (en) * | 1999-01-25 | 1999-02-18 | Swig Pty Ltd | Recovery for chroman derivatives |
| US6156354A (en) * | 1999-01-29 | 2000-12-05 | Brandeis University | Hyper-absorption of vitamin E dispersed in milks |
| US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
| US6184247B1 (en) * | 1999-05-21 | 2001-02-06 | Amway Corporation | Method of increasing cell renewal rate |
| WO2000072862A1 (en) * | 1999-06-01 | 2000-12-07 | Ocean Spray Cranberries, Inc. | Cranberry seed oil extract and compositions containing components thereof |
| US6669951B2 (en) * | 1999-08-24 | 2003-12-30 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
| US6423742B1 (en) * | 1999-09-02 | 2002-07-23 | Drake Larson | Compositions for reducing vascular plaque formation and methods of using same |
| CA2385989A1 (en) * | 1999-09-27 | 2001-04-05 | Andrew Nienstedt | Compositions of tocol-soluble therapeutics |
| CN1243000C (zh) * | 2000-02-11 | 2006-02-22 | 研究发展基金会 | 生育酚、生育三烯酚、其它苯并二氢吡喃和侧链衍生物,及其用途 |
| US20030035812A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-02-20 | Shinobu Ito | Immune enhancement compositions and use thereof |
| US6346544B2 (en) * | 2000-03-02 | 2002-02-12 | Oklahoma Medical Research Foundation | Desmethyl tocopherols for protecting cardiovascular tissue |
| US6444220B2 (en) * | 2000-03-16 | 2002-09-03 | Teresa S. Wiley | Method and compositions for changing the contour of skin |
| US6361800B1 (en) * | 2000-04-13 | 2002-03-26 | Cooper Concepts, Inc. | Multi-vitamin and mineral supplement |
| US6485950B1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-11-26 | Council Of Scientific And Industrial Research | Isozyme of autoclavable superoxide dismutase (SOD), a process for the identification and extraction of the SOD in cosmetic, food and pharmaceutical compositions |
| KR100365070B1 (ko) * | 2000-08-29 | 2002-12-16 | 주식회사 태평양 | 토코페롤 유도체 및 그의 제조방법 |
| JP4818500B2 (ja) * | 2000-09-05 | 2011-11-16 | 株式会社ペンタプラストア | トコトリエノール誘導体及びその製造方法 |
| US20030206972A1 (en) * | 2000-10-13 | 2003-11-06 | Babish John G. | Compositions containing carotenoids and tocotrienols and having synergistic antioxidant effect |
| AUPR549901A0 (en) * | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
| CN1262274C (zh) * | 2000-11-14 | 2006-07-05 | 生命健康科学有限公司 | 磷酸盐衍生物复合物 |
| AU2002239748A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-24 | Galileo Laboratories, Inc. | Use of tocopherol, metabolites or derivatives thereof or flavonoid metabolites or derivatives thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of tissue ischemia |
| US20020151467A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-10-17 | Leung Frank K. | Methods and compositions for oral insulin delivery |
| US20020131994A1 (en) * | 2001-01-10 | 2002-09-19 | Schur Henry B. | Non-irritating formulation for the transdermal delivery of substances |
| US6849271B2 (en) * | 2001-04-27 | 2005-02-01 | Verion, Inc. | Microcapsule matrix microspheres, absorption-enhancing pharmaceutical compositions and methods |
| MXPA04000654A (es) * | 2001-07-27 | 2004-03-19 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Terapia dermica usando derivados de fosfato de agente de transferencia de electrones. |
| AUPR684801A0 (en) * | 2001-08-06 | 2001-08-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Supplement therapy |
| WO2003024429A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Polymer release system |
| AU2002951045A0 (en) * | 2002-08-27 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Method of supplementing nascent endogenous storage forms |
| CA2466536C (en) * | 2001-12-13 | 2012-02-07 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Transdermal transport of compounds |
| US7074825B2 (en) * | 2002-03-07 | 2006-07-11 | Huanbiao Mo | Composition and method for treating cancer |
| AU2002950713A0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
| US20040067890A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-08 | Gupta Shyam K. | Ascorbic acid salts of organic bases with enhanced bioavailability for synergictic anti-aging and skin protective cosmetic compositions |
| US6645514B1 (en) * | 2002-12-19 | 2003-11-11 | Access Business Group International, Llc | Increasing skin cell renewal with water-soluble Vitamin E |
| ATE534384T1 (de) * | 2003-01-17 | 2011-12-15 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Verbindungen mit proliferationshemmenden eigenschaften |
| US7033998B2 (en) * | 2003-04-11 | 2006-04-25 | All Natural Fmg, Inc. | Alcohol-free transdermal insulin composition and processes for manufacture and use thereof |
| AU2003901812A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphates of secondary alcohols |
| AU2003901815A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphate derivatives |
| AU2003901813A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Pharmaceutical derivatives |
| DE602005025979D1 (de) * | 2004-03-03 | 2011-03-03 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Alkaloid-formulierungen |
| FR2869914B1 (fr) * | 2004-05-06 | 2012-11-09 | Aventis Pharma Sa | Souches de levure produisant du cholesterol et leurs applications |
| BRPI0513673B8 (pt) * | 2004-08-03 | 2021-07-27 | Vital Health Sciences Pty Ltd | método para produzir um medicamento para aumentar a eficácia e o transporte dos compostos biologicamente ativos enteralmente administrados, e composição farmacêutica |
| US20090239827A1 (en) * | 2005-03-03 | 2009-09-24 | Esra Ogru | Compounds having lipid lowering properties |
| KR20070108382A (ko) * | 2005-03-03 | 2007-11-09 | 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 | 항암성 화합물 |
| EP1893159B1 (en) * | 2005-06-17 | 2015-09-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | A carrier comprising one or more di- and/or monophosphate derivatives of electron transfer agents |
| US20070125390A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-07 | Isabelle Afriat | Method of evaluating the effects of exogenous and endogenous factors on the skin |
| KR20080085839A (ko) * | 2005-12-23 | 2008-09-24 | 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 | 사이토킨 조절 특성을 가진 화합물 |
-
2001
- 2001-11-14 CN CNB018188397A patent/CN1262274C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-14 AU AU2002214821A patent/AU2002214821B2/en not_active Expired
- 2001-11-14 DE DE60140141T patent/DE60140141D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 JP JP2002542407A patent/JP2004513183A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-14 US US10/416,774 patent/US20040097472A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-14 AT AT01983308T patent/ATE444756T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 KR KR1020037006487A patent/KR100612398B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 MX MXPA03003585A patent/MXPA03003585A/es active IP Right Grant
- 2001-11-14 AU AU1482102A patent/AU1482102A/xx active Pending
- 2001-11-14 ES ES01983308T patent/ES2334207T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 EP EP01983308A patent/EP1339413B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 CA CA2426885A patent/CA2426885C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-14 BR BRPI0115953A patent/BRPI0115953B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 WO PCT/AU2001/001476 patent/WO2002040034A1/en not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-16 US US10/462,480 patent/US20040052754A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-04-27 US US12/768,307 patent/US20100261670A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-18 US US12/782,438 patent/US20100222305A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60140141D1 (de) | 2009-11-19 |
| KR100612398B1 (ko) | 2006-08-16 |
| US20040097472A1 (en) | 2004-05-20 |
| CA2426885A1 (en) | 2002-05-23 |
| BRPI0115953B1 (pt) | 2017-06-06 |
| BRPI0115953B8 (pt) | 2021-05-25 |
| EP1339413A4 (en) | 2004-12-15 |
| JP2004513183A (ja) | 2004-04-30 |
| MXPA03003585A (es) | 2003-07-14 |
| ATE444756T1 (de) | 2009-10-15 |
| BR0115953A (pt) | 2003-09-16 |
| WO2002040034A1 (en) | 2002-05-23 |
| EP1339413A1 (en) | 2003-09-03 |
| AU2002214821B2 (en) | 2003-08-14 |
| US20040052754A1 (en) | 2004-03-18 |
| US20100222305A1 (en) | 2010-09-02 |
| AU1482102A (en) | 2002-05-27 |
| CN1262274C (zh) | 2006-07-05 |
| KR20030062337A (ko) | 2003-07-23 |
| US20100261670A1 (en) | 2010-10-14 |
| CA2426885C (en) | 2010-06-29 |
| CN1474697A (zh) | 2004-02-11 |
| EP1339413B1 (en) | 2009-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2334207T3 (es) | Composiciones que comprenden complejos de derivados de fosfato de tocoferol. | |
| US4707354A (en) | Mature skin treatment and protectant compositions and methods of using same | |
| ES2717178T3 (es) | Composiciones de hidrogel inversamente termorreversible | |
| AU757681B2 (en) | Preventives/remedies for skin diseases | |
| ES2565317T3 (es) | Composición tópica para el cuidado de la piel | |
| US20040067890A1 (en) | Ascorbic acid salts of organic bases with enhanced bioavailability for synergictic anti-aging and skin protective cosmetic compositions | |
| KR101453217B1 (ko) | 보습용 화장료 조성물 | |
| JP6352560B2 (ja) | アスコルビン酸及び／又はその塩を含有する外用組成物 | |
| ES2380935T3 (es) | Composiciones que contienen proteínas para la transferencia / el reciclaje de lípidos modificados estructuralmente así como sus aplicaciones. | |
| ES2322851T3 (es) | Uso de composiciones topicas. | |
| JPH11116423A (ja) | リン酸誘導体とメタ二亜硫酸塩に基づくアスコルビン酸安定化のためのシステムとそれを含有する組成物 | |
| JP2023164933A (ja) | アスコルビン酸及び／又はその塩を含有する外用組成物 | |
| JP5241054B2 (ja) | コラーゲン合成促進用組成物 | |
| US20240197605A1 (en) | Composition for Treating Hair, Scalp and Skin | |
| JP2004131401A (ja) | 皮膚化粧料 | |
| US20240130942A1 (en) | Composition for Treating Hair and Skin | |
| US20170209354A1 (en) | Multilamellar vesicle preparation containing acyl basic amino acid derivative and physiologically active substance | |
| JP4683861B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JP4993890B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| KR100614816B1 (ko) | 안정한 나노 캡슐 조성물 및 그를 포함하는 화장료 | |
| KR101626473B1 (ko) | 시클로헥산 디카르복실산 유도체를 함유하는 피부 외용제 조성물 | |
| JP2003026530A (ja) | 化粧料及び外用剤 | |
| JP2005015387A (ja) | 抗酸化組成物 | |
| AU2002214821A1 (en) | Complexes of phosphate derivatives | |
| KR102084521B1 (ko) | 여드름 예방 및 개선용 조성물 |