BRPI0616245A2 - modulador de metabolismo, seus usos, composiÇço farmaceutica compreendendo o mesmo, bem como mÉtodo para produÇço da referida composiÇço - Google Patents

Abstract

MODULADOR DE METABOLISMO, SEUS USOS, COMPOSIÇçO FARAMACEUTICA COMPREENDENDO O MESMO, BEM COMO MÉTODO PARA PRODUÇçO DA REFERIDA COMPOSIÇçO. A presente invenção refere-se a éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metií-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidina-1-carboxi lico, sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo que são moduladores do metabolismo de glicose. Consequentemente, os compostos da presente invenção são utilizáveis no tratamento de distúrbios relacionados metabólicos e complicações dos mesmos, como diabete e obesidade.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADOR DE METABOLISMO, SEUS USOS, COMPOSIÇÃO FARAMACEUTICA COMPREENDENDO O MESMO, BEM COMO MÉTODO PARA PRODUÇÃO DA REFERIDA COMPOSIÇÃO".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin sais,solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo que são modu-ladores do metabolismo de glicose. Conseqüentemente, os compostos dapresente invenção são utilizáveis no tratamento de distúrbios relacionadosmetabólicos e complicações dos mesmos, como diabete e obesidade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Diabetes melito é uma doença séria afligindo acima de 100 mi-lhões de pessoas no mundo. Nos US, existem mais de 12 milhões de diabé-ticos, com 600.000 casos diagnosticados a cada ano.

Diabetes melito é um termo diagnóstico para um grupo de dis-túrbios caracterizados por omeostase de glicose anormal resultando em a-çúcar elevado no sangue. Existem muitos tipos de diabetes, mas os doismais comuns são tipo I (também referido como diabete melito dependentede insulina ou IDDM) e tipo II (também referido como diabete melito não de-pendente de insulina ou NIDDM).

A etiologia dos diferentes tipos de diabetes não é igual; no entanto,todos com diabetes têm duas coisas em comum: superprodução de glicosepelo fígado e pouca ou nenhuma capacidade de mover a glicose do sanguepara dentro das células onde ele se toma o principal combustível do corpo.

Pessoas que não têm diabetes se baseiam em insulina, umhormônio fabricado no pâncreas, para movimentar a glicose do sangue paradentro das células do corpo. No entanto, pessoas que têm diabetes ou nãoproduzem insulina ou não podem usar eficientemente a insulina que elasproduzem; assim, não podem movimentar a glicose para dentro de suas cé-lulas. A glicose acumula-se no sangue criando uma condição denominadahiperglicemia que, com o tempo, pode causar sérios problemas de saúde.Diabetes é uma síndrome com componentes metabólicos, vas-culares e neuropáticos inter-relacionados. A síndrome metabólica, geralmen-te caracterizada por hiperglicemia, compreende alterações no metabolismode carboidratos, gordura e proteína causadas pela secreção de insulina au-sente ou notavelmente reduzida e/ou ação de insulina não efetiva. A síndro-me vascular consiste de anormalidades nos vasos sangüíneos levando acomplicações cadiovasculares, retinais e renais. As anormalidades nos sis-temas nervosos periférico e autonômico também são parte da síndrome dia-bética.

Cerca de 5% a 10% das pessoas que têm diabetes têm IDDM.Estes indivíduos não produzem insulina e, assim, devem injetar insulina paramanter seus níveis de glicose no sangue normais. IDDM é caracterizado porníveis baixos ou não detectáveis de produção de insulina endógena causa-dos pela destruição de células β do pâncreas que produzem insulina, a ca-racterística que mais prontamente distingue IDDM de NIDDM. IDDM, umavez denominada diabetes com início na juventude, ataca adultos jovens eidosos semelhantemente.

Aproximadamente 90 a 95% de pessoas com diabetes têm o tipoIl (ou NIDDM). Indivíduos com NIDDM produzem insulina, mas as células emseus corpos são resistentes a insulina: as células não respondem apropria-damente ao hormônio, assim a glicose acumula-se em seu sangue. NIDDMé caracterizado por uma disparidade relativa entre a produção de insulinaendógena e requisitos de insulina, levando a níveis de glicose no sangueelevados. Em contraste a IDDM, há sempre alguma produção de insulinaendógena em NIDDM; muitos pacientes com NIDDM têm níveis de insulinano sangue normais ou mesmo elevados, apesar de outros pacientes comNIDDM terem produção de insulina inadequada (Rotwein, R. et al., N. EngiJ. Med. 308, 65-71 (1983)). A maior parte das pessoas diagnosticadas comNIDDM tem 30 anos de idade ou mais velhos, e metade de todos os novoscasos tem 55 e mais velhos. Comparado com brancos e asiáticos, NIDDM émais comum entre americanos nativos, afro-americanos, latinos e hispâni-cos. Além disso, o início pode ser insidioso ou mesmo clinicamente não apa-rente, tornando o diagnóstico difícil.

A lesão patogênica primária em NIDDM permanece elusiva. Mui-tos sugerem que a resistência a insulina primária dos tecidos periféricos é oevento inicial. Estudos epidemiológicos genéticos suportam esta opinião.

Similarmente, anormalidades na secreção de insulina têm sido comprovadascomo o primeiro defeito em NIDDM. É provável que ambos os fenômenossão contribuintes importantes no processo da doença (Rimoin, D.L. et al.,Emery and Rimoin's Principies and Practice of Medicai Genetics 3a ed. 1:1401-1402(1996)).

Muitas pessoas com NIDDM têm estilos de vida sedentária e sãoobesos; eles pesam aproximadamente 20% mais do que o peso recomen-dado para sua altura e compleição. Além disso, a obesidade é caracterizadapor hiperinsulinemia e resistência a insulina, um aspecto compartilhado comNIDDM, hipertensão e aterosclerose.

A obesidade e diabetes estão entre os problemas de saúde maiscomuns nas sociedades industrializadas. Nos países industrializados, umterço da população está pelo menos 20% acima do peso. Nos US, a porcen-tagem de pessoas obesas aumentou de 25% no final dos anos 1970 para33% no início dos anos 1990. A obesidade é um dos fatores de risco maisimportantes para NIDDM. As definições de obesidade diferem mas, em ge-ral, um indivíduo pesando pelo menos 20% mais do que o peso recomenda-do para sua altura e compleição é considerado obeso. O risco de desenvol-ver NIDDM é triplicado em indivíduos com 30% acima do peso, e três-quartos com NIDDM estão acima do peso.

A obesidade, que é o resultado de um desequilíbrio entre con-sumo calórico e dispêndio de energia, está altamente correlacionada comresistência a insulina e diabetes em animais e humanos experimentais. Noentanto, os mecanismos moleculares que estão envolvidos nas síndromesde obesidade-diabete não estão claros. Durante o desenvolvimento inicial deobesidade, o aumento na secreção de insulina equilibra a resistência a insu-lina e protege os pacientes de hiperglicemia (Le Stunff et al., Diabetes 43,696-702 (1989)). No entanto, após várias décadas, a função de células βdeteriora-se e diabetes não dependente de insulina atinge cerca de 20% dapopulação obesa (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) e(Brancati, F.L. et al., Arch. íntern. Med. 159, 957-963 (1999)). Devido a suaalta prevalência nas sociedades modernas, a obesidade torna-se, assim, ofator de risco líder para NIDDM (Hill1 J.O. et al., Science 280, 1371-1374(1998)). No entanto, os fatores que predispõem uma fração dos pacientes aalteração de secreção de insulina em resposta ao acúmulo de gordura per-manecem desconhecidos.

Se alguém é classificado como acima do peso ou obeso, é ge-ralmente determinado na base de seu índice de massa corporal (BMI) que écalculado dividindo o peso do corpo (kg) pela altura ao quadrado (m2). As-sim, as unidades de BMI são kg/m2 e é possível calcular a faixa de BMI as-sociada com mortalidade mínima em cada década de vida. O excesso depeso é definido como um BMI na faixa de 25-30 kg/m2, e obesidade comoum BMI maior do que 30 kg/m2 (ver tabela abaixo). Existem problemas comesta definição em que ela não leva em conta a proporção da massa corporalque é músculo em relação a gordura (tecido adiposo). Levando isto em con-ta, a obesidade também pode ser definida na base do teor de gordura docorpo: maior do que 25% e 30% no sexo masculino e feminino, respectiva-mente.

CLASSIFICAÇÃO DE PESO PELO ÍNDICE DE MASSA CORPORAL (BMI)

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À medida que BMI aumenta há um risco aumentado de morte deuma variedade de causas que é independente de outros fatores de risco. Asdoenças mais comuns com obesidade são doença cardiovascular (particu-larmente hipertensão), diabetes (a obesidade agrava o desenvolvimento dediabetes), doença da vesícula biliar (particularmente câncer) ou doenças dereprodução. A pesquisa mostra que uma redução mesmo modesta no pesodo corpo pode corresponder a uma redução significativa no risco de desen-volver doença cardíaca coronariana.

A obesidade aumenta consideravelmente o risco de desenvolverdoenças cardiovasculares também. Insuficiência coronariana, doença ate-romatosa e insuficiência cardíaca estão à frente de complicação cardiovas-cular induzida por obesidade. É estimado que se a população total tem umpeso ideal, o risco de insuficiência coronariana pode diminuir em 25% e orisco de insuficiência cardíaca e de acidentes vasculares cerebrais em 35%.A incidência de doenças coronarianas é duplicada em indivíduos com menosde 50 anos de idade que estão 30% acima do peso. O paciente com diabe-tes dispõe de um tempo de vida reduzido em 30%. Após 45 anos de idade,pessoas com diabetes são cerca de três mais prováveis do que pessoassem diabetes de terem doença cardíaca significativa e até cinco vezes maisprováveis de terem um derrame. Estas descobertas enfatizam as inter-relações entre os fatores de risco para NIDDM e doença cardíaca coronaria-na e o valor potencial de uma abordagem integrada à prevenção destascondições com base na prevenção destas condições baseada na prevençãode obesidade (Perry, IJ. et al., BMJ310, 560-564 (1995)).

Diabete também está implicado no desenvolvimento de doençarenal, doenças dos olhos e problemas do sistema nervoso. Doença renal,também denominada nefropatia, ocorre quando o "mecanismo de filtro" dorim é danificado e a proteína escapa na urina em quantidades excessivas e,eventualmente, os rins falham. Diabetes também é uma causa líder de danoà retina no fundo do olho e aumenta o risco de cataratas e glaucoma. Final-mente, diabetes é associado com dano aos nervos, especialmente nas per-nas e pés, que interfere com a capacidade de sentir dor e contribui para in-fecções sérias. Tomadas juntas, as complicações por diabetes são uma dascausas líderes de morte nas nações.SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção é dirigida a compostos que se ligam a emodulam a atividade de um GPCR, referido aqui como RUP3, e usos dosmesmos. O termo RUP3 como usado aqui inclui as seqüências humanasencontradas em GeneBank número de acesso AY288416, variantes alélicasocorrendo naturalmente, ortólogos mamíferos, e mutantes recombinantesdos mesmos. Um RUP3 humano preferido para uso na triagem e teste doscompostos da invenção é provido na seqüência de nucleotídeos de SEQ IDNO: 1 e a seqüência de aminoácidos correspondente em SEQ ID NO: 2 en-contradas no pedido PCT no. W02005/007647.

Um aspecto da presente invenção refere-se ao composto, ésterisopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-carboxílico, como mostrado na fórmula (I)

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ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Um aspecto da presente invenção refere-se a composições far-macêuticas compreendendo um composto da presente invenção e um veícu-lo farmaceuticamente aceitável.

Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra-tar um distúrbio relacionado metabólico em um indivíduo, compreendendoadministrar ao indivíduo em necessidade deste tratamento uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou umacomposição farmacêutica da mesma.

Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra-tar obesidade em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo emnecessidade deste tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva deum composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica damesma.

Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para di-minuir a ingestão de alimento de um indivíduo, compreendendo administrarao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto da presente invenção ou composição farmacêuticada mesma.

Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para in-duzir saciedade em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduoem necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo.

Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para con-trolar ou diminuir o ganho de peso de um indivíduo, compreendendo admi-nistrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuti-camente efetiva de um composto da presente invenção ou composição far-macêutica da mesma.

Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para mo-dular um receptor de RUP3 em um indivíduo, compreendendo contatar oreceptor com um composto da presente invenção. Em algumas formas derealização, o composto é um agonista para o receptor de RUP3.

Algumas formas de realização da presente invenção incluemmétodos para modular um receptor de RUP3 para o tratamento de um dis-túrbio relacionado metabólico.

Algumas formas de realização da presente invenção incluemmétodos para modular um receptor de RUP3 em um indivíduo, compreen-dendo contatar o receptor com um composto da presente invenção em que amodulação do receptor de RUP3 reduz a ingestão de alimento do indivíduo.

Algumas formas de realização da presente invenção incluemmétodos para modular um receptor de RUP3 em um indivíduo, compreen-dendo contatar o receptor com um composto da presente invenção em que amodulação do receptor de RUP3 induz saciedade no indivíduo.

Algumas formas de realização da presente invenção incluemmétodos para modular um receptor de RUP3 em um indivíduo, compreen-dendo contatar o receptor com um composto da presente invenção em que amodulação do receptor de RUP3 controla ou reduz o ganho de peso do indi-víduo.

Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um com-posto da presente invenção para produção de um medicamento para uso notratamento de um distúrbio relacionado metabólico.

Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um com-posto da presente invenção para produção de um medicamento para uso nadiminuição da ingestão de alimento em um indivíduo.

Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um com-posto da presente invenção para produção de um medicamento para uso naindução da saciedade em um indivíduo.

Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um com-posto da presente invenção para produção de um medicamento para uso nocontrole ou diminuição de ganho de peso em um indivíduo.

Um aspecto da presente invenção refere-se a um composto dapresente invenção para uso em um método de tratamento do corpo humanoou de animal por terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a um composto dapresente invenção para uso em um método de tratamento de um distúrbiorelacionado metabólico do corpo humano ou de animal por terapia.

Em algumas formas de realização, o indivíduo é um mamífero.

Em algumas formas de realização, o mamífero é um humano.

Algumas formas de realização da presente invenção referem-sea um humano tendo um índice de massa corporal de cerca de 18,5 a cercade 45. Em algumas formas de realização, o humano tem um índice de mas-sa corporal de cerca de 25 a cerca de 45. Em algumas formas de realização,o humano tem um índice de massa do corpo de cerca de 30 a cerca de 45.Em algumas formas de realização, o humano tem um índice de massa cor-poral de cerca de 35 a 45.

Em algumas formas de realização, o distúrbio relacionado meta-bólico é diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância a glicose inadequada, re-sistência a insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiper-colesterolemia, dislipidemia ou síndrome de X. Em algumas formas de reali-zação, o distúrbio relacionado metabólico é diabetes do tipo II. Em algumasformas de realização, o distúrbio relacionado metabólico é hiperglicemia. Emalgumas formas de realização, o distúrbio relacionado metabólico é hiperlipi-demia. Em algumas formas de realização, o distúrbio relacionado metabólicoé hipertrigliceridemia. Em algumas formas de realização, o distúrbio relacio-nado metabólico é diabetes tipo I. Em algumas formas de realização, o dis-túrbio relacionado metabólico é dislipidemia. Em algumas formas de realiza-ção, o distúrbio relacionado metabólico é síndrome de X.

Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos paraproduzir uma composição farmacêutica compreendendo misturar um com-posto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

O requerente reserva o direito de excluir qualquer um ou maisdos compostos de qualquer uma das formas de realização da invenção. Orequerente reserva, além disso, o direito de excluir qualquer doença, condi-ção ou distúrbio de qualquer uma das formas de realização da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção é descrita aqui em detalhe usando os termos defini-dos abaixo, a menos que especificado ao contrário.

AGONISTA significará uma porção que interage e ativa o recep-tor, como o receptor de RUP3, e inicia uma resposta fisiológica ou farmaco-lógica desse receptor. Por exemplo, quando porções ativam a resposta in-tracelular quando da ligação ao receptor, ou melhoram a ligação de GTP amembranas.

COMPOSIÇÃO significará um material compreendendo pelomenos dois compostos ou dois componentes, por exemplo, e sem limitação,uma composição farmacêutica é uma composição compreendendo um com-posto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

CONTATO ou CONTATAR significará ligar as porções indicadasjuntas, se em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Assim, "contatar"um receptor de RUP3 com um composto da invenção inclui a administraçãode um composto da presente invenção a um indivíduo, por exemplo, um hu-mano, tendo um receptor de RUP3, bem como, por exemplo, introduzir umcomposto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celularou mais purificada contendo um receptor de RUP3.EM NECESSIDADE DE TRATAMENTO como usado aqui refe-re-se a um critério feito por um cuidador (isto é, clínico, enfermeiro, profis-sional enfermeiro, etc. no caso de humanos; veterinário no caso de animais,incluindo mamíferos não humanos) de que um indivíduo ou animal requer ouse beneficiará do tratamento. Este critério é feito com base em uma varieda-de de fatores que estão no domínio de um perito cuidador, mas que inclui oconhecimento de que o indivíduo está enfermo, ou estará enfermo, como oresultado de uma doença, condição ou distúrbio que é tratável pelos com-postos da invenção. O termo "tratamento" também refere-se também na al- ternativa para "profilaxia". Assim, em geral, "em necessidade de tratamento"refere-se ao critério do cuidador de que o indivíduo já está enfermo, conse-qüentemente, os compostos da presente invenção são usados para aliviar,inibir ou melhorar a doença, condição ou distúrbio. Além disso, a expressãotambém refere-se, na alternativa, ao critério feito pelo cuidador de que o in-divíduo se tornará enfermo. Neste contexto, os compostos da invenção sãousados de um modo protetor ou preventivo.

INDIVÍDUO como usado aqui refere-se a qualquer animal, emuma forma de realização é um vertebrado, e, uma outra forma de realizaçãoé um mamífero (ambos não primata e primata). E exemplos incluem masnão estão limitados a vaca, cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, codorna,gato, cachorro, camundongo, rato, coelho, porquinho-da-índia, outro roedor,macaco, e outros. Em uma outra forma de realização, é um humano e emcertas formas de realização, o humano é uma bebê, criança, adolescente ouadulto. Em uma forma de realização, o paciente está em risco de desenvol-ver uma doença ou distúrbio relacionado metabólico. Um paciente que estáem risco inclui, mas não está limitado aos com história hereditária de umadoença ou distúrbio relacionado metabólico, ou está em um estado de saúdefísica que coloca o paciente em risco de uma doença ou distúrbio relaciona-do metabólico. Em uma outra forma de realização, o paciente é determinado,pelo cuidador ou alguma ação de redução da pressão intraocular sob a ori-entação do cuidador, a ter uma doença ou distúrbio relacionado metabólico.

INIBIR ou INIBIÇÃO, em relação ao termo "resposta" significaráque uma resposta é diminuída ou prevenida na presença de um compostocomo oposto na ausência do composto.

Como usado aqui, os termos MODULAR ou MODULANDO sig-nificará referir-se um aumento ou decréscimo na quantidade, qualidade, res-posta ou efeito de uma atividade, função ou molécula particular.

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA significará uma composiçãocompreendendo pelo menos um composto da presente invenção e pelo me-nos um excipiente/ veículo farmaceuticamente aceitáveis. Os versados naarte entenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para preparar estascomposições.

QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFETIVA como usadoaqui refere-se ao tratamento de composto ativo ou composição farmacêuticaque elicita a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal,indivíduo ou humano que está sendo pesquisado por um pesquisador, vete-rinário, médico ou outro clínico, que inclui um ou mais dos seguintes:

(1) Prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, con-dição ou distúrbio em um indivíduo que pode ser predisposto à doença, con-dição ou distúrbio mas ainda não experimenta ou exibe a patologia ou sin-tomatologia da doença;

(2) Inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição oudistúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologiaou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, interrompendo odesenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia), e

(3) Melhorar a doença: por exemplo, melhorar uma doença, con-dição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo apatologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, rever-tendo/ diminuindo a patologia e/ou sintomatologia).

COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO

Descobriu-se agora que éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-carboxílico, como mos-trado na fórmula (I), é um agonista seletivo do receptor de RUP3 demons-trando EC5oS de 2 nM (humano), 1 nM (cachorro), 35 nM (macaco cinomó-logo), 41 nM (camundongo) e 44 nm (rato). Foi ainda descoberto que ésterisopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-carboxílico possui solubilidade aquosa com nenhuma inibiçãoapreciável de pelo menos cinco enzimas citocromo P450 e demonstrou serum composto potente para diminuir glicose no sangue no modelo oGTT.

Descobriu-se surpreendentemente que éster isopropílico de áci-do 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-carboxíli-co tem um número de importantes propriedades. Por exemplo, descobriu-seque éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-carboxílico não tem nenhuma inibição apreciável para pelomenos cinco enzimas citocromo P450. Uma enzima particular é CYP2C9 e éconsiderada um citocromo P450 maior que está envolvida na depuração me-tabólica de uma ampla variedade de agentes terapêuticos, incluindo antiin-flamatórios não esteroidais, anticoagulantes orais e hipoglicêmicos orais. Aproximadamente 16% dos fármacos em uso clínico atual são hidroxiladaspor CYP2C9. A disrupção da atividade de CYP2C9 pela inibição metabólicaou variabilidade farmacogenética realça muitas das reações adversas dosfármacos que estão associados com esta enzima. Devido a estas e outrasrazões, a enzima CYP2C9 é importante e, conseqüentemente, os compostos que não inibem, ou o faz em mínima extensão, são altamente desejáveis.Surpreendentemente, observou-se que éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1 -carboxílico não temnenhuma inibição apreciável da enzima CYP2C9 com um IC50 maior do quecerca de 15 μΜ contra a enzima CYP2C9. Observou-se também que éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-carboxílico não tem nenhuma inibição apreciável para outrasenzimas citocromo P450, como 1A2, 2D6 e 3A4 com um IC50 para cada umasendo maior do que cerca de 40 μΜ, e também um IC50 de cerca de 10 μΜpara 2C19.

Além disso, observou-se que éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-carboxílico possuisolubilidade aquosa de cerca de 40 mg/ml.Além disso, observou-se que éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino- -carboxílico foimuito ativo em pelo menos um estudo in vivo, como o teste de tolerância aglicose oral. Observou-se que este composto tem uma inibição média depercurso de glicose de 22% (0,3 mg/kg dose), 24% (3 mg/kg) e 70% (30mg/kg). Estes resultados demonstram que éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1 -carboxílico é umpotente composto e é capaz de diminuir glicose do sangue em um modo de-pendente da dose.

Assim, a presente invenção provê éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1 -carboxílico emétodos para o tratamento de distúrbios relacionados ao receptor de RUP3,por exemplo, distúrbios relacionados metabólicos e complicações dos mes-mos, como diabete e obesidade.

Um aspecto da presente invenção refere-se ao composto, ésterisopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1 -carboxílico, como mostrado na fórmula (I):

o ι

CH3 CH3

®

ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.INDICAÇÕES E MÉTODOS DE TRATAMENTO

Além dos usos benéficos acima para os compostos da presenteinvenção descritos aqui, os compostos da invenção são utilizáveis no trata-mento de outras doenças. Sem limitação, estes incluem os seguintes.

As patologias mais significativas em diabetes do tipo Il são sina-lização de insulina prejudicada em seus tecidos alvo ("resistência a insulina")e falha das células que produzem insulina do pâncreas para secretar umgrau apropriado de insulina em resposta a um sinal hiperglicêmico. As tera-pias atuais para tratar a última incluem inibidores do canal de potássio sen-sível a ATP de células β para iniciar a liberação de reservas de insulina en-dógena, ou administração de insulina endógena. Nenhuma destas obtevenormalização acurada de níveis de glicose no sangue e ambas carregam orisco de induzir hipoglicemia. Por estas razões, há interesse no desenvolvi-mento de farmacêuticos que funcionam em uma ação de redução da pres-5 são intraocular dependente de glicose, isto é, potencialízadores de sinaliza-ção de glicose. Os sistemas de sinalização fisiológica que funcional destemodo são bem caracterizados e incluem os peptídeos gut GLP1, GIP e PA-CAP. Estes hormônios agem via seu receptor copulado à proteína G cognatopara estimular a produção de cAMP em células β pancreáticas. O cAMP10 aumentado não parece resultar no estímulo da liberação de insulina duranteo estado em jejum ou pré-prandial. No entanto, uma série de marcações bi-oquímicas da sinalização de cAMP, incluindo o Canal de potássio sensível aATP, canais de potássio sensível a voltagem e maquinário exocitótico, sãomodificadas de um modo que a resposta secretória de insulina a um estímu-15 Io de glicose pós-prandial é notavelmente melhorada. Conseqüentemente,os agonistas de novos GPCRs de células β, funcionando similarmente, inclu-indo RUP3, também podem estimular a liberação de insulina endógena econseqüentemente promovem normoglicemia em diabetes tipo II.

Também é estabelecido que cAMP aumentado, por exemplo20 como um resultado do estímulo de GLPI, promove a proliferação de célulasβ, inibe a morte de células β e, assim, melhora a massa de ilhota. Espera-seque este efeito positivo na massa de células β seja benéfico em ambas dia-betes tipo II, onde insulina é produzida, e diabetes tipo I, onde as células βsão destruídas por uma resposta autoimune inadequada.25 Alguns GPCRs de células β, incluindo RUP3, também estão pre-

sentes no hipotálamo onde eles modulam a fome, saciedade, diminuem aingestão de alimento, controlando ou diminuindo o peso e dispêndio de e-nergia. Assim, dada sua função no circuito hipotalâmico, agonistas ou ago-nistas inversos destes receptores mitigam a fome, promovem a saciedade e,30 assim, modulam o peso.

É bem estabelecido também que doenças metabólicas exercemuma influência negativa sobre outros sistemas fisiológicos. Assim, há muitasvezes o co-desenvolvimento de estados de doenças múltiplos (por exemplo,diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância a glicose inadequada, resistência ainsulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, obe-sidade ou doença cardiovascular em "Síndrome de X") ou doenças secundá-5 rias que ocorrem claramente secundariamente em diabetes (por exemplo,doença renal, neuropatia periférica). Assim, espera-se que o tratamento efe-tivo da condição diabética será por sua vez benéfico para estes estados dedoença interconectados.

Em algumas formas de realização da presente invenção o dis-10 túrbio relacionado metabólico é hiperlipidemia, diabetes tipo 1, diabete melitotipo 2, diabetes tipo I idiopática (tipo 1b), diabetes latente humano em adul-tos (LADA), diabetes tipo 2 com início prematuro (EOD), diabetes atípicocom início na adolescência (YOAD), diabetes com início na maturidade dajuventude (MODY), diabetes relacionado a mal nutrição, diabetes gestacio-15 nal, doença cardíaca coronariana, derrame isquêmico, restenose após angi-oplastia, doença vascular periferia, claudicação intermitente, infarto do mio-cárdio (por exemplo, necrose e apoptose), dislipidemia, Iipemia pós-prandial,condições de tolerância a glicose prejudicada (IGT), condições de glicose noplasma em jejum prejudicada, acidose metabólica, cetose, artrite, obesidade,20 osteoporose, hipertensão, falha cardíaca congestiva, hipertrofia do ventrículoesquerdo, doença arterial periférica, retinopatia diabética, degeneração ma-cular, catarata, neuropatia diabética, glomerulosclerose, falha renal crônica,neuropatia diabética, síndrome metabólica, síndrome de X. Síndrome pré-menstrual, doença cardíaca coronariana, angina pectoris, trombose, ateros-25 clerose, infarto do miocárdio, ataques isquêmicos transientes, derrame, res-tenose vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertriglice-ridemia, resistência a insulina, metabolista de glicose prejudicado, condiçõesde tolerância a glicose prejudicada, condições de glicose no plasma em je-jum prejudicada, obesidade, disfunção erétil, distúrbios da pele e dos tecidos30 conectivos, ulcerações nos pés e colite ulcerativa, disfunção endotelial e fle-xibilidade vascular prejudicada.COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SAIS

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a composi-ções farmacêuticas compreendendo ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-carboxílico, fórmula (I), um sal, solvato ouhidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos far-maceuticamente aceitáveis. Algumas formas de realização da presente in-venção referem-se a composições farmacêuticas compreendendo ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-carboxílico eum veículo farmaceuticamente aceitável.

Algumas formas de realização da presente invenção incluem ummétodo para produzir uma composição farmacêutica compreendendo mistu-ras ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1 -carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículofarmaceuticamente aceitável.

As formulações podem ser preparadas por qualquer método a-propriado, tipicamente misturando uniformemente o composto ativo com veí-culos líquidos ou sólidos, ou finamente divididos, ou ambos, nas proporçõesrequeridas, e então, se necessário, formar a mistura resultante em uma for-ma desejada.

Excipientes convencionais, como agentes de ligação, cargas,agentes umectantes aceitáveis, lubrificantes de comprimidos, e desintegran-tes podem ser usados em comprimidos e cápsulas para administração oral.Preparações líquidas para administração oral podem estar na forma de solu-ções, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, e xaropes. Além disso, aspreparações orais podem estar na forma de pó seco que podem ser recons-tituídos com água ou um outro veículo líquido apropriado antes de usar. Ou-tros aditivos como agentes de suspensão ou emulsificantes, veículos nãoaquosos (incluindo óleos comestíveis), conservantes, e aromatizantes e co-lorantes podem ser adicionados às preparações líquidas. Formas de dosa-gens parenterais podem ser preparadas dissolvendo o composto da inven-ção em um veículo líquido apropriado e esterilizar em filtro a solução antesde carregar e vedar um frasco ou ampola apropriada. Estes são apenas al-guns exemplos dos muitos métodos apropriados bem conhecidos na artepara preparar formas de dosagem.

Um composto da presente invenção pode ser formulado emcomposições farmacêuticas usando técnicas bem conhecidas na arte. Veícu-los farmaceuticamente aceitáveis apropriados, fora os mencionados aqui,são conhecidos na arte; por exemplo, ver Remington, The Science and Prac-tice of Pharmacy, 20a edição, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (editores:Gennaro, A.R., et al.).

Apesar de ser possível que, para uso no tratamento, um com- posto da invenção pode, em um uso alternativo, ser administrado como umproduto químico bruto ou puro, é preferível no entanto apresentar o compos-to ou ingrediente ativo como uma formulação ou composição farmacêuticacompreendendo ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.

Assim, a invenção ainda provê formulações farmacêuticas com-preendendo um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel ou derivado do mesmo junto com um ou mais veículos farmaceuticamen-te aceitáveis do mesmo e/ou ingredientes profiláticos. 0(s) veículo(s) de-ve(m) ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingre-dientes da formulação e não excessivamente prejudiciais ao recipiente do mesmo.

As formulações farmacêuticas incluem as apropriadas para ad-ministração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ouparenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou em umaforma apropriada para administração por inalação, insuflação ou por curativo transdérmico. Os curativos transdérmicos distribuem um fármaco em umataxa controlada apresentando o fármaco para absorção em um modo eficien-te com um mínimo de degradação do fármaco. Tipicamente, os curativostransdérmicos compreendem uma camada com revestimento posterior im-permeável, um adesivo sensível a pressão único e uma camada protetora removível com um revestimento de liberação. Um dos versados na arte en-tenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para fabricar um curativotransdérmico com eficácia desejada baseado nas necessidades do perito.Os compostos da invenção, junto com um adjuvante, veículo oudiluente convencional podem, assim, ser colocados na forma de formulaçõesfarmacêuticas e dosagens unitárias das mesmas, e nesta forma podem serempregados como sólidos, como comprimidos ou cápsulas carregadas, oulíquidos como soluções, suspensões, emulsões, elixires, géis ou cápsulascarregadas com os mesmos, todos para uso oral, na forma de supositóriospara administração retal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis parauso parenteral (incluindo subcutâneo). As composições farmacêuticas e for-mas de dosagem unitária das mesmas podem compreender ingredientesconvencionais em proporções convencionais, com ou sem outros compostosou princípios ativos, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquerquantidade efetiva apropriada do ingrediente ativo comensurada com a faixade dosagem diária pretendida a ser empregada.

Para administração oral, a composição farmacêutica pode estarna forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. Acomposição farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma unidadede dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. E-xemplos destas unidades de dosagem são cápsulas, comprimidos, pós, grâ-nulos ou uma suspensão, com aditivos convencionais como lactose, manitol,amido de milho ou amido de batata; com aglutinantes como celulose cristali-na, derivados de celulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com desin-tegrantes como amido de milho, amido de batata ou carboximetil-celulose desódio; e com lubrificantes como talco ou estearato de magnésio. O ingredi-ente ativo também pode ser administrado por injeção como uma composiçãoem que, por exemplo, solução salina, dextrose ou água pode ser usada co-mo um veículo farmaceuticamente aceitável.

A dose, quando usando os compostos da presente invenção,pode variar dentro de limites de faixa, e como é comum e conhecido do clíni-co, ela deve ser adequada às condições individuais em cada caso individual.Ela depende, por exemplo, da natureza e severidade da enfermidade a sertratada, da condição do paciente, do composto empregado ou se um estadode doença agudo ou crônico é tratado ou profilaxia é conduzida ou se outroscompostos ativos são administrados além dos compostos da presente in-venção. Por exemplo, as doses da presente invenção incluem, mas não es-tão limitadas a cerca de 0,001 mg a cerca de 5.000 mg, cerca de 0,001 acerca de 2.500 mg, cerca de 0,001 a cerca de 1.000 mg, 0,001 a cerca de500 mg, 0,001 mg a cerca de 250 mg, cerca de 0,001 mg a 100 mg, cercade 0,001 mg a cerca de 50 mg, e cerca de 0,001 mg a cerca de 25 mg. Adose desejada pode convenientemente ser apresentada em uma dose únicaou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por e-xemplo, como dois, três, quatro ou mais subdoses por dia. A subdose pro-priamente dita pode ser ainda dividida, por exemplo, em um número de ad-ministrações espaçadas livremente discretas. Dependendo do indivíduo ecomo julgado pelo clínico ou cuidador pode ser necessário desviar para cimaou para baixo das doses descritas aqui.

A quantidade de um composto da invenção, ou sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo, requerido para uso no tratamento variará nãosomente com o sal particular selecionado mas também com a via de admi-nistração, a natureza da condição sendo tratada e a idade e condição dopaciente e estará por último no critério do médico ou clínico. Em geral, umversado na arte entende como extrapolar dados in vivo obtidos em um sis-tema modelo, tipicamente um modelo animal, para outro, como um humano.Tipicamente, modelos animais incluem, mas não estão limitados a modelode diabetes em roedores como descrito no exemplo 1, infra (bem como ou-tros modelos animais conhecidos na arte, como os descritos por Reed e S-cribner em Diabetes, Obesity and Metabolism, 1, 1999, 75-86). Em algumascircunstâncias, estas extrapolações podem ser meramente baseadas no pe-so do animal no modelo respectivo,em comparação com outro, como ummamífero, preferivelmente um humano, no entanto, mais freqüentemente,estas extrapolações não são simplesmente baseadas nos pesos, mas, aocontrário, incorporam uma variedade de fatores. Fatores representativos in-cluem, mas não estão limitados ao tipo, idade, peso, sexo, dieta e condiçãomédica do paciente, à severidade da doença, via de administração, conside-rações farmacológicas, como atividade, eficácia, perfis farmacocinéticos etoxicológicos do composto particular empregado, se um sistema de liberaçãode fármaco é utilizado, se um estado de doença agudo ou crônico está sen-do tratado ou profilaxia é conduzida ou se outros compostos são administra-dos além dos compostos da presente invenção e como parte de uma combi-nação de fármacos. O regime de dosagem para tratar uma condição de do-ença com os compostos e/ou composições desta invenção é selecionado deacordo com uma variedade de fatores como citado acima. Assim, o regimede dosagem atual empregado pode variar amplamente e, assim, pode des-viar-se de um regime de dosagem preferido e um versado na arte reconhe-cerá que a dosagem e regime de dosagem fora destas faixas típicas podemser testados e, quando apropriado, podem ser usados nos métodos destainvenção.

Os compostos da presente invenção podem ser administradosem uma ampla variedade de formas de dosagem oral e parenteral. Será ób-vio aos versados na arte que as seguintes formas de dosagem podem com-preender, como o componente ativo, tanto um composto da invenção comoum sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção.

Para preparar as composições farmacêuticas dos compostos dapresente invenção, a seleção de um veículo farmaceuticamente aceitávelapropriado pode ser tanto sólido, líquido ou uma mistura de ambos. As pre-parações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cáp-sulas tipo cachets, supositórios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólidopode ser uma ou mais substâncias que também podem agir como diluentes,agentes aromatizantes, de solubilização, lubrificantes, agentes de suspen-são, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimido,ou um material encapsulante.

Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está emuma mistura com o componente ativo finamente dividido.

Em comprimidos, o componente ativo é misturado com o veículotendo a capacidade de ligação necessária em proporções apropriadas, ecompactado na forma e tamanho desejados.

Os pós e comprimidos podem conter quantidades percentuaisvariadas do composto ativo. Uma quantidade representativa em um pó oucomprimido pode conter de 0,5 a cerca de 90 por cento do composto da in-venção; no entanto, um perito deve saber quando quantidades fora destafaixa são necessárias. Veículos apropriados para pós e comprimidos sãocarbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pec-tina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulosede sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e outros. O termo"preparação" é pretendido para incluir a formulação do composto ativo commaterial encapsulante como veículo provendo uma cápsula em que o com-ponente ativo, com ou sem veículos, é circundado por um veículo, que estáassim em associação com o mesmo. Similarmente, cápsulas e pastilhas sãoincluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, cápsulas e pastilhas podemser usados como formas sólidas apropriada para administração oral.

Para preparar supositórios, uma cera de baixa fusão, como umamistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiramen-te fundida e o componente ativo é dispersado homogeneamente na mesma,como por agitação. A mistura homogênea fundida é então despejada emmoldes de tamanho conveniente, deixada resfriar, e depois solidificar.

Formulações apropriadas para administração vaginal podem serapresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas oupulverizações contendo, além do ingrediente ativo, os veículos como se sa-be na arte são apropriados.

Preparações na forma líquida incluem soluções, e emulsões, porexemplo, água ou soluções de água-propileno glicol. Por exemplo, prepara-ções líquidas para injeção parenteral podem ser formuladas como soluçõesem solução de polietileno glicol aquosa. Preparações injetáveis, por exem-plo, suspensões injetáveis aquosas ou oleaginosas podem ser formuladasde acordo com o conhecido na arte usando agentes de dispersão ou umec-tantes apropriados. A preparação injetável estéril também pode ser uma in-jeção ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteral-mente aceitável, não tóxico, por exemplo, como uma solução de 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empre-gados estão água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotôni-ca. Além disso, óleos fixados, estéreis, são convenientemente empregadoscomo um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixa-do suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos.

Além disso, ácidos graxos como ácido oleico encontram uso na preparaçãode injetáveis.

Os compostos de acordo com a presente invenção pode, assim,ser formulados para administração parenteral (por exemplo por injeção, porexemplo, injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados na forma de dosagem unitária em ampolas, seringas pré-carregadas, infusãoem volume pequeno ou em recipientes de múltiplas doses com um conser-vante adicionado. As composições farmacêuticas podem tomar formas comosuspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e po-dem conter agentes formuladores como agentes de suspensão, estabilizan- tes e/ou de dispersão. Além disso, o ingrediente ativo pode estar na formade pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização desolução, para constituição com um veículo apropriado, por exemplo, águaestéril, isenta de pirogênio, antes de usar.

Formulações aquosas apropriadas para uso oral podem ser pre- paradas dissolvendo ou colocando em suspensão o componente ativo emágua e adicionando colorantes, aromatizantes, agentes estabilizantes e deespessamento apropriados, como desejado.

Suspensões aquosas apropriadas para uso oral podem ser pre-paradas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose,carboximetilcelulose de sódio, ou outros agentes de suspensão bem conhe-cidos.

Também incluídas são preparações na forma sólida que são pre-tendidas para ser convertidas, pouco antes de usar, em preparações na for- ma líquida para administração oral. As formas líquidas incluem soluções,suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, além do compo-nente ativo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantesartificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização, eoutros.

Para administração tópica à epiderme, os compostos de acordocom a invenção podem ser formulados como ungüentos, cremes ou loções,ou como um curativo transdérmico.

Os ungüentos e cremes pode, por exemplo, ser formulados comuma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou ge-Ieificantes apropriados. As loções podem ser formuladas com uma base a-quosa ou oleosa e também conterão, em geral, um ou mais agentes emulsi-ficantes, agentes de solubilização, agentes dispersantes, agentes de sus-pensão, agentes de espessamento ou agentes colorantes.

As formulações apropriadas para administração tópica na bocaincluem losangos compreendendo agente ativo em uma base aromatizada,geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo oingrediente ativo em uma base inerte como gelatina e glicerina ou sacarosee acácia; e colutórios compreendendo o ingrediente ativo em um veículo lí-quido apropriado.

As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavida-de nasal por meios convencionais, por exemplo, com um gotejador, pipetaou pulverizador. As formulações podem ser providas em forma única ou demúltiplas doses. No último caso de um gotejador ou pipeta, isto pode serobtido pelo paciente administrando um volume predeterminado apropriadoda solução ou suspensão. No caso de uma pulverização, isto pode ser obti-do por exemplo por meio de uma bomba de pulverização com atomizador demedição.

A administração ao trato respiratório também pode ser obtida pormeio de uma formulação em aerossol em que o ingrediente ativo é providoem um pacote pressurizado com um propelente apropriado. Se os compos-tos da presente invenção ou composições farmacêuticas compreendendo osmesmos são administrados como aerossóis, por exemplo como aerossóisnasais ou por inalação, isto pode ser realizado, por exemplo, usando umpulverizador, um nebulizador, um nebulizador com bomba, um aparelho deinalação, um inalador com medidor ou um inalador de pó seco. As formasfarmacêuticas para administração dos compostos da presente invenção co-mo um aerossol podem ser preparadas por processos bem conhecidos deum versado na arte. Para sua preparação, por exemplo, soluções ou disper-sões dos compostos da presente invenção em água, misturas água/ álcoolou soluções salinas apropriadas podem ser empregadas usando aditivoscomuns, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes apropriados,melhoradores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, solubilizan-tes, dispersantes e outros, e, se apropriado, propelentes comuns, por exem-pio incluem dióxido de carbono, CFC's como diclorodifluorometano, tricloro-fluorometano ou diclorotetrafluoroetano; e outros. O aerossol pode tambémconter convenientemente um tensoativo como lecitina. A dose da fármacopode ser controlada pela provisão de uma válvula de uma válvula com medidor.

Nas formulações pretendidas para administração ao trato respi-ratório, incluindo formulações intranasais, o composto terá geralmente umtamanho de partícula pequeno, por exemplo da ordem de 10 mícrons oumenos. O tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos naarte, por exemplo, por micronização. Quando desejado, formulações adap-tadas para dar liberação sustentada do ingrediente ativo podem ser empre-gadas.

Além disso, os ingredientes ativos podem ser providos na formade um pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto em uma baseem pó apropriada como lactose, amido, derivados de amido como hidroxi-propilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, o veículoem pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser a-presentada em uma forma de dosagem unitária, por exemplo em cápsulasou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou pacotes de blister dos quais o pópode ser administrado por meio de um inalador.

As preparações farmacêuticas estão preferivelmente nas formasde dosagem unitária. Nesta forma, a preparação pode ser subdividida emdoses unitárias contendo quantidades apropriadas de componente ativo. Aforma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embala-gem contendo quantidades discretas da preparação, como comprimidos,cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. Também, a forma dedosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, pastilha ou cápsulapropriamente dito, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destesna forma embalada.

Comprimidos ou cápsulas para administração oral e líquidos pa-ra administração intravenosa são composições preferidas.

Os compostos de acordo com a invenção podem opcionalmenteexistir como sais farmaceuticamente aceitáveis incluindo sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis de ácidos não tóxicos farmaceuticamen-te aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos.

Os sais de adição de ácido podem ser obtidos como o produtodireto da síntese dos compostos. Na alternativa, a base livre pode ser dis- solvida em um solvente apropriado contendo o ácido apropriado, o sal isola-do evaporando o solvente ou de outro modo separando o sal e solvente. Oscompostos desta invenção podem formar solvatos com solventes de pesomolecular baixo padrão usando os métodos conhecidos dos versados naarte.

Algumas formas de realização da presente invenção incluem ummétodo para produzir uma composição farmacêutica para "terapia de combi-nação" compreendendo misturar pelo menos um composto da presente in-venção junto com pelo menos um agente farmacêutico como descrito aqui ejunto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em algumas formas de realização, o agente farmacêutico é se-lecionado dentre o grupo consistindo de: sulfoniluréias, meglitinidas, bigua-nidas, inibidores de α-glicosidade, agonistas do receptor γ (isto é, PPAR-γ)ativados por proliferadores de peroxissoma, insulina, análogos de insulina,inibidores de HMG-CoA redutase, fármacos que diminuem o colesterol (porexemplo, fibratos que incluem: fenofibrato, bezafibrato, genfibrozil, clofibratoe outros; seqüestrantes de ácido de bile que incluem: colestiramina, colesti-pol e outros; e niacina), agentes anti formação de plaquetas (por exemplo,aspirina e antagonistas do receptor de difosfato adenosina que incluem: clo-pidogrel, ticlopidina e outros), inibidores de enzima de conversão de angio-tensina, antagonistas do receptor Il de angiotensina e adinopectina.

Nota-se que quando os moduladores do receptor de RUP3 sãoutilizados como ingredientes ativos em uma composição farmacêutica, estesnão são pretendidos para uso somente em humanos, mas em outros mamí-feros não humanos também. Naturalmente, avanços recentes na área decuidados com a saúde dos animais indicam qual consideração é dada para ouso de agentes ativos, como moduladores do receptor de RUP3, para o tra-tamento de obesidade em animais domésticos (por exemplo, gatos e cachor-ros), e moduladores do receptor de RUP3 em outros animais domésticosonde nenhuma doença ou distúrbio é evidente (por exemplo, animais orien-tados com alimentos como vacas, galinhas, peixe, etc.)· Os versados na artesabem prontamente o entendimento da utilidade destes compostos nestasconfigurações.

TERAPIA DE COMBINAÇÃO

No contexto da presente invenção, um composto como descritoaqui ou composição farmacêutica do mesmo pode ser utilizado para modulara atividade de doenças, condições e/ou distúrbios mediados pelo receptor deRUP3 como descrito aqui. Exemplos de modulação de atividade de doençasmediadas pelo receptor de RUP3 incluem o tratamento de distúrbios relacio-nados metabólicos. Os distúrbios relacionados metabólicos incluem, masnão estão limitados, a hiperlipidemia, diabetes tipo 1, diabete melito tipo 2, econdições associadas com as mesmas, como, mas não limitadas a doençacardíaca coronariana, derrame isquêmico, restenose após angioplastia, do-ença vascular periférica, claudicação intermitente, infarto do miocárdio (porexemplo, necrose e apoptose), dislipidemia, Iipemia pós-prandial, condiçõesde tolerância a glicose prejudicada (IGT), condições de glicose no plasmaem jejum prejudicada, acidose metabólica, cetose, artrite, obesidade, osteo-porose, hipertensão, falha cardíaca congestiva, hipertrofia do ventrículo es-querdo, doença arterial periférica, retinopatia diabética, degeneração macu-lar, catarata, nefropatia diabética, glomerulosclerose, falha renal crônica,neuropatia diabética, síndrome metabólica, síndrome de X, síndrome pré-menstrual, doença cardíaca coronariana, angina pectoris, trombose, ateros-clerose, infarto do miocárdio, ataques isquêmicos transientes, derrame, res-tenose vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertriglice-5 ridemia, resistência a insulina, metabolismo de glicose prejudicado, condi-ções de tolerância a glicose prejudicada, condições de glicose no plasma emjejum prejudicada, disfunção erétil, distúrbios da pele e dos tecidos conecti-vos, ulcerações nos pés e colite ulcerativa, disfunção endotelial e flexibilida-de vascular prejudicada. Em algumas formas de realização, distúrbios rela-10 cionados metabólicos incluem diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância aglicose inadequada, resistência a insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hi-pertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia e síndrome de X. Outrosexemplos de modular a atividade de doenças mediadas pelo receptor deRUP3 incluem o tratamento de obesidade e/ou excesso de peso diminuindo15 a ingestão de alimento, induzindo a saciedade (isto é, a sensação de pleni-tude), controlando o ganho de peso, diminuindo o peso do corpo e/ou afe-tando o metabolismo de modo que o recipiente perde peso e/ou mantém opeso.

Apesar de que os compostos da invenção podem ser adminis-20 trados como o único agente farmacêutico ativo (isto é, mono-terapia), elestambém podem ser usados em combinação com outros agentes farmacêuti-cos (isto é, terapia de combinação) para o tratamento das doen-ças/condições/distúrbios descritas aqui. Assim, um outro aspecto da presen-te invenção inclui métodos de tratamento de um distúrbio relacionado meta-25 bólico, incluindo um distúrbio relacionado a peso, como obesidade, compre-endendo administrar a um indivíduo em necessidade de profilaxia e/ou tra-tamento uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da pre-sente invenção em combinação com um ou mais outros agentes farmacêuti-cos como descrito aqui.30 Agentes farmacêuticos apropriados que podem ser usados em

combinação com os compostos da presente invenção incluem agentes anti-obesidade como inibidores de transferência de triglicerídeos microssomais/secreção de apolipoproteína-B (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistasde colescistocinina-A (CCK-A), inibidores de re-absorção de serotonina enorepinefrina (por exemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonis-tas do receptor adrenérgico β3, agonistas de dopamina (por exemplo, bro-5 mocriptina), análogos do receptor de hormônio de estímulo de melanócitos,antagonistas do receptor de canabinóide 1 [por exemplo, SR141716: N-(piperidin-1 -il)-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida], antagonistas do hormônio de concentração de melanina, Iep-tons (a proteína OB), análogos de leptina, agonistas do receptor de leptina,10 antagonistas de galanina, inibidores de lípase (como tetraidrolipstatina, istoé, Orlistat), agentes anorécticos (como um agonista de bombesina), antago-nistas do neuropeptídeo-Y, agentes tiromiméticos, dehidroepiandrosteronaou um análogo da mesma, agonistas ou antagonistas do receptor de gluco-corticóides, antagonistas do receptor de orexina, antagonistas de proteína de15 ligação de urocortina, agonistas do receptor de peptídeo-1 como glucagon,fatores neutrotóficos ciliares (como Axokine™ disponível de RegeneronPharmaceuticals, Inc., Tarrytown1 NY e Procter & Gamble Company1 Cincin-nati, OH), proteínas relacionadas a aguti humanas (AGRP), antagonistas doreceptor de grelina, antagonistas do receptor de histamina 3 ou agonistas20 reversos, agonistas do receptor de neuromedina U, agentes anorécticos no-radrenérgicos (por exemplo, fentermina, mazindol e outros) e supressores doapetite (por exemplo, bupropion).

Outros agentes antiobesidade, incluindo os agentes descritosinfra, são bem conhecidos, ou serão prontamente aparentes à luz da presen-25 te descrição, a um dos versados na arte.

Em algumas formas de realização, os agentes antiobesidadesão selecionados dentre o grupo consistindo de orlistat, sibutramina, bromo-criptina, efedrina, leptina e pseudoefedrina. Em uma outra forma de realiza-ção, os compostos da presente invenção e terapias de combinação são ad-30 ministrados em conjunto com exercício e/ou uma dieta sensível.

É entendido que o escopo de terapia de combinação dos com-postos da presente invenção com outros agentes antiobesidade, agentesanorécticos, supressores do apetite e agentes relacionados não está limitadoaos listados acima, mas inclui, em princípio, qualquer combinação com qual-quer agente farmacêutico ou composição farmacêutica utilizável para o tra-tamento de indivíduos com excesso de peso e obesos.

É entendido que o escopo de terapia de combinação dos com-postos da presente invenção com outros agentes farmacêuticos não estálimitado aos listados aqui, supra ou infra, mas inclui, em princípio, qualquercombinação com qualquer agente farmacêutico ou composição farmacêuticautilizável para o tratamento de doenças, condições ou distúrbios que estãoligados a distúrbios relacionados metabólicos.

Algumas formas de realização da presente invenção incluemmétodos de tratamento de uma doença, condição ou complicação das mes-ma como descrito aqui, compreendendo administrar a um indivíduo em ne-cessidade deste tratamento uma dose ou quantidade terapeuticamente efeti-va de um composto da presente invenção em combinação com pelo menosum agente farmacêutico selecionado dentre o grupo consistindo de sulfonilu-réias (por exemplo, gliburida, glipizida, glimepirida e outras sulfoniluréias co-nhecidas na arte), meglitinidas (por exemplo, repaglinida, nateglinida e ou-tras meglitinidas conhecidas na arte), biguanidas (por exemplo, biguanidasincluem fenformina, metformina, buformina, e biguanidas conhecidas na ar-te), inibidores de α-glicosidade [por exemplo, acarbose, N-(1,3-dihidróxi-2-propil) valiolamina (nome genérico; voglibose), miglitol, e inibidores de a-glicosidase conhecidos na arte], agonistas do receptor-γ ativados com proli-feradores de peroxisoma (isto é, PPAR-γ) (por exemplo, agonistas de rosigli-tazona, pioglitazona, tesaglitazar, netoglitazona, GW-409544, GW-501516 ePPAR-γ, conhecidos na arte), insulina, análogos de insulina, inibidores deHMG-CoA redutase (por exemplo, rosuvastatina, pravastatina e seu sal desódio, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, ro-suvastatina, pitavastatina, "superestatina" de BMS, e inibidores de HMG-CoA redutase conhecidos na arte), fármacos para diminuir colesterol (porexemplo, fibratos que incluem: bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciplofibra-to, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, genfibrozil,nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, sinfibrato, teofibrato, e fibratos conhecidosna arte; seqüestrantes do ácido de bile que incluem: colestiramina, colestipole outros; e niacina), agentes anti formação de plaquetas (por exemplo, aspi-rina e antagonista do receptor de difosfato adenosina que incluem: clopido-5 grel, ticlopidina e outros), inibidores de enzima de conversão de angiotensina(por exemplo, captopril, enalapril, alacepril, delapril; ramipril, lisinopril, imida-pril, benazepril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, qui-napril, espirapril, trandolapril, e inibidores de enzima de conversão de angio-tensina conhecidos na arte), antagonistas do receptor Il de angiotensina [por10 exemplo, Iosartan (e a forma de sal de potássio)], antagonistas do receptor Ilde angiotensina conhecidos na arte, adeponectina, inibidores da síntese deesqualeno {por exemplo, ácido (S)-a-[bis [2,2-dimetil-1-oxopropóxi) metóxi]fosfinil] -3- fenóxibenzenobutanossulfônico, sal de mono-potássio (BMS-188494) e inibidores da síntese de esqualeno conhecidos na arte}, e outros.15 Em algumas formas de realização, os métodos da presente invenção inclu-em os compostos da presente invenção e os agentes farmacêuticos sãoadministrados separadamente. Em outras formas de realização, os compos-tos da presente invenção e os agentes farmacêuticos são administrados jun-tos.

20 Agentes farmacêuticos apropriados que podem ser usados em

conjunto com os compostos da presente invenção incluem, mas não estãolimitados a, agonistas de amilina (por exemplo, pranlintida), secretagogos deinsulina (por exemplo, agonistas de GLP-1; exendin-4; insulinotropina(NN2211); inibidores de dipeptil peptidase (por exemplo, NVP-DPP-728),25 inibidores de acil CoA colesterol acetiltransferase (por exemplo, ezetimibe,eflucimide, e outros compostos), inibidores da absorção de colesterol (porexemplo, ezetimibe, pamaquesida e outros compostos), inibidores de proteí-na de transferência de éster de colesterol (por exemplo, CP-529414, JTT-705, CETi-1, e outros compostos), inibidores de proteína de transferência de30 triglicerídeos microssomais (por exemplo, implitapida, e outros compostos),moduladores de colesterol (por exemplo, NO-1886, e outros compostos),moduladores do ácido de bile (por exemplo, GT103-279 e outros compos-tos), moduladores da via de sinalização de insulina, outros inibidores de pro-teína tirosina fosfatases (PTPases), compostos miméticos mol. não peque-nos e inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT),compostos influenciando uma produção de glicose hepática desregulada,5 outros inibidores de glicose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase (F-1,6-Bpase), inibidores de glicogênio fosforilase (GP), antago-nistas do receptor de glucagon e inibidores de fosfoenopiruvato carboxicina-se (PEPCK), inibidores de piruvato desidrogenase cinase (PDHK), melhora-dores da sensibilidade a insulina, melhoradores de secreção de insulina, ini-10 bidores do esvaziamento gástrico, antagonistas de a2-adrenérgicos e ago-nistas do receptor X retinóide (RXR).

De acordo com a presente invenção, a combinação pode serusada misturando os respectivos componentes ativos, um composto da pre-sente invenção e agente farmacêutico, tanto todos juntos como independen-15 temente um do outro com um veículo fisiologicamente aceitável, excipiente,aglutinante, diluente, etc., como descrito acima, e administrando a misturaou misturas tanto oralmente como não oralmente como uma composiçãofarmacêutica. Quando um composto ou uma mistura dos compostos da pre-sente invenção é administrado como uma terapia de combinação com um20 outro composto ativo, os agentes terapêuticos podem ser formulados comouma composição farmacêutica separada dada ao mesmo tempo ou em tem-pos diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dados como umacomposição única.OUTRAS UTILIDADES25 Um outro objeto da presente invenção refere-se a compostos

radiorrotulados que podem ser utilizáveis não somente em rádio- formaçãode imagem mas também em testes, ambos in vitro e in vivo, para localizar equantificar o receptor de RUP3 em amostras de tecidos, incluindo humano, epara identificar Iigandos do receptor de RUP3 inibindo a ligação de um com-30 posto radiorrotulado. É um outro objeto desta invenção desenvolver novostestes do receptor de RUP3 os quais compreendem os compostos radiorro-tulados.A presente invenção engloba o composto isotopicamente rotula-do de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Compos-tos "isotopicamente" ou "radiorrotulados" são que são idênticos a compostosdescritos aqui, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos ousubstituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massadiferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado nanatureza (isto é, ocorrendo naturalmente). Radionuclídeos apropriados quepodem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, masnão estão limitados a 2H (também escrito como D para deutério), 3H (tam-bém escrito como T para trítio). 11C113C114C1 13N, 15N, 15O1 17O118O118F1 35S,36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorpo-rado nos presentes compostos radiorrotulados dependerão da aplicação es-pecífica do composto radiorrotulado. Por exemplo, para testes de competi-ção e rotulação do receptor de RUP3 in vitro, compostos que incorporam 3H114C, 82br, 125I, 131I, 35S ou serão geralmente mais utilizáveis. Para aplicaçõesem rádio- formação de imagem, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I175Br, 76Br ou 77Brserão geralmente mais utilizáveis.

É entendido que um composto "radiorrotulado" ou "rotulado" éum composto da presente invenção que incorpora pelo menos um radionu-clídeo; em algumas formas de realização, o radionuclídeo é selecionadodentre o grupo consistindo de 3H, 14C, 125I1 35S e 82Br.

Certos compostos isotopicamente rotulados da presente inven-ção são utilizáveis em testes de composto e/ou distribuição de tecido desubstrato. Em algumas formas de realização , os isótopos dos radionuclí-deos 3H e/ou 14C são utilizáveis nestes estudos. Além disso, substituiçãocom isótopos mais pesados como deutério (isto é, 3H) pode permitir certasvantagens terapêuticas resultantes de maior capacidade metabólica (porexemplo, requisitos de meia vida aumentada in vivo ou de dosagem reduzi-da) e, assim, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os compostosisotopicamente rotulados da presente invenção geralmente podem ser pre-parados seguindo procedimentos análogos aos descritos nos esquemas su-pra e exemplos infra, substituindo um reagente isotopicamente rotulado porum reagente não isotopicamente rotulado. Outros métodos sintéticos quesão utilizáveis são discutidos infra. Além disso, deve ser compreendido quetodos os átomos representados nos compostos da invenção podem ser tantoo isótopo ocorrendo mais comumente destes átomos como o radioisótopo mais escasso ou isótopo ativo não rádio.

Métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostosorgânicos são aplicáveis a compostos da invenção e são bem conhecidos naarte. Os métodos sintéticos podem ser usados por um intermediário ou ocomposto final, por exemplo, incorporando níveis de atividade de trítio noscompostos da presente invenção, como a seguir:

A. Redução Catalítica com Gás de Trítio - Este procedimento dánormalmente produtos de atividade específica elevada e requer precursoreshalogenados ou insaturados.

B. Redução com Boroidreto de Sódio [3H] - Este procedimento ébastante barato e requer precursores contendo grupos funcionais reduzíveis

como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres, e outros.

C. Redução com Alumínio Hidreto de Lítio [3H] - Este procedi-mento oferece produtos em atividades específicas quase teóricas. Ele tam-bém requer precursores contendo grupos funcionais reduzíveis como aldeí-dos, cetonas, lactonas, ésteres, e outros.

D. Rotulação da Exposição de Gás de Trítio - Este procedimen-to envolve a exposição de precursores contendo prótons trocáveis em gásde trítio na presença de um catalisador apropriado.

E. N-metilação usando Iodeto de Metila [3H] - Este procedimentoé geralmente empregado para preparar produtos (3H) O-metila ou N-metilatratando precursores apropriados com iodeto de metila com atividade espe-cífica elevada (3H). Este método em geral permite atividade específica maisalta, como por exemplo, cerca de 70-90 Ci/mmol.

Um composto do receptor de RUP3 radiorrotulado da presenteinvenção pode ser usado em um teste de triagem para identificar/ avaliarcompostos. Em termos gerais, um composto recentemente sintetizado ouidentificado (isto é, composto de teste) pode ser avaliado para sua capaci-dade de reduzir a ligação do "composto radiorrotulado" da presente invençãoao receptor de RUP3. Conseqüentemente, a capacidade de um composto deteste competir com o "composto radiorrotulado" da presente invenção para aligação ao receptor de RUP3 diretamente correlaciona-se em sua afinidadede ligação.

Os compostos radiorrotulados da presente invenção ligam-se aoreceptor de RUP3. Em uma forma de realização, o composto rotulado temum IC50 menos do que cerca de 500 μΜ, em uma outra forma de realização,o composto rotulado tem um IC5o menor do que cerca de 100 μΜ, em aindauma outra forma de realização, o composto rotulado tem um IC50 menor doque cerca de 10 μΜ, em ainda uma outra forma de realização, o compostorotulado tem um IC5o menor do que cerca de 1 μΜ, em ainda uma outra for-ma de realização, o inibidor rotulado tem um IC50 menor do que cerca de 0,1μΜ, em ainda uma outra forma de realização, o inibidor rotulado tem um IC50menor do que cerca de 0,01 μΜ, e ainda em uma outra forma de realização,o inibidor rotulado tem um IC50 menor do que cerca de 0,001 μΜ.

Como será reconhecido, as etapas dos métodos da presenteinvenção precisam ser realizadas qualquer número de vezes particular ouem qualquer seqüência particular. Outros objetos, vantagens, e novos as-pectos desta invenção serão evidentes dos versados na arte quando do e-xame dos seguintes exemplos da mesma, que são pretendidos para ser ilus-trativos e não pretendidos para ser limitativos.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Efeitos in vivo de um aqonista de RUP3 em omeostase de qlico- se em ratos.

Procedimento Geral - Teste de tolerância a glicose oral (oGTT)

Ratos Sprague Dawley do sexo masculino (Harlan, San Diego,CA) pesando aproximadamente 350-375 g foram deixados em jejum durante16 h e agrupados aleatoriamente (n=6) para receber um agonista de RUP3em 0,3, 3 ou 30 mg/kg. Os compostos foram liberados oralmente via umaagulha de alimentação forçada (p.o., volume 2 ml/kg). No tempo 0, os níveisde glicose no sangue foram avaliados usando um glicômetro (Accu-ChekAdvantage, Roche Diagnostics), e aos ratos foi administrado tanto veículo(20% de hidroxipropil-beta-ciclodextrina) como composto de teste. Trinta mi-nutos após administração do composto de teste, os níveis de glicose nosangue foram novamente avaliados e aos ratos foi administrada dextroseoralmente em uma dose de 3 g/kg. As medições de glicose no sangue foramentão tomadas 30 min, 60 min e 120 min após este tempo. A tabela 1 mostraa inibição percentual média do percurso de glicose para cada composto deteste, calculada em média através de seis animais no grupo de tratamento.Estes resultados demonstraram que o agonista de RUP3, éster isopropílicode ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1 -carboxílico [fórmula (I)], diminuiu a glicose no sangue após desafio com gli-cose.

TABELA 1

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Exemplo 2: Teste de ligação ao receptor

Além dos métodos descritos aqui, um outro meio para avaliar umcomposto de teste é determinando afinidades de ligação ao receptor deRUP3. Este tipo de teste geralmente requer um ligando radiorrotulado para oreceptor de RUP3. Sem o uso de Iigandos conhecidos para o receptor deRUP3 e radiorrótulos dos mesmos, os compostos de fórmula (I) podem serrotulados com um radioisótopo e usados em um teste para avaliar a afinida-de de um composto de teste no receptor de RUP3.

Um composto de RUP3 radiorrotulado de fórmula (I) pode serusado em um teste de triagem para identificar/ avaliar os compostos. Emtermos gerais, um composto recentemente sintetizado ou identificado (isto é,composto de teste) pode ser avaliado para sua capacidade de reduzir a liga-ção do "composto radiorrotulado de fórmula (I)" ao receptor de RUP3. Con-seqüentemente, a capacidade de competir com o "composto radiorrotuladode fórmula (1)" ou Ligando de RUP3 Radiorrotulado para ligação ao recep-tor de RUP3 diretamente correlaciona-se em sua afinidade de ligação docomposto de teste ao receptor de RUP3.

PROTOCOLO DE TESTE PARA DETERMINAR LIGAÇÃO DO RECEPTORPARA RUP3:

A. PREPARAÇÃO DO RECEPTOR DE RUP3

293 células (rim humano, ATCC), transientemente transfectadascom 10 μg de receptor de RUP3 humano e 60 μΙ de Iipofectamina (por pratode 15 cm), foram cultivadas no prato durante 24 h (75% de confluência) comuma troca de meios e removidas com 10 ml/ prato de tampão Hepes-EDTA(Hepes 20 mM + EDTA 10 mM, pH 7,4). As células foram então centrifuga-das em uma centrífuga Beckman Coulter durante 20 min, 17.000 rpm (rotorJÁ-25.50). Subseqüentemente, a pelota foi recolocada em suspensão emHepes 20 mM + EDTA 1 mM, pH 7,4 e homogeneizada com um homogenei-zador Dounce de 50 ml e novamente centrifugada. Após remoção do sobre-nadante, as pelotas foram armazenadas em 80°C. até serem usadas em tes-te de ligação. Quando usadas neste teste, as membranas foram desconge-ladas em gelo durante 20 min e então foram adicionados 10 ml de tampãode incubação (Hepes 20 mM, MgCI2 1 mM, NaCI 100 mM, pH 7,4). As mem-branas foram então submetidas a vórtice para recolocar em suspensão apelota de membrana bruta e homogeneizadas com um homogeneizadorBrinkmann PT-3100 Polytron durante 15 s no configuração 6. A concentra-ção de proteína na membrana foi determinada usando o teste de proteínaBRL Bradford.

B. TESTE DE LIGAÇÃO

Para ligação total, um volume total de 50 μΙ de membranas a-propriadamente diluídas (diluídas em tampão de teste contendo Tris HCI 50mM (pH 7,4), MgCI2 10 mM e EDTA 1 mM; 5-50μg de proteína) é adicionadoa placas de microtitulação de polipropileno de 96 cavidades seguido pelaadição de 100 μΙ de tampão de teste e 50 μΙ de Ligando de RUP3 Radiorro-tulado. Para ligação não específica, 50 μΙ de tampão de teste são adiciona-dos em vez de 100 μΙ, e mais 50 μΙ de RUP3 frio a 10 μΜ são adicionadosantes de 50 μΙ de Ligando de RUP3 Radiorrotulado serem adicionados. Asplacas são então incubadas em temperatura ambiente durante 60- 120 min.A reação de ligação é concluída por placas de teste de filtragem através de uma placa de filtração Microplate Devices GF/C Unifilter com um coletor deplaca de 96 cavidades Brandell seguido por lavagem com Tris HCI 50 mMfrio, pH 7,4, contendo 0,9% de NaCI. Então, o fundo da placa de filtração évedado, 50 μΙ de Optiphase Supermix são adicionados a cada cavidade, otopo das placas é vedado, e as placas contadas em um contador de cintila- ção Trilux MicroBeta. Para estudos de competição de composto, em vez deadicionar 100 μΙ de tampão de teste, 100 μΙ de composto de teste apropria-damente diluído são adicionados nas cavidades apropriadas seguido pelaadição de 50 μΙ de Ligando de RUP3 Radiorrotulado.

C.CÁLCULOS

Os compostos de teste são inicialmente ensaiados em 1 e 0,1μΜ, depois em uma faixa de concentrações escolhida de modo que a dosemediada pode causar 50% de inibição de uma ligação do Ligando de RUP3Radiorrotulado (isto é, IC5o)· Ligação específica na ausência de compostode teste (B0) é a diferença da ligação total (Br) menos ligação não específica(NSB) e ligação similarmente específica (na presença de composto de teste)(B) é a diferença de ligação de deslocamento (Bd) menos ligação não espe-cífica (NSB). IC50 é determinado de uma curva de resposta de inibição, gráfi-co Iogit-Iog da % de B/B0 versus concentração de composto de teste.

Ki é calculado pela transformação de Cheng e Prustoff:Ki = IC50/ (1+[L] / KD)

onde [L] é a concentração de um ligando de RUP3 radiorrotulado usado noteste e K0 é a constante de dissociação de um ligando de RUP3 radiorrotu-lado independentemente determinado nas mesmas condições de ligação.

Exemplo 3: Procedimento CYP

O teste de triagem de inibição de P450 foi realizado em placasde microtitulação de 96 cavidades usando enzimas humanas expressadasem cDNA (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4). Os compostos de teste (prepa-rados em acetonitrila) foram diluídos em série em tampão de fosfato (pH 7,4)contendo um sistema de geração de elétrons (glicose-6-fosfato, NADP+ eglicose-6-fostato desidrogenase). A reação enzimática foi iniciada adicionan-do enzimas P450 individuais pré-misturadas com substratos fluorescentesespecíficos de P450, e interrompida adicionando acetonitrila (ou NaOH paratestes de DBF) à mistura de reação após incubação em 37°C durante umadada quantidade de tempo. A fluorescência dos metabólitos foi medida emuma leitora de fluorescência Biotek. Os resultados foram expressados comoporcentagem de inibição com relação ao controle (nenhum composto de tes-te). Os valores IC5o foram estimados da curva de resposta de concentração.Os substratos de P450 usados para o teste incluem dibenzilfluoresceína(DBF, para CYP2C9, 2C19 e 3A4), 4-ciano-7-etoxicumarina (CEC, paraCYP1A2), 3-[2-(N,N-dietil-N-metilamino) etil] -7-metóxi-4-metilcumarina(AMMC, para CYP2D6), benziloxiquinolina (BQ) e 7-benzilóxi-4-trifluorometilcumarina (BFC, para CYP3A4).

Para éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1 -carboxílico, um IC50 foi observado para asseguintes enzimas, maior do que cerca de 15 μΜ (CYP2C9), maior do quecerca de 40 μΜ (1A2), maior do que cerca de 40 μΜ (2D6), maior do quecerca de 40 μΜ (3A4) e cerca de 10 μΜ (2C19).Interpretação de dados

Os compostos de teste são classificados em três categorias combase em seus valores IC5o- Um composto de teste com um IC50 maior doque 10 μΜ é denominado um inibidor fraco. Se o composto de teste tem umIC50 menor do que 1 μΜ, ele é classificado um inibidor forte, e um inibidormoderado tem um IC50 no meio. Um composto classificado como um inibidorfraco (IC50 > cerca de 10 μΜ), apresenta um potencial pequeno para intera-ções fármaco-fármaco.Exemplo 4:

Os compostos da invenção e suas sínteses são ainda ilustradospelos seguintes exemplos. Os seguintes exemplos são providos para aindadefinir a invenção sem, no entanto, limitando a invenção às partículas destesexemplos. Os compostos descritos aqui são denominados de acordo com oCS Chem Draw Ultra Versão 7.0.1. Em certos casos, nomes comuns sãousados e é entendido que estes nomes comuns podem ser reconhecidospelos versados na arte.

Química: Espectros de ressonância magnética nuclear de pró-ton (1H RMN) foram registrados em um Varian Mercury Vx-400 equipadocom uma sonda auto-comutável de 4 núcleos e gradiente-z ou um BrukerAvance-400 equipado com um QNP (Quad Nucleus Probe) ou um BBI (Bro-ad Band Inverse) e gradiente-z. Deslocamentos químicos são dados em par-tes por milhão (ppm) com o sinal de solvente residual usado como referên-cia. AS abreviaturas NMR são usadas como a seguir: s = singleto, d = duple-to, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, Br = amplo. Irradiação de micro-ondas foram realizadas usando o sintetizador Emyrs (Personal Chemistry).Cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em sílica gel 60 F254(Merck), cromatografia de camada fina preparatória (TLC prep) foi realizadaem placas de 1 mm PK6F de sílica gel 60 A (Whatman), e cromatografia decoluna foi realizada em uma coluna de sílica gel usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). A evaporação foi feita in vácuo em um evaporador rotati-vo Buchi. Celite 545® foi usado durante filtrações de paládio.

Especificações de LCMS: 1) PC: bombas de HPLC: LC-10ADVP, Shimadzu Inc.; controlador de sistema HPLC: SCL-1OA VP, Shimadzulnc; Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Auto-amostragem: CTCHTS, PAL, Leap Scientific; espectômetro de massa: API 150EX com fonteTurbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2. 2) Mac: bombas deHPLC: LC-8A VP, Shimadzu Inc; controlador do sistema HPLC: SCL-1 OAVP, Shimadzu Inc. Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Auto-amostraggem: 215 Liquid Handler, Gilson Inc.; Espectômetro de massa: API150EX com fonte de Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Software: Masschrom1.5.2.

Exemplo 4.1: Preparação de éster isopropílico de ácido 4-í5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi1-piperidino-1 -carboxílico. (Método A)Uma solução de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilóxi)-piperidino-1-carboxílico (6,28 g, 20,0 mmol, verW02005/007647 para preparação) e 2-meti-piridin-3-ol (2,73 g, 25 mmol) emDMF anidro (20 ml) contendo K2CO3 (5,5 g, 40 mmol) foi aquecida a 150°Cdurante 2 h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, fil-trada sobre Celite1 e o solvente removido do filtrado em vácuo elevado. Oresíduo foi absorvido em acetato de etila (75 ml), enxaguado com NaOH 1N(2 χ 50 ml), seguido por água (50 ml) e salmoura (50 ml). O extrato orgânicofoi secado sobre MgSÜ4 e o solvente removido. O resíduo foi dissolvido eméter dietílico (50 ml) e tratado com HC11N/ éter dietílico (4 ml). Um precipita-do escuro foi removido, do qual o sobrenadante límpido foi decantado. MaisHCI 1N/ éter dietílico (16 ml) foi adicionado a esta solução, resultando naformação de um precipitado branco. Este foi coletado por filtração para dar osal de clodridrato de éster isopropilílico de ácido 5-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-carboxílico (7,42 g, rendimento 88%):MS m/z 387,2; 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,61 (d, 1 H, J = 5,4 Hz), 8,28 (s, 1H),8,19 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,77 (t, 1 H, J = 8,3 Hz), 5,22 (m, 1 H), 4,79 (m,1H), 3,65 (m, 2H), 3,35 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,19 (s, 1 H), 1,96 (m, 2 H),1,67 (m, 2 H), 1,20 (d, 6 H, J = 6,2 Hz).Exemplo 4.2: Preparação de éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi)-piperidino-1-carboxílico. (Método B)Etapa A: Preparação de 4-cloro-5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidina.

<formula>formula see original document page 41</formula>

A uma mistura de 2-metil-piridin-3-ol (2 g, 18,32 mmol) e 4,6-dicloro-5-metil-pirimidina (2,98 g, 18,32 mmol) foi adicionado DMA (15 ml). Asolução resultante foi agitada durante uma hora a -8°C, e carbonato de po-tássio (2,53 g, 18,32 mmol) foi introduzido em uma porção com nenhumareação exotérmica significativa detectada (a temperatura após a adição foi -7,2°C). A mistura foi deixada aquecer em temperatura ambiente (duas ho-ras), e então agitada durante mais três horas (o progresso da reação foi mo-tássio (2,53 g, 18,32 mmol) foi introduzido em uma porção com nenhumareação exotérmica significativa detectada (a temperatura após a adição foi -7,2°C). A mistura foi deixada aquecer em temperatura ambiente (duas ho-ras), e então agitada durante mais três horas (o progresso da reação foi mo-nitorado usando LCMS). A mistura bruta foi resfriada a O0C; água resfriada(3°C, 15 ml) foi lentamente adicionada. A temperatura aumentou para 16°C,o sólido foi filtrado a 1,7°C e lavado três vezes com água resfriada (3°C,3x15 ml) e secado em forno a vácuo durante 24 h. O sólido foi coletado paradar 4-cloro-5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidina (3,5833 g, 89,5%). LCMS: 236-238 (MH)+, 200,1, 155-1557, 119,2. RMN (400 MHz, δ ppm,DMDO d6): 8,4 (1H, s), 8 (1H, dd, J), 7,65 (1H, dd, J), 7,35 (1H, dd, J), 2,42(3H, s), 2,3 (3H, s).

Etapa B: Preparação de éster isopropílico de ácido 4-r5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxil-piperidino-1-carboxílico.

<formula>formula see original document page 42</formula>

A uma mistura de éster isopropílico de ácido 4-hidróxi-piperidino-1-carboxílico (1,3364 g, 7,146 mmol) e 4-cloro-5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidina (1,683 g, 7,146 mmol) e 4-cloro-5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidina (1,683 g, 7,146 mmol) foi adicionado THF (8,8 ml). A soluçãoresultante foi resfriada em O0C, e terc-butóxido de potássio (1M em THF, 7,2ml) foi lentamente introduzido, a temperatura foi mantida abaixo de 5°C. Amistura bruta foi deixada aquecer a 15°C (três horas), e o consumo de mate-riais de partida foi monitorado usando LCMS. A mistura foi diluída usandoheptano (16 ml) e concentrada em 5 ml. Heptano (11 ml) foi adicionado e ossais filtrados e lavados por heptano (16 ml). Os voláteis foram removidos sobpressão reduzida para dar um óleo incolor bruto (2,75 g, quantitativo).LCMS: 387 (MH)+, 218,1, 170, 128,1. RMN (400 MHz, δ ppm, DMSO d6):8,36 (1H, dd, J), 8,23 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J), 7,31 (1 Hj dd, J), 5,32 (1H, m),4,78 (1H, sept., J), 3,65 (2H, m), 3,35 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,17 (3Η, s), 1,95(2Η, m), 1,65 (2Η, m), 1,19 (6Η, d, J). O óleo foi retro-dissolvido em misturacom heptano (16 ml), e isopropanol (4,8 ml), HCI (4N em dioxano, 3 ml) foilentamente adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 15min, e então resfriada a 1°C; o sólido branco foi filtrado, lavado com heptano(2x16 ml) e secado em forno a vácuo a 50°C durante 24 h. O composto de-sejado foi coletado (2,388 g, rendimento: 77%). LCMS: 387,5 (MH)+, 218,1,170,1, 128,1. RMN (400 MHz, δ ppm, DMSO d6): 8,53 (1H, dd, J), 8,17 (1H,s), 8,12 (1H, dd, J), 7,75 (1H, dd, J), 5,35 (1H, m), 4,95 (1H, sept,., J), 3,78(2H, m), 3,42 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,05 (2H, m), 1,8 (2H, m),1,25 (6H, d, J).

Exemplo 5: Protocolo para respostas de dose de RUP3 em melanoforos

Os metanoforos são obtidos em cultura como descrito por Potenza, M.N. e Lerner, M.R., em Pigment Cell Research, vol. 5, 372-378, 1992e transfectados com o vetor de expressão de RUP3 (pCMV) usando eletro-poração. Após eletroporação, as células transfectadas são depositadas emplaca de 96 cavidades para o teste. As células são então deixadas cultivardurante 48 h a fim de tanto recuperar o procedimento de eletroporação comoobter níveis de expressão do receptor máximos.

No dia do teste, o meio de crescimento nas células é substituídocom tampão isento de soro contendo melatonina 10 nM. A melatonina agevia um GPCR copulado a Gi endógeno nos metanoforos para diminuir osníveis de cAMP intracelulares. Em resposta aos níveis de cAMP diminuídos,os melanoforos translocam seu pigmento para o centro da célula. O efeito derede disto é um decréscimo significativo na leitura de absorbância da mono-camada das células na cavidade, medido em 600-650 nM.

Após uma incubação de 1 h em melatonina, as células tornam-se completamente agregadas ao pigmento. Neste ponto, uma leitura de ab-sorbância de base é coletada. Diluições em série dos compostos de testesão então adicionadas à placa e os compostos que estimulam a produção deRUP3 aumentam em níveis de cAMP intracelulares. Em resposta a estesníveis de cAMP aumentados, os melanoforos translocam seu pigmento devolta à periferia das células. Após uma hora, as células estimuladas são to-talmente dispersadas em pigmento. A monocamada de células no estadodisperso absorve muito mais luz na faixa de 600-650 nm. O aumento medidoem absorbância comparado à leitura de base permite quantificar o grau deestímulo do receptor e traça em gráfico uma curva de resposta de dose.

O composto éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1 -carboxílico, como mostrado nafórmula (I), é um potente agonista do receptor de RUP3 em um número dediferentes espécies, EC5O = 2 nm (humano), 1 nM (cachorro), 35 nm (maca-co cinomólogo), 41 nM (camundongo), e 44 nM (rato).

Exemplo 6: Determinação de solubilidade para éster isopropílico de ácido 4-r5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxil-piperidino-1-carboxn emágua

Em frascos de vidro de 1 ml (n=2) foi adicionada uma quantidadeem excesso de éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-carboxílico e 100 μί de água que foi filtradaatravés de sistema de água ultra puro para formar uma suspensão. Os con-teúdos dos frascos foram misturados durante 30 s usando um mini vórticeVWR seguido por sonicação (Branson 1510) durante 1 min. Os frascos fo-ram colocados em um banho com temperatura constante (isto é, cerca de 25°C) e deixados equilibrar durante não menos do que 12 h. As suspensõesresultantes foram transferidas para tubos eppendorf com um filtro de náilonde 0,2 μm (Costar 8168) e centrifugadas durante 10 min em 14.000 rpms. Osobrenadante de cada tubo eppendorf foi coletado e diluído com acetonitrilado tipo HPLC com fator de diluição de 200, 400 ou 500. Cada solução foianalisada por um método HPLC.

Como um exemplo, o seguinte teste de HPLC foi usado paradeterminar a solubilidade aquosa de éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-carboxílico:

Sistema HPLC: Waters 2795; fase estacionária: coluna XterraR,MS C18, 3,5 μηι, 4,6x50 mm; fase móvel: Linha A: 100% de água Milliporedeionizada; Linha B: 1,0% de NH4OH; Linha C: 100% de acetonitrila tipoHPLC; Gradiente: A: 80% a 0% em 8 min; B: 10% constantes em 8 min; C:10% a 90% em 8 min; Taxa de fluxo: 1,50 ml/min; temperatura da coluna40°C ± 5°C; Temperatura da amostra: 25°C ± 5°C.

Detector de Arranjo de Fotodiodo: Waters 2996 com lâmpadaUV; coleta de dados 3D; Comprimento de onda inicial: 210 nm; comprimentode onda final: 320 nm.

Comprimento de onda de processamento: 220 nm.

A quantificação foi efetuada por comparação da área de pico deHPLC para cada solução de teste tomada de um gráfico padrão de concen-tração versus área de pico para padrões de concentração conhecida. Comoé convencional, as concentrações padrão para éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-^ fo-ram selecionadas para estarem dentro de uma faixa linear de concentraçãoversus absorbância para o detetor de UV empregado. A concentração pa-drão para éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-carboxílico foi diluída em um modo em sériepara obter uma curva de calibração. A diluição foi efetuada adicionando aacetonitrila da fase móvel. Cada solução de equilíbrio saturada para ésterisopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-piperidino-1-carboxílico obtida após filtrar as soluções dos frascos de testefoi diluída com acetonitrila com um fator de diluição de 200, 400 ou 500 paraalcançar a faixa linear do gráfico padrão.

Conseqüentemente, foi observado que a solubilidade aquosapara éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-pirimidin-4-ilóxi]-pÍperidino-1-carboxílico é cerca de 40 mg/ml.

Os versados na arte reconhecerão que várias modificações, adi-ções, substituições e variações nos exemplos ilustrativos descritos aqui po-dem ser feitas sem sair do espírito da invenção e são, assim, consideradasdentro do escopo da invenção. Todos os documentos referenciados acima,mas não limitados a publicações impressas, e pedidos de patente provisó-rios e regulares, são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

Claims (26)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula (I):<formula>formula see original document page 33</formula>ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solva-to ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fatode ser usado em um método de tratamento do corpo humano ou animal porterapia.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solva-to ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fatode ser usado em um método de tratamento de um distúrbio relacionado me-tabólico em um indivíduo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um sal, solva-to ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fatode que o distúrbio relacionado metabólico é selecionado a partir do grupocompreendendo: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose inade-quada, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceride-mia, hipercolesterolemia, dislipidemia ou síndrome de X.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um sal, solva-to ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fatode que o distúrbio relacionado metabólico é diabetes tipo II.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um sal, solva-to ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fatode que o distúrbio relacionado metabólico é hiperglicemia.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um sal, solva-to ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fatode que o distúrbio relacionado metabólico é dislipidemia.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um sal, solva-to ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fatode que o distúrbio relacionado metabólico é síndrome de X.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solva-to ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fatode ser usado em um método de tratamento de obesidade em um indivíduo.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de ser usado em um método de diminuição de ingestão de alimento emum indivíduo.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de ser usado em um método de indução de saciedade em um indivíduo.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de ser usado em um método de controle ou diminuição de ganho de pe-so em um indivíduo.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações3 a 12, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mes-mo, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo é um ser humano.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farma-ceuticamente aceitável.

15. Método para produção de uma composição farmacêutica,caracterizado pelo fato de que compreende misturar um composto, comodefinido na reivindicação 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamenteaceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

16. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracteri-zado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para o tratamen-to de um distúrbio relacionado metabólico em um indivíduo.

17. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracteri-zado pelo fato de ser na produção de um medicamento para o tratamento dediabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose inadequada, resistência àinsulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterole-mia, dislipidemia ou síndrome de X em um indivíduo.

18. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracteri-zado pelo fato de ser na produção de um medicamento para o tratamento dediabetes tipo Il em um indivíduo.

19. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracteri-zado pelo fato de ser na produção de um medicamento para o tratamento dehiperglicemia em um indivíduo.

20. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracteri-zado pelo fato de ser na produção de um medicamento para o tratamento dedislipidemia em um indivíduo.

21. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracteri-zado pelo fato de ser na produção de um medicamento para o tratamento desíndrome de X em um indivíduo.

22. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracteri-zado pelo fato de ser na produção de um medicamento para o tratamento deobesidade em um indivíduo.

23. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracteri-zado pelo fato de ser na produção de um medicamento para a diminuição deingestão de alimento em um indivíduo.

24. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracteri-zado pelo fato de ser na produção de um medicamento para a indução desaciedade em um indivíduo.

25. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracteri-zado pelo fato de ser na produção de um medicamento para o controle ou adiminuição de ganho de peso em um indivíduo.

26. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 25, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo é um ser humano.