ES2313797T3 - Composicion de metilfenidato de liberacion modificada multiparticulada. - Google Patents
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Abstract
Una composición de liberación modificada multi-particulada que contiene fenidato de metilo y que tiene un primer componente que comprende una primera población de partículas que contienen fenidato de metilo y al menos un componente subsiguiente, comprendiendo cada componente subsiguiente una población subsiguiente de partículas que contienen fenidato de metilo; en la que al menos una población subsiguiente de las partículas que contienen fenidato de metilo comprende además un revestimiento de liberación modificada o, alternativamente o adicionalmente, un material matriz de liberación modificada, de tal manera que la composición después de su suministro por vía oral a un sujeto suministra el fenidato de metilo de una manera pulsátil, de tal manera que se producen períodos de elevadas concentraciones de fenidato de metilo en el plasma sanguíneo intercalados con períodos de bajas concentraciones de fenidato de metilo en el plasma sanguíneo, en la que los períodos de bajas concentraciones en el plasma sanguíneo proporcionan el arrastre del fenidato de metilo.
Description
Composición de metilfenidato de liberación
modificada multiparticulada.
La presente invención se refiere a una
composición de liberación modificada multiparticulada. En particular
la presente invención se refiere a una composición de liberación
modificada multiparticulada que en operación suministra un
ingrediente activo de una manera pulsátil (intermitente). La
presente invención se refiere además a formas de dosificación oral
sólidas que contienen una composición de liberación controlada
multiparticulada tal.
El perfil de plasma asociado con la
administración de un compuesto fármaco se puede describir como un
"perfil pulsátil" en el que se observan pulsos de
concentraciones elevadas de ingrediente activo, intercalados con
zonas de baja concentración. Un perfil pulsátil que contiene dos
máximos se puede describir como "bimodal". De manera similar,
una composición o una forma de dosificación que produce dicho perfil
a la administración se puede decir que exhibe una "liberación
pulsátil" del ingrediente activo.
Los regimenes de dosificación frecuentes
convencionales en los que se administra una forma de dosificación
de liberación inmediata (IR) a intervalos periódicos típicamente da
lugar a un perfil de plasma pulsátil. En este caso, se observa un
máximo en la concentración de fármaco en plasma después de la
administración de cada dosis IR con zonas (regiones de baja
concentración de fármaco) que se desarrollan entre momentos de
tiempo de su administración consecutivos. Dichos regimenes de
dosificación (y sus perfiles de plasma pulsátil que se obtiene)
tienen efectos farmacológicos y terapéuticos particulares asociados
con los mismos. Por ejemplo, el período de arrastre proporcionado
por la caída de la concentración en plasma del ingrediente activo
entre máximos se ha pensado que constituye un factor que contribuye
a la reducción o la prevención de la tolerancia del paciente a
diversos tipos de fármacos.
Muchas de las formulaciones de fármacos de
liberación controlada se dirigen a la producción de una liberación
de orden cero del compuesto fármaco. En verdad, a menudo un objeto
específico de estas formulaciones es minimizar la variación entre
el máximo y la zona de baja concentración en los niveles en plasma
del fármaco asociados con los regimenes de dosificación frecuentes
convencionales. Sin embargo, algunos de los efectos terapéuticos y
farmacológicos intrínsecos en un sistema pulsátil se pueden eliminar
o disminuir como consecuencia de los niveles en plasma constantes o
casi constantes conseguidos mediante los sistemas de suministro de
fármaco de liberación de orden cero. Así, es deseable una
composición o formulación de liberación modificada que
sustancialmente repite de forma mimética la liberación de los
regimenes de dosificación IR frecuentes, mientras que reduce la
necesidad de una dosificación frecuente.
Un ejemplo típico de un fármaco que puede
producir tolerancia en los pacientes es el fenidato de metilo. El
fenidato de metilo, o el éster metílico del ácido
\alpha-fenil-2-piperidin
acético, es un estimulante que afecta a los sistemas nerviosos
central y respiratorio y que se usa principalmente en el tratamiento
del trastorno del déficit de atención. Después de la absorción
desde el tracto gastrointestinal (GIT), los efectos del fármaco
persisten durante 3-6 horas después de su
administración por vía oral de comprimidos IR convencionales o
hasta aproximadamente 8 horas después de la administración por vía
oral de formulaciones de liberación prolongada. La dosis total está
típicamente en el intervalo de 5-30 mg por día,
aumentando en casos excepcionales a 60 mg/día. Bajo los regimenes
de dosificación convencionales, el fenidato de metilo se suministra
dos veces al día, típicamente con una dosis suministrada antes del
desayuno y una segunda dosis suministrada antes de la comida. La
última dosis diaria se suministra preferiblemente varias horas antes
de retirarse a dormir. Los efectos adversos asociados con el
tratamiento con fenidato de metilo incluyen insomnio y el desarrollo
de la tolerancia del paciente.
El Documento WO 98/14168 (de Alza Corp.) muestra
una forma de dosificación y un método de administración del
fenidato de metilo en un régimen sostenido y constantemente
ascendente. La forma de dosificación descrita comprende una
pluralidad de perlas que comprenden una matriz de hidrogel con
cantidades crecientes del ingrediente activo dentro de la misma,
revestida con cantidades variables de un material que controla la
velocidad de liberación. Las combinaciones apropiadas de las dosis
de ingrediente activo y el número y espesor de las capas de
revestimiento se pueden seleccionar para proporcionar un perfil de
liberación creciente en el cual la concentración en plasma del
ingrediente activo se incrementa continuamente a lo largo de un
período de tiempo dado. En contraste con la presente invención, un
objeto del Documento WO 98/14168 es proporcionar una forma de
dosificación para evitar específicamente los niveles irregulares en
sangre (caracterizados por máximos y zonas de baja concentración)
asociados con los tratamientos convencionales que usan formulaciones
de dosificación de liberación inmediata.
El Documento WO 97/03672 (de Chiroscience Ltd.)
describe que el fenidato de metilo exhibe un efecto terapéutico
cuando se administra en la forma de una mezcla racémica o en la
forma de un único isómero (tal como el RR d-treo
enantiómero). Además, el Documento 97/03672 (de Chiroscience Ltd.)
describe una formulación de liberación sostenida que contiene dtmp.
Esta descripción muestra el uso de una composición que comprende un
revestimiento a través del cual pasa el dtmp con el fin de obtener
una liberación sostenida y alcanzar niveles en suero (del
ingrediente activo) de al menos un 50% de C_{max} a lo largo de un
período de al menos 8 horas. Así, esta formulación no suministra el
ingrediente activo de una manera pulsátil.
Shah y colaboradores, J. Cont. Rel.
(1989) 9:169-175 describe que ciertos tipos de
éteres de hidroxipropil celulosa comprimidos en una forma de
dosificación sólida con un agente terapéutico puede proporcionar un
perfil de liberación bimodal. Sin embargo, se advirtió que mientras
los polímeros de un suministrador producían un perfil bimodal, el
mismo polímero con casi idénticas especificaciones del producto
obtenido de una fuente diferente proporcionaba perfiles de
liberación que no eran bimodales.
Giunchedi y colaboradores, Int. J. Pharm
(1991) 77:177-181 describe el uso de una formulación
de unidad múltiple de matriz hidrofílica para la liberación pulsada
del cetoprofeno. Giunchedi y colaboradores muestran que el
cetoprofeno se elimina rápidamente de la sangre después de la
dosificación (período de semi-descomposición en
plasma de 1-3 horas) y que pulsos consecutivos de
fármaco pueden ser más beneficiosos que la liberación constante
para algunos tratamientos. La formulación de unidad múltiple
descrita comprende cuatro comprimidos de matriz hidrofílica
idénticas colocadas en una cápsula de gelatina. Aunque los estudios
in vivo muestran dos máximos en el perfil plasmático no está
bien definido el período de arrastre y la variación entre los
niveles en plasma máximo y en zonas de baja concentración es
pequeña.
Conte y colaboradores., Drug Dev. Ind.
Pharm., (1989) 15:2583-2596 y el Documento EP 0
274 734 (de Pharmidea Srl) muestran el uso de un comprimido de tres
capas para el suministro de ibuprofeno en pulsos consecutivos. El
comprimido de tres capas está constituido de una primera capa que
contiene el ingrediente activo, una capa barrera (la segunda capa)
de un material semipermeable que está interpuesto entre la primera
capa y una tercera capa que contiene una cantidad adicional de
ingrediente activo. La capa barrera y la tercera capa están
alojadas en una carcasa impermeable. La primera capa se disuelve en
contacto con un fluido disolvente mientras que la tercera capa sólo
está disponible después de la disolución o rotura de la capa
barrera. En dicho comprimido la primera parte del ingrediente
activo debe ser liberada instantáneamente. Este método requiere
también la provisión de una capa semipermeable entre la primera y
tercera capas con el fin de controlar las velocidades relativas de
suministro de las dos partes del ingrediente activo. Adicionalmente,
la rotura de la capa semipermeable da lugar a una descarga
incontrolada de la segunda parte del ingrediente activo lo cual
puede no ser deseable.
El Documento US 5.156.777 (de E. R. Squibb &
Sons Inc.) describe una formulación que comprende captopril dentro
de un núcleo estable al pH revestido de liberación entérica o
retardada combinado con captopril adicional que está disponible
para su liberación inmediata después de su administración. Con el
fin de formar el núcleo estable al pH, se usan agentes de quelación
tales como el edetato de disodio o agentes tensioactivos tales como
el polisorbato 80 bien solos o en combinación con un agente tampón.
Las composiciones tienen una cantidad de captopril disponible para
su inmediata liberación después de su administración por vía oral y
una cantidad adicional de captopril estabilizado con el pH
disponible para su liberación en el colon.
Los Documentos US 4.728.512, US 4.794.001 y US
4.904.476 (de American Home Products Corp.) se refieren a
preparaciones que proporcionan tres liberaciones diferenciadas. La
preparación contiene tres grupos de esferoides que contienen una
sustancia medicinal activa: el primer grupo de esferoides está sin
revestir y se desintegra rápidamente después de su ingestión para
liberar una dosis inicial de sustancia medicinal; el segundo grupo
de esferoides está revestido con un revestimiento sensible al pH
para proporcionar una segunda dosis; y el tercer grupo de
esferoides está revestido con un revestimiento independiente del pH
para proporcionar la tercera dosis. La preparación se diseña para
proporcionar una liberación repetida de sustancias medicinales que
se metabolizan ampliamente presistémicamente o que tienen periodos
de semidescomposición con una eliminación relativamente corta.
La Patente de EE.UU. Nº 5.837.284 (de Mehta y
colaboradores) describe una forma de dosificación del fenidato de
metilo que tiene partículas de liberación inmediata y de liberación
retardada. La liberación retardada se proporciona mediante el uso
de polímeros de metacrilato de amonio independientes del pH
combinados con ciertas cargas.
De acuerdo con esto, es un objeto de la presente
invención proporcionar una composición de liberación modificada
multiparticulada que contiene fenidato de metilo la cual en
operación produce un perfil en plasma sustancialmente similar al
perfil en plasma producido mediante la administración de dos o más
formas de dosificación IR proporcionadas secuencialmente.
Es un objeto adicional de la invención
proporcionar una composición de liberación modificada
multiparticulada la cual en operación suministra fenidato de metilo
de una manera pulsátil.
Otro objeto de la invención es proporcionar una
composición de liberación modificada multiparticulada la cual
sustancialmente repite de forma mimética los efectos farmacológicos
y terapéuticos producidos mediante la administración de dos o más
formas de dosificación IR proporcionadas secuencialmente.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una composición de liberación modificada
multiparticulada la cual sustancialmente reduce o elimina el
desarrollo de la tolerancia del paciente al fenidato de metilo de
la composición.
Otro objeto de la invención es proporcionar una
composición de liberación modificada multiparticulada en la cual
una primera parte del fenidato de metilo se libera inmediatamente
después de su administración y una segunda parte del fenidato de
metilo se libera rápidamente después de un período de retraso
inicial de una manera bimodal.
Otro objeto de la invención es proporcionar una
composición de liberación modificada multiparticulada capaz de
liberar el fenidato de metilo de una manera bimodal o
multi-modal en la cual una primera parte del
fenidato de metilo se libera bien inmediatamente o después de un
tiempo de retraso para proporcionar un pulso de liberación del
fármaco y una o más partes del fenidato de metilo se liberan cada
una después de un período de desfase respectivo para proporcionar
pulsos adicionales de liberación del fármaco.
Otro objeto de la invención es proporcionar
formas de dosificación por vía oral sólidas que comprenden una
composición de liberación modificada multiparticulada de la presente
invención.
Otro objeto de la invención incluye la provisión
de una forma de dosificación diaria de una sola vez de fenidato de
metilo la cual, en operación, produce un perfil de plasma
sustancialmente similar al perfil de plasma producido por la
administración de dos formas de dosificación de liberación inmediata
proporcionadas secuencialmente y un uso para la preparación de un
medicamento para el tratamiento del trastorno del déficit de
atención basado en la administración de dicha forma de
dosificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los objetos anteriores se obtienen mediante una
composición de liberación modificada multiparticulada que tiene un
primer componente que comprende una primera población de partículas
que contienen fenidato de metilo y un segundo componente que
comprende una segunda población de partículas que contienen fenidato
de metilo. Las partículas que contienen fenidato de metilo del
segundo componente están revestidas con un revestimiento de
liberación modificada. Alternativamente o adicionalmente, la segunda
población de partículas que contienen fenidato de metilo comprende
además un material matriz de liberación modificada. Después de la
administración por vía oral, la composición en operación suministra
el fenidato de metilo de una manera pulsátil.
En una realización preferida de una composición
de liberación modificada multiparticulada de acuerdo con la
invención el primer componente es un componente de liberación
inmediata.
El revestimiento de liberación modificada
aplicado a la segunda población de partículas que contienen fenidato
de metilo da lugar a un período de desfase entre la liberación de
fenidato de metilo de la primera población de partículas que
contienen fenidato de metilo y la liberación de fenidato de metilo
de la segunda población de partículas que contienen fenidato de
metilo. Similarmente, la presencia de un material matriz de
liberación modificada en la segunda población de partículas que
contienen fenidato de metilo da lugar a un período de desfase entre
la liberación de fenidato de metilo de la primera población de
partículas que contienen fenidato de metilo y la liberación de
fenidato de metilo de la segunda población de partículas que
contienen fenidato de metilo. La duración del período de desfase se
puede variar mediante alteración de la composición y/o la cantidad
del revestimiento de liberación modificada y/o la alteración de la
composición y/o la cantidad de material matriz de liberación
modificada utilizada. Así, la duración del período de desfase se
puede diseñar para repetir de manera mimética un perfil de plasma
deseado.
Debido a que el perfil de plasma producido por
la composición de liberación modificada multiparticulada tras su
administración es sustancialmente similar al perfil de plasma
producido mediante la administración de dos o más formas de
dosificación IR proporcionadas secuencialmente, la composición de
liberación modificada multiparticulada de la presente invención es
particularmente útil para la administración de fenidato de metilo
para el cual la tolerancia del paciente puede ser problemática.
Esta composición de liberación modificada multiparticulada es por
lo tanto ventajosa para reducir o minimizar el desarrollo de la
tolerancia del paciente al fenidato de metilo en la composición.
La composición en operación suministra el
fenidato de metilo en una manera bimodal o pulsada. Dicha
composición en operación produce un perfil de plasma que
sustancialmente repite de forma mimética el obtenido por la
administración secuencial de dos dosis IR como, por ejemplo, en un
régimen de tratamiento típico con fenidato de metilo.
La presente invención proporciona también formas
de dosificación por vía oral sólidas que comprenden una composición
de acuerdo con la invención.
La presente invención proporciona además el uso
de una composición de liberación modificada multiparticulada como
se definió aquí anteriormente en la preparación de un medicamento
para el tratamiento del trastorno del déficit de atención.
Las ventajas de la presente invención incluyen
la reducción de la frecuencia de dosificación requerida por los
regimenes de dosificación IR múltiples convencionales mientras que
todavía mantiene los beneficios derivados de un perfil de plasma
pulsátil. Esta frecuencia de dosificación reducida es
particularmente ventajosa en el caso de niños en los que la misma
elimina la necesidad de dosificación durante la mitad del día en la
escuela lo que puede ser tanto motivo de trastornos como embarazoso
para el paciente. La invención es también ventajosa en términos de
conformidad del paciente el disponer de una formulación que se pueda
administrar con una frecuencia reducida. La reducción en la
frecuencia de la dosificación hecha posible mediante la utilización
de la presente invención contribuirá a reducir el coste del cuidado
de la salud mediante la reducción del tiempo empleado por los
trabajadores de la sanidad en la administración de los fármacos. En
el caso del fenidato de metilo y de otras sustancias controladas,
el uso de una formulación de sólo una vez al día (en lugar de dosis
IR múltiples) reduce o elimina la necesidad para el almacenamiento
de las sustancias controladas en los locales de las escuelas u
otras instituciones.
La Figura 1 muestra los perfiles en plasma de
fenidato de metilo después de la administración por vía oral de las
siguientes tres formulaciones a voluntarios humanos: A - 20
mg de formulación de fenidato de metilo que tiene un componente de
liberación inmediata que comprende partículas que contienen un total
de 10 mg de fenidato de metilo (de acuerdo con la Tabla 1 (ii) y un
componente de liberación modificada que comprende partículas que
contienen un total de 10 mg de fenidato de metilo (de acuerdo con la
Tabla 2 (viii); partículas IR revestidas a una ganancia en peso del
30%); B - 20 mg de formulación de fenidato de metilo que
tiene un componente de liberación inmediata que comprende
partículas que contienen un total de 10 mg de fenidato de metilo
(de acuerdo con la Tabla 1 (ii) y un componente de liberación
modificada que comprende partículas que contienen un total de 10 mg
de fenidato de metilo (de acuerdo con la Tabla 2 (vii); partículas
IR revestidas a una ganancia en peso del 30%); y Control -
dos dosis de 10 mg de comprimidos (IR) de hidrocloruro de Ritalin®
administradas en los tiempos 0 y 4 horas (total de 20 mg de fenidato
de metilo administrado).
La expresión "material en partículas" según
se usa en la presente invención se refiere a un estado de la materia
que se caracteriza por la presencia de discretas partículas,
pelets, perlas, gránulos o mezclas de los mismos con independencia
de su tamaño, forma o morfología. El término
"multi-particulado" según se usa en la
presente invención significa una pluralidad de discretas, o
agregadas, partículas, pelets, perlas, gránulos o mezclas de los
mismos con independencia de su tamaño, forma o morfología.
La expresión "liberación modificada" según
se usa en la presente invención en relación con la composición de
acuerdo con la presente invención o un revestimiento o material de
revestimiento o usada en cualquier otro contexto significa una
liberación que no es una liberación inmediata y que se adopta para
abarcar la liberación controlada, la liberación sostenida y la
liberación retardada.
La expresión "período de retardo" según se
usa en la presente invención se refiere a la duración del tiempo
entre la administración de la composición y la liberación del
fenidato de metilo a partir de un componente en particular.
La expresión "período de desfase" según se
usa en la presente invención se refiere al tiempo entre el
suministro del fenidato de metilo a partir de un componente y el
suministro subsiguiente de fenidato de metilo a partir de otro
componente.
La composición de liberación modificada
multiparticulada de la invención puede tener más de dos componentes
que contienen fenidato de metilo. En este caso la liberación del
ingrediente activo desde el segundo y subsiguientes componentes se
modifica de tal forma que existe un período de desfase entre la
liberación de fenidato de metilo desde el primer componente y cada
uno de los componentes subsiguientes. El número de pulsos en el
perfil que se produce a partir de una composición tal en operación
dependerá del número de componentes que contienen fenidato de
metilo en la composición. Una composición que contiene tres
componentes que contienen fenidato de metilo dará lugar a tres
pulsos en el perfil.
La invención combina las ventajas de un perfil
de plasma pulsátil con un régimen de dosificación de frecuencia
reducida. Los efectos farmacológicos y terapéuticos del fenidato de
metilo se benefician de tener un período de arrastre entre los
máximos de concentración en plasma, de tal manera que el fenidato de
metilo es susceptible al desarrollo de la tolerancia del
paciente.
El fenidato de metilo presente en un componente
de la composición puede estar acompañado por, por ejemplo, un
compuesto potenciador o un compuesto sensibilizador en otro
componente de la composición, con el fin de modificar la
biodisponibilidad o el efecto terapéutico del compuesto fármaco.
Según se usa en la presente invención, la
expresión "compuesto potenciador" se refiere a un compuesto que
es capaz de potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad del
fenidato de metilo mediante promover el transporte neto a través
del GIT (tracto gastrointestinal) en un animal, tal como un ser
humano. Los compuestos potenciadores incluyen ácidos grasos de
cadena media; sales, ésteres, éteres y derivados de los mismos,
incluyendo glicéridos y triglicéridos; agentes tensioactivos no
iónicos tales como aquellos que se pueden preparar mediante hacer
reaccionar óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol graso, un
alquil-fenol o un sorbitán o un éster de ácido
graso de la glicerina; inhibidores del citocromo P450, inhibidores
de la P-glucoproteína y los semejantes; y mezclas de
dos o más de estos agentes.
La proporción de fenidato de metilo contenido en
cada componente puede ser la misma o diferente dependiendo del
régimen de dosificación deseado. El fenidato de metilo puede estar
presente, en el primer componente individualmente o en combinación
con el fenidato de metilo en el segundo componente, en cualquier
cantidad suficiente para obtener una respuesta terapéutica. El
fenidato de metilo, cuando sea aplicable, puede estar presente bien
en la forma de un enantiómero sustancialmente ópticamente puro o
como una mezcla, racémica o de otro modo, de enantiómeros. El
fenidato de metilo está preferiblemente presente en una composición
en una cantidad desde 0,1-500 mg, y preferiblemente
en la cantidad desde 1-100 mg. El fenidato de metilo
está preferiblemente presente en el primer componente en una
cantidad desde 0,5-60 mg; más preferiblemente el
fenidato de metilo está presente en el primer componente en una
cantidad desde 2,5-30 mg. El fenidato de metilo está
presente en los componentes subsiguientes en una cantidad dentro de
un intervalo similar al descrito para el primer componente.
Las características de liberación en el tiempo
para la liberación del fenidato de metilo a partir de cada
componente se pueden variar mediante modificación de la composición
de cada componente, incluyendo la modificación de cualquiera de los
excipientes o revestimientos que puedan estar presentes. En
particular la liberación del fenidato de metilo se puede controlar
mediante cambio de la composición y/o de la cantidad del
revestimiento de liberación modificada de las partículas, si tal
revestimiento está presente. Si está presente más de un componente
de liberación modificada, el revestimiento de liberación modificada
para cada uno de estos componentes puede ser el mismo o diferente.
Similarmente, cuando la liberación modificada está facilitada por la
inclusión de un material matriz de liberación modificada, la
liberación del fenidato de metilo se puede controlar mediante la
elección y la cantidad del material matriz de liberación modificada
utilizado. El revestimiento de liberación modificada puede estar
presente, en cada componente, en cualquier cantidad que sea
suficiente para producir el período de retardo deseado para cada
componente en particular. El revestimiento de liberación modificada
puede estar presente, en cada componente, en cualquier cantidad que
sea suficiente para producir el período de desfase deseado entre los
componentes.
El período de desfase o el período de retardo
para la liberación del fenidato de metilo a partir de cada
componente se puede variar también mediante modificación de la
composición de cada uno de los componentes, incluyendo la
modificación de cualesquiera excipientes y revestimientos que puedan
estar presentes. Por ejemplo el primer componente puede ser un
componente de liberación inmediata en el que el fenidato de metilo
se libera sustancialmente de manera inmediata después de su
administración. Alternativamente, el primer componente puede ser,
por ejemplo, un componente de liberación inmediata retardada en el
tiempo en el que el fenidato de metilo se libera sustancialmente de
manera inmediata después de un período de retardo. El segundo
componente puede ser, por ejemplo, un componente de liberación
inmediata retardada en el tiempo como recientemente se describió o,
alternativamente, un componente de liberación prolongada o de
liberación sostenida retardada en el tiempo en el que el fenidato de
metilo se libera de una forma controlada a lo largo de un período
prolongado de tiempo.
Como se apreciará por las personas
especializadas en la técnica, la naturaleza exacta de la curva de
concentración en plasma estará influenciada por la combinación de
todos de estos factores recién descritos. En particular, el período
de desfase entre el suministro (y así también la aparición de la
acción) del fenidato de metilo en cada componente se puede
controlar mediante variación de la composición y del revestimiento
(si está presente) de cada uno de los componentes. Así mediante
variación de la composición de cada componente (incluyendo la
cantidad y naturaleza del fenidato de metilo) y mediante variación
del período de desfase, se pueden obtener numerosos perfiles de
liberación y de plasma. Dependiendo de la duración del período de
desfase entre la liberación del fenidato de metilo de cada
componente y la naturaleza de la liberación de cada componente (es
decir, liberación inmediata, liberación sostenida etc.), los pulsos
en el perfil de plasma pueden estar bien separados y los máximos
definidos claramente (por ejemplo, cuando el periodo de desfase es
largo) o los pulsos pueden estar superpuestos en un cierto grado
(por ejemplo cuando el período de desfase es corto).
En una realización preferida, la composición de
liberación modificada multiparticulada de acuerdo con la presente
invención tiene un componente de liberación inmediata y al menos un
componente de liberación modificada, comprendiendo el componente de
liberación inmediata una primera población de partículas que
contienen fenidato de metilo y comprendiendo los componentes de
liberación modificada segunda y subsiguientes poblaciones de
partículas que contienen fenidato de metilo. El segundo y los
subsiguientes componentes de liberación modificada pueden
comprender un revestimiento de liberación controlada. Adicionalmente
o alternativamente, el segundo y subsiguientes componentes de
liberación modificada pueden comprender un material matriz de
liberación modificada. En operación, la administración de dicha
composición de liberación modificada multiparticulada que tiene,
por ejemplo, un único componente de liberación modificada da lugar a
niveles de concentración en plasma pulsátil característicos de
fenidato de metilo en la que el componente de liberación inmediata
de la composición da lugar a un primer máximo en el perfil de
plasma y el componente de liberación modificada da lugar a un
segundo máximo en el perfil de plasma. Realizaciones de la
invención que comprenden más de un componente de liberación
modificada dan lugar a máximos adicionales en el perfil de
plasma.
Dicho perfil de plasma producido a partir de la
administración de una única unidad de dosis es ventajoso cuando es
deseable suministrar dos (o más) pulsos de fenidato de metilo sin la
necesidad de administrar dos (o más) unidades de dosis.
Adicionalmente, en el caso de algunos trastornos es particularmente
útil tener un perfil de plasma bimodal. Por ejemplo, un régimen de
tratamiento con fenidato de metilo típico consiste en la
administración de dos dosis de una formulación de dosificación de
liberación inmediata proporcionadas con un intervalo de cuatro
horas. Este tipo de régimen se ha encontrado que es terapéuticamente
eficaz y se usa ampliamente. El perfil de plasma producido mediante
dicho régimen de administración se ilustra por la curva de
"Control" en la Figura 1. Como se mencionó previamente, el
desarrollo de la tolerancia del paciente es un efecto adverso
asociado algunas veces con los tratamientos con fenidato de metilo.
Se cree que la zona de baja concentración en el perfil de plasma
entre las dos concentraciones máximas en plasma es ventajosa en la
reducción del desarrollo de la tolerancia del paciente al
proporcionar un período de arrastre del fenidato de metilo. Los
sistemas de suministro de fármacos que proporcionan suministro de
orden cero o pseudo cero del fenidato de metilo no facilitan este
procedimiento de arrastre.
Se puede usar cualquier material de
revestimiento que modifique la liberación del fenidato de metilo en
la manera deseada. En particular, los materiales de revestimiento
adecuados para su uso en la práctica de la invención incluyen
materiales de revestimiento de polímeros, tales como acetato ftalato
de celulosa, acetato trimaleato de celulosa, ftalato de hidroxi
propil metilcelulosa, poli(acetato ftalato de vinilo),
copolímeros de metacrilato de amonio tales como los comercializados
bajo la Marca Comercial Eudragit® RS y RL, ácido poliacrílico, y
copolímeros de poli (acrilato y metacrilato) tales como los vendidos
bajo la Marca Comercial Eudragit® S y L, poli(acetato de
vinil acetaldietilamino), acetato succinato de hidroxipropil
metilcelulosa, goma laca; hidrogeles y materiales que forman geles,
tales como los polímeros de carboxi-vinilo, alginato
de sodio, sodio carmelosa, calcio carmelosa, sodio
carboxi-metil almidón, poli(alcohol
vinílico), hidroxietil celulosa, metil celulosa, gelatina, almidón,
y polímeros reticulados a base de celulosa en los que el grado de
reticulación es bajo de tal manera que se facilite la adsorción de
agua y la expansión de la matriz de polímero, hidroxipropil
celulosa, hidroxipropil metil-celulosa,
poli(vinil-pirroli-dona),
almidón reticulado, celulosa microcristalina, quitina, copolímero
de aminoacrilo-metacrilato (Eudragit®
RS-PM, Rohm & Haas), pululan, colágeno,
caseína, agar, goma arábiga, sodio carboximetil celulosa, (polímeros
hidrofílicos hinchables), poli(metacrilato de
hidroxialquilo) (peso molecular \sim 5 k - 5000 k),
poli(vinil-pirrolidona) (peso molecular
\sim 10 k - 360 k), hidrogeles aniónicos y catiónicos,
poli(alcohol vinílico) que tiene un acetato residual bajo,
una mezcla hinchable de agar y carboximetil celulosa, copolímeros de
anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno o isobutileno,
pectina (peso molecular \sim 30 k - 300 k), polisacáridos tales
como agar, acacia, karaya, tragacanto, alginos y guar,
poliacrilamidas, poli(óxidos de etileno) Polyox® (peso molecular
\sim 100 k - 5000 k), polímeros de acrilato AquaKeep®, diésteres
de poliglucano, poli(alcohol vinílico) y
poli(N-vinil-2-pirrolidona)
reticulados, glucolato de sodio almidón (por ejemplo Explotab®,
Edward Mandell C. LTd); polímeros hidrofílicos tales como
polisacáridos, metil celulosa, sodio o calcio carboximetil celulosa,
hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil
celulosa, nitro celulosa, carboximetil celulosa, éteres de celulosa,
poli(óxidos de etileno) (por ejemplo Poliox®, Union Carbide), metil
etil celulosa, etil-hidroxi etilcelulosa, acetato
de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina,
colágeno, almidón, maltodextrina, pululan,
poli(vinil-pirrolidona), poli-(alcohol
vinílico), poli(acetato de vinilo), ésteres de ácido graso
del glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de
ácido metacrílico o ácido metacrílico (por ejemplo Eudragit®, Rohm
and Haas), otros derivados del ácido acrílico, ésteres de sorbitán,
gomas naturales, lecitinas, pectina, alginatos, alginato de amonio,
alginatos de sodio, calcio, y potasio, alginato de propilen glicol,
agar, y gomas tales como la arábiga, karaya, goma de algarrobilla,
tragacanto, carragenanos, guar, xantano, escleroglucano, y mezclas
y combinaciones de los mismos. Como se apreciará por aquellas
personas especializadas en la técnica, se pueden añadir al
revestimiento excipientes tales como plastificantes, lubricantes,
disolventes y los semejantes. Los plastificantes adecuados incluyen
por ejemplo monoglicéridos acetilados; glucolato de butil ftalil
butilo, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo; ftalato de
dimetilo; glucolato de etil ftalil etilo; glicerina; propilen
glicol; triacetina; citrato; tripropioina, diacetina; ftalato de
dibutilo; acetil monoglicérido; poli(etilen glicoles), aceite
de ricino; citrato de trietilo; alcoholes polihidroxilados,
glicerol, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de
acetil trietilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato
de butil octilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butil octilo,
azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de triisooctilo,
ftalato de dietilhexilo, ftalato de
di-n-octilo, ftalato de
di-i-octilo, ftalato de
di-i-decilo, ftalato de
di-n-undecilo, ftalato de
di-n-tridecilo, trimelitato de
2-etilhexilo, adipato de
di-2-etilhexilo, sebacato de
di-2-etilhexilo, azelato de
di-2-etilhexilo, y sebacato de
dibutilo.
Cuando el componente de liberación modificada
comprende un material matriz de liberación modificada, se puede
usar cualquier material matriz de liberación modificada adecuado o
una combinación adecuada de materiales matriz de liberación
modificada. Dichos materiales se conocen por las personas
especializadas en la técnica. La expresión "material matriz de
liberación modificada" según se usa en la presente invención
incluye los polímeros hidrofílicos, los polímeros hidrofóbicos y
las mezclas de los mismos que sean capaces de modificar la
liberación de un agente activo dispersado en el mismo in vitro o
in vivo. Los materiales matriz de liberación modificada
adecuados para la práctica de la presente invención incluyen pero no
se limitan a celulosa microcristalina, sodio carboximetilcelulosa,
hidroxialquilcelulosas tal como la hidroxipropilmetilcelulosa y la
hidroxipropilcelulosa, poli(óxido de etileno),
alquil-celulosas tales como las metilcelulosa y
etilcelulosa, poli(etilen glicol),
poli(vinil-pirrolidona), acetato de celulosa,
acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato
trimelitato de celulosa, poli(acetato ftalato de vinilo),
poli(metacrilatos de alquilo), poli-(acetato de vinilo) y
mezclas de los mismos
Una composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la presente invención se puede
incorporar en cualquier forma de dosificación adecuada que facilite
la liberación del fenidato de metilo de una manera pulsátil.
Típicamente, la forma de dosificación puede ser una mezcla de las
diferentes poblaciones de partículas que contienen fenidato de
metilo las cuales constituyen los componentes de liberación
inmediata y de liberación modificada, estando la mezcla rellena en
cápsulas adecuadas, tales como las cápsulas de gelatina duras o
blandas. Alternativamente, las diferentes poblaciones individuales
de partículas que contienen fenidato de metilo pueden estar
comprimidas (opcionalmente con excipientes adicionales) en
mini-comprimidos los cuales pueden estar rellenos
subsiguientemente en cápsulas de las proporciones adecuadas. Otra
forma de dosificación adecuada es la de un comprimido multicapas.
En este caso el primer componente de la composición de liberación
modificada multiparticulada puede estar comprimido en una capa,
añadiéndose subsiguientemente el segundo componente como una
segunda capa del comprimido multicapas. Las poblaciones de
partículas que contienen fenidato de metilo que constituyen la
composición de la invención pueden estar incluidas además en formas
de dosificación que se disuelven fácilmente tales como una forma de
dosificación efervescente o una forma de dosificación de fusión
rápida.
La composición de acuerdo con la invención
comprende al menos dos poblaciones de partículas que contienen
fenidato de metilo las cuales tienen diferentes perfiles de
disolución in vitro.
Preferiblemente, en operación la composición de
la invención y las formas de dosificación por vía oral sólidas que
contienen la composición liberan el fenidato de metilo de tal manera
que sustancialmente todo el fenidato de metilo contenido en el
primer componente se libera con anterioridad a la liberación del
fenidato de metilo del segundo componente. Cuando el primer
componente comprende un componente IR, por ejemplo, es preferible
que la liberación del fenidato de metilo del segundo componente se
retrase hasta que sustancialmente todo el fenidato de metilo en el
componente IR haya sido liberado. La liberación del fenidato de
metilo del segundo componente puede ser retardada como se detalló
anteriormente mediante el uso de un revestimiento de liberación
modificada y/o un material matriz de liberación modificada.
Más preferiblemente, cuando es deseable
minimizar la tolerancia del paciente mediante proporcionar un
régimen de dosificación que facilite el arrastre de una primera
dosis de fenidato de metilo de un sistema del paciente, la
liberación del fenidato de metilo del segundo componente se retrasa
hasta que sustancialmente todo el fenidato de metilo contenido en
el primer componente haya sido liberado, y se retrasa adicionalmente
hasta que al menos una parte del fenidato de metilo liberado del
primer componente haya sido purgado del sistema del paciente. En
una realización preferida, la liberación del fenidato de metilo del
segundo componente de la composición en operación es
sustancialmente, si no completamente, retrasada durante un período
de tiempo de al menos aproximadamente dos horas después de la
administración de la composición.
En el caso del fenidato de metilo, la liberación
desde el segundo componente de la composición en operación es
sustancialmente, si no completamente, retrasada durante un período
de tiempo de al menos aproximadamente cuatro horas, y
preferiblemente de aproximadamente cuatro horas, después de la
administración de la composición.
En los Ejemplos siguientes todos los porcentajes
son en peso a menos que se establezca de otro modo. La expresión
"agua purificada" según se usa a lo largo de los Ejemplos se
refiere a agua que ha sido purificada mediante hacer pasar la misma
a través de un sistema de filtración del agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como sigue una composición de
liberación modificada multiparticulada de acuerdo con la presente
invención que comprende un componente de liberación inmediata y un
componente de liberación modificada y que contiene fenidato de
metilo como el ingrediente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una disolución de fenidato de metilo
HCL (mezcla racémica 50:50) de acuerdo con cualquiera de las
formulaciones indicadas en la Tabla 1. A continuación la disolución
de fenidato de metilo se reviste sobre semillas de gránulos
pequeños a un nivel de aproximadamente 16,9% de ganancia en peso de
sólidos usando, por ejemplo, un aparato de revestimiento en lecho
fluido Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, UK) para formar
las partículas IR del componente de liberación inmediata.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan partículas de liberación retardada
que contienen fenidato de metilo mediante revestimiento de las
partículas de liberación inmediata preparadas de acuerdo con el
Ejemplo 1(a) anterior con una disolución de revestimiento de
liberación modificada según se detalla en la Tabla 2. Las partículas
de liberación inmediata se revisten con niveles variables de hasta
aproximadamente 30% de ganancia de peso usando, por ejemplo un
aparato de lecho fluido.
^{1} El talco se aplica simultáneamente
durante el revestimiento para las formulaciones en las columnas
(i), (iv) y (vi).
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes revestidos independientes del pH
((i) a (v) Tabla 2) se ensayaron in vitro en aparatos USP
Tipo 1 (100 rpm) de acuerdo con el protocolo siguiente: la muestra
se coloca en HCL 0,01 N (900 ml), pH 2,0, 37ºC para todos los
puntos de tiempo de toma de la muestra.
Los componentes revestidos dependientes del pH
((vi) a (viii) Tabla 2) se ensayaron en aparatos USP Tipo 1 (100
rpm) de acuerdo con una versión modificada del método de la
Farmacopea de los Estados Unidos para la protección entérica (USP
23, 1995, página 1795): la muestra se coloca durante dos horas en
HCL 0,01 N y a continuación se transfiere a un tampón de fosfato de
pH 6,8 durante el resto de los puntos de tiempo de toma de la
muestra.
Los componentes IR se formularon usando tres
tamaños diferentes de semillas de gránulos pequeños que tienen
dimensiones de diámetro de 0,5-0,6,
0,6-0,71 y 0,71-0,85 mm,
respectivamente. Las partículas IR formadas mediante revestimiento
con semillas de gránulos pequeños de 0,5-0,6,
0,6-0,71 y 0,71-0,85 mm se
encontraron que liberaban el 100% del ingrediente activo dentro de
los 20 minutos en medios acuosos.
Los datos de disolución para los componentes de
liberación modificada preparados de acuerdo con el Ejemplo
1(b) anterior se muestran en las Tablas 3(a) a
3(c). Estos datos muestran que las características de
liberación del componente de liberación modificada se pueden variar
mediante el cambio de la composición y del espesor del revestimiento
aplicado.
(La notación "-" indica que no se tomaron
medidas)
- (La notación "-" indica que no se tomaron medidas)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(La notación "-" indica que no se tomaron
medidas; "*" indica que el pH del tampón de fosfato era 7,4 en
vez de {}\hskip0.5cm 6,8)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las partículas de liberación inmediata y
retardada preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1(a) y (b)
anterior se encapsularon en cápsulas de gelatina duras de tamaño 2
a una intensidad de dosificación total de 20 mg usando, por
ejemplo, un aparato de encapsulación Bosch GKF 4000S. La intensidad
de dosificación total de 20 mg de fenidato de metilo estaba
constituida por 10 mg procedente del componente de liberación
inmediata y 10 mg procedente del componente de liberación
modificada.
La Tabla 4 muestra los perfiles de disolución de
dos composiciones de liberación modificada multiparticulada
preparadas usando la disolución de revestimiento de liberación
inmediata indicada en la Tabla 1 (ii) y las disoluciones de
revestimiento de liberación modificada indicadas en la Tabla 2 (vii)
y (viii). Estos resultados indican que aproximadamente un 50% del
ingrediente activo de fenidato de metilo HCl se liberaba dentro de
la primera media hora retardándose la liberación del componente de
liberación modificada durante aproximadamente cuatro horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los perfiles de disolución mostrados en la Tabla
4 indican que las composiciones que contienen componentes
revestidos dependientes del pH liberan el ingrediente activo de
fenidato de metilo de una manera pulsada. Un primer pulso se
produce antes de 1 hora seguido de una región de estabilización en
la que está suprimida la liberación de cantidades adicionales del
ingrediente activo. Esta región de estabilización a su vez viene
seguida por un segundo pulso de liberación del ingrediente activo
como se indica por el incremento de la concentración del fármaco
desde 4 horas en adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de fenidato de metilo de
liberación modificada multiparticulada de acuerdo con la presente
invención que tienen un componente de liberación inmediata y un
componente de liberación modificada que tienen un material matriz
de liberación modificada se preparan de acuerdo con las
formulaciones mostradas en la Tabla 5 (a) y (b).
En un bio-estudio de
entrecruzamiento en seres humanos, voluntarios establemente
saludables se sometieron a una dosis de 20 mg de las composiciones
de fenidato de metilo HCl de acuerdo con la presente invención para
comparar la biodisponibilidad del fenidato de metilo HCl en estas
composiciones con respecto a Ritalin® (de Novartis; 10 mg
dosificados dos veces a un intervalo de cuatro horas). La evaluación
fármaco-cinética se basó en los niveles en plasma
del fenidato de metilo mediante la toma de muestras de sangre a
intervalos regulares hasta 48 horas después de su administración.
Las muestras de sangre se tomaron también para su examen antes y
después del estudio.
En referencia ahora a la Figura 1, los perfiles
de plasma marcados como "A" (el componente modificado comprende
partículas IR revestidas con el revestimiento de la Tabla 2 (viii)
a 30%) y "B" (el componente modificado comprende partículas IR
revestidas con el revestimiento de la Tabla 2 (vii) a 30%)
corresponden a concentraciones en plasma de fenidato de metilo
observados en los voluntarios humanos después de su administración
por vía oral de las composiciones de liberación modificada
multiparticulada preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1. En ambos
casos el perfil de plasma es cualitativamente similar al del
control, típico de los tratamientos de la técnica anterior (marcado
"Control" en la Figura 1), el cual consiste en dos dosis de
Ritalin® IR suministradas secuencialmente, con un intervalo de
cuatro horas.
Para la composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la presente invención preparada de
acuerdo con el Ejemplo 1 anterior, el primer máximo en el perfil de
plasma asociado con el componente de liberación inmediata es
similar en términos de c_{max} y anchura del máximo con el máximo
asociado con la primera dosis de Ritalin® en el perfil de control.
El perfil A muestra que la zona de baja concentración
característica de la administración de dos veces al día convencional
(como se pone de ejemplo por el perfil de control) se repite de
manera mimética por la composición preparada de acuerdo con la
invención. El perfil B muestra también una caída significativa
después del máximo inicial en la concentración en plasma. Para ambas
composiciones de liberación modificada multiparticulada, el efecto
del componente de liberación modificada es incrementar las
concentraciones en plasma cuatro horas después de su administración
lo que da lugar a un segundo nivel máximo. Este efecto observado de
nuevo repite de manera mimética el del control.
A partir de la Figura 1 está claro que las
composiciones de liberación modificada multiparticulada preparadas
de acuerdo con la presente invención repiten de manera mimética un
tratamiento de dos veces al día típico (representado por el
control) en términos del perfil de plasma conseguido tras su
administración. Esta liberación in vivo del fenidato de
metilo de las composiciones de acuerdo con la invención se conseguía
sin ninguna pérdida de su biodisponibilidad en comparación con la
de Ritalin® suministrado en dosis de dos veces al día.
En un estudio diferente, 34 niños con ADHD se
trataron con dosis de 20 mg de las composiciones de fenidato de
metilo HCl de acuerdo con la presente invención. Se usó un diseño de
clase simulada para comparar las formulaciones "A" y "B"
(que corresponden a las formulaciones "A" y "B" descritas
anteriormente) con un placebo. Las evaluaciones farmacodinámicas se
efectuaron durante un período de tiempo de 9 horas que medían tanto
la atención como el comportamiento según se mide sobre la escala
SKAMP y el resultado funcional según se mide por el número de
problemas matemáticos intentados y el número de repuestas correctas.
Cada formulación puso de manifiesto una diferencia estadística con
respecto al placebo en todas las medidas de la eficacia. Las
evaluaciones de la eficacia individuales pusieron de manifiesto que
las formulaciones "A" y "B" probaron ser similares en lo
que respecta al comportamiento. En lo que respecta a la atención y
al resultado funcional los niños de la formulación "A"
parecían centrarse más en las tareas manuales e intentaron resolver
más problemas matemáticos más rápidamente entre 4 y 6 horas que los
niños que tomaron la formulación "B".
Claims (30)
1. Una composición de liberación modificada
multi-particulada que contiene fenidato de metilo y
que tiene un primer componente que comprende una primera población
de partículas que contienen fenidato de metilo y al menos un
componente subsiguiente, comprendiendo cada componente subsiguiente
una población subsiguiente de partículas que contienen fenidato de
metilo; en la que al menos una población subsiguiente de las
partículas que contienen fenidato de metilo comprende además un
revestimiento de liberación modificada o, alternativamente o
adicionalmente, un material matriz de liberación modificada, de tal
manera que la composición después de su suministro por vía oral a
un sujeto suministra el fenidato de metilo de una manera pulsátil,
de tal manera que se producen períodos de elevadas concentraciones
de fenidato de metilo en el plasma sanguíneo intercalados con
períodos de bajas concentraciones de fenidato de metilo en el plasma
sanguíneo, en la que los períodos de bajas concentraciones en el
plasma sanguíneo proporcionan el arrastre del fenidato de
metilo.
2. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la
composición comprende un primer componente y un componente
subsiguiente.
3. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el
primer componente comprende un componente de liberación inmediata y
el componente subsiguiente es un componente de liberación
modificada.
4. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el
componente de liberación modificada comprende partículas que tienen
un revestimiento de liberación modificada.
5. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el
componente de liberación modificada comprende un material matriz de
liberación modificada.
6. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el
fenidato de metilo comprende sustancialmente un enantiómero
ópticamente puro o una mezcla, racémica o de otro modo, de
enantiómeros.
7. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que al
menos uno del primer y subsiguientes componentes comprenden además
un agente potenciador.
8. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la
cantidad de fenidato de metilo contenido en el primer y
subsiguientes componentes es la misma o diferente.
9. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la
cantidad de fenidato de metilo contenido en cada componente es desde
0,1 mg a 500 mg.
10. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el
fenidato de metilo está en la forma de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, un enantiómero o mezclas de los mismos o
mezclas de los mismos.
11. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la
primera y subsiguientes poblaciones de partículas que contienen
fenidato de metilo tienen diferentes perfiles de disolución in
vitro.
12. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el
primer componente es un componente de liberación inmediata y el al
menos un componente subsiguiente es un componente de liberación
modificada.
13. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 12, la cual en
operación libera sustancialmente todo el fenidato de metilo de la
primera población de partículas que contienen fenidato de metilo
con anterioridad a la liberación del fenidato de metilo de la
población subsiguiente de partículas que contienen fenidato de
metilo.
14. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la
liberación in vivo del fenidato de metilo en el sujeto repite
de forma mimética la liberación in vivo del fenidato de
metilo administrado en la forma de dos o más dosis de formas de
liberación inmediata de fenidato de metilo.
15. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la
liberación in vivo del fenidato de metilo en el sujeto repite
de forma mimética la liberación in vivo del fenidato de
metilo administrado en la forma de dos o más dosis de formas de
liberación inmediata de fenidato de metilo.
16. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la
media del perfil de disolución in vitro medido en un aparato
USP Tipo 1 (100 rpm) en HCl 0,01 N, pH 2,0 y 37ºC es tal que
aproximadamente 50 a 100% del fenidato de metilo contenido en la
primera población de partículas que contienen fenidato de metilo se
libera dentro de cuatro horas de la administración de la
composición, y aproximadamente 30 a 100% del fenidato de metilo
contenido en la población subsiguiente de partículas que contienen
fenidato de metilo se libera entre cuatro y ocho horas después de la
administración de la composición.
17. La composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 16, en la que la
media del perfil de disolución in vitro medido en un aparato
USP Tipo 1 (100 rpm) en HCl 0,01 N, pH 2,0 y 37ºC es tal que
aproximadamente 80 a 100% del fenidato de metilo contenido en la
primera población de partículas que contienen fenidato de metilo se
libera dentro de cuatro horas de la administración de la
composición, y aproximadamente 60 a 100% del fenidato de metilo
contenido en la población subsiguiente de partículas que contienen
fenidato de metilo se libera entre cuatro y ocho horas después de la
administración de la composición.
18. Una forma de dosificación por vía oral
sólida que comprende una composición de liberación modificada
multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1.
19. La forma de dosificación por vía oral sólida
de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende una mezcla de
primeras y subsiguientes partículas que contienen fenidato de metilo
rellenas en cápsulas de gelatina dura o de gelatina blanda.
20. La forma de dosificación por vía oral sólida
de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el primer y
subsiguientes componentes están comprimidos por separado e
independientemente dentro de minicomprimidos y rellenos en cápsulas
de gelatina dura o blanda.
21. La forma de dosificación por vía oral sólida
de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el primer componente
está comprimido dentro de la primera capa de un comprimido
multicapas y el al menos un componente subsiguiente está comprimido
dentro de una capa subsiguiente del comprimido multicapas.
22. La forma de dosificación por vía oral sólida
de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el primer y
subsiguientes componente están incorporados en una forma de
dosificación que se disuelve rápidamente.
23. La forma de dosificación por vía oral sólida
de acuerdo con la reivindicación 22, en la que la forma de
dosificación que se disuelve rápidamente es una forma de
dosificación en comprimidos de fusión rápida.
24. Uso de una composición de liberación
modificada multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en
la preparación de un medicamento para el tratamiento del trastorno
del déficit de atención.
25. Uso de una composición de liberación
modificada multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 10, en
la preparación de un medicamento para el tratamiento del trastorno
del déficit de atención.
26. Un uso de acuerdo con la reivindicación 24 ó
25, en el que el trastorno se caracteriza por la acumulación
de la tolerancia del paciente al fenidato de metilo administrado en
el tratamiento de la situación.
27. La composición de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que el componente de liberación modificada
comprende un revestimiento de polímero dependiente del pH que
libera un pulso de fenidato de metilo del componente de liberación
modificada después de un período de retardo.
28. La composición de acuerdo con la
reivindicación 27, en la que el revestimiento de polímero
dependiente del pH comprende copolímeros de metacrilato.
29. La composición de acuerdo con la
reivindicación 27, en la que el revestimiento de polímero
dependiente del pH comprende una mezcla de copolímeros de
metacrilato y metacrilato de amonio en una relación suficiente para
conseguir un pulso de ingrediente activo del componente de
liberación modificada después de un período de retardo.
30. La composición de acuerdo con la
reivindicación 29, en la que la relación de copolímeros de
metacrilato a metacrilato de amonio es de 1:1.
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