JP2002541092A - メチルフェニデートのパルス性送達のための薬学的投薬形態 - Google Patents

メチルフェニデートのパルス性送達のための薬学的投薬形態

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カマル ケイ． ミダ，
セオドア エル． イオリオ，
シュブハ チュンギ，
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ファーマクエスト・リミテッド
カマル ケイ． ミダ，
セオドア エル． イオリオ，
シュブハ チュンギ，
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Abstract

(57)【要約】 新規な薬学的投薬形態は、メチルフェニデートのパルス性送達、すなわち、「パルス」で間隔を空けた、カプセル化された薬物の放出を提供する。投薬形態は、第１の投薬単位、第２の投薬単位、および必要に応じて第３の投薬単位からなり、各々の投薬単位は、異なる薬物放出プロフィールを有する。これらの投薬形態は、圧縮された錠剤または薬物を含有するビーズもしくは粒子を封入したカプセルを含み得、あるいは、各々その一体化された別個のセグメントを表す、第１の投薬単位、第２の投薬単位、および必要に応じて第３の投薬単位を含む単一の錠剤を含み得る。この薬学的投薬形態を使用する処置の方法もまた提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の引用） 本願は、１９９９年４月６日に出願された米国仮出願６０／１２７，９８４の
優先権を主張する。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、一般に、薬物送達に関し、そしてより特定すると、メチルフェニデ
ートのパルス性送達を提供する、新規な薬学的投薬形態に関する。本発明は、さ
らに、この新規投薬形態を使用して、メチルフェニデートを投与するための方法
に関する。
【０００３】 （背景技術） 種々の薬物放出プロフィール（即時放出、持続性放出、および遅延放出を含む
）を提供する薬学的投薬形態が、公知である。すなわち、特定の薬物に関して、
薬物が投与された後に特定の時間が経過するまで薬物の放出を防止すること（い
わゆる「時限放出」）、所定の期間にわたって実質的に連続的な放出を提供する
こと（いわゆる「持続放出」）、または薬物投与に続いて即座に放出を提供する
こと（すなわち、「即時放出」）が、所望され得る。いくつかの型の薬物につい
ては、薬物を「パルス」として放出することが好ましく、ここで、単回投薬形態
は、薬物の最初の用量を提供し、続いて放出のない間隔があり、その後、第二の
薬物用量が放出され、続いて１回以上のさらなる放出のない間隔があり、そして
薬物は「パルス」を放出する。パルス性薬物送達は、例えば、短い半減期を有し
、そして毎日２〜３回投与されなければならない活性薬剤、全身にわたる前に広
範囲に代謝される活性薬剤、および一定の血中レベルが維持される場合に所望の
治療効果を失う薬剤において、有用である。これらの型の薬剤は、時計回りの「
ヒステリシスループ」により最良に記載される、薬物動態学的−薬力学的関係を
有する。パルス性の薬物放出プロフィールを提供する薬物投薬形態もまた、特定
の型の薬物（すなわち、耐性、嗜癖および故意の過剰用量が問題となり得る薬物
）の乱用の可能性を最少にするために、有用である。
【０００４】 正確かつ効果的なパルス性薬物送達系は、処方および製造が困難であるので、
市販されているような投薬形態は、少ない。しかし、パルス性薬物送達に関する
いくらかの特許および参考文献が、存在する。例えば、Ｓｈｅｔｈらに対する米
国特許第５，４１３，７７７号（ミノサイクリンの投与のためのパルス性一日一
回送達系に関する）；Ｃｈｅｎらに対する米国特許第５，２６０，０６８号（多
粒子性パルス性薬物送達系に関する）；Ｍａｇｒｕｄｅｒらに対する米国特許第
４，７７７，０４９号（断続的な放出「パルス」による薬物の一定の放出のため
の浸透送達系に関する）；Ｗｏｎｇらに対する米国特許第５，３９１，３８１号
（「パルス性」様式で個々の薬物含有単位を送達するための薬物ディスペンサー
に関する）；ＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／３２４２４（塩酸ジルチアゼムのパルス
性送達に関する）；Ｃｈｅｎに対する米国特許第５，４７２，７０８号および同
第５，２６０，０６９号；Ｉｓｈｉｎｏら（１９９２）「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａ
ｂｌｅｔ ａｓ ａ Ｎｅｗ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓ
ｔｅｍ」、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０（１１）：３０３６−３０４
１；Ｃｏｈｅｎら（１９９４）、「Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒ
ｏｍ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ」、Ｊ．Ｌｉ
ｐｏｓｏｍｅ Ｒｅｓ．３４９−３６０；ならびにＧａｚｚａｎｉｇａら（１９
９４）、「Ｃｈｒｏｎｏｔｏｐｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ ｆｏｒ Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ ａｎｄ／ｏｒ Ｓｉｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉ
ｃ Ｒｅｌｅａｓｅ」、２１st．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ
ｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．７４４−７４５頁を参照
のこと。
【０００５】 本発明は、部分的には、製造が簡単であり、そして所望の間隔で正確に時間が
決められた薬物放出「パルス」を提供する、新規なパルス性薬物送達系に関する
。
【０００６】 塩酸（ＨＣｌ）メチルフェニデート（α−フェニル−２−ピペリジン−酢酸メ
チルエステルの塩酸塩）（Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）として市販されている）
は、中枢神経系刺激剤であり、転動性および衝動性に両方により特徴付けられる
、子供において通常診断される神経系疾患である、注意欠陥障害（「ＡＤＤ」）
の処置において使用される。メチルフェニデートＨＣｌはまた、関連する障害で
ある、注意欠陥多動障害（「ＡＤＨＤ」）を処置するために使用され、ここで、
多動の症状は、ＡＤＤの症状と共に存在する。この薬物は、ナルコレプシー、う
つ病、および後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）またはＡＩＤＳ関連状態に
関連する認知低下の対症療法において、ならびに特に癌のような疾患の末期疾病
患者における気分の向上のために、さらに使用される。メチルフェニデートは、
以下のような４つの異なる異性体として存在する：
【０００７】
【化１】 この薬物は、治療において使用される場合に、ｄ−トレオおよびｌ−トレオのエ
ナンチオマーのラセミ混合物であり、これは、エリトロの対より活性であること
が、承認されている。
【０００８】 この薬剤の耐性の可能性（一定の血中レベルが維持される場合の臨床的効力の
損失）、短い半減期および乱用の可能性に起因して、メチルフェニデートは、本
発明の薬物送達系と組み合わせて使用するための、主要な候補である。
【０００９】 従って、本発明は、メチルフェニデートを、その好都合な形態で（すなわち、
ｄ−トレオエナンチオマーとｌ−トレオエナンチオマーとのラセミ混合物として
）投与するための、新規な薬学的投薬形態を提供する。この新規な投薬形態は、
パルス性の薬物放出を提供し、これによって、効力を最大化し（すなわち、経時
的な臨床的効力の損失）、乱用または非コンプライアンスの可能性を減少させる
。従って、本発明は、特に、短い半減期を有するか、プレ全身的に広範囲に代謝
される傾向があるか、ポジティブな（時計回りの）ヒステリシスループにより最
良に記載される、薬物動態学的−薬力学的関係を有する（従って一定の血液レベ
ルが維持される場合に耐性を生じる）か、または薬物乱用の候補であるような、
メチルフェニデートのような薬物の投与において、当該分野において有意な利点
を示す。出願人が知っている技術のいずれも、本明細書中に提供されるようなパ
ルス性薬物送達系を記載しない。
【００１０】 出願人が知る限り、本発明の薬学的投薬形態は、以前には未知であり、そして
当該分野により完全に示唆されていない。
【００１１】 （発明の開示） 従って、本発明の主要な目的は、メチルフェニデートのパルス性の送達のため
の薬学的投薬形態を提供することにより、当該分野における上記必要性に取り組
むことである。
【００１２】 本発明の別の目的は、各々が異なる薬物放出プロフィールを有する、少なくと
も２つの個々の薬物含有投薬単位を含むような投薬形態を提供することである。
【００１３】 本発明の別の目的は、投薬単位が閉じたカプセルに収容されるような投薬形態
を提供することである。
【００１４】 本発明のさらに別の目的は、投薬単位が圧縮された錠剤であるような投薬形態
を提供することである。
【００１５】 本発明のなお別の目的は、投薬単位が薬物を含有する粒子またはビーズである
ような投薬形態を提供することである。
【００１６】 本発明のさらなる目的は、薬物含有投薬単位が、一体的セグメントであるが分
離したセグメントを与える、単一の錠剤から構成されるような投薬形態を提供す
ることである。
【００１７】 本発明のさらなる目的は、必要に応じて１つ以上の他の活性薬剤（例えば、Ｃ
ＮＳ刺激剤（興奮剤または精神刺激薬を含む）、抗うつ薬、抗不安薬など）と組
み合わせてメチルフェニデートを投与するためのような、投薬形態を提供するこ
とである。
【００１８】 本発明のさらなる目的は、新規な投薬形態を使用して、メチルフェニデートを
投与するための方法を提供することである。
【００１９】 本発明のさらなる目的、利点および新規特徴は、部分的には以下の説明に記載
され、そして部分的には、以下の記載の試験により当業者に明らかとなるか、ま
たは本発明の実施により知られ得る。
【００２０】 （本発明を実施するための方法） （定義および命名） 本処方物および使用方法が開示および記載される前に、本発明は、変化し得る
場合、他に示されない限り、特定の薬理学的活性剤、特定の薬学的キャリアまた
は特定の投与レジメンに限定されないことが理解される。本明細書中で使用され
る専門用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、限定されるこ
とを意図されないこともまた、理解されるべきである。
【００２１】 本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数の形態「
ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他をしめさない限り、複数
の参照を含む。従って、例えば、「活性剤（単数）」についの参照は、活性剤（
複数）の混合物を含み、「薬学的キャリア（単数）」についての参照は、２つ以
上のキャリアの組み合わせなどを含む。
【００２２】 本明細書および以下の特許請求の範囲において、参照が、以下の意味を有する
ように規定される多くの用語に対してなされる： 「任意の」または「必要に応じて」とは、その後に記載される状況が、生じて
も生じなくてもよく、その結果、この記載は、この状況が生じる例およびこの状
況が生じない例を含むことを意味する。
【００２３】 用語「活性剤」、「薬物」および「薬理学的活性剤」は、本明細書中で交換可
能に使用され、生物体（ヒトまたは動物、一般にヒト）に投与される場合、所望
の薬理学的効果を誘導する化学物質または化合物をいう。本発明の文脈において
、この用語は、経口的に送達され得る化合物をいう。
【００２４】 本明細書中で使用される場合、用語「メチルフェニデート」とは、ｄ−トレオ
メチルフェニデートおよびｌ−トレオメチルフェニデートのラセミ混合物をいい
、本明細書中で「ｄ，ｌ−メチルフェニデート」として参照される。
【００２５】 本明細書中で提供されるような、用語「有効量」の薬剤または「薬学的有効量
」の薬剤とは、無毒であるが所望の治療効果を提供するため十分な量である薬剤
を意味する。必要とされる正確な量は、年齢、被験体の一般的状態、処置される
状態の重症度、および投与される特定の活性剤などに依存して、被験体により変
化する。従って、正確な「有効量」を明記することはできない。しかし、任意の
個体の場合における適切な「有効」量は、慣用の実験法を用いて当業者によって
決定され得る。 「薬学的に受容可能な」キャリアは、生物学的でないか、さも
なくば望ましい物質、すなわち、任意の望まれない生物学的効果を生じないか、
または薬学的組成物の他の化合物に含まれる化合物のいずれかと有害な様式で相
互作用しないで、選択された活性剤と共に個体に投与され得る物質から構成され
るキャリアを意味する。用語「キャリア」は、本明細書中で一般的に使用され、
活性剤（単数または複数）の他に、薬学的処方物で存在する任意の成分をいい、
従って、希釈剤、結合剤、潤滑剤、充填剤、着色剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ
緩衝剤、防腐剤などが挙げられる。
【００２６】 同様に、本明細書中で提供されるような化合物の、「薬学的に受容可能な」塩
または「薬学的に受容可能な」エステルは、生物学的でないかさもなくば望まし
い塩またはエステルである。
【００２７】 本明細書中で記載される化学構造において、太線および破線を、ＩＵＰＡＣ協
定に従う、置換基の特定のコンホメーションを示すために使用する。記号「α」
および「β」は、示されるとおりの化学構造における、不斉炭素原子における置
換基の特異的立体化学的配置を示す。従って、点線で示される「α」は、問題の
基が、示されるとおりの分子の一般平面より下にあることを示し、そして太線で
示される「β」は、問題の位置における基は、示されるとおりの分子の一般平面
より上にあることを示す。
【００２８】 （「パルス性放出」投薬形態：） 第１の実施形態において、本発明は、ｄ−トレオ−メチルフェニデートのパル
ス性送達を提供する薬学的投薬形態を特徴とする。「パルス性」とは、複数の薬
物用量が間隔のあけられた時間間隔で放出されることを、意味する。一般的に、
投薬形態の摂取の際に、初期用量の放出は、実質的に即時性であり、すなわち、
第１薬物放出「パルス」は、摂取の１〜２時間以内で起こる。この初期パルスは
、実質的に薬物が投薬形態から放出されない間の第１時間間隔に続き、その後、
第２の用量が放出される。代表的に、この第２の用量は、投薬形態の摂取後３〜
５時間のオーダーで放出される。好ましくは、第２の用量の放出は、第２の非放
出間隔に続き、これは再び薬物放出の「パルス」に続く。理想的に、第３用量の
放出は、摂取後の７〜９時間のオーダーで起こる。本明細書中の好ましい実施形
態において、２つまたは３つの放出パルスのいずれかが提供される。しかし、本
発明はまた、およそ２〜６時間、好ましくは３〜５時間の間の非放出性間隔で、
３つより多いパルスを提供する投薬形態を含むように意図される。
【００２９】 前述のパルス性放出プロフィールは、投薬形態（１つの実施形態において、２
つ以上の薬物含有「投薬単位」を収容するクローズドカプセル（ｃｌｏｓｅｄ
ｃａｐｓｕｌｅ）および好ましくは密閉カプセルである）で達成される。好まし
い実施形態において、各投薬単位は、圧縮錠剤または成形錠剤を含み、ここで、
カプセル内の錠剤の各々は、異なる薬物放出プロフィールを提供する。これは、
例示的投薬形態について、第１錠剤は、実質的に投薬形態の摂取直後に薬物を放
出する一方で、カプセル中の第２錠剤は、摂取後およそ３〜５時間で薬物を放出
し、そして任意の第３の錠剤は、およそ７〜９時間後の薬物の放出をもたらす。
投薬形態は、一般的に３つより多い錠剤を含まない一方で、４つ以上の錠剤を収
容する用量は、本発明の範囲内にある。
【００３０】 代替の実施形態において、各投薬単位は、薬物含有粒子または薬物含有ビーズ
（薬物含有「ビーズ」とは、薬物でコーティングされた不活性支持体（例えば、
薬物でコーティングされたラクトースビーズ）をいう）を含む。これらの粒子ま
たはビーズの第１グループは、実質的に、投薬形態の摂取直後で薬物を放出し、
第２のグループは、摂取後およそ３〜５時間で薬物を放出し、そして任意の第３
のグループは、およそ７〜９時間後の薬物放出を提供する。
【００３１】 さらなる代替の実施形態において、個々の投薬単位は、単一錠剤に成形（ｃｏ
ｍｐａｃｔ）され、そして完全であるが分散したそのセグメント（例えば、層）
を表す。例えば、薬物含有粒子または薬物含有ビーズは、従来の錠剤成形手段を
用いて単一の錠剤へ一緒に成形され得る。
【００３２】 当業者に理解され、そして関連教科書および文献に記載されるように、多くの
方法が、種々の薬物放出プロフィールを提供する薬物含有錠剤または他の投薬単
位を調製するために利用可能である。このような方法としては、薬物または薬物
含有組成物をコーティングする工程、薬物の粒子サイズを増大させる工程、薬物
をマトリックス内に配置する工程、および適切な複合体形成薬剤で薬物の複合体
を形成する工程を包含する。
【００３３】 本カプセルにおける遅延放出投薬形態は、例えば、薬物または薬物含有組成物
を選択された膜コーティング物質（代表的に、必要ではないが重合材料）でコー
ティングすることによって調製され得る。コーティングが遅延放出投薬単位を提
供するために使用される場合、特に好ましいコーティング物質は、生物腐食（ｂ
ｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマー、徐々に加水分解可能なポリマーおよび／また
は徐々に水溶性のポリマーを含む。この「コーティング重量」または単位用量あ
たりのコーティング物質の相対量は、一般的に、摂取と薬物放出との間の時間間
隔を示唆する。
【００３４】 遅延放出を行うための適切な膜コーティング物質としては、以下が挙げられる
が、これらに限定されない：セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピル
セルロール、ヒドロキシエチルセルロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ル、メチルセルロール、エチルセルロール、セルロースアセテート、セルロース
アセテートフタレート、セルロールアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、セルロースエステル−エーテルフタレート、
ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートの
アルカリ塩、セルロースアセテートフタレートのアルカリ土類塩、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートヘキサ
ヒドロフタレート、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；アクリル
酸ポリマーおよびアクリル酸から好適に形成されたコポリマー、メタクリル酸、
アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエステルなど（例えば、ア
クリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびトリメチルアンモニオエチルメタク
リレートクロリド（商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳで販売される）のターポリマ
ーを有する、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル
、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルのコポリマー；ビニル
ポリマーおよびコポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテ
ート、ポリビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマ
ー、およびエチレン−ビニルアセテートコポリマー）；ならびにセラック、アン
モニア化セラック、セラック−アセチルアルコール、およびセラックｎ−ブチル
ステアレート。
【００３５】 いくつかの場合において、第３の錠剤またはビーズまたは粒子フラクションが
、結腸における活性剤の放出を提供することが、望ましく、この場合において、
この結腸内で薬物放出を可能にするポリマーまたは他の物質が、使用される。こ
れらは、前述のリストから選択され得るか、または薬学的処方物および薬物送達
の当業者に公知である他の物質が、使用される。例えば、親水コロイドゴム（例
えば、グアールゴム、イナゴゴム（ｌｏｃｕｓｔ ｇｕｍ）、ベナゴム（ｂｅｎ
ａ ｇｕｍ）、ゴムトラガカント、およびインドゴム）は、結腸送達を提供する
ために有効であり得る（例えば、Ｆｒｉｅｎｄらの米国特許第５，６５６，２９
４号を参照のこと）。結腸薬物送達を行うために適切な他の物質としては、多糖
、ムコ多糖、および関連化合物（例えば、ペクチン、アラビノガラクトース、キ
トサン、硫酸コンドロイチン、デキストラン、ガラクトマンナン、およびキシラ
ンが挙げられる。
【００３６】 異なるコーティング物質の組み合わせはまた、単一投薬単位をコーティングす
るために使用され得る。
【００３７】 カプセル化錠剤で構成される投薬形態のために所望のパルス性放出プロフィー
ルを引き起こすために、第１錠剤は、ほとんどまたは全くないコーティング物質
と共に提供され、第２の錠剤は、ある程度のコーティング物質と共に提供され、
第３の錠剤のコーティング重量は、なおより高いなどである。同様に、薬物含有
投薬単位が、ビーズまたは粒子であるカプセル化投薬形態のために、ビーズまた
は粒子の第１フラクションは、ほとんどまたは全くないコーティング物質と共に
提供され、第２のフラクションは、ある程度のコーティング物質と共に提供され
、第３フラクションのコーティング重量は、なおより高いなどである。例えば、
この投薬形態が３つの錠剤（または同様に、薬物含有粒子またはビーズの３つの
グループ）を含む場合、第１の錠剤（実質的に即座に薬物を放出する）は、約１
０％未満の、好ましくは８％未満の総コーティング重量を有し得、第２の錠剤は
、およそ１０％〜３０％、好ましくは１５％〜２５％の範囲の総コーティング重
量を有し得、そして存在する場合、第３の錠剤は、およそ１５％〜６５％、好ま
しくは２０％〜６５％の範囲の総コーティング重量を有し得る。特定のコーティ
ング物質についての好ましいコーティング重量は、異なる量の種々のコーティン
グ物質で調製される投薬単位について個々の放出プロフィールを評価することに
よって、当業者に容易に決定され得る。
【００３８】 あるいは、遅延放出用量（すなわち、錠剤または粒子）は、薬物を適切な材料
（例えば、不溶性プラスチック、親水性ポリマーまたは脂肪性化合物）のマトリ
ックス内に分散させることによって処方され得る。不溶性プラスチックマトリッ
クスは、例えば、ポリビニルクロリドまたはポリエチレンで構成され得る。遅延
放出投薬単位についてのマトリックスを提供するために有用な親水性ポリマーと
しては、適切なコーティング材料として上記に記載されるポリマーが挙げられる
が、これらに限定されない。マトリックス物質として使用するための脂肪性化合
物としては、蝋（例えば、カルナウバ蝋）およびグリセリルトリステアレートが
挙げられるが、これらに限定されない。一旦、活性成分がマトリックス物質と混
合されると、この混合物は、錠剤に成形されるかまたは個々の薬物含有粒子にプ
ロセッシングされ得る。
【００３９】 個々の投薬単位は、着色コーティングが提供され得、これは、対応する遅延型
放出プロフィールを有する錠剤またはビードまたは粒子フラクションを識別する
ために使用される単一の色を有する。すなわち、例えば、青色のコーティングは
、即時型放出錠剤またはビードまたは粒子フラクションのために使用され得、赤
色のコーティングは、「中程度の」放出錠剤またはビードまたは粒子フラクショ
ンのために使用され得る、などである。このように、製造の間の誤りは容易に避
けられ得る。色は、薬学的に受容可能な着色剤を、コーティング調製の間にコー
ティングに組み入れることによって導入される。着色剤は、天然または合成のい
ずれかであり得る。天然の着色剤としては、クロロフィル、アナテン（ａｎａｔ
ｔｅｎｅ）、β−カロチン、アリザリン、インディゴ、ルチン、ヘスペリジン、
クエルシチン、カルミン酸、および６，６’−ジブロモインディゴのようなピグ
メントが挙げられる。合成着色剤は、酸性色素および塩基性色素の両方を含む、
ニトロソ色素、ニトロ色素、アゾ色素、オキサジン、チアジン、ピラゾロン、キ
サンテン、インディゴイド、アントラキノン、アクリジン、ローザニリン、フタ
レイン、キノリンのような色素（例えば、コーティング溶液の調製の間の色素ま
たはピグメント）である。
【００４０】 カプセル化錠剤については、カプセル中の各々個々の錠剤の重量は、代表的に
は、約１０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの
範囲、そして最も好ましくは、約４０ｍｇ〜８０ｍｇの範囲である。個々の錠剤
は、従来の手段を用いて調製される。本明細書中における、錠剤を形成するため
の好ましい方法は、粉末状、結晶状または顆粒状の薬物含有組成物の、単独また
は希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤などと組み合わせた、直接的な圧縮
による。直接的な圧縮の代替としては、圧縮された錠剤は、湿式顆粒化または乾
式顆粒化プロセスを用いて調製され得る。錠剤はまた、圧縮ではなく型どりされ
得、これは、適切な水溶性潤滑剤を含有する湿性の物質から出発する。しかし、
本明細書中で好ましい錠剤は、型どりではなく圧縮を用いて製造される。薬物含
有粒子またはビードはまた、従来の手段を用いて、代表的には液体分散物から調
製される。
【００４１】 次いで、従来のコーティング手順および装置は、投薬単位（すなわち、薬物含
有錠剤、ビードまたは粒子）をコートするために使用され得る。例えば、遅延型
放出コーティング組成物は、コーティングパン、エアレススプレー技術、流動床
コーティング装置などを用いて適用され得る。錠剤、ビード、薬物粒子、および
遅延型放出投薬形態を調製するための材料、装置およびプロセスに関する詳細な
情報については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：
Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８９）、およびＡｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ
ｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第６版（Ｍｅｄｉａ，ＰＡ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋ
ｉｎｓ，１９９５）が参照され得る。
【００４２】 個々の薬物含有投薬単位に存在する任意の成分としては、希釈剤、結合剤、潤
滑剤、崩壊剤、安定剤、界面活性剤、着色剤などが挙げられるが、これらに限定
されない。希釈剤（「フィラー」ともいう）は、代表的には、錠剤のかさを増加
させ、それによって圧縮のための実用的なサイズを提供するために必要である。
適切な希釈剤としては、例えば、リン酸二水素二カルシウム、硫酸カルシウム、
ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デン
プン、加水分解デンプン、二酸化ケイ素、酸化チタン、アルミナ、タルク、微結
晶性セルロース、および粉末糖が挙げられる。結合剤は、錠剤処方物に粘着性の
性質を与え、それによって錠剤が圧縮の後も無傷のままであることを確実にする
。適切な結合剤材料としては、デンプン（コーンスターチおよびアルファ化デン
プンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラク
トースおよびソルビトールを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然
および合成のゴム（例えば、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム
、ポリビニルピロリドン、セルロース、およびＶｅｅｇｕｍ）、ならびに合成ポ
リマー（例えば、ポリメタクリレートおよびポリビニルピロリドン）が挙げられ
るが、これらに限定されない。潤滑剤は、錠剤の製造を容易にするために使用さ
れ；適切な潤滑剤の例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびポリエチレングリ
コールが挙げられ、そして好ましくは、錠剤の重量に対して約１重量％以下で存
在する。崩壊剤は、投与後の錠剤の崩壊、すなわち「ブレイクアップ（ｂｒｅａ
ｋｕｐ）」を容易にするために使用され、一般的に、デンプン、クレイ、セルロ
ース、アルギン、ゴムまたは架橋ポリマーである。安定剤は、薬物分解反応（例
えば、酸化反応が挙げられる）を抑制または遅らせるために使用される。界面活
性剤は、アニオン性、カチオン性、両性、または非イオン性界面活性剤であり得
、アニオン性界面活性剤が好ましい。適切なアニオン性界面活性剤としては、カ
チオン（例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオンおよびアンモニウムイオン
）と会合したカルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含有する
アニオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい界
面活性剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：長鎖アルキル
スルホネートおよびアルキルアリールスルホネート（例えば、ドデシルベンゼン
硫酸ナトリウム；スルホスクシネートジアルキルナトリウム（例えば、ビス−（
２−エチルヘキシル）−スルホスクシネートナトリウム；およびアルキルスルフ
ェート（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）。所望の場合、錠剤はまた、少量の
非毒性補助物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、防腐剤など）を含
有し得る。
【００４３】 本明細書中で先に記載したように、１つの実施形態において、個々の薬物錠剤
、ビードまたは粒子は、閉じたカプセルに収容される。このカプセル材料は、製
薬科学の当業者によって理解されるように、硬質または軟質のいずれかであり得
、代表的には、味がなく、容易に投与されかつ水溶性の化合物（例えば、ゼラチ
ン、デンプンまたはセルロース）を含む。好ましいカプセル材料は、ゼラチンで
ある。このカプセルは、好ましくは、例えばゼラチンのバンドなどで密封される
。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと（これは、摂取後にゆ
っくりと溶解するように設計された、カプセル化医薬を調製する材料および方法
を記載する）。
【００４４】 新規な投薬形態は、パルス性放出様式でメチルフェニデートを投与するために
使用される。本明細書中で前述のように、薬物はｄ−ｔｈｒｅｏ−エナンチオマ
ーおよびｌ−ｔｈｒｅｏエナンチオマーのラセミ混合物として投与される。ラセ
ミのメチルフェニデートの投与については、本発明の投薬形態は、個々の投薬単
位で分配された約２ｍｇ〜１００ｍｇのメチルフェニデート、好ましくは２ｍｇ
〜５０ｍｇのメチルフェニデートの総量を含む。最適には、第１および第２の投
薬単位は、各々約２ｍｇ〜２０ｍｇのメチルフェニデートを含み、そして好まし
くは、第１および第２のメチルフェニデート用量は、ほぼ等しい。第３の錠剤は
、睡眠の妨害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）を避けるために、より低い
用量のメチルフェニデート、好ましくは第１の錠剤中の約半分の用量を含むべき
である。また、さらなるＣＮＳ刺激物（例えば、ｄ−アンフェタミン）が、投薬
形態中に組みこまれる場合、この刺激物は第１の、即時放出投薬単位中に含まれ
、必要に応じて（そして存在する場合、第１の投薬単位より低い用量で）第２の
投薬単位に存在し、そして第３の投薬単位には含まれない。
【００４５】 本明細書中の投薬形態中に１つ以上のさらなる活性薬剤を含むことが望ましく
あり得る。これらの活性薬剤は、メチルフェニデートの特定の効果を増加し得る
か、またはその逆である。さらなる活性薬剤または薬剤は、投薬形態内の単一の
投薬単位においてメチルフェニデートと組合され得るか、または投薬形態内の１
つ以上の投薬単位は、メチルフェニデートを全く含まないさらなる活性薬剤を含
み得る。前者の場合、種々の活性薬剤は、錠剤中に混合物として存在し得るか、
またはこれらの薬剤は二層の錠剤、２つ以上の活性薬剤を含有するコーティング
などを有する錠剤のように、物理的に分離され得る。
【００４６】 好ましいさらなる活性薬剤（すなわち、メチルフェニデートとの同時投与のた
めの活性薬剤）は、ＣＮＳ刺激物（興奮剤および精神刺激物（ｐｓｙｃｏｓｔｉ
ｍｕｌａｎｔ）を含む）、抗うつ薬および抗不安剤である。特に好ましいＣＮＳ
刺激物としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アンフェタミン（
ラセミ）、ｄ−アンフェタミン、リン酸アンフェタミンおよびリン酸ｄ−アンフ
ェタミン、硫酸アンフェタミンおよび硫酸ｄ−アンフェタミン、塩酸アンフェタ
ミンおよび塩酸ｄ−アンフェタミン、サッカリン酸アンフェタミンおよびサッカ
リン酸ｄ−アンフェタミンならびにアスパラギン酸アンフェタミンおよびアスパ
ラギン酸ｄ−アンフェタミン、アンフェタミニル、ベメグリド、ベンズフェタミ
ン、塩酸ベンズフェタミン、ブルシン、クロルフェンテルミン、クロフェンシク
ラン（ｃｌｏｆｅｎｃｉｃｌａｎ）、クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ
）、デアノールアセトアミドベンゾエート、リン酸デマニル（ｄｅｍａｎｙｌ）
、デキソキサドロール（ｄｅｘｏｘａｄｒｏｌ）、ジエトプロピオン（ｄｉｅｔ
ｈｐｒｏｐｉｏｎ）、塩酸ドキサプラム、Ｎ−エチルアンフェタミン、エタミバ
ン、エチフェルミン（ｅｔｉｆｅｌｍｉｎ）、エトリプタミン、フェンカムファ
ミン、フェネチリン、フェノゾロン（ｆｅｎｏｓｏｌｏｎｅ）、フェンフルラミ
ン、フルロチル、ナトリウムヘキサシクロネート（ｈｅｘａｃｙｃｌｏｎａｔｅ
）、ホモカムフィン（ｈｏｍｏｃａｍｆｉｎ）、マジンドール、メゲキサミド（
ｍｅｇｅｘａｍｉｄｅ）、メトアンフェタミン、ニコチン酸アゴニスト、ニケタ
ミド、ペモリン、ペンチレンテトラゾール、フェニジメトラジン、酒石酸フェン
ジメトラジン、フェンメトラジン、塩酸フェンメトラジン、フェンテルミン（ｐ
ｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、ピクロトキシン、ピプラドロール、塩酸ピプラドロー
ル、プロリンタン、ピロバレロン、ラセフェドリン（ｒａｃｅｐｈｅｄｒｉｎｅ
）、塩酸ラセフェドリン、およびテトラヒドロベンゾチエノピリジン類。ペモリ
ン、アンフェタミン、ｄ−アンフェタミンおよびそれらの塩は、特に好ましいさ
らなる活性薬剤である。
【００４７】 抗うつ薬としては、例えば、以下が挙げられる：三環式抗うつ薬（例えば、イ
ミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン
、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチ
リンおよびトリプラミン）；モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）
（例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリンおよびトラニルシプ
ロミン）；選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）（例えば、フル
オキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン
（ｖｅｎｌａｘａｆｉｎｅ）など）；および他の抗うつ薬（ブプロプリオン（ｂ
ｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ネファゾドンおよびトラゾドン）。
【００４８】 抗不安薬の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ベンゾ
ジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、
クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラ
ゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよ
びトリアゾラム）；カルバメート（例えば、メプロバメートおよびエチナメート
）；抱水クロラールおよび関連薬物；ピペリジン−ジオン（例えば、グルテチミ
ドおよびメチプリロン）；アルコール（例えば、エトクロルビノール）；抗ヒス
タミン薬（例えば、ジフェンヒドラミンおよびヒドロキシジン）；メタカロン；
ならびにパラルデヒド（ｐａｒａｌｄｅｈｙｄｅ）。
【００４９】 個々の錠剤中の各活性薬剤は、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プ
ロドラッグまたは他の誘導体もしくはアナログの形態であり得、選択された生物
学的特性を増強するために１つ以上の適切な官能基を付与することにより改変さ
れた活性薬剤を含む。このような改変は、当該分野で公知であり、かつ／または
適切な文章および文献に記載される。
【００５０】 本発明の投薬形態と共に使用される活性薬剤の塩は、市販されているか、また
は合成有機化学の当業者に公知の標準的な手順、および例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ
、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎ
ｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版（Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載される標準
的な手順を用いて調製され得る。酸付加塩を調製するための適切な酸は、弱酸、
中間の酸、または強酸であり得、そして有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマル酸、アスパラギン酸、糖酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮
酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、サリチル酸など）および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸など）の両方が挙げられる。存在し得る酸部分（例えば、カルボン酸基）
の塩基性塩の調製物は、薬学的に受容可能な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム
、トリメチルアミンなど）を用いて調製される。エステルの調製は、存在し得る
ヒドロキシル基および／またはカルボキシル基の官能基化に関与する。これらの
エステルは、代表的には、遊離アルコール基のアシル置換誘導体（すなわち、式
ＲＣＯＯＨ（ここで、Ｒは、アルキルであり、好ましくは低級アルキルである）
のカルボン酸から誘導される部分）である。薬学的に受容可能なエステルは、当
業者に公知の方法および／または適切な文献に記載される方法を用いて調製され
得る。アミド、プロドラッグ、ならびに他のアナログおよび誘導体は、同様に、
従来の手段を用いて容易に調製され得る。
【００５１】 （用途：） 新規な薬物投薬形態は、経口的に哺乳動物個体に投与され、そしてメチルフェ
ニデートを投与して種々の障害、状態および疾患を処置または予防するために使
用され得る。本発明に従って、メチルフェニデートの投与は、メチルフェニデー
トが一般的に示される任意の障害、状態または疾患を処置するために行われ得る
。このような障害、状態および疾患としては、例えば、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、ナル
コレプシー、および急性うつ病が挙げられ；メチルフェニデートはまた、ＡＩＤ
ＳまたはＡＩＤＳ関連状態に関連する認知低下を患っている個体の処置において
、および癌のような疾患を患っている末期患者における気分の向上のために使用
され得る。
【００５２】 ラセミメチルフェニデートの投与について、代表的な１日量は、約５ｍｇ〜１
００ｍｇの範囲、好ましくは、５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲であるが、正確な投薬レ
ジメンは、因子の数（患者の齢、全身的な状態、処置されている特定の状態また
は障害、患者の状態または障害の重症度などを含む）に依存する。
【００５３】 本発明は、その特定の好ましい実施形態と共に記載してきたが、上記の説明お
よび以下の実施例は、例示のためを意図し、本発明の範囲を限定しないことが理
解されるべきである。本発明の範囲内にある他の局面、利点および変更は、本発
明の属する分野における当業者に明らかである。
【００５４】 （実施例：） 本発明の実施は、他に示さない限り、薬学的処方物、医薬品化学、生物学的試
験などの従来の技術（これらは、当業者の範囲内である）を使用する。このよう
な技術は、文献において十分に説明されている。種々の型の薬学的処方物の調製
が、例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（前出）に記載され；キラル薬物の合成が、
特にＷｉｌｓｏｎおよびＧｉｓｖｏｌｄ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９
９１）に記載され；そしてＧｉｂａｌｄｉおよびＰｅｒｒｉｅｒ，Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９８２）は、本明細書
中に記載され、特許請求されている化合物のような化合物を評価するために有用
な、生物学的試験手順の記載を提供する。
【００５５】 以下の実施例において、使用される数（例えば、量、温度など）に関する正確
さを保証するための努力がなされているが、いくつかの実験的誤差および偏りが
考慮されるべきである。他に示さない限り、温度は摂氏であり、そして圧力は大
気圧または大気圧付近である。すべての試薬は、他に示さない限り、市販されて
いた。
【００５６】 （実施例１） （ｄ，ｌ−ｔｈｒｅｏ メチルフェニデートの経口投与のためのパルス様送達
システム） ｄ，ｌ−ｔｈｒｅｏ メチルフェニデートの投与のためのパルス様放出投薬形
態は、（１）３つの別個の圧縮錠剤（それぞれ異なる放出プロフィールを有する
）を処方する工程、続いて（２）３つの錠剤をゼラチンカプセル内にカプセル化
し、次いでこのカプセルを閉じて密封する工程、によって調製する。３つの錠剤
の成分は、以下の通りである。
【００５７】
【表１】 これらの錠剤は、流動床造粒機を用いてなされ得るような、個々の薬物粒子およ
び他のコア成分の湿式顆粒化によって調製するか、または成分の混合物の直接的
な圧縮によって調製する。錠剤１は、即時型放出投薬形態であり、活性薬剤を投
与後１〜２時間以内で放出する。錠剤２および３を、この最初の調製の後、従来
のコーティング技術（例えば、スプレーコーティングなど）を用いて行われ得る
ように、遅延型放出コーティング材料でコートする。当業者に理解されるように
、上記の表に列挙された特定の成分は、他の機能的に等価な成分（例えば、希釈
剤、結合剤、潤滑剤、フィラー、コーティングなど）で置き換えられ得る。
【００５８】 患者へのカプセルの経口投与は、３つのパルスを有する放出プロフィールを生
じ、これは、実質的に即時型である第１の錠剤からのメチルフェニデートの最初
の放出と、投与後３〜５時間で起こる、第２の錠剤からのメチルフェニデートの
放出と、投与後７〜９時間で起こる、第３の錠剤からのメチルフェニデートの放
出とを有する。錠剤３は、錠剤１または２よりも低いメチルフェニデートの用量
を含有するので、睡眠***の可能性は実質的に減少する。
【００５９】 （実施例２） 薬物含有ビードを錠剤の代わりに使用することを除いて、実施例１の方法を繰
り返す。ビードの第１のフラクションは、不活性な支持材料（例えば、ラクトー
ス）を、第１の（即時型放出）パルスを提供する薬物でコートすることによって
調製し得る。ビードの第２のフラクションは、即時型放出ビードを、３〜５時間
の薬物放出がない時間を提供するに十分な量の腸溶コーティング材料でコートす
ることによって調製する。ビードの第３のフラクションは、ビードの第１のフラ
クションの半分の用量のメチルフェニデートを有する即時型放出ビードを、７〜
９時間の薬物放出がない時間を提供するに十分な、多量の腸溶コーティング材料
でコーティングすることによって調製する。３つの群のビードは、実施例１にお
けるようにカプセル化し得るか、または緩衝剤の存在下で圧縮して、単一のパル
ス様放出錠剤にする。
【００６０】 あるいは、薬物粒子の３つの群は、薬物コートラクトースビードの代わりに、
上記のように、提供およびコートし得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 47/02 47/02 47/04 47/04 47/12 47/12 47/14 47/14 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 31/18 31/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 チュンギ， シュブハ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02067， シャロン， ウォロモロポーグ ストリート 233 (72)発明者 ミダ， カマル ケイ． 英国領バーミューダ ハミルトン， パゲ ット， サウス ショア ロード 195 (72)発明者 イオリオ， セオドア エル． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02054， ミリス， フォレスト レーン 36 (72)発明者 チュンギ， シュブハ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02067， シャロン， ウォロモロポーグ ストリート 233 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA41 BB01 CC01 DD24 DD26 DD28 DD29 DD38 DD41 DD45 DD67 EE09 EE10 EE11 EE12 EE31 EE38 EE48 4C084 AA16 MA52 NA10 ZA11 ZA12 4C086 AA01 AA02 BC21 MA01 MA02 MA03 MA05 MA10 MA35 MA52 NA10 ZA11 4C206 AA01 AA02 FA09 MA01 MA02 MA03 MA05 MA72 NA10 ZA11

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 メチルフェニデートの経口投与のためのパルス性放出投薬形
    態であって、以下： （ａ）患者への該投薬形態の経口投与の実質的に直後に放出される第１のメチ
    ルフェニデート用量を含む、第１の投薬単位； （ｂ）第２のメチルフェニデート用量、および患者への該投薬形態の投与後約
    ３〜５時間まで該第２の用量の放出を遅延させるための手段を含む、第２の投薬
    単位；ならびに、必要に応じて （ｃ）第３のメチルフェニデート用量、および患者への該投薬形態の経口投与
    後約７〜９時間まで該第３の用量の放出を遅延させるための手段を含む、第３の
    投薬単位、 を含む、投薬形態。
  2. 【請求項２】 前記第１の投薬単位、第２の投薬単位および第３の投薬単位
    が、密閉されたカプセル中に封入される、請求項１に記載の投薬形態。
  3. 【請求項３】 前記第１の投薬単位、第２の投薬単位および第３の投薬単位
    が、単一の錠剤の一体化された別個の部分を表す、請求項１に記載の投薬形態。
  4. 【請求項４】 前記第１、第２および第３のメチルフェニデート用量の合計
    が、約２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の投薬形態。
  5. 【請求項５】 前記第１、第２および第３のメチルフェニデート用量の合計
    が、約２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲にある、請求項４に記載の投薬形態。
  6. 【請求項６】 前記第１および第２のメチルフェニデート用量が、各々約１
    ｍｇ〜２０ｍｇの範囲にある、請求項５に記載の投薬形態。
  7. 【請求項７】 前記第１および第２のメチルフェニデート用量が、ほぼ等し
    い、請求項１に記載の投薬形態。
  8. 【請求項８】 前記第３の投薬単位が存在する、請求項１に記載の投薬形態
    。
  9. 【請求項９】 前記第３のメチルフェニデート用量が、前記第１のメチルフ
    ェニデート用量のおよそ半分である、請求項８に記載の投薬形態。
  10. 【請求項１０】 前記第３の投薬単位が、前記第３のメチルフェニデート用
    量を結腸において放出する、請求項９に記載の投薬形態。
  11. 【請求項１１】 前記投薬単位の各々が、圧縮された錠剤を含む、請求項２
    に記載の投薬形態。
  12. 【請求項１２】 前記投薬単位の各々が、複数の薬物含有ビーズまたは薬物
    含有粒子を含む、請求項２に記載の投薬形態。
  13. 【請求項１３】 前記第１、第２および第３の投薬単位のうち少なくとも１
    つが、さらなる薬物をさらに含む、請求項１に記載の投薬形態。
  14. 【請求項１４】 前記さらなる薬物がＣＮＳ刺激物である、請求項１３に記
    載の投薬形態。
  15. 【請求項１５】 前記さらなる薬物が興奮剤である、請求項１４に記載の投
    薬形態。
  16. 【請求項１６】 請求項１３に記載の投薬形態であって、ここで前記第１の
    投薬単位がＣＮＳ刺激物を含み、前記第２の投薬単位が必要に応じて該ＣＮＳ刺
    激物を含み、そして前記第３の投薬単位が該ＣＮＳ刺激物を含まない、投薬形態
    。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の投薬形態であって、ここで前記ＣＮＳ
    刺激物が、アンフェタミン、ｄ−アンフェタミン、アンフェタミニル、ベメグリ
    ド、ベンズフェタミン、ベンズフェタミン、ブルシン、クロルフェンテルミン、
    クロフェンシクラン、クロルテルミン、デアノールアセトアミドベンゾエート、
    デマニル、デキソキサドロール、ジエトプロピオン、ドキサプラム、Ｎ−エチル
    アンフェタミン、エタミバン、エチフェルミン、エトリプタミン、フェンカムフ
    ァミン、フェネチリン、フェノゾロン、フェンフルラミン、フルロチル、ヘキサ
    シクロネート、ホモカムフィン、マジンドール、メゲキサミド、メトアンフェタ
    ミン、ニコチン酸アゴニスト、ニケタミド、ペモリン、ペンチレンテトラゾール
    、フェニジメトラジン、フェニジメトラジン、フェンメトラジン、フェンメトラ
    ジン、フェンテルミン、ピクロトキシン、ピプラドロール、プロリンタン、ピロ
    バレロン、ラセフェドリン、テトラヒドロベンゾチエノピリジン類およびそれら
    の薬理学的に受容可能な塩からなる群から選択される、投薬形態。
  18. 【請求項１８】 前記ＣＮＳ刺激物が、アンフェタミン、ｄ−アンフェタミ
    ン、およびそれらの薬理学的に受容可能な塩からなる群から選択される、請求項
    １７に記載の投薬形態。
  19. 【請求項１９】 請求項１８に記載の投薬形態であって、ここで前記ＣＮＳ
    刺激物が、アンフェタミン、ｄ−アンフェタミン、リン酸アンフェタミン、リン
    酸ｄ−アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、硫酸ｄ−アンフェタミン、塩酸ア
    ンフェタミン、塩酸ｄ−アンフェタミン、サッカリン酸アンフェタミン、サッカ
    リン酸ｄ−アンフェタミン、アスパラギン酸アンフェタミン、アスパラギン酸ｄ
    −アンフェタミン、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１
    ８に記載の投薬形態。
  20. 【請求項２０】 前記ＣＮＳ刺激物がペモリンである、請求項１７に記載の
    投薬形態。
  21. 【請求項２１】 前記さらなる薬物が抗うつ薬である、請求項１３に記載の
    投薬形態。
  22. 【請求項２２】 前記抗うつ薬が選択的セロトニン再取り込みインヒビター
    である、請求項２１に記載の投薬形態。
  23. 【請求項２３】 前記さらなる薬物が抗不安薬である、請求項１３に記載の
    投薬形態。
  24. 【請求項２４】 前記放出を遅延させるための手段が、遅延放出膜材料のコ
    ーティングを含む、請求項１に記載の投薬形態。
  25. 【請求項２５】 前記遅延放出膜材料が生溶解性で、加水分解可能でかつ／
    または徐々に水溶性のポリマーからなる、請求項２４に記載の投薬形態。
  26. 【請求項２６】 前記遅延放出膜材料がアクリル樹脂である、請求項２５に
    記載の投薬形態。
  27. 【請求項２７】 前記遅延放出膜材料が、アクリル酸、メタクリル酸、アク
    リル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、
    および／またはこれらの誘導体のコポリマーである、請求項２６に記載の投薬形
    態。
  28. 【請求項２８】 前記遅延放出膜材料が、アクリル酸エチル、メタクリル酸
    メチルおよびメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロリドのターポリマー
    である、請求項２６に記載の投薬形態。
  29. 【請求項２９】 前記第１、第２および第３の投薬単位のうちの少なくとも
    １つが希釈剤をさらに含む、請求項１に記載の投薬形態。
  30. 【請求項３０】 前記希釈剤が、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシ
    ウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、乾燥スターチ、加水
    分解スターチ、二酸化ケイ素、酸化チタン、アルミナ、タルク、微結晶性セルロ
    ース、粉末糖、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２０に
    記載の投薬形態。
  31. 【請求項３１】 前記第１、第２および第３の投薬単位のうちの少なくとも
    １つが潤滑剤をさらに含む、請求項１に記載の投薬形態。
  32. 【請求項３２】 前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
    カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール，お
    よびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の投薬形態。
  33. 【請求項３３】 前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項３
    ２に記載の投薬形態。
  34. 【請求項３４】 前記第１、第２および第３の投薬単位のうちの少なくとも
    １つが崩壊剤をさらに含む、請求項１に記載の投薬形態。
  35. 【請求項３５】 前記崩壊剤がナトリウムスターチグリコレートである、請
    求項３４に記載の投薬形態。
  36. 【請求項３６】 各々の投薬単位が異なる色を有する、請求項１に記載の投
    薬形態。
  37. 【請求項３７】 ＡＤＤに罹患した個体を処置する方法であって、該個体に
    、１日１回請求項１に記載の投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
  38. 【請求項３８】 ＡＤＨＤに罹患した個体を処置する方法であって、該個体
    に、１日１回請求項１に記載の投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
  39. 【請求項３９】 ナルコレプシーに罹患した個体を処置する方法であって、
    該個体に、１日１回請求項１に記載の投薬形態を投与する工程を包含する、方法
    。
  40. 【請求項４０】 急性うつ病に罹患した個体を処置する方法であって、該個
    体に、１日１回、請求項１に記載の投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
  41. 【請求項４１】 後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）またはＡＩＤＳに
    関連する状態に関連する認知減退に罹患した個体を処置する方法であって、該個
    体に、１日１回請求項１に記載の投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
  42. 【請求項４２】 末期の病気の患者の気分を高揚させるための方法であって
    、該患者に、１日１回請求項１に記載の投薬形態を投与する工程を包含する、方
    法。
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