JP2009516636A - 改変放出チクロピジン組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、患者に投与すると２峰性、多峰性又は持続的態様でチクロピジンを送達する多微粒子改変放出組成物に関する。当該多微粒子改変放出組成物は第１要素と少なくとも１の後続要素を含み、当該第１要素が活性成分含有粒子の第１集団を含み、そして当該少なくとも１の後続要素が活性成分含有粒子の第２集団を含む。本発明はまたこのような多微粒子改変放出組成物を含む固形経口剤形及び患者の血小板凝集を抑制し、血液凝固を抑制し、そして発作の危険度を軽減する方法に関する。
【選択図】なし

Description

関連出願のクロスレファレンス
本出願は、２００５年６月１２日に出願された米国仮出願第６０／６８６，９３１号出願の利益を請求し、そして１９９８年１１月２日に出願された米国仮出願第６０／１０６，７２６号出願の利益を請求する１９９９年１１月１日に出願された同様にＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／２５６３２号出願の継続出願である、現在の米国特許第６，２２８，３９８号で同様に２０００年５月８日に出願された米国出願第０９／５５６，６３６号出願の継続出願である、現在の米国特許第６，７３０，３２５号で同様に２００１年５月７日に出願された米国出願第０９／８５０，４２５号の継続出願であり、現在の米国特許第６，９０２，７４２号で同様に２００２年１２月３０日に出願された米国出願第１０／３３１，７５４号出願の継続出願である、現在の米国特許第６，７９３，９３６号で２００３年１月３０日に出願された米国出願第１０／３５４，４８３号出願の継続出願である、２００４年４月１９日に出願された米国出願第１０／８２７，６８９号の部分継続出願である、２００６年３月１０日に出願された米国出願第１１／３７２，８５７号の部分継続出願であり、これらの全てはそのまま参照事項として本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は血小板凝集抑制治療が必要な患者のための新規な組成物及び剤形に関する。特に、本発明はチクロピジンの送達のための新規な組成物及び剤形並びにそれらを用いる治療及び抑制方法に関する。

チクロピジンは（５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］）ピリジンとして知られている。
チクロピジンの塩酸塩であるチクロピジン塩酸塩は分子量が３００．２５であり、白色で結晶性の固体である。それは水に溶解し、約３．５のｐＨに対して自己緩衝する。それはメタノールに溶解し、塩化メチレン及びエタノールにはほとんど溶解せず、アセトンには僅かに溶解し、そしてｐＨ６．３の緩衝液中では溶解しない。

チクロピジンの塩酸塩の構造式を下記に示す。

チクロピジンはチエノ−ピリジン群の化合物に属し、血小板凝集抑制剤として用いられる。チクロピジンは出血時間の長期化と同様にＡＤＰ−誘導血小板−フィブリノーゲン結合を時間及び用量に依存して抑制する。血小板の生体外洗浄後のフィブリノーゲン結合の持続抑制と血小板が緩衝媒体に再懸濁した後の血小板凝集の抑制とが共に示されるように、血小板の生存中は血小板機能に対する効果は不可逆性である。血漿中のフィブリノーゲンの減少は血液の粘度を低下し、赤血球の柔軟性を向上させる効果がある。過剰の血液凝固を防止するこの活性を考慮して、チクロピジンは発作の危険度を軽減するため、特に、かつて発作を起こした患者又は一過性の虚血性発作（ＴＩＡｓ、すなわち「ミニ発作」）をを起こしたことのある患者に用いられている。

従来の錠剤チクロピジン塩酸塩はRoche Laboratories（ナトリー、ニュージャージー）により商品名チクリド（登録商標）（Ｔｉｃｌｉｄ）で販売されている。２５０ｍｇのチクロピジン塩酸塩の他に、この薄膜被覆錠剤はまた、クエン酸、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポビドン、澱粉及びステアリン酸を含有する。チクリド（登録商標）等のチクリド塩酸塩錠剤の半減期は約１２．６時間で、１日２回以上経口投与される。

２５０ｍｇの単一服用量を経口投与すると、チクリド塩酸塩は迅速に吸収され、投与後約２時間後に血漿の頂点値に達し、多量に代謝される。吸収は８０％を超える。食後の投与ではチクロピジンのＡＵＣが２０％増加する。チクロピジン塩酸塩は非線形薬物動態学的機構を示し、繰り返し投与すると浄化値（クリアランス）が著しく減少する。年配のボランティアでは、２５０ｍｇの単一服用量を投与後のチクロピジンの見かけの半減期は約１２．６時間であり、２５０ｍｇを１日２回の繰り返し投与した場合では、最終消失半減期は４〜５日に延び、そして血漿中のチクロピジン塩酸塩は約１４〜２１日後に定常状態レベルに達する。

チクロピジン塩酸塩は血漿タンパク質、主として血清アルブミン及びリポタンパク質に可逆的に（９８％）結合する。アルブミン及びリポタンパク質への当該結合は広い濃度範囲にわたり非飽和性である。チクロピジンもまたアルファ−１酸糖タンパク質に結合する。望ましい用量で達成される濃度では、血漿中の僅か１５％以下のチクロピジンしかこのタンパク質に結合しない。

チクロピジン塩酸塩は肝臓で多量に代謝され、微量の薬剤がそのまま尿中に検出される。溶液中に投与された経口用量の放射性チクロピジン塩酸塩を追跡すると、放射能の６０％が尿中に、２３％が大便から回収される。大便中に***された当該用量の約１／３が完全なチクロピジン塩酸塩で、おそらく胆汁中に排出されたものであろう。チクロピジン塩酸塩は単一用量では血漿中の少量成分（５％）であるが定常状態では主成分（１５％）である。血漿中を循環する約４０％〜５０％の放射性代謝生成物は、血漿タンパク質とおそらくアシル化により共有結合している。

チクロピジンはＣａｓｔａｉｇｎｅらの米国特許第４，０５１，１４１号、名称「チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体類」、Ｃｈｏｗｈａｎらの米国特許第４，５９１，５９２号、名称「チエノ−ピリジン由来化合物類の酸安定化組成物」及びＳｈｅｒｍａｎらの米国特許第５，５２０，９２８号、名称「チクロピジン塩酸塩の医薬組成物」に記載されており、これらの各々はそのまま参照事項として本明細書に組み入れられる。

病態の予防及び治療における医薬化合物の効能は、剤形から患者へ送達される化合物の速度及び持続期間を含む様々な因子に依存する。患者に投与された剤形により示される送達速度及び持続時間の組合わせは、その生体内放出プロフィールとして記載することができ、そして投与する医薬化合物に依存して、血漿プロフィールと言及される血液血漿中の医薬化合物の濃度及び持続期間に関連するであろう。医薬組成物は、生物学的利用能、吸収及び消失の速度等の薬物動態学的特性が様々であるため、放出プロフィール及びこれにより生じる血漿プロフィールは有効な薬物治療の設計を検討するにあたって重要な要素となる。

剤形の放出プロフィールは、異なる放出の速度及び持続時間を示してもよく、そして持続的又はパルス的であってもよい。持続的放出プロフィールとしては、１以上の医薬化合物が一定速度又は可変速度で持続的に放出されるような放出プロフィールがあげられ、そしてパルス的放出プロフィールとしては、１以上の医薬化合物の少なくとも２つの個別の量が異なる速度で及び／又は異なる期間にわたって放出されるような放出プロフィールがあげられる。任意の所定の医薬化合物又は当該化合物の組合わせに対して、任意の剤形の放出プロフィールは患者にそれに関連する血漿プロフィールをもたらす。放出プロフィールに適用できる変数同様、それに関連する患者の血漿プロフィールは、作用持続期間にわたり剤形中の医薬化合物の一定の又は可変の血液血漿濃度レベルを示してもよく、そして持続的でも、あるいはパルス的でもよい。持続的血漿プロフィールには、最大単一血漿濃度を呈する全ての速度及び持続時間の血漿プロフィールがあげられる。パルス的血漿プロフィールとしては、医薬化合物の少なくとも２の高い血液血漿濃度レベルが低い血液血漿濃度レベルで分離されているような血漿プロフィールがあげられる。２のピークを示すパルス的血漿プロフィールは「２峰性」と記載することができる。

剤形の２以上の要素の放出プロフィールが異なる場合、当該剤形の放出プロフィールは全体として個々の放出プロフィールの組み合わせである。各要素の放出プロフィールが異なる２要素剤形の放出プロフィールは「２峰性」と記載することができる。各要素の放出プロフィールが異なる２以上の要素の剤形に対しては、その剤形で得られる放出プロフィールは「多峰性」と記載することができる。当該剤形の要素の特定な放出プロフィールと同様に用いられる医薬化合物の薬物動態学的機構に少なくとも部分的に依存して、２峰性又は多峰性放出プロフィールは患者の持続的又はパルス的血漿プロフィールとなる。

即時放出（ＩＲ）剤形を定期的に投与する従来の頻繁な投与計画では、典型的なパルス的血漿プロフィールが生じてしまう。そのような場合、血漿薬剤濃度のピークは各ＩＲ投与量の投与後に、逐次投与時点の間に発生する（薬剤が低濃度である領域）谷間が観察される。そのような投与計画（及びその結果得られたパルス的血漿プロフィール）には、ある種の薬剤療法に有益な投与計画に関連した特定の薬理学的及び治療的効果がある。例えば、ピーク間に活性成分の血漿濃度が低下することにより生じる薬剤消失期間は様々な種類の薬剤に対する患者の耐性を低下又は防止することに寄与する要因と考えられてきた。

多くの制御放出剤形は、薬剤化合物のゼロ次放出を生じさせることを目的とする。確かに、従来の頻繁な投与計画と関連した血漿濃度レベルのピークから谷間への変動を最小にすることが、多くの場合、これらの製剤の特定の目的である。しかしながら、ある種の薬剤に対しては、ゼロ次放出薬剤送達系で達成される血漿濃度レベルが一定か又はほとんど一定である結果、パルスシステムに固有の治療的、薬理学的効果が消失又は軽減することもありえる。従って、投薬頻度を頻繁にしなくてすむようにしながら頻繁なＩＲ投与計画の放出を実質的に模倣する改変放出組成物又は製剤が望ましい。同様に、少なくとも２の異なる放出プロフィールの利点を組み合わせて得られる治療的に有効なパラメーター内の薬物動態学的数値を示す血漿プロフィールを達成する改変放出組成物又は製剤もまた望ましい。

患者に耐性を生じさせる薬剤の典型例は、メチルフェニデートである。メチルフェニデート、すなわち、α−フェニル−２−ピペリジン酢酸メチルエステルは中枢神経及び呼吸系統に作用する興奮剤であり、主として注意欠陥他動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に用いられる。胃腸管（ＧＩＴ）から吸収後、薬剤の効果は従来のＩＲ錠剤では経口投与後３〜６時間又は徐放性放出製剤では経口投与後約８時間まで持続する。総用量は、典型的には、１日当り５〜３０ｍｇで、例外として、１日当たり６０ｍｇまで上昇する。従来の投与計画では、メチルフェニデートは典型的には１回目は朝食前、２回目は昼食前の１日２回投与される。最後の投与は就寝数時間前に投与されるのが好ましい。メチルフェニデート治療に関連する副作用としては不眠症と患者の耐性の進行があげられる。

ＷＯ９８／１４１６８（Alza Corp.）は、徐放性の一定漸増速度でメチルフェニデートを投与する剤形及び方法を教示する。開示された剤形は放出速度制御材料の量を変動させて被覆した活性成分を増加させるヒドロゲルマトリックスを含有する複数のビーズを含有する。活性成分用量及び被覆層の数と厚さの適切な組み合わせは活性成分の血漿濃度が所望の期間にわたり継続的に増加する漸増放出プロフィールを与えるように選択することができる。ＷＯ９８／１４１６８の目的は、即時放出薬剤を用いる従来治療が血液レベルが一定でない（ピークと底値で特定される）状況を特異的に回避するために、一定の漸増速度で剤形を放出することである。その結果、この製剤は活性成分をパルス態様でも２峰性態様でも送達しない。

ＷＯ９７／０３６７２号（Chiroscience Ltd.）は、メチルフェニデートをラセミ混合体の形又は（ＲＲｄ−トレオ鏡像体等）単一異性体の形で投与した場合に治療的効果を呈することを開示する。さらに、ＷＯ９７／０３６７２号（Chiroscience Ltd.）は、ｄ−トレオメチルフェニデート（ｄｔｍｐ）を含む徐放性放出製剤を開示する。この開示はｄｔｍｐが徐放性放出を達成し、そして少なくとも８時間にわたり少なくとも５０％ｃｍａｘの（活性成分の）血清レベルを達成するように通過する被覆を含有する組成物の使用を教示する。上記のように、該製剤は活性成分をパルス態様でも２峰性態様でも送達しない。

Shahら、J. Cont. Rel. (1989) 9:169-175はある種のヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルを治療薬と共に固形剤形に圧縮すると２峰性プロフィールを生じることを開示するものである。しかしながら、１の供給元からのポリマーが２峰性プロフィールを生じるが、異なる供給元から得られるほとんど同一の製品特性の同一ポリマーが非２峰性プロフィールを生じたことに注目している。

Giunchediら、Int. J. Pharm (1991) 77:177-181はケトプロフェンのパルス放出用の親水性マトリックスの多単位製剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｕｎｉｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の使用を開示する。Giunchediらはケトプロフェンが投与後迅速に血液から消失し（血漿半減期１〜３時間）、薬剤の逐次パルスは治療によっては一定放出よりも有益である場合もあることを教示する。開示された多単位製剤はゼラチンカプセル中に配置された４の同一親水性マトリックス錠剤を含有する。生体内試験では血漿プロフィールに２のピークが見られが消失時間は十分に特定されず、ピークと最低値血漿レベルとの間の変動も小さい。

Conteら、Drug Dev. Ind. Pharm, (1989) 15:2583-2596及び欧州特許第０２７４７３４号（Pharmidea Srl）は逐次パルスでイブプロフェンを送達するための３層錠剤の使用を教示する。この３層錠剤は活性成分を含む第１層と当該第１層と追加の活性成分量を含む第３層とに挟まれた半透性材料の遮断層（第２層）から構成される。遮断層と第３層はケーシングに収納されている。第１層は溶解液に接触すると溶解するが、第３層は遮断層が溶解又は破裂した後で始めて利用できる。このような錠剤では活性成分の第１部分が迅速に放出されなければならない。このアプローチではまた活性成分の２つの部分の送達のための相対速度を制御するために第１層と第３層の間に半透性層を設ける必要がある。さらに、半透性層が破裂すると、望ましくはないが第２部分の活性成分が制御不能に放出される。

米国特許第５，１５８，７７７号（E. R. Squibb & Sons Inc.）は、腸溶性又は遅延放出被覆されたｐＨ安定性コア内のカプトプリルと投与後の即時放出に利用できる追加のカプトプリルとを組み合わせて含有する製剤を開示する。ｐＨ安定性コアを形成するために、エデト酸２ナトリウム等のキレート剤又はポリソルベート８０等の界面活性剤を各々単独で又は緩衝剤と併用する。この組成物は経口投与後の即時放出に利用可能なカプトプリル量と結腸での放出に利用可能なｐＨの安定化された追加のカプトプリル量とを有する。

米国特許第４，７２８，５１２号、第４，７９４，００１号及び第４，９０４，４７６号（American Home Products Corp.）は、３の異なる放出を提供する製剤に関する。当該製剤は活性医薬物質を含む：第１群スフェロイドは被覆されておらず、摂取と同時に崩壊して初期用量の医薬物質を放出する；第２群スフェロイドはｐＨ感受性被膜で被覆されており、第２の用量を提供する；そして第３スフェロイド群はｐＨ非依存性被膜で被覆されており、第３用量を提供する３群のスフェロイド；を含む。この製剤は多量に前全身的に（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙ）に代謝されるか、あるいは消失半減期が相対的に短い医薬物質を繰り返し放出するように設計されている。

米国特許第５，８３７，２８４号（Mehtaら）は即時放出及び遅延放出粒子があるメチルフェニデート剤形を開示する。この遅延放出はいくつかの充填剤と組み合わせたアンモニオメタクリレートｐＨ依存性ポリマーの使用により提供される。

従って、本発明の目的は、患者に投与すると、２峰性又は多峰性放出プロフィールを示す少なくとも２集団の活性成分含有粒子を含有する多微粒子改変放出組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、患者に投与すると、治療的に有効な医薬動態学的パラメーター内の血漿プロフィールとなる２峰性又は多峰性放出プロフィールを示す少なくとも２集団の活性成分含有粒子を含有する多微粒子改変放出組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、患者に投与すると、パルス的放出プロフィールを示す少なくとも２集団の活性成分含有粒子を含有する多微粒子改変放出組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、患者に投与すると、パルス的血漿プロフィールとなる少なくとも２集団の活性成分含有粒子を含有する多微粒子改変放出組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、患者に投与すると、２以上の順次投与される即時放出剤形の投与で生じる血漿プロフィールに実質的に類似する血漿プロフィールを生じる少なくとも２集団の活性成分含有粒子を含有する多微粒子改変放出組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、患者に投与すると、２以上の順次投与される即時放出剤形の投与により生じる薬理学的及び治療的効果を実質的に模倣する少なくとも２集団の活性成分含有粒子を含有する多微粒子改変放出組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、少なくとも２集団の活性成分含有粒子を含有する多微粒子改変放出組成物であって、第１集団の粒子中の１以上の活性成分の量が組成物中の１以上の活性成分のうち少量の方であり、そして１以上の追加の集団の粒子中の１以上の活性成分の量が組成物中の１以上の活性成分のうち多量の方である、多微粒子改変放出組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、本発明の当該多微粒子改変放出組成物を含有する固形経口剤形を提供することにある。
本発明のさらに別の目的及び利点は、当業者であれば発明の好ましい態様が示され、記載されている、単に本発明を実施するための最良の形態を示すに過ぎない以下の「発明の詳細な説明」から容易に明らかになるであろう。当然のこととして、本発明は他の異なる態様が可能であり、そして、本発明から逸脱しない限り細部の幾つかは種々の自明な点で改変することができる。
発明の要約
上記目的は、第１集団の活性成分含有粒子を含有する第１要素と第２集団の活性成分含有粒子を含有する少なくとも第２要素を有し、各要素は異なる放出速度及び／又は放出持続時間を有し、そして前記要素の少なくとも１はチクロピジンを含有する多微粒子改変放出組成物により実現される。少なくとも第２要素の粒子は、例えば、改変放出被覆で被覆された、又は改変放出マトリックス中に含有された、あるいは組み入れられた改変放出（ＭＲ）の形で提供される。患者に経口投与すると、当該組成物は１以上の活性成分を２峰性又は多峰性態様で放出する。

第１要素の多微粒子改変放出組成物は、剤形を投与すると第１要素に含まれる実質的に全ての活性成分が迅速に放出される、迅速に放出される、時間遅延後に（遅延放出）放出される、あるいはゆっくりと時間をかけて放出される等のプロフィールを含む様々な放出プロフィールを示すことができる。１の態様では、患者に投与すると第１要素の剤形に含まれる活性成分が迅速に放出される。本明細書において用いられる「迅速放出」は、投与後約１時間以内に剤形の要素の活性成分の少なくとも約８０％が放出される放出プロフィールを含み、用語「遅延放出」は、剤形の要素の活性成分が時間遅延後に（迅速に又はゆっくり）と放出される放出プロフィールを含み、そして用語「制御放出」及び「徐放性放出」は剤形の要素に含まれる活性成分の少なくとも約８０％がゆっくりと放出される放出プロフィールを含む。

第２要素の多微粒子改変放出組成物もまた、即時放出プロフィール、遅延放出プロフィール又は制御放出プロフィールを含む様々な放出プロフィールを示すことができる。１の態様では、第２要素は当該要素の活性成分が時間遅延後に放出される遅延放出プロフィールを示す。別の態様では、第２要素は当該要素の活性成分が投与後約１２〜２４時間にわたって放出される制御放出プロフィールを示す。

要素が異なる放出プロフィールを示す２−要素態様では、組成物からの活性成分の放出プロフィールは２峰性である。第１要素が即時放出プロフィールを示し、そして第２要素が遅延放出プロフィールを示す態様では、第１要素からの活性成分の放出と第２要素からの活性成分の放出と間に遅延時間がある。この遅延時間の持続は、改変放出被覆の量及び／又は組成を変えることにより、あるいは所望の放出プロフィールを達成するために利用される改変放出マトリックスの量及び／又は組成を変えることにより変更することができる。従って、遅延時間の持続は所望の血漿プロフィールを模倣するように設計できる。

第１要素が即時放出プロフィールを示し、そして第２要素が制御放出プロフィールを示す態様では、第１及び第２要素の活性成分は異なる時間にわたって放出される。このような態様では、投与から治療的に有効な血漿濃度レベルに到達するまでの時間を模倣することにより、即時放出要素は作用の発現を早めるように働き、１以上の後続の要素は血漿濃度レベルの変動を最小限にし、そして／あるいは投与間隔を通じて治療的に有効な血漿濃度レベルを維持するように働く。この１の態様では、第１要素の活性成分は迅速に放出され、そして第２要素の活性成分は投与後約１２時間以内に放出される。別のこのような態様では、第１要素の活性成分は迅速に放出され、そして第２要素の活性成分は投与後約２４時間以内に放出される。さらに他のこのような態様では、第１要素の活性成分は迅速に放出され、そして第２要素の活性成分は投与後約１２時間にわたって放出される。さらに他のこのような態様では、第１要素の活性成分は迅速に放出され、そして第２要素の活性成分は投与後約２４時間にわたって放出される。さらに他のこのような態様では、第１要素の活性成分は迅速に放出され、そして第２要素の活性成分は投与後少なくとも約１２時間にわたって放出される。さらに他のこのような態様では、第１要素の活性成分は迅速に放出され、そして第２要素の活性成分は投与後少なくとも約２４時間にわたって放出される。

即時放出要素と少なくとも１の改変放出要素を含有する本発明の剤形の投与により生じる血漿プロフィールは、逐次投与される２以上のＩＲ剤形の投与により生じる血漿プロフィール又は別々のＩＲ及びＭＲ剤形の投与により生じる血漿プロフィールに実質的に類似してもよい。本発明の改変放出組成物は通常１日２〜３回投与されるチクロピジンの投与に特に有用である。本発明の１の態様では、当該組成物はチクロピジンを２峰性態様で送達する。投与すると、このような組成物は、典型的な治療計画に応じて２ＩＲ用量のチクロピジンを逐次投与することにより得られる血漿プロフィールを実質的に模倣する血漿プロフィールを生じる。別の態様では、当該組成物はチクロピジンを３峰性態様で送達する。投与すると、このような組成物は、典型的な治療計画に応じて３ＩＲ用量のチクロピジンを逐次投与することにより得られる血漿プロフィールを実質的に模倣する血漿プロフィールとなる。

本発明の別の側面は、当該組成物を、逐次投与される２以上のＩＲ剤形の投与に関連する血漿濃度レベルの変動を最小限にするか、あるいは解消する血漿プロフィールを生じさせるように設計することができる。この態様では、当該組成物は、投与から治療的に有効な血漿濃度レベルに至る時間を最小限にすることにより作用の発現を早める即時放出要素と投与間隔を通じて治療的に有効な血漿濃度レベルを維持するための少なくとも１の改変要素とを備える。

本発明はまた、本発明の組成物から作製し、そして治療的有効量の本発明の組成物含有する剤形を投与してそれに含まれる活性成分の２峰性又は多峰性放出を提供することを包含する、治療が必要な動物、特にヒトの治療方法のための固形経口剤形を提供する。

本発明の利点としては、２峰性又は多峰性血漿プロフィール由来の利益を維持しつつ必要な投与頻度を軽減することがあげられる。頻度を軽減して投与することができる製剤は患者のコンプライアンスの点からも有利である。
発明の詳細な説明
本明細書で用いられる用語「微粒子」は、その大きさ、形状又は形態にかかわりなく個々の粒子、ペレット、ビーズ又は顆粒の存在により特定される物質の状態をいう。本明細書で用いられる用語「多微粒子」は、その大きさ、形状又は形態にかかわりなく複数の個々の又は凝集した粒子、ペレット、ビーズ、顆粒又はそれらの混合物をいう。

本明細書で用いられる用語「改変放出」は、即時でない放出を含み、そして制御放出、徐放性放出、持続放出及び遅延放出を含む。
本明細書で用いられる用語「時間遅延」は、本発明の組成物を含む剤形を投与してからその特定の要素から活性成分を放出するまでの時間をいう。

本明細書で用いられる用語「遅延時間」は、組成物の１の要素から活性成分が放出してから組成物の別の要素から活性成分が放出するまでの時間をいう。
本明細書で用いられる用語「浸食可能な」は、体内での物質の作用により磨減したり、減弱したり、低下する製剤をいう。

本明細書で用いられる用語「制御拡散」は、例えば、濃度が高い方から低い方へと移動するような自発的な移動の結果、広がることができる製剤をいう。
本明細書で用いられる用語「制御浸透圧」は、膜の両側で製剤の濃度が等しくなる傾向がある半透膜を介して高濃度溶液中に移動する結果、広がることができる製剤をいう。

本明細書で用いられる用語「チクロピジン」は、チクロピジン、その医薬的に許容される塩、酸、エステル、代謝物質、錯体又はそれらの他の誘導体類及び２種以上の立体異性体のラセミ体の、あるいは他の混合物を含むそれらの各立体異性体を含む。

各要素中の活性成分は同一又は異なってもよい。例えば、当該組成物はチクロピジンのみを活性成分として含有する要素を含有してもよい。あるいは、当該組成物はチクロピジンを有する第１要素とチクロピジン共投与に適するチクロピジン以外の活性成分を含有する少なくとも１の後続要素、あるいはチクロピジン以外の活性成分を含む第１要素とチクロピジンを含有する少なくとも１の後続要素を含有してもよい。実際、活性成分が互いに適合する場合は、２以上の活性成分を同一要素中に組み込むことができる。当該組成物の１の要素に存在する活性成分は生物学的利用能又はその治療効果を改良するために、例えば、当該組成物の別の要素中にエンハンサー化合物又は感作性化合物を併用してもよい。

本明細書で用いられる用語「エンハンサー」は、ヒト等の動物のＧＩＴ（胃腸管）を介する総輸送量を促進することにより活性成分の吸収及び／又は生物学的利用能を高めることができる化合物をいう。エンハンサーとしては、中鎖脂肪酸；グリセリド及びトリグリセリドを含む塩、エステル、エーテル及びそれらの誘導体；エチレンオキシドを脂肪酸、脂肪アルコール、アルキルフェノール又はソルビタン若しくはグリセロール脂肪酸エステルと反応させることにより作製することができるような非イオン性界面活性剤；チトクロームＰ４５０阻害剤、Ｐ糖タンパク質阻害剤類；並びに２以上のこれらの試薬の混合物があげられるがこれらに限定されない。

２以上のチクロピジン含有要素が存在する態様では、各要素に含まれるチクロピジンの比率は所望の投与計画に応じて同一又は異なってもよい。第１要素及び後続要素中に存在するチクロピジンは、医薬的に有効な血漿濃度レベルを生じるに十分であればいかなる量であってもよい。１の態様では、チクロピジンは約０．１〜約５００ｍｇの量で当該組成物に存在する。別の態様では、チクロピジンは約０．１〜約２５０ｍｇの量で当該組成物に存在する。

１以上の追加の活性成分を含有する態様では、適当な追加の活性成分として、投与頻度を少なくするために本発明の実施に用いられる本発明の組成物により達成される放出プロフィールとそれに関連する血漿プロフィールを組み合わせるために有用な任意の活性成分があげられる。典型的な活性成分としては、例えば、メチルフェニルデートを含む精神刺激剤及び覚醒剤等の中枢神経系に作用する薬剤化合物；スピロノラクトン、エプレレノン及びそれらの同族体等のアルドステロン阻害剤；アルカノイド；ラベタロール、カクベジロール及びそれらの同族体等のα／β−遮断剤；アセタミノフェン、トラマドール及びモルヒネ、コデイン、テバイン、ヘロイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコジエン、ヒドロリオモルフォン、オキシモルフォン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ナロキソン、ニコモルフィン、メタドン、ペチジン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブトルファノール、レボルファノール及びそれらの同族体等のオピオイド等の鎮痛剤；リドカイン、ブピバカイン及びそれらの同族体等の麻酔剤；ベンズフェタミン、ジエチルプロプリオン、マジンドール、フェンジメトラジン及びフェンテルミン等の食欲低下剤；中枢及び末梢作用抗アドレナリン作動剤及びそれらの同族体等の抗アドレナリン作動剤；抗アレルギー剤；ニトログリセリン及びその同族体等の抗狭心症剤；モリシジン、イブチリド、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、トカイニド、フレカイニド、メキシレチン、プロパフェノン、ブレチリウム、アミオダロン、アデノシン、ドフェチリド及びそれらの同族体等の抗不整脈剤；サルブタモール及びその同族体等の抗喘息剤；アミノサリチル酸、アモキシシリン、アモキシリン及びクラブラン酸カリウム、アンピシリン、アンピシリン及びスルバクタム、アジトロマイシン、バカンピシリン、カルベニシリン、カルベニシリンインダニルナトリウム、カプレオマイシン、セファドロキシル、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セファセロール、セフプロヂル、セファドリン、セファマンドール、セフォニシド、セフォラニド、セフロキシム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタキジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフィネタゾール、セホテタン、セフォキシチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリン，コトリアモキサゾール、シクロセリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エタンブトール、エチオナミド、ホスホマイシン、イミペネム、イソニアジド、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メチシリン、メテナミン、メトロニダゾール、メトクロプラミド、メズロシリン、ナフシリン、ナリジク酸、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリン、ペンタミジン、ピペラシリン、ピペラシリン及びタゾバクタム、スパルフラクサシン、スルファシチン、スロファメラジン、スルファメサジン、スルファメチキソール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、スルファピリジン（ｓｕｌｐｈａｐｙｒｉｚｉｎｅ）、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、スルファオイリジン、チカルシリン、チカルシリン及びクラブラン酸カリウム、トリメトプリム、トリメトレキセート、トロレアノマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｏｍｙｃｉｎ）、バンコマイシン、ベラパミル及びそれらの同族体等の抗生物質；抗がん剤；ヘパリン、ヒルジン及びそれらの同族体等の抗凝血剤；カルバマゼピン、レベチラセタム、トピラメート及びそれらの同族体等の抗痙攣剤；アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、エスシタルプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファクシン及びそれらの同族体等の抗うつ剤；抗糖尿病剤；ロペラミド及びその同族体等の止痢剤；スコポラミン、オンダンセトロン、ドンペリドン、メトクロプラミド及びそれらの同族体等の鎮吐剤；抗てんかん剤；アシルアニリド及びその同族体等の抗真菌剤；テルフェナジン及びその同族体等の抗ヒスタミン剤；抗高血圧剤；抗炎症剤；スマトリプタン及びその同族体等の抗片頭痛剤；麦角アルカロイド及びその同族体；フルオロウラシル、ブレオマイシン及びそれらの同族体等の抗腫瘍剤；カルビドーパ、レボドーパ又はエンタカポン以外の抗パーキンソン病治療剤；アセトフェナジン、アリピプラゾール、クロルプロチクセン、ドロペリドール、オランザピン、プロマジン、ケチアピン、リスペリドン、スルピリド、トリフルプロマジン、ジプラシドン及びそれらの同族体等の抗精神病剤；フェンチアザック及びその同族体等の抗リウマチ剤；抗血栓剤；抗鎮咳剤；５−アサ、シメチジン、ファモチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、ニチジン及びそれらの同族体等の抗潰瘍剤；アシクロビル、ファミシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン及びそれらの同族体等の抗ウイルス剤；アルプラゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、ヒドロキジン、ロラゼパム、メプロバメート、オキサゼパム及びそれらの同族体等の抗不安剤；イルベサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エロサルタン及びそれらの同族体等のＡＲＢ遮断剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール、カルテオロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、チモロール、ラベタロール及びそれらの同族体等のβ−遮断剤；スタチン、シンバスタチン及びそれらの同族体等の血液脂質低下剤；ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニソルジピン、ニモジピン、イスラジピン、ベプリジル、フェロジピン、アムロジピン及びそれらの同族体等のカルシウムチャネル遮断剤；ベナゼプリル、カプトリル、クロニジン、エネラプリル、ホシノプリル、硝酸イソソルビド、５−モノ硝酸イソソルビド、ヒドラリジン、リシノプリル、モエキシプリル、ペントキシフィリン、ペルインドプリル、プラゾシン、キナプリル、キニジン、ラミプリル、トランドラプリル、硝酸塩、末梢血管拡張剤及びそれらの同族体等の心血管剤、抗高血圧剤及び血管拡張剤；デフェロキサミン及びその同族体等のキレート化剤；ビンクリスチン及びその同族体等の化学療法剤；避妊薬；ループ利尿剤、アミロリド、ベンドロフルメチアジド、ブメタニド、クロルタリドン、クロロチアジド、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセアミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、マンニトール、メタゾラミド、メチルクロチアジド、メタラゾン、ナツレチン、ポリチアジド、スピロノラクトン、トリアメテレン（ｔｒｉａｍｅｔｅｒｅｎｅ）、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、トリアムテレン、トルセミド及びそれらの同族体等の利尿剤；***促進剤；アモバルビタール、ブタバルビタール、抱水クロラール、エスタゾラム、フルラセパム、メフォバルビタール、パラアルデヒド、ペントバルビタール、フェトバルビタール、クアゼパム、セコバルビタール、テマゼパム、トリアゾラム、ゾレプロン、ゾルピデム及びそれらの同族体等の催眠剤；子宮分娩誘発剤及び陣痛抑制剤；ジゴキシン及びその同族体等の変力剤；麻酔拮抗剤；セレコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、ジフルニアサル、エトドラック、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、ジサリチル酸（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、スリンダック、トルメチン、チアプロフェン酸、アセチルサリチル酸、コリンサリチル酸マグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム及びそれらの同族体等のサリチル酸誘導体等の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；精神抑制剤；デスモプレシン、バソプレシン、インスリン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子規制タンパク質、心房性ナトリウム利尿タンパク質、コロニー刺激因子、ベタセロン、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、α、β又はγ−インターフェロン等のインターフェロン、ソマトロピン、ソマトトロピン、ソマスタチン、インスリン様成長因子（ソマトメジン）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オキシトシン、エストラジオール、成長ホルモン、酢酸ロイプロリド、第ＶＩＩＩ因子、インターロイキン２及びその同族体等のインターロイキン等の合成及び天然ペプチド、タンパク質又はホルモン；プロスタグランジン及びその同族体；ベンゾジアゼピン、フェノチアジン及びそれらの同族体等の鎮静剤；及び血管保護剤があげられるがそれらに限定されない。

適当な追加の活性成分としては、上に列挙した活性成分の医薬的に許容される塩、酸、エステル、錯体又は他の誘導体の全てがあげられ、１の立体異性体の形で、あるいは立体異性体のラセミ体の又は他の混合物として存在してもよいことは理解されるであろう。

各要素からのチクロピジンの送達のための時間放出特性は、存在してもよい任意の賦形剤及び／又は被覆を改変することを含む、各要素中の組成物を改変することにより変動させることができる。特に、そのような被覆が存在する場合は、チクロピジンの放出は組成物及び／又は粒子上の改変放出被覆量を変化させることにより制御することができる。２以上の改変放出要素が存在する場合、これらの各要素の改変放出被覆は同一又は異なってもよい。同様に、改変放出が改変放出マトリックス材料を含むことにより促進される場合は、活性成分の放出は利用される改変放出マトリックス材料の選択とその量により制御することができる。当該改変放出被覆は各特定要素に所望の遅延時間をもたらすのに十分な量で各要素中に存在することができる。当該改変放出被覆は要素間で所望の時間差をもたらすのに十分な量で各要素中に予め設定しておいてもよい。

各チクロピジン含有要素からのチクロピジンの放出のための遅延時間及び／又は時間遅延もまた存在してよい任意の賦形剤及び被覆を改変することを含む各要素の組成物を改変することにより変動させることができる。例えば、第１要素はチクロピジンが投与後即時放出されるような即時放出要素でもよい。あるいは、例えば、チクロピジンは実質的に全体が時間遅延後直ちに放出される時間遅延即時放出要素でもよい。第２及び後続要素は、例えば、上記の時間遅延持続性又は徐放性即時放出要素又は、代わりに、チクロピジンが長期にわたり制御された態様で放出される時間遅延持続放出又は徐放性放出の要素であってもよい。

当業者であれば、血漿濃度曲線の実際の性質が上記したばかりのこれら全ての因子を組み合わせることにより影響を受けるであろうことを理解するであろう。特に、各チクロピジン含有要素中のチクロピジンの送達（及び、従って、作用の発現）間の遅延時間は各要素の組成物及び（存在す場合は）被覆を変動させることにより制御することができる。このように、（当該活性分（類）の量及び性質を含む）各要素の組成物を変動させることにより、そして遅延時間を変動させることにより多くの放出及び血漿プロフィールが得られる。各要素からのチクロピジンの放出間の遅延時間の持続及び各要素からのチクロピジンの放出の性質（すなわち、即時放出、徐放性放出等）に応じて血漿プロフィールは持続的（すなわち、単一の最大値を有する）であるか、あるいは血漿プロフィールのピークが十分分離して明確である（例えば、遅延時間が長い場合）、若しくはある程度重複している（例えば、遅延時間の短い場合）パルス的であってもよい。

本発明の組成物を含有する単一用量単位を投与すると生じる血漿プロフィールは２以上の用量単位の投与が必要ない活性成分の２以上のパルスを送達することが好ましい場合は有利である。さらに、ウイルス性感染症の治療には、そのような多峰性血漿プロフィールを有することが特に有用である。例えば、典型的なチクロピジン治療投与計画は１２時間の間隔をおいて投与される即時放出剤形を２回投与するか、あるいは８時間の間隔をおいて７日間投与される即時放出剤形を３回投与することからなる。この種の投与計画は治療的に有効であることが見出されており、広く用いられている。

所望の態様でチクロピジンの放出を改変する任意の被覆材料を用いることができる。特に、本発明の実施の使用に適する被覆材料としては、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＲＬで販売されているアンモニオメタクリレート共重合体、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ及びＬの下で販売されているポリアクリル酸及びポリアクリレートとメタクリレートの共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック等のポリマー被覆材料；カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルナトリウム澱粉、ポリビニルアルコ−ル、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、澱粉及び水分の吸収及びポリマーマトリックスの膨張を促進する架橋度が低いセルロース系架橋ポリマー等のヒドロゲル及びゲル形成材料、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋澱粉、微結晶性セルロース、キチン、アミノアクリルメタクリレート共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ−ＰＭ、Rohm & Haas）、プルラン、コラーゲン、カゼイン、アラビアガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（膨潤性親水性ポリマー）ポリ（ヒドロキシアルキル）メタクリレート（分子量~５ｋ−５，０００ｋ）、ポリビニルピロリドン（分子量~１０ｋ−３６０ｋ）、アニオン性及びカチオン性ヒドロゲル、アセテートの残留が少ないポリビニルアルコール、寒天とカルボキシメチルセルロースとの膨潤性混合物、マレイン酸無水物とスチレン、エチレン、プロピレン又はイソブチレンとの共重合体、ペクチン（分子量〜３０ｋ−３００ｋ）；寒天、アカシア、カラヤ、トラガント、アルギン及びグアー等の多糖類、ポリアクリルアミド、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ポリエチレンオキシド（分子量〜１００ｋ−５，０００ｋ）、ＡｑｕａＫｅｅｐ（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋ポリビニルアルコール及びポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、ナトリウム澱粉グルコレート（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）；Edward Mandell C. Ltd.）；多糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルシウム、ヒロドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）、Union Carbide）、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースプロピオネート、ゼラチン、コラーゲン、澱粉、麦芽デキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸又はメタクリル酸と他のアクリル酸誘導体との共重合体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、Rohm & Haas）、ソルビタンエステル、天然ガム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニア、アルギン酸ナトリウム、カルシウム又はカリウム、ポリエチレングリコールアルギネート、寒天及びアラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガント、カラギーナン、グアー、キサンタン、スクレオグルカン等のガム並びにそれらの混合物及びブレンドのガム等の親水性ポリマーがあげられるが、これらに限定されない。当業者であれば、可塑剤、潤滑剤、溶媒の賦形剤を当該被覆に添加してもよいことを理解するであろう。適当な可塑剤としては、例えば、アセチル化モノグリセリド；ブチルフタリルブチルグリコレート；ジブチル酒石酸エステル、ジエチルフタレート；ジメチルフタレート；エチルフタリルエチルグリコレート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；サイトレート；トリプロピオイン；ジアセチン；ジブチルフタレート；アセチルモノグリセリド；ポリエチレングリコール；ヒマシ油；トリエチルクエン酸エステル；多価アルコール、グリセロール、アセテートエステル、グリセロールトリアセテート、アセチルトリエチルクエン酸エステル、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソノニルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート、トリイソオクチルトリメリテート、ジエチルヘキシルフタレート、ジ−ｎ−オクチルフタレート、ジ−１−オクチルフタレート、ジ−１−デシルフタレート、ジ−ｎ−ウンデシルフタレート、ジ−ｎ−トリデシルフタレート、トリ−２−エチルヘキシルトリメリテート、ジ−２−エチルヘキシルアジペート、ジ−２−エチルヘキシルセバケート、ジ−２−エチルヘキシルアゼレート、ジブチルセバケートがあげられる。

改変放出要素が改変放出マトッリクス材料を含有する場合、任意の適当な改変放出マトッリクス材料又は改変放出マトッリクス材料の組み合わせを用いることができる。このような材料は当業者には公知である。本明細書で用いられる用語「改変放出マトッリクス材料」は、生体外又は生体内で分散するチクロピジンの放出を改変することができる親水性ポリマー、疎水性ポリマー及びそれらの混合物を含む。本発明の実施に適する改変放出マトッリクス材料としては、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス及びヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ポリエチレンオキシド；メチルセルロース及びエチルセルロース等のアルキルセルロース；ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリビニルアセテート及びこれらの混合物があげられるがこれらに限定されない。

本発明の改変放出組成物は、パルス態様で活性成分の放出を促進する任意の適当な剤形に組み入れることができる。１の態様では、当該剤形は即時放出及び改変放出要素を構成する活性成分含有の異なる集団のブレンドを含有し、当該ブレンドが硬又は軟ゼラチンカプセル等の適当なカプセル中に充填されている。あるいは、活性成分含有粒子の異なる個々の集団は適当な比率でその後にカプセルに充填されてもよい小（ミニ）錠剤に（場合によっては追加の賦形剤と共に）圧縮されてもよい。他の適当な剤形は多層剤形である。この場合、改変放出組成物の第１要素は、多層錠剤の第２層としてその後加えられる第２要素と共に１の層に圧縮されてもよい。本発明の組成物を構成するチクロピジン含有粒子の集団はさらに発泡性剤形又は即時溶解剤形等の迅速に溶解する剤形に含まれてもよい。

１の態様では、組成物及び当該組成物を含む固体経口剤形は、第１要素に含まれる実質的に全てのチクロピジンが少なくとも１の第２要素由来のチクロピジンの放出に先立って放出されるようなチクロピジンを放出する。第１要素が１のＩＲ要素を含む場合、例えば、当該ＩＲ要素中の実質的に全てのチクロピジンが放出されるまで、当該少なくとも１の第２要素由来のチクロピジンの放出が遅延されるのが好ましい。当該少なくとも１の第２要素由来のチクロピジンの放出は改変放出被覆及び／又は改変放出マトッリクス材料を用いて上記に詳細に記載したように遅延させることができる。

患者の身体からチクロピジンの第１用量を消失させることを促進する投与計画を提供することにより患者の耐性を最小限にすることが望ましい場合、後続要素からのチクロピジンの放出は第１要素に含まれる実質的に全てのチクロピジンが放出されるまで遅延させることができ、さらに第１要素由来の少なくとも部分的なチクロピジンの放出が患者の身体から消失してしまうまで遅延させることができる。１の態様では、組成物の後続要素由来のチクロピジンの放出は、実質的に完全でなくとも当該組成物の投与の少なくとも約６時間遅延される。別の態様では、組成物の後続の要素由来のチクロピジンの放出は、実質的に完全でなくとも当該組成物の投与後少なくとも約１２時間遅延される。

以下に記載されるように、本発明はまたチクロピジンがパルス又は持続態様で送達されてもよい様々な改変放出システムを含む。これらのシステムとしては、ポリマーマトリックス（モノリシック装置）中にチクロピジンを含むフィルム；ポリマー（貯蔵装置）に含まれるチクロピジン；貯蔵及びマトリックスの形のポリマーコロイド粒子又はマイクロカプセル被包物（微粒子、ミクロスフェア又はナノ粒子）；多孔質装置又はチクロピジンの放出が浸透圧で制御された装置（貯蔵及びマトリックスの装置）を与えるための親水性及び／又は浸出可能な添加剤、例えば、第２のポリマー、界面活性剤又は可塑剤を含むポリマーに含まれるチクロピジン；（適当なｐＨでイオン化し、そして溶解する）腸溶性被覆；（共有） 結合した懸垂薬剤分子を有する（溶解性）ポリマー；及び、例えば、浸透圧ポンプ等の放出速度が動的に制御される装置；があげられるがこれらに限定されない。

本発明の送達機作はチクロピジンの放出速度を制御することができる。ある機作は一定速度でチクロピジンを放出するが、他の機作は濃度勾配又は多孔性をもたらす追加の浸出を変化させるような因子に依存する時間の関数として変動する。

徐放性放出被覆に用いられるポリマーは必然的に生体適合性であり、生分解性であることが理想的である。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（FMC Corporation、Food & Pharmaceutical Products Division、フィラデルフィア、米国合衆国）（サブミクロンサイズに設定された水性系擬似ラテックス分散に機械的に球形化されたエチルセルロース）等の天然ポリマー及びポリアクリレート、メタクリレート共重合体の範囲のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Rohm Parma、バイターシュタット）等の合成ポリマーは共に当業界で公知である。

１のアプローチとして、改変放出は、ポリマーフィルム又は被覆（すなわち、マイクロカプセル又は噴霧／パン被覆コア）内に（例えば、コアとして）薬物を完全に包封又は包含させることにより達成される。拡散工程に影響を及ぼしうる様々の因子は貯蔵装置（例えば、添加剤、ポリマーの機能（及び、従ってシンク（ｓｉｎｋ）溶液ｐＨ）、多孔度、フィルム流延条件等の影響）に容易に適用でき、それゆえ、ポリマーの選択は貯蔵装置の開発において重要な事項として考慮されなければならない。従って、薬剤の輸送が溶液−拡散機作による貯蔵装置及びモノリシック装置の放出特性のモデリングは、関連する限界条件のためのフィックの（Ｆｉｃｋ’ｓ）第２法則（非定常流条件；濃度依存流量）に対する溶液を標準的に含む。装置が溶解した活性薬剤を含む場合、放出速度が薬剤の濃度（活性）（すなわち、放出のための駆動力）として装置内で減弱するにつれて、経時的に指数関数的に減少する（すなわち、第１次放出）。しかしながら、活性薬剤が飽和懸濁されている場合は、その放出の駆動力は装置が飽和しなくなるまで一定に保たれる。あるいは、放出速度反応機構は脱離が抑制されて時間の平方根の関数である。

被覆錠剤の輸送特性は、錠剤から外へ浸透性物を押し出すように作用するであろう浸透圧を内部増加させることができる錠剤コア（浸透性物）の閉鎖された性質のために、ポリマーなしのフィルムと比較して促進させることができる。

ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）含有シリコーンエラストマーで被覆された塩含有錠剤に対する脱イオン水の効果及び自由フィルムに対する水の効果も調査した。錠剤からの塩の放出は、被覆の水和により形成された細孔に充填された水分を介した拡散及び浸透圧注入が混合したものであることが見出された。ＰＥＧを１０％しか含有しないフィルムを介した塩化カリウムの輸送は、類似の自由フィルムでは広範囲な膨張が観察されたにもかかわらず、ごく僅かであり、トランス細孔拡散で生じた塩化カリウムの放出には多孔性が必要であることを示した。ディスク型に成型された被覆塩錠剤は、脱イオン水中で膨張することが見出されており、内部静水圧が蓄積した結果、扁球の形状に変化した。すなわち、形状の変化は発生した力を測定する手段をもたらすものであった。予想したように、浸透力はＰＥＧ含有量レベルが上昇すると減少した。ＰＥＧレベルが低いと水和ポリマーを介して水分が吸収されるがＰＥＧ含有量（２０〜４０％）が高いレベルであれば溶解する被覆に起因する多孔度により当該圧力が塩化カリウムの流れにより低下した。

方法及び式が開発され、２の異なる塩（例えば、塩化カリウム及び塩化ナトリウム）の放出を（独立して）監視することにより錠剤から塩の放出に寄与する浸透圧注入及びトランス拡散の相対的な大きさ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｍａｇｎｉｔｕｄｅｓ）を算出できるようになった。ＰＥＧレベルが低い場合、つまり２０％の充填では両機作の放出はほとんど同等であり、細孔数密度が低いものしか生成されず、浸透流はトランス細孔拡散よりさらに増加した。しかしながら、静水圧が蓄積すると浸透圧流入及び浸透圧注入は低下した。ＰＥＧの充填を高めると、水和フィルムは多孔質となり塩の流出への抵抗は低下した。すなわち、浸透圧注入が（充填が低い場合と比較して）増加してもトランス拡散の放出機作は優勢であった。浸透圧放出機作もまた水溶性コア含有マイクロカプセルに対して報告されてきた。

活性薬剤がポリマーマトリックス中に設けられているモノリシック（マトリックス）装置は、一般に薬剤放出を制御するために用いられている。このような装置は典型的にはポリマー／薬剤混合物の圧縮又は溶解、あるいは溶融により形成される。貯蔵装置と対照的に、貯蔵装置の膜の破裂に起因しうる不測の高投薬量の危険性がモノリシック装置にはない。

モノリッシク装置の放出特性は、薬剤が当該ポリマー中に分散又は溶解しているか否か、ポリマーマトリックス中の薬剤の溶解度、そして多孔性マトリリックスの場合、粒子の細孔の網状構造内のシンク溶液への溶解性及び当該網目構造のねじれを含む様々な要因に依存しうる。薬剤の充填量が少ない場合（０〜５％ｗ／ｖ）、薬剤は（細孔のない場合）溶液−拡散機作により放出されるであろう。薬剤の充填量が多い場合（５〜１０％ｗ／ｖ）、薬剤が失われるために放出機作は当該装置の表面付近に形成される空洞の存在により複雑となるであろう。すなわち、このような空洞は薬剤の放出速度を高める環境由来の流体で充填されているのである。

透過性を高める手段として、可塑剤（例えば、ポリ（エチレングリコール））、界面活性剤又はアジュバント（すなわち、効力を高める成分）をモノリッシク装置及び貯蔵装置に添加する（対照的に、可塑剤は不安定であり、フィルム形成を補助するように機能するにとどまりその結果、透過性、すなわち、通常はポリマー塗装被覆においてより好ましい物性を減少させるにもかかわらず）ことは一般的である。ＰＥＧの浸出は、多孔度を高めることによりＰＥＧ充填度の関数として（エチルセルロース）フィルムの透過率を直線的に高めたが当該フィルムはその遮断特性を保持して電解質を輸送させなかったことが注目に値した。その透過性の増進はＰＥＧ浸出によりもたらされる厚みが効果的に減少した結果であると推定された。これは、５０％ｗ／ｗでＰＥＧ充填した場合の時間とフィルムの逆の厚みとの関数として単位面積当たりの累積的な透過流量のプロット、すなわち、均一な膜内のフィックの（Ｆｉｃｋｉａｎ）溶液拡散系輸送機作について予想した通り、透過速度とフィルムの逆の厚みとの線形関係を示すプロットから証明された。グラフの線形領域を時間軸へ外挿すると、時間軸上に正の切片がもたらされ、その大きさはフィルム厚を減らしていくとゼロまで減少した。これらの遅延時間の変化は、実験の早期段階中に２の拡散流（薬剤の流れとＰＥＧの流れを共に）を生じたこと及びフィルム中の透過性物の濃度が高まる間はより通常の遅延時間がもたらされることに帰する。カフェインを透過性物として用いた場合、負の遅延時間を示した。この現象の説明はつかないが、カフェインは系中で分配係数が低いことを示し、これはまた、同様の負の時間差を示すがポリエチレンフィルムを介したアニリンの透過特性でもあったことは注目に値した。

添加した界面活性剤の疎水性マトリックス装置に対する効果を研究した。界面活性剤は３つの考えられる機作：（ｉ）可溶化の亢進、（ｉｉ）溶解媒体に対する湿潤性の改良及び（ｉｉｉ）界面活性剤の浸出の結果である細孔形成：により放出速度を高めうることが考えられた。検討した系（ソルビトールで可塑化されたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００及びＲＳ１００、薬剤としてフルビプロフェン及び界面活性剤の範囲）では、溶解媒体がマトリックス内に接近できるようなマトリックス内で崩壊が起こるために、放出に及ぼす最も大きな影響は、より水溶性である界面活性剤によりもたらせるが、その効果はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳに対してＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬよりも優れていたにも拘らず錠剤の湿潤性を改良しても薬剤放出を部分的に改良しただけであった（放出は溶解というよりはむしろ制御された拡散と示唆される）と結論付けられた。これは、ポリマーラテックスが界面活性剤のない場合と対照的に界面活性剤を用いて容易に作製されるために、医薬的被覆に適すると考えられるラテックスフィルムの研究と明らかに関連する。当該２つのポリマーでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳのみがアニオン性／カチオン性界面活性剤と薬剤との相互作用を示すという点で相違が見られた。これはポリマー上の第４級アンモニウムイオンのレベルの相違に基づくものとされた。

薬剤を含まないポリマー中に被覆されたポリマー／薬剤マトリックスからなる複合装置も存在する。このような装置は水性Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ラテックスから構築され、殻を介したコアからの薬剤の拡散により持続放出を提供することが見出された。同様に、薬剤を含むポリマーコアを作製し、胃液で浸食される殻で被覆した。当該薬剤の放出速度は、コアからの放出のみが経時的に低下することが見出されたものの、相対的に線形（殻を介した速度制限拡散プロセスの関数）で、殻の厚さに反比例することが見出された。

中空ミクロスフェアの作製方法が報告されてきた。中空ミクロスフェは薬剤及びポリマーを含むエタノール／ジクロロメタン溶液を作製することにより形成された。水に注ぐと、エタノールが液滴の表面で沈降ポリマーを迅速に拡散してジクロロメタン中に溶解する薬剤を封じ込める硬殻粒子を与えるような液滴形成系プロセスにより拡散したポリマー／薬剤／溶媒粒子を含むエマルジョンが形成された。次いで、ジクロロメタンの気相を粒子内で発生させ、殻を介した拡散の後に水相の表面に発泡するのが観察された。当該中空球体は、減圧での乾燥時に除去される水分で満ちていた。水分中には薬剤は見出せなかった。高度に多孔質のマトリックス系のミクロスフェアも報告されている。当該マトリックス系のミクロスフェアはエタノール中に薬剤及びポリマーを溶解して作製した。水を加えると、エタノールはエマルジョン液滴から拡散して高度に多孔質の粒子を後に残す。当該ミクロスフェアは胃で用いるための浮遊薬剤送達装置として用いることが示唆される。

水性乳化重合により作製したポリアクリレートエステルラテックス粒子にエステル結合することにより、例えば、ある範囲の鎮痛剤及び抗鬱剤等の薬剤を付着させるための懸垂装置が開発されてきた。このようなラテックスはポリマー末端基がその強酸型に変換されるようにイオン交換樹脂を介して通過させるとき、エステル結合の加水分解により薬剤放出を自己触媒することができた。

薬剤をポリマーに付着させ、そしてモノマーも付着した懸垂薬剤で合成されている。剤形は当該薬剤が不安定な化学結合により生体適合性ポリマーに結合するように作製されているが、これは、例えば、置換酸無水物（それ自体は酸塩化物と当該薬剤とを、すなわち、塩化メタクリロイルとメトキシ安息香酸のナトリウム塩とを反応させることにより作製される）から作製されたポリ無水物が胃液中で加水分解すると薬剤を放出する第２のポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ）でマトリックスを形成するために用いられた。医薬アミンの担体としての使用に適する高分子のシッフ塩基の使用も記載されている。

腸溶性被覆及びフィルムはｐＨ感受性ポリマーからなる。典型的には、当該ポリマーはカルボキシル化されており、ｐＨが高いと当該ポリマーはイオン化してポリマーの膨潤又は溶解をもたらすものの、ｐＨが低いと水とほんの僅かしか相互作用しない。従って、被覆及びフィルムは、酸性環境から薬剤を保護するか、あるいは胃を薬剤から保護するために、酸性環境の胃で不活性のままであるが、アルカリ性がより高い環境の腸管では溶解するように設計することができる。

浸透圧ポンプ等の浸透圧制御装置は貯蔵装置と類似するが半透膜を介した周辺媒体から水分を吸収するように作用する浸透圧薬剤（例えば、塩の形の活性薬剤）を含む。基本浸透圧ポンプといわれるこのような装置が説明されている。
圧力は装置内で生成し、浸透圧を低下させ、そして装置の寸法を変化させる効果を持ち得る静水圧水頭の増大を防ぎながら、溶質の拡散を最小限にするように設計された大きさのオリフィスを介して活性薬剤を当該装置外へ押し出す。当該装置の内部容積は一定であって、当該装置には過剰の固体又は飽和溶液が存在するが、放出速度は溶剤の取り込み容積と等しい容積を送達しながら一定に留まっている。

モノリシック装置は、例えば、外部の電気的刺激が加えられてｐＨが変化すると膨張する高分子電解質ゲルを用いて作製されてきた。放出は加えられた電流により調節されて一定又はパルス的放出プロフィールを生じさせることができる。

薬剤マトリックス中にそれらを用いることに加えて、ヒドロゲルは、例えば、ソフトコンタクトレンズ及び種々の軟インプラント等の多くの生物医学的用途で用いることが見出されている。

他の本発明の側面では、治療的有効量の本発明の組成物を固形経口剤形で投与することを含有する血小板凝集抑制治療を必要とする患者の治療法が提供される。本発明の方法の利点としては、パルス的血漿プロフィール由来の利益を維持しつつ、あるいは血漿濃度レベルの変動をなくするか、又は最小限にしつつ、慣用の複数ＩＲ投与計画で要求される投与頻度を減らすことが含まれる。この投薬頻度を減らすことは患者のコンプライアンスには有利であり、本発明の方法により可能となった投薬頻度の減少は薬剤投与に携わる医療従事者が費やす時間の減少により医療費用を調節することに寄与するであろう。

以下の実施例において、全てのパーセントは特に断らない限り、重量に対する重量である。実施例を通じて用いられる用語「精製水」は、水濾過装置を通過させることにより精製された水をいう。当該実施例は単に例示的なためのものであって以下の特許請求の範囲により定義される精神及び範囲を限定するものと解釈されるべきでない。

即時放出要素と改変放出要素とを含有し、各要素がチクロピジンを含む本発明の多微粒子改変放出組成物を以下のようにして作製する。
（ａ） 即時放出要素
チクロピジン溶液を表１の配合の何れかに従って作製する。次いで当該チクロピジン溶液を、例えば、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ３（Glatt, Protech Ltd.、レスター、英国）流動床被覆装置を用いてノンパレイユシード上に約１６．９％固形分重量増レベルで被覆して即時放出要素の即時放出（ＩＲ）粒子を形成する。

（ｂ） 改変放出要素
チクロピジンを含む遅延放出粒子は、上記実施例１（ａ）に従って作製した即時放出粒子を表２に詳細に記載した改変放出被覆溶液で被覆ことにより作製する。当該改変放出粒子は、例えば、流動床装置を用いて約３０％重量増までの種々のレベルに被覆する。

（ｃ） 即時及び遅延放出粒子の被包形成
上記実施例１（ａ）及び（ｂ）に従って作製した即時及び遅延放出粒子は、例えばＢｏｓｃｈ ＧＫＦ ４０００Ｓ被包形成装置を用いて、サイズ２の硬ゼラチンカプセル中に総２０ｍｇ用量強度に包封する。この総用量強度２０ｍｇのチクロピジンは、即時放出要素１０ｍｇと当該改変放出要素１０ｍｇとで構成されていた。

即時放出要素と改変放出マトリックス材料を含有する改変放出要素とを含有する本発明の多微粒子改変放出組成物を表３（ａ）及び（ｂ）に示す配合に従って作製する。

当業者には種々の変型及び変更が本発明の精神及び範囲を逸脱することなく本発明の方法及び組成物においてなされうることが明らかであろう。従って、本発明は、本発明の変型及び変更が添付した特許請求の範囲及びその均等物の範囲に入るならば、それらを包含することを意図する。

Claims (44)

1. 活性成分含有粒子の第１要素及び活性成分含有粒子の少なくとも１の後続要素を含む医薬組成物であって、少なくとも１の前記要素がチクロピジンを含み、そして少なくとも１の前記要素がさらに改変放出被覆、改変放出マトッリクス材料又はそれらを共に含み、前記組成物が、被験者への経口送達に続いて前記活性成分を２峰性又は多峰性態様で送達するような、医薬組成物。
2. 各要素がチクロピジン含有粒子を含む、請求項１記載の組成物。
3. 組成物がチクロピジン含有粒子の第１要素及びチクロピジン含有粒子の１の後続要素を含有する、請求項１記載の組成物。
4. 第１要素が即時放出成分を含有し、第２要素が改変放出成分を含有する、請求項１記載の組成物。
5. 活性成分含有粒子が浸食性である、請求項１の組成物。
6. 少なくとも１の前記要素がさらに改変放出被覆を含有する、請求項１記載の組成物。
7. 少なくとも１の前記要素がさらに改変放出マトリックス材料を含有する、請求項１記載の組成物。
8. 前記改変放出マトリックス材料が親水性ポリマー、疎水性ポリマー、天然ポリマー、合成ポリマー及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７記載の組成物。
9. チクロピジンが浸食により周囲環境へ放出される、請求項８記載の組成物。
10. 組成物がさらにエンハンサーを含有する、請求項９記載の組成物。
11. 約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇのチクロピジンを含有する請求項８記載の組成物。
12. 活性成分含有粒子の第１要素及び活性成分含有粒子の少なくとも１の後続要素を含有する医薬組成物であって、少なくとも１の前記要素がチクロピジンを含有し、そして少なくとも１の前記要素はさらに改変放出被覆、改変放出マトッリクス材料又はそれらを共に含有し、前記組成物が被験者への経口送達の後に前記活性成分を持続態様で送達するような、医薬組成物。
13. 各要素がチクロピジン含有粒子を含有する、請求項１２記載の組成物。
14. 組成物がチクロピジン含有粒子の第１要素とチクロピジン含有粒子の１の後続要素を含有する、請求項１２記載の組成物。
15. 第１要素が即時放出成分を含有し、第２要素が改変放出成分を含有する、請求項１４記載の組成物。
16. 活性成分含有粒子が浸食性である、請求項１２記載の組成物。
17. 少なくとも１の前記要素がさらに改変放出被覆を含有する、請求項１２記載の組成物。
18. 少なくともの１の前記要素がさらに改変放出マトリックス材料を含有する、請求項１２記載の組成物。
19. 前記改変放出マトリックスが親水性ポリマー、疎水性ポリマー、天然ポリマー、合成ポリマー及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１８記載の組成物。
20. チクロピジンが浸食により周囲環境へ放出される、請求項１９記載の組成物。
21. 前記組成物がさらにエンハンサーを含有する、請求項２０記載の組成物。
22. 約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇのチクロピジンを含有する請求項１９記載の組成物。
23. 請求項１記載の組成物を含有する剤形。
24. 硬ゼラチン又は軟ゼラチンカプセル中に含まれる活性成分含有粒子のブレンドを含有する、請求項２３記載の剤形。
25. 活性成分含有粒子がミニ錠剤の形状であり、そしてカプセルが前記ミニ錠剤の混合物を含む、請求項２４記載の剤形。
26. 錠剤の形状である請求項２５記載の剤形。
27. チクロピジン含有粒子が迅速に溶解する剤形で提供される、請求項２６記載の剤形。
28. 錠剤が急速溶融錠剤である、請求項２６記載の剤形。
29. 請求項１２記載の組成物を含有する剤形。
30. 硬ゼラチン又は軟ゼラチンカプセル中に含まれる活性成分含有粒子のブレンドを含有する、請求項２９記載の剤形。
31. 活性成分含有粒子がミニ錠剤の形状であり、そしてカプセルが前記ミニ錠剤の混合物を含む、請求項３０記載の剤形。
32. 錠剤の形状である請求項３１記載の剤形。
33. チクロピジン含有粒子が迅速に溶解する剤形で提供される、請求項３２記載の剤形。
34. 錠剤が急速溶融錠剤である、請求項３２記載の剤形。
35. 治療的有効量の請求項１の組成物を投与する工程を含有する、患者の血小板凝集を抑制する方法。
36. 治療的有効量の請求項１の組成物を投与する工程を含有する、患者の血液凝固を抑制する方法。
37. 治療的有効量の請求項１の組成物を投与する工程を含有する、患者の発作の危険度を軽減する方法。
38. 治療的有効量の請求項１２の組成物を投与する工程を含有する、患者の血小板凝集を抑制する方法。
39. 治療的有効量の請求項１２の組成物を投与する工程を含有する、患者の血液凝固を抑制する方法。
40. 治療的有効量の請求項１２の組成物を投与する工程を含有する、 患者の発作の危険度を抑制する方法。
41. 改変放出被覆が、前記患者へ前記組成物の投与後、約６〜１２時間の時間遅延の後に前記患者に前記活性成分のパルスを放出するためのｐＨ−依存性ポリマー被覆を含有する、請求項１記載の組成物。
42. 前記ポリマー被覆がメタクリレート共重合体を含有する、請求項４１記載の組成物。
43. ポリマー被覆が少なくとも約６時間遅延の後に活性成分のパルスの達成に十分な比率でメタクリレート共重合体とアンモニオメタクリレート共重合体の混合物を含有する、請求項４１記載の組成物。
44. メタクリレート共重合体のアンモニオメタクリレート共重合体に対する比率が約１：１である、請求項４３記載の組成物。