KR101686986B1 - 류프로라이드를 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본원 발명은 류프로라이드 아세테이트를 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 활성성분 총중량에 대하여, 속방형 제제인 류프로라이드(Leuprolide)는 0.001 중량% 내지 25 중량%; 및 서방형 제제의 미립구 속에 포함되어있는 류프로라이드는 75 중량% 내지 99.999 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것입니다.
본원 발명의 상기 약제학적 조성물은 약효 발현을 위하여 초기에 신속하게 충분한 양의 약물에의 노출될 수 있도록 하는 약물의 속효성 및 4주 이상의 약물 지속성을 동시에 만족하는 것을 특징으로 하여, 성호르몬 의존성 양성 또는 악성 질환의 예방 및 치료에 효과적이다.

Description

류프로라이드를 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물{Immediate-release and sustained-release pharmaceutical compositon comprising leuprolide}
본원 발명은 류프로라이드를 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 활성성분 총중량에 대하여, 속방형 제제인 류프로라이드(Leuprolide)는 0.001 중량% 내지 25 중량%; 및 서방형 제제의 미립구 속에 포함되어있는 류프로라이드는 75 중량% 내지 99.999 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
LHRH (황체형성호르몬 방출 호르몬)은 GnRH (성선자극호르몬 방출 호르몬)으로도 알려져 있으며, 척추 동물의 생식계를 조절하는 시상하부 데카펩티드 (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)이다. 이것은 정중 융기 및 누두 줄기의 시상하부-뇌하수체 문맥계의 모세혈관으로 방출된다. 이러한 모세혈관망에 의해 LHRH가 뇌하수체 전엽에 도달하고, 제2 모세혈관망에 의해 성선자극 표적 세포에 도달한다. GnRH는 G 단백질을 통해 포스포리파제C에 커플링되어 세포내 칼슘 유동을 증가시키는 7개의 막횡단 세그먼트를 갖는 수용체를 통해 표적 세포의 멤브레인 레벨에서 작용한다. 그의 작용으로 성선자극 호르몬 FSH (난포-자극 호르몬) 및 LH (황체화 호르몬)의 생합성 및 방출이 유도된다. LHRH 작용제 및 길항제는 여성의 자궁내막증, 섬유종, 다낭난소증, 유방암, 난소암 및 자궁내막암, 의료-보조된 출산 프로토콜 동안의 성선자극 뇌하수체 탈감작증의 치료, 남성의 양성 전립선 과 다형성증 및 전립선암의 치료, 및 남성 또는 여성의 성조숙증의 치료에 효과적인 것으로 나타났다.
현재 사용되는 LHRH 효현제(Luteinizing Hormone Releasing Hormone agonist)는, 그의 낮은 경구 생체이용률로 인해 일반적으로 정맥내 또는 정맥하 방법으로 투여해야 하는 펩티드 화합물이다. 또한 LHRH 효현제는 만성 질환의 약물로서 장기간 동안 투약 받아야 한다. LHRH 효현제 계열의 약물은 약효 발현을 위해 초기에 신속하게 충분한 양의 약물에의 노출이 필요하다.
LHRH 효현제 중의 하나인 류프로라이드 아세테이트(leuprolide acetate)는 기존의 피하 또는 근육 주사 시 반감기가 짧아서 투여 후 급속한 혈중 농도의 감소가 발생하여 수 시간 이내에 사라지는 특성이 있다 (J Pharmaceutical Sciences Vol 73 No 3 1984 pp.298-302.). 이로 인해 약효를 유지하기 위해서는 매일 투여해야 하는 불편함이 있었으며, 특히 주사제라는 특징으로 인해 이러한 불편함은 더욱 가중 되었다.
이를 개선하기 위해 1회 투여로 약효가 4주 이상 지속하는 제제(서방성 제제)들이 개발되어 판매되어 왔다. 그러나, 류프로라이드 아세테이트의 약효 발현을 위해서는 표적부위에 대하여 투여 초기에 충분한 양의 약물에의 노출이 필요함에도 불구하고, 기존의 지속성 제제(서방성 제제)들은 약물의 초기 방출률이 낮아서 상기와 같은 필요를 충족시키지 못했다. 즉, 류프로라이드 아세테이트는 최초상승(initial rise) 후에 2 내지 4 주 동안 순환성 성호르몬 수준(circulating sex hormone levels)을 저해하므로 류프로라이드가 효과적이기 위해서는, 전달성 미립자로부터의 약물 초기 방출률이 높은 것이 바람직하다. 식품 의약품국(Food and Drug Administration)에 의하면, 류프로라이드에 대하여, 빠른 거세효과를 달성하기 위해서는 높은 초기 방출이 필요로 된다.
따라서 LHRH 효현제로서 충분한 약리효과를 나타내기 위해서는, 투입 초기의 속효성과 투입 후 장기간동안 혈중에서 일정 수준으로 유지되는 지속성을 동시에 만족하는 제제가 요구된다.
Hiroaki Okada et al., Vaginal absorption of a potent luteinizing hormone-releasing hormone analogue (leuprolide) in rats IV: Evaluation of the vaginal absorption and gonadotropin responses by radioimmunoassay,J Pharmaceutical Sciences Vol 73 No 3 1984 pp.298-302. YASUAKI OGAWA et al. Controlled Release of LHRH Agonist, Leuprolide Acetate, from Microcapsules: Serum Drug Level Profiles and Pharmacological Effects in Animals, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1989 Jul;41(7):439-44.
이에 본 발명자들은 표적 부위에 대하여 빠른 시간 내에 충분한 양의 약물을 노출 시킬 수 있고 이와 같은 효과가 높은 수준으로 오래 지속되는 LHRH 효현제 제제에 대해 연구하던 중, 유효성분의 일부를 미립구의 형태로 특정비율 포함시킨 주사용 제제에서 Cmax는 증가, Tmax는 단축 및 초기 AUC가 증가가 달성될 뿐만 아니라 1회 주사로 약물의 혈중 농도가 4주 이상 지속되는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은, 활성성분 총중량에 대하여, 속방형 제제인 류프로라이드(Leuprolide)는 0.001 중량% 내지 25 중량%; 및 서방형 제제의 미립구 속에 포함되어있는 류프로라이드는 75 중량% 내지 99.999 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 활성성분 총중량에 대하여, 속방형 제제인 류프로라이드(Leuprolide)는 0.001 중량% 내지 25 중량%; 및 서방형 제제의 미립구 속에 포함되어있는 류프로라이드는 75 중량% 내지 99.999 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은
활성성분 총중량에 대하여,
속방형 제제인 류프로라이드(Leuprolide)는 0.001 중량% 내지 25 중량%; 및
서방형 제제의 미립구 속에 포함되어있는 류프로라이드는 75 중량% 내지 99.999 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 활성성분으로서 류프로라이드를 포함하며, 속방형 제제로서 류프로라이드 자체와 서방형 제제로서 류프로라이드를 함유하는 미립구가 동시에 조성물 내에 포함된다. 이때 활성성분(즉, 류프로라이드) 총중량에 대하여 상기 속방형 제제 및 서방형 제제제 속에 포함되는 류프로라이드가 특정 비율로 구성되는 것이 그 특징이다.
본 발명의 용어‘류프로라이드(leuprolide)’는 <화학식 1> 로 표시되는 구조를 갖는5-Oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl ethylamide 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 모두 포함하는 의미이다. 상기 류프로라이드는 류프로렐린(Leuprorelin)으로서도 불리우며, 본 명세서에서 상기 용어들을 혼용하여 지칭할 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112014071339327-pat00001

본 발명의 류프로라이드는 그 자체 또는 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용가능한'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말하며, 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에의하여 형성된 산 부가염이 바람직하다. 상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
바람직하게 본 발명의 류프로라이드는 초산 류프로라이드(leuprolide acetate)일 수 있다.
상기 본원 발명에서 속방형 제제인 류프로라이드 자체는, 조성물 중 활성성분의 전체 중량 대비 0.001 중량% 내지 25 중량% 포함될 수 있고, 바람직하게 0.1 중량% 내지 20 중량% 포함 될 수 있다.
본원 발명에서 용어‘미립구’는 류프로라이드를 함유하는 미립구를 의미하는 것으로, 상업적으로 구입하여 사용하거나 또는 당업계에 공지된 통상의 서방출성 주사제 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 서방출성 주사제의 제조방법으로는 이에 제한되지 않으나 예를 들어 코아세르베이션법, 용융사출(melt extrusion), 분무건조법, 용매추출법 및 용매증발법[이중유화증발법(W/O/W; water/oil/water)과 단일유화증발법(o/w; oil/water)등을 포함] 등을 사용할 수 있다.
구체적으로 상기 류프로라이드를 함유하는 미립구는 하기 (i) 내지 (iii)의 단계를 포함하는 통상의 서방출성 주사제 제조방법으로 제조되는 것 일 수 있다; (i) 류프로라이드, 증점제 및 수성용매가 포함된 내부수상(W1) 을, 중합체 및 지용성 용매를 포함하는 오일상(O)과 혼합하여 W1/O 에멀젼을 제조하는 단계; (ii) 상기 (i)단계의 W1/O 에멀젼을 폴리비닐알콜 수용액(W2)에 분산시켜 W1/O/W2 에멀젼을 제조하는 단계; 및 (ⅲ) 상기 (ii) 단계에서 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 건조하고 회수하는 단계.
상기 (i) 단계에서는 류프로라이드, 증점제 및 수성용매가 포함된 내부수상(W1)을, 중합체 및 지용성 용매를 포함하는 오일상(O)과 혼합하여 W1/O 에멀젼을 제조한다.
상기 증점제는 내부수상의 점도를 증가시켜 W1/O에멀젼을 제조하여 냉각시 점도 증가의 효과를 높인다. 본 발명의 증점제는 예를 들어, 카제인, 젤라틴, 콜라겐, 알부민(albumin), 펙틴(pectin) 등의 고분자 화합물, 셀룰로오스(cellulose), 덱스트린(dextrin), 한천(agar) 등의 탄수화물, 잔탄검(xanthan gum) 등의 천연고무일 수 있으며, 바람직하게는 젤라틴일 수 있다.
상기 수성 용매는 수용성인 본 발명의 약물을 용해시킬 수 있는 용매를 말하며, 일반적으로 약물 용해에 사용되는 수성 용매는 제한 없이 사용될 수 있다. 본 발명의 수성 용매는 이에 제한되지 아니하나, 예를 들어, 물, 포스페이트 완충액(phohsphate buffer), 아세테이트 완충액(acetate buffer), 사이트레이트 완충액(citrate buffer), 트리스 완충액(tris buffer), 햅스 완충액(HEPES buffer), 탄소수 1개 내지 4개의 저급 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 등일 수 있다. 바람직하게는 에탄올, 메탄올, 물, 완충액 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 보다 바람직하게는 본 발명의 수성 용매는 물일 수 있다.
내부수상(W1)을 구성하는 수성 용매, 류프로라이드 및 젤라틴의 중량비는 수성 용매의 종류, 약물의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 이에 제한되지 아니하나 예를 들어 수성 용매: 류프로라이드 :젤라틴 = 1: 0.01~2: 0.01~0.5 의 중량 비율로 혼합될 수 있으며, 바람직하게는 수성 용매 1 중량부 당 류프로라이드 0.05 내지 1 중량부, 젤라틴 0.05 내지 0.2 중량부의 비율로 혼합될 수 있다.
내부수상(W1) 제조는 수성 용매, 류프로라이드 및 젤라틴을 순차적으로 또는 동시에 혼합하는 방법으로 제조될 수 있으며, 바람직하게는 내부수상을 가온하는 조건에서 혼합할 수 있다. 상기 가온 조건은 바람직하게는 30 내지 80℃ 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 50 내지 70℃ 일 수 있다.
상기 중합체는 고분자미립구의 외부 벽을 구성하는 고분자 화합물을 말하며, 본 발명의 중합체는 고분자미립구 제조에 사용되는 당업계에 공지되어 있는 고분자 화합물이면 제한 없이 사용할 수 있며, 바람직하게는 이에 제한되지 아니하나, 예를 들어 하이드록시지방산의 폴리에스테르로, 폴리락트산(poly(lactic acid)) 및 폴리글리콜산(poly(glycolic acid))의 공중합체, 폴리락트산 또는 폴리락타이드만으로 이루어진 중합체, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물일 수 있으며 더욱 바람직하게는 폴리락트산(poly(lactic acid)) 및 폴리글리콜산(poly(glycolic acid))의 공중합체일 수 있다. 본 발명의 제조방법에 사용되는 중합체의 중량-평균 분자량은 특별히 제한되지 아나하나, 일반적으로 2,000 내지 100,000이며, 바람직하게는 5,000 내지 50,000일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 8,000 내지 30,000일 수 있다.
상기 폴리락트산(poly(lactic acid)) 및 폴리글리콜산(poly(glycolic acid))의 공중합체(PLGA)의 락트산과 글리콜산의 몰 비율은 0 내지 100 : 0 내지 100일 수 있으며, 바람직하게는 50 내지 90 : 10 내지 50 (예를 들어 50:50, 65:35, 75:25, 85:15, 90:10)일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 70 내지 80 : 20 내지 30 (예를 들어 75:25)일 수 있다.
상기 지용성 용매는 고분자량의 중합체를 녹이기 위한 것으로 일반적으로 서방형제제를 위한 고분자미립구 제조에 사용되는 지용성 용매는 제한없이 사용될 수 있다. 본 발명의 지용성 용매는 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등의 에테르류, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 지방 에스테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소일 수 있다. 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄일 수 있다.
지용성 용매의 양은 중합체를 용해할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 아니하며, 중합체의 종류 및 지용성 용매의 종류에 따라 달라지나, 예를 들어 중합체 중량의 0.1 배 내지 10배일 수 있으며, 바람직하게는 0.5배 내지 4배 일 수 있으며 더욱 바람직하게는 중합체 중량의 1 내지 2배일 수 있다.
오일상(O) 제조는 지용성 용매에 중합체를 혼합하는 방법으로 제조될 수 있으며, 필요에 따라 혼합기(stirrer, mixer) 또는 진탕기(voltex)를 이용하여 혼합할 수 있다.
상기 W1/O에멀젼은 내부수상과 오일상을 혼합하는 방법으로 제조되며, 상기 혼합은 공지의 방법에 의할 수 있다. 상기 혼합방법은 예를 들어, 불연속식 진탕 방법, 프로펠러형 교반기, 터빈형 교반기 등을 이용한 교반 방법, 콜로이드 밀 방법, 균질기 방법 또는 초음파 방법에 의할 수 있으며, 바람직하게는 균질기 방법에 의할 수 있다. 본 발명의 W1/O에멀젼은 바람직하게는 오일상에 내부수상을 투여하고, 균질기(homogenizer)로 균질화하는 방법으로 제조될 수 있다.
내부수상과 오일상의 혼합비는 중합체, 류프로라이드, 수성 용매, 지용성 용매의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 이에 제한되지 아니하나 내부수상 1 중량부 당 오일상이 1 내지 100 중량부의 비율로 혼합될 수 있으며, 바람직하게는 내부수상 1 중량부 당 오일상이 1 내지 20 중량부의 비율로 혼합될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 내부 수상 1 중량부 당 오일상이 5 내지 15 중량부의 비율로 혼합될 수 있다.
상기 (i) 단계 수행후, 제조된 W1/O에멀젼을 냉각하는 과정을 임의로 추가할 수 있다. 상기 냉각 온도는 10℃ 내지 20℃ 일 수 있으며, 바람직하게 15℃ 내지 18℃일 수 있다.
(ii) 단계에서는 상기 (i) 단계에서 제조된 W1/O 에멀젼을 폴리비닐 알콜 수용액(W2)에 분산시켜 W1/O/W2 에멀젼을 제조한다.
상기 폴리비닐 알콜 수용액의 온도는 18℃로 하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 10℃ 이상 18℃ 이하일 수 있다.
상기 (ii) 단계의 폴리비닐알콜 수용액에는 삼투압 조절제가 추가로 포함될 수 있다. 상기 (ii) 단계에서 폴리비닐알콜 수용액에 포함되는 삼투압 조절제는 수용액 중에서 삽투압을 생성하는 한 그 종류가 제한되지 않으나, 예를 들어 수용성 다가 알콜 : 수용성 1 가 알콜 ; 수용성 단당류, 이당류 및 올리고당류 또는 그의 유도체 : 수용성 아미노산 : 수용성 펩타이드, 단백질 또는 그의 유도체 등이 있다. 이들 중에서, 수용성 다가 알콜 : 및 수용성 단당류, 이당류 및 올리고당류 또는 그의 유도체가 바람직하다. 수용성 다가알콜 및 수용성 단당류가 더욱 바람직하다. 수용성 다가 알콜이 가장 바람직하다. 상기한 수용성 다가 알콜의 예로는 2가 알콜 (예 : 글리세린 등), 5 가 알콜(예 : 아라비톨, 크실리톨, 아도니톨 등), 6가 알콜 (예 : 만니톨, 소르비톨, 둘시톨 등)등이 있다. 이들 중에서, 6가 알콜이 바람직하다. 특히, 만니톨이 바람직하다. 수용성 1가 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등이 있다. 이들 중에서, 에탄올이 바람직하다. 상기한 수용성 단당류의 예로는 펜토오스 (예 ; 아라비노스, 크실로스, 리보오스, 2 - 데옥시리보오스 등) 및 헥소오스(예 : 글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 만노오스, 소르보오스, 람노오스, 푸코오스 등) 가 있다. 이들 중에서, 헥소오스가 바람직하다. 상기한 수용성 이당류의 예로는 말토오즈, 셀로비오즈, α, α - 트레할로스, 락토오스, 슈크로스 등이 있다. 이들 중에서, 락토오스 및 슈크로스가 바람직하다. 상기한 수용성 올리고당류의 예로는 삼당류 (예 : 말토트리오스, 라피노스 등) 및 사당류 (예 : 스타키오스 등)가 있다. 이들 중에서, 삼당류가 바람직하다. 상기한 단당류, 이당류 및 올리고당류의 유도체의 예로는 글루코사민, 갈락토사민, 글루쿠론산, 갈락투론산 등이 있다. 상기한 수용성 아미노산의 예로는 글리신, 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 프롤린, 히드록시프롤린, 시스테인, 메티오닌 등과 같은 중성 아미노산 : 아스파르트산 글루탐산 등과 같은 산성 아미노산 ; 리신, 아르기닌, 히스티딘 등과 같은 염기성 아미노산이 있다. 이들 수용성 아미노산은 산 (예 : 염산, 황산, 인산 등) 또는 알칼리 (예 : 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속) 와의 염으로도 사용될 수 있다. 수용성 펩타이드, 단백질 또는 그의 유도체의 예로는 카제인 글로불린, 프롤라민, 알부민, 젤라틴 등이 있다.
바람직하게 본 발명의 삼투압 조절제는 D-만니톨(D-mannitol), 솔비톨, 트레할로스 및 글루코스 등일 수 있고, 가장 바람직하게 D-만니톨일 수 있다.
상기 (ii) 단계에서 폴리비닐알콜 수용액에 포함되는 삼투압 조절제는 0.01 내지 7 중량% 로 포함될 수 있고, 바람직하게 0.1 내지 6 중량% 일 수 있고, 가장바람직하게 0.5 내지 5 중량 % 일수 있다.
(iii) 단계에서는 상기 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 건조하여 미립구를 제조하고 이를 회수한다.
상기 건조는 제조된 미립구로부터 용매를 제거하기 위하여 일반적으로 사용되는 통상의 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어 제조된 미립구를 단순 교반하거나, 가열하거나, 질소기체 등을 투여하거나, 감압조건에서 교반하거나, 조절된 진공 조건으로 용매를 증발시키는 방법에 의할 수 있다. 바람직하게는 감압조건에서 교반하여 용매를 제거하는 수중건조방법에 의해 건조할 수 있다.
상기 회수는 수상으로부터 미립구를 분리하여 수득하는 것을 말하며, 원심분리, 여과 등 고형분을 약상으로부터 분리하는 통상의 방법에 의할 수 있다.
상기 (iii) 단계에서 제조된 미립구는 추가로 증류수 등에 재분산시켜 혼합하고 재회수하는 세척 단계를 거칠 수 있다. 상기와 같은 세척 단계를 통하여 미립자 표면의 약제 잔류물 등을 제거할 수 있다.
또한 추가로 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 미립구를 동결건조 등의 방법으로 고형화하여 보다 안정한 미립구를 제조할 수 있다. 보다 바람직하게는 제조된 미립구를 주사용수 등 적절한 용액에 현탁한 후 공지의 부형제(예를 들어 만니톨 등의 당 종류), 분산제 등을 혼합한 후 동결건조하여 고형화 할 수 있다.
본 발명의 상기‘류프로라이드를 함유하는 미립구’의 크기는 미립구의 직경 300㎛ 이하 일 수 있으며, 바람직하게 직경 1㎛ 내지 200㎛일 수 있고, 가장 바람직하게 1㎛ 내지 100㎛ 일 수 있다.
본 발명의 상기‘류프로라이드를 함유하는 미립구’내에 봉입되는 류프로라이드의 함량은 미립구 전체 중량대비 5 내지 20 중량% 일 수 있고 , 바람직하게 7 내지 15 중량%일 수 있다.
본원 발명의 약제학적 조성물에서 서방형 제제인 상기‘류프로라이드를 포함하는 미립구’의 형태로 제공되는 류프로라이드는 약제학적 조성물에 포함되는 활성성분 총량에 대하여 75 중량% 내지 99.999 중량% 인 것이 바람직하며, 가장 바람직하게 80 중량% 내지 99.9 중량%로 일 수 있다.
구체적으로 본원 발명의 상기 약제학적 조성물의 Tmax는 50 내지 70분인 것이 그 특징이며, 이는 기존에 공지된 방법으로 제조된 류프로라이드를 함유하는 미립구를 포함하는 제제가 투여 후 3 내지 4시간 이후에 혈중농도 최대치를 가지는 것(YASUAKI OGAWA et al., 1989)에 비하여 매우 현저하게 속효성을 보이는 것이다.
또한 본원 발명의 상기 약제학적 조성물의 약물 지속 시간은 3주 이상인 것이 특징으로서, 기존 속효성 주사제의 문제점인 매일 투여해야 하는 불편함을 해소한다. 바람직하게 본 발명의 상기 약제학적 조성물의 약물 지속 시간은 3주 이상 6개월 이하일 수 있고, 가장 바람직하게 4주 이상 6개월 이하일 수 있다.
본 발명에서 용어‘Tmax’는 혈장 내 최대 농도 도달 시간(Time to Peak Plasma Concentration)을 의미하는 것으로, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여한 후에 약물(류프로라이드)의 혈장 중 농도가 최대가 될 때까지의 시간을 의미한다.
본 발명에서 용어‘Cmax’란 혈장 내 최대 농도(maximum plasma concentration)를 의미하는 것으로, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여로 인한 약물(류프로라이드)의 혈장 내 최대 농도를 의미한다.
본 발명에서 용어‘AUC’란 혈장 농도-시간 곡선하 면적을 의미하며, 약물역동학에서 "AUC"란 용어는 투약의 개시 시간에서 투약 개시후의 시간 "t"까지 측정된 시간에 대한 대상에서의 유익제(약물 또는 활성성분)의 혈청 농도를 플롯하여 대상에서 얻어진 곡선 아래 면적을 의미한다. 정상상태 약물 투여에 있어서 AUC는 무한대 시간까지 주기적으로 투여된 투여량을 가지는 투여기간 동안의 곡선 아래 면적이다. AUC는 투여 대상의 혈청 샘플을 분석하여 얻어질 수 있다.
본원 발명의 상기 약제학적 조성물은 류프로라이드 자체와 류프로라이드를 함유하는 미립구를 특정 배합비로서 포함하여, 약효 발현을 위하여 초기에 신속하게 충분한 양의 약물에 노출될 수 있도록 하는 약물 속효성 및 4주 이상의 약물 지속성을 동시에 만족하는 것을 특징으로 한다. 즉, 본 발명은 속효성 주사제와 지속성 주사제의 특징을 함께 가지는 조성물로서, 조성물 투여 후 약물(류프로라이드)의 매우 높은 초기 방출률(very high initial release rate)을 통해 초기에 충분한 양의 약물에의 노출, 즉 Cmax 의 증가 및 Time to Peak Plasma Concentration 의 단축, 그리고 초기 AUC 증가를 달성하며, 1회 주사로 약물의 혈중 농도가 4주 이상 지속하는 특징을 보유한다(도2 참조).
이는 기존에 류프로라이드를 함유하는 속효성 주사제들이 피하 또는 근육 주사시 반감기가 짧아서 약효를 유지하기 위해 매일 투여하여야만 했던 불편함과, 이를 해결하고자 했던 지속성 제제(서방형 제제)들이 약물의 혈중 지속성은 유지하나 표적부위에 대하여 투여 초기에 충분한 양의 약물에의 노출 수준을 충족시키지 못했던 문제점을 동시에 해결하여, 기존에 예측할 수 없었던 높은 약효를 나타냄을 의미하며, 이는 본 발명의 실시예에 잘 나타나 있다.
본원 발명의 상기 약제학적 조성물은 성호르몬 의존성 양성 또는 악성 질환의 예방 및 치료에 사용되는 약학적 조성물인 것으로, 상기 성호르몬 의존성 양성 또는 악성 질환은 당업계에 공지된 질환이라면 그 종류가 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 양성 전립선 과형성, 전립선 암종, 성조발증, 다모증, 자궁내막 과형성 및 이의 수반 증상, 자궁내막 암종, 체외수정(IVF/COS/ART), 피임, 월경전 증후군(PMS), 자궁근종, 유방암, 이관패쇄(PTO), 난소암 및 자궁 암종 등을 포함한다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물의 투여 방법은 제한되지는 않지만, 질환의 심각도, 및 환자의 연령, 성별 및 기타 조건 등의 관점에서 환자에게 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 이러한 경로로는 그 방법에 있어 특별히 제한되지는 않지만 피하주사, 피내주사, 정맥주사, 근육주사, 복강주사 등이 바람직하다.
본원 발명의 상기 약제학적 조성물은 약효 발현을 위하여 초기(투여 후 1시간 가량)에 신속하게 충분한 양의 약물에의 노출될 수 있도록 하는 약물의 속효성 및 3주 이상의 약물 지속성을 동시에 만족하는 것을 특징으로 하여, 성호르몬 의존성 양성 또는 악성 질환의 예방 및 치료에 효과적이다.
도 1은 각각의 서로 다른 조성의 주사용 제제를 SD Rat 에 총 활성성분의 양을 3 mg/kg 으로 하여 투여 후, 시간에 따른 혈장 내 류프로라이드 아세테이트 농도를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 4의 주사용 제제를 SD Rat에 투여 후, 시간에 따른 혈장 내 류프로라이드 아세테이트 농도를 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1, 3, 4> 류프로라이드를 함유하는 미립구의 제조
0.5 mL 의 증류수를 0.50g의 류프로라이드 아세테이트 분말(Polypeptide Laboratories)과 0.08g의 젤라틴 혼합물에 첨가하고, 약 60℃로 가온하면서 상기 분말을 용해시켜 W1 용액을 준비하였다. 6.0 mL 의 디클로로메탄을 4.0 g의 DL-락트산-글리콜산 공중합체(7525, Inherent Viscosity 0.17 dl/g) 분말에 첨가하고 voltexing 하여 O 용액을 준비하였다. W1 용액을 O 용액에 첨가하고, 호모게나이저(homogenizer) 로 에멀젼화 시켜 W1/O 에멀젼을 제조하였다.
W1/O 상을 15-18℃로 유지된 칠러를 사용해 냉각 시키고, 15-18℃로 조절된 0.25 wt% 폴리비닐알콜(PVA) 수용액을 혼합한 후, 각각 6500 rpm (제조예 1), 6000 rpm (제조예 3), 5500 rpm (제조예 4)으로 교반하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하였다. 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 4시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75um인 체를 통해 여과한 후, 원심분리하여 미립자를 회수하였다. 회수한 미립자를 증류수로 재분산 시키고, 혼합 후 반복하여 원심분리하여 충분히 미립자 표면을 씻어준 후, 회수하고, 동결건조 하여 고분자 미립구를 수득하였다. 얻어진 미립구에 포함된 leuprolide 의 함량은 중량비로 각각 9.45% (제조예 1), 9.33% (제조예 3), 9.55% (제조예 4)였다.
< 제조예 2, 5> 류프로라이드를 함유하는 미립구의 제조
0.5 mL 의 증류수를 0.50g의 류프로라이드 아세테이트 분말과 0.08g의 젤라틴 혼합물에 첨가하고, 약 60℃로 가온하면서 상기 분말을 용해시켜 W1 용액을 준비하였다. 6.0 mL 의 디클로로메탄을 4.0 g의 DL-락트산-글리콜산 공중합체(7525, Inherent Viscosity 0.17 dl/g) 분말에 첨가하고 voltexing 하여 O 용액을 준비하였다. W1 용액을 O 용액에 첨가하고, 호모게나이저(homogenizer) 로 에멀젼화 시켜 W1/O 에멀젼을 제조하였다.
W1/O 상을 15-18℃로 유지된 칠러를 사용해 냉각 시키고, 15-18℃로 조절된 0.25 wt% 폴리비닐알콜(PVA) 수용액(제조예 2는 1 중량% D-mannitol 포함, 제조예 5는 8 중량% D-mannitol 포함)을 혼합한 후, 5000 rpm 으로 교반하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하였다. 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 4시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75um 인 체를 통해 여과한 후, 원심분리하여 미립자를 회수하였다. 회수한 미립자를 증류수로 재분산 시키고, 혼합 후 반복하여 원심분리하여 충분히 미립자 표면을 씻어준 후, 회수하고, 동결건조 하여 고분자 미립구를 수득하였다. 얻어진 미립구에 포함된 류프로라이드의 함량은 중량비로 각각 9.93% (제조예 2), 7.79% (제조예 5) 였다.
< 실시예 1, 2, 3, 4> 류프로라이드를 함유하는 미립구 및 류프로라이드 아세테이트를 포함하는 주사제 제조 및 효능 확인
상기 <제조예 1>에서 제조된 미립구를 비교예 1로하고, 상기 <제조예 1>의 미립구 및 류프로라이드 아세테이트(leuprolide acetate)를 활성성분 기준으로 하기 [표 1]에 기재된 조성으로 각각 혼합하여 제조한 주사용 제제인 실시예 1 및 실시예 2를 각각 SD Rat 에 피하주사로 투여하였다.
또한, 상기 <제조예 2>에서 제조된 미립구를 비교예 2로하고, 상기 <제조예 2>의 미립구 및 류프로라이드 아세테이트(leuprolide acetate)를 활성성분 기준으로 하기 [표 2]에 기재된 조성으로 각각 혼합하여 제조한 주사용 제제인 실시예 3, 실시예 4, 비교예 3을 SD Rat 에 피하 주사(비교예 2 및 3, 실시예 4) 및 근육 주사(실시예 3)로 투여하였다.
비교예 1 실시예 1 실시예 2
미립구에 봉입되어 투여되는 leuprolide의 양 3 mg/kg 2.73 mg/kg 2.5 mg/kg
Leuprolide acetate 로
투여되는 양		 0 mg/kg 0.27 mg/kg 0.5 mg/kg
Cmax(ng/ml) 29.87 ± 8.31 148.80 ± 36.44 261.51 ± 16.48
AUC8-72hr (ng hr/ml) 75.3 140.0 99.7
Tmax (hr) 3hr 1hr 1hr
비교예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 3
미립구에 봉입되어 투여되는 leuprolide의 양 3 mg/kg 2.73 mg/kg 2.61 mg/kg 2.31 mg/kg
Leuprolide acetate 로
투여되는 양		 0 mg/kg 0.27 mg/kg 0.39 mg/kg 0.69 mg/kg
Cmax(ng/ml) 22.75 ± 4.48 151.25±14.86 266.50 ± 95.30 361.35 ± 52.02
AUC8-72hr (ng hr/ml) 155.0 327.12 161.4 24.7
Tmax (hr) 3hr 1hr 1hr 1hr
[도 1]에서 보는 바와 같이, 비교예 1 에 비해서, 전체 dose 중 leuprolide acetate 의 dose를 증가시킴에 따라 Cmax 는 증가시킬 수 있었음을 비교예 3에서 확인하였다. 하지만 비교예 3에서는 반감기가 짧은 leuprolide acetate 의 특성으로 인해서, 초기 Cmax 이후 급격한 혈중 농도의 감소가 발생하는 것을 발견하였다.
따라서 Cmax 증가와 초기 AUC 증가의 효과를 함께 얻기 위해서는, 류프로라이드 아세테이트를 함유하는 미립구의 initial release rate를 증가시키는 것이 필요하고, 조성물 내에 포함되는 속효성 제제인 류프로라이드 아세테이트 자체와 미립구 내에 봉입된 류프로라이드의 조성비가 매우 중요한 것을 확인하였고, 도 1의 실시예 4가 이를 보여준다.
또한 상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명자는 실시예 3과 4에서 Cmax 및 AUC8 -72h의 증가 그리고 Time to Peak Plasma Concentration 의 단축을 모두 만족하는 조성물을 얻을 수 있었음을 확인할 수 있다.
< 실시예 5, 6> 류프로라이드를 함유하는 미립구 및 류프로라이드 아세테이트를 포함하는 주사제 제조 및 효능 확인
상기 <제조예 3>의 미립구 및 류프로라이드 아세테이트, 상기 <제조예 4>의 미립구 및 류프로라이드 아세테이트, 상기 <제조예 5>의 미립구 및 류프로라이드 아세테이트를 활성성분 기준으로 각각 하기 [표 3]에 기재된 조성으로 혼합하여 주사용 제제를 제조하였고, 순서대로 실시예 5, 실시예 6, 비교예 4로 하였다. 상기에서 제조된 주사용 제제 각각을 SD male Rat 에 근육 주사로 투여하였다.
실시예 5 실시예 6 비교예 4
미립구에 봉입되어 투여되는 leuprolide의 양 2.86 mg/kg
(제조예 3)		 2.86 mg/kg
(제조예 4)		 2.5 mg/kg
(제조예 5)
Leuprolide acetate 로
투여되는 양		 0.14 mg/kg 0.14 mg/kg 0.5 mg/kg
Cmax(ng/ml) 146.50±17.33 121.90±23.52 169.00±16.59
AUC8-72hr (ng hr/ml) 300.70 380.86 82.45
Tmax (hr) 1hr 1hr 1hr
이상 살펴본 바와 같이, 본원 발명은 류프로라이드 아세테이트를 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 활성성분 총중량에 대하여, 속방형 제제인 류프로라이드(Leuprolide)는 0.001 중량% 내지 25 중량%; 및 서방형 제제의 미립구 속에 포함되어있는 류프로라이드는 75 중량% 내지 99.999 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것입니다.
본원 발명의 상기 약제학적 조성물은 약효 발현을 위하여 초기에 신속하게 충분한 양의 약물에의 노출될 수 있도록 하는 약물의 속효성 및 4주 이상의 약물 지속성을 동시에 만족하는 것을 특징으로하여, 성호르몬 의존성 양성 또는 악성 질환의 예방 및 치료에 효과적이므로 산업상 이용가능성이 크다.

Claims (8)

  1. 활성성분 총중량에 대하여,
    속방형 제제인 류프로라이드(Leuprolide)는 0.001 중량% 내지 25 중량%; 및
    서방형 제제의 미립구 속에 포함되어있는 류프로라이드는 75 중량% 내지 99.999 중량%로 포함하며 주사제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물로서,
    상기 서방형 제제의 미립구는
    (i) 류프로라이드, 증점제 및 수성용매가 포함된 내부수상(W1) 을, 중합체 및 지용성 용매를 포함하는 오일상(O)과 혼합하여 W1/O 에멀젼을 제조하는 단계;
    (ii) 상기 (i)단계의 W1/O 에멀젼을 폴리비닐알콜 수용액(W2)에 분산시켜 W1/O/W2 에멀젼을 제조하는 단계; 및
    (ⅲ) 상기 (ii) 단계에서 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 건조하고 회수하는 단계;를 포함하여 제조되며,
    상기 증점제는 젤라틴(gelatin), 알부민(albumin), 펙틴(pectin), 한천(agar), 셀룰로오스(cellulose), 덱스트린(dextrin), 잔탄검(xanthan gum) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며,
    상기 수성용매는 물, 포스페이트 완충액(phohsphate buffer), 아세테이트 완충액(acetate buffer), 사이트레이트 완충액(citrate buffer), 트리스 완충액(tris buffer), 햅스 완충액(HEPES buffer), 탄소수 1개 내지 4개의 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며,
    상기 중합체는 폴리락트산(poly(lactic acid)) 및 폴리글리콜산(poly(glycolic acid))의 공중합체, 폴리락트산 또는 폴리락타이드만으로 이루어진 중합체, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며,
    상기 지용성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 활성성분 총중량에 대하여
    상기 속방형 제제인 류프로라이드(Leuprolide)는 0.1 중량% 내지 20 중량%; 및
    상기 서방형 제제의 미립구 속에 포함되어있는 류프로라이드는 80 중량% 내지 99.9 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 Tmax는 50 내지 70분인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 약물 지속 시간은 3주 이상 6개월 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 (ii)의 폴리비닐알콜 수용액은 전체 중량 대비 삼투압 조절제가 0.01 내지 7 중량% 으로 포함되며, 상기 삼투압 조절제는 5 가 알콜, 6 가 알콜, 수용성 1 가 알콜, 수용성 단당류, 수용성 이당류, 수용성 올리고당류 및 수용성 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 삭제
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