ES2304010T3 - Derivados de tetrahidropiridoindol. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo integrado por derivados de tetrahidropiridoindol de Fórmula general (I) (Ver fórmula) en donde R1, R2, R3 y R4 representan en forma independiente hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, halógeno, nitro, ciano o formilo; y R5 representa alquil-C0-C5-carbonilo, alquenil-C2-C5-carbonilo, alcoxi-C1-C5-carbonilo, alquil-C1-C5-carbamoílo, aril-carbonilo, aril-alquil-C1-C5-carbonilo, aril-alcoxi-C1-C5-carbonilo, aril-carbamoílo, aril-tiocarbamoílo, aril-alquil-C1-C5-carbamoílo, aril-alquil-C1-C5-tiocarbamoílo, cicloalquil-carbonilo, cicloalquil-alquil-C1-C5-carbonilo, cicloalquil-alcoxi-C1-C5-carbonilo, cicloalquil-carbamoílo, heteroaril-carbonilo, heteroaril-alquil-C1-C5-carbonilo o heteroaril-alcoxi-C1-C5-carbonilo; en donde el término "arilo" significa un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono con un único anillo o anillos condensados múltiples en donde dicho(s) anillo(s) está/están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por oxo, ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino y carboxi; el término "heteroarilo" significa un grupo heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático de anillo fusionado bicíclico o tricíclico que tiene de 5 a 14, miembros de anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos seleccionados del grupo integrado por oxígeno, nitrógeno, y azufre, mientras que los restantes miembros de anillo son átomos de carbono, en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado en forma independiente de ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino y carboxi; y el término "cicloalquilo" significa un resto hidrocarbonado cíclico saturado no sustituido que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, según el cual en los grupos de cicloalquilo policíclicos uno de los anillos distales puede ser aromático; con la condición de que cuando R1, R2, R3 y R4 representan hidrógeno, R5 no sea un grupo etoxi-carbonilo o un grupo ter-butoxicarbonilo; o una sal de éstos.
Description
Derivados de tetrahidropiridoindol.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de tetrahidropiridoindol y su uso como potentes
antagonistas del receptor de CRTH2 en el tratamiento de
enfermedades mediadas por prostaglandinas, a composiciones
farmacéuticas que contienen estos derivados y a procesos para su
preparación. En particular, tales derivados se pueden utilizar
solos o en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de
trastornos alérgicos/inmunes tanto crónicos como agudos tales como
asma alérgica, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis
reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica,
asma bronquial, alergia a los alimentos, trastornos de células
mastocitos sistémicas, choque anafiláctico, urticaria, eczema,
prurito, inflamación, lesión por reperfusión isquémica, trastornos
cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades
relacionadas con la eosinófilis, tales como síndrome de
Churg-Strauss y sinusitis, enfermedades
relacionadas con basófilos, tales como leucemia basofílica y
leucocitosis basofílica en seres humanos y otros mamíferos.
La prostaglandina D2 es un agonista conocido del
receptor de tromboxanos A2 (TxA2), el receptor de PGD2 (DP) y el
recientemente identificado "receptor
quimioatrayente-molécula homóloga expresada sobre
células Th2" (CRTH2) acoplado a la proteína G.
La respuesta a la exposición de alergenos en un
huésped previamente sensibilizado da por resultado un efecto
cascada que involucra numerosos tipos de células y la liberación de
una cantidad de citoquinas, quimiocinas, y mediadores múltiples.
Entre estos iniciadores críticos están las citoquinas interleukina
(IL)-4, IL-13, e
IL-5, que cumplen una función crítica en la
diferenciación de las células Th2, síntesis de la inmunoglobulina
(Ig)E, desarrollo y diferenciación de células mastocitos,
regulación por aumento de la expresión de CD23, y la
diferenciación, reclutamiento, y activación de eosinófilos. La
liberación estimulada del conjunto de mediadores, origina un daño
del nervio terminal, incluyendo constricción e hiperrespuesta,
permeabilidad vascular, edema, secreción mucosa, y otra
inflama-
ción.
ción.
Debido a la cantidad de respuestas enfocadas,
los corticosteroides han probado ser la terapia más eficaz. Más que
antagonizar estas respuestas específicas en una forma dirigida, otro
enfoque es alterar la respuesta inmune, eso es, cambiar la
naturaleza de la respuesta inmunológica al alérgeno. La CRTH2 se
expresa preferentemente sobre células Th2 y es un receptor
quimoatrayente para la PGD2 que media la migración dependiente de
PGD-2 de los glóbulos rojos Th2. Los
quimioatrayentes son responsables del reclutamiento de ambas células
Th2 y otras células efectoras de inflamación alérgica, que pueden
aportar una base conceptual para el desarrollo de nuevas
estrategias terapéuticas en condiciones alérgicas.
Hasta ahora, se han informado pocos compuestos
con actividad antagonista de CRTH2 en la literatura de patentes.
Bayer AG reivindica el uso de Ramatroban
((3R)-3-(4-fluorobenceno-sulfonamido)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-propiónico)
para la profilaxis y tratamiento de enfermedades alérgicas tales
como asma, rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica (GB 2388540).
Además, se revelaron el ácido
(2-ter-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético
y el ácido
(2-etoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético
en Kyle F. et al en dos solicitudes de patente (US 5817756 y
WO 9507294, respectivamente).
Además, se ha informado la biodisponibilidad
oral del Ramatroban y su capacidad de inhibir la migración de
eosinófilos inducida por la prostaglandina D2 in vitro
(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
305(1), págs. 347-352 (2003)).
En la actualidad se ha hallado que los
compuestos de las Fórmulas generales (I) y (II) de la presente
invención son antagonistas del receptor de CRTH2. Estos compuestos
son útiles para el tratamiento de trastornos alérgicos/inmunes
tanto crónicos como agudos tales como asma alérgica, rinitis,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis,
enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, nefritis
alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial,
alergia a los alimentos, trastornos de mastocitos sistémicos, choque
anafiláctico, urticaria, eczema, prurito, inflamación, lesión por
reperfusión isquémica, trastornos cerebrovasculares, pleuritis,
colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con eosinófilos, tales
como síndrome de Chrug-Strauss y sinusitis,
enfermedades relacionados con basófilos, tales como leucemia
basofílica y leucocitosis basofílica.
Los compuestos de las Fórmulas generales (I) y
(II), especialmente los mencionados como preferidos, muestran
elevada selectividad hacia el receptor de CRTH2. No se observaron
efectos antagonistas (IC_{50} > 10 \muM) sobre por ejemplo,
el receptor D2 de prostaglandina DP1; el receptor PG12 (IP), los
receptores de PGE2 (EP1, EP2, EP3, EP4), el receptor de PGF2 (FP),
receptor de tromboxano A2 (TxA2), receptores de leucotrieno
(CysLT1, CysLT2, LTB4), receptor de complemento (C5a), receptores de
la angiotensina (AT1, AT2) o receptores de serotonina 5HT2c.
La solubilidad de los compuestos de las Fórmulas
generales (I) y (II) en buffer a pH 7 es, en general, >800
\mug/ml.
En ensayos in vitro con microsomas de
hígado de rata y perro, o con hepatocitos humanos y ratas revelaron
una alta estabilidad metabólica para los compuestos de las Fórmulas
generales (I) y (II), especialmente para los compuestos mencionados
como preferidos.
Los compuestos de las Fórmulas generales (I) y
(II), especialmente los mencionados como preferidos, no interfieren
con las enzimas P-450 de citocromo, por ejemplo no
se degradan ni inhiben tales enzimas.
Se han observado excelentes perfiles
farmacocinéticos para los compuestos de las Fórmulas generales (I) y
(II), especialmente para los compuestos mencionados como
preferidos, después de la administración oral (10 mg/kg) a ratas y
perros (biodisponibilidad 20-80%, T_{max} 30 min,
C_{maz} 2000-6000 ng/ml, aclaramiento bajo,
T_{1/2} 4-8 horas).
Los compuestos de las Fórmulas generales (I) y
(II), especialmente los mencionados como preferidos, son eficaces
in vitro, inhibiendo la migración de eosinófilos inducida por
PRGD-2 u otras células que expresan la CRTH2 en un
ensayo de migración de células. Se han desarrollado una cantidad de
técnicas para ensayar tal migración quimiotáctica (ver, por
ejemplo, Leonard et al., 1995, "Measurement of \alpha- y
\beta-Chemokines", en Current Protocols in
Immunology, 6.12.1-6.12.28, Ed. Coligan et
al., John Wiley & Sons, Inc. 1995). Los compuestos de la
presente invención se ensayaron utilizando un protocolo de acuerdo
con H. Sugimoto et al (J. Pharmacol Exp Ther. 2003,
305(1), 347-52), o según se describe de aquí
en adelante: los eosinófilos purificados se rotularon con un tinte
fluorescente, es decir calceína-AM y se cargó en
insertos superiores BD Falcon FluoroBlock. Los compuestos de ensayo
se diluyeron y se incubaron con eosinófilos en los insertos
superiores BD Falcon FluoroBlock durante 30 minutos a 37ºC en un
incubador de CO_{2} húmedo. Una cantidad constante de PGD2 se
agregó a la cámara inferior BD Falcon FluoroBlock, a una
concentración conocida que tiene efecto quimiotáctico sobre las
células CRTH2. Como control, al menos una alícuota en el pocillo
superior no contiene el compuesto de ensayo. Se combinaron los
insertos con las cámaras y se incubaron durante 30 min a 37ºC en una
incubadora de CO_{2} húmedo. Después de un período de incubación,
se contó la cantidad de células migratorias en la cámara inferior
utilizando un lector fluorescente, es decir un lector de placa
Applied Biosystems Cyto Fluor 4000. La contribución de un compuesto
de ensayo a la actividad quimiotáctica de la PGD2 se midió
comparando la actividad quimiotáctica de las alícuotas que
contienen sólo el buffer de dilución con la actividad de alícuotas
que contienen un compuesto de ensayo. Si la adición del compuesto
de ensayo a la solución da por resultado una disminución de la
cantidad de células detectadas en la cámara inferior con relación a
la cantidad de células detectadas utilizando una solución que
contiene sólo PGD2, luego se identificó un antagonista de la
inducción de PGD2 de la actividad quimiotáctica de los
eosinófilos.
Los compuestos de las Fórmulas generales (I) y
(II), especialmente los mencionados como preferidos, son eficaces
in vivo mediante la supresión de reacciones alérgicas en
animales sensibles a la ovalbúmina, tal como la infiltración de
eosinófilos en el pulmón, tos, y mejora de la función respiratoria.
Tales modelos de animales son conocidos para una persona experta en
la técnica, ver, por ejemplo, W. Elwood et al. (Int. Arch.
Allergic Immunol. 1992, 99, 91-97).
Los siguientes párrafos aportan definiciones de
los diversos restos químicos que componen los compuestos de acuerdo
con la invención y están destinados a aplicarse uniformemente a
través de la memoria descriptiva a menos que se establezca
expresamente una definición más amplia.
El término "alquilo
C_{1}-C_{5}", solo o en combinación con otros
grupos, significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con
1-5 átomos de carbono como por ejemplo metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo,
ter-butilo, isobutilo y los pentilos isoméricos. Se prefieren
los grupos con 1 a 3 átomos de carbono. Este grupo de alquilo
C_{1}-C-_{5} puede estar
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
en forma independiente de ciano, halógeno, hidroxi, cicloalquilo,
arilo, alquenilo C_{2}-C-_{5},
alcoxi C_{1}-C-_{5}, alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
amino y carboxi. Si el alquilo
C_{1}-C-_{5} está sustituido,
con preferencia representa trifluorometilo.
El término
"alquilo-C_{0}-C_{5}-carbonilo",
solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo
R-CO-, en donde R es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, según se definió anteriormente; son
ejemplos de ello, formilo, acetilo, propionilo, butirilo,
isobutirilo y similares.
El término "alquenilo
C_{2}-C_{5}-carbonilo", solo
o en combinación con otros grupos, significa un grupo
R'-CO-, en donde R' es un grupo alquenilo de cadena
recta o ramificada con 2 a 5 átomos de carbono; son ejemplos de
ello, acrilo, metacrilo, crotonoílo y dimetilacrilo.
El término "alquilo
C_{1}-C_{5}-carbamoílo", solo
o en combinación con otros grupos, significa un grupo
R''-NH-CO en donde R'' es un grupo
alquilo C_{1}-C_{5} según se definió
anteriormente; ejemplos de ello son metilcarbamoílo,
etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo,
butilcarbamoílo, ter-butilcarbamoílo y similares.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{5}", solo o en combinación con otros
grupos, significa un grupo de la fórmula R''-O- en
donde R'' es un grupo alquilo C_{1}-C_{5} según
se definió anteriormente, son ejemplos de ello, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi y ter-butoxi, con preferencia metoxi y
etoxi.
El término "arilo", solo o en combinación
con otros grupos, significa un grupo carbocíclico aromático de 6 a
14 átomos de carbono con un único anillo o anillos condensados
múltiples en donde dicho(s) anillo(s) está/están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
en forma independiente del grupo integrado por oxo, ciano,
halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5},
alquenilo C_{2}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, amino y carboxi. Arilo preferido
incluye fenilo o naftilo donde porta opcionalmente uno o más
sustituyentes, con preferencia uno o dos sustituyentes, cada uno
seleccionado en forma independiente de ciano, halógeno, hidroxi,
alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, amino y carboxi.
El término "aril-alquilo
C_{1}-C_{5}", solo o en combinación con otros
grupos, significa un grupo alquilo C_{1}-C_{5}
con un sustituyente arilo en donde el grupo arilo es según se
definió anteriormente.
El término
"aril-carbonilo", solo o en combinación con
otros grupos, significa un grupo de la Fórmula
Ar-CO- en donde Ar es un grupo arilo según se
definió anteriormente; ejemplos de ello son,
fenil-carbonilo y
naftil-carbonilo.
El término "aril
C_{1}-C_{5}-alquil-carbonilo",
solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo
C_{1}-C_{5}-alquil-carbonilo
que tiene un sustituyente arilo en donde el grupo arilo es según se
definió anteriormente.
El término
"aril-C_{1}-C_{5}-alcoxi-carbonilo",
solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo
C_{1}-C_{5}-alcoxi-carbonilo
que tiene un sustituyente arilo en donde el grupo arilo es según se
definió anteriormente.
El término
"aril-carbamoílo", solo o en combinación con
otros grupos, significa un grupo de la Fórmula
Ar-NH-CO- en donde Ar es un grupo
arilo según se definió anteriormente.
El término
"aril-tiocarbamoílo", solo o en combinación con
otros grupos, significa un grupo de la Fórmula
Ar-NH-C(=S)- en donde Ar es un grupo
arilo según se definió anteriormente.
El término "aril-alquil
C_{1}-C_{5}-carbamoílo", solo
o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la Fórmula
Ar-alquilo
C_{1}-C_{5}-NH-CO-
en donde Ar es un grupo arilo según se definió anteriormente.
El término "aril-alquil
C_{1}-C_{5}-tiocarbamoílo",
solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la
Fórmula Ar-alquilo
C_{1}-C_{5}-NH-C(=S)-
en donde Ar es un grupo arilo según se definió anteriormente.
El término "cicloalquilo" solo o en
combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarbonado
cíclico saturado no sustituido que contiene de 3 a 15, con
preferencia, 3 a 6, átomos de carbono. Ejemplos representativos de
cicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo,
con preferencia, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En grupos
de cicloalquilo policíclicos uno de los anillos distales pueden ser
aromáticos, por ejemplo, 1-indanilo,
2-indanilo, tetrahidronaftaleno, y similares.
El término
"cicloalquil-carbonilo", solo o en combinación
con otros grupos, significa un grupo carbonilo que tiene un
sustituyente cicloalquilo en donde el grupo cicloalquilo es según se
definió anteriormente.
El término "cicloalquil-alquil
C_{1}-C_{5}-carbonilo", solo
o en combinación con otros grupos, significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}-carbonilo que tiene
un sustituyente cicloalquilo en donde el grupo cicloalquilo es
según se definió anteriormente.
El término "cicloalquil-alcoxi
C_{1}-C_{5}-carbonilo", solo
o en combinación con otros grupos, significa un grupo alcoxi
C_{1}-C_{5}-carbonilo que tiene
un sustituyente cicloalquilo en donde el grupo cicloalquilo es
según se definió anteriormente.
El término
"cicloalquil-carbamoílo", solo o en combinación
con otros grupos, significa un grupo de la Fórmula
cicloalquil-NH-C(=S)- en donde el
grupo cicloalquilo es según se definió anteriormente.
El término "heteroarilo" significa un grupo
heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático de anillo
fusionado bicíclico o (menos preferido), tricíclico, que tiene con
preferencia de 5 a 14, especialmente de 5 a 10 miembros de anillo
de los cuales 1 a 3, especialmente 1 a 2, son heteroátomos
seleccionados del grupo integrado por oxígeno, nitrógeno, y azufre,
mientras que los restantes miembros de anillo son átomos de carbono.
Heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes, con preferencia uno o dos sustituyentes, cada uno
seleccionado en forma independiente de ciano, halógeno, hidroxi,
alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, amino y carboxi. Ejemplos
particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo,
pirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo,
benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo,
ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo,
pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo,
tetrazolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o
benzoquinolilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen tienilo,
piridilo o furilo, en donde dichos grupos portan opcionalmente uno
o más sustituyentes, con preferencia uno o dos sustituyentes, cada
uno seleccionado en forma independiente de ciano, halógeno, hidroxi,
alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, amino y
carboxi.
carboxi.
El término "heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{5}", solo o en combinación con otros
grupos, significa un grupo alquilo C_{1}-C_{5}
que tiene un sustituyente heteroarilo en donde el grupo heteroarilo
es según se definió anteriormente.
El término
"heteroaril-carbonilo", solo o en combinación
con otros grupos, significa un grupo de la Fórmula
Het-CO- en donde Het es un grupo heteroarilo según
se definió anteriormente.
El término "heteroaril-alquil
C_{1}-C_{5}-carbonilo", solo
o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la Fórmula
Het-alquilo
C_{1}-C_{5}-CO- en donde Het es
un grupo heteroarilo según se definió anteriormente.
El término "heteroaril-alcoxi
C_{1}-C_{5}-carbonilo", solo
o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la Fórmula
Het-C_{1}-C_{5}-alcoxi-CO-
en donde Het es un grupo heteroarilo según se definió
anteriormente.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor, cloro y bromo.
Grupos formadores de sal son grupos o radicales
que tienen propiedades básicas o ácidas. Los compuestos que tienen
al menos un grupo básico o al menos un radical básico, por ejemplo
amino, un grupo amino secundario que no forman un enlace peptídico
o un radical piridilo, puede formar sales de adición con ácido, por
ejemplo con ácidos inorgánicos. Cuando varios grupos básicos están
presentes, se pueden formar sales de adición con mono o
poliácidos.
Los compuestos que tienen grupos ácidos, tal
como un grupo carboxi o un grupo hidroxi fenólico, pueden formar
sales metálicas o de amonio, tales como sales de metal alcalino o
alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o
calcio, o sales de amonio amoníaco o aminas orgánicas adecuadas,
tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o
tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases
heterocíclicas, por ejemplo,
N-etil-piperidina o
N,N'-dimetilpiperazina. Son posibles las mezclas de
sales.
Los compuestos que tienen tanto grupos ácidos
cómo grupos básicos pueden formar sales internas.
A los fines de aislamiento o purificación, como
también en el caso de compuestos que se utilizan además como
intermediarios, es posible además utilizar sales que no son
aceptables para uso farmacéutico, por ejemplo los picratos. Sólo se
pueden utilizar sales no-tóxicas aceptables para uso
farmacéutico con fines terapéuticos, y por lo tanto, esas sales son
las que se prefieren.
La expresión "sales aceptables para uso
farmacéutico" abarca o bien sales con ácidos inorgánicos o ácidos
orgánicos como ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido
maleico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido metansulfónico,
ácido p-toluensulfónico, y similares que no son
tóxicos para organismos vivos. En caso que el compuesto de la
fórmula general (I) es ácido en naturaleza la expresión abarca
sales con una base inorgánica como una base alcalina o alcalina
térrea, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
hidróxido de calcio, y similares que son además
no-tóxicos para organismos vivos.
Un primer aspecto de la presente invención se
refiere a nuevos derivados de tetrahidropiridoindol de la fórmula
general (I):
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
en forma independiente hidrógeno,
C_{1}-C_{5}-alquilo,
C_{1}-C_{5}-alcoxi, halógeno,
nitro, ciano o formilo; y
R^{5} representa
alquil-C_{0}-C_{5}-carbonilo,
alquenil-C_{2}-C_{5}-carbonilo,
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-carbonilo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-carbamoílo,
aril-tiocarbamoílo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-alquil
C_{1}-C_{5}-tiocarbamoílo,
cicloalquil-carbonilo,
cicloalquil-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
cicloalquil-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
cicloalquil-carbamoílo,
heteroaril-carbonilo,
heteroaril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo
o
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo;
con la condición de que cuando R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} representan hidrógeno, R^{5} no es un grupo
etoxi-carbonilo o un grupo
ter-butoxicarbonilo;
o sales de los mismos.
La presente invención además se refiere a
derivados de tetrahidropiridoindol de la Fórmula general (I), en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
en forma independiente hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{5},
-alcoxi-C_{1}-C_{5}, halógeno,
nitro, ciano o formilo; y
R^{5} representa
alquil-C_{0}-C_{5}-carbonilo,
alquenil-C_{2}-C_{5}-carbonilo,
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo
alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-carbonilo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-alcoxi
C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-carbamoílo,
cicloalquil-carbonilo,
cicloalquil-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
cicloalquil-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
heteroaril-carbonilo,
heteroaril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo
o
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo;
con la condición de que cuando R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} representan hidrógeno, R^{5} no es un grupo
etoxi-carbonilo o un grupo
ter-butoxicarbonilo.
En una realización preferida, la presente
invención se refiere a derivados de tetrahidropiridoindol de la
Fórmula general (I), en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
en forma independiente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5} o halógeno; y
R^{5} representa
alquil-C_{0}-C_{5}-carbonilo,
alquenil-C_{2}-C_{5}-carbonilo,
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-carbonilo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-alcoxi-C1-C5-carbonilo,
aril-carbamoílo,
aril-tiocarbamoílo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-tiocarbamoílo,
cicloalquil-carbonilo,
cicloalquil-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
cicloalquil-carbamoílo o
heteroaril-carbonilo;
con la condición de que cuando R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} representan hidrógeno, R^{5} no es un grupo
etoxi-carbonilo o un grupo
ter-butoxicarbonilo.
Cualquier referencia, mencionada anteriormente o
de aquí en adelante, a un compuesto de Fórmula general (I) o (II)
debe entenderse como se refiere además a enantiómeros ópticamente
puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros
ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos
diastereoisoméricos, mezclas de racematos diastereoisoméricos, meso
formas y sales [sólo las aceptables para uso farmacéutico en caso de
un compuesto de Fórmula general (II) de tales compuestos, según sea
apropiada y expediente.
Derivados de tetrahidropiridoindol preferidos de
Fórmula general (I) son aquellos en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} representan hidrógeno.
En una realización preferida, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} representan en forma independiente alquilo
C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halógeno, nitro, ciano o formilo,
especialmente alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{3} o halógeno.
En otra realización preferida, uno o dos
sustituyentes seleccionados de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
representan en forma independiente metilo, trifluorometilo, metoxi,
fluoro, cloro o bromo.
En una realización muy preferida R^{2} se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, halógeno y trifluorometilo,
especialmente de alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno y
trifluorometilo; R^{3} es hidrógeno o halógeno, especialmente
hidrógeno; y R^{1}, y R^{4} son ambos hidrógeno.
En una realización más especialmente preferida,
R^{2} se selecciona de metilo, fluoro, cloro, bromo y
trifluorometilo; R^{3} es hidrógeno o cloro, especialmente
hidrógeno; y R^{1}, y R^{4} son ambos hidrógeno.
En una realización particularmente preferida,
R^{5} se selecciona del grupo integrado por
2-ciclohexil-2-fenil-acetilo;
2-naftalen-1-il-acetilo;
2-naftalen-2-il-acetilo;
3-ciclopentil-propionilo;
3-fenil-propionilo; acetilo;
difenilacetilo; hexanoílo;
(E)-but-2-enoílo;
9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo;
benciloxicarbonilo; butoxicarbonilo; fenilacetilo; etilcarbamoílo;
2-bromo-3-metil-benzoílo;
2-bromo-5-metil-benzoílo;
2-metoxi-benzoílo;
3,4,5-trimetoxi-benzoílo;
3,5-bis-trifluorometil-benzoílo;
3,5-dimetoxi-benzoílo;
3-cloro-benzoílo;
4-bromo-benzoílo;
4-cloro-benzoílo;
4-metoxi-benzoílo;
4-ter-butil-benzoílo;
4-trifluorometoxi-benzoílo;
4-trifluorometil-benzoílo; benzoílo;
fenilcarbamoílo;
4'-etil-bifenil-4-carbonilo;
bifenil-2-carbonilo;
bifenil-4-carbonilo;
2-metoxi-naftalen-1-carbonilo;
4-metoxi-naftalen-1-carbonilo;
2-etoxi-naftalen-1-carbonilo;
naftalen-1-carbonilo;
ciclohexan-carbonilo;
ciclopropan-carbonilo;
piridin-3-carbonilo;
2-cloro-6-metil-piridin-4-carbonilo;
piridin-4-carbonilo;
furan-2-carbonilo;
furan-3-carbonilo;
2-metil-furan-3-carbonilo;
3-metil-furan-2-carbonilo;
5-bromo-furan-2-carbonilo;
pirazin-2-carbonilo,
benzo[b]tiofen-2-carbonilo;
5-cloro-tiofen-2-carbonilo;
3-metil-tiofen-2-carbonilo;
5-metil-tiofen-2-carbonilo;
tiofen-2-carbonilo y
tiofen-3-carbonilo.
Con mayor preferencia R^{5} representa
fenil-carbonilo o naftil-carbonilo
(especialmente
naftalen-1-carbonilo), en donde el
resto fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con uno o más,
especialmente con uno o dos, sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5} y halógeno. Si R^{5} representa
fenil-carbonilo sustituido, los sustituyentes con
preferencia se seleccionan de alquilo
C_{1}-C_{5}, tal como especialmente metilo, y
halógeno, tal como especialmente fluoro, cloro y bromo. Si R^{5}
representa naftil-carbonilo sustituido, los
sustituyentes se seleccionan con preferencia de alcoxi
C_{1}-C_{5}, tal como especialmente metoxi y
etoxi, y halógeno, tal como especialmente fluoro.
Un grupo de compuestos preferidos son aquellos
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan hidrógeno,
R^{5} representa un grupo
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
un grupo
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
un grupo aril-carbonilo o un grupo
heteroaril-carbonilo, especialmente un grupo
aril-carbonilo, con mayor preferencia
naftalen-1-carbonilo.
Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan hidrógeno
y R^{5} representa un grupo
C_{1}-C_{5}-alcoxi-carbonilo,
un grupo fenil
alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
un grupo naftalen-1-carbonilo o un
grupo tiofen-2-carbonilo.
En una realización preferida la presente
invención se refiere a derivados de tetrahidropiridoindol de la
Fórmula general (I), en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
en forma independiente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{3} o halógeno; y
R^{5} representa
alquil-C_{0}-C_{5}-carbonilo;
alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo;
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo;
alquenil-C_{2}-C_{5}-carbonilo;
cicloalquil-C_{3}-C_{6}-carbonilo;
cicloalquil-C_{3}-C_{6}-alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo;
cicloalquil-C_{3}-C_{6}-carbamoílo;
cicloalquil-C_{3}-C_{6}-tiocarbamoílo;
fenil-carbonilo o
fenil-alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo
en donde el resto fenilo de estos dos grupos puede estar mono-,
di-, tri- o tetra-sustituido con sustituyentes
seleccionados en forma independiente de alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halógeno, trifluorometilo y
trifluorometoxi, mono-sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o mono-sustituido
con un grupo fenilo que a su vez puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3};
fenil-alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo;
fenil-carbamoílo o
fenil-tiocarbamoílo en donde estos dos grupos están
opcionalmente en forma independiente mono- o
poli-sustituido con alquilo
C_{1}-C_{5} y/o halógeno;
fenil-alquil-C_{1}-C_{3}-carbamoílo;
fenil-alquil-C_{1}-C_{3}-tiocarbamoílo;
bifenil-carbamoílo;
naftil-carbonilo,
naftil-alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo
o naftil-carbamoílo en donde los restos naftilo de
estos tres grupos están opcionalmente mono- o
poli-sustituidos con sustituyentes seleccionados en
forma independiente de alquilo C_{1}-C_{3}-,
alcoxi C_{1}-C_{3} y halógeno;
fluorenil-carbonilo, opcionalmente sustituido con
oxo;
fluorenil-alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo;
o grupos heteroaril-carbonilo de cinco a nueve
miembros que contienen de uno a tres, con preferencia 1 o 2,
heteroátomos seleccionados en forma independiente de oxígeno,
nitrógeno y azufre en donde dichos grupos pueden estar sustituidos
con uno o dos grupos seleccionados en forma independiente de alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halógeno y trifluorometilo; con la
condición de que cuando R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
representan hidrógeno, R^{5} no es un grupo
etoxi-carbonilo o un grupo
ter-butoxicarbonilo.
La presente invención además se refiere a
derivados de tetrahidropiridoindol de la Fórmula general (I), en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
en forma independiente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{3} o halógeno; y
R^{5} representa
alquil-C_{0}-C_{5}-carbonilo;
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo;
alquenil-C_{2}-C_{5}-carbonilo;
cicloalquil-C_{3}-C_{6}-carbonilo;
cicloalquil-C_{3}-C_{6}-alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo;
cicloalquil-C_{3}-C_{6}-alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo;
fenil-carbonilo o
fenil-alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo
en donde el resto fenilo de dichos grupos puede estar
independientemente mono-, di- o tri-sustituido con
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halógeno, trifluorometilo o
trifluorometoxi, o mono-sustituido con un grupo
fenilo donde a su vez puede estar sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3}; naftil-carbonilo;
fluorenil-alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo;
o grupos heteroaril-carbonilo de cinco o seis
miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados en
forma independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre en donde dichos
grupos pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados
en forma independiente de alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3}, halógeno y
trifluorometilo;
con la condición de que cuando R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} representan hidrógeno, R^{5} no es un grupo
etoxi-carbonilo o un grupo
ter-butoxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos preferidos de Fórmula
general (I) se seleccionan del grupo integrado por:
ácido
(2-benciloxicarbonil-1, 2,
3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-butoxicarbonil-1, 2, 3,
4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil-1,
2, 3,
4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-acetil-1, 2, 3,
4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-fenilacetil-1, 2, 3,
4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-1, 2, 3,
4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-ciclohexancarbonil-1, 2, 3,
4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(4-metoxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-ciclopropancarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-metoxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-ciclopentil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-fenil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-ter-butil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-((E)-but-2-enoílo)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3,5-dimetoxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-difenilacetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-hexanoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-bromo-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-benzoil-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(pirazin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-5-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-cloro-6-metil-piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(bifenil-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(5-bromo-furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-metil-furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-metil-furan-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(benzo[b]tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(furan-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-naftalen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(tiofen-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-ciclohexil-2-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético
rac.;
ácido
(2-fenilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-etilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(2-etoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-metil-tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(5-metil-tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
y
ácido
[2-(piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos especialmente preferidos de acuerdo
con la Fórmula general (I) son:
ácido
[2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-benzoil-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(4-bromo-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]
acético y;
ácido
[2-(furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]
acético.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización muy preferida, la invención
se refiere a un compuesto de Fórmula general (I) seleccionado del
grupo integrado por:
ter-butil éster del ácido
5-carboximetil-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico;
ter-butil éster del ácido
5-carboximetil-8-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico;
ter-butil éster del ácido
5-carboximetil-6-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico;
ter-butil éster del ácido
5-carboximetil-7-metil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico;
ter-butil éster del ácido
5-carboximetil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico;
ter-butil éster del ácido
8-bromo-5-carboximetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico;
ter-butil éster del ácido
5-carboximetil-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico;
ácido
[7-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[6-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-cloro-benzoil)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-cloro-benzoil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-bromo-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-cloro-benzoil)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[6-cloro-2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-bromo-2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-fluoro-2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[7-cloro-2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[7-metil-2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-metil-2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-fluoro-2-(2-metoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-fluoro-2-(4-metoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(2-metoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(4-metoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-metoxi-naftalen-1-carbonil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-metoxi-naftalen-1-carbonil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
2-(2-metoxi-naftalen-1-carbonil)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-etoxi-naftalen-1-carbonil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-etoxi-naftalen-1-carbonil)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-metoxi-naftalen-1-carbonil)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3,5-difluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3,4,5-trifluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2,3,4,5-tetrafluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-benzoil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-8-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-7,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-8-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-8-ter-butil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-7-cloro-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-7,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[7-cloro-2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[7-metil-2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-bromo-2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-bromo-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[6-cloro-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[7-cloro-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-metil-2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[6-cloro-2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[6-cloro-2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[7-metil-2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-metil-2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-bromo-2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-fluoro-2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-fluoro-2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-bromo-2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-bromo-2-(2-etoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-etoxi-naftalen-1-carbonil)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(2-etoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-metoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(5-bromo-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-metil-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-metil-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(bifenil-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-fluoro-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-metoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
2-(9-oxo-9H-fluoren-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(9H-fluoren-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(9H-fluoren-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2,4,6-trifluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-ciclohexil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(1H-indol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-fluoro-fenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-o-tolilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-m-tolilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-p-tolilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-bencilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-fenetilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(naftalen-1-ilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(naftalen-2-ilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(bifenil-2-ilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-ciclohexilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(2-cloro-fenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-fluoro-feniltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-feniltiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-fenetiltiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-ciclohexiltiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benciltiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido[2-(2-cloro-feniltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-p-toliltiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-m-toliltiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético
y
ácido
(2-o-toliltiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objetivo de la invención se refiere a
compuestos, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, para uso
como medicamentos, en donde dichos compuestos se seleccionan del
grupo integrado por derivados de tetrahidropiridoindol de la
siguiente Fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} representan
en forma independiente hidrógeno,
C_{1}-C_{5}-alquilo,
C_{1}-C_{5}-alcoxi, halógeno,
nitro, ciano o formilo;
R^{10} representa
alquil-C_{0}-C_{5}-carbonilo,
alquenil-C_{2}-C_{5}-carbonilo,
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-carbonilo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-carbamoílo,
aril-tiocarbamoílo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-tiocarbamoílo,
cicloalquil-carbonilo,
cicloalquil-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
cicloalquil-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
cicloalquil-carbamoílo,
heteroaril-carbonilo,
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{5}-carbonilo
o
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo;
La presente invención además se refiere a
compuestos de Fórmula general (II) para su uso como medicamento, en
donde
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} representan
en forma independiente hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{5},
alcoxi-C_{1}-C_{5}, halógeno,
nitro, ciano o formilo; y
R^{10} representa
alquil-C_{0}-C_{5}-carbonilo,
alquenil-C_{2}-C_{5}-carbonilo,
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-carbonilo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-carbamoílo,
cicloalquil-carbonilo,
cicloalquil-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
cicloalquil-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
heteroaril-carbonilo,
heteroaril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo
o
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo.
La presente invención además se refiere a
composiciones farmacéuticas que contienen al menos un derivado de
tetrahidropiridoindol de la Fórmula general (II), o sus sales
aceptables para uso farmacéutico, y materiales de vehículos inertes
y/o adyuvantes.
Las realizaciones preferidas descritas para los
compuestos de Fórmula general (I) además se prefieren con respecto
al uso farmacéutico de los compuestos de la presente invención tal
como su uso como medicamento y su uso en composiciones
farmacéuticas, especialmente para el tratamiento de las enfermedades
mencionadas en la pre-
sente.
sente.
Composiciones farmacéuticas que contienen al
menos un derivado de tetrahidropiridoindol de Fórmula general (II)
son particularmente útiles para la prevención o tratamiento de
enfermedades seleccionadas del grupo integrado por los trastornos
inmunes/alérgicos tanto crónicos como agudos tales como asma
alérgica, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
dermatitis, enfermedad del intestino inflamatoria, artritis
reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica,
asma bronquial, alergia a los alimentos, trastornos sistémicos de
células mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, prurito,
inflamación, lesión por reperfusión isquémica, trastornos
cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades
relacionados con eosinófilos, tales como Síndrome de
Churg-Strauss y sinusitis, y enfermedades
relacionados con basófilos, tales como leucemia basofílica y
leucocitosis
basofílica.
basofílica.
En una realización preferida de la invención,
dicha cantidad está comprendida entre 1 mg y 1000 mg por día,
particularmente de 2 mg a 500 mg por día, más particularmente de 5
mg a 200 mg por día.
Más aún, la presente invención además se refiere
a un proceso para la preparación de una composición farmacéutica
que contiene al menos un derivado de tetrahidropiridoindol de
acuerdo con la Fórmula general (II) mezclando uno o más
ingredientes activos de acuerdo con la Fórmula general (II) con
materiales de vehículos inertes y/o adyuvantes de una manera
conocida per se.
La presente invención además se refiere al uso
de un derivado de tetrahidropiridoindol de acuerdo con la Fórmula
general (II) en la preparación de un medicamento para la prevención
o tratamiento de estados patológicos mencionados en la
presente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
administrar por vía enteral, tal como por vía oral (por ejemplo en
la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas
de gelatina blandas y duras, soluciones, emulsiones o
suspensiones), por vía nasal (por ejemplo, en la forma de esprays
nasales), por vía rectal (por ejemplo en la forma de supositorios),
o por vía dérmica. Sin embargo, la administración también se puede
efectuar por vía parenteral, tal como por vía intravenosa o
intramuscular (por ejemplo, en la forma de soluciones para
inyeccio-
nes).
nes).
Composiciones farmacéuticas que contienen al
menos un compuesto de la Fórmula general (II) se pueden procesar
con materiales vehiculares orgánicos o inorgánicos, y/o adyuvantes,
para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas
y cápsulas de gelatina dura. Se puede utilizar lactosa, almidón de
maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico, o sus sales, etc.,
por ejemplo, como tales materiales vehiculares o adyuvantes para
comprimidos, grageas, y cápsulas de gelatina dura. Vehículos o
adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda, son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias
semi-sólidas y polioles líquidos, etc.
Vehículos o adyuvantes adecuados para la
producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertida, glucosa etc.. Vehículos o adyuvantes
adecuados para soluciones para inyecciones son, por ejemplo, agua,
alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Vehículos o
adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites
naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos o líquidos, etc.
Los componentes descritos anteriormente para
composiciones inyectables o administrados por vía oral son meramente
representativos. Otros materiales como así también técnicas de
procesamiento y similar se establecen en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 20^{th} Edition, 2001, Marck
Publishing Company, Easton, Pennsylvania, la cual se incorpora a la
presente como referencia.
Estas composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención se pueden administrar además en formas de liberación
sostenida o utilizando sistemas de administración de fármacos de
liberación sostenida.
Otro objetivo de la invención es un proceso para
preparar derivados de tetrahidropiridoindol de acuerdo con la
Fórmula general (I). Compuestos de acuerdo con la Fórmula general
(I) de la presente invención se preparan de acuerdo con la
secuencia general de reacciones delineadas en los esquemas a
continuación, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
son según se definieron en la Fórmula general (I). Los compuestos
obtenidos además se pueden convertir en su sal aceptable para uso
farmacéutico de una manera conocida per se.
Los compuestos de la invención se pueden obtener
por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, lo que
significa métodos utilizados de aquí en adelante o descritos en la
literatura, por ejemplo los descritos en Larock R. C. en
"Comprehensive organic transformations: a guide to functional
group preparations", VCH publishers,
(1999).
(1999).
En las reacciones descritas de aquí en adelante,
puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por
ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, en donde éstos
se desean en el producto final, para evitar su participación no
deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se
pueden utilizar de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo
ver Greene T. W. y Wuts P. G. M. in "Protective groups in
organic synthesis" Wiley-Interscience
(1999).
En general, derivados de tetrahidropiridoindol
de Fórmula general (I) se preparan según se muestra en los Esquemas
1 y 2, condensando la fenilhidrazina de Fórmula 1 y clorhidrato de
4-piperidona monohidrato de Fórmula 2 en una
síntesis de indol Fischer para producir tetrahidropiridoindol de
Fórmula 3, utilizando condiciones conocidas por una persona experta
en la técnica (por ejemplo, M. H. Block et al., J. Med.
Chem. (2002), 45, 3509-3523). El
átomo de nitrógeno en la Fórmula 3 se protege con un grupo protector
(PG), tal como alcoxicarbonilo, con preferencia
ter-butoxicarbonilo, o benciloxicarbonilo, en condiciones
estándar, dando un compuesto de Fórmula 4. Luego, el compuesto de
Fórmula 4 se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula
L-CH_{2}CO_{2}R en donde R es un grupo alquilo,
con preferencia etilo o ter-butilo y L es un grupo saliente,
en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, hidruro de
sodio, ter-butanolato de potasio o similar, en un solvente
adecuado, tal como acetona, tetrahidrofurano o dioxano, para generar
un compuesto de Fórmula 5. Adecuado para L es un grupo saliente tal
como halo, en particular bromo o cloro; mesiloxi o tosiloxi. Con
preferencia, el compuesto de Fórmula
L-CH_{2}CO_{2}R es bromo-acetato
de etilo. La desprotección en condiciones estándar da un
intermediario de Fórmula 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según se ilustra en el Esquema 2, el
intermediario de Fórmula 6 se hace reacción en el Paso a) con un
reactivo de Fórmula L-R^{5}, en donde R^{5} es
según se definió en la Fórmula general (I) mencionada anteriormente
y L es un grupo saliente, tal como hidroxi, o halo, en particular
cloro o bromo. R^{5} reactivo de transferencia de la Fórmula
L-R^{5} puede ser un cloroformiato (Método A); o
un haluro de acilo, con preferencia un cloruro ácido, o bromuro,
utilizado como tal (Método B); o generado in situ a partir
del correspondiente ácido con un reactivo de halogenación en
condiciones conocidas por una persona experta en la técnica, con
preferencia por medio de cloruro de oxalilo u oxicloruro de fósforo
(Método C); o un anhídrido de acilo, transfiriendo R^{5} en
presencia de una base, tal como trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina,
N-etil-morfolina,
N-metilpiperidina, o piridina, en un solvente
adecuado, tal como dicloro-metano, tetrahidrofurano,
o N,N-dimetilformamida, para dar un producto de
Fórmula 7.
En otro aspecto, se utiliza un ácido carboxílico
en presencia de un reactivo de acoplamiento (Método D), tales como
1,3-diciclohexilcarbodiimida,
diisopropilcarbodiimida, hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
y similar, en presencia de una base descrita anteriormente, para
dar una amida de Fórmula 7.
En otro aspecto, se utilizan isocianatos o
isotiocianatos (Método E) en presencia de una base para formar
productos de Fórmula 7.
La hidrólisis del grupo éster R en la Fórmula 7
se puede llevar a cabo utilizando procedimientos de rutina, según
los delineados en el Esquema 2, Paso b), por ejemplo agitando con
hidróxido de sodio acuoso, o ácido trifluoroacético para dar un
compuesto de Fórmula general (I).
Alternativamente, tetrahidropiridoindoles de
Fórmula general (I) se pueden sintetizar en tres pasos consecutivos
según lo delineado en el Esquema 3, partiendo del producto indol
Fischer antes mencionado de Fórmula 3, donde se hace reaccionar
primero en una reacción de sustitución con el reactivo mencionado
anteriormente de Fórmula L-R^{5}, utilizando
condiciones según las descritas en los Métodos A a E, para dar un
compuesto de Fórmula 8. La alquilación subsiguiente del nitrógeno
indol se puede llevar a cabo con un compuesto de la Fórmula
L-CH_{2}CO_{2}R antes mencionada, en donde R y
L es según se definió anteriormente, en condiciones según las
descritas en el Esquema 1 para la alquilación del compuesto de
Fórmula 4, para dar un precursor de Fórmula 7. La desprotección
final en condiciones estándar, según lo delineado en el Esquema 2,
Paso b) da un compuesto de Fórmula general (I).
\newpage
Esquema
3
A continuación la presente invención será
ilustrada por medio de ejemplos, los cuales no se deben considerar
limitantes al alcance de la invención.
- Ago
- ácido acético;
- BSA
- Albúmina de suero bovino
- Calc.
- calculado
- Ch_{2}cl_{2}
- diclorometano
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMF
- Dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- EDTA
- ácido etilendiamina tetraacético
- Et_{3}N
- Trietilamina
- ETOAc
- Acetato de etilo
- EtOH
- Etanol
- Ej.
- Ejemplo(s)
- FLIPR
- Lectora de Placas de Imagen Fluorescente
- g
- gramo
- h
- hora
- H_{2}O
- agua
- HCl
- ácido clorhídrico
- HBSS
- Solución salina equilibrada de Hank
- HEPES
- ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-etansulfónico
- HPLC
- Cromatografía Líquida de Alta Resolución
- k
- kilo
- K_{2}CO_{3}
- carbonato de potasio
- KHSO_{4}
- hidrógeno sulfato de potasio
- l
- litro
- LC
- Cromatografía Líquida
- LDA
- litio di-isopropil amida
- MeOH
- Metanol
- MgCl_{2}
- cloruro de magnesio
- MgSO_{4}
- sulfato de magnesio
- \mu
- micrones
- m
- milli
- M
- molar
- Me
- metilo
- MeOH
- metanol
- min
- minutos
- mol
- mol
- ESI-MS
- Espectroscopia de Masa por Ionización por Electroaspersión
- N
- Normalidad de solución
- NaHCO_{3}
- hidrógeno carbonato de sodio
- NaN_{3}
- azida de sodio
- Na_{2}CO_{3}
- carbonato de sodio
- NaCl
- Cloruro de sodio
- NaOH
- hidróxido de sodio
- Na_{2}SO_{4}
- sulfato de sodio
- NH_{4}OH
- acetato de amonio
- PyBOP
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio
- PBS
- solución salina bufferizada con fosfato
- PGD_{2}
- Prostaglandina D2
- PMSF
- fluoruro de fenil metilsulfonilo
- POCl_{3}
- oxicloruro de fósforo
- t_{R}
- tiempo de retención
- sat.
- saturado(a)
- THF
- Tetrahidrofurano
- Tris
- buffer de tris-(hidroximetil)aminometano
Las temperaturas se indican en grados Celsius
(ºC). A menos que se indique lo contrario, las reacciones tienen
lugar a temperatura ambiente (ta).
En las mezclas, las relaciones de partes de
mezclas de solvente o eluyente o reactivo en forma líquida se dan
como relaciones en volumen (v/v), a menos que se indique lo
contrario.
Condiciones de HPLC analítica según se utilizan
en los Ejemplos a continuación:
-LC-1: HPLC analítica sobre una
columna Xterra^{TM} MS C_{18} (50 x 2.1 mm, 5 \mum, Waters):
gradiente lineal de agua/0,06% de ácido fórmico
(LC-1) y acetonitrilo/0,06% de ácido fórmico (B) de
5% a 95% de B en 6 min; caudal de flujo 0,25 ml/min, detección a
215 nm.
-LC-2: HPLC analítica sobre una
columna GromSil MS C_{18} (50 x 2.1 mm, 5 \mum, Waters):
Gradiente lineal de agua/0,06% de ácido fórmico
(LC-1) y acetonitrilo/0,06% de ácido fórmico (B) de
5% a 95% de B en 6 min; caudal de flujo 0.25 ml/min, detección a
215 nm.
-LC-3: HPLC analítica sobre una
columna Waters XterraTM MS C_{18} (4,6 x 50 mm, 5 mm): Gradiente
lineal de agua/0,06% de ácido fórmico (A) y acetonitrilo/0,06% de
ácido fórmico (B) de 5% a 95% de B en 1 min; caudal de flujo 3
ml/min.
-LC-4: HPLC analítica sobre una
columna Zorbax SB-AQ (4,6 x 50 mm, 5 mm): Gradiente
lineal de agua/0.06% ácido fórmico (A) y acetonitrilo/0,06% de
ácido fórmico (B) de 5% a 95% B en 1 min; caudal de flujo 3
ml/min.
-LC-5: HPLC analítica sobre una
columna Zorbax SB-AQ (50 x 4,6 mm, 5 mm, Agilent
1100 equipado con una bomba binaria Dionex P580, un Detector de
Conjunto Fotodiodo Dionex PDA-100 y un espectrómetro
de masa Finnigan AQA): Gradiente lineal de agua/0,04% de TFA (A) y
acetonitrilo (B) de 5% a 95% B en 1 min; caudal de flujo 4,5
ml/min, detección a 210, 220, 230, 254 y 280 nm.
-LC-6: HPLC analítica sobre una
columna Waters XterraTM MS C_{18} (2,1 x 50 mm, 5 mm): Gradiente
lineal de agua/0,06% de ácido fórmico (A) y acetonitrilo/0,06% de
ácido fórmico (B) de 5% a 95% B en 2 min; caudal de flujo 0,75
ml/min.
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Intermediario
1
Una solución de
(2-ter-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acetato
de etilo (8,45 g, 23,6
mmol) en acetato de etilo (80 ml) se trató con una solución de HCl 3M en acetato de etilo (39,3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se azoetropeó dos veces con tolueno. El producto en bruto se suspendió en éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó. Finalmente, se obtuvo el compuesto del título puro en forma de un sólido color beige (5.49 g) en 79% de rendimiento. t_{R} (LC-2) 1,41 min; ESI-MS (ion positivo): m/z 259,33 [M+H]^{+} (calc 258,32 para C_{15}H_{18}N_{2}O_{2}).
mmol) en acetato de etilo (80 ml) se trató con una solución de HCl 3M en acetato de etilo (39,3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se azoetropeó dos veces con tolueno. El producto en bruto se suspendió en éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó. Finalmente, se obtuvo el compuesto del título puro en forma de un sólido color beige (5.49 g) en 79% de rendimiento. t_{R} (LC-2) 1,41 min; ESI-MS (ion positivo): m/z 259,33 [M+H]^{+} (calc 258,32 para C_{15}H_{18}N_{2}O_{2}).
Se suspendió clorhidrato de monohidrato de
4-piperidona (10 g, 65,1 mmol) y clorhidrato de
fenilhidrazina (9,4 g, 65,1 mmol) en etanol (200 ml) y se agitó a
reflujo durante toda la noche. El sólido resultante se filtró y se
lavó con éter dietílico para dar el compuesto del
sub-título puro (11,9 g) en 88% de rendimiento.
t_{R} (LC-2) 0,89; ESI-MS
(ion positivo): m/z 173,34 [M+H]^{+} (calc 172,23
para C_{11}H_{12}N_{2}).
Una solución de
di-ter-butil-dicarbonato (7,3 ml, 35,2 mmol)
en diclorometano seco (100 ml) se agregó a una mezcla de
clorhidrato de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol
(7,0g, 33,5 mmol) y DIEA (20 ml, 117 mmol) en diclorometano seco
(200 ml). Después de agitar a ta durante 2 h, se agregaron agua (100
ml) y solución de KHSO_{4} 2N acuosa (60 ml). La capa orgánica se
separó y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre
Mg_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó, dando el compuesto del
sub-título en bruto en forma de un aceite color
amarillo, donde se solidificó al asentarse y se utilizó en el
próximo paso sin purificación adicional. t_{R}
(LC-2) 2,31 min; ESI-MS (ion
positivo): m/z 295,37 [M+Na]^{+} (calc 272,34 para
C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}).
A una suspensión agitada de
2-ter-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol
bruto (33,5 mmol) y carbonato de cesio (25,1 g, 77,1 mmol) en
acetona seca se agregó bromoacetato de etilo (5,6 ml, 50,3 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a ta durante toda la noche y luego se
filtró sobre un tapón pequeño de celite. El filtrado se concentró a
presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (hexano/EtOAc 5:1) para dar compuesto del
sub-título puro en forma de aceite color amarillo
(8,45 g) en 70% de rendimiento (en dos pasos). t_{R}
(LC-2) 2,46 min; ESI-MS (ion
positivo): m/z 381,54 [M+Na]^{+} (calc 358,43 para
C_{20}H_{26}N_{2}O_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
2
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
4-bromofenilhidrazina con fenilhidrazina en el Paso
1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
3
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
4-metilfenilhidrazina con fenilhidrazina en el Paso
1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
4
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
3-metilfenilhidrazina con fenilhidrazina en el Paso
1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
5
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
3-clorofenilhidrazina con fenilhidrazina en el Paso
1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
6
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
4-clorofenilhidrazina con fenilhidrazina en el Paso
1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
7
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
2-clorofenilhidrazina con fenilhidrazina en el Paso
1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
8
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
4-fluorofenilhidrazina con fenilhidrazina en el
Paso 1a).
\newpage
Intermediario
9
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
2-metilfenilhidrazina con fenilhidrazina en el Paso
1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
10
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
3-fluorofenilhidrazina con fenilhidrazina en el
Paso 1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
11
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
3,4-diclorofenilhidrazina con fenilhidrazina en el
Paso 1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
12
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
4-trifluorometilhidrazina con fenilhidrazina en el
Paso 1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
13
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
4-ter-butilhidrazina con fenilhidrazina en el Paso 1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
14
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
3-cloro-4-metilhidrazina
con fenilhidrazina en el Paso 1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
15
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
3,4-dimetilhidrazina con fenilhidrazina en el Paso
1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
16
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
4-isopropilhidrazina con fenilhidrazina en el Paso
1a).
\newpage
Intermediario
17
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Intermediario 1, sustituyendo
3-cloro-4-metilhidrazina
con fenilhidrazina en el Paso 1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una solución agitada de
(2-ter-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acetato
de etilo (15 mg, 0,039 mmol) en THF (0,6 ml) se trató con 0,2 N
NaOH acuoso (0,29 ml, 0,058 mmol) a ta durante 15 min. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (2 ml) y se lavó con éter dietílico (2
ml), luego se neutralizó con HCl conc. (58 \mul), y se extrajo
con diclorometano. El solvente se evaporó y el producto en bruto se
recristalizó a partir de acetonitrilo para dar el compuesto puro en
forma de un sólido color amarillo: t_{R}
(LC-1) 2,16 min; ESI-MS (ion
positivo): m/z 353,32 [M+Na]^{+} (calc 330,38 para
C_{18}H_{22}N_{2}O_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una solución agitada del Intermediario 1 (29,5
mg, 0,10 mmol) y DIEA (51 \mul, 0,30 mmol) en diclorometano (1
ml) se agregó cloroformiato de bencilo (16 \mul, 0,11 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h, HCl 1N acuoso (2 ml).
La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución de NaHCO_{3}
saturado, luego se concentraron hasta sequedad para dar
(2-benciloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acetato
de etilo en bruto: t_{R} (LC-1) 2.52 min;
ESI-MS (ion positivo): m/z 393,19
[M]^{+} (calc 392,45 para
C_{23}H_{24}N_{2}O_{4}).
El compuesto del título se obtuvo utilizando las
condiciones para la hidrólisis del producto en bruto anterior
análogas al Ejemplo 1: t_{R} (LC-1) 2,22
min; ESI-MS (ión positivo): m/z 387,14
[M+Na]^{+} (calc 364,40 para
C_{21}H_{20}N_{2}O_{4}).
Los Ejemplos 3-5 de
la siguiente Tabla 1 se prepararon utilizando un procedimiento
análogo al descrito para el Ejemplo 2, sustituyendo el
cloroformiato de bencilo por los cloroformiatos
apropiados.
Ejemplos
6
Paso a): A una solución agitada del
Intermediario 1, clorhidrato de
(1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acetato
de etilo, 25,0 mg, 0,085 mmol) y DIEA (73 \mul, 0,425 mmol) en
diclorometano (0,5 ml) se agregó cloruro de naftoílo (15 mg, 0,11
mmol). La solución amarilla resultante se mantuvo bajo agitación a
TA durante 1 h y luego se desactivó mediante el agregado de
solución saturada acuosa NaHCO_{3} (2 ml). La capa orgánica se
separó y se lavó con agua (2 ml). Luego de eliminar el solvente, se
obtuvo etil
(2-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acetato
en bruto puro como un sólido vidrioso amarillo: t_{R}
(LC-2) 2,20 min; ESI-MS (ión
positivo): m/z 386,31 [M+Na]^{+}(calc 362,42
para C_{22}H_{22}N2O_{3}).
Paso b): Una solución de
(2-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acetato
de etilo en bruto (0,085 mmol) en THF (0,5 ml) se trató con una
solución acuosa 0,2 N de NaOH (0,64 ml) a TA durante 15 min. Luego
se diluyó la mezcla de reacción amarilla con agua (2 ml), se lavó
con éter dietílico (2 ml), se acidificó con HCl conc. hasta un
valor de pH de 1 y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua, luego se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporó el solvente. El producto
en bruto se recristalizó a partir de diisopropiléter para
suministrar el compuesto del título puro como sólido color
amarillo: t_{R} (LC-1) 2,95 min;
ESI-MS (ión positivo): m/z 335,17
[M+H]^{+} (calc 334,37 para
C_{20}H_{18}N_{2}O_{3}).
Los Ejemplos 7-31
de la siguiente Tabla 2 se prepararon utilizando un procedimiento
análogo al descrito para el Ejemplo 6, sustituyendo el cloruro de
naftoílo por el cloruro de ácido
apropiado.
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Ejemplo
32
El compuesto del título se obtuvo utilizando
condiciones para la hidrólisis de etil
(8-metoxi-2-fenilcarbamoil-1,
2, 3,
4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acetato
análogas al Ejemplo 1: tR (LC-1) 1,92;
ESI-MS (ión positivo): m/z 364,23 [M]+ (calc 364,39
para C21H20N2O4).
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Una suspensión de clorhidrato de
4-piperidona monohidrato (1,0 g, 6,5 mmol) y
clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (1,14 g, 6,5
mmol) en etanol (17 ml) se mantiene agitando y bajo reflujo durante
toda la noche. El sólido resultante se separa por filtrado y se
lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del subtítulo en
bruto, que se utilizó sin purificación ulterior: t_{R}
(LC-1) 0,38; ESI-MS (ión positivo):
m/z 203,19 [M+H]^{+} (calc 202,25 para
C_{12}H_{14}N_{2}O).
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El compuesto del subtítulo se preparó utilizando
el Método B como se describe para el Ejemplo 6, sustituyendo
8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol
por el Intermediario 1: t_{R} (LC-1) 2,03;
ESI-MS (ión positivo): m/z 307,21
[M+H]^{+} (calc 306,36 para
C_{19}H_{18}N_{2}O_{2}).
\newpage
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el Paso 1c) en el procedimiento descrito para la síntesis del
Intermediario 1, sustituyendo fenilamida del ácido
8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico
por
2-ter-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol:
t_{R} (LC-1) 2,21 min;
ESI-MS (ión positivo): m/z 393,32
[M+H]^{+} (calc 392,17 para
C_{23}H_{24}N_{2}O_{4}).
Ejemplos 33-36 de
la siguiente Tabla 3 se prepararon utilizando un procedimiento
análogo al descrito para Ejemplo 32, sustituyendo la fenilhidrazina
apropiada por
4-metoxifenilhidrazina.
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Ejemplo
37
Paso a): A una solución agitada del
Intermediario 1 (25 mg, 0,085 mmol), ácido
ciclohexil-fenilacético (27,7 mg, 0,127 mmol) y
DIEA (73 \mul, 0,424 mmol) en diclorometano (1 ml) se agregó
POCl_{3} (9 \mul, 0,093 mmol). La mezcla de reacción color
amarillo resultante se agitó a TA durante toda la noche, luego se
agregó una solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (2 ml). La capa
orgánica se separó y se lavó con agua (2 ml). De la evaporación del
solvente resultó un producto en bruto que se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/EtOAc 3:1)
obteniendo
[2-(2-ciclohexil-2-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acetato
de etilo como un sólido blanco (29 mg) con 74% de rendimiento:
t_{R} (LC-2) 2,74 min;
ESI-MS (ión positivo): m/z 459,25
[M+H]^{+} (calc 458,59 para
C_{29}H_{34}N_{2}O_{3}).
Paso b): El compuesto del título se obtuvo
utilizando condiciones para la hidrólisis del éster anterior de una
manera análoga al Ejemplo 1: t_{R} (LC-2)
2,47 min; ESI-MS (ión positivo): m/z 431,22
[M+H]^{+} (calc 430,55 para
C_{27}H_{30}N_{2}O_{3}).
\newpage
Los Ejemplos 38-52
de la siguiente Tabla 4 se prepararon utilizando un procedimiento
análogo al descrito para el Ejemplo 37, sustituyendo el ácido
ciclohexilfenilacético por el ácido
apropiado.
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\newpage
Ejemplo
53
Paso a): A una solución de ácido
2-etoxinaftoico (22 mg, 0,1 mmol), hexafluorofosfato
de
N',N',N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)-uronio
(38 mg, 0,1 mmol) y DIEA (51 \mul, 0,3 mmol) en THF/DMF (4:1, 1
ml) se agregó el Intermediario 1 (29 mg, 0,1 mmol) en una sola
porción y se agitó la mezcla de reacción a TA durante toda la noche.
Luego se evaporó el solvente y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (6% MeOH en
CH_{2}Cl_{2}, /NH_{4}OH acuoso 9:1) obteniéndose
[2-(2-etoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acetato
de etilo (43 mg) como un sólido vidrioso color marrón con un
rendimiento del 93%.
Paso b): El compuesto del título se obtuvo
utilizando condiciones para la hidrólisis del éster anterior de una
manera análoga al Ejemplo 1: t_{R} (LC-2)
2,49 min; ESI-MS (ión positivo): m/z 429,24
[M+H]^{+} (calc 428,48 para
C_{26}H_{24}N_{2}O_{4}).
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Los Ejemplos 54-56
de la siguiente Tabla 5 se prepararon utilizando un procedimiento
análogo al descrito para el Ejemplo 53, sustituyendo el ácido
2-etoxinaftoico por el ácido
apropiado.
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Ejemplo
57
Paso a): A una solución agitada del
Intermediario 1 (20 mg, 0,068 mmol) y DIEA (35 \mul, 0,20 mmol) en
diclorometano (1 ml) se agregó fenilisocianato (8,2 \mul, 0,075
mmol). La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación a TA durante
1 h, luego se agregó HCl 1N (2 ml). La capa acuosa se extrajo dos
veces con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas y se
evaporó el solvente para suministrar el ácido
(2-fenilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético
de etilo en bruto: t_{R} (LC-2) 2,23 min;
ESI-MS (ión positivo): m/z 400,39
[M+Na]^{+} (calc 377,44 para
C_{22}H_{23}N_{3}O_{3}); ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): 1,19 (t, J=7,0 Hz, 3H); 2,77 (t, J=5,3
Hz, 2H); 3,91 (t, J=5,3 Hz, 2H); 4,14 (q, J=7,0 Hz,
2H); 4,65 (s, 2H); 4,68 (s, 2H); 6,46 (s, 1H); 6,98 (t,
J=7,0 Hz, 1H); 7,04 - 7,09 (m, 1H); 7,14 - 7,16 (m, 2H); 7,20
- 7,26 (m, 2H); 7,32 - 7,35 (m, 2H); 7,40 (d, J=7,6 Hz,
1H).
Paso b): El compuesto del título se obtuvo
utilizando las condiciones para la hidrólisis del producto en bruto
anterior análogas al Ejemplo 1: t_{R}
(LC-2) 1,95 min; ESI-MS (ión
positivo): m/z 350,26 [M+H]^{+} (calc 349,39 para
C_{20}H_{19}N_{3}O_{3}); ^{1}H-RMN
(DMSO-D_{6}): 2,77 (m, 2H); 3,83 (t, J=5,3
Hz, 2H); 4,67 (s, 2H); 4,91 (s, 2H); 6,91 (t, J=7,0 Hz, 1H);
6,99-7,10 (m, 2H); 7,19-7,24 (m,
2H); 7,35-7,47 (m, 4H); 8,64 (s, 1H); 13,0 (s a,
1H).
\newpage
Ejemplo
58
El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento análogo al Ejemplo 57, sustituyendo fenilisocianato
por etilisocianato: t_{R} (LC-2) 1,68 min;
ESI-MS (ión positivo): m/z 302,24
[M+H]^{+} (calc 301,35 para
C_{16}H_{19}N_{3}O_{3}).
Los Ejemplos 59-65
de la siguiente Tabla 6 se prepararon utilizando un procedimiento
análogo al descrito para el Ejemplo 1, sustituyendo el
(2-ter-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acetato
sustituido apropiado por el
(2-ter-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acetato.
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\newpage
Los Ejemplos 66-94
de la siguiente Tabla 7 se prepararon utilizando un procedimiento
análogo al descrito para el Ejemplo 6, sustituyendo el cloruro de
naftoílo por el cloruro de ácido apropiado y sustituyendo el
Intermediario 1 por el Intermediario
apropiado.
\newpage
Los Ejemplos 95-104
de la siguiente Tabla 8 se prepararon utilizando un procedimiento
análogo al descrito para el Ejemplo 32, sustituyendo el
Intermediario 1 por el Intermediario apropiado y la
4-metoxifenilhidrazina por la fenilhidrazina
apropiada.
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\newpage
Los Ejemplos
105-147 de la siguiente Tabla 9 se prepararon
utilizando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 53,
sustituyendo el ácido 2-etoxinaftoico por el ácido
apropiado.
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Los Ejemplos
148-169 de la siguiente Tabla 10 se prepararon
utilizando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 57,
sustituyendo el fenilisocianato por el isocianato o isotiocianato
apropiado,
respectivamente.
Se efectuó la preparación de las membranas y los
ensayos de unión de radioligandos de acuerdo con procedimientos
conocidos, p. ej. Sawyer N. et al. (Br. J. Pharmacol.,
2002, 137, 1163-1172). Se selecciona una línea
celular HEK 293 clonal, expresando un nivel elevado del receptor
hCRTH2 recombinante para la preparación de membranas. Las células
se separan de las placas de cultivo en 5 ml de buffer A por placa (5
mM Tris, 1 mM MgCl_{2}x6 H_{2}O, 0,1 mM PMSF, 0,1 mM
fenantrolina) utilizando una varilla recubierta de caucho y se
transfieren a tubos de centrifugado y congelan a -80ºC. Luego del
descongelado, las células son centrifugadas a 500 g durante 5 min y
luego se resuspenden en buffer A. Las células son luego fragmentadas
por homogeneización con un homogeneizador Polytron durante 30 s.
Los fragmentos de membrana se centrifugan a 3000 g durante 40 min y
se resuspenden en membranas en buffer B (Tris 50 mM, MgCl_{2} 25
mM, sacarosa 250 mM, pH 7,4) y las alícuotas se almacenan
congeladas.
El ensayo de unión se lleva a cabo en un volumen
total de 250 \mul. En cada pocillo, 75 \mul de buffer C (Tris
50 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, 0,1% de BSA (libre de proteasa),
0,01% de NaN_{3}, pH 7,4) se mezcló con 50 \mul
{^{3}H}-PGD_{2} (a 2,5 nM (220.000 dpm por pocillo) de Amersham,
TRK734), 100 \mul de membranas CRTH2 para dar 80 \mug por
pocillo y 25 \mul del compuesto de ensayo en buffer C que contenía
1% de DMSO. Para la unión no específica, se agrega PGD2 a la mezcla
de reacción con una concentración final de 1 \muM. Este mezcla de
ensayo de unión se incuba a TA durante 90 min y luego se filtra a
través de una placa filtrante GF/C. El filtro se lava tres veces
con buffer de unión helado. Luego se agregan 40 \mul por pocillo
de Microscint-40 (Packard) y se cuantifica la
radioactividad ligada mediante Topcount (Packard).
Los compuestos de Fórmula (I) muestran valores
de IC_{50} en el rango de 0,1 nM a 1 \muM, especialmente en el
rango de 1 nM a 100 nM. En la siguiente Tabla 13 se ejemplifican los
valores de IC_{50} de compuestos de la presente invención.
Se cultivan células (HEK-293)
que expresan en forma estable el receptor hCRTH_{2} bajo el
control del promotor del citomegalovirus de una inserción
individual del vector de expresión pcDNA5 (Invitrogen), hasta la
confluencia en medio DMEM (glucosa baja, Gibco) suplementado con
suero fetal de ternero al 10% (ambos Bioconcept, Suiza) en
condiciones estándar de cultivo de células de mamíferos (37ºC en una
atmósfera humidificada del 5% CO_{2}). Las células son separadas
de las placas de cultivo utilizando un buffer de disociación (0,02%
de EDTA en PBS, Gibco) durante 1 min, y se recolectan por
centrifugación a 200 g a TA durante 5 min en buffer de ensayo
[partes iguales de BSS de Hank (HBSS, Bioconcept) y DMEM (glucosa
baja, sin rojo fenol, Gibco)]. Luego de la incubación durante 45
min (37ºC y 5% CO_{2}) en presencia de 1 \muM de
Fluo-4 y 0,04% de Pluronic F-127
(ambos de Molecular Probes), HEPES 20 mM (Gibco) en buffer de
ensayo, las células se lavan con el mismo y se resuspenden en
buffer de ensayo, luego se siembran en placas de ensayo de 384
pocillos FLIPR (Greiner) a razón de 50.000 células en 66 \mul por
pocillo, y se sedimentan por centrifugación.
Las soluciones stock de compuestos de ensayo se
prepararon con una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyen en
forma seriada en buffer de ensayo a las concentraciones requeridas
para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición. Se utilizó
prostaglandina D_{2} (Biomol, Plymouth Meeting, PA) como
agonista.
Se opera un instrumento FLIPR384 (Molecular
Devices) de acuerdo con las instrucciones estándar del fabricante,
agregando 4 \mul del compuesto de ensayo disuelto a 10 mM en DMSO
y diluido previo al experimento en buffer de ensayo para obtener la
concentración final deseada. Luego se agregan 10 \mul de
prostaglandina 80 nM D_{2} (Biomol, Plymouth Meeting, PA) en
buffer de ensayo, suplementado con albúmina de suero bovino al 0,8%
(contenido de ácidos grasos <0,02%, Sigma), para obtener una
concentración final de 10 nM y 0,1%, respectivamente. Los cambios
en la fluorescencia son monitoreados antes y después del agregado de
compuestos de ensayo a \lambda_{ex}=488 nm y
\lambda_{em}=540 nm. Los valores pico de emisión superiores al
nivel umbral luego del agregado de prostaglandina D_{2} son
exportados luego de la sustracción del valor umbral. Los valores son
normalizados a control de alto nivel (sin compuesto de ensayo
agregado) luego de la sustracción del valor umbral (sin agregado de
prostaglandina D_{2}). El programa XLlfit 3,0 (IDBS) se utiliza
para adecuar los datos a una curva de respuesta a la dosis de sitio
único (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) y para calcular los
valores IC_{50}.
Los compuestos de la Fórmula general (I)
antagonizan la actividad receptora de hCRTH2 mediada por la
prostaglandina D2 con una IC_{50} menor de 10 \muM,
especialmente inferior a 300 nM, como se ejemplifica en la siguiente
Tabla 14.
Claims (15)
1. Un compuesto seleccionado del grupo integrado
por derivados de tetrahidropiridoindol de Fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
en forma independiente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, halógeno, nitro, ciano o formilo;
y
R^{5} representa
alquil-C_{0}-C_{5}-carbonilo,
alquenil-C_{2}-C_{5}-carbonilo,
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-carbonilo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-carbamoílo,
aril-tiocarbamoílo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-tiocarbamoílo,
cicloalquil-carbonilo,
cicloalquil-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
cicloalquil-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
cicloalquil-carbamoílo,
heteroaril-carbonilo,
heteroaril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo
o
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo;
en donde
el término "arilo" significa un grupo
carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono con un único
anillo o anillos condensados múltiples en donde dicho(s)
anillo(s) está/están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo
integrado por oxo, ciano, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, amino y carboxi;
el término "heteroarilo" significa un grupo
heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático de anillo
fusionado bicíclico o tricíclico que tiene de 5 a 14, miembros de
anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos seleccionados del grupo
integrado por oxígeno, nitrógeno, y azufre, mientras que los
restantes miembros de anillo son átomos de carbono, en donde el
grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes, cada uno seleccionado en forma independiente de
ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5},
alquenilo C_{2}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, amino y carboxi; y
el término "cicloalquilo" significa un
resto hidrocarbonado cíclico saturado no sustituido que contiene de
3 a 15 átomos de carbono, según el cual en los grupos de
cicloalquilo policíclicos uno de los anillos distales puede ser
aromático;
con la condición de que cuando R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} representan hidrógeno, R^{5} no sea un grupo
etoxi-carbonilo o un grupo
ter-butoxicarbonilo;
o una sal de éstos.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
en forma independiente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, halógeno, nitro, ciano o formilo;
y
R^{5} representa
alquil-C_{0}-C_{5}-carbonilo,
alquenil-C_{2}-C_{5}-carbonilo,
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-carbonilo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-carbamoílo,
cicloalquil-carbonilo,
cicloalquil-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
cicloalquil-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
heteroaril-carbonilo,
heteroaril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo
o
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo;
con la condición de que cuando R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} representan hidrógeno, R^{5} no sea un grupo
etoxi-carbonilo o un grupo
ter-butoxicarbonilo.
o una sal de éstos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
en forma independiente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5} o halógeno; y
R^{5} representa
alquil-C_{0}-C_{5}-carbonilo,
alquenil-C_{2}-C_{5}-carbonilo,
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-carbonilo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-carbamoílo,
aril-tiocarbamoílo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-tiocarbamoílo,
cicloalquil-carbonilo,
cicloalquil-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
cicloalquil-carbamoílo o
heteroaril-carbonilo;
con la condición de que cuando R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} representan hidrógeno, R^{5} no sea un grupo
etoxi-carbonilo o un grupo
ter-butoxicarbonilo;
o una sal de éstos.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} representa hidrógeno;
o una sal de éstos.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o 2, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan en
forma independiente alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halógeno, nitro, ciano o
formilo;
o una sal de éstos.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde uno o dos
sustituyentes seleccionados de R^{1}, R^{2}, R^{3 y} R^{4}
representan en forma independiente metilo, trifluorometilo, metoxi,
fluoro, cloro o bromo;
o una sal de éstos.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en donde R^{5} se selecciona
del grupo integrado por
2-ciclohexil-2-fenil-acetilo;
2-naftalen-1-il-acetilo;
2-naftalen-2-il-acetilo;
3-ciclopentil-propionilo;
3-fenil-propionilo; acetilo;
difenilacetilo; hexanoílo;
(E)-but-2-enoílo;
9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo;
benciloxicarbonilo; butoxicarbonilo; fenilacetilo; etilcarbamoílo;
2-bromo-3-metil-benzoílo;
2-bromo-5-metil-benzoílo;
2-metoxi-benzoílo;
3,4,5-trimetoxi-benzoílo;
3,5-bis-trifluorometil-benzoílo;
3,5-dimetoxi-benzoílo;
3-cloro-benzoílo;
4-bromo-benzoílo;
4-cloro-benzoílo;
4-metoxi-benzoílo;
4-ter-butil-benzoílo;
4-trifluorometoxi-benzoílo;
4-trifluorometil-benzoílo; benzoílo;
fenilcarbamoílo;
4'-etil-bifenil-4-carbonilo;
bifenil-2-carbonilo;
bifenil-4-carbonilo;
2-metoxi-naftalen-1-carbonilo;
4-metoxi-naftalen-1-carbonilo;
2-etoxi-naftalen-1-carbonilo;
naftalen-1-carbonilo;
ciclohexan-carbonilo;
ciclopropan-carbonilo;
piridin-3-carbonilo;
2-cloro-6-metil-piridin-4-carbonilo;
piridin-4-carbonilo;
furan-2-carbonilo;
furan-3-carbonilo;
2-metil-furan-3-carbonilo;
3-metil-furan-2-carbonilo;
5-bromo-furan-2-carbonilo;
pirazin-2-carbonilo,
benzo[b]tiofen-2-carbonilo;
5-cloro-tiofen-2-carbonilo;
3-metil-tiofen-2-carbonilo;
5-metil-tiofen-2-carbonilo;
tiofen-2-carbonilo y
tiofen-3-carbonilo;
o una sal de éstos.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
en forma independiente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{3} o halógeno; y
R^{5} representa
alquil-C_{0}-C_{5}-carbonilo;
alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo;
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo;
alquenil-C_{2}-C_{5}-carbonilo;
cicloalquil-C_{3}-C_{6}-carbonilo;
cicloalquil-C_{3}-C_{6}-alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo;
cicloalquil-C_{3}-C_{6}-carbamoílo;
cicloalquil-C_{3}-C_{6}-tiocarbamoílo;
fenil-carbonilo o
fenil-alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo
en donde el resto fenilo de estos dos grupos puede estar mono-,
di-, tri- o tetra-sustituido con sustituyentes
seleccionados en forma independiente de alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{3}-, halógeno, trifluorometilo y
trifluorometoxi, mono-sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o mono-sustituido
con un grupo fenilo donde a su vez puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3};
fenil-alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo;
fenil-carbamoílo o
fenil-tiocarbamoílo en donde estos dos grupos están
opcionalmente en forma independiente mono- o
poli-sustituidos con alquilo
C_{1}-C_{5} y/o halógeno;
fenil-alquil-C_{1}-C_{3}-carbamoílo;
fenil-alquil-C_{1}-C_{3}-tiocarbamoílo;
bifenil-carbamoílo;
naftil-carbonilo,
naftil-alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo
o naftil-carbamoílo en donde los restos naftilo de
estos tres grupos están opcionalmente mono- o
poli-sustituidos con sustituyentes seleccionados en
forma independiente de alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3} y halógeno;
fluorenil-carbonilo, opcionalmente sustituido con
oxo;
fluorenil-alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo;
o grupos heteroaril-carbonilo de cinco a nueve
miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados en
forma independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre en donde dichos
grupos pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados
en forma independiente de alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3}, halógeno y
trifluorometilo;
con la condición de que cuando R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} representan hidrógeno, R^{5} no sea un grupo
etoxi-carbonilo o un grupo
ter-butoxicarbonilo;
o una sal de éstos.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o 2, en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
en forma independiente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{3} o halógeno; y
R^{5} representa
alquil-C_{0}-C_{5}-carbonilo;
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo;
alquenil-C_{2}-C_{5}-carbonilo;
cicloalquil-C_{3}-C_{6}-carbonilo;
cicloalquil-C_{3}-C_{6}-alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo;
cicloalquil-C_{3}-C_{6}-alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo;
fenil-carbonilo o
fenil-alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo
en donde el resto fenilo de dichos grupos puede estar
independientemente mono-, di- o tri-sustituido con
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halógeno, trifluorometilo o
trifluorometoxi, o mono-sustituido con un grupo
fenilo el cual a su vez puede estar sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3}; naftil-carbonilo;
fluorenil-alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo;
o grupos heteroaril-carbonilo de cinco o seis
miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados en
forma independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre en donde dichos
grupos pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados
en forma independiente de alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3}, halógeno y
trifluorometilo;
con la condición de que cuando R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} representan hidrógeno, R^{5} no sea un grupo
etoxi-carbonilo o un grupo
ter-butoxicarbonilo;
o una sal de éstos.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores seleccionado del grupo integrado
por:
ácido
(2-benciloxicarbonil-1, 2,
3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-butoxicarbonil-1, 2, 3,
4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-acetil-1, 2, 3,
4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-fenilacetil-1, 2, 3,
4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-1, 2, 3,
4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-ciclohexancarbonil-1, 2, 3,
4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(4-metoxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-ciclopropancarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido[2(2-metoxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-ciclopentil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-fenil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-ter-butil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-((E)-but-2-enoílo)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3,5-dimetoxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-difenilacetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-hexanoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-bromo-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-benzoil-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(pirazin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-5-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-cloro-6-metil-piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(bifenil-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(5-bromo-furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-metil-furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-metil-furan-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(benzo[b]tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(furan-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-naftalen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(tiofen-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-ciclohexil-2-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético
rac.
ácido
(2-fenilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-etilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(2-etoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-metil-tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(5-metil-tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético
y
ácido
[2-(piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
o una sal de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10 seleccionado del grupo integrado por:
ácido
[[2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-benzoil-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(4-bromo-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]
acético y
ácido
[2-(furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]
acético.
o una sal de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado del grupo integrado por:
ter-butil éster del ácido
5-carboximetil-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico;
ter-butil éster del ácido
5-carboximetil-8-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico;
ter-butil éster del ácido
5-carboximetil-6-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico;
ter-butil éster del ácido
5-carboximetil-7-metil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico;
ter-butil éster del ácido
5-carboximetil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico;
ter-butil éster del ácido
8-bromo-5-carboximetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico;
ter-butil éster del ácido
5-carboximetil-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico;
ácido
[7-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[6-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-cloro-benzoil)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-cloro-benzoil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-bromo-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-cloro-benzoil)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[6-cloro-2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-bromo-2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-fluoro-2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[7-cloro-2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[7-metil-2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-metil-2-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-fluoro-2-(2-metoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-fluoro-2-(4-metoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(2-metoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(4-metoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-metoxi-naftalen-1-carbonil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-metoxi-naftalen-1-carbonil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-metoxi-naftalen-1-carbonil)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-etoxi-naftalen-1-carbonil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-etoxi-naftalen-1-carbonil)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-metoxi-naftalen-1-carbonil)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3,5-difluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3,4,5-trifluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2,3,4,5-tetrafluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-benzoil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-8-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-7,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-8-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-8-ter-butil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-7-cloro-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-7,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benzoil-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[7-cloro-2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[7-metil-2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-bromo-2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-bromo-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[6-cloro-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[7-cloro-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-metil-2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[6-cloro-2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[6-cloro-2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[7-metil-2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-metil-2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-bromo-2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-fluoro-2-(naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-fluoro-2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-bromo-2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-bromo-2-(2-etoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-etoxi-naftalen-1-carbonil)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[8-cloro-2-(2-etoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-metoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(5-bromo-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-metil-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-metil-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(bifenil-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-fluoro-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-metoxi-naftalen-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
2-(9-oxo-9H-fluoren-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(9H-fluoren-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(9H-fluoren-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2,4,6-trifluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-ciclohexil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(1H-indol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(2-fluoro-fenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-o-tolilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-m-tolilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-p-tolilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-bencilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-fenetilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(naftalen-1-ilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(naftalen-2-ilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(bifenil-2-ilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-ciclohexilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(2-cloro-fenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
[2-(4-fluoro-feniltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-feniltiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-fenetilotiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-ciclohexiltiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-benciltiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
[2-(2-cloro-feniltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;
ácido
(2-p-toliltiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
ácido
(2-m-toliltiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético
y
ácido
(2-o-toliltiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético;
o una sal de éstos.
\newpage
13. Un compuesto, o una sal del mismo aceptable
para uso farmacéutico, para uso como medicamento, en donde dicho
compuesto se selecciona del grupo integrado por derivados de
tetrahidropiridoindol de la siguiente Fórmula general (II):
en
donde
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} representan
en forma independiente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, halógeno, nitro, ciano o formilo;
y
R^{10} representa
alquil-C_{0}-C_{5}-carbonilo,
alquenil-C_{2}-C_{5}-carbonilo,
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-carbonilo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
aril-carbamoílo,
aril-tiocarbamoílo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbamoílo,
aril-alquil-C_{1}-C_{5}-tiocarbamoílo,
cicloalquil-carbonilo,
cicloalquil-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
cicloalquil-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo,
cicloalquil-carbamoílo,
heteroaril-carbonilo,
heteroaril-alquil-C_{1}-C_{5}-carbonilo
o
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilo;
en donde
el término "arilo" significa un grupo
carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono con un único
anillo o anillos condensados múltiples en donde dicho(s)
anillo(s) está/están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo
integrado por oxo, ciano, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, amino y carboxi;
el término "heteroarilo" significa un grupo
heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático de anillo
fusionado bicíclico o tricíclico, que tiene de 5 a 14 miembros de
anillo, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos seleccionados del
grupo integrado por oxígeno, nitrógeno, y azufre, mientras que los
restantes miembros de anillo son átomos de carbono, en donde el
grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes, cada uno seleccionado en forma independiente de
ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5},
alquenilo C_{2}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5},alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, amino y carboxi; y
el término "cicloalquilo" significa un
resto hidrocarbonado cíclico saturado no sustituido que contiene de
3 a 15 átomos de carbono, según el cual en grupos cicloalquilos
policíclicos uno de los anillos distales puede ser aromático.
14. Una composición farmacéutica que contiene al
menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-13, o una sal del mismo aceptable para uso
farmacéutico, y un material vehículo y/o adyuvante inerte.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal
del mismo aceptable para uso farmacéutico, en la preparación de un
medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad
seleccionada del grupo integrado por trastornos inmunes/alérgicos
tanto crónicos como agudos, tales como asma alérgica, rinitis,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, enfermedad
intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, nefritis alérgica,
conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a los
alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque
anafiláctico, urticaria, eczema, prurito, inflamación, lesión por
reperfusión isquémica, trastornos cerebrovasculares, pleuritis,
colitis ulcerativa, enfermedades relacionados con eosinófilos,
tales como Síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, y
enfermedades relacionados con basófilos, tales como leucemia
basofílica y leucocitosis basofílica.
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