KR20210008223A

KR20210008223A - 탈모증의 치료 또는 개선을 위한 화합물 및 이들의 용도

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Publication number: KR20210008223A
Application number: KR1020190083886A
Authority: KR
Inventors: 김재선; 유형철; 임지웅; 장덕호; 권순진; 김미연
Original assignee: 제이투에이치바이오텍 (주)
Priority date: 2019-07-11
Filing date: 2019-07-11
Publication date: 2021-01-21

Abstract

본 발명은 탈모증의 치료, 개선 또는 예방용으로 사용될 수 있는 특정 화학식을 갖는 화합물 및 이들의 의약 용도에 관한 것이다.

Description

탈모증의 치료 또는 개선을 위한 화합물 및 이들의 용도{Compounds for treating or alleviating alopecia and use thereof}

본 발명은 탈모증의 치료 또는 개선에 유용한 화합물 및 이러한 화합물을 유효성분으로 이용하는 탈모의 치료 또는 개선 방법(즉, 본 발명의 화합물의 의약 용도)에 관한 것이다.

안드로겐 호르몬 의존성 탈모증 (androgenic alopecia)은 남성 호르몬인 테스토스테론에 대한 모근의 과민 반응에 의해 나타난다. 이는 전체 탈모 원인 중 대략 80% 정도를 차지하며, 남성뿐만 아니라 여성에게도 테스토스테론이 생성되기 때문에 남성과 여성 모두에게 영향을 미친다.

안드로겐 호르몬의 일종인 테스토스테론은 모낭에서 5α-환원효소 (5α-reductase)에 의해 디하이드로테스토스테론 (dihydrotestosterone; DHT)로 변환되고 이 물질은 안드로겐 수용체 (androgen receptor)에 작용하여 모발 증식 촉진인자를 감소시킨다. 또한 모근을 파괴하는 물질을 분비시켜 모발의 생장 주기를 퇴행기로 이행시켜 탈모를 유발한다. 이러한 일련의 과정에서 중요한 역할을 하는 물질이 프로스타글란딘 D2 (prostaglandin D2; PGD2)이다. 즉, DHT는 프로스타글란딘 D2의 합성 효소 (prostaglandin D2 synthase; PTGDS)를 활성화시키고 이로 인해 증가된 프로스타글란딘 D2는 모발의 생장을 억제한다. 실제로 안드로겐 의존성 탈모 환자의 두피 조직에서는 PTGDS 및 PGD2 농도가 상당히 증가되어 있음이 알려져 있다.

세티피프런트 (setipiprant)는 스위스 악텔리온 (Actelion)사에서 최초 개발된 알러지성 질환 치료물질로써, 경구투여용 프로스타글란딘 D2 수용체 (DP2 receptor) 길항제이다. 이 물질은 비임상 및 임상시험에서 충분한 안전성이 검증되었으나, 기존의 알러지 약물 대비 유효성이 부족하여 개발이 중단된 바 있다. 한편 아일랜드의 알러간 (Allergan)사는 세티피프런트를 탈모 질환 치료 용도로 임상시험 (Phase IIA)을 진행하였다. 2019년 4월 발표된 본 임상시험의 결과에 의하면, 약물 투여 후 두피의 단위면적당 모발의 개수를 모니터링하는 방법으로 효능을 검증하였는데, 세티피프런트는 대조약으로 사용한 피나스테라이드 (Finasteride) 대비 동등 이상의 효능을 나타냄을 확인하였다. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02781311)

현재 의약품으로 처방되고 있는 탈모 치료제는 대표적으로 두 가지 제품, 즉 미녹시딜 (minoxidil)과 피나스테라이드 (finasteride)가 있다. 미녹시딜은 강력한 혈관 확장 작용을 통해 모발의 성장 기간을 연장시키고 모발을 굵게 하는 작용을 한다고 예측되고 있으나 정확한 기전은 밝혀진 바 없다. 또한 이 제품은 새로운 모낭 형성에는 관여하지 않으며, 피부자극성이 있고 약제 사용을 중단하면 모발 유지 기능이 사라진다. 한편 피나스테라이드는 5α-환원효소 저해제로서 DHT 기능에 직접적으로 작용하여 탈모를 억제하는 기전을 가지고 있다. 임상시험 결과에 의하면, 피나스테라이드는 1mg을 6개월 이상 경구 투여하면 현저한 발모 효과를 나타낸다고 보고되었다. 피나스테라이드는 실제로 발모 기능을 근원적으로 개선시킬 수 있는 유일한 제품이다. 그럼에도 불구하고 이 제품의 가장 큰 단점은 발기부전, 불임 등 성기능장애를 빈번히 나타낸다는 점이고, 투약을 중단하면 그 효과는 사라진다. 한편 신규 발모제로 개발중인 세티피프런트의 경우, 1,000mg의 고용량을 하루에 두 번씩 6개월 경구 투여했을 때 그 효능이 나타났다. 이는, 본 약물의 안전성이 기존 알러지성 질환 치료제로서의 임상 시험에서 이미 입증되었음에도 불구하고, 이러한 투여용량은 일반적인 의약품 기준으로 볼 때 지나치게 높은 수준이다. 또한 환자의 복용 편의성 문제와 더불어 6개월간 장기 복용시 예상치 못한 부작용이 나타날 가능성도 있다. 따라서 약물의 투여량을 줄이거나, 또는 1일 2회 투여 (bid)가 아닌 1일 1회 투여 (qd)가 가능한 제형을 만들 수 있다면 임상적으로 훨씬 효용성이 높을 것으로 예상된다.

국제특허출원 공개공보 WO 2005095397 국제특허출원 공개공보 WO 2011014588

따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 프로스타글란딘 D2 수용체 길항 기전에 의한 탈모 방지 및 발모 기능을 가진 세티피프런트 (setipiprant)와 동일한 약리 효과를 가지되, 세티피프런트 보다 우수한 생체이용률을 가지며, 복용 횟수를 줄이는 것이 가능한 체내 동태를 가지는 새로운 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 탈모증, 특히, 안드로겐 호르몬 의존성 탈모증의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도를 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₁은 C₁-C₃ 알킬, C₂-C₃ 알케닐, C₃-C₆ 시클로알킬, C₁-C₃ 히드록시알킬, -(CH₂)-R₂ 또는 -(CH₂)₂-R₂이며,

이때 R₂는 -N(C₁-C₃ 알킬)(C₁-C₃ 알킬), C₃-C₆ 시클로알킬, 질소 원자가 포함된 C₃-C₆ 시클로알킬, 또는 질소 원자에 C₁-C₃ 알킬이 연결된 질소 원자가 포함된 C₃-C₆ 시클로알킬임.

본 명세서에서 "C₁-C₆"와 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 1 내지 6개임을 의미한다. 예를 들어, C₃-C₆ 알킬은 탄소수가 3 내지 6인 알킬을 의미한다.

본 발명에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C₁-C₃ 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, 또는 -이소프로필일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 포화된 직쇄상 또는 분지상 비-고리 탄화수소를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "히드록시알킬"은 알킬이 모핵에 연결되어 있으며, 수소 중 하나가 히드록시 기로 치환된 알킬을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 탄소 및 수소 원자를 가지며 탄소-탄소 다중 결합을 가지지 않는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 고리(ring)를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 C₃-C₆시클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "질소 원자가 포함된 C₃-C₆ 시클로알킬"은 상기 정의된 시클로알킬의 탄소 원자가 질소 원자로 치환된 것을 의미한다.

본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, 에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;

알릴 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;

(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;

2-히드록시에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;

시클로프로필 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;

2-(디메틸아미노)에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트; 또는

2-(피롤리딘-1-일)에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트일 수 있다.

후술하는 바와 같이, 본 발명의 목적상 상기 화합물들 중에 (1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트 또는 2-히드록시에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트이 더욱 바람직하다.

본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트 (Clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 (결정)다형체를 포함하는 의미이다.

본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형 (Polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성 (예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도 (제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율 (생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들 (예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들 (예를 들어, 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다 (하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "수화물 (Hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트 (Clathrate)"은 게스트 분자 (예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간 (예를 들어, 채널 (Channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 예컨대, 경구 투여용 첨가제 또는 비경구 투여용 첨가제가 이용될 수 있다. 경구 투여용 첨가제로는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이 이용될 수 있다. 또한, 비경구 투여용 첨가제로는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스, 글리콜 등을 이용할 수 있으며, 첨가제로 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 본 발명이 속한 분야에서 통상적으로 이용되는 약학적으로 허용되는 첨가제들이 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 약학 조성물을 주사형 제형으로 제조하여 이를 30 게이지의 가는 주사 바늘로 피부를 가볍게 단자(prick)하는 방법, 또는 피부에 직접적으로 도포하는 방법으로 투여될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화할 수 있다. 다만, 본 발명의 화합물들은 경구 투여 시 매우 뛰어난 생체이용률을 가진다.

경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 위장관 자극을 완화하기 위하여 약물이 위내에서 방출하지 않고 장관을 통과할 때 방출되도록 의도된 장용 코팅 (enteric coating) 또는 마이크로캡슐화 할 수 있다.

비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물의 총 유효량은 단회 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 질환의 증상에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎍ 내지 1,000 mg, 가장 바람직하게는 0.1 ㎍ 내지 100 mg일 수 있다. 그러나 상기 본 발명의 약학 조성물의 용량은 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량을 고려하여, 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자가 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여되거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 다른 치료제와 병용하여 투여되는 경우, 본 발명의 조성물과 다른 치료제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 다른 치료제는 안드로겐 호르몬 의존성 탈모증의 치료 또는 개선 효과를 갖는 것으로 이미 알려져 있는 물질일 수 있다.

본 발명의 약학 조성물이 다른 치료제와 병용하여 투여될 경우, 본 발명의 조성물과 다른 치료제는 각각 별도의 용기로 분리시켜 제형화되거나, 동일한 용기에서 함께 제형화될 수 있다.

본 발명에서 제시된 화합물을 인체에 투여하기 위하여, 대표적인 약학적 방법을 정제를 예시로 설명하면 구체적으로 다음과 같다. 하기 제시된 화합물 A 및 B는 본 발명에서 안드로겐 호르몬 의존성 탈모증의 치료, 개선 또는 예방을 위한 유효 성분으로 제시한 물질을 의미한다.

조성물 1 (단위 : 정제당 mg)

화합물 A : 200

락토오스 : 150

나트륨 라우릴술페이트 (SLS) : 50

폴리비닐 피롤리돈 (PVP) : 20

나트륨 크로스카르멜로스 : 50

스테아르산 마그네슘: 30

총량 : 500

조성물 2 (단위 : 정제당 mg)

화합물 B : 500

락토오스 : 300

나트륨 라우릴술페이트 (SLS) : 50

폴리비닐 피롤리돈 (PVP) : 20

나트륨 크로스카르멜로스 : 50

미세결정성 셀룰로오스 : 50

스테아르산 마그네슘: 30

총량 : 1,000

본 발명에 따른 일 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 탈모증, 특히 안드로겐 호르몬 의존성 탈모증의 치료(예방) 또는 개선용 약학 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명은 본 발명 화학식 1의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 탈모증, 특히 안드로겐 호르몬 의존성 탈모증의 치료(예방) 또는 개선 방법을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 탈모증의 증상이 호전 또는 완치되는 모든 행위를 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 "치료"는 본 발명 화합물의 투여에 의해 탈모증이 억제 또는 지연되는 예방적 개념을 포함하는 의미이다.

본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 본 발명에 따른 화합물의 투여로 탈모증 증세의 정도가 감소되거나 호전되거나 진행이 지연되는 모든 행위를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "유효한 양 또는 유효량"은 탈모증의 상기 "치료" 또는 "개선"을 달성하기에, 또는 탈모증의의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다.

용어 "개체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 랫트 및 기니 피그일 수 있다. 상기 개체는 바람직하게 인간일 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 안드로겐 호르몬 의존성 탈모증에 대해 유의적인 치료 및 개선 효과를 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물은 탈모증, 특히 안드로겐 호르몬 의존성 탈모증을 치료 또는 개선하는 약학 조성물로 적용가능하다.

본 발명에 따른 화합물들은 경구투여시 에스테라제 효소에 의한 대사과정을 거쳐 세티피프런트로 분해되어 상기 약효를 나타내게 되며, 특히 본 발명에 따른 화합물들은 세티피프런트 대비 뛰어난 경구 투여 생체이용률을 가지고, 또 바람직한 체내 동태를 나타내어 복용 횟수를 줄이는데 유용하다.

도 1은 실시예 3 화합물의 단회 경구투여에 의한 혈중 세티피프런트의 농도-시간별 경향을 나타낸다. (▲: 세티피프런트 대조물질 투여군, △: 실시예 3 화합물 투여군)
도 2는 실시예 4 화합물의 단회 경구투여에 의한 혈중 세티피프런트의 농도-시간별 경향을 나타낸다. (▲: 세티피프런트 대조물질 투여군, △: 실시예 4 화합물 투여군)

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

먼저, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 실시예를 하기에 기재한다. 구체적인 제조단계와 함께 그에 상응하는 대표적인 예가 하기에 기재되어 있으며, 치환기가 다른 화합물들의 경우에도 유사한 단계를 통해 제조되었다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 대표적인 예들을 참조하여 치환기가 다른 화학식 1의 화합물들을 용이하게 제조할 수 있을 것이다.

실시예 1 : 에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트

세티피프런트 2g을 에탄올 50ml에 현탁시키고 황산을 촉매량 투입하였다. 일야 환류 교반하여 반응을 완결시킨 후 반응액을 농축하였다. 물 50ml를 투입하고 중탄산나트륨을 가하여 중화시킨 다음, 디클로로메탄 50ml로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 다시 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 40:1)로 정제하여 오일 상태의 상기 화합물 1.4g을 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.02 - 7.90 (m, 3H), 7.84 - 7.23 (m, 7H), 4.84 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 1.22 (t, 3H); LRMS (ESI) calcd. for C₂₆H₂₃FN₂O₃[M+H]⁺: 431.17

실시예 2 : 알릴 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트

세티피프런트 1g을 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄 (hexafluorophosphate azabenzotriazole tetramethyl uronium; HATU) 0.94g와 함께 디메틸포름아미드 5ml에 용해시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민 0.42ml 및 알릴 알콜 0.17ml을 천천히 투입하였다. 온도를 60℃로 올려준 후 6시간 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 물 20ml로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 20ml로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물 20ml로 추가 세척하였다. 감압하에 농축한 다음, 잔류물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하여 흰색 고체의 상기 화합물 0.7g을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 - 7.84 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.24, 6.74 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 5.98 - 5.86 (m, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 3.62 (t, J = 0.5 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H); ¹³C NMR (100MHz,CDCl₃) δ 170.2 (d, J = 7 Hz), 167.9, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.9 (d, J = 2.3 Hz), 135.5, 134.5, 134.2, 134.1, 133.5, 133.5, 133.3, 131.2, 131.1, 129.7, 129.5, 129.2, 128.4, 127.1, 127.1, 126.5 (d, J = 10 Hz), 125.4, 125.3, 125.2, 124.8, 124.7, 124.0, 123.6, 119.3 (d, J = 9.8 Hz), 110.2, 109.9, 109.7, 109.3 (d, J = 9.9 Hz), 107.7 (d, J = 4.4 Hz), 107.4 (d, J = 4.3 Hz), 103.6 (d, J = 23.6 Hz), 103.1 (d, J = 23.6 Hz), 66.3, 66.2, 44.7, 44.5, 44.4, 39.5, 39.5, 23.1, 22.3; LRMS (ESI) calcd. for C₂₇H₂₃FN₂O₃[M+H]⁺: 443.17, found : 443.20; M.P = 68.1 ℃.

실시예 3 : (1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트

세티피프런트 1g 및 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 0.32g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 미백색 고체상태의 상기 화합물 1.1g을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.94 - 7.83 (m, 3H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.23, 6.73 (dd, dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.98, 6.88 (dt, dt, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.11 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 21.2 , 5.6Hz, 2H), 3.63 - 3.62 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.46 - 2.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.20 (m, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 5H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.2 (d, J = 5.4 Hz), 168.2, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.9 (d, J = 2.3 Hz), 135.5, 134.5, 134.2, 134.1, 133.5, 133.3, 129.7, 129.5, 129.4, 129.3, 128.4, 127.16, 127.1, 126.6, 126.5, 126.0 (d, J = 10 Hz), 125.4, 125.3, 125.2, 124.8, 124.6, 123.9, 123.6, 110.1, 109.9, 109.6, 109.3 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz), 107.7 (d, J = 4.5 Hz), 107.4 (d, J = 4.3 Hz), 103.6 (d, J = 23.6 Hz), 103.1 (d, J = 23.6 Hz), 69.7, 69.6, 54.9, 54.9, 45.9, 45.9, 44.7, 44.7, 44.5, 44.4, 39.5, 39.4, 34.4, 34.3, 28.3, 28.2, 23.1, 22.3; LRMS (ESI) calcd. for C₃₁H₃₂FN₃O₃[M+H]⁺: 513.24, found : 513.20; M.P = 89.2 ℃.

실시예 4 : 2-히드록시에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트

세티피프런트 1g 및 에틸렌 글리콜 0.15g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 흰색 고체상태의 상기 화합물 0.8g을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.93 - 7.81 (m, 3H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 7.21, 6.71 (dd, dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.96, 6.86 (dt, dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6 Hz, 1H), 2.98 - 2.97 (m, 1H), 2.75 (br s, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.3 (d, J = 8.9 Hz), 168.5 (d, J = 3.4 Hz), 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.8 (d, J = 2.3 Hz), 135.7, 134.4, 134.3, 133.9, 133.5, 133.3, 129.6, 129.5, 129.4, 129.3, 128.5, 127.1, 126.6, 126.5, 125.9 (d, J = 9.9 Hz), 125.3, 125.3, 125.2, 124.7, 124.6, 123.9, 123.6, 110.1, 109.9, 109.9, 109.6, 109.3 (dd, J = 9.5, 3.2 Hz), 107.5 (d, J = 4.4 Hz), 107.3 (d, J = 4.4 Hz), 103.5 (d, J = 23.6 Hz), 103.2 (d, J = 23.6 Hz), 67.1, 67.0, 60.5, 44.6, 44.4, 39.6, 39.4, 23.0, 22.2; LRMS (ESI) calcd. for C₂₆H₂₃FN₂O₄[M+H]⁺: 446.16, found : 446.20; M.P = 81.6 ℃.

실시예 5 : 시클로프로필 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트

세티피프런트 1g 및 시클로프로필 알콜 0.14g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 미황색 고체상태의 상기 화합물 0.6g을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.95 - 7.83 (m, 3H), 7.57 - 7.45 (m, 4H), 7.24, 6.73 (dd, dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.99, 6.88 (dt, dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.14 - 5.13 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 3H), 3.63 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.01 - 2.98 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 0.79 - 0.66 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.2 (d, J = 6.5 Hz), 169.0, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.8 (d, J = 2.3 Hz), 135.5, 134.5, 134.2, 134.1, 133.5, 133.4, 133.3, 129.7, 129.5, 129.2, 127.1, 126.5, 126.4, 125.9 (d, J = 9.8 Hz), 125.4, 125.3, 125.2, 124.8, 124.7, 123.9, 123.6, 110.2, 109.9, 109.7, 109.2 (d, J = 9.6 Hz), 107.7 (d, J = 4.3 Hz), 107.4 (d, J = 4.5 Hz), 103.6 (d, J = 23.6 Hz), 103.1 (d, J = 23.9 Hz), 50.3, 50.2, 44.7, 44.6, 44.5, 44.4, 39.4, 23.1, 22.3, 5.2, 5.1; LRMS (ESI) calcd. for C₂₇H₂₃FN₂O₃[M+H]⁺: 443.17, found : 443.20 ; M.P = 85.6 ℃.

실시예 6 : 2-(디메틸아미노)에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트

세티피프런트 1g 및 2-(디메틸아미노)에탄-1-올 0.22g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 미백색 고체상태의 상기 화합물 0.8g을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.94 - 7.84 (m, 3H), 7.57 - 7.44 (m, 4H), 7.23, 6.72 (dd, dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.98, 6.87 (dt, dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 3H), 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 3H), 2.33 (d, J = 14.8 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.1 (d, J = 8.75 Hz), 168.2, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.9 (d, J = 2.3 Hz), 135.6, 134.6, 134.3, 134.2, 133.6, 133.5, 133.4, 129.7, 129.5, 129.4, 129.2, 128.4, 127.0, 126.5, 126.4, 125.4 (d, J = 10.5 Hz), 125.2, 125.1, 124.8, 124.7, 123.9, 123.6, 110.0, 109.9, 109.8, 109.6, 109.4 (d, J = 8.75 Hz), 107.7, 107.4, 103.5 (d, J = 24.5 Hz), 103.0 (d, J = 24.5 Hz), 57.3, 57.2, 45.1, 45.0, 44.7, 44.5, 44.4, 43.9, 39.5, 39.4, 23.1, 22.3; LRMS (ESI) calcd. for C₂₈H₂₈FN₃O₃[M+H]⁺: 474.21, found : 474.20; M.P = 62.8 ℃.

실시예 7 : 2-(피롤리딘-1-일)에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트

세티피프런트 1g 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-올 0.29g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 오일상태의 상기 화합물 0.8g을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.94 - 7.84 (m, 3H), 7.57 - 7.44 (m, 4H), 7.23, 6.73 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.98, 6.88 (dt, dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 4H), 3.63 (t, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.01 (br s, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 5H), 1.80 (s. 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.1 (d, J = 8.05 Hz), 168.1, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.9 (d, J = 2.3 Hz), 135.6, 134.6, 134.3, 134.2, 133.5, 133.4, 129.7, 129.5, 129.4, 129.2, 128.4, 127.0, 126.4 (d, J = 18.5 Hz), 125.2 (d, J = 12.2 Hz), 124.8, 124.7, 123.9, 123.6, 110.0, 109.9, 109.8, 109.6, 109.4 (d, J = 9.5 Hz), 107.7, 107.3, 103.5 (d, J = 23.8 Hz), 103.0 (d, J = 23.6 Hz), 54.4, 54.3, 54.2, 54.1, 44.9, 44.8, 44.5, 44.4, 39.5, 39.4, 23.5, 23.1, 22.3; LRMS (ESI) calcd. for C₃₀H₃₀FN₃O₃[M+H]⁺: 500.23, found : 500.20.

실시예 8 : 약동학적 평가

실시예 화합물들에 대한 약물동태 시험을 다음과 같이 실시하였다. 시험물질을 SD (Sprague-Dawley) 랫트에 단회 경구투여한 후 대사과정에 의해 혈중 방출되는 세티피프런트 약물의 동태를 추적, 대조물질과 비교함으로써 본 발명의 화합물의 효능을 입증하였다. 구체적으로는, 시험물질을 조제한 후 랫드에 0.25 mol/kg 용량으로 단회 경구투여하고, 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리하였다. 약물의 분석은 HPLC (XBridge column C₁₈, Waters, Mobile phase 0.1% formic acid:acetonitrile (35:65, %/%)) 및 MS/MS (ESI positive, MRM)를 이용하여 실시하였다. 랫드 공혈장과 각각의 상용표준용액을 9:1 비율로 혼합하여 5, 50, 100, 500, 100 및 5000 ng/ml의 농도로 조제, 검량을 하였다. 또한 QC 시료의 조제는 랫드 공혈장과 QC용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여, 100, 750 및 2500 ng/ml 농도로 조제하였다. 전처리 방법은 혈장시료 100 μl를 원심분리용 튜브로 옮기고, 내부표준용액 10 μl와 메탄올 300 μl를 첨가한 후 약 30초간 혼합하였다. 튜브를 3000 x g (4℃)에서 약 5분간 원심분리하고, 상층액을 취하여 LC 바이알로 옮긴 후 기기에 주입하였다. 그리고 미리 검증된 분석법을 적용하여 랫드 혈장 중 유효성분, 즉 세티피프런트의 농도를 정량하였다. 약물 동태 파라미터는 WinNonlin 5.2 (Pharsight, USA) 프로그램을 사용하였고, Noncompartment modeling (best fit)으로 AUC_0-t, AUC_0-∞, C_max, T_max, t_1/2를 계산하였다. 약물동태 파라미터 결과는 평균 (Mean)과 표준편차 (SD)로 표기하였고, SPSS 프로그램 (Statistical Package for the Social Sciences, 10.0K, USA)을 사용하여 통계처리하였다.

대조물질인 세티피프런트의 경구투여 대비 실시예 화합물들의 상대흡수도를 정리하면 하기 표 1과 같다.

구분		AUC_0-24 (hr*ng/ml)	상대흡수도 (%)	투여량 (mol/kg)	투여경로	마리수
대조물질	세티피프런트	85,515	100.0	0.25	경구	5
시험물질 (실시예)	1	101,129	118.3	0.25	경구	5
	2	127,696	149.3	0.25	경구	5
	3	172,403	201.6	0.25	경구	5
	4	166,826	195.1	0.25	경구	5
	5	119,854	139.8	0.25	경구	5
	6	129,545	151.5	0.25	경구	5
	7	117,466	137.4	0.25	경구	5

대조물질인 세티피프런트의 단회투여 시험 결과, 경구투여후 (0.25 mmol/kg, n = 5) 혈중 세티프피런트의 평균 AUC_0-24는 85,515 hr*ng/ml, 평균 AUC_inf는 100,461 hr*ng/ml, 평균 C_max는 10,161 ng/ml 이었다. 또한 혈중 세티피프런트의 평균 T_max는 0.50 hr, 평균 t_1/2은 9.02 hr이었다.

본 발명에 따른 화합물들의 경구 투여 생체이용률은 대조군인 세티피프런트보다 뛰어났으며, 특히 실시예 3 및 4의 경구 투여 생체이용률은 다른 화합물들보다도 월등히 높았다.

구체적으로, 본 발명에서 제시한 화합물 중 가장 우수한 화합물은 실시예 3 화합물로써, 경구투여후 (0.25 mmol/kg, n = 5) 혈중 세티프피런트의 평균 AUC_0-24는 172,403 hr*ng/ml, 평균 AUC_inf는 298,358 hr*ng/ml, 평균 C_max는 11,030 ng/ml 이었다. 또한 혈중 세티피프런트의 평균 T_max는 4.67 hr, 평균 t_1/2은 18.52 hr이었으며, 세티피프런트 대조물질의 경구투여 대비 생체이용률은 201.6% (AUC_0-24 기준)로 나타났다. 실시예 3 화합물의 경구투여 후 시간별 세티피프런트 혈중 농도의 경향은 도 1에 나타난 바와 같다.

또한, 실시예 4 화합물의 경우, 경구투여후 (0.25 mmol/kg, n = 5) 혈중 세티프피런트의 평균 AUC_0-24는 166,826 hr*ng/ml, 평균 AUC_inf는 275,241 hr*ng/ml, 평균 C_max는 11,463 ng/ml 이었다. 또한 혈중 세티피프런트의 평균 T_max는 4.67 hr, 평균 t_1/2은 15.32 hr이었으며, 세티피프런트 대조물질의 경구투여 대비 생체이용률은 195.1% (AUC_0-24 기준)로 나타났다. 실시예 4 화합물의 경구투여 후 시간별 세티피프런트 혈중 농도의 경향은 도 2에 나타난 바와 같다.

위와 같이, 실시예 3의 화합물은 대조물질인 세티피프런트 대비 201.6%의 생체이용률 상승 효과를 나타내었고, 실시예 4의 화합물을 세티피프런트 대비 195.1%의 생체이용률 상승 효과를 나타내었다. 이는 동일한 약효를 나타내기 위한 투여 용량을 비례적으로 줄일 수 있다는 것을 의미한다. 즉, 임상시험에서 사용된 세티피프런트의 하루 복용량인 2g을 획기적으로 줄여서 약 50%의 용량으로 동일한 약효를 나타낼 수 있음을 의미한다.

또한 실시예 3 및 실시예 4의 화합물은 시간대별 혈중 약물농도의 변화 추이가 서방형 패턴을 나타내는데, 구체적으로 실시예 3의 화합물의 반감기 (t_1/2)는 18.52 시간, 실시예 4의 화합물의 반감기 (t_1/2)는 15.32 시간으로 나타났다. 동일한 시험 조건에서 대조물질로 사용한 세티피프런트의 반감기는 9.02 시간으로 분석된 바, 이는 기존의 1일 2회 투여 (bid)를 1일 1회 투여 (qd)로 개선하여 환자의 복용 편의성을 크게 증대시킬 수 있음을 의미한다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물.

[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R₁은 C₁-C₃ 알킬, C₂-C₃ 알케닐, C₃-C₆ 시클로알킬, C₁-C₃ 히드록시알킬, -(CH₂)-R₂ 또는 -(CH₂)₂-R₂이며,
이때 R₂는 -N(C₁-C₃ 알킬)(C₁-C₃ 알킬), C₃-C₆ 시클로알킬, 질소 원자가 포함된 C₃-C₆ 시클로알킬, 또는 질소 원자에 C₁-C₃ 알킬이 연결된 질소 원자가 포함된 C₃-C₆ 시클로알킬임.
제1항에 있어서, 상기 화합물은
에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;
알릴 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;
2-히드록시에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;
시클로프로필 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;
2-(디메틸아미노)에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트; 또는
2-(피롤리딘-1-일)에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트인 화합물.
제2항에 있어서, 상기 화합물은
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트 또는
2-히드록시에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 탈모증의 치료 또는 개선용 약학 조성물.