KR102564647B1 - 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올의 고체 형태, 치환된 페닐 또는 피리딘일 잔기를 포함하는 융합된 삼환형 화합물의 제조 방법, 및 이의 사용 방법 - Google Patents

3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올의 고체 형태, 치환된 페닐 또는 피리딘일 잔기를 포함하는 융합된 삼환형 화합물의 제조 방법, 및 이의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

고체 형태, 염 예컨대 하기 화학식 B의 화합물, 및 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올의 제형, 이의 제조 및 합성, 및 암의 치료에서 이의 사용 방법이 본원에 제공된다:
[화학식 B]
Figure 112021008066513-pct00304
.

Description

3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올의 고체 형태, 치환된 페닐 또는 피리딘일 잔기를 포함하는 융합된 삼환형 화합물의 제조 방법, 및 이의 사용 방법
관련 출원의 상호 참조
본원은 각각 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된 미국 가출원 제62/687,930호(출원일: 2018년 6월 21일) 및 미국 가출원 제62/719,896호(출원일: 2018년 8월 20일)를 우선권 주장한다.
서열목록
본원은 2019년 6월 12일에 생성되고 16.4 킬로바이트 크기의 파일 이름 P34807-WO_SL.txt의 텍스트 파일로서 본원과 함께 제출된 서열 목록을 참고로 포함한다.
기술분야
3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올의 고체 형태, 및 암의 치료에서 이의 사용 방법이 본원에 제공된다. 또한, 치환된 페닐 또는 피리딘일 잔기를 포함하는 융합된 삼환형 화합물의 제조 방법이 본원에 기재된다.
본원의 범위 내의 치환된 페닐 또는 피리딘일 잔기를 포함하는 융합된 삼환형 화합물은 에스트로겐 수용체(ER) 표적화제로서 유용하다.
ER은, 내인성 에스트로겐과 이의 상호작용을 통해 다양한 생물학적 효과의 유도를 매개하는 리간드-활성화된 전사 조절 단백질이다. 내인성 에스트로겐은 17β(베타)-에스트라다이올 및 에스트론을 포함한다. ER은 2개의 이성질체(ER-α(알파) 및 ER-β(베타))를 갖는 것으로 밝혀졌다. 에스트로겐 및 에스트로겐 수용체는 많은 질병 또는 질환, 예컨대 유방암, 폐암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암, 자궁암, 및 기타 질병 또는 질환에 관련된다. ER-α 표적화제는 전이 질병 및 후천성 저항성의 배경에서 특정 활성을 갖는다. ER-α 표적화제는 US 2016/0175289에 개시되어 있다.
치환된 페닐 또는 피리딘일 잔기를 포함하는 융합된 삼환형 화합물의 유용한 제조 방법이 US 2016/0175289에 개시되어 있다. 그러나, ER-α 표적화제의 개선된 제조 방법이 필요하다.
약학 화합물의 고체 형태의 확인 및 선택을 둘러싼 상당한 복잡성이 존재한다. 이러한 화합물의 고체 형태의 차이는 물리적 및 화학적 특성 둘 모두에 영향을 미치며, 약학 화합물의 가공, 안정성, 생체이용률, 제형 및 저장을 변경할 수 있다. 고체 형태, 및 결정질 고체 또는 무정형 고체로서의 유용성에 대한 신뢰할 만한 예측가능성은 없다. 결정질 고체는 예를 들어 물리적 또는 화학적 안정성에 대해 유용한 것으로 간주될 수 있는 반면에, 무정형 고체는 예를 들어 증진된 용해 및 증가된 생체이용률에 유용한 것으로 간주될 수 있다.
결정질 물질의 혼합물은 다형성으로부터 발생한다. 결정질 형태가 제조되거나 단리될 수 있는지 여부는 고사하고, 화합물의 결정질 형태가 존재하는지 여부를 선험적으로 예측하는 것이 가능하지 않다. 문헌[Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 31:875-879](현재는 심지어 가장 간단한 분자의 관찰가능한 다형체의 수를 컴푸터로 예측하는 것이 일반적으로 가능하지 않다). 가능한 고체 형태의 수는 약학 화합물의 화학적 및 물리적 특성의 차이를 야기하고, 제품의 개발, 안정성 및 마케팅에 크게 영향을 미칠 수 있다.
에스트로겐 수용체(ER)는, 내인성 에스트로겐과 이의 상호작용을 통해 다양한 생물학적 효과의 유도를 매개하는 리간드-활성화된 전사 조절 단백질이다. 내인성 에스트로겐은 17β(베타)-에스트라다이올 및 에스트론을 포함한다. ER은 2개의 이성질체(ER-α(알파) 및 ER-β베타))를 갖는 것으로 밝혀졌다. 에스트로겐 및 에스트로겐 수용체는 많은 질병 또는 질환, 예컨대 유방암, 폐암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암, 자궁암, 및 기타 질병 또는 질환에 관련된다. 전이 질병 및 후천성 저항성의 배경에서 특정 활성을 갖는 새로운 ER-α 표적화제가 필요하다. 따라서, 특정 고체 형태를 갖는 암 치료법이 필요하다.
상기 문제 및 기타 문제에 대한 해결책이 본원에 제공된다.
한 양상에서, 본원에 기재된 명칭 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올 타르트레이트를 갖는 화학식 B의 화합물이 본원에 제공된다.
또 다른 양상에서, 19.32, 20.26, 21.63, 23.28 또는 24.81 ± 0.1° 2θ(± 0.1 °2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 B의 화합물의 결정 형태가 본원에 제공된다.
또 다른 양상에서, 11.49, 12.54, 19.16, 19.42 또는 24.67 ± 0.1° 2θ(± 0.1 °2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 B의 화합물의 결정 형태가 본원에 제공된다.
또 다른 양상에서, 실질적으로 도 10 또는 도 14에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화학식 B의 화합물의 결정 형태가 본원에 제공된다.
또 다른 양상에서, 11.31, 15.70, 16.54, 19.10 또는 22.76 ± 0.1° 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 B의 화합물의 결정 형태가 본원에 제공된다.
또 다른 양상에서, 12.52, 15.90, 19.66, 20.65 또는 24.99 ± 0.1° 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 B의 화합물의 결정 형태가 본원에 제공된다.
또 다른 양상에서, 11.46, 12.51, 19.29, 19.42 또는 20.23 ± 0.1° 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 B의 화합물의 결정 형태가 본원에 제공된다.
또 다른 양상에서, 화학식 A의 화합물을 포함하는 무정형 고체가 제공된다.
화학식 B의 화합물 또는 이의 결정 염을 포함하는 약학 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 이러한 화합물 및 약학 조성물은 본원에 제시된 바와 같이 암을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본원에 제시된 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다. 상기 방법은 (1) 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 유기 용매 및 티온일 클로라이드를 포함하는 반응 혼합물을 본원에 기재된 화학식 IIa의 화합물을 형성하는 단계, 및 (2) 화학식 IIa의 화합물, 촉매, 산화제 및 용매를 포함하는 반응 혼합물을 반응시켜 본원에 기재된 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 II의 화합물 및 본원에 기재된 화학식 III의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 유기 용매에서 반응시켜 본원에 기재된 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 양상에서, 본원에 기재된 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 본원에 제공된다. 상기 방법은 본원에 기재된 화학식 IV의 화합물, 본원에 기재된 화학식 V의 화합물 또는 본원에 기재된 화학식 X의 화합물, 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물을 반응시켜 본원에 기재된 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 VI의 화합물, 유기 용매 및 본원에 기재된 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 반응 혼합물을 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 양상에서, 본원에 기재된 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 본원에 제공된다. 상기 방법은 본원에 기재된 화학식 IX의 화합물 또는 본원에 기재된 화학식 X의 화합물, 본원에 기재된 화학식 IV의 화합물 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물을 반응시켜 본원에 기재된 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본원에 기재된 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다. 상기 방법은 본원에 기재된 화학식 X의 화합물, 본원에 기재된 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염, 유기 용매 및 촉매를 포함하는 반응 혼합물을 반응시켜 본원에 기재된 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본원에 기재된 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 본원에 기재된다. 상기 방법은 본원에 기재된 화학식 XII의 화합물, B 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물을 반응시켜 본원에 기재된 화학식 XIII의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본원에 기재된 화학식 XVI의 화합물이 본원에 제공된다.
화학식 XX의 화합물의 제조 방법이 추가로 본원에 제공되고, 여기서 상기 방법은 본원에 기재된 화학식 XXI의 화합물을 단백질 트랜스아미나제에 접촉시켜 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 화학식 3의 화합물은 본원에 기재된 화학식 II의 화합물에 접촉하여 화학식 XX의 화합물을 형성한다.
본 실시양태는 비제한적인 실시양태를 예시하기 위한 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 보다 완전하게 이해될 수 있다.
도 1은 화학식 B의 화합물 형태 A의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 화학식 B의 화합물 형태 A의 TGA 및 DSC를 도시한다.
도 3은 화학식 B의 화합물 형태 A의 PLM 이미지를 도시한다.
도 4는 화학식 B의 화합물 형태 B의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 5는 화학식 B의 화합물 형태 B의 TGA 및 DSC를 도시한다.
도 6은 화학식 B의 화합물 형태 B의 13C SSNMR을 도시한다.
도 7은 화학식 B의 화합물 형태 B의 19F SSNMR을 도시한다.
도 8은 화학식 B의 화합물 형태 B의 수착/탈수착 플롯을 도시한다.
도 9a는 SEM 이미지를 도시하고; 도 9b는 화학식 B의 화합물 형태 B의 PLM 이미지를 도시하고; 도 9c는 화학식 B의 화합물 형태 B의 입자 크기 분포(PSD)를 도시한다.
도 10은 화학식 B의 화합물 형태 A 및 형태 B와 비교한 화학식 B의 화합물 형태 C의 비교용 XRPD 패턴을 도시한다. 형태 C는 형태 A 및 형태 B의 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
도 11은 화학식 B의 화합물 형태 C의 TGA 및 DSC를 도시한다.
도 12는 화학식 B의 화합물 형태 D의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 13은 화학식 B의 화합물 형태 D의 TGA 및 DSC를 도시한다.
도 14는 화학식 B의 화합물 형태 E의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 15는 화학식 B의 화합물 형태 E의 TGA 및 DSC를 도시한다.
도 16은 화학식 B의 화합물 형태 F의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 17은 화학식 B의 화합물 형태 F의 DVS 플롯을 도시한다.
도 18은 화학식 B의 화합물 형태 F의 DSC를 도시한다.
도 19는 화학식 B의 화합물 형태 G의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 20은 화학식 B의 화합물 형태 G의 TGA 및 DSC를 도시한다.
도 21은 화학식 B의 화합물 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 F 및 형태 G의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다.
도 22는 화학식 B의 화합물 형태 B의 압축 특성에 대한 XRPD를 도시한다.
도 23은 화학식 B의 화합물 형태 B의 압축 특성에 대한 19F SSNMR을 도시한다.
도 24는 화학식 B의 화합물 형태 B의 압축 특성에 대한 DSC를 도시한다.
도 25는 화학식 B의 화합물 형태 A, B, D 및 F의 상 변환 경로를 도시한다.
도 26은 화학식 B의 화합물 형태 B를 형태 F로부터 수득하는 상 변환 경로를 도시한다.
도 27a는 화학식 C의 화합물 형태 1의 XRPD 패턴을 도시하고; 도 27b는 화학식 C의 화합물 형태 2의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 28은 화학식 C의 화합물 형태 1의 TGA 및 DSC를 도시한다.
도 29는 화학식 C의 화합물 형태 1의 PLM 이미지를 도시한다.
도 30은 화학식 D의 화합물 형태 M의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 31은 화학식 D의 화합물 형태 M의 TGA 및 DSC를 도시한다.
도 32는 화학식 A의 화합물의 무정형 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 33은 화학식 A의 화합물의 무정형 형태의 TGA 및 DSC를 도시한다.
도 34는 GDC-0810 및 GDC-0927과 비교한 화학식 B의 화합물에 대한 ER+ 유방암 세포주의 세포 생존능을 도시한다.
도 35는 100 mg/kg의 GDC-0927과 비교한 0.1 mg/kg 및 1 mg/kg의 화학식 B의 화합물의 종양 부피에 대한 효과를 도시한다.
도 36a는 화학식 B의 화합물로 치료받은 유방암 환자의 CT 스캐닝을 도시하고, 도 36b는 FES-PET 스캐닝을 도시한다.
도 37a는 화학식 B의 화합물로 치료받은 제2 유방암 환자의 CT 스캐닝을 도시하고, 도 37b는 FES-PET 스캐닝을 도시한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌[Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994)]; [Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)]을 참조한다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 동일한 임의의 방법, 장치 및 물질이 본 발명의 실행에 사용될 수 있다.
하기 정의는 본원에 빈번히 사용되는 특정 용어의 이해를 용이하게 하기 위해 제공되나 본원의 범위를 제한하지는 않는다. 본원에 참조된 모든 참조문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 투여량 형태의 성분의 투여량, 양 또는 중량%를 참조할 때, 명시된 투여량, 양 또는 중량%로부터 수득된 것과 동일한 약동학적 효과를 제공하는, 당업자에게 인정되는 투여량, 양 또는 중량%를 의미한다. 동등한 투여량, 양 또는 중량%는 명시된 투여량 양 또는 중량%의 30%, 20%, 15%, 10%, 5% 또는 1% 미만 이내일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은, 본원에 기재된 특정 고체 형태의 특성규명에 사용된 수치적 값 또는 값의 범위(예를 들어 XRPD 피크 값)를 참조할 때, 값 또는 값의 범위가 여전히 고체 형태를 기술하면서 당업자에게 타당하다고 간주되는 정도로 제시된 값으로부터 벗어잘 수 있음을 나타낸다. 한 실시양태에서, XRPD 피크 위치의 값은 여전히 특정 XRPD 피크를 기술하면서 최대 ± 0.1° 2θ(또는 ±0.05° 2θ)만큼 변할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 결정질은 "순수"하고, 즉 다른 결정질 또는 무정형 고체 또는 다른 화학적 화합물을 실질적으로 미함유하고, 중량을 기준으로 약 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 미만의 하나 이상의 다른 고체 형태를 함유한다. 다른 고체 형태의 검출은 예를 들어 회절 분석, 열 분석, 원소 연소 분석 및/또는 분광 분석에 의해 달성될 수 있다. 다른 화학적 화합물의 검출은 예를 들어 질량 분광 분석, 분광 분석, 열 분석, 원소 연소 분석 및/또는 크로마토그래피 분석에 의해 달성될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "용매화물" 및 "용매화된"은 용매를 함유하는 물질의 고체 형태를 지칭한다. 용어 "수화물" 및 "수화된"은 용매가 물인 용매화물을 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "용매화물" 및 "용매화된"은 염, 공결정 또는 분자 복합체의 용매화물을 지칭할 수 있다. 또한, 본원에 사용된 용어 "수화물" 및 "수화된"은 염, 공결정 또는 분자 복합체의 수화물을 지칭할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 제형의 다른 성분과 양립성이고 이의 수용자에게 유해하지 않은 제형의 희석제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
화학식 A의 화합물은 하기 구조를 갖고 명칭 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다:
Figure 112021007559441-pct00001
.
화학식 A의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 타르타르산 염일 수 있다(예를 들어 화학식 B의 화합물). 화학식 A의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 푸마르산 염일 수 있다(예를 들어 화학식 C의 화합물). 화학식 A의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 말로네이트 염일 수 있다(예를 들어 화학식 D의 화합물).
용어 "고체 형태"는 대부분 액체 또는 기체 상태가 아닌 물리적 형태를 지칭한다. 고체 형태는 결정질 형태 또는 이의 혼합물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 고체 형태는 액정일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 고체 형태는 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 1 또는 형태 2, 무정형 고체 또는 이들의 혼합물이다. 한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 고체 형태는 타르트레이트 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 고체 형태는 푸마레이트 염 또는 이들의 혼합물이다. 고체 형태는 본원에 정의된 결정 형태일 수 있다.
용어 "결정 형태" 또는 "결정질 형태"는 결정질인 고체 형태를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 결정 형태는 무정형 고체 및/또는 다른 결정 형태를 실질적으로 미함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 결정 형태는 약 1 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 7 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 약 9 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 25 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 35 중량% 미만, 약 40 중량% 미만, 약 45 중량% 미만 또는 약 50 중량%의 하나 이상의 무정형 고체 및/또는 다른 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 결정 형태는 순수하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 결정 형태는 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90% 순수할 수 있다.
용어 "무정형" 또는 "무정형 고체"는 X-선 회절에 의해 결정시 실질적으로 결정질이 아닌 고체 형태를 지칭한다. 특히, 용어 "무정형 고체"는 무질서한 고체 형태, 즉 장거리 결정질 질서가 없는 고체 형태를 기술한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 무정형 고체는 다른 무정형 고체 및/또는 결정 형태를 실질적으로 미함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 무정형 고체는 순수하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 무정형 고체는 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90% 순수할 수 있다.
본원에 사용된 "치료"는 장애, 질병 또는 질환, 또는 장애, 질병 또는 질환과 관련된 증상 중 하나 이상의 전체적 또는 부분적 완화, 또는 상기 증상의 추가적 진행 또는 악화의 저속화 또는 중단, 또는 상기 장애, 질병 또는 질환 자체의 원인의 완화 또는 근절을 의미한다. 한 실시양태에서, 장애는 암이다.
용어 "효과량" 또는 "치료 효과량"은 본원에 개시된 장애, 질병 또는 질환 또는 이의 증상을 치료하거나 예방할 수 있는 본원에 기재된 화합물의 양을 지칭한다.
"환자" 또는 "개체"는 동물, 예컨대 포유동물(비제한적으로 영장류(예를 들어 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 원숭이, 닭, 칠면조, 메추라기 또는 기니피그 등을 포함함)을 포함하는 것으로 본원에 정의된다. 한 실시양태에서 포유동물이고, 또 다른 실시양태에서 인간이다. 한 실시양태에서, 개체는 암을 앓거나 그 위험에 있는 개체이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "잔기" 및 "치환기"는 하나 이상의 화학 결합에 의해 또 다른 원자 또는 분자에 결합되어 분자의 부분을 형성하는 원자 또는 화학적으로 결합된 원자의 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 지방족 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬 기는 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 화합물 또는 잔기의 수소 원자 중 하나를 또 다른 치환기 또는 잔기로 대체하는 것을 지칭한다. 이러한 치환기의 예는 비제한적으로 할로겐, -OH, -CN, 옥소, 알콕시, 알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로환을 포함한다. 예를 들어, 용어 "할로알킬"은 알킬(하기에 정의됨)의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 대체된 것을 지칭한다(예를 들어 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸 등). 한 실시양태에서, 본원에 사용된 "치환된"은 본원에 기재된 화합물 또는 잔기의 하나 이상의 수소 원자를 할로겐 또는 알킬로 치환하는 것을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 또 다른 양상에서 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 이가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬렌 라디칼은 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 예는 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 화학식 -O-R'의 기를 지칭하되, 여기서 R'은 알킬 기이다. 알콕시 기는 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 tert-부톡시를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 5 내지 16개의 탄소 고리 원자의 일환형, 이환형 또는 삼환형 방향족 고리를 갖는 환형 방향족 탄화수소 잔기를 지칭한다. 이환형 아릴 고리 시스템은 2개의 융합된 5-원 아릴 고리를 갖는 융합된 이환형(5-5로 표시됨), 5-원 아릴 고리 및 융합된 6-원 아릴 고리를 갖는 융합된 이환형(5-6 및 6-5로 표시됨), 및 2개의 융합된 6-원 아릴 고리를 갖는 융합된 이환형(6-6으로 표시됨)을 포함한다. 아릴 기는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프탈릴, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일 등을 포함한다. 또한, 용어 "아릴"은 환형 방향족 탄화수소 잔기의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하되, 환형 방향족 탄화수소 잔기 중 하나 이상의 고리는 방향족이고, 각각은 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자, 및 탄소인 나머지 고리 원자를 포함하는, 5 내지 16개의 고리 원자의 방향족 헤테로환형 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 일환형 헤테로아릴 고리는 5 내지 6-원일 수 있다. 이환형 헤테로아릴 고리 시스템은 2개의 융합된 5-원 헤테로아릴 고리를 갖는 융합된 이환형(5-5로 표시됨), 5-원 헤테로아릴 고리 및 융합된 6-원 헤테로아릴 고리를 갖는 융합된 이환형(5-6 및 6-5로 표시됨) 및 2개의 융합된 6-원 헤테로아릴 고리를 갖는 융합된 이환형(6-6으로 표시됨)을 포함한다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤릴, 푸란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라아졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 이소옥사졸릴, 벤조푸란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 벤조티오페닐, 인돌릴, 아자-인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸릴, 퀴녹살린일, 피롤로피리딘일, 푸로피리딘일, 티에노피리딘일, 피롤로피리다진일, 피롤로피리미딘일, 피롤로피라진일, 티에노피리다진일, 티에노피리미딘일, 티에노피라진일, 푸로피리다진일, 푸로피리미딘일 및 푸로피라진일을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 치환기 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은, 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 불소 및/또는 염소 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 잔기로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예는 알코올 및 다이올을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은, 2 내지 14개의 탄소, 2 내지 10개의 탄소 또는 2 내지 6개의 탄소를 갖되, 이들 중 하나 이상이 S, O, P 및 N로부터 선택된 헤테로 원자로 대체된, 본원에 정의된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 지칭한다. 헤테로알킬의 비제한적인 예는 알킬 에터, 이차 및 삼차 알킬 아민, 아미드 및 알킬 설파이드를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은, 일환형, 이환형(가교된 이환형을 포함함) 또는 삼환형 고리, 및 3 내지 10개의 탄소 원자를 고리에 갖는 포화 또는 부분적 불포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 사이클로알킬 잔기는 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다(즉 (C3-C8)사이클로알킬). 다른 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다(즉 (C3-C6)사이클로알킬). 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 이의 부분적으로 불포화된 (사이클로알켄일) 유도체(예를 들어 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 및 사이클로헵텐일), 바이사이클로[3.1.0]헥산일, 바이사이클로[3.1.0]헥센일, 바이사이클로[3.1.1]헵탄일 및 바이사이클로[3.1.1]헵텐일을 포함한다. 사이클로알킬 잔기는 "스피로사이클로프로필(
Figure 112021007559441-pct00002
)"과 같이 "스피로사이클로알킬" 방식으로 부착될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로환" 또는 "헤테로사이클릴"은, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖고 나머지 고리 원자는 탄소인, 4, 5, 6 및 7-원 일환형, 7, 8, 9 및 10-원 이환형(가교된 이환형을 포함함), 또는 10, 11, 12, 13, 14 및 15-원 이환형 헤테로환형 잔기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로환은 헤테로사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 헤테로환 또는 헤테로사이클릴은 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로환을 지칭한다. 헤테로환의 고리 원자와 관련하여 사용될 때, 질소 또는 황은 또한 산화된 형태일 수 있고, 질소는 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 기로 치환될 수 있다. 헤테로환은 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착되어 안정한 구조를 야기할 수 있다. 임의의 헤테로환 고리 원자는 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분적 불포화 헤테로환의 예는 비제한적으로 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피페리딘일, 피롤린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이옥솔란일, 다이아제핀일, 옥사제핀일, 티아제핀일, 모폴린일 및 퀴누클리딘일을 포함한다. 또한, 용어 헤테로환은, 헤테로환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 기, 예컨대 인돌린일, 3H-인돌릴, 크로만일, 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 옥타하이드로인돌릴 또는 테트라하이드로퀴놀린일을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 용어 "수소" 또는 "하이드로"는 H2가 아닌 수소 원자의 잔기(-H)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유기 용매"는 임의의 비수성 극성 비양성자성 용매, 극성 양성자성 용매 및 비극성 용매를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "극성 유기 용매"는 물을 제외한 극성 비양성자성 용매 및 극성 양성자성 용매 모두를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "극성 비양성자성 용매"는 양성자 공여 능력을 갖지 않는 임의의 극성 용매를 지칭한다. 예는 비제한적으로 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트(예를 들어 이소프로필 아세테이트), 아세톤, 다이메틸설폭사이드, N,N-다이메틸폼아미드, 아세토니트릴, N,N-다이메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포라미드 및 프로필렌 카보네이트를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "극성 양성자성 용매"는 양성자 공여 능력을 갖는 임의의 극성 용매를 지칭한다. 예는 비제한적으로 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 폼산, 니트로메탄 및 아세트산을 포함한다. 유기 극성 양성자성 용매는 임의의 효과량의 물을 배제한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비극성 용매"는, 분자 상의 전기 전하가 균일하게 분포되도록 유사한 전기음성도를 갖는 원자, 예컨대 탄소 및 수소 사이의 결합을 함유하는 용매를 지칭한다. 비극성 용매는 저 유전 상수를 갖는 것을 특징으로 한다. 예는 비제한적으로 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로펜탄, 메틸 tert-부틸 에터(MTBE), 다이에틸 에터, 톨루엔, 벤젠, 1,4-다이옥산, 사염화 탄소, 클로로폼 및 다이클로로메탄(DCM)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비극성 용매는 2 미만의 유전 상수를 가지며, 이의 예는 비제한적으로 펜탄, 헥산 및 헵탄을 포함한다. 다른 비극성 용매와 비교하여, DCM은 결합 수준에서(즉 탄소와 염소 사이) 약간의 극성을 나타내나, 극성의 대칭-기반 소거로 인해 분자 수준에서는 적은 극성만을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안티-솔벤트"는, 언급된 화합물이 불량하게 가용성이며 용매로부터 상기 화합물의 침전 또는 결정화를 유도하는 용매를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "산 촉매"는 산 촉매, 예컨대 비제한적으로 브뢴스테드 산, 루이스 산 또는 브뢴스테드-로우리 촉매를 지칭한다. 산 촉매의 비제한적인 예는 아세트산, 빙초산, 트라이플루오로아세트산, 벤조산, 피발산, 다이페닐 인산, 트라이플산, 폼산, 타르타르산, 푸마르산, 말론산, 살리실산, p-톨루엔 설폰산, 황산, 염산, 인산, 메탄설폰산, 캄포 설폰산, 나프탈렌 설폰산, 클레이-기반 몬모릴로나이트 K-10, 수지-기반 앰버리스트 및 이들의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아민 보호기"는, 아민의 작용기를 차단하거나 보호하는 임의의 공지된 보호기를 지칭한다. 본원의 범위 내의 아민 보호기는 비제한적으로 1-클로로에틸 카바메이트(ACD); 4-메톡시벤젠설폰아미드; 아세트아미드(Ac); 벤질아민(Bn); 벤질옥시 카바메이트(CBz); 폼아미드; 메틸 카바메이트; 트라이플루오로아세트아미드; tert-부톡시 카바메이트(Boc); p-메톡시벤질 카본일(MeOZ); 9-플루오렌일메톡시카본일(FMOC); 벤조일(Bz); p-메톡시벤질(PMB); 3,4-다이메톡시벤질(DMPM); p-메톡시페닐(PMP); 토실(Ts) 및 트라이클로로에틸 클로로포메이트(Troc)를 포함한다. 아민 보호기 및 이의 용도의 설명을 위해, 문헌[P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알데하이드 보호기"는, 알데하이드 작용기의 카본일 기를 차단하거나 보호하는 알데하이드 기에 부착된 임의의 공지된 치환기를 지칭한다. 알데하이드 작용기의 적합한 보호기는 비제한적으로 (a) 환형 아세탈 및 케탈, (b) 환형 모노 또는 다이-티오 아세탈 또는 케탈, 또는 기타 유도체, 예컨대 이민, 하이드라존, 시아노하이드린, 옥심 또는 세미카바존, 예를 들어 다이알킬 또는 다이아릴 아세탈 또는 1,3-다이티안, (c) 환형 이민, 예컨대 치환된 메틸렌 유도체 또는 N,N'-다이메틸이미다졸리딘을 포함한다. 알데하이드 보호기의 일부 비제한적인 예는 1,3-다이티안, 1,3-다이티올란, 다이에틸 아세탈, 다이메틸 아세탈, 에틸렌 글리콜 아세탈, 네오펜틸 글리콜 아세탈, 트라이메틸실릴 시아노하이드린 및 트라이알킬 오쏘포메이트, 예컨대 트라이에틸 오쏘포메이트를 포함한다. 알데하이드 보호기 및 이의 용도의 설명은 문헌[Wuts and Greene]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, "이탈기"는 화학 반응에서 안정한 종으로 대체되는 원자 또는 원자의 기를 지칭한다. 적합한 이탈기는 당분야에 주지되어 있고, 예를 들어 문헌[MMarch's Advanced Organic Chemistry, 5.sup.th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001] 및 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다(각각의 전문은 본원에 참고로 포함됨). 이러한 이탈기는 비제한적으로 할로겐, 알콕시, 설폰일옥시, 임의적으로 치환된 알킬설폰일, 임의적으로 치환된 알켄일설폰일, 임의적으로 치환된 아릴설폰일 및 다이아조늄 잔기를 포함한다. 일부 이탈기의 예는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 메탄설폰일(메실), 토실, 트라이플레이트, 니트로-페닐설폰일(노실) 및 브로모-페닐설폰일(브로실)을 포함한다.
본원의 범위 내에서 "전이 금속 촉매"는 비제한적으로 팔라듐, 백금, 금, 루테늄, 로듐 및 이리듐 촉매를 포함한다. 적합한 촉매의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: (2-바이페닐)다이-tert-부틸포스핀 금(I) 클로라이드(JohnPhos), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 금(I) 클로라이드(XPhos AuCl), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 금(I) 비스(트라이플루오로메탄설폰일)이미드(XPhos AuNTf2), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II)(XPhos Palladacycle), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II)-메틸-t-부틸 에터 부가물(SPhos Palladacycle), t-BuXPhos 팔라듐(II) 페네틸아민 클로라이드(tBuXPhos Pd G1), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(Xphos Pd G2), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(SPhos Pd G2), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(RuPhos Pd G2), 클로로[(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-다이메틸아미노)-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(CPhos-Pd-G2), [(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-다이메틸아미노)-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트(CPhos-Pd-G3), [(2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)] 팔라듐(II)메탄설포네이트(tBuXPhos-Pd-G3), (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(RuPhos-Pd-G3), (2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(XPhos-Pd-G3), [(2-다이-사이클로헥실포스피노-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(BrettPhos-Pd-G3), [(2-{비스[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]포스핀-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(JackiePhos-Pd-G3), tert-부틸 BrettPhos-Pd-G3, [tert-부틸 BrettPhos-Pd (알릴)]OTf) 및 이들의 조합.
본원에 사용된 바와 같이, "무기 산"은 산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 및 이들의 조합을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "유기 산"은 산, 예컨대 비제한적으로 아세트산; 트라이플루오로아세트산; 페닐아세트산; 프로피온산; 스테아르산; 락트산; 아스코르브산; 말레산; 하이드록시말레산; 이세티온산; 석신산; 발레산; 푸마르산; 말론산; 피발산; 옥살산; 글리콜산; 살리실산; 올레산; 팔미트산; 라우르산; 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산; 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산 또는 타르타르산; 시스테인 설핀산; 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산; 방향족 산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산 또는 신남산; 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 에탄설폰산; 시스테인 설폰산; 및 이들의 조합을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "무기 염기"는 염기, 예컨대 비제한적으로, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 암모늄, 수산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 이들의 조합을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유기 염기"는, 하나 이상의 질소 원자를 함유하며 염기로서 작용하는 유기 화합물을 지칭한다. 유기 염기의 예는 비제한적으로 삼차 아민 염기를 포함한다. 유기 염기의 예는 비제한적으로 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N-메틸-모폴린(NMM), 다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 트라이에틸아민(TEA), t-부톡사이드(예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 tert-부톡사이드)를 포함한다.
본원의 화합물은 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되지 않는 염을 포함하는 염 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염 외에, 본원의 화합물은 상기 화합물을 단리하거나 정제하기 위한 중간체로서 유용할 수 있는 약학적으로 허용되지 않는 염의 형태로 존재할 수 있다.
본원의 화합물의 예시적 산 염은 비제한적으로 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 기타 상대 이온의 포함을 수반할 수 있다. 상대 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용되는 염은 이의 구조 내에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약학적으로 허용되는 염의 부분인 경우는 다수의 상대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 상대 이온을 가질 수 있다.
본원의 화합물의 예시적 염기 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 양이온으로부터 형성된 무기 염을 포함한다. 유기 염은 일차, 이차 및 삼차 아민; 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민; 환형 아민; 염기성 이온 교환 수지; 이소프로필아민; 트라이메틸아민; 다이에틸아민; 트라이메틸아민; 트라이프로필아민; 에탄올아민; 2-다이에틸아미노에탄올; 트라이메타민; 다이사이클로헥실아민; 리신; 아르기닌; 히스티딘; 카페인; 프로카인; 하이드라바민; 콜린; 베타인; 에틸렌다이아민; 글루코사민; 메틸글루카민; 테오브로민; 푸린; 피페라진; 피페리딘; N-에틸피페리딘; 및 폴리아민 수지를 포함하는 양이온으로부터 형성된다.
또한, 본원의 화합물은 용매화, 즉 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정의 과정에서 수행될 수 있거나 초기 무수 화합물의 흡습 특성의 결과로서 발생할 수 있다. 본원에서와 같이, "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합물 또는 복합물을 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 비제한적인 예는 비제한적으로 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트(EtOAc), 아세트산(AcOH) 및 에탄올아민을 포함한다.
동일한 분자식을 가지나 이의 원자의 결합의 성질 또는 순서 또는 공간 내 이의 원자의 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"라 칭한다. 공간 내 이의 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체 이성질체"라 칭한다. 부분입체 이성질체는, 거울상 이성질체가 아닌, 하나 이상의 키랄 중심에서 반대 배치를 갖는 입체 이성질체이다. 겹쳐지지 않는 서로에 대한 거울상 이미지인, 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 탄소 원자가 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이의 비대칭 중심의 절대 배치에 의해 특성규명될 수 있고, 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기술되고, 우회전성 또는 좌회전성(즉 각각 (+) 또는 (-) 이성질체)으로 지정된다. 키랄 화합물은 개별적 거울상 이성질체 또는 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 칭한다. 특정 실시양태에서, 화합물을 적어도 약 90 중량%만큼 단일 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체에 의해 농축된다. 다른 실시양태에서, 화합물은 적어도 약 95 중량%, 98 중량% 또는 99 중량%만큼 단일 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체에 의해 농축된다.
특정한 본원의 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중결합을 갖고; 라세미체, 부분입체 이성질체, 위치 이성질체 및 개별적 이성질체(예를 들어 별개의 거울상 이성질체)는 모두 본원의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적으로 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체, 뿐만 아니라 이의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태가 본 발명의 부분을 이루는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 입체 화학은 결정되지 않거나 임시로 배정되었다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하고, 즉 이는 평광면의 면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재함에 있어서, 접두가 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배치를 나타내는 데 사용된다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 편광면의 회전의 기호를 지정하는 데 사용되며, 여기서 (-) 또는 1은 화합물이 좌회전성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우회전성이다. 제시된 구조에서, 이들 입체 이성질체는, 서로에 대한 거울상 이미지인 것을 제외하고 동일하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 흔히 거울상 이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택 또는 입체 특이성이 존재하지 않는 경우에 발생한다. 용어 "라세리 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰의 혼합물을 지칭한다. 거울상 이성질체는 라세미 혼합물로부터 키랄 분리 방법, 예컨대 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 분리될 수 있다. 입체 화학이 예컨대 X-선 결정학 데이터로부터 확실히 확립되지만 분리된 거울상 이성질체의 키랄 중심에서의 배치의 배정은 임시적일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "본질적으로"는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%를 지칭한다.
본원 설명에서, 도시된 구조와 상기 구조에 부여된 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우, 도시된 구조가 우선한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체 화학이 예를 들어 굵은 Ÿ‡지선 또는 점선으로 표시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부는 이의 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 그러나, 일부 경우에, 하나 초과의 키랄 중심이 존재하는 경우, 구조 및 명칭은 관련된 입체 화학을 기재하는 것을 보조하기 위해 단일 거울상 이성질체로 나타낼 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 용어 "화학식의 화합물"은 화학식에 의해 정의되는 화합물의 종류로부터 선택된 임의의 화합물을 지칭한다(달리 명시되지 않더라도 이러한 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 염을 포함함).
한 양상에서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:
[화학식 IV]
Figure 112021007559441-pct00003
여기서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 하기 단계 1에 따라 화학식 I의 화합물, 유기 용매 및 티온일 클로라이드를 포함하는 반응 혼합물을 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 형성하고, 하기 단계 2에 따라 화학식 IIa의 화합물, 촉매, 산화제 및 용매를 포함하는 반응 혼합물을 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112021007559441-pct00004
[상기 식에서,
R1a 및 R1b 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, -CN, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 스피로사이클로알킬이고,
n은 2 또는 3의 정수이다]; 및
(b) 하기 단계 3에 따라 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 유기 용매에서 반응시켜 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계:
Figure 112021007559441-pct00005
[상기 식에서,
B는 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 아자-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리딘일, 푸로피리딘일, 티에노피리딘일, 피롤로피리다진일, 피롤로피리미딘일, 피롤로피라진일, 티에노피리다진일, 티에노피리미딘일, 티에노피라진일, 푸로피리다진일, 푸로피리미딘일 또는 푸로피라진일이고,
R2a 및 R2b 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, -CN, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 스피로사이클로알킬이고,
R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, -CN, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬, 페닐, C3-6 헤테로아릴 또는 C3-6 스피로사이클로알킬이고,
별표는 R3a 및 R3b가 상이할 때 키랄 중심이다].
한 실시양태에서, B는 치환된 인돌릴, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 아자-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리딘일, 푸로피리딘일, 티에노피리딘일, 피롤로피리다진일, 피롤로피리미딘일, 피롤로피라진일, 티에노피리다진일, 티에노피리미딘일, 티에노피라진일, 푸로피리다진일, 푸로피리미딘일 또는 푸로피라진일이다.
또 다른 실시양태에서, B는 치환되지 않은 인돌릴, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 아자-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리딘일, 푸로피리딘일, 티에노피리딘일, 피롤로피리다진일, 피롤로피리미딘일, 피롤로피라진일, 티에노피리다진일, 티에노피리미딘일, 티에노피라진일, 푸로피리다진일, 푸로피리미딘일 또는 푸로피라진일이다.
한 실시양태에서, B는 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 벤조푸란일 또는 벤조티오페닐이다. 또 다른 실시양태에서, B는 본원에 기재된 하나 이상의 할로겐 또는 C1-3 알킬로 치환된 인돌릴, 벤조푸란일 또는 벤조티오페닐이다. 또 다른 실시양태에서, B는 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리다진일, 피롤로피리미딘일 또는 피롤로피라진일이다. 또 다른 실시양태에서, B는 본원에 기재된 하나 아상의 할로겐 또는 C1-3 알킬로 치환된 피롤로피리다진일, 피롤로피리미딘일 또는 피롤로피라진일이다. 또 다른 실시양태에서, B는 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴이다. 하나의 바람직한 실시양태에서, B는 치환되지 않은 인돌릴이다. 한 실시양태에서, B는 치환된 인돌릴(예를 들어 본원에 기재된 하나 아상의 할로겐 또는 C1-3 알킬로 치환됨)이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, B는 메틸, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 의한 치환을 포함하는 치환된 인돌릴이다. 또 다른 실시양태에서, B는 벤조푸란일, 또는 메틸, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 의한 치환을 포함하는 치환된 벤조푸란일이다.
B는 적합하게는 불소, 염소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -CN, -OH, C1-3 알콕시 및 C1-3 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, B는 할로겐(예를 들어 F 또는 Cl)으로 치환된 인돌릴이다.
한 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, -CN 또는 C3-6 사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 스피로사이클로프로필이다. 한 실시양태에서, R1a 및 R1b는 독립적으로 F 또는 수소이다. 바람직한 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, -F 또는 -CH3이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, -F 또는 사이클로프로필이다. 한 실시양태에서, n은 3이다.
한 실시양태에서,
Figure 112021007559441-pct00006
는 화학식
Figure 112021007559441-pct00007
의 것이다.
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, -CN 또는 C3-6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 수소이다. 한 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -F 또는 CH3이고, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 한 실시양태에서, B는 인돌릴, 벤조푸란일 또는 벤조티오페닐이고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -F 또는 CH3이고, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다.
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, -CN, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 C3-6 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 -CH3이다.
화학식 IV에서 별표는 R3a 및 R3b가 상이한 경우의 키랄 중심을 나타낸다. 따라서, 일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 상이하고 수소 또는 -CH3이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure 112021007559441-pct00008
,
또는 이의 입체 이성질체이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물이다:
[화학식 1]
Figure 112021007559441-pct00009
.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 , 또는 이의 입체 이성질체이다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure 112021007559441-pct00011
,
또는 이의 이성질체이다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물이다:
[화학식 2]
Figure 112021007559441-pct00012
.
일부 특정한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure 112021007559441-pct00013
, 또는 이의 입체 이성질체이다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은
Figure 112021007559441-pct00014
, 또는 이의 입체 이성질체이되, 여기서 X는 -NH-, -N-C1-C3 치환되지 않은 알킬, -O- 또는 -S-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은
Figure 112021007559441-pct00015
이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물이다:
[화학식 3]
Figure 112021007559441-pct00016
.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은
Figure 112021007559441-pct00017
,
또는 이의 염, 또는 이의 입체 이성질체이고; 여기서 별표는 키랄 중심이다.
특정 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물이다:
[화학식 4]
Figure 112021007559441-pct00019
.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물이고:
[화학식 1]
Figure 112021007559441-pct00020
;
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물이고:
[화학식 2]
Figure 112021007559441-pct00021
;
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물이고:
[화학식 3]
Figure 112021007559441-pct00022
;
화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물이다:
[화학식 4]
Figure 112021007559441-pct00023
.
단계 1에서, 화학식 I의 화합물, 유기 용매 및 티온일 클로라이드를 포함하는 반응 혼합물은 반응하여 화학식 IIa의 화합물을 형성한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 1의 화합물이다. 한 실시양태에서, 유기 용매는 비극성 용매 또는 극성 용매이다. 한 실시양태에서, 용매는 비극성이다. 적합한 비극성 용매의 비제한적인 예는 펜탄, 사이클로펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-다이옥산, 클로로폼, 다이에틸 에터, 다이클로로메탄(DCM) 및 이들의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 DCM이다. 한 실시양태에서, 용매에서 화학식 I의 화합물의 농도는 적합하게는 약 25 g/L, 약 50 g/L, 약 100 g/L, 약 150 g/L, 약 200 g/L, 약 250 g/L, 반응 온도에서 포화에 근접하는 농도 이하, 및 이들 농도로부터 구성된 범위, 예컨대 약 100 내지 약 250 g/L일 수 있다. 티온일 클로라이드 대 화학식 I의 화합물의 당량비는 적합하게는 약 1:1, 약 1.1:1, 약 1.2:1, 약 1.3:1, 약 1.5:1 또는 약 2:1, 또는 이들 비로부터 구성된 범위, 예컨대 약 1.1:1 내지 약 1.5:1이다. 한 실시양태에서, 반응 온도는 반응 혼합물 환류 온도 미만이다. 한 실시양태에서, 반응은 환류 온도에서 수행된다. 예를 들어, 용매가 DCM인 경우, 반응 온도는 적합하게는 약 25℃ 내지 약 40℃일 수 있다. 반응 시간은 좁게 제한되지 않고, 반응은 전형적으로 예컨대 크로마토그래피(예를 들어 TLC, GC 또는 HPLC)에 의해 결정시 화학식 I의 화합물로부터 화학식 IIa의 화합물로의 전환이 본질적으로 완료될 때까지 계속된다.
반응 완료시, 반응 혼합물은 켄칭될 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 반응 혼합물은 찬물에 의해 켄칭될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 상은 수상, 및 화학식 IIa의 화합물을 포함하는 유기상으로 분리될 수 있다. 수상은 유기 용매에 의해 1회 이상 추출되어 추가적 화학식 IIa의 화합물을 회수할 수 있다.
단계 2에서, 화학식 IIa의 화합물, 촉매, 산화제 및 용매를 포함하는 반응 혼합물이 반응하여 화학식 II의 화합물을 형성한다. 한 실시양태에서, 화학식 IIa의 화합물을 포함하는, 단계 1로부터의 유기상 또는 합한 유기상은 단계 2에서 화학식 IIa의 화합물의 공급원으로서 사용된다. 한 실시양태에서, 촉매는 산화환원 활성 금속 촉매이다. 적합한 촉매의 비제한적인 예는 NiCl2, RuCl3, CoCl2, FeCl3, FeCl2 및 MnCl2를 포함한다. 적합한 산화제의 비제한적인 예는 NaIO4, NaOCl 및 옥손을 포함한다. 적합한 유기 용매는 본원에 논의되는 비극성 및 극성 용매를 포함한다. 일반적으로, 산화제는 화학식 IIa의 화합물을 초과하고, 예를 들어 산화제 대 화학식 IIa의 화합물의 비는 1.1:1, 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1 또는 5:1일 수 있다. 단계 2의 반응 혼합물은 물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 물 대 단계 1의 반응 혼합물에 사용된 유기 용매의 부피비는 약 9:1, 약 5:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:5 또는 약 1:9, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 2:1 내지 약 1:2일 수 있다. 단계 2의 반응 온도는 적합하게는 약 25℃, 약 15℃, 약 5℃, 약 0℃, 약 -5℃ 또는 약 -10℃, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 -10℃ 내지 약 10℃일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 IIa의 화합물을 포함하는 유기상, 촉매 및 물은 합해지고 반응 온도로 냉각된다. 이어서, 온도를 반응 온도 가까이에 유지하면서 산화제가 일정 시간 동안 첨가된다.
반응 완료시, 단계 2의 반응 혼합물은 용액에서 수상, 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 유기상으로 분리될 수 있다. 일부 임의적 실시양태에서, 반응 혼합물은 상 분리 전에 예컨대 여과 보조물(예를 들어 셀라이트)을 통해 여과될 수 있다. 수상은 1회 이상 유기 용매로 추출되어 추가적 화학식 II의 화합물을 회수할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 단계 2의 유기상은 당업자에게 공지된 방법에 의해 후처리될 수 있다. 예를 들어, 유기상은 염기, 예컨대 Na2SO3 수용액으로 세척될 수 있다. 유기상은 추가로 임의적으로 예컨대 염수 용액에 의해 및/또는 고체 건조제, 예컨대 CaCl2, MgSO4 또는 Na2SO4의 첨가에 의해 건조될 수 있다. 고체 건조제는 적합하게는 여과에 의해 제거될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 용액은 후속 반응에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 당분야에 공지된 방법, 예컨대 증류, 농축, 침전(예컨대 안티-솔벤트의 첨가 또는 pH 조정에 의함) 및/또는 결정화에 의해 용액으로부터 단리될 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 유기상은 증류 또는 스트립핑(stripping)에 의해 농축되어 부피를 예컨대 적어도 25%, 50%, 100% 이상만큼 감소시킬 수 있다. 이어서, 화학식 II의 화합물은 안티-솔벤트 첨가에 의해 용액으로부터 여과/결정화된 후에 임의적으로 추가로 농축될 수 있다. 한 실시양태에서, 안티-솔벤트는 C4-8 비이온성 용매, 예컨대 펜탄, 헥산 또는 헵탄이다. 화학식 II의 화합물 고체는 당분야에 공지된 방법, 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 수집될 수 있다. 고체는 예컨대 부분적 진공 하에 건조되어 고체 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다. 단계 1 및 2에서 화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 수율은 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 75%이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 2의 화합물이다.
단계 3에서, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물이 반응하여 화학식 IV의 화합물을 형성한다. 한 실시양태에서, 유기 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 다이메틸폼아미드, 아세토니트릴(ACN), 다이메틸 설폭사이드, 니트로메탄 및 프로필렌 카보네이트를 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 ACN이다. 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 적합하게는 약 1:1, 약 1.1:1, 약 1.2:1, 약 1.3:1, 약 1.4:1, 약 1.5:1 이상, 또는 이들 비로부터 구성된 범위, 예컨대 1:1 내지 1.3:1이다. 용매에서 화학식 II의 화합물의 농도는 적합하게는 약 10 g/L, 약 25 g/L, 약 50 g/L, 약 75 g/L, 약 100 g/L, 약 125 g/L, 약 150 g/L, 또는 반응 온도에서 포화에 근접하는 농도 이하, 또는 이들 농도로부터 구성된 범위, 예컨대 약 50 내지 약 150 g/L이다. 산 촉매는 본원에 기재된 산 촉매일 수 있다. 일부 실시양태에서, 산 촉매는 황산, p-톨루엔 설폰산(p-TsOH), 메탄설폰산 또는 이들의 조합이다. 한 실시양태에서, 산 촉매는 p-톨루엔 설폰산이다. 산 촉매 대 화학식 II의 화합물의 당량비는 적합하게는 약 0.75:1, 약 0.9:1, 약 1:1, 약 1.05:1, 약 1.1:1, 약 1.2:1, 약 1.3:1, 약 1.4:1, 약 1.5:1 이상, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 1:1 내지 약 1.2:1이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 3의 화합물이다.
일부 단계 3 실시양태에서, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 유기 용매 및 염기가 합해져 혼합물을 형성한다. 염기는 적합하게는 중간 정도의 염기일 수 있고, 이의 비제한적인 예는 칼륨 tert-부톡사이드, 트라이메틸아민, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 암모늄 및 이들의 조합을 포함한다. 혼합물은 교반과 함께 반응 온도, 전형적으로 환류 온도보다 2℃ 내지 약 30℃ 낮은 온도 내지 최대 환류 온도로 가열되고 화학식 III의 화합물을 포함하는 반응 생성물의 형성을 본질적으로 완료시키는 데 충분한 시간 동안 유지된다. ACN 용매의 경우, 반응 온도는 적합하게는 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃ 또는 약 80℃이다. 이어서, 반응 생성물 혼합물은 예컨대 50℃ 미만, 40℃ 미만 또는 30℃ 미만으로 냉각되고, 임의적으로 여과되어 고체 불순물을 제거한다. 고체는 임의적으로 용매로 세척되어 추가적 반응 생성물을 회수할 수 있다. 이어서, 산(예를 들어 p-TsOH) 및 물이 첨가된다. 유기 용매 대 물의 부피비는 25:1, 15:1, 10:1, 5:1, 2:1 또는 1:1, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 15:1 내지 약 5:1일 수 있다. 혼합물은 교반과 함께 반응 온도, 전형적으로 환류 온도보다 2℃ 내지 약 20℃ 낮은 온도 내지 환류 온도로 가열되고, 예컨대 크로마토그래피(예를 들어 TLC, GC 또는 HPLC)에 의해 결정시 화학식 IV의 화합물의 형성을 본질적으로 완료시키기에 충분한 시간 동안 유지된다. 반응 완료시, 반응 혼합물은 예컨대 찬물(예를 들어 10℃ 미만 또는 5℃ 미만)에 의해 켄칭될 수 있다. 이어서, 켄칭된 반응 혼합물의 pH를 염기에 의해 7 초과, 예컨대 약 pH 8, 약 pH 9, 약 pH 10 또는 약 pH 11로 조정할 수 있다. 한 실시양태에서, 염기는 수성 염기, 예컨대 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 암모늄이다.
반응 완료시, 단계 3의 반응 혼합물은 용액에서 수상, 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 유기상으로 분리될 수 있다. 일부 임의적 실시양태에서, 반응 혼합물은 상 분리 전에 예컨대 여과 보조물(예를 들어 셀라이트)을 통해 여과될 수 있다. 수상은 1회 이상 유기 용매로 추출되어 추가적 화학식 IV의 화합물을 회수할 수 있다. 한 실시양태에서, 용매는 비양성자성이다. 특정 실시양태에서, 추출 용매는 적합하게는 이소프로필 아세테이트(i-PrOAc)이다.
일부 실시양태에서, 단계 3의 유기상은 예를 들어 유기상을 물로 세척함으로써 후처리될 수 있다. 유기상은 임의적으로 예컨대 염수 용액에 의해 및/또는 고체 건조제, 예컨대 CaCl2, MgSO4 또는 Na2SO4의 첨가에 의해 건조될 수 있다. 고체 건조제는 적합하게는 여과에 의해 제거될 수 있고, 수집된 건조제는 임의적으로 용매에 의해 세척되어 이로부터 화학식 IV의 화합물을 수집할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 유기상은 부분적 진공 하에 증류에 의해 또는 스트립핑에 의해 농축되어 화학식 IV의 화합물 잔사를 형성할 수 있다. 이어서, 화학식 IV의 화합물 잔사는 환류 온도보다 낮은 온도에서 유기 용매에 용해될 수 있다. 이어서, 안티-솔벤트, 예컨대 본원에 기재된 비극성 유기 용매가 예컨대 약 10℃ 미만으로 냉각하면서 화학식 IV의 화합물에 첨가되어 용액으로부터 화학식 IV의 화합물을 침전/결정화시킬 수 있다. 화학식 IV의 화합물 고체는 당분야에 공지된 방법, 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 수집될 수 있고 임의적으로 안티-솔벤트로 세척될 수 있다. 고체는 예컨대 부분적 진공 하에 건조되어 고체 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있다. 단계 3에서 화학식 II의 화합물로부터 화학식 IV의 화합물의 수율은 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96% 또는 적어도 97%이다. 화학식 IV의 화합물 순도는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%이다.
본원의 한 양상은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 VIII]
Figure 112021007559441-pct00024
.
여기서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 하기 단계 1에 따라 화학식 IV의 화합물, 화학식 V의 화합물 또는 화학식 X의 화합물, 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물을 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112021007559441-pct00025
[상기 식에서,
B는 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 아자-인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리딘일, 푸로피리딘일, 티에노피리딘일, 피롤로피리다진일, 피롤로피리미딘일, 피롤로피라진일, 티에노피리다진일, 티에노피리미딘일, 티에노피라진일, 푸로피리다진일, 푸로피리미딘일 또는 푸로피라진일이고,
R1a 및 R1b 각각은 독립적으로 수소, 불소, 염소, -OH, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, -CN, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 스피로사이클로알킬이고,
n은 2 또는 3의 정수이고,
R2a 및 R2b 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, -CN, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 스피로사이클로알킬이고,
R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, -CN, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬, 페닐, C3-6 헤테로아릴 또는 C3-6 스피로사이클로알킬이고,
J는 페닐 또는 피리딘일이고,
R4 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고,
s는 0 내지 2의 정수이고,
LG는 이탈기이고,
LG 및 CHO는 화학식 V의 화합물의 J 상에서 서로에 대해 파라 위치에 위치하고,
PG는 알데하이드 보호기이고,
LG 및 CH-PG는 화학식 X의 화합물의 J 상에서 서로에 대해 파라 위치에 위치되고,
별표 각각은 독립적으로 키랄 중심을 나타내되, R3a 및 R3b를 함유하는 탄소는 R3a 및 R3b가 상이한 경우의 키랄 중심이다]; 및
(b) 하기 단계 2에 따라 화학식 VI의 화합물, 유기 용매, 및 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 반응 혼합물을 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계:
Figure 112021007559441-pct00026
[상기 식에서,
G는 C1-3 알킬이고,
p는 0 또는 1이고,
E는 치환되거나 치환되지 않은 아제티딘일 또는 피롤리딘일이고,
R5 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, C1-5 알콕시 또는 C1-5 하이드록시알킬이고,
v는 1 내지 5의 정수이고,
R6은 할로겐 또는 -CN이고,
R10은 수소 또는 C1-3 알킬이다].
B, R1a, R1b, n, R2a, R2b, R3a, R3b 및 별표(*)는 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 바람직한 실시양태에서, J는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, J는 피리딘일이다.
한 실시양태에서, R4 각각은 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 바람직한 실시양태에서, R4 각각은 불소이다. 한 실시양태에서, s는 1 또는 2이다. 한 실시양태에서, s는 2이다. 하나의 바람직한 실시양태에서, R4 각각은 불소이고, s는 2이다.
한 실시양태에서, G는 메틸렌 또는 에틸렌이다.
한 실시양태에서, p는 0이다.
한 실시양태에서, R5 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH 또는 -CN이다. 하나의 바람직한 실시양태에서, R5 각각은 수소이다. 한 실시양태에서, v는 2이다. 또 다른 실시양태에서, v는 3이다. 또 다른 실시양태에서, v는 5이다. 바람직한 실시양태에서, R5 각각은 수소이고, v는 3이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, R6은 할로겐이다. 한 실시양태에서, R6은 F이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 -CN이다.
한 실시양태에서, R10은 수소 또는 메틸이다. 바람직한 실시양태에서, R10은 수소이다.
한 실시양태에서, E는 아제티딘일이다. 또 다른 실시양태에서, E는 피롤리딘일이다.
한 실시양태에서, E는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112021007559441-pct00027
.
한 실시양태에서, E는 하기 구조의 아제티딘일이다:
Figure 112021007559441-pct00028
.
한 실시양태에서, E는 하기 구조의 것이다:
Figure 112021007559441-pct00029
여기서, R5는 H이고, v는 2 또는 3이고, R6은 할로겐이다.
한 실시양태에서, E는 하기 구조의 아제티딘일이다:
Figure 112021007559441-pct00030
.
한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 산 염이다. 이러한 산 염은 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 약학적으로 허용되는 산의 염이다. 일부 특정한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 약학적으로 허용되는 유기 산의 염이다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 타르타르산의 약학적으로 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 본원에 기재된 화학식 A의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 본원에 기재된 화학식 A의 화합물의 화학식 A의 화합물(타르트레이트 염)이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 푸마르산의 약학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 본원에 기재된 화학식 A의 화합물의 화학식 B의 화합물(푸마레이트 염)이다.
한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 구조 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체 이성질체이다:
Figure 112021007559441-pct00031
Figure 112021007559441-pct00032
Figure 112021007559441-pct00033
.
한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 구조의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 A]
Figure 112021007559441-pct00034
.
한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 구조의 것이다:
[화학식 B]
Figure 112021007559441-pct00035
.
한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 구조의 것이다:
[화학식 C]
Figure 112021007559441-pct00036
.
화학식 VIII의 화합물을 합성하는 방법의 단계 1은 화학식 IV의 화합물, 화학식 V의 화합물 또는 화학식 X의 화합물, 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물을 반응하여 본원에 제시된 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, LG는 브롬이다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 반응시킬 때, LG 및 CHO는 J 상에서 서로에 대해 파라 위치에 위치된다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 및 화학식 X의 화합물이 반응할 때, LG 및 CH-PG는 J 상에서 서로에 대해 파라 위치에 위치된다.
화학식 IV의 화합물은 본원에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화합물 중 임의의 하나 또는 이의 염이다:
Figure 112021007559441-pct00037
.
일부 실시양태에서, 화학식 X은 임의의 상기 화학식 V의 구조 또는 이의 염에 상응하나, 알데하이드(-CHO)가 구조 -CH-PG(여기서, PG는 본원에 정의된 알데하이드 보호기임)의 보호된 잔기이다.
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 구조 중 임의의 하나, 이의 염, 또는 이의 입체 이성질체이다:
Figure 112021007559441-pct00038
Figure 112021007559441-pct00039
본원에 제시된 화학식 VIII의 화합물의 합성의 단계 2에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 구조의 화합물 중 임의의 하나, 또는 이의 염일 수 있다:
Figure 112021007559441-pct00040
.
한 실시양태에서, 염은 에탄-다이설포네이트(예를 들어 에탄-1,2-다이설포네이트의 염)이다.
한 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물이다:
[화학식 7]
Figure 112021007559441-pct00041
.
화학식 7의 화합물은 본원에 제공된 실시예, 예컨대 실시예 4 또는 실시예 4a에 따라 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 7의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조된다:
Figure 112021007559441-pct00042
.
단계 1에서, 화학식 IV의 화합물, 화학식 V의 화합물 또는 화학식 X의 화합물, 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물이 반응하여 화학식 VI의 화합물을 형성한다. 한 실시양태에서, 유기 용매는 본원에 기재된 극성 양성자성 용매, 비극성 용매, 극성 비양성자성 용매 또는 이들의 조합이다. 일부 비제한적인 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸테트라하이드로푸란이다. 한 실시양태에서, 단계 1의 반응 혼합물은 본원에 기재된 산 촉매를 추가로 포함한다. 일부 이러한 비제한적인 실시양태에서, 산 촉매는 아세트산이다. 화학식 IV의 화합물 대 화학식 V의 화합물 또는 화학식 X의 화합물의 몰비는 약 0.95:1 내지 약 1.05:1의 화학양론적 양이거나, 일부 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 화학식 X의 화합물은 약간 과몰량으로 존재한다. 산 촉매는 일반적으로 화학양론적 과량, 예컨대 약 1.1:1, 약 1.2:1, 약 1.3:1, 약 1.4:1, 약 1.5:1, 약 1.6:1, 약 1.7:1, 약 1.8:1, 약 2:1 이상, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 1.2:1 내지 약 1.8:1의 화학식 IV의 화합물에 대한 당량비로 존재한다.
일부 단계 1 실시양태에서, 반응 혼합물은 교반과 함께 환류 온도보다 2℃ 내지 약 30℃ 낮은 온도 내지 환류 온도의 반응 온도로 가열될 수 있고, 예컨대 크로마토그래피(예를 들어 TLC, GC 또는 HPLC)에 의해 결정시 화학식 VI의 화합물의 형성 반응을 본질적으로 완료시키기에 충분한 시간 동안 유지될 수 있다. 톨루엔 용매의 경우, 반응 온도는 적합하게는 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃ 또는 약 80℃이다. 이어서, 반응 생성물 혼합물을 냉각하고 임의적으로 추가적 용매로 희석할 수 있다. 이어서, 반응 생성물 혼합물을 본원에 기재된 염기, 예컨대 염기 수용액에 의해 켄칭할 수 있다. 이어서, 화학식 VI의 화합물을 포함하는 단계 1의 반응 생성물 혼합물 유기상을 단리할 수 있고, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 당분야에 공지된 방법, 예컨대 물 및/또는 염수 용액에 의한 세척에 의해 후처리한 후에, 고체로서 생성물을 단리할 수 있다. 한 실시양태에서, 반응 생성물 혼합물을 활성탄으로 처리한 후에, 여과하고 활성탄 필터 케이크를 용매에 의해 임의적으로 세척할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이: (i) 화학식 VI의 화합물을 포함하는 유기상을 증류 또는 스트립핑에 의해 농축하여 부피를 예컨대 적어도 25%, 50%, 100% 이상만큼 감소시킬 수 있고; (ii) 이어서, 화학식 IV의 화합물을 안티-솔벤트의 첨가에 의해 용액으로부터 침전/결정화시킨 후에, 임의적으로 추가로 농축할 수 있다.
일부 다른 단계 1 실시양태에서, 단계 1의 반응 혼합물을 환류 온도에서 예컨대 크로마토그래피(예를 들어 TLC, GC 또는 HPLC)에 의해 결정시 반응을 본질적으로 완료하는 시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각할 수 있고, 용액으로부터 화학식 VI의 화합물이 침전하는 pH로 염기, 예컨대 염기 수용액에 의해 pH 조정할 수 있다.
임의의 다양한 단계 1 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물 고체를 당분야에 공지된 방법, 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 수집할 수 있다. 고체는 예컨대 부분적 진공 하에 건조되어 고체 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. 단계 1 및 2에서 화학식 V의 화합물로부터 화학식 VI의 화합물로의 수율은 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%이다.
단계 2에서, 화학식 VI의 화합물, 화학식 VII의 화합물 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물을 반응하여 화학식 VIII의 화합물을 형성한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 본원에 기재된 극성 비양성자성 용매이다. 일부 비제한적인 실시양태에서, 용매는 ACN이다. 단계 2의 반응 혼합물은 추가로 염기, 예컨대 유기 염기를 추가로 포함할 수 있다. 유기 염기의 비제한적인 예는 DBU, NMM, DIPEA 및 TEA를 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 염기는 DBU이다. 단계 2의 반응 혼합물은 촉매, 예컨대 전이 금속 촉매를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd 촉매이다. 화학식 VII의 화합물 대 화학식 VI의 화합물의 몰비는 약 0.95:1, 약 1:1, 약 1.05:1, 약 1.1:1, 약 1.2:1, 약 1.3:1, 약 1.4:1 또는 약 1.5:1, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 1:1 내지 약 1.4:1이다. 염기는 일반적으로 화학양론적 과량으로, 예컨대 약 1.1:1, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1 또는 약 8:1, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 3:1 내지 약 7:1의 화학식 VI의 화합물에 대한 당량비로 존재한다. 반응 혼합물을 교반과 함께 반응 온도, 전형적으로 환류 온도보다 2℃ 내지 약 30℃ 낮은 온도 내지 최대 환류 온도로 가열할 수 있고, 예컨대 크로마토그래피(예를 들어 TLC, GC 또는 HPLC)에 의해 결정시 본질적으로 반응을 완료하는 데 충분한 시간 동안 유지할 수 있다. ACN 용매의 경우, 반응 온도는 적합하게는 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃ 또는 약 80℃이다.
완료 후에, 반응 생성물 혼합물을 적합하게는 냉각할 수 있고 임의적으로 유기 용매로 희석할 수 있다. 한 실시양태에서, 반응 생성물 혼합물을 본원에 기재된 비극성 용매로 희석한다. 적합한 비극성 용매의 하나의 비제한적인 예는 MTBE이다. 단계 2의 반응 생성물 혼합물을 물 세척 및 염수 세척을 포함하는 당업자에게 공지된 벙법에 의해 후처리할 수 있다. 일부 이러한 비제한적인 실시양태에서, 후처리는 염화 암모늄 수용액, 염수 및 물을 사용한 세척을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 2의 반응 생성물 혼합물을 당분야에 공지된 금속 스캐빈저, 예컨대 비제한적으로 SiliaMetS 티올에 접촉시킬 수 있다. 이어서, 반응 생성물 혼합물을 여과하여 이로부터 화학식 VIII의 화합물을 단리하기 전에 고체를 제거할 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 2의 반응 생성물 혼합물을 예컨대 진공 증류 또는 스트립핑에 의해 농축하고 유기 용매, 예컨대 알코올(예를 들어 에탄올)을 사용하여 예컨대 용매 교환 단계에서 희석할 수 있다. 이어서, 산을 화학식 VIII의 화합물의 희석된 용액에 첨가한 후에, 냉각하여 화학식 VIII의 화합물을 산 염으로서 결정화시킬 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 산은 타르타르산이고, 화학식 VIII의 화합물은 타르타르산 염이다. 일부 이러한 실시양태에서, 산은 (2R-3R)-타르타르산(L-(+)-타르타르산)이다. 또 다른 양상에서, 산은 (2S-3S)-타르타르산(D-(-)-타르타르산)이다. 일부 이러한 실시양태에서, 용매는 유기 용매를 포함한다. 결정질 물질을 원심분리 또는 여과에 의해 수집하고 임의적으로 용매로 세척하고 임의적으로 세척할 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물을 하기를 포함하는 본원에 기재된 방법을 사용하여 단계 2의 반응 생성물 혼합물로부터 단리할 수 있다: (i) 증류, 농축, 침전(예컨대 안티-솔벤트의 첨가 또는 pH 조정에 의함) 및/또는 결정화; (ii) 원심분리 또는 여과에 의한 고체 수집; (iii) 수집한 고체의 임의적 세척; 및 (iv) 건조.
유리 염기 또는 산 염으로서 화학식 VIII의 화합물의 단계 2의 수율은 적어도 80%, 적어도 85% 또는 적어도 90%이다.
본원의 또 다른 양상은 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로서, 여기서 화학식 VIII의 화합물은 본원에 기재된 바와 같다. 본 실시양태에 따른 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법은 하기에 도시된 반응 단계 1을 포함한다:
Figure 112021007559441-pct00043
.
B, R1a, R1b, n, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, s, J, R5, v, R6, R10, G, p, E, PG 및 별표 각각은 본원에 기재된 바와 같다. CHO 잔기, 및 J 및 G를 연결하는 질소 원자는 J 상에서 서로에 대해 파라 위치에 위치된다. CH-PG 잔기, 및 J 및 G를 연결하는 질소 원자는 J 상에서 서로에 대해 파라 위치에 위치된다.
한 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은
Figure 112021007559441-pct00044
또는 이의 염이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은 화학식 8a의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 XI은 임의의 상기 화학식 IX의 구조 또는 이의 염에 상응하나, 여기서 알데하이드(-CHO)는 구조 -CH-PG의 보호된 잔기이며, 여기서 PG는 본원에 정의된 알데하이드 보호기이다.
단계 1에서, 화학식 IX의 화합물 또는 화학식 XI의 화합물, 화학식 IV의 화합물, 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물은 반응하여 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 유기 용매는 극성 용매 또는 극성 양성자성 용매이다. 단계 1의 반응 혼합물은 본원에 기재된 산 촉매를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 산 촉매는 타르타르산 또는 푸마르산이다. 한 실시양태에서, 산 촉매는 타르타르산이다. 또 다른 실시양태에서, 산 촉매는 푸마르산이다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 n-부탄올, 이소프로필 알코올, n-프로판올, i-프로판올, 에탄올, 메탄올 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 특정한 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 한 실시양태에서, 용매에서 화학식 IX의 화합물의 농도는 적합하게는 약 25 g/L, 약 50 g/L, 약 100 g/L%, 약 150 g/L, 약 200 g/L, 약 250 g/L, 또는 반응 온도에서 포화에 근접하는 농도 이하, 또는 이들 농도로부터 구성된 범위, 예컨대 약 100 내지 약 250 g/L일 수 있다. 화학식 IX 또는 화학식 XI의 화합물 대 화학식 IV의 화합물의 몰비는 적합하게는 약 0.25:1, 약 0.3:1, 약 0.4:1, 약 0.5:1, 약 0.6:1, 약 0.7:1, 약 0.8:1, 약 0.9:1, 약 0.95:1, 약 1:1, 약 1.05:1, 약 1.1:1 또는 약 1.2:1, 또는 이들 비로부터 구성된 범위, 예컨대 약 0.95:1 내지 약 1.05:1이다. 한 실시양태에서, 화학식 IX 또는 화학식 XI의 화합물, 및 화학식 IV의 화합물은 대략 화학양론적 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 반응 온도는 반응 혼합물 환류 온도 미만이다. 일부 다른 실시양태에서, 반응은 환류 온도에서 수행된다. 예를 들어, 용매가 에탄올인 경우에, 반응 온도는 적합하게는 약 50℃ 내지 약 75℃일 수 있다. 반응 시간은 좁게 제한되지 않고, 반응은 전형적으로 예컨대 크로마토그래피(예를 들어 TLC, GC 또는 HPLC)에 의해 결정화학식 IX 또는 화학식 XI의 화합물로부터 화학식 VIII의 화합물로의 전환이 본질적으로 완료될 때까지 계속된다.
한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 산의 염으로서 형성될 수 있다. 적합한 산은 무기 산 및 본원에 기재된 무기 산을 포함한다. 한 실시양태에서, 산은 유기 산이다. 바람직한 실시양태에서, 산은 타르타르산이다. 또 다른 실시양태에서, 산은 푸마르산이다. 한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물 유리 염기를 적합한 용매, 예컨대 극성 양성자성 용매(예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올)에 고온에서 용해시킨 후에 산을 첨가할 수 있다. 일반적으로, 산은 화학식 VIII의 화합물과 비교하여 화학양론적 과량으로 존재한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물의 용액 온도 및/또는 농도는, 포화 농도 미만으로 농도를 유지하여 화학식 VIII의 화합물의 침전 및/또는 결정화를 피하도록 조정된다. 산 첨가 후에, 용액은 임의적으로 결정질 화학식 VIII의 화합물의 산 염에 의해 시딩될 수 있다. 임의의 다양한 실시양태에서, 용액을 교반하면서 냉각하여 결정질 화학식 VIII의 화합물의 염을 형성한다. 이어서, 염을 당분야에 공지된 방법, 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 수집할 수 있다. 한 실시양태에서, 염을 여과에 의해 수집한다. 수집한 화학식 VIII의 화합물의 염을 임의적으로 예컨대 용해 용매에 의해 세척한 후에, 예컨대 부분적 진공 하에 건조할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물의 합성에 대해 상기에 제시된 단계 1의 반응 혼합물은 산 촉매로서 타르타르산, 결정질 화학식 VIII의 화합물의 타르타르산, 및 알코올성 용매(예를 들어 에탄올)를 포함한다; 단계 1의 반응 생성물 혼합물을 알코올성 용매에 희석하고; 생성된 슬러리를 교반하면서 냉각하여 결정질 화학식 VIII의 화합물의 타르타르산을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 단계 1의 반응 혼합물을 산 촉매로서 푸마르산, 결정질 화학식 VIII의 화합물의 푸마르산 및 용매를 포함한다. 타르타르산 염으로서 화학식 VIII의 화합물의 단계 1의 수율은 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%이다. 이러한 실시양태에서, 단계 1 반응식은 하기와 같다:
Figure 112021007559441-pct00045
.
본원의 또 다른 양상은 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 IX의 화합물의 제조 방법은 하기에 도시된 바와 같이 2개의 반응 단계를 포함한다:
Figure 112021007559441-pct00046
.
R4, s, LG, PG, R5, v, R6, R10, G, p, J 및 E는 본원에 기재된 바와 같다.
알데하이드 보호기는 본원에 정의된 바와 같고, 비제한적인 예는 1,3-다이티안, 1,3-다이티올란, 다이에틸 아세탈, 다이메틸 아세탈, 에틸렌 글리콜 아세탈, 네오펜틸 글리콜 아세탈, 트라이메틸실릴 시아노하이드린 및 트라이에틸 오쏘포메이트를 포함한다.
단계 1에서, 화학식 X의 화합물, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염, 유기 용매 및 촉매를 포함하는 반응 혼합물은 반응하여 화학식 XI의 화합물을 형성한다. 한 실시양태에서, 용매는 본원에 기재된 비극성 용매이다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로펜탄, MTBE, 다이에틸 에터, 톨루엔, 2-메틸 테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 벤젠, 1,4-다이옥산, 사염화 탄소, 클로로폼, 다이클로로메탄 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 예에서, 용매는 톨루엔이다. 한 실시양태에서, 촉매는 본원에 기재된 전이 금속 촉매이다. 한 실시양태에서, 전이 금속 촉매의 비제한적인 예는 팔라듐, 백금, 금, 루테늄, 로듐 및 이리듐 촉매를 포함한다. 적합한 촉매의 비제한적인 예는 JohnPhos, XPhos AuCl, XPhos AuNTf2, XPhos Palladacycle, SPhos Palladacycle, tBuXPhos Pd G1, Xphos Pd G2, SPhos Pd G2, RuPhos Pd G2, CPhos-Pd-G2, CPhos-Pd-G3, tBuXPhos-Pd-G3, RuPhos-Pd-G3, XPhos-Pd-G3, BrettPhos-Pd-G3, JackiePhos-Pd-G3, tert-부틸 BrettPhos-Pd-G3, [tert-부틸 BrettPhos-Pd (알릴)]OTf) 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 촉매는 BrettPhos-Pd-G3이다. 일부 실시양태에서, 단계 1의 반응 혼합물은 본원에 기재된 유기 염기를 추가로 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 염기는 tert-부톡사이드, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드이다. 화학식 VII의 화합물 대 화학식 X의 화합물의 몰비는 적합하게는 약 1:1, 약 1.1:1, 약 1.2:1, 약 1.3:1, 약 1.5:1 또는 약 2:1, 또는 이들 비로부터 구성된 범위, 예컨대 약 1.1:1 내지 약 1.5:1이다.
일부 단계 1 실시양태에서, 반응 혼합물을 교반과 함께 환류 온도보다 2℃ 내지 약 30℃ 낮은 온도 내지 환류 온도의 반응 온도로 가열할 수 있고, 예컨대 크로마토그래피(예를 들어 TLC, GC 또는 HPLC)에 의해 결정시 화학식 XI의 화합물로의 반응이 본질적으로 완료되기에 충분한 시간 동안 유지할 수 있다. 톨루엔 용매의 경우, 반응 온도는 적합하게는 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃ 또는 약 80℃이다. 반응 시간은 좁게 제한되지 않고, 반응은 전형적으로 예컨대 크로마토그래피(예를 들어 TLC, GC 또는 HPLC)에 의해 결정시 화학식 VII 및 X의 화합물로부터 화학식 XI의 화합물로의 전환이 본질적으로 완료될 때까지 계속된다. 반응이 완료된 후에, 반응 생성물 혼합물은 적합하게는 켄칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 1의 반응 생성물을 물에 의해 켄칭할 수 있다. 반응 생성물이 물에 의해 켄칭되는 경우, 용액에서 화학식 XI의 화합물을 포함하는 유기상을 단리할 수 있고 임의적으로 1회 이상 물로 세척할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 1의 반응 생성물 혼합물을 당분야에 공지된 금속 스캐빈저, 예컨대 비제한적으로 SiliaMetS 티올에 접촉시킬 수 있다. 이어서, 반응 생성물 혼합물을 여과하여 고체를 제거할 수 있다.
단계 2에서, 유기 용매(예를 들어 톨루엔) 중의 화합물 XI의 화합물의 용액을 산 및 물과 합하여 화학식 XI의 화합물을 탈보호하여 화학식 IX의 화합물을 형성한다. 산은 일반적으로 과량의 당량으로 존재하여, 산 대 화학식 XI의 화합물의 당량비가 1.01:1, 1.05:1, 1.1:1, 1.15:1, 1.2:1 이상이다. 한 실시양태에서, 탈보호 온도는 제한적으로 결정적이지 않으며, 적합하게는 실온일 수 있다. 탈보호 후에, 유기상 및 수상(화학식 IX의 화합물을 포함함)이 분리된다. 유기상을 임의적으로 물로 세척할 수 있다. 수상을 염기, 예컨대 무기 염기(예를 들어 NaOH 또는 KOH)로 처리할 수 있고 화학식 IX의 화합물 시드 결정과 합할 수 있다. 염기는 적합하게는 과량의 당량으로 첨가될 수 있다. 결정질 화학식 IX의 화합물의 슬러리를 임의적으로 냉각하면서 형성한다. 화학식 IX의 화합물 고체를 당분야에 공지된 방법, 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 수집할 수 있다. 고체를 예컨대 부분적 진공 하에 건조하여 고체 화학식 IX의 화합물을 수득할 수 있다. 단계 1 및 2에서 화학식 XI의 화합물로부터 화학식 IX의 화합물의 수율은 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80% 또는 적어도 85%이다.
본원의 한 양상은 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 III의 화합물의 제조 방법은 하기에 도시된 바와 같이 2개의 반응 단계를 포함한다:
(1) 하기 단계 1에 따라 화학식 XII의 화합물, B 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물을 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112021007559441-pct00047
[상기 식에서, PG는 아민 보호기이다]; 및
(2) 하기 단계 2에 따라 화학식 XIII의 화합물을 탈보호시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112021007559441-pct00048
[상기 식에서, R2a, R2b, R3a, R3b, B 및 별표는 본원에 기재된 바와 같다].
아민 보호기의 비제한적인 예는 ACD, Ac, Bn, CBz, 트라이플루오로아세트아미드, Boc, MeOZ, FMOC, Bz, PMB, DMPM, PMP, Ts 및 Troc를 포함한다. 한 실시양태에서, PG는 Boc이다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 하기 구조의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112021007559441-pct00049
.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 염이다:
[화학식 3]
Figure 112021007559441-pct00050
.
단계 1에서, 화학식 XII의 화합물, B 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물이 반응하여 화학식 XIII의 화합물을 형성한다. 한 실시양태에서, 유기 용매는 비극성 용매 또는 극성 용매이다. 한 실시양태에서, 용매는 비극성이다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 펜탄, 사이클로펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-다이옥산, 클로로폼, 다이에틸 에터, DCM 및 이들의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 DCM이다. 일부 실시양태에서, 용매에서 B의 농도는 적합하게는 약 10 g/L, 약 25 g/L, 약 50 g/L, 약 75 g/L, 약 100 g/L%, 약 125 g/L, 약 150 g/L, 약 175 g/L, 약 200 g/L, 또는 반응 온도에서 포화에 근접하는 농도 이하, 또는 이들 농도로부터 구성된 범위, 예컨대 약 25 내지 약 125 g/L일 수 있다. B 대 화학식 XII의 화합물의 당량비는 약 0.75:1, 약 0.9:1, 약 1:1, 약 1.25:1, 약 1.5:1, 약 1.75:1 또는 약 2:1, 또는 이들의 범위, 예컨대 약 1.25:1 내지 약 1.75:1이다. 단계 1의 반응 혼합물은 적합한 알킬화제를 추가로 포함할 수 있다. 알킬화 시약의 비한적인 예는 알킬 리튬(예를 들어 메틸 리튬) 및 유기 마그네슘 할라이드 화합물, 예컨대 메틸 마그네슘 클로라이드(예를 들어 THF 중)를 포함한다. B 대 알킬화 시약의 당량비는 적합하게는 약 0.75:1, 약 0.8:1, 약 0.85:1, 약 0.9:1, 약 0.95:1, 약 1:1, 약 1.05:1, 약 1.1:1, 약 1.15:2, 약 1.2:1, 약 1.3:1, 약 1.4:1, 약 1.5:1 이상, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 1.1 내지 약 1.3:1이다. 한 실시양태에서, 반응 혼합물은 알킬화 촉매를 추가로 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 촉매는 전이 금속 촉매이다. 일부 이러한 실시양태에서, 전이 금속은 구리이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 적합하게는 전이 금속 할라이드, 예컨대 구리 (I) 할라이드(예를 들어 CuCl)이다. 한 실시양태에서, 반응 온도는 약 25℃, 약 20℃, 약 15℃, 약 10℃, 약 5℃, 약 0℃, 약 -5℃, 약 -10℃, 약 -15℃, 약 -20℃, 약 -25℃, 약 -30℃, 약 -35℃, 약 -40℃, 약 -45℃ 또는 약 -50℃, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 -20℃ 내지 약 0℃이다. 한 실시양태에서, 반응 시간은 좁게 제한되지 않고, 반응은 전형적으로 예컨대 크로마토그래피(예를 들어 TLC, GC 또는 HPLC)에 의해 결정시 B 및 화학식 XII의 화합물로부터 화학식 XIII의 화합물로의 전환이 본질적으로 완료될 때까지 계속된다.
반응 완료 후에, 반응 생성물을 예컨대 수성 산의 첨가에 의해 켄칭할 수 있다. 한 실시양태에서, 산은 본원에 기재된 유기 산일 수 있고, 이의 하나의 비제한적인 예는 시트르산이다. 이어서, 화학식 XIII의 화합물을 포함하는 유기상을 후처리하여 화합물을 건조할 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 켄칭된 반응 생성물 혼합물을 수상, 및 화학식 XIII의 화합물을 포함하는 유기상으로 분리할 수 있다. 수상을 1회 이상 유기 용매, 예컨대 반응 혼합물을 형성하는 데 사용한 용매로 세척할 수 있다(예를 들어 반응 혼합물 부피와 비교하여 각각 1 부피의 용매를 사용한 2회의 세척). 유기상을 합하고 1회 이상 염수로 세척할 수 있다(예를 들어 반응 혼합물 부피와 비교하여 1 부피의 염수를 각각 사용한 2회의 염수 세척). 이어서, 세척한 유기상을 활성탄 및 고체 건조제(예를 들어 Na2SO4)와 함께 교반하면서 합할 수 있다. 임의의 활성탄 및 고체 건조제를 여과 또는 원심분리에 의해 제거할 수 있다. 이어서, 임의의 수집한 고체를 임의적으로 추가적 용매에 의해 세척하여 이로부터 화학식 XIII의 화합물을 회수할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 XIII의 화합물의 용액을 단계 2에서 출발 물질로서 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 고체 화학식 XIII의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 수집한 유기 용매 중의 화학식 XIII의 화합물의 용액을 부분적 진공 하에 농축하여 미가공 화학식 XIII의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 고체 화학식 XIII의 화합물을 안티-솔벤트, 예컨대 비극성 용매(예를 들어 반응 혼합물의 용매 부피와 비교하여 2 부피의 헵탄)의 첨가에 의해 용액으로부터 침전/결정화시킬 수 있다. 고체를 여과 또는 원심분리에 의해 수집할 수 있고, 수집한 고체를 안티-솔벤트로 세척할 수 있다. 고체를 부분적 진공 하에 40℃ 미만의 온도에서 건조하여 완성된 화학식 XIII의 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 XII의 화합물을 기반으로 한 화학식 XIII의 화합물 수율은 전형적으로 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60% 또는 적어도 65%이다. HPLC에 의한 순도(면적%)는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%이다.
일부 단계 1 실시양태에서, B, 금속 촉매 및 알킬화제를 제1 부피의 용매에 상기에 나타낸 반응 온도에서 합한다. 용매의 부피는 적합하게는 단계 1에서 사용된 용매의 전체 부피의 약 30% 내지 약 80%이다. 이후, 나머지 용매 중의 화학식 XII의 화합물의 용액을 반응 온도에서 소정의 시간 동안 첨가하여 반응 혼합물을 형성한다. 이어서, 반응 혼합물을 화학식 XIII의 화합물의 형성을 본질적으로 완료하는 온도에서 시간 동안 유지한 후에, 켄칭하고 후처리하여 화학식 XIII의 화합물의 용액 또는 건조된 화학식 XIII의 화합물을 수득한다.
단계 2에서, 화학식 XIII의 화합물을 탈보호하여 화학식 III의 화합물을 형성한다. 임의의 다양한 실시양태에서, 화학식 XIII의 화합물의 용액을 적합하게는 산의 첨가에 의해 탈보호한다. 한 실시양태에서, 고체 화학식 XIII의 화합물을 본원에 기재된 극성 양성자성 용매(예컨대 메탄올, 에탄올 또는 i-프로판올)에 용해시킨다. 용매에서 화학식 XIII의 화합물의 농도는 약 25 g/L, 약 50 g/L, 약 75 g/L, 약 100 g/L, 약 125 g/L, 약 150 g/L, 약 175 g/L 또는 약 200 g/L, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 50 내지 약 150 g/L이다. 산 첨가 온도는 제한적으로 결정적이지 않다.
일부 단계 2 실시양태에서, 산은 본원에 기재된 무기 산이다. 적합한 무기 산의 비제한적인 예는 HCl이다. 한 실시양태에서, 산 대 화학식 XIII의 화합물의 당량비는 약 1.5:1, 약 2.5:1, 약 5:1, 약 7.5:1, 약 10:1, 약 12.5:1 또는 약 15:1, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 5:1 내지 약 15:1이다. 산 첨가 후에, 용액을 화학식 III의 화합물을 형성하는 화학식 XIII의 화합물의 탈보호가 본질적으로 완료될 때까지 온도에서 교반과 함께 유지한다. 한 실시양태에서, 극성 양성자성 용매로부터 비극성 용매(본원에 기재됨) 또는 극성 비양성자성 용매(본원에 기재됨)로의 용매 교환을 수행할 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 용액을 부분적 진공 하에 농축하고 비극성 또는 극성 비양성자성 용매로 추출할 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 추출 용매는 DCM이다. 추출 후에, 수상의 pH를 적합한 염기, 예컨대 수성 수산화 나트륨에 의해 강 염기성(즉 pH 11 초과)으로 조정할 수 있다. 염기성화 후에, 수상을 1회 이상 추출 용매로 추가로 추출할 수 있다. 이어서, 유기상을 예컨대 염수에 의해 및/또는 고체 건조제 상에서 건조한 후에, 여과하여 임의의 고체를 제거할 수 있다. 수집한 고체를 임의적으로 세척하여 추가적 화학식 III의 화합물을 회수할 수 있다. 고체 화합물을 유기 용매에서 당분야에 공지된 방법으로부터 용액으로부터 단리할수 있다. 예를 들어, 용액을 부분적 진공 하에 건조 상태까지 농축할 수 있다. 대안적으로, 용액을 농축한 후에, 안티-솔벤트를 첨가하여 고체 화학식 III의 화합물을 수득하고, 이를 여과 또는 원심분리에 의해 수집하고 세척하고 건조할 수 있다. 화학식 XIII의 화합물을 기반으로 한 화학식 III의 화합물 수율은 전형적으로 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 97%이다. HPLC의 순도(면적%)는 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 96%이다.
일부 다른 단계 2 실시양태에서, 산은 본원에 기재된 유기 산이다. 적합한 유기 산은 설폰산 및 캄포설폰산(CSA)(예를 들어 L-(-)-CSA)을 포함한다. CSA의 경우, CSA 대 화학식 XIII의 화합물의 당량비는 약 1.5:1, 약 2:1 약 2.5:1, 약 5:1, 약 7.5:1 또는 약 10:1, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 2:1 내지 약 4:1이다. 산 첨가 후에, 용액을 교반하면서 고온에서(예를 들어 약 35℃ 내지 약 60℃) 가열하고 유지하여 탈보호를 완료하고 화학식 XIII의 화합물의 산 염을 형성할 수 있다. 이어서, 산 염 용액/현탁액을 예컨대 약 5℃ 미만으로 냉각하여 화학식 XIII의 화합물의 산 염의 현탁액을 형성할 수 있다. 염을 여과 또는 원심분리에 의해 수집하고 임의적으로 용매로 세척할 수 있다. 이어서, 염을 부분적 진공 하에 건조하여 화학식 XIII의 화합물의 고체 염, 예컨대 이의 L-(-)-CSA 염을 수득할 수 있다. 화학식 XIII의 화합물을 기반으로 한 화학식 III의 화합물 염 수율은 전형적으로 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92% 또는 적어도 95%이다. HPLC에 의한 순도(면적%)는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96% 또는 적어도 97%이다. 화학식 XIII의 화합물 염을 물에 용해시키고 강염기에 의해 13 초과, 예컨대 약 14로 pH-조정하여 고체 화학식 III의 화합물 유리 염기를 포함하는 현탁액을 형성할 수 있다. 고체 물질을 여과 또는 원심분리에 의해 수집하고 임의적으로 찬물로 세척할 수 있다. 이어서, 고체를 부분적 진공 하에 건조하여 건조된 화학식 III의 화합물 유리 염기를 수득할 수 있다. 화학식 XIII의 화합물을 기반으로 한 화학식 III의 화합물 수율은 전형적으로 적어도 80%, 적어도 85% 또는 적어도 90%이다. HPLC에 의한 순도(면적%)는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96% 또는 적어도 97%이다.
한 실시양태에서, 본원에서와 같이 제조된 화학식 VIII의 화합물을 추가로 재결정화시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 재결정화는 2-단계 방법으로 화학식 VIII의 화합물을 재결정화시키는 것을 포함한다. 방법은 메탄올/에탄올의 혼합물 중의 화학식 VIII의 화합물의 슬러리를 가열하고 메탄올에 의해 증류하고 혼합물을 냉각하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 메탄올/에탄올의 혼합물은 메탄올/에탄올의 95:5, 90:10, 85:15 또는 80:20 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 에탄올/메탄올의 혼합물은 메탄올/에탄올의 90:10 혼합물이다. 혼합물을 약 50℃ 초과의 온도, 예를 들어 약 55℃, 60℃ 또는 65℃에 도달시킬 수 있다. 약 실온으로 냉각할 수 있다. 한 실시양태에서, 약 20℃, 25℃ 또는 30℃로 냉각한다. 용액을 여과하고 건조할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 재결정화는 MTBE로부터 화학식 VIII의 화합물을 재결정화시키는 것을 포함한다. 염기, 예컨대 NaOH 또는 KOH를 MTBE 중의 화학식 VIII의 화합물을 포함하는 슬러리에 포함한다. 혼합물을 예를 들어 15℃, 20℃, 25℃ 또는 30℃에서 교반하고 임의적으로 여과하고 에탄올에 의해 증류한다.
화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염의 제조를 추가로 포함한다.
화학식 XII의 화합물의 제조 방법은 하기에 도시된 반응 단계 3a 및 3b를 포함한다:
(1) 하기 단계 3a에 따라 화학식 XIV의 화합물, 티온일 클로라이드 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물을 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112021007559441-pct00051
; 및
(2) 하기 단계 3b에 따라 화학식 XV의 화합물, 촉매, 산화제 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물을 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112021007559441-pct00052
.
R2a, R2b, R3a, R3b 및 질소 보호기 PG는 본원에 기재된 바와 같다.
단계 3a에서, 화학식 XIV의 화합물, 티온일 클로라이드 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물이 반응하여 화학식 XV의 화합물을 형성한다. 한 실시양태에서, 유기 용매는 본원에 기재된 비극성 용매 또는 극성 용매이다. 한 실시양태에서, 용매는 본원에 기재된 비극성 용매이다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 펜탄, 사이클로펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-다이옥산, 클로로폼, 다이에틸 에터, DCM 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 특정한 실시양태에서, 용매는 DCM이다. 한 실시양태에서, 용매에서 화학식 XIV의 화합물의 농도는 적합하게는 약 10 g/L, 약 25 g/L, 약 50 g/L, 약 75 g/L, 약 100 g/L%, 약 125 g/L, 약 150 g/L, 약 175 g/L 또는 약 200 g/L, 또는 반응 온도에서 포화에 근접하는 농도 이하, 또는 이들 농도로부터 구성된 범위, 예컨대 약 25 내지 약 125 g/L일 수 있다. 티온일 클로라이드 대 화학식 XIV의 화합물의 당량비는 약 1:1, 약 1.25:1, 약 1.5:1, 약 1.75:1, 약 2:1, 약 2.25:1 또는 약 2.5:1, 또는 이들의 범위, 예컨대 약 1.25:1 내지 약 1.75:1이다. 한 실시양태에서, 반응 온도는 약 10℃, 약 5℃, 약 0℃, 약 -5℃ 또는 약 -10℃, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 -5℃ 내지 약 5℃이다. 한 실시양태에서, 반응 시간은 좁게 제한되지 않고, 반응은 전형적으로 예컨대 크로마토그래피(예를 들어 TLC, GC 또는 HPLC)에 의해 결정시 화학식 XIV의 화합물의 전환이 본질적으로 완료될 때까지 계속된다. 단계 3a의 반응 혼합물은 염기를 추가적으로 포함할 수 있고, 이의 비제한적인 예는 이미다졸이다. 이러한 실시양태에서, 티올화 시약 대 티온일 클로라이드의 당량비는 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1 또는 약 4:1일 수 있다. 단계 3a의 반응 혼합물은 염기, 예컨대 본원에 기재된 유기 염기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 염기는 TEA일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 염기 대 화학식 XIV의 화합물의 당량비는 약 1.25:1, 약 1.5:1, 약 1.75:1, 약 2:1, 약 2.25:1, 약 2.5:1, 약 3:1, 약 3.5:1 또는 약 4:1, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 1.5:1 내지 약 2.5:1이다.
일부 특정한 단계 3a 실시양태에서, 용매 중의 염기(예를 들어 이미다졸)의 용액이 형성되고, 여기에 교반과 함께 반응 온도를 유지하면서 티온일 클로라이드가 첨가된다. 이어서, 용매 중의 화학식 XIV의 화합물을 반응 온도를 유지하면서 첨가한 후에, 반응 온도를 유지하면서 교반과 함께 염기를 첨가할 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을, 화학식 XV의 화합물을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 화학식 XIV의 화합물의 전환이 본질적으로 완료될 때까지 교반과 함께 반응 온도에서 유지한다.
임의의 다양한 단계 3a 실시양태에서, 반응 생성물 혼합물을 당업자에게 공지된 방법에 의해 후처리할 수 있다. 예를 들어, 단계 3a의 반응 혼합물을 찬물(예를 들어 단계 3a의 반응 생성물 혼합물의 유기 용매의 부피 당 0.25 내지 2 부피의 물)로 켄칭할 수 있다. 용액에서 화학식 XV의 화합물을 포함하는 유기상을 단리할 수 있고, 단리된 수상을 유기 용매로 추출하여 추가적 화학식 XV의 화합물을 회수할 수 있다. 유기상을 합하고 산 수용액, 염기 수용액 및 염수로 세척할 수 있다. 산 수용액의 비제한적인 예는 약산, 예컨대 시트르산의 용액이다. 염기 용액의 비제한적인 예는 약염기, 예컨대 중탄산 나트륨의 용액이다.
단계 3b에서, 유기 용매 중의 용액에서 화학식 XV의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 촉매 및 산화제와 합하고 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성한다. 한 실시양태에서, 촉매는 본원에 기재된 산화환원 활성 금속 촉매이다. 적합한 촉매의 비제한적인 예는 NiCl2, RuCl3, CoCl2, FeCl3, FeCl2 및 MnCl2를 포함한다. 적합한 산화제의 비제한적인 예는 NaIO4, NaOCl 및 옥손을 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물은 물을 추가로 포함한다. 물 대 유기 용매의 부피비는 적합하게는 약 0.25:1, 약 0.5:1, 약 0.75:1, 약 1:1, 약 1.25:1, 약 1.50:1, 약 1.75:1, 약 2:1 또는 약 2.5:1, 또는 이들로부터 구성된 범위, 예컨대 약 0.5:1 내지 약 1.5:1이다. 반응 온도는 적합하게는 약 5℃ 내지 약 50℃이다. 예컨대 크로마토그래피(예를 들어 TLC, GC 또는 HPLC)에 의해 결정시 화학식 XII의 화합물을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 화학식 XV의 화합물의 전환이 본질적으로 완료될 때까지 반응 혼합물을 교반과 함께 반응 온도에서 유지한다.
단계 3b 반응 생성물 혼합물을 당업자에게 공지된 방법에 의해 후처리할 수 있다. 예를 들어, 용액에서 화학식 XII의 화합물을 포함하는 유기상을 단리할 수 있고, 수상을 임의적으로 여과한 후에, 유기 용매에 의해 추출하여 화학식 XII의 화합물을 회수할 수 있다. 유기상을 임의적으로 환원제 (예를 들어 나트륨 티오설페이트) 및 염수로 세척할 수 있다. 유기상을 고체 건조제(예를 들어 나트륨 설페이트)에 의해 건조한 후에, 여과하여 고체를 제거하고 유기 용매에 의해 이를 임의적으로 세척할 수 있다. 유기 용매 중의 용액으로부터 당분야에 공지된 방법에 의해 용액으로부터 고체 화학식 XII의 화합물을 단리할 수 있다. 예를 들어, 용액을 부분적 진공 하에 건조 상태까지 농축할 수 있다. 대안적으로, 용액을 농축한 후에, 안티-솔벤트를 첨가하여 고체 화학식 XII의 화합물을 형성할 수 있고, 이를 여과 또는 원심분리에 의해 수집하고 세척하고 건조할 수 있다. 화학식 XIV의 화합물을 기반으로 한 화학식 XII의 화합물 수율은 전형적으로 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 92%이다. HPLC에 의한 순도(면적%)는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%이다.
키랄 일차 아민을 프로키랄 케톤의 비대칭 아미노 기 전달반응 또는 라세미 아민의 속도론적 분할을 통해 입체 특이적 트랜스아미나제를 사용하여 생산할 수 있다. 아미노 기 전달반응은 아민 및 케톤(공여체 및 수용체)의 쌍으로 이루어진 반응 평형이고, 반응 조건은 키랄 표적 아민으로 평형을 이동시킨다. 하나의 이러한 양상에서, 아민 공여체는 알라닌 또는 2-프로필아민이다. 한 실시양태에서, 아민 수용체는 피루베이트 또는 아세톤이다.
따라서, 하기 화학식 XX의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 본원에 추가로 제공되되, 키랄 트립타민의 전환은 효소에 의한 변환의 사용을 포함한다:
[화학식 XX]
Figure 112021007559441-pct00053
.
화학식 XX의 화합물의 제조 방법은 하기 화학식 XXI의 화합물을 단백질 트랜스아미나제에 접촉시켜 하기 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
[화학식 XXI]
Figure 112021007559441-pct00054
[화학식 3]
Figure 112021007559441-pct00055
.
방법은 하나 이상의 아민 공여체의 존재를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 아민 공여체는 알라닌 또는 이소-프로필 아민이다.
상기에 기재된 접촉은 혼합된 수성 유기 용매 시스템에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 트랜스아미나제 반응은 수성 완충제와 유기 공-용매(예컨대 사이클로헥산, 메틸-사이클로헥산, 이소-옥탄, DMSO, 아세토니트릴 또는 아세톤)에서 수행될 수 있다. 이러한 공-용매는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50% v/v로 존재할 수 있다.
혼합된 유기/수성 용매 시스템(마이크로-수성 반응 시스템)은 특정 경우에 소량의 수성 완충제를 포함하는 하나 이상의 유기 용매를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 접촉은 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% v/v 미만의 수성 완충제를 포함하는 TBME, 다이부틸 에터, CPME, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소-프로필 아세테이트, 부틸 부티레이트, 에틸 부티레이트 또는 이소-부틸 아세테이트에서 수행된다. 유기 용매에서 수행될 때, 트랜스아미나제는 고체 지지체에 고정화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 XXI의 화합물로부터 화학식 3의 화합물로의 전환은 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 초과이다. 또 다른 양상에서, 전환은 90% 초과이다. 또 다른 실시양태에서, 전환은 95% 초과이다.
트랜스아미나제에 의해 완료된 환원성 아민화로 화학식 3의 화합물을 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 거울상 이성질체 과잉율(EE)로 수득할 수 있다. 특정 경우에, 트랜스아미나제는 화학식 XXI의 화합물을 화학식 3의 화합물로 99% 초과의 EE로 전환할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 XXI의 화합물의 비대칭 아미노 기 전달반응은 하기 반응식을 사용하여 수행된다:
Figure 112021007559441-pct00056
.
화학식 3의 화합물은 본원에 기재된 하기 화학식 II의 화합물에 접촉하여 화학식 XX의 화합물을 형성한다:
[화학식 II]
Figure 112021007559441-pct00057
.
R1a, R1b 및 n은 본원에 기재된 바와 같다. 한 실시양태에서, R1a 및 R1b는 독립적으로 불소이다.
한 실시양태에서, 화학식 XX의 화합물은 하기 구조의 것이다:
Figure 112021007559441-pct00058
.
단백질 트랜스아미나제는 표 6으로부터 선택될 수 있다. 하나의 이러한 양상에서, 트랜스아미나제는 (R)-선택성이다. 한 실시양태에서, 트랜스아미나제는 TA-P2-A01이다. 한 실시양태에서, 단백질 트랜스아미나제는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3 및 서열번호 4의 (S)-거울상 이성질체 선택성 트랜스아미나제로부터 선택된다.
아민 수용체 및 트랜스아미나제의 존재 하에 라세미 아민의 속도론적 분할을 통해 화학식 3의 화합물을 효소에 의해 합성하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 반응은 본원에 기재된 조건에서, 예를 들어 본원에 기재된 혼합된 수성/유기 용매 시스템에서 수행될 수 있다. 하나의 이러한 양상에서, 반응을 아세토니트릴을 포함하는 수성 완충제에서 수행한다. 이러한 속도론적 분할로 화학식 3의 화합물을 적어도 99%의 EE로 수득할 수 있고, 이는 50% 초과의 전환비를 요구한다. 속도론적 분할은 속도론적 분할을 수행하기 위해 본원에 기재된 (S)-선택적 트랜스아미나제의 사용을 포함한다. 한 실시양태에서, 트랜스아미나제는 표 6으로부터 선택될 수 있다.
본원의 한 실시양태는 하기 화학식 XVI의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 XVI]
Figure 112021007559441-pct00059
.
R4, s, R10, G 및 p는 본원에 정의된 바와 같다.
R7a, R7b, R8a 및 R8b 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬 또는 -CN이다. 한 실시양태에서, R7a, R7b, R8a 및 R8b 각각은 독립적으로 수소, 불소, -CH3 또는 -CN이다. 한 실시양태에서, R7a, R7b, R8a 및 R8b 각각은 수소이다.
y는 1 또는 2의 정수이고, x는 1 또는 2의 정수이되, x 및 y의 합은 2 또는 3이다.
M은 C1-5 알킬이고;
r은 0 또는 1이고;
R9는 할로겐 또는 -CN이다.
한 실시양태에서, M은 -CH2CH2CH2-이고, p는 1이고, R9는 불소이다.
한 실시양태에서, M은 -CH2CH2CH2-이고, p는 1이고, R9는 -CN이다.
한 실시양태에서, 화학식 XVI의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112021007559441-pct00060
Figure 112021007559441-pct00061
.
특정 실시양태에서, 화학식 XVI의 화합물은 이다.
또 다른 양상에서, 하기 화학식 B의 화합물이 본원에 제공된다:
[화학식 B]
.
또 다른 양상에서, 하기 화학식 B의 화합물의 제조 방법이 본원에 제공되되, 상기 방법은 하기 반응식 A에 제시된 바와 같이, 및 실시양태 및 본원에 기재된 실시양태에 따라 수행된다:
[화학식 B]
Figure 112021007559441-pct00064
.
[반응식 A]
Figure 112021007559441-pct00065
.
BrettPhos Pd G3 = [(2-다이-사이클로헥실포스피노-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트
본원의 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 B의 화합물의 제조 방법이 제공되되, 상기 방법은 하기 반응식 B에 제시된 바와 같이, 및 실시양태 및 본원에 기재된 실시양태에 따라 수행된다:
[화학식 B]
Figure 112021007559441-pct00066
.
[반응식 B]
Figure 112021007559441-pct00067
.
상기 화학식 B의 화합물의 제조 방법(예를 들어 반응식 A 및 B)는 하기 반응식 C 또는 D에 따른 재결정화를 추가로 포함할 수 있다:
[반응식 C]
Figure 112021007559441-pct00068
.
[반응식 D]
Figure 112021007559441-pct00069
.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같고 상기 반응식 A 및 반응식 B, 및 임의적으로 반응식 C 또는 D에 제공된 화학식 3 또는 4의 화합물은 하기 반응식 E에 따라 및 실시양태 및 본원에 제공된 실시양태에 따라 합성된다.
[반응식 E]
Figure 112021007559441-pct00070
.
화학식 XXIII의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 본원에 추가로 제공된다:
[화학식 XXIII]
Figure 112021007559441-pct00071
.
B, R1a, R1b, n, R2a, R2b, R3a, R3b, J, R4, s, G, R5, v, R6, E 및 별표는 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 XXIII의 화합물은 산 염이다. 이러한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 산의 염이다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 XXIII의 화합물은 타르타르산의 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 XXIII의 화합물은 푸마르산의 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 XXIII의 화합물은 하기 화합물 중 임의의 하나 또는 이의 타르타르산 염이다:
Figure 112021007559441-pct00072
Figure 112021007559441-pct00073
Figure 112021007559441-pct00074
.
또 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 푸마르산 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 XXIII의 화합물은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
.
화학식 XXIII의 화합물의 제조 방법은 하기에 도시된 2개의 반응 단계를 포함한다:
Figure 112021007559441-pct00076
Figure 112021007559441-pct00077
LG는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 IV, V 및 VI의 변수는 본원에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 XXIV의 화합물은 하기 화합물 중 임의의 하나 또는 이의 염이다:
Figure 112021007559441-pct00078
.
본원의 한 실시양태는 화학식 XXIII의 화합물또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로서, 화학식 XXIII의 화합물은 본원에 기재된 바와 같다. 본 실시양태에 따른 화학식 XXIII의 화합물의 제조 방법은 하기에 도시된 반응 단계 1을 포함한다:
Figure 112021007559441-pct00079
.
B, R1a, R1b, n, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, s, J, R5, v, R6, G, p, E 및 별표 각각은 본원에 기재된 바와 같다. CHO 잔기, 및 J 및 G를 연결하는 질소 원자는 J 상에서 서로에 대해 파라 위치에 위치된다.
일부 실시양태에서, 화학식 XXIV의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112021007559441-pct00080
.
본원의 한 실시양태는 화학식 XXVII의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 XXVII의 화합물의 제조 방법은 하기에 도시된 2개의 반응 단계를 포함한다:
Figure 112021007559441-pct00081
.
R4, s, LG, R5, v, R6, G, p, E 및 PG는 본원에 기재된 바와 같다.
하기 화학식 A의 화합물(명칭: 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 고체 형태, 이러한 고체 형태를 포함하는 제형, 및 이러한 고체 형태의 사용 방법이 본원에 추가로 제공된다:
[화학식 A]
Figure 112021007559441-pct00082
.
한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 고체 형태가 본원에 제공된다. 화학식 A의 화합물은, 무정형 고체 형태로 존재하는 본원에 기재된 바와 같이 유리 염기일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 결정질 고체이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 B의 구조를 갖는 결정질 타르트레이트 염이다:
[화학식 B]
Figure 112021007559441-pct00083
.
또 다른 양상에서, 하기 화학식 C의 구조를 갖는 푸마레이트 염으로서 화학식 A의 화합물의 결정질 고체 형태가 본원에 제공된다:
[화학식 C]
Figure 112021007559441-pct00084
.
또 다른 양상에서, 하기 화학식 D의 구조를 갖는 말로네이트 염으로서 화학식 A의 화합물의 고체 형태가 제공된다:
[화학식 D]
Figure 112021007559441-pct00085
.
본원에 기재된 고체 형태는 결정질일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 고체 형태는 단일-성분 고체 형태이다. 본원에 기재된 고체 형태는 본원에 제시된 용매화물, 수화물, 무수물 또는 염일 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 형태는 타르트레이트 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 형태는 화학식 B의 화합물의 무수물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 형태는 푸마레이트 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 형태는 포스페이트 염 또는 기타 염을 포함한다.
임의의 특정 이론에 얽매이지 않지만, 고체 형태는, 고체 투여량 형태를 제조하기에 적합한 특정 고체 형태를 형성하는 특정 공정(예를 들어 산출, 여과, 세척, 건조, 분쇄, 혼합, 정제화, 유동성, 용해, 제형화 및 동결건조)에 영향을 미치는, 물리적 특성, 예컨대 안정성, 용해도 및 용해 속도, 밀도, 압축성, 경도, 형태학, 분할, 점착성, 가용성, 물 흡수, 전기적 특성, 열적 거동, 고체-상태 반응성, 물리적 안정성 및 화학적 안정성에 의해 특성규명될 수 있다. 이러한 특성은 본원에 기재된 고체-상태 분석 기술(예를 들어 X-선 회절, 현미경법, 분광법 및 열 분석)을 포함하는 특정 분석 화학 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 기재된 고체 형태, 또는 이의 염 형태, 결정질 형태 및 무정형 고체는 예를 들어 단결정 X-선 회절, X-선 분말 회절(XRPD), 현미경법(예를 들어 주사 전자 현미경법(SEM)), 열 분석(예를 들어 시차 주사 열량 분석법(DSC), 동적 증기 흡착(DVS), 열 중량 분석(TGA) 및 고온 현미경법), 분광법(예를 들어 적외선, 라만 및 고체-상태 핵자기 공명), 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC), 양성자 핵자기 공명 스펙트럼을 포함하는 많은 방법에 의해 특성규명될 수 있다.
결정 형태 및 무정형 고체의 특성규명 기술은 예를 들어 열 중량 분석(TGA), 시차 주사 열량 분석법(DSC), X-선 분말 회절 분석(XRPD), 단결정 X-선 회절 분석, 진동 분광법, 예를 들어 적외선(IR) 및 라만 분광법, 고체-상태 및 용액 핵자기 공명(NMR) 분광법(1H NMR 및 F NMR을 포함함), 주사 전자 현미경법(SEM), 전자 결정학 및 정량적 분석, 입자 크기 분석(PSA), 표면적 분석, 용해도 연구 및 용해 연구를 포함한다.
본원에 제공된 고체 형태의 순도는 표준 분석법, 예컨대 박막 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동법, 기체 크로마토그래피, 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC) 및 질량 분석법(MS)에 의해 결정될 수 있다.
화학식 B의 화합물 형태 A
특정 실시양태에서, 형태 A로 지정되는 화학식 B의 화합물의 고체 형태가 본원에 제공된다. 형태 A는 화학식 B의 화합물의 결정질 고체 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 화학식 B의 화합물의 아세톤 용매화물이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 화학식 A의 화합물의 결정질 아세톤 용매화물 타르트레이트 염이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 형태 A는 아세톤에서 슬러리화시킨 후에 증발시켜 수득될 수 있다. 형태 A는 본원에 기재된 방법 및 실시양태에 따라 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 A는 화학식 A의 화합물의 타르트레이트 염(즉 화학식 B의 화합물)이고, X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 측정에 의해 나타난 바와 같이 결정질이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 A의 XRPD는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 A는, 예를 들어 도 1에 도시된 바와 같고 본원 표 16에서 채록된 바와 같이, 약 4.64, 8.26, 9.28, 11.18, 11.49, 11.96, 12.54, 13.77, 14.22, 14.61, 15.09, 15.56, 16.01, 17.35, 18.55, 18.84, 19.32, 19.82, 20.26, 21.34, 21.63, 21.92, 22.52, 22.97, 23.28, 23.54, 23.94, 24.81 또는 25.96 ± 0.1° 2θ에서 하나 이상의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 A는, 예를 들어 도 1에 도시된 바와 같고 본원 표 16에서 채록된 바와 같이, 약 4.64, 8.26, 9.28, 11.18, 11.49, 11.96, 12.54, 13.77, 14.22, 14.61, 15.09, 15.56, 16.01, 17.35, 18.55, 18.84, 19.32, 19.82, 20.26, 21.34, 21.63, 21.92, 22.52, 22.97, 23.28, 23.54, 23.94, 24.81 또는 25.96 ± 0.1° 2θ에서 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 7개 또는 적어도 10개의 XPRD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 형태, 예를 들어 형태 A는 표 16에 제시된 특징적 XRPD 피크 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개, 또는 모두를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 A는, 예를 들어 도 1에 도시된 바와 같고 본원 표 16에서 채록된 바와 같이, 약 12.54, 14.61, 16.01, 19.32, 20.26, 21.63, 23.28, 23.54, 23.94 또는 24.81 ± 0.1° 2θ에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 A는, 예를 들어 도 1에 도시된 바와 같고 본원 표 16에서 채록된 바와 같이, 약 19.32, 20.26, 21.63, 23.28 또는 24.81 ± 0.1° 2θ에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 A는, 예를 들어 도 1에 도시된 바와 같고 본원 표 16에서 채록된 바와 같이, 약 19.32, 20.26, 21.63, 23.28 또는 24.81 ±0.05° 2θ에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다.
한 실시양태에서, 도 2에 도시된 대표적인 TGA 온도 기록도에 실질적으로 상응하는 TGA 온도 기록도를 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 A가 본원에 기재된다. 특정 실시양태에서, 결정질 형태는 약 125℃ 전에 샘플의 전체 질량의 약 7.2%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 온도 기록도를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 심지어 약 124℃에서의 탈용매화 사건 및 약 164℃의 개시 온도 및 약 171℃의 피크 최대 온도를 갖는 융점을 포함하는, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 온도 기록도를 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 A가 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 도 3에 도시된 편광 현미경법 이미지를 갖는 고체 형태, 예를 들어 형태 A가 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 순수하다. 특정 실시양태에서, 순수한 형태 A는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 고체를 실질적으로 미함유한다. 특정 실시양태에서, 형태 A의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.9% 이상이다.
화학식 B의 화합물 형태 B
특정 실시양태에서, 형태 B로 지정된 화학식 B의 화합물의 고체 형태가 본원에 제공된다. 형태 B는 화학식 B의 화합물의 결정질 고체 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 B는 화학식 B의 화합물의 무수물이다. 또 다른 실시양태에서, 형태 B는 화학식 A의 화합물의 무수 타르트레이트 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 형태 B는 RT에서 약 24시간 동안 화학식 B의 화합물을 에틸 아세테이트에 슬러리화시킴으로써 수득된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 형태 B는 약 50℃에서 6시간 동안 화학식 B의 화합물을 아세톤:물(예를 들어 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 99:1 v/v)에 슬러리화시킴으로써 수득된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 형태 B는 화학식 B의 화합물을 에탄올에 슬러리화시킴으로써 수득된다.
특정 경우에, 화학식 B의 화합물 형태 B는 화학식 B의 화합물을 95% 이상의 아세톤을 포함하는 용매 시스템(예를 들어 ≥95:5 아세톤:물)에 슬러리화시킴으로써 수득된다. 이어서, 화학식 B의 화합물 형태 B는 예를 들어 원심분리 또는 여과에 의해 슬러리로부터 단리된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 형태 B는 본원에 기재된 바와 같이 형태 A 또는 형태 F로부터 수득된다. 한 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 형태 A를 에탄올(예를 들어 100% 에탄올)에 10, 12, 16 또는 24시간 동안(예를 들어 밤새) 재슬러리화시켜 형태 B를 수득한다. 한 실시양태에서, 형태 F는 물의 존재 하에 본원에 기재된 형태 D로 전환된다. 이어서, 혼합물을 순수한 에탄올에서(예를 들어 약 50℃에서) 또는 95:5 또는 97:3 아세톤:물(v/v)에 슬러리화시켜 형태 B를 형성할 수 있다. 혼합물을 임의적으로 형태 B 결정에 의해 시딩할 수 있다.
형태 B는 본원에 기재된 방법 및 실시양태에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 형태 B의 제조 방법이 본원에 제공되되, 상기 방법은 화학식 B의 화합물을 아세톤, 또는 아세톤 및 물의 수성 혼합물(예를 들어 50%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 아세톤 v/v)을 포함하는 용매 시스템에 슬러리화시키는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 형태 B를 결정화시키기 위한 용매 시스템은 95% 이상의 아세톤을 포함한다. 한 실시양태에서, 형태 B에 대한 용매 시스템은 96:4 아세톤:물을 포함한다. 혼합물을 RT에서 약 120시간 동안 슬러리화시킬 수 있다. 혼합물을 여과하고 본원에 기재된 바와 같이 분석할 수 있다(예를 들어 XRPD). 한 실시양태에서, 형태 B는 본원에 제시된 방법 및/또는 실시예에 따라 제조된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 B는 화학식 A의 화합물의 타르트레이트 염이고, X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 측정에 의해 나타난 바와 같이 결정질이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 B의 XRPD는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 B는, 예를 들어 도 4에 도시된 바와 같고 본원 표 17에서 채록된 바와 같이, 약 7.68, 11.49, 12.54, 14.24, 15.30, 15.55, 16.01, 16.63, 17.37, 18.24, 19.16, 19.42, 19.89, 20.24, 21.81, 22.52, 22.99, 23.25, 23.57, 24.67, 25.07, 25.91 ± 0.1° 2θ에서 하나 이상의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 B는, 예를 들어 도 4에 도시된 바와 같고 본원 표 17에서 채록된 바와 같이, 약 7.68, 11.49, 12.54, 14.24, 15.30, 15.55, 16.01, 16.63, 17.37, 18.24, 19.16, 19.42, 19.89, 20.24, 21.81, 22.52, 22.99, 23.25, 23.57, 24.67, 25.07, 25.91 ± 0.1° 2θ에서 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 7개 또는 적어도 10개의 특징적 XPRD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 형태, 예를 들어 형태 B는 표 17에 제시된 특징적 XRPD 피크 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개, 또는 모두를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 B는, 예를 들어 도 4에 도시된 바와 같이, 약 11.49, 12.54, 15.30, 15.55, 19.16, 19.42, 20.24, 23.25, 24.67 또는 25.91 ± 0.1° 2θ에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 B는, 예를 들어 도 4에 도시된 바와 같이, 약 11.49, 12.54, 19.16, 19.42 또는 24.67 ± 0.1° 2θ에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 B는, 예를 들어 도 4에 도시된 바와 같이, 약 11.49, 12.54, 19.16, 19.42 또는 24.67 ±0.05° 2θ에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다.
한 실시양태에서, 도 5에 도시된 대표적인 TGA 온도 기록도에 실질적으로 상응하는 TGA 온도 기록도를 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 B가 본원에 기재된다. 특정 실시양태에서, 결정질 형태는 샘플의 전체 질량의 약 3.5%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 온도 기록도를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 약 171℃의 개시 온도 및 약 179℃의 피크 최대 온도의 흡열성 사건을 포함하는, 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 DSC 온도 기록도를 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 B가 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 실질적으로 각각 도 6 및 도 7에에 도시된 바와 같은 13C 및 19F NMR 스펙트럼을 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 B가 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 도 8에 도시된 바와 같은 수착-탈수착 프로필을 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 B가 본원에 기재된다. 화학식 B의 화합물의 고체 형태, 예를 들어 형태 B는 약 25℃에서 90% 상대 습도(RH)까지 약 1.2% w/w 수분을 흡수한다.
또 다른 실시양태에서, 각각 도 9a 및 도 9b에 도시된 바와 같은 주사 전자 현미경(SEM) 이미지 및 PLM 이미지를 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 B가 본원에 기재된다. 샘플을 밀집한 구형 응집물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 도 9c에 도시된 바와 같은 입자 크기 분포(PSD)를 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 B가 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 고체 형태, 예를 들어 형태 B는 본원에 기재된 바와 같이 압축 후에 실질적으로 변하지 않은 상태로 남아있는다. 도 22, 도 23 및 도 24는 각각 화학식 B의 화합물 형태 B의 XRPD, 19F SSNMR 및 DSC를 나타내고, 본원에 기재된 바와 같이 압축 전후의 화학식 B의 화합물을 비교한다.
또 다른 실시양태에서, 형태 B는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 순수한 형태 B는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 고체를 실질적으로 미함유한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 B는 형태 A, 형태 D 또는 형태 F를 실질적으로 미함유한다. 특정 실시양태에서, 형태 B의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.9% 이상이다.
화학식 B의 화합물 형태 C
특정 실시양태에서, 형태 C로 지정된 화학식 B의 화합물의 고체 형태가 본원에 제공된다. 형태 C는 화학식 B의 화합물의 결정질 고체 형태다. 한 실시양태에서, 형태 C는 화학식 B의 화합물의 THF 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 형태 C는 화학식 B의 화합물을 THF에 슬러리화시킴으로서 수득된다. 이어서, 혼합물을 여과할 수 있다. 형태 C는 본원에 기재된 방법 및 실시양태에 따라 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 C는 화학식 A의 화합물의 타르트레이트 염이고, X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 측정에 의해 나타난 바와 같이 실질적으로 결정질이다. 한 실시양태에서, XRPD는 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같다.
한 실시양태에서, 도 11에 도시된 대표적인 TGA 온도 기록도에 실질적으로 상응하는 TGA 온도 기록도를 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 C가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 결정질 형태는 샘플의 전체 질량의 약 6.8%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 온도 기록도를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 약 118℃의 개시 온도 및 약 125℃의 피크 최대 온도의 흡열성 사건을 포함하는, 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 DSC 온도 기록도를 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 C가 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 형태 C는 순수하다. 특정 실시양태에서, 형태 C의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.9% 이상이다.
화학식 B의 화합물 형태 D
특정 실시양태에서, 형태 D로 지정된 화학식 B의 화합물의 고체 형태가 본원에 제공된다. 형태 D는 화학식 B의 화합물의 결정질 고체 형태다. 한 실시양태에서, 형태 D는 화학식 B의 화합물의 수화물이다. 또 다른 실시양태에서, 형태 D는 화학식 B의 화합물의 일수화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 형태 D는 화학식 B의 화합물을 100% 에탄올에 약 48시간 동안 슬러리화시킴으로써 수득된다. 이어서, 혼합물을 여과할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 D는 화학식 A의 화합물의 타르트레이트 염이고, X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 측정에 의해 나타난 바와 같이 실질적으로 결정질이다. 또 다른 실시양태에서, 형태 D는 화학식 B의 화합물의 수화물이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 D의 XRPD는 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 D는, 예를 들어 도 12에 도시된 바와 같고 표 19에서 채록된 바와 같이, 약 7.32, 10.99, 11.31, 12.18, 13.23, 13.48, 14.11, 14.66, 15.14, 15.70, 16.03, 16.21, 16.54, 17.24, 17.63, 18.11, 18.34, 19.10, 20.20, 20.58, 21.16, 21.47, 21.89, 22.76, 23.33 또는 23.56 ± 0.1° 2θ에서 하나 이상의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 D는, 예를 들어 도 12에 도시된 바와 같고 표 19에서 채록된 바와 같이, 약 7.32, 10.99, 11.31, 12.18, 13.23, 13.48, 14.11, 14.66, 15.14, 15.70, 16.03, 16.21, 16.54, 17.24, 17.63, 18.11, 18.34, 19.10, 20.20, 20.58, 21.16, 21.47, 21.89, 22.76, 23.33 또는 23.56 ± 0.1° 2θ에서 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 7개 또는 적어도 10개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 형태는 표 19에 제시된 특징적 XRPD 피크 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개, 또는 모두를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 D는, 예를 들어 도 12에 도시된 바와 같이, 약 11.31, 15.70, 16.54, 19.10, 20.58, 21.16, 21.47, 21.89, 22.76 또는 23.33 ± 0.1° 2θ에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 D는, 예를 들어 도 12에 도시된 바와 같이, 약 11.31, 15.70, 16.54, 19.10 또는 22.76 ± 0.1° 2θ에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 D는, 예를 들어 도 12에 도시된 바와 같이, 약 11.31, 15.70, 16.54, 19.10 또는 22.76 ±0.05° 2θ에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다.
한 실시양태에서, 도 13에 도시된 대표적인 TGA 온도 기록도에 실질적으로 상응하는 TGA 온도 기록도를 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 D가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 결정질 형태는 약 150℃ 전에 샘플의 전체 질량의 약 1.4%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 온도 기록도를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 약 55℃의 개시 온도 및 약 82℃의 피크 최대 온도의 흡열성 사건, 이어서 약 165℃의 개시 온도 및 약 172℃의 피크 최대 온도의 제2 흡열성 사건를 포함하는 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 DSC 온도 기록도를 갖는 고체 형태, 예를 들어 형태 D가 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 형태 D는 순수하다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 고체를 실질적으로 미함유한다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 형태 A, 형태 B 또는 형태 F를 실질적으로 미함유한다. 특정 실시양태에서, 형태 D의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.9% 이상이다.
화학식 B의 화합물 형태 E
특정 실시양태에서, 형태 E로 지정된 화학식 B의 화합물의 고체 형태가 본원에 제공된다. 형태 E는 화학식 B의 화합물의 고체 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 E는 화학식 B의 화합물의 DMSO 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 형태 E는 화학식 B의 화합물을 DMSO에 슬러리화시키고 IPAc를 약 24시간 동안 첨가함으로써 수득된다. 이어서, 혼합물을 여과할 수 있다. 형태 E는 본원에 기재된 방법 및 실시양태에 따라 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 E는 화학식 A의 화합물의 타르트레이트 염이고, X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 측정에 의해 나타난 바와 같이 실질적으로 결정질이다. 한 실시양태에서, XRPD는 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같다.
한 실시양태에서, 도 15에 도시된 대표적인 TGA 온도 기록도에 실질적으로 상응하는 TGA 온도 기록도를 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 E가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 결정질 형태는 샘플의 전체 질량의 약 8.3%의 총 질량 손실를 포함하는 TGA 온도 기록도를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 약 126℃의 개시 온도 및 약 134℃의 피크 최대 온도의 제1 흡열, 및 약 143℃의 개시 온도 및 약 147℃의 피크 최대 온도의 제2 흡열성 사건을 포함하는, 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 DSC 온도 기록도를 갖는 고체 형태, 예를 들어 형태 E가 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 형태 E는 순수하다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 고체를 실질적으로 미함유한다. 특정 실시양태에서, 형태 E의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.9% 이상이다.
화학식 B의 화합물 형태 F
특정 실시양태에서, 형태 F로 지정된 화학식 B의 화합물의 고체 형태가 본원에 제공된다. 형태 F는 화학식 B의 화합물의 결정질 고체 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 F는 화학식 B의 화합물의 무수물이다. 또 다른 실시양태에서, 형태 F는 화학식 A의 화합물의 무수 타르트레이트 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 형태 F는 화학식 B의 화합물을 RT에서 또는 50℃에서 약 8, 10, 12, 15, 20 또는 25시간 동안(예를 들어 밤새) 100% 에탄올에 슬러리화시킴으로써 수득된다. 또 다른 실시양태에서, 형태 F는 화학식 B의 화합물을 에탄올/물(예를 들어 65:35 v/v)에 슬러리화시킴으로써 수득될 수 있다. 형태 F를 수득하기 위한 화학식 B의 화합물의 슬러리는 임의적으로 본원에 기재된 형태 B에 의한 시딩을 포함할 수 있다. 슬러리를 여과하여 형태 F를 수득할 수 있다. 또한, 형태 F는 RT에서 100% 탈이온수, 1:1 아세톤/물 또는 100% 아세톤에 슬러리화시킴으로써 수득될 수 있다. 순수한 용매 중의 형태 F의 슬러리는 RT에서 유지될 수 있다. 한 실시양태에서, 형태 F는 5℃에서 교반된 1:1 아세톤:물 혼합물로부터 수득될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 형태 F는 화학식 B의 화합물을 50℃에서 약 2시간 동안 95:5 아세톤:물 및 97:3 아세톤:물 혼합물에 슬러리화시키고 RT로 냉각함으로써 수득될 수 있다. 형태 F는 본원에 기재된 방법 및 실시양태에 따라 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 F는 화학식 A의 화합물의 타르트레이트 염이고, X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 측정에 의해 나타난 바와 같이 실질적으로 결정질이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 F의 XRPD는 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 F는, 예를 들어 도 16에 도시된 바와 같고 본원 표 20에 채록된 바와 같이, 약 3.92, 10.54, 11.72, 12.52, 14.22, 15.40, 15.54, 15.90, 16.48, 16.84, 17.29, 18.26, 18.47, 19.39, 19.66, 20.00, 20.50, 20.65, 21.16, 21.28, 21.95, 22.97, 23.49, 23.70, 23.94, 24.31, 24.67 또는 24.99 ± 0.1° 2θ에서 하나 이상의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 F는, 예를 들어 도 16에 도시된 바와 같고 본원 표 20에 채록된 바와 같이, 약 3.92, 10.54, 11.72, 12.52, 14.22, 15.40, 15.54, 15.90, 16.48, 16.84, 17.29, 18.26, 18.47, 19.39, 19.66, 20.00, 20.50, 20.65, 21.16, 21.28, 21.95, 22.97, 23.49, 23.70, 23.94, 24.31, 24.67 또는 24.99 ± 0.1° 2θ에서 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 7개 또는 적어도 10개의 특징적 XPRD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 형태, 예를 들어 형태 F는 표 20에 제시된 특징적 XRPD 피크 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20 또는 25개, 또는 모두를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 F는, 예를 들어 도 16에 도시된 바와 같이, 약 12.52, 15.90, 19.66, 20.65 또는 24.99 ± 0.1° 2θ에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 F는, 예를 들어 도 16에 도시된 바와 같이, 약 12.52, 15.90, 19.66, 20.65 또는 24.99 ± 0.1° 2θ에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 F는, 예를 들어 도 16에 도시된 바와 같이, 약 12.52, 15.90, 19.66, 20.65 또는 24.99 ±0.05° 2θ에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다.
한 실시양태에서, 도 17에 도시된 대표적인 DVS 등온 플롯에 실질적으로 상응하는 DVS 등온 플롯을 갖는 고체 형태, 예를 들어 형태 F가 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 약 162℃의 개시 온도 및 약 167℃의 피크 최대 온도의 흡열성 사건을 포함하는, 도 18에 실질적으로 도시된 바와 같은 DSC 온도 기록도를 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 F가 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 형태 F는 순수하다. 특정 실시양태에서, 순수한 형태 F는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 고체를 실질적으로 미함유한다. 특정 실시양태에서, 형태 F의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.9% 이상이다.
화학식 B의 화합물 형태 G
특정 실시양태에서, 형태 G로 지정된 화학식 B의 화합물의 고체 형태가 본원에 제공된다. 형태 G는 화학식 B의 화합물의 고체 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 G는 화학식 B의 화합물의 메탄올 용매화물이다. 또 다른 실시양태에서, 형태 F는 화학식 A의 화합물의 메탄올 용매화물 타르트레이트 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 형태 G는 화학식 B의 화합물을 메탄올에 슬러리화시키고 서서히 메탄올을 증발시킴으로써 수득된다. 혼합물을 여과할 수 있다. 형태 G는 본원에 기재된 방법 및 실시양태에 따라 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 G는 화학식 A의 화합물의 타르트레이트 염이고, X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 측정에 의해 나타난 바와 같이 실질적으로 결정질이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 G의 XRPD는 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 G는, 예를 들어 도 19에 도시된 바와 같고 본원 표 21에 채록된 바와 같이, 약 7.65, 11.46, 12.51, 15.27, 15.51, 16.00, 17.34, 18.21, 19.11, 19.29, 19.42, 19.84, 20.23, 21.31, 21.57, 21.79, 22.49, 22.97, 23.22, 24.65, 25.04 또는 25.88 ± 0.1° 2θ에서 하나 이상의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 G는, 예를 들어 도 19에 도시된 바와 같고 본원 표 21에 채록된 바와 같이, 약 7.65, 11.46, 12.51, 15.27, 15.51, 16.00, 17.34, 18.21, 19.11, 19.29, 19.42, 19.84, 20.23, 21.31, 21.57, 21.79, 22.49, 22.97, 23.22, 24.65, 25.04 또는 25.88 ± 0.1° 2θ에서 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 7개 또는 적어도 10개의 특징적 XPRD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 형태, 예를 들어 형태 G는 표 21에 제시된 특징적 XRPD 피크 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 20개, 또는 모두를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 G는, 예를 들어 도 19에 도시된 바와 같이, 약 11.46, 12.51, 15.27, 16.00, 19.29, 19.42, 20.23, 22.49, 22.97 또는 24.65 ± 0.1° 2θ에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 G는, 예를 들어 도 19에 도시된 바와 같이, 약 11.46, 12.51, 19.29, 19.42 또는 20.23 ± 0.1° 2θ에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 G는 예를 들어 도 19에 도시된 바와 같이, 약 11.46, 12.51, 19.29, 19.42 또는 20.23 ±0.05° 2θ에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다.
한 실시양태에서, 도 20에 도시된 대표적인 TGA 온도 기록도에 실질적으로 상응하는 TGA 온도 기록도를 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 G가 본원에 기재된다. 특정 실시양태에서, 결정질 형태는 샘플의 전체 질량의 약 2%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 온도 기록도를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 약 173℃의 개시 온도 및 약 178℃의 피크 최대 온도의 흡열성 사건을 포함하는, 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 DSC 온도 기록도를 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 G가 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 형태 G는 순수하다. 특정 실시양태에서, 순수한 형태 G는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 고체를 실질적으로 미함유한다. 특정 실시양태에서, 순수한 형태 G는 형태 B, 형태 D 또는 형태 E를 실질적으로 미함유한다. 특정 실시양태에서, 형태 G의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.9% 이상이다.
화학식 C의 화합물 형태 1
특정 실시양태에서, 형태 1로 지정된 화학식 C의 화합물의 고체 형태가 본원에 제공된다. 형태 1은 화학식 C의 화합물의 결정질 고체 형태이다.
한 실시양태에서, 화학식 C의 화합물 형태 1은 화학식 C의 화합물을 약 3:1 비의 이소아밀 알코올/물에 약 1.5시간 동안 약 55℃에서 슬러리시킴으로써 수득된다. 이어서, 혼합물의 액체를 질소 유동 하에 및 감압 하에 증발시킨다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 C의 화합물 형태 1은 화학식 C의 화합물을 약 3:8비의 에탄올/헵탄에 RT에서 슬러리화시킴으로써 수득된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 C의 화합물 형태 1은 화학식 C의 화합물을 약 1:1 비의 에탄올/헵탄에 RT에서 슬러리화시킴으로써 수득된다. 형태 1은 본원에 기재된 방법 및 실시양태에 따라 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 1은 화학식 A의 화합물의 푸마레이트 염이고, X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 측정에 의해 나타난 바와 같이 실질적으로 결정질이다. 한 실시양태에서, XRPD는 실질적으로 도 27a에 나타낸 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 1은, 예를 들어 도 27a에 도시된 바와 같고 본원 표 36에 초록된 바와 같이, 약 7.58, 10.59, 11.44, 11.84, 12.5, 14.44, 15.45, 15.78, 16.09, 17.55, 18.92, 19.69, 19.86, 20.23, 21.35, 22.04, 23.16, 23.89, 24.23, 24.67, 25.23 또는 25.93 ± 0.1° 2θ에서 하나 이상의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 1은, 예를 들어 도 27a에 도시된 바와 같고 본원 표 36에 초록된 바와 같이, 약 7.58, 10.59, 11.44, 11.84, 12.5, 14.44, 15.45, 15.78, 16.09, 17.55, 18.92, 19.69, 19.86, 20.23, 21.35, 22.04, 23.16, 23.89, 24.23, 24.67, 25.23 또는 25.93 ± 0.1° 2θ에서 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 7개 또는 적어도 10개의 특징적 XPRD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 형태, 예를 들어 형태 1은 표 36에 제시된 특징적 XRPD 피크 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 20개, 또는 모두를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 1은, 예를 들어 도 27a에 도시된 바와 같이, 약 10.59, 15.45, 15.78, 16.09, 18.92, 19.69, 19.86, 21.35, 23.16 또는 24.23 ± 0.1° 2θ에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 1은, 예를 들어 도 27a에 도시된 바와 같이, 약 16.09, 18.92, 19.69, 19.86 또는 23.16 ± 0.1° 2θ에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 1은, 예를 들어 도 27a에 도시된 바와 같이, 약 16.09, 18.92, 19.69, 19.86 또는 23.16 ±0.05° 2θ에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다.
한 실시양태에서, 도 28에 도시된 대표적인 TGA 온도 기록도에 실질적으로 상응하는 TGA 온도 기록도를 갖는 고체 형태, 예를 들어 형태 1이 본원에 기재된다. 특정 실시양태에서, 결정질 형태는 샘플의 전체 질량의 약 2%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 온도 기록도를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 167℃의 개시 온도 및 약 172℃의 피크 최대 온도의 흡열성 사건을 포함하는, 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 DSC 온도 기록도를 갖는, 고체 형태, 예를 들어 형태 1이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 형태 1은 순수하다. 특정 실시양태에서, 순수한 형태 1은 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 고체를 실질적으로 미함유한다. 특정 실시양태에서, 형태 1의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.9% 이상이다.
또 다른 실시양태에서, 도 29에 도시된 바와 같은 PLM 이미지를 갖는 고체 형태, 예를 들어 형태 1이 본원에 기재된다.
화학식 C의 화합물 형태 2
특정 실시양태에서, 형태 2로 지정된 화학식 C의 화합물의 고체 형태가 제공된다. 형태 2는 화학식 C의 화합물의 결정질 고체 형태이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 2는 화학식 A의 화합물의 푸마레이트 염이고, X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 측정에 의해 나타난 바와 같이 실질적으로 결정질이다. 한 실시양태에서, XRPD는 실질적으로 도 27b에 나타난 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 2는, 예를 들어 도 27b에 도시된 바와 같고 본원 표 37에 채록된 바와 같이, 약 11.52, 11.87, 15.55, 16.04, 16.51, 17.32, 18.36, 19.00, 19.43, 19.87, 20.24, 21.35, 22.03, 23.23, 23.91, 25.43 또는 26.03 ± 0.1° 2θ에서 하나 이상의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 2는, 예를 들어 도 27b에 도시된 바와 같고 본원 표 37에 채록된 바와 같이, 약 11.52, 11.87, 15.55, 16.04, 16.51, 17.32, 18.36, 19.00, 19.43, 19.87, 20.24, 21.35, 22.03, 23.23, 23.91, 25.43 또는 26.03 ± 0.1° 2θ에서 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 7개 또는 적어도 10개의 특징적 XPRD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 형태, 예를 들어 형태 1은 본원 표 37에 제시된 특징적 XRPD 피크 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개, 또는 모두를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 1은, 예를 들어 도 27b에 도시된 바와 같이 약 11.87, 15.55, 16.04, 16.51, 17.32, 19.43, 19.87, 20.24, 23.23 또는 23.91 ± 0.1° 2θ에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 1은, 예를 들어 도 27b에 도시된 바와 같이, 약 15.55, 19.43, 19.87, 20.24 또는 23.23 ± 0.1° 2θ에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어 형태 1은, 예를 들어 도 27b에 도시된 바와 같이, 약 15.55, 19.43, 19.87, 20.24 또는 23.23 ±0.05° 2θ에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 XRPD 피크를 갖는다.
유리 염기 화학식 A의 화합물의 무정형 형태
특정 실시양태에서, 유리 염기 화학식 A의 화합물의 무정형 고체 형태가 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 유리 염기 화학식 A의 화합물의 무정형 고체 형태는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 측정에 의해 나타난 바와 같다. 한 실시양태에서, XRPD는 실질적으로 도 32에 나타난 바와 같다.
한 실시양태에서, 도 33에 도시된 대표적인 TGA 및 DSC 온도 기록도에 실질적으로 상응하는 TGA 온도 기록도를 갖는, 유리 염기 화학식 A의 화합물의 무정형 고체 형태가 본원에 기재된다. 특정 실시양태에서, 무정형 형태는 샘플의 전체 질량의 약 9.3%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 온도 기록도를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 무정형 화학식 A의 화합물의 고체 형태는 순수하다. 특정 실시양태에서, 순수한 무정형 화학식 A의 화합물의 고체 형태는 본원에 기재된 바와 같은 다른 고체 형태, 예를 들어 결정질 고체를 실질적으로 미함유한다. 특정 실시양태에서, 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.9% 이상이다.
약학 조성물
본원에 기재된 화합물은 예를 들어 경구로, 근육내로, 피하로, 정맥내로, 피내로, 경피로, 동맥내로, 복강내로, 병변내로, 두개내로, 관절내로, 전립선내로, 흉강내로, 기관내로, 경막내로, 비강내로, 질내로, 직장내로, 국소적으로, 종양내로, 복막으로, 결막하로, 방광내로, 점막으로, 심막내로, 배꼽내로, 안내로, 안와내로, 유리체내로(예를 들어 유리체내 주사에 의함), 점안액에 의해, 국소적으로, 피부경유로, 비경구로, 흡입에 의해, 주사에 의해, 이식에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 직접 표적 세포를 베이딩하는 국부적 살포에 의해, 카테터에 의해, 세척에 의해, 크림으로, 또는 액체 조성물로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 경구 투여에 적합한 것으로 본원에 기재된 바와 같이 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 근육내로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 개체에게 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있는 약학 조성물로서 투여된다. 본원에 기재된 화합물의 약학 조성물은 경구 투여량 형태, 예컨대 캡슐, 마이크로 캡슐, 정제(코팅된 정제 및 코팅되지 않은 정제), 과립, 분말, 환약 또는 좌제로 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은, 화합물이 주사에 적합한 용액, 현탁액, 시럽, 크림, 연고, 겔, 스프레이, 용액 및 유화액에 용해되거나 현탁되는 경우에 국소 또는 비경구 사용을 위해 제형화될 수 있다.
본원에 기재된 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 비제한적으로 수크로스, 전분, 만니톨, 솔비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 카보네이트, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 전분, 중탄산 나트륨, 칼슘 시트레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 바이설파이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 시트르산, 나트륨 시트레이트 또는 아세트산, 폴리비닐 피롤리돈, 알루미늄 스테아레이트, 물 및 코코아 버터를 포함한다. 예를 들어 희석제, 바인더, 윤활제 및 붕해제로서 이러한 부형제의 용도는 당분야에 주지되어 있다.
본원에 기재된 약학 조성물은 효과량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어 화학식 A의 화합물, 화학식 B의 화합물, 화학식 C의 화합물, 화학식 D의 화합물 또는 이의 고체 형태)을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 투여량은 특정량의 화합물(예를 들어 표준 투여량)일 수 있거나 예를 들어 환자의 체중의 함수로서 측정될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 0.1, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 50, 75, 100, 200 또는 250 mg/kg과 동등한 양으로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 0.1 내지 약 1 mg/kg; 약 0.5 내지 약 2 mg/kg; 약 1 내지 약 5 mg/kg; 약 3 내지 약 10 mg/kg; 약 8 내지 약 15 mg/kg; 또는 약 15 내지 약 30 mg/kg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 100 mg/kg 미만, 약 50 mg/kg 미만, 약 30 mg/kg 미만, 약 10 mg/kg 미만 또는 약 1 mg/kg 미만의 양으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 1, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 60, 75, 90, 100, 120, 150 또는 250 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 10 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 30 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 90 mg의 양으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물은 상기 전술된 양으로 1일 1회(QD) 투여된다. 화합물은 화학식 B의 화합물 또는 이의 고체 형태(예를 들어 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F 또는 형태 G)일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 B의 화합물의 고체 형태(예를 들어 형태 B, 형태 D 또는 형태 F)이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 C의 화합물 또는 화학식 C의 화합물 형태 1 또는 형태 2이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 D의 화합물 또는 본원에 기재된 고체 형태이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 1 내지 약 10 mg; 약 10 내지 약 30 mg; 약 10 내지 약 90 mg; 약 30 내지 약 90 mg; 또는 약 90 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다. 한 실시양태에서, 투여된 화합물은 약 1, 10, 30, 50, 90, 100 또는 150 mg의 양의 화학식 B의 화합물이다. 본원에 기재된 화합물의 투여량은 단일 투여량(예를 들어 제시된 투여량의 단일 정제 또는 캡슐)으로서 제공될 수 있거나 소정의 시간 동안 제시된 다수의 투여량(예를 들어 투여량에 해당하는 2회 이상의 정제 또는 캡슐)으로서 제공될 수 있다. 화합물은 화학식 B의 화합물 또는 이의 고체 형태(예를 들어 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F 또는 형태 G)일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 B의 화합물의 고체 형태(예를 들어 형태 B, 형태 D 또는 형태 F)이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 C의 화합물 또는 화학식 C의 화합물 형태 1 또는 형태 2이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 D의 화합물 또는 본원에 기재된 고체 형태이다.
본원에 기재된 약학 조성물은 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 1일 3회(TID), 2일에 1회(Q2D), 3일에 1회(Q3D) 또는 1주일에 1회 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물의 투여량은 식전에(ac), 식후에(pc) 또는 음식물과 함께 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 치료 기간 동안(약물이 본원에 기재된 환자에 투여되는 기간) QD 투여된 후에, 휴지 기간(약물이 본원에 기재된 환자에게 투여되지 않는 기간)이 뒤따른다. 휴지 기간은 본원에 기재된 화합물 이외의 항암제의 투여를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 본원에 제공된 바와 같이 경구 투여를 위해 제형화되거나, 20 내지 28일 동안 QD 투여된 후에, 3 내지 10일의 휴지 기간이 뒤따른다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 휴지 기간없이 QD 투여된다.
바람직하게는 본원에 기재된 화합물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 경구 투여는 화합물(예를 들어 약학 조성물로 제형화됨)을 복용함에 있어서 환자 순응도를 촉진시켜 순응도 및 효능을 증가시킬 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 포함하는 경구 약학 조성물은 비제한적으로 정제(예를 들어 코팅된 정제, 코팅되지 않은 정제 및 씹어먹는 정제) 및 캡슐(예를 들어 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 장 코팅된 캡슐 및 서방형 캡슐)을 포함한다. 정제는 직접 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 포함하는 경구 약학 조성물은 지연되거나 연장된 방출을 위해 당분야에 이해디는 바와 같이 제형화될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태(예를 들어 형태 B, 형태 D 또는 형태 F)는 본원에 제시된 양으로 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐로서 제형화된다.
하기 화학식의 화합물이 본원에 추가로 제공된다:
Figure 112021007559441-pct00086
.
화학식 M1, M2, M3 및 M4의 화합물은 본원에 기재된 고체 형태를 포함하는 화학식 B의 화합물의 대사물 및/또는 분해물로 간주될 수 있다. 특정 경우에, 이러한 화합물은 본원에 기재된 조성물이 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% 이상의 상대 습도(RH)에서 제시된 시간 동안 저장되었던 경우 본원에 기재된 조성물에서 발견될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 약 30℃, 35℃, 40℃, 45℃ 또는 약 50℃의 고온에서 발견될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 M1, M2, M3 또는 M4의 화합물은 조성물이 약 30 mg 미만의 화학식 B의 화합물 또는 이의 고체 형태를 포함하는 경우 본원에 기재된 조성물에서 발견된다. 특정 경우에, 이러한 화합물은 조성물이 본원에 기재된 바와 같이 코팅되지 않은 정제를 구성하는 경우에 조성물에서 발견된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 화학식 B의 화합물의 고체 형태(예를 들어 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F 또는 형태 G)를 포함하는 조성물은 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.1%, 0.15%, 0.75%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9% 또는 1% w/w 미만의 하나 이상의 화학식 M1, M2, M3 또는 M4의 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 약 0.5% w/w 미만의 하나 이상의 화학식 M1, M2, M3 또는 M4의 화합물을 포함한다.
암의 치료 방법
화합물 및 본원에 기재된 고체 형태는 암을 치료하기 위해 효과량(예를 들어 본원에 기재된 양)으로 투여될 수 있다. 또한 본원에 기재된 방법이 본원에 기재된 화합물(예를 들어 화학식 B의 화합물 또는 이의 고체 형태) 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 의한 치료를 포함하는 것이 이해된다.
한 실시양태에서, 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물을 암 환자에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은 본원에 기재된 고체 형태(예를 들어 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F 또는 형태 G)이다.
본원에 제공된 또 다른 양상에서, 화학식 B의 화합물 형태 A는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 암 환자를 치료할 수 있다.
본원에 제공된 또 다른 양상에서, 화학식 B의 화합물 형태 B는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 암 환자를 치료할 수 있다.
본원에 제공된 또 다른 양상에서, 화학식 B의 화합물 형태 C는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 암 환자를 치료할 수 있다.
본원에 제공된 또 다른 양상에서, 화학식 B의 화합물 형태 D는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 암 환자를 치료할 수 있다.
본원에 제공된 또 다른 양상에서, 화학식 B의 화합물 형태 E는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 암 환자를 치료할 수 있다.
본원에 제공된 또 다른 양상에서, 화학식 B의 화합물 형태 F는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 암 환자를 치료할 수 있다.
본원에 제공된 또 다른 양상에서, 화학식 B의 화합물 형태 G는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암 또는 유방암 환자를 치료할 수 있다.
본원에 제공된 또 다른 양상에서, 화학식 A의 화합물 또는 화학식 B의 화합물의 무정형 비-결정질 형태는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암 또는 유방암 환자를 치료할 수 있다.
또 다른 양상에서, 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태를 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암 또는 유방암 환자에게 투여함으로써 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암 또는 유방암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 암은 난소암 또는 자궁내막암이다. 한 실시양태에서, 암은 유방암이다. 이러한 방법의 한 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은 본원에 기재된 고체 형태(예를 들어 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F 또는 형태 G)이다.
추가적 양상에서, 화학식 B의 화합물 형태 A는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암 또는 유방암 환자를 치료할 수 있다.
추가적 양상에서, 화학식 B의 화합물 형태 B는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암 또는 유방암 환자를 치료할 수 있다.
추가적 양상에서, 화학식 B의 화합물 형태 C는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암 또는 유방암 환자를 치료할 수 있다.
추가적 양상에서, 화학식 B의 화합물 형태 D는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암 또는 유방암 환자를 치료할 수 있다.
추가적 양상에서, 화학식 B의 화합물 형태 E는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암 또는 유방암 환자를 치료할 수 있다.
추가적 양상에서, 화학식 B의 화합물 형태 F는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암 또는 유방암 환자를 치료할 수 있다.
추가적 양상에서, 화학식 B의 화합물 형태 G는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암 또는 유방암 환자를 치료할 수 있다.
추가적 양상에서, 화학식 A의 화합물 또는 화학식 B의 화합물의 무정형 비-결정질 형태는 본원에 기재된 바와 같이 투여되어 본원에 제시된 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암 또는 유방암 환자를 치료할 수 있다.
효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 화학식 B의 화합물의 고체 형태를 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 한 실시양태에서, 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물의 고체 형태를 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 유방암 환자에게 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 형태 B를 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 유방암 환자에게 효과량의 순수한 화학식 B의 화합물(예를 들어 본원에 기재된 또 다른 고체 형태 실질적으로 미함유, 예를 들어 형태 D 및/또는 형태 F 실질적으로 미함유)을 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 것을 포함한다. 또 다른 양상에서, 방법은 유방암 환자에게 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 형태 D를 투여함으로서 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 것을 포함한다. 또 다른 양상에서, 방법은 유방암 환자에게 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 형태 F를 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 것을 포함한다. 또 다른 양상에서, 방법은 유방암 환자에게 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 형태 A를 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 것을 포함한다. 또 다른 양상에서, 방법은 유방암 환자에게 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 형태 C를 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 것을 포함한다. 또 다른 양상에서, 방법은 유방암 환자에게 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 형태 E를 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 것을 포함한다. 또 다른 양상에서, 방법은 유방암 환자에게 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 형태 G를 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 것을 포함한다. 또 다른 양상에서, 방법은 유방암 환자에게 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물의 무정형 비-결정질 형태를 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물(예를 들어 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 이의 고체 형태)을 본원에 기재된 유방암 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있다.
본원에 제공된 유방암 치료 방법은 유방암이 호르몬 수용체 양성 유방암 (예를 들어 ER+ 유방암), HER2-양성 유방암, HER2-음성 유방암 또는 삼중 음성 유방암(TNBC)인 경우의 치료를 포함한다.
한 실시양태에서, 유방암은 HER2-음성 유방암이다. HER2-음성 유방암은 예를 들어 HER2-유전자 증폭의 부재 또는　2.0 미만의 HER2/CEP17 비를 나타내는 음성 형광, 발색, 또는 은 동소 하이브리드화 시험, 또는 지역 임상 가이드라인에 의해 달성된 0 또는 1+의 HER2 IHC 점수, 또는 2+의 IHC 점수로서 정의될 수 있다. 한 실시양태에서, 유방암은 ER+/HER2- 유방암이다. 유방암은 본원에 이해되는 바와 같이 단계 0, I, II, III 또는 IV일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 유방암은 국소 진행성 또는 전이 유방암(mBC)이다.
한 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 또는 이의 고체 형태(예를 들어 형태 B, 형태 D 또는 형태 F)는 보조 요법의 성분으로서 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 또는 이의 고체 형태(예를 들어 형태 B, 형태 D 또는 형태 F)는 신보조 요법의 성분으로서 투여될 수 있다.
본원에 기재된 유방암 환자는 본원에 기재된 화합물 또는 고체 형태에 의한 치료 전에 폐경전일 수 있다. 본원에 기재된 유방암 환자는 본원에 기재된 화합물 또는 고체에 의한 치료 전에 폐경후일 수 있다.
본원에 기재된 방법은 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태를 본원에 제시된 양으로 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 효과량은 예를 들어 약 10 mg, 30 mg, 50 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg 또는 250 mg의 양일 수 있다. 본원에 제공된 방법의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태는 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 또는 이의 고체 형태는 정제(예를 들어 코팅된 정제 또는 코팅되지 않은 정제)로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 B의 화합물 또는 이의 고체 형태는 캡슐로 투여된다. 따라서, 유방암 환자의 투여에 적합한 조성물이 제공되되, 여기서 상기 조성물은 본원에 제시된 정제 또는 캡슐에 약 10 mg, 30 mg, 50 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg 또는 250 mg의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태의 양을 포함한다. 본원에 제공된 방법에 따라 투여시, 화학식 B의 화합물 또는 이의 고체 형태는 본원에 기재된 바와 같이 순수할 수 있다.
상기에 기재된 방법의 환자는 하나 이상의 항암제 또는 방사선 요법에 의해 사전 치료받았을 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 환자는 독소루비신(doxorubicin), 페길화된 리포좀 독소루비신, 에피루비신(epirubicin), 파클리탁셀(paclitaxel), 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀(docetaxel), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 비노렐빈(vinorelbine), 카페시타빈(capecitabine), 젬시타빈(gemcitabine), 익사베필론(ixabepilone), 에리불린(eribulin), 올라파립(olaparib), 메토트렉세이트(methotrexate), 아나스트로졸(anastrozole), 엑세메스탄(exemestane), 토레미펜(toremifene), 레트로졸(letrozole), 타목시펜(tamoxifen), 4-하이드록시 타목시펜, 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene), 트리옥시펜(trioxifene), 케옥시펜(keoxifene), 프투타미드(ftutamide), 닐루타미드(nilutamide), 비칼루타미드(bicalutamide), 라파티닙(lapatinib), 빈블라스틴(vinblastine), 고세렐린(goserelin), 류프롤리드(leuprolide), 페그필그라스팀(pegfilgrastim), 필그라스팀(filgrastim) 또는 베네토클락스(venetoclax)에 의해 (예를 들어 1L, 2L, 3L 이상의 선 치료에 의해) 이전에 치료받았을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 환자는 AKT 억제제, CDK4/6 억제제, PARP 억제제 또는 아로마타제 억제제에 의해 (예를 들어 1L, 2L, 3L 이상의 선 치료에 의해) 이전에 치료받았을 수 있다. 한 실시양태에서, AKT 억제제는 이파타세르팁(GDC-0068)이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 아베마시클립(abemaciclib), 리보시클립(ribociclib) 또는 팔보시클립(palbociclib)이다. 특정 경우에, 환자는 (1) 아베마시클립, 리보시클립 또는 팔보시클립; (2) 이파타세르팁(ipatasertib); (3) 이베롤리무스(everolimus) 또는 풀베스트란트(fulvestrant); (4) -트라스투주맙엠탄신(trastuzumab emtansine), 트라스투주맙, 페르투주맙(pertuzumab) 또는 아테졸리주맙(atezolizumab); 또는 (5) 알렘투주맙(alemtuzumab), 베바시주맙, 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab), 리툭시맙(rituximab), 토시투모맙(tositumomab) 또는 이들의 조합에 의해 이전에 치료받았을 수 있다. 본원에 기재된 환자는 화학식 B의 화합물 또는 이의 고체 형태에 의한 치료 전에 수술을 받았을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원의 환자는 하나 이상의 항암 요법에 불응일 수 있다. 예를 들어, 본원의 환자는 아로마타제 억제제에 불응일 수 있다. 또 다른 예에서, 본원의 환자는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD), 예컨대 풀베스트란트에 불응일 수 있다. 또 다른 예에서, 환자는 하나 이상의 내분비 요법, 클로미펜(clomifene), 토레미펜, 랄록시펜, 아노르드린(anordrin), 바제독시펜(bazedoxifene), 브로파레스트롤(broparestrol), 사이클로페닐(cyclofenil), 라소폭시펜(lasofoxifene), 오르멜록시펜(ormeloxifene), 아콜비펜(acolbifene), 엘라세스트란트(elacestrant), 브릴레인스트란트(brilanestrant), 클로미페녹사이드(clomifenoxide,), 드롤록시펜, 에탁스틸(etacstil) 또는 오스페미펜(ospemifene)에 불응이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 아베마시클립, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 풀베스트란트, 고세렐린, 레트로졸, 류프로렐린(leuprorelin), 메게스트롤(megestrol), 팔보시클립, 타목시펜 또는 토레미펜에 불응일 수 있다. 또 다른 예에서, 환자는 트라스투주맙엠탄신, 트라스투주맙, 페르투주맙, 아테졸리주맙, 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 두르발루맙(durvalumab), 아벨루맙(avelumab) 또는 니볼루맙(nivolumab)에 의한 치료에 불응일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물은 환자에서 ER알파를 억제하는 것을 포함하는 방법에서 사용될 수 있다. 이러한 방법은 소정량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어 본원에 기재된 화학식 A의 화합물 또는 화학식 B의 화합물, 또는 이의 고체 형태)을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
병용 요법
본원에 기재된 화합물 및 고체 형태는 하나 이상의 항암제와 병용으로 투여될 수 있다. 본원에 제시된 "병용" 투여는 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 항암 요법의 순차적 투여(임의의 순서), 및 동시 투여를 포함한다. 따라서, 유방암 환자의 유방암을 치료하는 방법이 본원에 제공되되, 상기 방법은 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태를 하나 이상의 추가적 항암 요법과 병용으로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 항암 요법은 독소루비신, 페길화된 리포좀 독소루비신, 에피루비신, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀, 5-플루오로우라실, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 젬시타빈, 익사베필론, 에리불린, 올라파립, 메토트렉세이트, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 토레미펜, 레트로졸, 타목시펜, 4-하이드록시 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, 프투타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 라파티닙, 빈블라스틴, 고세렐린, 류프롤리드, 페그필그라스팀, 필그라스팀 또는 베네토클락스를 포함한다.
한 실시양태에서, 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태를 독소루비신, 페길화된 리포좀 독소루비신, 에피루비신, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀, 5-플루오로우라실, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 젬시타빈, 익사베필론, 에리불린, 올라파립, 메토트렉세이트, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 토레미펜, 레트로졸, 타목시펜, 4-하이드록시 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, 프투타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 라파티닙, 빈블라스틴, 고세렐린, 류프롤리드, 페그필그라스팀, 필그라스팀 또는 베네토클락스와 병용으로 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 양상에서, 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태를 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 토레미펜, 레트로졸, 타목시펜, 4-하이드록시 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜 또는 베네토클락스와 병용으로 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양상에서, 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태를 풀베스트란트, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 클로미펜, 토레미펜, 랄록시펜, 아노르드린, 바제독시펜, 브로파레스트롤, 사이클로페닐, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 아콜비펜, 엘라세스트란트, 브릴레인스트란트, 클로미페녹사이드, 드롤록시펜, 에탁스틸 또는 오스페미펜과 병용으로 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 양상에서, 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태를 CDK4/6 억제제, PARP 억제제 또는 아로마타제 억제제와 병용으로 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
추가적 양상에서, 본원에 기재된 바와 같은 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 방법이 본원에 제공되되, 상기 방법은 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태를 CDK4/6 억제제와 병용으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CDK4/6 억제제는 아베마시클립, 리보시클립 또는 팔보시클립이다. 바람직한 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태를 팔보시클립과 병용으로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태를 아베마시클립 또는 리보시클립과 병용으로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 양상에서, (i) 단위 투여량 형태의 화학식 B의 화합물 또는 이의 고체 형태; (ii) 제2 단위 투여량 형태의 CDK4/6 억제제(예를 들어 팔보시클립); 및 각각의 투여량 형태를 함유하는 용기를 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
아베마시클립의 투여량은 1일에 50 내지 500 mg 또는 1일에 150 내지 450 mg일 수 있고, 28-일 주기로 매일, 28일 미만/28-일 주기, 예컨대 21일/28-일 주기, 14일/28-일 주기 또는 7일/28-일 주기 투여가 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 아베마시클립는 1일 1회 또는 바람직하게는 bid 일정으로 투여되되, 투여는 경구로 수행된다. bid 투여의 경우, 투여량은 4시간, 8시간 또는 12시간으로 분리된다. 특정 실시양태에서, 아베마시클립은 150 mg 경구로 bid 투여되되, 여기서 각각의 투여량은 약 12시간 떨어져 투여된다. 특정 실시양태에서, 아베마시클립의 투여량은 패키지 삽입물에 따라 투여된다.
리보시클립의 투여량은 1일에 200 내지 1,000 mg; 또는 1일에 250 내지 750 mg일 수 있고, 투여는 28-일 주기로 매일, 또는 28일 미만/28-일 주기, 예컨대 21일/28-일 주기, 14일/28-일 주기 또는 7일/28-일 주기로 투여가 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 리보시클립은 1일 1회 투여되되, 투여는 경구로 수행된다. 특정 실시양태에서, 리보시클립의 투여량은 패키지 삽입물에 따라 투여된다.
팔보시클립의 투여량은 1일에 25 내지 250 mg, 1일에 50 내지 125 mg, 1일에 75 내지 125 mg, 1일에 75 내지 100 mg, 또는 1일에 125 mg일 수 있다. 투여는 28-일 주기로 매일, 또는 28일 미만/28-일 주기, 예컨대 21일/28-일 주기, 14일/28-일 주기 또는 7일/28-일 주기일 수 있다. 한 실시양태에서, 팔보시클립은 1일 1회 투여되되, 투여는 경구로 수행된다. 특정 실시양태에서, 팔보시클립의 투여량은 패키지 삽입물에 따라 투여된다.
본원에 제공된 또 다른 양상에서, 기재된 방법은 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태를 아로마타제 억제제(AI)와 병용으로 투여하는 것을 포함하되, AI는 레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄 또는 테스토락톤(testolactone)이다.
또 다른 양상에서, 효과량의 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태를 면역 요법(예를 들어 항체)과 병용으로 투여함으로써 유방암 환자에서 유방암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태는 트라스투주맙엠탄신, 트라스투주맙, 페르투주맙, 아테졸리주맙, 펨브롤리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 니볼루맙 또는 이들의 조합과 병용으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태는 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 포함하는 암 면역 요과 병용으로 투여되되, 암 면역 요법은 아테졸리주맙, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙이다.
본원에 기재된 화합물(예를 들어 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태)의 투여는 등급 2 이하로 특성규명된 부작용(AE)을 나타내는 환자를 야기할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 B의 화합물 또는 고체 형태를 투여받은 환자는 등급 2 이하의 AE를 나타낸다.
실시예
하기 실시예는제한이 아닌 예시로서 제시된다.
본원에 기재된 화합물의 합성. 모든 시약 및 용매를 상업 공급사로부터 구매하고 추가적 정제없이 사용하였다. 무수 용매(다이클로로메탄)를 사용하였다. 상업적으로 입수가능한 용매를 추가로 정제하지 않았다.
모든 반응을 질소 대기 하에 테플론 셉타를 갖춘 스크류-캡 바이알에서 수행하였다.
플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사전-패킹된 RediSepRf 금 실리카 카트리지를 갖춘 teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf 기기를 사용하여 수행하였다.
달리 지시되지 않는 한, 기록된 수율은 단리된 물질에 대한 것이고, 잔여 용매에 대해 보정된다.
화합물을 1H NMR, 13C NMR, 융점 및 HRMS, 및 HPLC 분석(예를 들어 순도의 확인을 위함) 중 하나 이상에 의해 특성규명한다.
1H 및 13C 핵자기 공명 스펙트럼을 주위 온도에서 Bruker 400 MHz 기기 상에서 기록하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 1H NMR 스펙트럼을 중수소화된 용매 에서 잔여 클로로폼 신호(7.26 ppm) 또는 다이메틸 설폭사이드(2.50 ppm)와 비교하여 ppm(백만분율)으로 측정하였다. 1H NMR 데이터를 하기와 같이 기록하였다: 화학적 이동, 다중도(br = 넓은 신호, overlap = 중첩, s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항, m = 다중항), 커플링 상수 및 적분. 달리 언급되지 않는 한, 모든 13C NMR 데이터를 중수소화된 클로로폼(77.06 ppm) 또는 중수소화된 다이메틸 설폭사이드(39.53 ppm)와 비교하여 ppm으로 기록하고, 완전한 1H 탈커플링에 의해 수득하였다. HPLC 분석을 Ace Super C18 컬럼을 사용하여 220 nm에서 UV 검출기를 갖춘 Agilent 1260 Infinity HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 융점을 Buchi B-540 융점 기기를 사용하여 수득하고, 보정하지 않았다. 고 해상도 질량 분석법(HRMS) 데이터를 Thermo Scientific Orbitrap Fusion 질량 분석계 상에서 획득하였다.
실시예 1 내지 3: 인돌 알킬화
인돌 알킬화를 Boc 보호(실시예 1), 설파미드 형성(실시예 2) 및 인돌 알킬화(실시예 3)의 순서에 의해 수행하였다.
실시예 1: Boc 보호
실시예 1: Boc 보호의 일반적 반응식
Boc 보호를 하기 일반적 반응식에 따라 수행하였고, 여기서 RA 및 RB는 실시예 1 보호 반응에서 다양한 작용기에 해당하고, 별표는 키랄 중심을 나타낸다:
Figure 112021007559441-pct00087
.
실시예 1A: tert-부틸 (S)-(2-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00088
상기 일반적 반응식 1을 하기 하기와 같이 수행하였다. THF(4.4 mL) 중의 (S)-2-아미노-2-(4-메톡시페닐)에탄-1-올 하이드로클로라이드(1.04 g, 5.10 mmol, 100 mol%)의 슬러리에 RT에서 Boc2O(1.21 mL, 5.61 mmol, 110 mol%), NaHCO3(451 mg, 5.10 mmol, 100 mol%) 및 물(4.4 mL)을 첨가하였다. 용액을 RT에서 18시간 동안 교반하고 iPrOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 감압 하에 농축하여 추가적 정제없이 생성물을 수득하였다. 실시예 1A 수율을 기록하고 1H NMR로부터 잔여 용매를 기반으로 보정하였다. 반응으로 tert-부틸 (S)-(2-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸)카바메이트(1.36 g, 100% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. mp: 139.0-139.9℃; FTIR (neat, cm-1) 3370, 2984, 2837, 1681, 1613, 1512, 1461; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.24-7.20 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 5.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (br, 1H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.35 (br, 1H), 1.43 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ159.1, 156.2, 131.6, 127.7, 114.2, 80.0, 66.8, 56.4, 55.3, 28.4.
실시예 1B: tert-부틸 (R)-(1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00089
상기 실시예 1A에 따른 일반적 반응식을 (R)-2-아미노-2-사이클로프로필에탄-1-올(1.16 g, 11.5 mmol, 100 mol%)을 사용하여 수행하여 tert-부틸 (R)-(1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)카바메이트(2.31 g, 100% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. mp: 70.0-70.8℃; FTIR (neat, cm-1) 3358, 2974, 2937, 1682, 1521, 1366; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.80 (br, 1H), 3.80 (ddd, J = 10.8, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J = 10.8, 6.0, 4.8 Hz, 1H), 2.94 (dtd, J = 9.6, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 2.81 (br, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.85 (dtt, J = 9.6, 8.0, 4.8 Hz, 1H), 0.60-0.47 (m, 2H), 0.44-0.25 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ156.6, 79.7, 66.3, 57.9, 28.4, 13.0, 3.3, 2.9.
실시예 1C: tert-부틸 ((1R,2S)-2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00090
상기 실시예 1A에 따른 일반적 반응식을 (1R,2S)-1-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올(5.15 g, 34.5 mmol, 100 mol%)을 사용하여 수행하여 tert-부틸 ((1R,2S)-2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(8.61 g, 100% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. mp: 67.3-68.4℃; FTIR (neat, cm-1) 3428, 3350, 2983, 2933, 1688, 1509; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.31-7.26 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 5.17 (br, 1H), 5.05 (br, 1H), 4.57 (ddd, J = 7.2, 4.8, 2.0 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 16.8, 5.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ156.3, 140.9, 139.9, 128.2, 127.1, 125.3, 124.5, 79.9, 73.6, 58.9, 39.4, 28.4.
실시예 1D: tert-부틸 (S)-(1-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00091
상기 실시예 1A에 따른 일반적 반응식을 (S)-2-아미노-2-(3-플루오로페닐)에탄-1-올(1.36 g, 8.73 mmol, 100 mol%)을 사용하여 수행하여 tert-부틸 (S)-(1-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트(2.23 g, 100% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. mp: 106.5-107.9℃; FTIR (neat, cm-1) 3251, 3059, 2977, 2901, 1671, 1587, 1543; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.33 (ddd, J = 7.6, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.24 (br, 1H), 4.77 (br, 1H), 3.93-3.77 (m, 2H), 2.02 (br, 1H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ163.0 (d, 1 J CF = 246 Hz), 156.0, 142.5, 130.2 (d, 3 J CF = 9 Hz), 122.2 (d, 4 J CF = 3 Hz), 114.5 (d, 2 J CF = 21 Hz), 113.6 (d, 2 J CF = 21 Hz), 80.2, 66.2, 56.3, 28.3; 19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ-112.4.
실시예 1E: (S)-(1-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00092
상기 실시예 1A에 따른 일반적 반응식을 (S)-2-아미노-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올 하이드로클로라이드(1.00 g, 4.12 mmol, 100 mol%)를 사용하여 수행하여 (S)-(1-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트(1.26 g, 100% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. mp: 50.3-52.5℃; FTIR (neat, cm-1) 3368, 3254, 2979, 2939, 1691, 1510, 1453, 1333; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.59-7.54 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 5.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.83 (br, 1H), 3.92 (ddd, J = 11.2, 6.8, 4.0 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 1.94 (br, 1H), 1.43 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ156.1, 141.1, 130.9 (q, 2 J CF = 32 Hz), 130.1, 129.0, 124.3 (q, 3 J CF = 4 Hz), 124.1 (q, 1 J CF = 270 Hz), 123.4 (q, 3 J CF = 4 Hz), 80.3, 65.8, 56.3, 28.2; 19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ-62.6.
실시예 2: 설파미데이트 형성
실시예 2: 설파미데이트 형성의 일반적 반응식
설파미데이트 형성은 하기 일반적 반응식에 따라 수행하되, 여기서 RA 및 RB는 하기 실시예 2 반응에서 다양한 작용기에 해당하고, 별표는 키랄 중심을 나타낸다:
Figure 112021007559441-pct00093
.
실시예 2A: tert-부틸 (R)-4-벤질-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드의 제조
Figure 112021007559441-pct00094
상기 일반적 반응식 2를 하기와 같이 수행하였다. CH2Cl2(60.0 mL) 중의 SOCl2(10.9 mL, 149 mmol, 250 mol%)의 찬(-40℃) 용액에 60분 동안 -40℃에서 CH2Cl2(60.0 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(1-하이드록시-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(15.0 g, 59.7 mmol, 100 mol%)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 피리딘(25.3 mL, 313 mmol, 525 mol%)을 30분 동안 -40℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하고 CH2Cl2/iPrOAc(1:1) 혼합물로 용매 교환하고 여과하였다. 여과액을 포화 염수 용액(20 mL)으로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 0℃에서 CH3CN(60.0 mL)에 용해시켰다. NaIO4(14.0 g, 65.7 mmol, 110 mol%), RuCl3(61.9 mg, 0.298 mmol, 0.5 mol%) 및 물(60.0 mL)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하고 iPrOAc(20 mL)로 추출하고 포화 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화 염수 용액(15 mL)으로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 각각의 샘플에 대해 사용된 특정 구배가 특정규명 데이터에 포함된다. 기록한 모든 수율을 1H NMR로부터 잔여 용매를 기반으로 보정하였다. 반응 2A로 tert-부틸 (R)-4-벤질-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(18.7 g, 56% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 컬럼 구배: CH2Cl2 중 0 내지 5% CH3OH. mp: 134.4-135.0℃; FTIR (neat, cm-1) 3261, 2979, 2903, 1712, 1673, 1540; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.38-7.20 (m, 5H), 4.49-4.40 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ148.5, 135.2, 129.5, 129.1, 127.5, 85.6, 68.8, 58.6, 37.9, 28.0.
실시예 2B: tert-부틸 (S)-4-페닐-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드의 제조
Figure 112021007559441-pct00095
상기 실시예 2A에 따른 일반적 반응식을 tert-부틸 (S)-(2-하이드록시-1-페닐에틸)카바메이트(10.0 g, 42.1 mmol, 100 mol%)를 사용하여 수행하여 화합물 tert-부틸 (S)-4-페닐-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(5.23 g, 42% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 컬럼 구배: CH2Cl2 중 0 내지 5% CH3OH. mp: 144.3-145.0℃; FTIR (neat, cm-1) 2976, 1722, 1458, 1377; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.44-7.35 (m, 5H), 5.28 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ148.3, 137.0, 129.2, 129.1, 126.2, 85.5, 71.8, 60.8, 27.8.
실시예 2C: tert-부틸 (S)-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드의 제조
Figure 112021007559441-pct00096
상기 실시예 2A에 따른 일반적 반응식을 tert-부틸 (S)-(2-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸) 카바메이트(1.45 g, 5.42 mmol, 100 mol%)를 사용하여 수행하여 화합물 tert-부틸 (S)-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(1.05 g, 59% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 컬럼 구배: CH2Cl2 중 0 내지 5% CH3OH. mp: 151.6-153.0℃; FTIR (neat, cm-1) 2979, 2933, 2838, 1721, 1636, 1510, 1457; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.37-7.32 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 2H), 5.24 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ160.2, 148.3, 128.9, 127.7, 114.6, 85.5, 72.0, 60.5, 55.4, 27.9.
실시예 2D: tert-부틸 (R)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드의 제조
Figure 112021007559441-pct00097
상기 실시예 2A에 따른 일반적 반응식을 tert-부틸 (R)-(1-하이드록시프로판-2-일)카바메이트(5.00 g, 28.5 mmol, 100 mol%)를 사용하여 수행하여 화합물 tert-부틸 (R)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(3.85 g, 57% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 컬럼 구배: CH2Cl2 중 0 내지 5% CH3OH. FTIR (neat, cm-1) 3245, 2982, 1719, 1402, 1329; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.66 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.41 (qdd, J = 6.4, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ148.5, 85.4, 71.4, 53.8, 28.0, 18.3.
실시예 2E: tert-부틸 (R)-4-이소프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드의 제조
Figure 112021007559441-pct00098
상기 실시예 2A에 따른 일반적 반응식을 tert-부틸 (R)-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)카바메이트(5.00 g, 24.6 mmol, 100 mol%)를 사용하여 수행하여 화합물 tert-부틸 (R)-4-이소프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(3.93 g, 60% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 컬럼 구배: CH2Cl2 중 0 내지 5% CH3OH. mp: 104.8-105.8℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.55 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J = 6.4, 5.2, 1.6 Hz, 1H), 2.24 (qqd, J = 6.8, 6.8, 5.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ149.1, 85.3, 67.0, 62.0, 30.0, 27.9, 18.0, 16.4.
실시예 2F: tert-부틸 (R)-4-사이클로프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드의 제조
Figure 112021007559441-pct00099
상기 실시예 2A에 따른 일반적 반응식을 tert-부틸 (R)-(1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)카바메이트(2.31 g, 11.5 mmol, 100 mol%)를 사용하여 수행하여 tert-부틸 (R)-4-사이클로프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(1.36 g, 45% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 컬럼 구배: CH2Cl2 중 0 내지 5% CH3OH. mp: 52.7-55.7℃; FTIR (neat, cm-1) 2977, 1734, 1460, 1363; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.64 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 9.2, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.35-1.23 (m,1 H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.63-0.54 (m, 1H), 0.29-0.20 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ148.9, 85.3, 71.1, 61.6, 27.9, 14.3, 4.4, 1.7.
실시예 2G: tert-부틸 (3aR,8aS)-8,8a-다이하이드로인데노[1,2-d][1,2,3]옥사티아졸-3(3aH)-카복시레이트 2,2-다이옥사이드의 제조
Figure 112021007559441-pct00100
상기 실시예 2A에 따른 일반적 반응식을 tert-부틸 ((1R,2S)-2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(9.12 g, 36.6 mmol, 100 mol%)를 사용하여 수행하여 tert-부틸 (3aR,8aS)-8,8a-다이하이드로인데노[1,2-d][1,2,3]옥사티아졸-3(3aH)-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(7.50 g, 66% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 컬럼 구배: CH2Cl2 중 0 내지 5% CH3OH. mp: 134.2-135.0℃; FTIR (neat, cm-1) 2988, 2937, 1732, 1462, 1375; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.62-7.57 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 5.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.50 (dt, J = 6.0, 3.2 Hz, 1 H), 3.38 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 1.62 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ149.6, 138.4, 137.9, 129.9, 128.4, 126.2, 125.2, 85.7, 82.2, 65.0, 36.5, 28.0.
실시예 2H: tert-부틸 (S)-5-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드의 제조
Figure 112021007559441-pct00101
상기 실시예 2A에 따른 일반적 반응식을 tert-부틸 (S)-(2-하이드록시프로필)카바메이트(6.25 g, 35.7 mmol, 100 mol%)를 사용하여 수행하여 화합물 tert-부틸 (S)-5-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(6.10 g, 72% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 컬럼 구배: CH2Cl2 중 0 내지 5% CH3OH. mp: 116.9-118.2℃; FTIR (neat, cm-1) 3370, 2956, 2938, 2837, 1681, 1512, 1461, 1366; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ5.00-4.90 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 9.6, 9.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ148.6, 85.3, 76.2, 51.7, 27.9, 18.0.
실시예 2I: tert-부틸 (S)-4-(3-플루오로페닐)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드의 제조
Figure 112021007559441-pct00102
상기 실시예 2A에 따른 일반적 반응식을 tert-부틸 (S)-(1-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트(1.45 g, 5.68 mmol, 100 mol%)를 사용하여 수행하여 tert-부틸 (S)-4-(3-플루오로페닐)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(0.702 g, 39% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 112.9-114.3℃; FTIR (neat, cm-1) 2976, 1722, 1636, 1594, 1458; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.44-7.36 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ163.2 (d, 1 J CF = 246 Hz), 148.2, 139.6 (d, 3 J CF = 7 Hz), 131.1 (d, 3 J CF = 8 Hz), 121.8 (d, 4 J CF = 3 Hz), 116.2 (d, 2 J CF = 21 Hz), 113.4 (d, 2 J CF = 22 Hz), 86.0, 71.6, 60.2 (d, 4 J CF = 3 Hz), 27.9; 19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ-111.0.
실시예 2J: tert-부틸 (S)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드의 제조
Figure 112021007559441-pct00103
상기 실시예 2A에 따른 일반적 반응식을 tert-부틸 (S)-(1-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트(1.00 g, 3.28 mmol, 100 mol%)를 사용하여 수행하여 tert-부틸 (S)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(0.528 g, 44% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 92.0-92.6℃; FTIR (neat, cm-1) 2989, 1720, 1463, 1373, 1325; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.70-7.61 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ148.2, 138.2, 131.8 (q, 2 J CF = 32 Hz), 130.1, 129.4, 126.1 (q, 3 J CF = 4 Hz), 123.7 (q, 1 J CF = 270 Hz), 123.4 (q, 3 J CF = 4 Hz), 86.2, 71.4, 60.2, 27.8; 19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ-62.8.
실시예 2K: tert-부틸 (S)-4-페닐-1,2,3-옥사티아지난-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드의 제조
Figure 112021007559441-pct00104
상기 실시예 2A에 따른 일반적 반응식을 tert-부틸 (S)-(3-하이드록시-1-페닐프로필)카바메이트(2.00 g, 7.96 mmol, 100 mol%)를 사용하여 수행하여 tert-부틸 (S)-4-페닐-1,2,3-옥사티아지난-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(1.26 g, 51% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 컬럼 구배: 0 내지 50% iPrOAc. mp: 128.6-129.9℃; FTIR (neat, cm-1) 2986, 1727, 1449, 1367; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의94:6 혼합물): δ7.48-7.35 (m, 4H), 7.35-7.23 (m, 1H), 5.65 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 0.94H), 5.53 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 0.06H), 4.70 (ddd, J = 10.4, 7.2, 2.8 Hz, 0.94H), 4.51 (ddd, J = 8.8, 4.4, 4.4 Hz, 0.06H), 4.40 (ddd, J = 10.4, 10.4, 6.8 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 1.41 (s, 8.46H), 1.12 (s, 0.54H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (로타머): δ155.1, 143.0, 128.4(128.6), 127.0(127.3), 126.3(125.4), 78.1(84.3), 73.6(70.9), 50.5(60.0), 36.0, 28.2(27.4).
실시예 3: 인돌 알킬화
키랄 트립타민은 중추 신경계에서 이의 유의미한 생물학적 활성으로 인해 약리학에서 흔히 발생한다. 또한, 키랄 트립타민 잔기는 많은 의약으로서 중요한 인돌 알칼로이드의 합성 전구체로서 작용하고 많은 생물학적으로 활서인 천연 생성물 및 약제에서 발견된다.
특히, 테트라하이드로-β-카볼린-함유 화합물(예컨대 본원에 기재된 것)의 입체 제어된 합성은 흔히 부분입체 이성질체 선택적 피쳇-슈펭글러(Pictet-Spengler) 반응에 의존적이고, 이는 차례로 거울상 이성질성으로 순수한 트립타민을 출발 물질로서 필요로 한다. 후자는 전형적으로 위험한 니트로알칸 시약을 수반하는 다단계 순서를 통한 비-입체 선택적 방법으로 제조된다. 따라서, 친핵체로서 용이하게 입수가능한 보호되지 않은 인돌, 및 키랄 아민-유도된 친전자체, 예컨대 키랄 아지리딘 및 환형 설파미데이트를 수반하는, 간단한 위치 선택적 알킬화 접근법의 개발이 가치있는 키랄 스캐폴드에 대한 편리한 접근을 제공하였다.
아지리딘 친전자체가 적용되어 루이스 산성 조건 하에 C 3-선택적 알킬화를 제공하였다; 그러나, 이러한 방법은, 대체가 보다 많은 치환된 탄소에서 우선적으로 발생하기 때문에, β-치환된 트립타민의 합성에만 적용가능하다. 키랄 환형 설파미데이트와 조합된 인돌의 저차 쿠프레이트가 고 위치 선택성을 갖는 α- 및 β-치환된 키랄 트립타민 모두에 대한 실질적 접근을 성공적으로 제공하였음이 본원에서 밝혀졌다.
친전자체로서 환형 설파미데이트와의 반응이 분명히 반응하여 C-O 결합을 대체하는 반면에, 키랄 아지리딘과의 반응이 항상 α-및 β-치환된 트립타민의 혼합물을 야기하였음이 밝혀졌다.
그리냐르 시약이 염기로서 사용되었을 때 C 3-위치에서 우선적인 알킬화를 제시하는 문헌과 반대로, 초기 시도는 예상보다 낮은 수율 및 불량한 부위 선택성을 야기하였다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 보다 약한 인돌 친핵체가 시도되었는데, 이는 이것이 탄소-중심 친핵체로서 반응하는 것을 선호하기 때문이다. Cu 및 Zn 염을 포함하는 다양한 첨가제가 조사되었다. 흥미롭게도, 혼합된 할라이드 시스템, 예컨대 CuBr 또는 CuI와 조합된 MeMgCl, 또는 CuCl과 조합된 MeMgBr이 클로라이드-유일 시스템보다 훨씬 덜 효율적이었다. 기타 구리 염, 예컨대 CuCl2, CuCN, CuTC 또는 Cu(SCN)이 또한 CuCl보다 열등하였다.
Figure 112021007559441-pct00105
촉매량의 CuCl은 용인되지 않았고 수율 및 선택성의 유의미한 감소를 야기하였다. 특히, 위치 선택성의 역전이 아연 할라이드를 CuCl 대신에 사용한 경우 관찰되었다(상기 참조). 다른 그리냐르 시약의 사용이 잘 용인된 반면에, MeLi가 염기로서 MeMgCl 대신에 사용되었을 때 동일하게 적용되었다. 반응 온도의 효과는 평가되고 수립되어 대체 반응이 약 -20℃에서 최적으로 수행되었다. -30℃ 미만에서, 쿠프레이트 형성으로 인해 위치 선택성의 유의미한 감소가 짐작건대 관찰되었다.
Cu-매개된 인돌 알킬화는, 인돌 친핵체 상에서 및 환형 설파미데이트 상에서 모두 다양한 치환을 용인하하여 C 3-알킬화된 인돌 생성물을 양호한 수율 및 훌륭한 위치 선택성으로 제공하였다. 예를 들어, 전자-공여성 또는 전자-구인성 치환기를 갖는 인돌은 반응에 잘 참여하였고(상기 예시적 화합물 6b 내지 6g), 입체적으로 요구되는 기질은 또한 합리적으로 작용하였다(상기 예시적 화합물 6h 및 6i).
다른 한편으로는, 아자인돌은 가능한 불량한 기질로서 보인다. 표준 반응 조건 하에, 6-아자인돌은 비슷한 위치 선택성을 갖지만 단지 8%의 알킬화 생성물을 제공하였다(예를 들어 상기 예시적 화합물 6j 참조). 다른 아자인돌, 예컨대 인다졸 및 7-아자인돌은 임의의 바람직한 알킬화된 생성물을 생산하는 데 실패하였다.
다양한 설파미데이트를 반응에서 성공적으로 시험하였다. 상응하는 아미노 알코올로부터 2-단계 순서로 제조된 아릴- 및 알킬-치환된 설파미데이트 모두를 각각의 α-치환된 키랄 트립타민으로 순조롭게 변환하였다. 유사하게, 6-원 환형 설파미데이트는 또한 알킬화에 참여하여 양호한 수율 및 위치 선택성으로 확인된 트립타민을 생성하였다. 이러한 알킬화 공정은 또한 β-치환된 및 α,β-이치환된 트립타민에 접근하기 위해 적용될 수 있다(상기 예시적 화합물 6s 및 6t 참조). 이러한 경우에, 인돌 친핵체 완전한 입체 특이성을 갖는 산소를 함유하는 탄소에서의 입체 화학의 반전과 함께 상응하는 환형 설파미데이트에 첨가되었다. 이러한 알킬화 공정의 활용은 본원에 제공된 바와 같이 입증되었다.
실시예 3: 인돌 알킬화 일반적 반응식
인돌 알킬화를 하기 일반적 반응식에 따라 수행하되, 여기서 RA 및 RB는 하기 실시예 3 반응에서 다양한 작용기에 해당하고, 별표는 키랄 중심을 나타낸다:
Figure 112021007559441-pct00106
실시예 3A: tert-부틸 (R)-(1-(1H-인돌-3-일)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00107
상기 일반적 반응식 3을 하기와 같이 수행하였다. CH2Cl2(3.0 mL) 중의 인돌 (280 mg, 2.39 mmol, 150 mol%) 및 CuCl(193 mg, 1.95 mmol, 130 mol%)의 찬(0℃) 혼합물에 10분 동안 0℃에서 MeMgCl(THF 중 3.0 M, 0.65 mL, 1.95 mmol, 130 mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 -20℃로 냉각하였다. CH2Cl2(2.0 mL) 중의 tert-부틸 (R)-4-벤질-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(500 mg, 1.60 mmol, 100 mol%)의 용액을 30분 동안 -20℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -20℃에서 18시간 동안 교반하고 0℃에서 10% 수성 시트르산(5.0 mL)으로 켄칭하고 여과하고 CH2Cl2(10.0 mL x 2)로 추출하고 포화 염수(20.0 mL x 2)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 각각의 샘플에 대해 사용된 특정 구배가 특정규명 데이터에 포함된다. 기록한 모든 수율을 1H NMR로부터 잔여 용매를 기반으로 보정하였다. 반응 3A로 tert-부틸 (R)-(1-(1H-인돌-3-일)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(424 mg, 76% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 97:3이었다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 152.1-153.2℃; FTIR (neat, cm-1) 3418, 3402, 3376, 2974, 2911, 1684, 1522; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 85:15 혼합물) : δ10.78 (br, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 4H), 7.05 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 0.85H), 6.34 (d, J = 9.2 Hz, 0.15H), 3.97-3.83 (m, 1H), 2.90-2.65 (m, 4H), 1.29 (s, 7.65H), 1.12 (s, 1.35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (로타머): δ155.1, 139.6, 136.1, 129.0, 128.0, 127.5, 125.8, 123.2, 120.8, 118.3, 118.1, 111.4, 111.3, 77.3, 52.6, 39.9, 30.4, 28.2(27.8).
실시예 3B: tert-부틸 (S)-(2-(1H-인돌-3-일)-1-페닐에틸)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00108
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 인돌(294 mg, 2.51 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (S)-4-페닐-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(500 mg, 1.67 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (S)-(2-(1H-인돌-3-일)-1-페닐에틸)카바메이트(398 mg, 71% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 97:3이었다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 134.6-135.2℃; FTIR (neat, cm-1) 3416, 3401, 3371, 2980, 2909, 1683, 1524; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 85:15 혼합물): δ10.74 (br, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 4.89-4.74 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 14.8, 8.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 7.65H), 1.08 (s, 1.35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ155.0, 144.5, 136.0, 128.0, 127.3, 126.5, 126.4, 123.2, 120.8, 118.3, 118.2, 111.3, 111.3, 77.6, 55.0, 32.8, 28.2.
실시예 3C: tert-부틸 (S)-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-메톡시페닐)에틸)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00109
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 인돌 (264 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (S)-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(495 mg, 1.50 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (S)-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-메톡시페닐)에틸)카바메이트(378 mg, 69% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 98:2였다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 173.3-176.5℃; FTIR (neat, cm-1) 3402, 3326, 2979, 2925, 2904, 1690, 1611, 1506; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 85:15 혼합물): δ10.72 (br, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.88-4.57 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 7.65H), 1.11 (s, 1.35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ157.9, 154.9, 136.4, 136.0, 127.5, 127.3, 123.2, 120.7, 118.3, 118.1, 113.4, 111.4, 111.2, 77.5, 55.0, 54.4, 32.8, 28.2.
실시예 3D: tert-부틸 (R)-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00110
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 인돌(370 mg, 3.16 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (R)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(500 mg, 2.11 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (R)-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카바메이트(406 mg, 70% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 99:1이었다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 82.2-84.3℃; FTIR (neat, cm-1) 3416, 3401, 3366, 2974, 2963, 1684, 1524; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ10.77 (br, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82-3.66 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ155.0, 136.1, 127.5, 123.1, 120.7, 118.4, 118.1, 111.6, 111.2, 77.3, 46.8, 32.2, 28.3, 20.1.
실시예 3E: tert-부틸 (R)-(1-(1H-인돌-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00111
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 인돌(331 mg, 2.83 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (R)-4-이소프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(500 mg, 1.88 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (R)-(1-(1H-인돌-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트(335 mg, 59% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 94:6이었다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 145.1-146.9℃; FTIR (neat, cm-1) 3417, 3402, 3362, 2978, 1686, 1526; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 85:15 혼합물): δ10.72 (br, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 0.85H), 6.15 (d, J = 10.0 Hz, 0.15H), 3.64-3.53 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.8, 8.8 Hz, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.32 (s, 7.65H), 1.12 (s, 1.35H), 0.95-0.82 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ155.6, 136.1, 127.5, 122.7, 120.7, 118.3, 118.0, 112.0, 111.2, 77.1, 55.6, 31.4, 28.3, 27.1, 19.4, 17.7.
실시예 3F: tert-부틸 (S)-(1-사이클로프로필-2-(1H-인돌-3-일)에틸)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00112
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 인돌(264 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (R)-4-사이클로프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(395 mg, 1.50 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (S)-(1-사이클로프로필-2-(1H-인돌-3-일)에틸)카바메이트(292 mg, 65% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 99:1이었다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 128.8-130.5℃; FTIR (neat, cm-1) 3414, 3400, 3362, 2981, 2937, 1683, 1525; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 9:1 혼합물): δ10.73 (br, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 0.9H), 6.26 (s, 0.1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 8.1H), 1.17(s, 0.9H), 0.96-0.83 (m, 1H), 0.42-0.32 (m, 1H), 0.32-0.24 (m, 2H), 0.15-0.01 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ155.3, 136.0, 127.7, 122.9, 120.6, 118.4, 118.0, 111.6, 111.2, 77.2, 54.2, 30.4, 28.2, 16.0, 3.0, 1.9.
실시예 3G: tert-부틸 ((1S,2S)-2-(1H-인돌-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00113
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 인돌(282 mg, 2.41 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (3aR,8aS)-8,8a-다이하이드로인데노[1,2-d][1,2,3]옥사티아졸-3(3aH)-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(500 mg, 1.61 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 ((1S,2S)-2-(1H-인돌-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(304 mg, 54% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 95:5였다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 155.7-157.1℃; FTIR (neat, cm-1) 3387, 3351, 2980, 2938, 1691, 1500; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 87:13 혼합물): 10.85 (br, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 18.4, 9.6 Hz, 0.87H), 3.64-3.53 (m, 0.13H), 3.37 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 0.87H), 3.30-3.23 (m, 0.13H), 3.13-3.04 (m, 0.13H), 2.99 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 0.87H), 1.38 (s, 7.83H), 1.12 (s, 1.17H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (로타머): δ155.9, 144.5, 141.3, 136.6, 127.2, 127.1, 126.4, 124.4, 123.3, 121.7, 120.9, 119.1, 118.2, 115.5, 111.4, 77.7, 60.8, 44.0, 37.2, 28.2 (27.7).
실시예 3H: tert-부틸 (S)-(2-(1H-인돌-3-일)프로필)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00114
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 인돌(264 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (S)-5-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(356 mg, 1.50 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (S)-(2-(1H-인돌-3-일)프로필)카바메이트(319 mg, 78% 수율)를 무색 액체로 수득하였다. C3/N1 비는 93:7이었다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. FTIR (neat, cm-1) 3412, 3327, 2971, 2930, 1685, 1508, 1456; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 9:1 혼합물): δ 10.78 (br, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 0.9H), 6.51 (s, 0.1H), 3.29 (ddd, J = 13.2, 5.6, 5.6 Hz, 1H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.97 (ddd, J = 13.2, 8.8, 6.0 Hz, 1H), 1.41 (s, 0.9H), 1.38 (s, 8.1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (로타머): δ155.7, 136.4, 126.6, 121.0, 120.8, 118.6, 118.1, 117.9, 111.4, 77.4, 46.8, 30.9, 28.3(28.2), 18.4(18.2).
실시예 3I: tert-부틸 (R)-(1-(3-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00115
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 인돌(263 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (S)-4-(3-플루오로페닐)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(475 mg, 1.50 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (R)-(1-(3-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)카바메이트(382 mg, 72% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 99:1이었다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 148.6-151.2℃; FTIR (neat, cm-1) 3414, 3398, 3363, 3055, 2981, 1682, 1591, 1527; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 9:1 혼합물): δ10.75 (br, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.08-6.93 (m, 4H), 4.85-4.65 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 8.1H), 1.08 (s, 0.9H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ162.2 (d, 1 J CF = 243 Hz), 155.0, 147.5 (d, 3 J CF = 7 Hz), 136.0, 129.9 (d, 3 J CF = 8 Hz), 127.2, 123.3, 122.6, 120.8, 118.3, 118.2, 113.3 (d, 2 J CF = 21 Hz), 113.0 (d, 2 J CF = 21 Hz), 111.3, 111.0, 77.8, 54.7, 32.5, 28.2; 19F NMR (DMSO-d 6, 376 MHz): δ-113.6.
실시예 3J: tert-부틸 (R)-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸) 카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00116
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 인돌(176 mg, 1.50 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (S)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(368 mg, 1.00 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (R)-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸) 카바메이트(320 mg, 79% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 98:2였다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 99.3-101.4℃; FTIR (neat, cm-1) 3414, 3399, 3361, 2982, 2936, 1683, 1523; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 88:12 혼합물): δ10.76 (br, 1H), 7.80-7.45 (m, 6H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.96 (ddd, J = 8.0, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 5.11-4.69 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 7.9H), 1.07 (s, 1.1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ155.1, 145.8, 136.1, 130.8, 129.0, 128.9 (q, 2 J CF = 32 Hz), 127.3, 124.4 (q, 1 J CF = 270 Hz), 123.3 (q, 3 J CF = 4 Hz), 123.0, 122.8 (q, 3 J CF = 4 Hz), 120.8, 118.3, 118.2, 111.3, 110.8, 77.9, 55.0, 32.5, 28.2; 19F NMR (DMSO-d 6, 376 MHz): δ-61.0.
실시예 3K: tert-부틸 (S)-(3-(1H-인돌-3-일)-1-페닐프로필)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00117
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 인돌(264 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (S)-4-페닐-1,2,3-옥사티아지난-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (S)-(3-(1H-인돌-3-일)-1-페닐프로필)카바메이트(401 mg, 73% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 98:2였다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 121.7-123.2℃; FTIR (neat, cm-1) 3390, 2979, 2929, 2859, 1681, 1507, 1457, 1364; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (로타머의 80:20 혼합물): δ8.04 (br, 0.2H), 7.96 (br, 0.8H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 0.2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 0.8H), 7.40-7.22 (m, 6H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 7.00 (br, 1H), 4.88 (br, 0.8H), 4.75 (br, 1H), 4.53 (br, 0.2H), 3.52-3.35 (m, 0.4H), 3.32-3.20 (m, 0.4H), 2.87-2.67 (m, 1.6H), 2.16 (d, J = 8.8 Hz, 1.6 H), 1.42 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (로타머): δ155.4(156.2), 143.0, 136.4(136.6), 128.6, 127.3, 127.2, 126.4, 121.8(122.0), 121.5(120.8), 119.0(119.2), 118.7, 115.3, 111.2(111.3), 79.5, 54.7(46.7), 37.2(31.6), 28.4(29.7), 21.9(18.7).
실시예 3L: tert-부틸 (R)-(1-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00118
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 5-메틸-1H-인돌(295 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (R)-4-벤질-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (R)-(1-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(401 mg, 73% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 92:8이었다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 123.0-123.8℃; FTIR (neat, cm-1) 3413, 3368, 2974, 2927, 1685, 1524; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 85:15 혼합물): δ10.63 (br, 1H), 7.30-7.13 (m, 7H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 0.85H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 0.15H), 3.96-3.80 (m, 1H), 2.86-2.64 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.30 (s, 7.65H), 1.16(s, 1.35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (로타머): δ155.1, 139.6, 134.5, 129.1, 128.0, 127.7, 126.4, 125.8, 123.2, 122.3, 117.9, 111.0, 110.9, 77.2, 52.7, 40.0, 30.2, 28.2(27.8), 21.3.
실시예 3M: tert-부틸 (R)-(1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00119
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 7-메틸-1H-인돌(295 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (R)-4-벤질-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (R)-(1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(371 mg, 68% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 97:3이었다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 124.4-125.9℃; FTIR (neat, cm-1) 3417, 3407, 3370, 2974, 2926, 1683, 1524; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 85:15 혼합물): δ10.75 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.21-7.09 (m, 4H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 0.85H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 0.15H), 3.98-3.84 (m, 1H), 2.91-2.65 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.31 (s, 7.65H), 1.14 (s, 1.35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (로타머): δ155.2, 139.6, 135.7, 129.0, 128.0, 127.2, 125.8, 122.9, 121.3, 120.3, 118.4, 115.9, 111.9, 77.3, 52.6, 39.9, 30.5, 28.2(27.8), 16.7.
실시예 3N: tert-부틸 (R)-(1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00120
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 5-클로로-1H-인돌(341 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (R)-4-벤질-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (R)-(1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(345 mg, 60% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 96:4였다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 70.5-73.9℃; FTIR (neat, cm-1) 3417, 3368, 2980, 2928, 1684, 1518; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 85:15 혼합물): δ10.99 (br, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 4H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 0.85H), 6.34 (d, J = 8.8 Hz, 0.15H), 3.90-3.76 (m, 1H), 2.83-2.62 (m, 4H), 1.27 (s, 7.65H), 1.10 (s, 1.35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (로타머): δ155.1, 139.5, 134.6, 129.0, 128.8, 128.0, 125.8, 125.2, 122.9, 120.6, 117.7, 112.8, 111.5, 77.2, 52.9, 40.0, 30.1, 28.2(27.7).
실시예 3O: tert-부틸 (R)-(1-페닐-3-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00121
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 5-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌(417 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (R)-4-벤질-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (R)-(1-페닐-3-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카바메이트(297 mg, 47% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 96:4였다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 130.9-131.8℃; FTIR (neat, cm-1) 3417, 3368, 2980, 2929, 1684, 1519; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 85:15 혼합물): 11.26 (br, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 4H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 0.85H), 6.36 (d, J = 9.2 Hz, 0.15H), 3.99-3.77 (m, 1H), 2.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22 (s, 7.65H), 1.04 (s, 1.35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (로타머): δ155.1(154.6), 139.5, 137.6(137.7), 129.1, 128.0, 126.9, 125.8, 125.7 (q, 1 J CF = 269 Hz), 125.6, 119.1 (q, 2 J CF = 32 Hz), 117.1 (q, 3 J CF = 4 Hz), 116.1 (q, 3 J CF = 4 Hz), 112.9, 111.9, 77.2, 53.0(53.7), 40.3(41.0), 29.9(30.9), 28.1(27.6); 19F NMR (DMSO-d 6, 376 MHz): δ-58.1.
실시예 3P: tert-부틸 (R)-(1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00122
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 5-메톡시-1H-인돌(331 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (R)-4-벤질-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (R)-(1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(523 mg, 92% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 97:3이었다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 123.2-123.9℃; FTIR (neat, cm-1) 3368, 2975, 2933, 1692, 1680, 1516; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 85:15 혼합물): δ 10.60 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 0.85H), 6.83 (br, 0.15H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 0.85H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.2 Hz, 0.15H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 4H), 1.29 (s, 7.65H), 1.13 (s, 1.35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (로타머): δ155.2, 152.9, 139.6, 131.3, 129.1, 128.0, 127.8, 125.8, 123.8, 111.9, 111.3, 110.8, 100.3, 77.3, 55.3, 52.8, 40.2, 30.2, 28.2(27.8).
실시예 3Q: tert-부틸 (R)-(1-페닐-3-(5-페닐-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00123
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 5-페닐-1H-인돌(435 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (R)-4-벤질-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (R)-(1-페닐-3-(5-페닐-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카바메이트(523 mg, 82% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 97:3이었다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 68.9-70.8℃; FTIR (neat, cm-1) 3427, 3411, 3392, 3310, 2977, 2929, 1715, 1696, 1506; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 85:15 혼합물): δ10.85 (br, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.48-7.33 (m, 4H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 0.85H), 6.39 (d, J = 9.2 Hz, 0.15H), 4.03-3.84 (m, 1H), 2.87 (d, J =6.8 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 7.65H), 1.09 (s, 1.35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (로타머): δ155.1, 142.0, 139.6, 135.8, 130.7, 129.1, 128.6, 128.1, 128.0, 126.6, 126.0, 125.8, 124.0, 120.1, 116.6, 112.2, 111.6, 77.2, 53.1, 40.4, 30.1, 28.2(27.8).
실시예 3R: tert-부틸 (R)-(1-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00124
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 2-메틸-1H-인돌(295 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (R)-4-벤질-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(386 mg, 71% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 99:1이었다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 117.6-119.0℃; FTIR (neat, cm-1) 3440, 3385, 2984, 2930, 1684, 1524; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 83:17 혼합물): δ10.67 (br, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 0.83H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 0.17H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.18-7.07 (m, 3H), 6.96 (ddd, J = 8.0, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 0.83H), 6.30 (d, J = 8.8 Hz, 0.17H), 3.94-3.74 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (s, 7.47H), 1.04 (s, 1.53H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (로타머): 155.1, 139.8, 135.2, 132.4, 128.9, 128.7, 128.0, 125.7, 119.8, 118.0, 117.5, 110.2, 107.4, 77.2, 53.4, 39.4, 29.9, 28.2(27.7), 11.4.
실시예 3S: tert-부틸 (R)-(1-페닐-3-(2-페닐-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00125
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 2-페닐-1H-인돌(435 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (R)-4-벤질-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (R)-(1-페닐-3-(2-페닐-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카바메이트(324 mg, 51% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 98:2였다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 178.5-178.8℃; FTIR (neat, cm-1) 3380, 3354, 3376, 2981, 2932, 1683, 1508; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (로타머의 82:18 혼합물) : δ11.14 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.17-6.97 (m, 5H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 0.82H), 6.38 (d, J = 9.6 Hz, 0.18H), 4.15-3.90 (m, 1H), 3.06 (dd, J =14.0, 6.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.21 (s, 7.40H), 0.97 (s, 1.60H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (로타머): δ155.0, 139.5, 136.0, 134.7, 133.0, 129.2, 128.9, 128.6, 128.0, 127.8, 127.1, 125.8, 121.3, 119.2, 118.5, 111.0, 109.2, 77.2, 53.4, 40.2, 28.1(27.6).
실시예 3T: tert-부틸 (R)-(1-페닐-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트
Figure 112021007559441-pct00126
실시예 3A에 따른 일반적 반응을 1H-피롤로[2,3-c]피리딘(266 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)과 tert-부틸 (R)-4-벤질-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%) 사이에 수행하여 tert-부틸 (R)-(1-페닐-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트(40 mg, 8% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C3/N1 비는 98:2였다. 컬럼 구배: 헵탄 중 0 내지 50% iPrOA. mp: 196.2-197.0℃; FTIR (neat, cm-1) 3360, 2978, 2931, 1685, 1625, 1524; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (로타머의 90:10 혼합물): δ8.56 (br, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.70 (br, 1H), 5.44 (br, 0.10H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 0.90H), 4.52 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 1.27 (s, 8.10H), 1.11 (s, 0.90H).
실시예 4: 아제티딘일-아민의 제조
화학식 VII의 화합물의 제조를 하기 일반적 반응식에 따라 수행하였다:
Figure 112021007559441-pct00127
.
R5, v, R6 및 R10은 본원에 기재된 바와 같다.
실시예 4A: 1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-아민 에탄-1,2-다이설포네이트의 제조
1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-아민 에탄-1,2-다이설포네이트를 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure 112021007559441-pct00128
.
Tert-부틸 아제티딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(109.7 kg, 1.0 eq.)를 MTBE(793.4 kg)에 용해시키고, 1-브로모-3-플루오로프로판(82.3 kg)을 첨가하였다. MTBE(14 kg) 및 물(530 kg)을 첨가한 후에, 15℃내지 25℃에서 LiO·H2O(66.0 kg)를 첨가하고, 이어서 50℃ 내지 60℃에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 유기상을 분리하고, 이어서 0℃ 내지 5℃에서 1,2-에탄다이설폰산 이수화물 수용액(247.8 kg)과 합하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 15℃ 내지 20℃에서 교반하였다. 수상을 분리하고, 1,2-에탄다이설폰산 이수화물(56.85 kg)을 유기상에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈보호가 완료될 때까지 5시간 동안 35℃ 내지 40℃에서 교반하였다. 이어서, MeOH(884.1 kg)를 35℃ 내지 40℃에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 35℃ 내지 40℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 수성 MeOH로 헹궜다. 세척한 고체를 35℃ 내지 42℃에서 감압 하에 건조하여 1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-아민 에탄-1,2-다이설포네이트(106.8 kg, 63% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.92 (s, 0.7H), 9.63 (s, 0.3H), 8.35 (s, 3H), 4.52 (dt, J = 47.1, 5.6 Hz, 2H), 4.43-4.08 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.74 (s, 4H), 2.06 - 1.77 (m, 2H).
실시예 4B: 스트레인 방출 화학을 통한 1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-아민 에탄-1,2-다이설포네이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00129
· 2,3-다이브로모프로판-1-아민 하이드로브로마이드(c)의 제조
화학식 a의 화합물(20.0 g, 1.0 equiv, 물 중 50 중량%)에 0℃에서 물(100 mL) 중의 K2CO3(29.55 g, 1.0 equiv)의 용액 및 EtOAc(100 mL) 중의 Boc2O(93.32 g, 2.0 equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 EtOH(100 mL)로 용매를 교환하여 EtOH 중의 화학식 b의 화합물의 용액을 수득하였다. 이어서, 이를 0℃에서 EtOH(60 mL) 중의 Br2(71.74 g, 2.1 equiv)의 찬(0℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고 여과하고 MTBE(60 mL)로 세척하고 진공 하에 40℃에서 15시간 동안 건조하여 화학식 c의 화합물을 무색 고체(43.01 g, 66%)로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 10.9, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 13.9, 3.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H).
· N,N-다이벤질아제티딘-3-아민 에탄-1,1다이설포네이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00130
THF(330 mL) 중의 Bn2NH(33.12 g, 1.0 equiv)의 용액에 20℃에서 iPrMgCl·LiCl(THF 중 1.3 M, 130 mL, 1.0 equiv)을 첨가하고 20℃에서 5시간 동안 교반하여 THF 중의 Bn2NMgCl·LiCl의 용액을 수득하였다. 별개의 반응기에서 THF(500 mL) 중의 화학식 c의 화합물(50.0 g, 1.0 equiv)을 충전하고 -60℃로 냉각하였다. n-BuLi(201 mL, n-헥산 중 2.5 M 용액, 3.0 equiv)를 -60℃에서 현탁액에 첨가하고 -60℃에서 2시간 동안 교반하여 THF 중의 화학식 d의 화합물의 용액을 수득하였다. Bn2NMgCl·LiCl 용액을 -60℃에서 화학식 d의 화합물에 첨가하고, 20℃로 가온하고 20℃에서 12시간 동안 교반하여 THF 중의 화학식 e의 화합물의 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, THF(200 mL) 중의 Boc2O(73.28 g, 2.0 equiv)의 용액을 0℃에서 첨가하고 20℃에서 2시간 동안 교반하고 0℃로 냉각하고 H2O(383 mL) 중의 AcOH(20.16 g, 2.0 equiv)의 용액으로 켄칭하였다. 유기층을 5% Na2SO4(150 mL)로 세척하였다. 합한 수층을 MTBE(100 mL x 2)에 의해 역추출하여 화학식 f의 화합물의 용액을 수득하였다. MeOH(225 mL) 중의 에탄다이설폰산(40.0 g, 1.5 equiv)의 용액을 20℃에서 용액에 첨가하고 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 THF(100 mL)로 세척하고 진공 하에(40℃) 20시간 동안 건조하여 화학식 g의 화합물(69.21 g, 75% 수율)을 백색 고체로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, D2O) δ7.57 - 7.44 (m, 10H), 4.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.10 - 3.95 (m, 4H), 3.22 (s, 4H). C17H21N2에 대한 MS ([M+H]+) 계산치: 253.17, 실측치: 253.00.
· N,N-다이벤질-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-아민(h)의 제조
Figure 112021007559441-pct00131
MTBE(200 mL) 및 H2O(200 mL) 중의 화학식 g의 화합물(40.0 g, 1.0 equiv)의 용액에 1-브로모-3-플루오로프로판(17.20 g, 1.5 equiv) 및 LiO·H2O(15.18 g, 4.0 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 55℃에서 20시간 동안 교반하고 20℃로 냉각하였다. 유기층을 분리하고 5% Na2SO4(120 mL x 2)로 세척하였다. 화학식 h의 화합물을 진공 하에 MTBE 용액의 농축에 의해 백색 고체(22.3 g, 83% 수율)로서 수득할 수 있다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.35 - 7.22 (m, 10H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 4H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H). C20H26FN2에 대한 MS ([M+H]+) 계산치: 313.21, 실측치: 313.10.
· 1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-아민 에탄-1,2-다이설포네이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00132
MeOH(20.0 mL) 중의화학식 h의 화합물(2.00 g, 1.0 equiv)의 용액에 0℃에서 H2O(10.0 mL)중의 에탄다이설폰산 이수화물(1.23 g, 1.0 equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃로 가열하고 숯 카트리지에 통과시켰다. 이어서, Pd/C(0.40 g, 0.20 equiv)를 반응 혼합물 내로 충전하고 45℃에서 40 psi H2를 사용하여 교반하고 여과하고 농축하고(5 mL로), MeOH(20.0 mL)로 충전하고 20℃에서 3시간 동안 교반하고 여과하고 MeOH(2 mL)로 세척하요 표제 화합물(1.36 g, 93% 수율)을 백색 고체로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, D2O) δ4.70 - 4.57 (m, 3H), 4.57 - 4.31 (m, 4H), 3.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.11 - 1.97 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, D2O) δ-219.59.
실시예 5: (R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민의 제조
Figure 112021007559441-pct00133
DCM(1.33 L) 중의 이미다졸(102.8 g, 1.51 mol, 1.5 equiv.)의 용액에 -5℃내지 0℃에서 N2 하에 30분 동안 SOCl2(179.3 g, 1.51 mol, 1.5 equiv.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 -5℃내지 0℃에서 교반하였다. DCM(1.33 L, 7.5 vol.) 중의 tert-부틸 (R)-(1-하이드록시프로판-2-일)카바메이트(Boc-알라니놀(Boc-alaninol))(177.7 g, 1.01 mol, 1.0 equiv.)를 -5℃내지 0℃에서 1시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 -2℃내지 0℃에서 교반한 후에, -5℃내지 0℃에서 트라이에틸아민(204 g, 2.02 mol, 2 equiv.)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 또는 N-Boc-알라니놀이 GC 분석에 의해 결정시 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 물을 0℃ 내지 20℃에서 반응 혼합물(1.3 L)에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM(1.3 L)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 10 w% 시트르산(1.3 L), 수성 NaHCO3(1.3 L) 및 염수(1 L)로 연속하여 세척하였다. 유기상을 0℃ 내지 10℃로 냉각하고, 물(3.1 L) 및 RuCl3·xH2O(2.66 g)를 첨가한 후에, 옥손(927.1 g, 1.51 mol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃로 점진적으로 가온하고, 3.5시간 동안, 또는 GC 분석에 의해 결정시 설파미다이트 중간체가 완전시 소비될 때까지 유지하였다. 상을 분리하고, 수상을 셀라이트 패드(50 g)를 통해 여과한 후에, DCM(1.3 L)으로 헹궜다. 여과액을 DCM(1.3 L)으로 추출하고, 유기상을 합한 후에, 포화 Na2S2O3(1.3 L) 및 염수(1 L x 2)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4(50 g)로 건조한 후에, DCM(200 mL)으로 헹구면서 여과하였다. 합한 여과액 및 세척액을 진공 하에 30℃에서 1시간 동안 농축한 후에, 고 진공 하에 건조하여 tert-부틸 (R)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(2개의 단계에 걸쳐, 220 g, >99 중량%, 91.8% 단리된 수율(보정됨)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.66 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.41 (qdd, J = 6.4, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
다른 산화 반응을 일반적으로 바로 위의 절차에 따라 수행하되, 여기서 산화제, 촉매 및 용매는 달랐다. 결과를 하기 표 1에 기록하였고, 여기서 "Exp."는 실험 번호를 지칭하고, "생성물"은 tert-부틸 (R)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드를 지칭하고, "SM"은 Boc-알라니놀 출발 물질을 지칭하고, "A%"는 액체 크로마토그래피에 의한 면적% 순도를 지칭하고, "ND"는 검출되지 않음을 지칭한다. 실험 1 및 3 내지 9의 반응 온도는 0℃ 내지 25℃였고, 실험 2의 반응 온도는 0℃ 내지 40℃였다. 실험 1 내지 4 및 7의 반응 시간은 4시간이었고, 실험 5 및 6의 반응 시간은 8시간이었고, 실험 8 및 9의 반응 시간은 18시간이었다.
[표 1]
DCM(60 ml) 중의 인돌(7.4 g, 63.2 mmol, 1.5 equiv.) 및 CuCl(5.4 g, 54.7 mmol, 1.3 equiv.)의 혼합물에 -15℃에서 N2 하에 10분 동안 MeMgCl(THF 중 3.0 M, 18.7 mL, 56 mmol, 1.33 equiv.)을 첨가하였다. 생성된 연황색 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반한 후에, DCM(40 ml) 중의 tert-부틸 (R)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드(10.0 g, 42.1 mmol, 1.0 equiv.)의 용액을 -10℃에서 N2 하에 30분 동안 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안, 또는 TLC(PE/EA = 5/1, tert-부틸 (R)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복시레이트 2,2-다이옥사이드의 소멸) 또는 GC에 의해 판단시 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 내부 온도를 5℃미만으로 유지하면서 반응을 10% 시트르산(100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 염수(100 mL x 2)로 세척한 후에, 유기상에 활성탄(5 g) 및 Na2SO4(10 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 여과하였다. 케이크를 DCM(50 mL x 2)으로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 합하고 진공 하에 30℃에서 농축하여 미가공 tert-부틸 (R)-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카바메이트(16.9 g, 40.9 LCA%)를 수득하였다. 헵탄(200 ml)을 미가공 tert-부틸 (R)-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카바메이트에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 동안 회백색 고체가 점진적으로 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 헵탄(17 mL x 3)으로 세척하였다. 고체를 고 진공 하에 25℃에서 건조하여 tert-부틸 (R)-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카바메이트(7.0 g, 25.5 mmol, 97 A%, 99 중량%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.76 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 13.9, 5.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 14.1, 7.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
다른 인돌 알킬화 반응을 일반적으로 바로 위에 절차에 따라 수행하되, 여기서 구리 촉매 종 및 그리냐르 시약의 화학양론은 달랐다. 결과를 하기 표 2에 기록하되, 여기서 "Exp."는 실험 번호를 지칭하고, ""는 구리 촉매 종을 지칭하고, "eq."는 당량을 지칭하고, "Prod"는 tert-부틸 (R)-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카바메이트를 지칭하고, "N1"은 인돌 아민이 알킬화된 부산물을 지칭하고, "BA"는 비스알킬 부산물을 지칭하고, "AY"는 LC 분석 수율을 지칭하고, "A%"는 액체 크로마토그래피에 의한 면적% 순도를 지칭하고, "ND"는 검출되지 않음을 지칭한다.
[표 2]
다른 인돌 알킬화 반응을 일반적으로 바로 위에 절차에 따라 수행하되, 여기서 반응 온도는 달랐다. 결과를 하기 표 3에 기록하되, 여기서 "Exp."는 실험 번호를 지칭하고, "G temp"는 그리냐르 시약 첨가 온도(℃)를 지칭하고, "S temp"는 설파미데이트 첨가 온도(℃)를 지칭하고, "Prod"는 tert-부틸 (R)-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카바메이트를 지칭하고, "N1"은 인돌 아민이 알킬화된 부산물을 지칭하고, "BA"는 비스알킬 부산물을 지칭하고, "AY"는 LC 분석 수율을 지칭하고, "A%"는 액체 크로마토그래피에 의한 면적% 순도를 지칭한다.
[표 3]
MeOH(5 mL, 10 vol.) 중의 tert-부틸 (R)-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카바메이트(0.5 g, 1.8 mmol, 92 A%)의 용액에 0℃에서 N2 대기 하에 10분 동안 MeOH 중의 HCl(10 M, 1.8 mL, 18 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 25℃ 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 30℃에서 농축하고 물(10 mL)로 희석하고 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 수상의 pH를 0 ℃내지 10℃에서 약 13으로 1 M 수성 NaOH에 의해 조정한 후에, DCM(20 mL x 4)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4(10 g)로 건조하였다. 건조제를 여과하고, 케이크를 DCM(10 mL)으로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 진공 하에 30℃에서 농축하여 미가공 (R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.31 g, 95.8 LCA%, 99.2% ee 순도, 97% 단리된 수율)을 수득하였다. 1H NMR: 400 MHz (CDCl3): δ1.20 (d, J = 6, 3H), 1.56 (s, br, 2H), 2.69 (dd, J = 14, 8, 1H), 2.91 (dd, J = 14, 4, 1H), 3.30-3.33 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7, 1H), 7.22 (t, J = 7, 1H), 7.38 (d, J = 8, 1H), 7.64 (d, J = 8, 1H), 8.27 (s, 1H).
실시예 6: (R)-3-((1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2,2-다이플루오로프로판-1-올의 제조
Figure 112021007559441-pct00137
DCM(332 kg, 5 vol.) 중의 2,2-다이플루오로프로판-1,3-인돌(51 kg, 90 중량%, 409.5 mol, 1 eq.)의 용액에 20℃내지 25℃에서 2시간 동안 티온일 클로라이드(58.4 kg, 491.4 mol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃ 내지 35℃로 가열하고 2시간 동안 교반하고, 빙수(255 kg)를 첨가하여 반응 생성물을 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 합하고 물로 세척하였다. 미가공 유기상에 물(255 kg) 및 FeCl3(1.6 kg)를 첨가하고, 2상 혼합물을 -3℃로 냉각하였다. 이어서, 표백제[NaClO (8.1 중량%), 680 kg, 1556 mol, 3.8 equiv.]를 5시간 동안 -5℃ 내지 1℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 합하고 Na2SO3 수용액 및 염수로 세척한 후에, Na2SO4로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 약 100 L로 농축하였다. 헵탄(80 kg)을 생성된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 추가로 약 100 L로 농축하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 건조하여 5,5-다이플루오로-1,3,2-다이옥사티안 2,2-다이옥사이드를 회백색 결정(52.01 kg, 72% 수율, 2,2-다이플루오로프로판-1,3-인돌로부터 2개의 단계)으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ5.14 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
다양한 다른 촉매를 일반적으로 바로 위에 절차에 따라 5,5-다이플루오로-1,3,2-다이옥사티안 2,2-다이옥사이드의 제조에 대해 평가하였다. 결과를 하기 표 4에 기록하되, 여기서 "Exp."는 실험 번호를 지칭하고, "인돌"은 2,2-다이플루오로프로판-1,3-인돌을 지칭하고, "Prod"는 90 중량% 5,5-다이플루오로-1,3,2-다이옥사티안 2,2-다이옥사이드를 지칭하고, "수율"은 분석 수율을 지칭한다. 각각의 반응 생성물을 5 부피의 물에 의해 켄칭하였다.
[표 4]
2 L 플라스크에 (R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(99 중량%, 100 g, 568.2 mmol, 1 equiv.), 5,5-다이플루오로-1,3,2-다이옥사티안 2,2-다이옥사이드(97.9 중량%, 108 g, 608 mmol, 1.07 equiv.), K2CO3(55 g, 398 mmol, 0.7 equiv.) 및 아세토니트릴(1 L, 10 vol.)을 두었다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 35℃로 냉각하고 여과하였다. 케이크를 아세토니트릴(100 mL x 2)로 세척하고, p-TsOH 일수화물(119 g, 625.6 mmol, 1.1 equiv.) 및 물(100 mL, 1 vol)을 합한 여과액에 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 80℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉수(1 L)에 붓고, 혼합물의 pH를 5℃미만에서 포화 Na2CO3(350 mL)에 의해 9로 조정하였다. 상을 분리하고, 수상을 i-PrOAc(500 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 합하고 물(500 mL) 및 염수(500 mL x 2)로 세척한 후에, Na2SO4(30 g)로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고, 케이크를 i-PrOAc(100 mL x 2)로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 합하고 진공 하에 40℃에서 농축하였다. 잔사를 i-PrOAc(200 mL)에 용해시키고 60℃로 가열하였다. 헵탄(800 mL)을 60℃에서 적가한 후에, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 30℃ 내지 35℃로 2시간 동안 냉각한 후에, 추가로 0℃로 냉각하였다. 10분 동안 교반한 후에, 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 헵탄(100 mL x 2)으로 세척하였다. 이렇게 수득한 고체를 진공 하에 45℃에서 건조하여 (R)-3-((1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2,2-다이플루오로프로판-1-올(155 g, 99.2 LCA%, 96 중량%, 97.6% 단리된 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.79 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.61 (td, J = 13.8, 5.2 Hz, 2H), 3.03-2.91 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 1H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 7: 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올 (2R,3R)-2,3-다이하이드록시석시네이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00139
단계 1에서, 교빈 기기를 갖춘 플라스크에 4-브로모-2,6-다이플루오로벤즈알데하이드(131.79 g, 596.35 mmol), (R)-3-((1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2,2-다이플루오로프로판-1-올(160 g, 596.35 mmol), 아세트산(51.26 mL, 894.52 mmol) 및 톨루엔을 합하였다. 반응 생성물을 75℃로 가열하고 밤새 유지하고 냉각한 후에 톨루엔으로 희석하였다. 이어서, 생성된 용액을 탄산 칼륨 수용액으로 켄칭하고 염수 및 물로 세척하고 활성탄으로 처리하였다. 여과 후에, 용액을 농축하고 톨루엔/헵탄으로부터 결정화시켜 3-((1R,3R)-1-(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올(81% 수율)을 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.59 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 5.29 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.17 (q, J = 15.2 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 15.3, 4.8, 1.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H). C21H19BrF4N2O에 대한 MS ([M+H]+ ) 계산치: 470.06, 실측치: 470.80.
대안적으로, 4-브로모-2,6-다이플루오로벤즈알데하이드(67.2 g, 304 mmol), (R)-3-((1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2,2-다이플루오로프로판-1-올(80.0 g, 298 mmol), 아세트산(25.6 mL, 447 mmol) 및 메탄올을 교반 플라스크에서 합하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류한 후에, 냉각하였다. 고체를 생성된 용액으로부터 탄산 칼륨 수용액의 첨가에 의해 침전시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 세척하고 3-((1R,3R)-1-(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올(97% 수율)을 담황색 고체로 수득하였다.
단계 2 및 3에서, 3-((1R,3R)-1-(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올(100 g, 212.2 mmol), 1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-아민 에탄-1,2-다이설포네이트(82.09 g, 254.6 mmol), 아세토니트릴 및 DBU(1061 mmol 161.5 g 159.4 mL)을 교반 플라스크에서 합한 후에, Pd-175 (5.304 mmol, 4.144 g)를 첨가하였다. 반응을 75℃로 2시간 동안 가열하고 냉각하고 농축한 후에, 메틸 tert-부틸 에터로 희석하였다. 이러한 생성된 용액을 염화 암모늄 수용액, 염수 및 물로 후처리한 후에, SiliaMetS 티올에 의해 스캐빈지하였다. 여과 후에, 용액을 농축하고 에탄올로 희석하고 타르타르산에 의해 결정화시켜 여과 및 세척 후에 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올 (2R,3R)-2,3-다이하이드록시석시네이트(90% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.52 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 6.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.18 - 6.08 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.93 (ddt, J = 9.1, 7.0, 3.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 3H), 2.88 - 2.73 (m, 3H), 2.70 - 2.51 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 1.09 - 1.05 (m, 3H). C27H31F5N4O에 대한 MS ([M+H]+ ) 계산치: 522.24, 실측치: 523.00.
실시예 8: 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올 (2R,3R)-2,3-다이하이드록시석시네이트의 제조
Figure 112021007559441-pct00140
Figure 112021007559441-pct00141
단계 1 내지 4에서, 반응기를 4-브로모-2,6-다이플루오로벤즈알데하이드(75.0 g, 0.339 mol, 100 mol%), p-톨루엔설폰산 일수화물(162 mg, 0.000849 mol, 0.250 mol%) 및 톨루엔(225 mL)으로 충전하였다. 트라이에틸 오쏘포메이트(55.4 g, 62.1 mL, 0.373 mol, 110 mol%)를 15분 동안 RT에서 충전하고, 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 증류하여 5-브로모-2-(다이에톡시메틸)-1,3-다이플루오로벤젠의 톨루엔 용액을 수득하였다. 또 다른 반응기를 1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-아민 2-(트라이옥시단일티오)에탄-1-설포네이트(131.3 g, 0.407 mol, 120 mol%) 및 아세토니트릴(656 mL)로 충전하였다. DBU(124.0 g, 122.8 mL, 0.814 mol, 240 mol%)를 15분 동안 RT에서 충전하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 톨루엔에 의해 증류하고 여과하여 1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-아민의 톨루엔 용액을 수득하고, 이를 NaOtBu(39.14 g, 0.407 mol, 120 mol%)와 함께 5-브로모-2-(다이에톡시메틸)-1,3-다이플루오로벤젠의 톨루엔 용액에 충전하였다. 혼합물을 살포하고 BrettPhos Pd G3(3.076 g, 0.00309 mol, 1.00 mol%)로 충전하고 살포하고 60℃에서 18시간 동안 가열하고 냉각하고 물로 켄칭하고 물로 2회 세척하였다. SiliaMetS 티올(20.0 g)을 충전하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고 냉각하고 여과하여 N-(4-(다이에톡시메틸)-3,5-다이플루오로페닐)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-아민의 톨루엔 용액을 수득하였다. 아세트산(21.4 mL, 0.373 mol, 110 mol%) 및 물(300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 유지하였다. 수상을 분리하고 수성 NaOH(50 중량%, 21.5 mL, 0.407 mol, 120 mol%)로 처리하고 2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노) 벤즈알데하이드(923 mg, 0.00339 mol, 1.00 mol%)에 의해 시딩하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조하여 2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)벤즈알데하이드(77.9 g, 84.3 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.05 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 6.05-5.97 (m, 2H), 5.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.70 (td, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.66 (m, 2H). MS: C13H15F3N2O [M+H]+에 대한 계산치: 273.1, 실측치: 273.0.
단계 5에서, 반응기를 (R)-3-((1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2,2-다이플루오로프로판-1-올(6.60 kg, 24.60 mol, 100 mol%), 2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필) 아제티딘-3-일)아미노)벤즈알데하이드(6.70 kg, 24.60 mol, 100 mol%), L-타르타르산(5.54 kg, 36.90 mol, 150 mol%) 및 에탄올(39.6 L)로 충전하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올 (2R,3R)-2,3-다이하이드록시석시네이트(0.0827 kg, 0.123 mol, 0.5 mol%)에 의해 시딩하고 70℃에서 2일 동안 교반하고 에탄올(26.4 L)로 켄칭하고 냉각하고 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 에탄올로 세척하고 진공 하에 건조하여 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올 (2R,3R)-2,3-다이하이드록시석시네이트(12.7 kg, 78% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다.
타르타르산 이외의 다양한 산, 및 타르타르산을 사용한 비교 실시예를 일반적으로 바로 위에 절차에 따라 단계 5 폐환 반응에서 평가하였다. 결과를 하기 표 5에 기록하되, 여기서 "Exp."는 실험 번호를 지칭하고, "Conv"는 융합된 삼환형 고리 구조로의 전환율을 지칭한다. 타르타르산 염은 최종 수율의 실질적 증가를 야기하였다. 또한, 타르타르산 염은 합성 동안 형성된 부산물 올리고머의 존재를 최소화시켜 순수한 생성물, 및 최종 화합물 생성물의 보다 적은 에피머화를 야기하였다.
[표 5]
실시예 9: 화학식 B의 화합물의 재결정화
Figure 112021007559441-pct00143
250 mL 반응기에 MeOH(90.0 mL) 및 EtOH(10.0 mL) 혼합물 중의 미가공 화학식 B의 화합물(4.00 g, 5.95 mmol)을 충전하였다. 슬러리를 60℃로 가열하였고 균일해졌다. 화학식 B의 화합물 시드(200 mg, 0.297 mmol, 5 mol%)를 용액에 첨가하였다. 슬러리를 EtOH에 의해 증류하고 25℃로 1시간 동안 냉각하고 25℃에서 1시간 동안 유지하고 여과하고 건조하여 화학식 B의 화합물(3.83 g, 91% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다.
실시예 10: 화학식 B의 화합물의 재결정화
Figure 112021007559441-pct00144
실시예 10A: 30 L 반응기에 미가공 화학식 B의 화합물(1.26 kg, 1.88 mol, 100 mol%) 및 MTBE(6.30 L, 5.00 mL/g)를 충전하였다. 물(6.30 L, 5.00 mL/g) 중의 NaOH(154 g, 3.85 mol, 205 mol%)의 용액을 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 상부 유기층을 물(2.53 L, 2.00 mL/g)로 2회 세척하고 숯 카트리지에 통과시키고 EtOH에 의해 증류시켜 EtOH 중의 화학식 B의 화합물 유리 염기 용액을 수득하였다.
실시예 10B: 20 L 반응기에 L-타르타르산(296 g, 1.97 mol, 105 mol%) 및 EtOH(2.52 L, 2.00 mL/g)를 충전하고 70℃로 가열하였다. 화학식 B의 화합물 유리 염기 용액의 20%를 20 L 반응기에 옮겼다. 화학식 B의 화합물 시드(25.2 g, 0.0375 mol, 2 mol%)를 용액에 첨가하였다. 나머지 화학식 B의 화합물 유리 염기 용액을 20 L 반응기에 1시간 동안 옮기고 70℃에서 30분 동안 에이징시키고 20℃로 5시간 동안 냉각하고 20℃에서 최소 2시간 동안 에이징시키고 여과하고 EtOH(2.52 L, 2.00 mL/g)로 3회 세척하고 건조하여 화학식 B의 화합물(1.12 kg, 89%)을 회백색 고체로 수득하였다.
실시예 11
본원에 제공된 화합물을 당분야에 이해되는 바와 같이 질량 분석법 및/또는 NMR 기술에 의해 특성규명하였다. 본 실시예의 화합물을, 달리 명시하지 않는 한, 확인된 입체화학을 갖는다.
화학식 M1의 화합물:
Figure 112021007559441-pct00145
결정된 m/z: 672.64.
화학식 M2의 화합물:
Figure 112021007559441-pct00146
결정된 m/z: 672.64.
화학식 M3의 화합물:
Figure 112021007559441-pct00147
결정된 m/z: 652.63.
화학식 M4의 화합물:
Figure 112021007559441-pct00148
결정된 m/z: 540.57(입체 이성질체 혼합물).
실시예 12: 효소에 의한 변환
알파-메틸트립타민의 속도론적 분할 모드에서 트랜스아미나제의 스크리닝은 비대칭 환원성 아민화 접근법 위한 충분한 (R)-거울상 이성질체 선택성 및 속도론적 분할 접근법을 위한 충분한 (S)-거울상 이성질체 선택성을 갖는 효소를 밝혀냈다. 예시적 트랜스아미나제가 표 6에 열거된다.
[표 6]
트랜스아미나제 TA-P2-A07을 적용하는 비대칭 환원을 완충제, 이소-프로필 아민 및 유기 공-용매, 예컨대 DMSO 또는 아세토니트릴에서 5 g 규모로 수행하였다. 화학식 XXI의 화합물을 본원에 기재된 화학식 3의 화합물로 95% 초과 전환시켰고, 1일 후에 99% 초과의 거울상 이성질체 과잉율(EE)을 가졌다.
또한, 환원성 아민화를 소량의 완충제 및 이소-프로필 아민을 함유하는 유기 용매에서 수행하고, 여기서 트랜스아미나제 TA-P2-A07을 고체 지지체 상에 고정화시켰다. 화학식 XXI의 화합물을 화학식 3의 화합물로 95% 초과 전환시키고 4주 후 99% 초과의 EE를 가졌다. 유기 용매는 5%[w/w]까지 보다 많은 기질 적재를 가능하게 하였다.
속도론적 분할을 트랜스아미나제 ATA12의 존재 하에 (1) 전세포; (2) 무세포 용해물; 또는 (3) 미가공 동결건조물에서 피루베이트를 함유하는 완충제 및 유기 공-용매, 예컨대 아세토니트릴에서 수행하였다. 99% 초과의 거울상 이성질체 과잉율이 달성되었다. 화학식 3의 화합물로의 전환이 50% 이상 달성되었다. 원치않는 거울상 이성질체를 케톤으로의 산화성 탈아민화에 의해 제거하였다.
선택성 TA의 서열 확인:
Figure 112021007559441-pct00150
밑줄친 굵은 글씨의 잔기는 천연 서열에 대한 돌연변이에 해당한다.
실시예 13: 화학식 A의 화합물의 유리 염기, 염 및 다형체 특성규명
약어:
Figure 112021007559441-pct00151
유리 염기 다형체 스크리닝. Symyx CM2 시스템(프리슬레이트 인코포레이티드(Freeslate Inc.,미국 캘리포니아주 소재))을 사용하는 96-웰 플레이트 자동화된 고속 처리 스크리닝(HTS)을 수행하여 화학식 A의 화합물 유리 염기의 잠재적 다형체 형태를 확인하였다. 화학식 A의 화합물을 자동화된 분말 분배 악세서리를 사용하여 각각의 웰에 분배하고(8 mg/웰), 이후에 용매(800 μl, 순수하거나 혼합물임)를 첨가하고, 슬러리를 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 화학식 A의 화합물을 초기에 에틸 아세테이트(타르트레이트의 경우) 또는 MIBK(푸마레이트의 경우)를 사용하여 슬러리 플레이트에 분배하여 고체 형태를 유지하였다. 이러한 마스터 플레이트로부터, 상청액을 여과하고 8 내지 10시간 동안 50℃내지 20℃에서 증발, 안티-솔벤트 첨가에 의한 침전 및 제어된 냉각을 위한 3개의 별개의 플레이트에 배분하였다. 모든 경우에, 잔여 용매를 증발시키거나 사이펀에 의해 제거하고, 고체를 편광 현미경법 및 XRPD를 사용하여 시험하였다.
실시예 14
염 스크리닝. 유리 염기의 대략적 용해도 데이터 및 목적하는 산의 목록에 따라, 5개의 용매 시스템을 스크리닝에 사용하였다. 유리 염기 무정형 화합물(약 20 mg)을 먼저 유리 바이알에서 선택한 용매(0.5 mL)에 분배한 후에, 해당하는 산을 1:1 비의 몰 전하로 첨가하였다. 2개의 염기성 작용기로 인해 2:1(산/유리 염기)의 추가의 몰 비를 HCl에 대하여 시도하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 교반 후에 수득한 투명한 용액을 5℃에서 2일 동안 교반한 후에, H2O(0.5 mL)를 ACN/H2O(19:1, v/v) 중의 각각의 투명한 용액에 첨가한 반면에, n-헵탄(0.5 mL)을 다른 용매 시스템 중의 각각의 투명한 용액에 첨가한 후에, 5℃에서 약 3일 동안 교반하고, 최종 투명한 용액을 가능한 많은 결정질 히트를 확인하기 위해 RT에서 옮겨 저속 증발시켰다.
제1 라운드의 스크리닝으로 표 7에 제공된 바와 같이 결정질 형태 히트를 확인하였다. 타르트레이트 및 푸마레이트를 추가적 특성규명을 위해 50 mg 내지 1.5 g 규모로 확대하였다. 다양한 용매 시스템 및 조건에서의 시험은 a) 스크리닝에서 히트로서 수득한 다양한 다형체 형태의 상세한 특성규명, 및 b) 시스-에피머 형성을 억제하고 제어하는 조건 확인을 가능하게 하였다. 에피머 함량은 다양한 유리 염기 로트에서 1% 미만 내지 22%로 다양하였다.
[표 7]
방법
주위 X-선 분말 회절 분석(XRPD). XRPD 패턴을 PANalytical Empyrean 분말 X-선 회절계(파날리티칼 인코포레이티드(PANalytical Inc., 네덜란드 릴라이웩 소재))를 사용하여 수집하였다. 분말 샘플을 제로-백그라운드 실리콘 홀더에 패킹하고 반사 모드로 수행하였다(Bragg Brentano 배열). 기기는 Cu Kα 공급원을 갖췄고, 튜브 전압 및 전류는 각각 45 kV 및 40 mA였다. 데이터를 8초의 회전 속도를 사용하여 주위 온도에서 0.0263°의 단계 크기를 사용하여 3.0°　2θ로부터 40.0°　2θ까지 수집하였다. 입사 빔 경로는 0.02° 솔러 슬릿, 고정된 1°　안티 스캐터 슬릿, 10 mm의 고정된 입사 빔 마스크 및 자동 모드로 프로그래밍가능한 발산 슬릿을 갖췄다. 선형 검출기를 위한 빔 나이프를 사용하였다. 회절된 빔은 0.02° 솔러 슬릿, 자동 모드로 프로그래밍가능한 안티 스캐터 슬릿 및 니켈 K-β　필터를 갖췄다. PIXcel 1D 검출기를 스캐닝 라인 검출기(1D) 모드로 사용하였다. 데이터를 상업 소프트웨어(JADE(등록상표)버전 9, 머티리얼즈 데이터 인코포레이티드(Materials Data Inc., 미국 캘리포니아주 리버모어 소재))를 사용하여 분석하였다.
수착 분석. 분말 샘플(약 5 내지 6 mg)을 25℃에서 및 200 mL/분의 질소 유속에서 자동화된 수착 분석기(Q5000SA, TA 인스트루먼츠(TA instruments, 미국 델라웨어주 뉴캐슬 소재))의 샘플 팬에 두었다. 샘플을 초기에 0%RH에서 총 400분 동안(60에서 25℃) 건조하고, 이후에 RH 마다 200분의 드웰 시간을 가지면서 10%의 증분량으로 RH를 0%에서 90%로 점진적으로 증가시켰다. 동일한 프로토콜로 10%의 감소량으로 0% RH로 RH를 점진적으로 감소시켰다.
시차 주사 열량 분석법(DSC): 분말 샘플(약 3 내지 8 mg)을 냉장한 냉각 액세러리를 갖춘 DSC Q2000(상표)(TA 인스트루먼츠(미국 델라웨어주 뉴캐슬 소재))을 사용하여 분석하였다. 샘플을 밀봉하지 않은 팬(Tzero(상표), 알루미늄 팬)에 패킹하고, 전형적으로 0℃에서 200℃로 10℃/분으로 건조 질소 퍼지 하에 가열하였다. 기기를 사파이어(기선) 및 인듐(온도 및 용기 상수)을 사용하여 보정하였다. 데이터를 상업 소프트웨어(Universal Analysis 2000, 버전 4.7A, TA 인스트루먼츠)를 사용하여 분석하였다.
열 중량 분석(TGA). 열 중량 분석기(Discovery TGA, TA 인스트루먼츠)에서, 화학식 A의 화합물 샘플(3 내지 5 mg)을 개방된 알루미늄 팬에서 RT에서 350℃로 10℃/분의 가열 속도로 건조 질소 퍼지 하에 가열하였다. 온도 보정을 Alumel(등록상표) 및 니켈을 사용하여 수행하였다. 100 mg 및 1 gm의 표준 중량을 중량 보정에 사용하였다.
편광 현미경법(PLM). 샘플을 실리콘 오일에 분배하고 200X 배율에서 고 해상도 CCD 카메라 및 모터 구동식 스테이지를 갖춘 비디오 강화된 Leica DM 4000B 현미경의 교차 편광기 하에 관찰하였다(글레멕스 테크놀로지 인코포레이티드(Clemex Technologies Inc., 캐나다 퀘벡주 롱게일 소재)). 현미경 사진을 Clemex Vision PE 소프트웨어(글레멕스 테크놀로지 인코포레이티드(캐나다 퀘벡주 롱게일 소재))를 사용하여 획득하였다.
주사 전자 현미경법(SEM). 분말 샘플을 SEM 스텁 상에 스퍼터 코팅한 후에, 벤치탑 Phenom SEM(나노사이언스 인스트루먼츠 인코포레이티드(Nanoscience Instruments, Inc., 미국 애리조나주 소재))을 사용하여 시험하였다. 현미경 사진을 다양한 배율에서 획득하였다.
입자 크기 분포(PSD). 입자 크기 분석을 Hydros 2000SM 습식 분산 부가 장치를 갖춘 Malvern Mastersizer 2000 기기(맬번 인스트루먼츠 리미트드(Malvern 기기s Ltd., 영국 맬번 소재))를 사용하여 수행하였다. API(약 40 mg)를 바이알에 칭량하여 넣고, 헵탄 중의 0.1% Span 85(1 mL)를 첨가하였다. 바이알을 10초 동안 초음파 처리하고, 약 0.5 mL를 1500 rpm의 교반 속도에서 샘플러에 첨가하고, PSD를 10 내지 20%의 차광에서 수행하였다. 샘플에서 현탁액으로부터 신속하게 침전하는 큰 클러스터의 존재로 인해, 분산제를 헵탄 중의 0.2% Span 85로 변경하여 현탁액을 안정화시켰다. 2의 외부 초음파 처리 후에 5분의 기간을 적용하여 클러스터를 파괴하고, PLM 이미지를 초음파 처리 전후에 획득하였다. 분액을 데이터 수집 전에 균일성을 보장하기 위해 샘플러에서 2분 동안 혼합하였다. 기기를 2회 이소프로필 알코올(IPA)로 헹구고 1회 헵탄으로 헹군 후에, 각각의 샘플에 대해 헵탄 중의 0.1% Span 85로 충전하였다. 마지막 샘플을 수행한 후에, 기기를 IPA로 1회 헹궜다. 5분의 초음파 처리를 수행한 반복 실험의 데이터를 기록하였다.
BET 표면적 분석. 표면적 측정을 Micromeritics Smart VacPrep 부가 장치를 갖춘 Micromeritics ASAP 2460(마이크로메리틱스 인스트루먼트 코포레이션(Micromeritics Instrument Corp., 미국 조지아주 소재))을 사용하여 수행하였다. 샘플(500 mg 내지 1 g)을 빈 ASAP 2460 튜브에 칭량하여 넣고 Smart VacPrep 상에 위치시키고 24시간 동안 주위 조건 하에 탈기시키고 25℃ 및 100 mm Hg 보압에서 크립톤 기체 흡착에 노출시켰다. 11 포인트 측정을 0.050 내지 0.300 범위의 상대 압력에서 수행하고, 데이터를 판매 회사에서 제공한 MicroActive 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
고체-상태 핵자기 공명 분광법(SSNMR). 모든 13C(@ 8 kHz 회전 속도) SSNMR 실험을 500 Mhz Bruker 기기(브루커 바이오스핀 게엠베하(Bruker BioSpin GmbH, 독일 칼스루에 소재))를 사용하여 수행하였다. 13C 데이터를 CP/TOSS 시퀀스를 사용하여 획득하였다. 1 내지 2 K 스캔을 신호 평균을 위해 수집하였다. 2-ms의 접촉 시간 및 5초의 리사이클 지연을 사용하였다. Spinal 64 시퀀스를 5.3마이크로초의 펄스 길이로 탈커플링에 사용하였다. 2.9마이크로초의 1H 90 도 펄스 길이를 사용하였다. 모든 19F(@ 14 kHz 회전 속도) SSNMR 실험을 500 Mhz Bruker 기기를 사용하여 수행하였다. 19F 데이터를 CP 및 직접 분극화 시퀀스를 사용하여 수행하였다. 64 내지 256 K 스캔을 신호 평균을 위해 수집하였다. 750마이크로초의 접촉 시간 및 7초의 리사이클 지연을 사용하였다. 3.54마이크로초의 1H 90 도 펄스 길이를 사용하였다.
실시예 15
화학식 A의 화합물 유리 염기의 예비 특성규명. 화학식 A의 화합물 유리 염기는 무정형인 것으로 밝혀졌다. 출발 물질인 유리 염기 화학식 A의 화합물을 XRPD, TGA 및 mDSC에 의해 스크리닝 전에 특성규명하였다. 도 32 및 도 33의 특성규명 결과에 의해 나타난 바와 같이, 화학식 A의 화합물 출발 물질은 무정형이고, TGA에서 220℃까지 9.3%의 중량 손실을 나타내는 무정형이었고, mDSC에서 실질적 유리 전이 신호를 나타내지 않았다. 유리 염기 화학식 A의 화합물의 백색 고체를 진탕과 함께 MeOH/H2O(3:20, v/v)에서 안티-솔벤트를 첨가하고 약 7일 동안 기건하였다.
다형체 스크리닝. 유리 염기 화학식 A의 화합물의 용해도를 16개의 용매에서 RT에서 평가하였다. (표 8). 다형체 스크리닝 실험을 다양한 용액 결정화 또는 고상 전이 방법을 사용하여 수행하였다. 사용된 방법 및 확인된 결정 형태를 표 9에 요약하여 나타냈다.
[표 8]
[표 9]
고체 증기 확산. 고체 증기 확산 실험을 13개의 다양한 종류의 용매를 사용하여 수행하였다. 각각의 실험에서, 출발 물질(약 15 mg)을 칭량하여 3-mL 바이알에 넣고, 이를 상응하는 휘발성 용매(2 mL)를 갖는 20-mL 바이알 내로 위치시켰다. 20-mL 바이알을 캡으로 밀봉하고 RT에서 11일 동안 유지하여 용매 증기가 고체 샘플과 상호작용하도록 하였다. 단리된 고체를 XRPD에 의해 시험하였다. 표 10에 요약한 바아 같이, 오일 또는 무정형만이 수득되었다.
[표 10]
RT에서 슬러리 전환. 슬러리 전환 실험을 RT에서 다양한 용매 시스템에서 수행하였다. 출발 물질(약 40 mg)을 1.5-mL 유리 바이알에서 용매(0.3 mL)에 현탁하였다. 교반 후에, 모든 투명한 용액을 5℃로 옮긴 후에, 3일 후에 RT에서 저속 증발이 뒤따랐다. 요약한 결과는 무정형, 겔 또는 오일만이 수득되었음을 나타냈다.
[표 11]
안티-솔벤트 첨가. 총 15개의 안티-솔벤트 첨가 실험을 수행하였다. 출발 물질(약 30 mg)을 20-mL 유리 바이알 내로 칭량하여 넣고 RT에서 용매(0.15 mL)에 용해시켰다. 안티-솔벤트를, 침전이 나타나거나 안티-솔벤트의 총량이 12 mL에 도달할 때까지 단계적으로 첨가하고, 이때 샘플을 자석으로 교반하였다. 침전물을 XRPD 분석을 위해 단리하였다. 고체가 관찰되지 않는 경우, 투명한 용액을 5℃에서 밤새 자석으로 교반한 후에, RT에서 증발시켰다. 표 12의 결과는 무정형 또는 겔만이 생성되었음을 나타냈다.
[표 12]
액체 증기 확산. 액체 증기 확산 실험을 14개의 조건 하에 수행하였다(표 13). 출발 물질(약 30 mg)을 칭량하여 각각의 3-mL 유리 바이알 내로 넣었다. 해당하는 용매를 첨가하여 용액을 수득하였다. 바이알을 해당하는 안티-솔벤트(3-mL)를 갖는 20-mL 유리 바이알 내로 밀봉하고 RT에서 유지하여 약 11일 증기가 용액과 상호작용하도록 했다. 침전물을 XRPD 분석을 위해 단리하였다. 투명한 용액을 옮겨 RT에서 증발시켰다.
[표 13]
저속 증발. 저속 증발 실험을 12개의 조건 하에 수행하였다. 각각의 실험에서, 출발 물질(약 20 mg)을 3-mL 유리 바이알 내로 칭량하여 넣은 후에, 해당하는 용매 또는 용매 혼합물을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 바이알을 3 내지 4개의 핀홀을 갖는 파라필름으로 덮고 4℃에서 유지하여 용액을 서서히 증발시켰다. 표 14에 요약된 바와 같이 겔만이 수득되었다.
[표 14]
표 15는 본원에 기재된 수동 스크리닝을 통해 수득한 형태를 요약한다.
[표 15]
실시예 16
화학식 B의 화합물 형태 A의 특성규명. XRPD에 의해 입증된 바와 같이(도 1), 화학식 B의 화합물 형태 A를 200-mg 규모로 아세톤에서 용액 반응성 결정화를 통해 제조하였다. 도 2a 및 도 2b에 나타낸 바와 같이, 125℃까지 약 7.2%의 중량 손실이 TGA에서 관찰되었고, DSC 결과는 124.3℃(개시 온도)에서 하나의 흡열을 나타냈다. 1H NMR은 이의 몰비가 0.98(산/유리 염기)이었고, 5.6% 아세톤(유리 염기에 대해 0.69의 몰비)이 검출되었음을 나타냈다. 가열 실험을 수행하여 형태 A를 추가로 확인하였다. 형태 A를 90℃로 가열한 후에 형태 변화가 관찰되지 않았으나, 샘플은 140℃로 가열 후에 무정형으로 바뀌었다. 상당량의 아세톤(4.5%)이 형태 A 샘플을 90℃로 가열한 후에도 계속 관찰되었다. 형태 A 샘플은 주로 미세 입자 및 몇몇 응집체로 구성되었다(도 3). 수집한 데이터를 기반으로, 화학식 B의 화합물 형태 A는 아세톤 용매화물이고, 용매 손실은 용융에 수반된다.
[표 16]
화학식 B의 화합물 형태 A의 제조: 타르타르산(약 57.5 mg)을 5-mL 유리 바이알 내로 칭량하여 넣고, 아세톤(2.0 mL)을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 투명한 산 용액을 5-mL 바이알 내로 아세톤 중의 유리 염기 스톡 용액(2.0 mL, 약 100 mg/mL)에 1:1의 몰비로 첨가하고, RT에서 교반하였다. 화학식 B의 화합물 형태 A 시드(약 1 mg)를 첨가하였고, 용액이 탁해졌다. 샘플을 밤새 교반한 후에, 본원에 기재된 바와 같이 XRPD 측정을 수행하였다. 패턴은 화학식 B의 화합물 형태 A에 부합하였다. 이어서, 현탁액을 RT에서 추가적 24시간 동안 교반하고, 케이크를 50℃에서 1.5시간 동안 건조하였다. 약 65.3%의 수율로 170.4 mg을 수득하였다.
실시예 17
화학식 B의 화합물 형태 B의 특성규명. XRPD(도 4)에 입증된 바와 같이 화학식 B의 화합물 형태 B를 200-mg 규모로 EtOAc에서 용액 반응성 결정화를 통해 제조하였다. 도 5a 및 도 5b에 나타낸 바와 같이, 140℃까지 약 1.3%의 제한된 중량 손실이 TGA에서 관찰되었고, DSC 결과는 156.7℃(개시 온도)에서 용융 흡열 피크를 나타냈다. 화학양론이 1.08(산/유리 염기)인 것으로 결정되었고, 1.4% EtOAc(유리 염기에 대한 0.11의 몰비)가 1H NMR에 의해 검출되었다. 수집한 특정규명 데이터를 기반으로, 화학식 B의 화합물 형태 B는 무수물이다.
고체-상태 특정규명 데이터는 형태 B가 실질적으로 결정질인 것을 나타내고(XRPD), TGA는 RT 내지 100℃에서 중량 손실의 조기 개시 및 약 163℃의 용융 개시에 의해 약 2%의 일부 표면 용매의 존재를 나타낸다. 얕은 흡열(잔여 용매의 증기화) 후에, 용융 개시는 163℃이다. 유도 중량 손실 곡선을 기반으로, 중량 손실의 극초기 개시(2.4% w/w)를 100℃까지 검출하였고, 이는 표면 용매에 기여할 수 있다. 용융에서의 것을 포함하는 총 중량 손실은 3.5% w/w이다. 형태 B는 도 8의 수착-탈수착 프로필에 나타낸 바와 같이 90% RH 및 25℃에서 1.2% w/w의 수분 획득에 의해 약간 흡습성인 것으로 밝혀졌다. 13C(도 6) 및 19F SSNMR 스펙트럼(도 7)은 형태 B의 형성을 추가로 나타냈다. 화학식 B의 화합물의 SEM(도 9a, 500X 배율) 및 PLM(도 9b, 200 X 배율) 이미지는 형태 B가 밀집한 구형 응집물을 포함하는 것을 나타낸다.
[표 17]
화학식 B의 화합물 형태 B의 예비 스트레스 안정성 분석. 40℃75% RH에 1개월 동안 개방 상태로 노출시킨 화학식 A의 화합물 염(푸마레이트 및 타르트레이트)의 XRPD 패턴. 고체 형태는 이러한 조건 하에 변하지 않았다.
0.56 내지 0.72% 범위의 에피머 함량과 다양한 염 형태의 고체-상태 특성 사이의 상관관계가 관찰되지 않았으나, 결정화 조건의 변화에 따른 구조 데이터 및 융점의 변동성을 고려할 때, SSNMR, XRPD 및 DSC 데이터는 푸마레이트 염으로부터 존재하는 형태의 혼합물을 수득하는 가능성 및 둘 중 하나의 염에서 이러한 형태 제어가 상당한 노력이 필요로 했음을 나타낸다. 타르트레이트 염은 40℃/75%RH에 1개월 동안 노출시 0.18%로 푸마레이트 염 샘플에 발견되는 불순물이 없었다.
화학식 B의 화합물 형태 B의 압축 분석. 도 22, 도 23 및 도 24는 화학식 B의 화합물 타르트레이트 형태 B에 대한 압축의 효과를 입증한다. 순수한 화학식 B의 화합물 형태 B의 콤팩트(250 mg)를 분석하였다. SSNMR 및 XRPD(각각 도 23 및 도 22) 둘 모두는 압축시 변하지 않은 상태로 남아있음을 나타낸다. 19F T1 완화 시간의 감소는, 도 23에서 압축된 화학식 B의 화합물 형태 B의 19F SSNMR 스펙트럼으로부터 입증되는 바와 같이, 매우 적기는 하나, 이상 발생에 기여하는 압축시 관찰되었다. 원래 상태 및 압축된 화학식 B의 화합물 형태 B의 19F T1 완화 값이 표 18에 포함된다. DSC 온도 기록도(도 24)에서 나타난 바와 같이 압축은 화학식 B의 화합물 형태 B의 융점에 영향을 미치지 않았다. 6개월 이하 동안(개방) 30℃RH 및 40℃의 촉진된 안정성 조건에 대한 노출 전후에 수집한 비교를 위한 XRPD는 화학식 A의 화합물 형태 B가 이들 조건에 노출시 변하지 않은 상태로 남아있음을 나타냈다.
[표 18]
1개월 안정성 샘플의 XRPD. 40℃RH에 1개월 동안 노출시킨 화학식 B의 화합물 형태 B의 XRPD는 화학식 B의 화합물 형태 B가 상승된 온도 및 수분을 포함하는 스트레스 안정성 조건 하에 변하지 않은 상태로 남아있음을 나타낸다.
화학식 B의 화합물 형태 B의 제조. 타르타르산(약 58.0 mg)을 5-mL 유리 바이알 내로 칭량하여 넣고, EtOAc(2.0 mL)를 첨가하였다. 산은 용해되지 않은 상태로 남아있었다. EtOAc 중의 유리 염기 스톡 용액(약 2.0 mL, 약 100 mg/mL)을 5-mL 바이알 내로 1:1의 몰비로 첨가하고, 용액을 RT에서 교반하였다. 형태 B 시드(약 1 mg)를 첨가하였고, 용액은 투명한 상태로 남아있었다. 용액을 밤새 교반하고 XRPD에 의해 샘플링하였다. 패턴은 화학식 B의 화합물 형태 B에 부합하였다. 현탁액을 50℃에서 추가로 2일 동안 교반하였다. 현탁액을 원심분리하고, 케이크를 50℃에서 2시간 동안 건조하였다. 약 56.1%의 수율로 144.5 mg을 수득하였다.
실시예 18
화학식 B의 화합물 형태 C의 제조. XRPD에 의해 입증된 바와 같이(도 10) 형태 C를 200-mg 규모로 THF에서 용액 반응성 결정화를 통해 제조하였다. 도 11a 및 도 11b에 나타낸 바와 같이, 130℃까지 6.8%의 중량 손실이 TGA에서 관찰되었고, DSC는 118.1℃(개시 온도)에서 하나의 흡열을 나타냈다. 화학양론적 비는 1.02(산/유리 염기) 및 9.7%인 것으로 결정되었다.
화학식 B의 화합물 형태 C의 제조. 타르타르산(약 56.9 mg)을 3-mL 유리 바이알 내로 첨가하고, THF(1.0 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 투명한 산 용액을 THF 중의 유리 염기 스톡 용액(2.0 mL, 약100 mg/mL)을 1:1의 몰비로 첨가하고 RT에서 교반하였다. 형태 C 시드(약 1 mg)를 첨가하였고, 용액은 약간 탁해졌다. 현탁액을 밤새 교반하고 XRPD에 의해 샘플링하였다. 패턴은 형태 C에 부합하였다. 현탁액을 RT에서 추가적 24시간 동안 교반하고, 케이크를 50℃에서 1.5시간 동안 건조하였다. 현탁액을 원심분리하여 고체를 수득하였다. 약 62.7%의 수율로 161.4 mg을 수득하였다.
실시예 19
화학식 B의 화합물 형태 D의 제조. 형태 D 샘플을 각각 MeOH/DCM에서 고속 증발 및 RT에서 H2O에서 슬러리를 통해 수득하였다. 형태 D의 XRPD 패턴을 도 12에 나타냈다. 형태 D 샘플의 TGA 및 DSC 결과는 각각 도 13a 및 도 13b에 나타나 있고, 150℃ 전에 3.5%의 중량 손실 및 163.9℃(개시 온도)에서 용융/분해 전에 73.0℃에서의 흡열을 나타낸다. 형태 D를 150℃로 가열하고 질소의 보호 하에 30℃로 냉각하고, 이어서 주위 조건에 노출한 후에, 형태 F로의 형태 변화가 관찰되었다. 유의미한 양의 처리 용매 MeOH 또는 DCM이 1H NMR에 의해 검출되지 않았고, L-타르타르산 대 유리 염기의 화학양론적 비가 1.0임이 추가로 결정되었다. 형태 D는 수화물이다.
다양한 습도 하에 형태 D의 물리적 안정성를 평가하기 위해, 샘플을 주위 습도(80%RH)에서 평형시킨 후에, 형태 D 샘플의 DVS 데이터를 25℃에서 수집하였다. 20%RH(2.25% 물 흡수)로부터 80%RH(2.72% 물 흡수)까지의 플랫폼이 형태 D의 DVS 시험의 탈착 동안에 관찰되었고, 이는 상대 습도 값이 20% 미만일 때 수화 형태 D의 탈수가 발생하였음을 시사한다. 또한, 일수화물의 이론적 함수량은 2.6%이다. 따라서, 형태 D는 일수화물일 가능성이 높다.
[표 19]
실시예 20
화학식 B의 화합물 형태 E의 제조. 형태 E를 IPAc를 DMSO 용액에 첨가함으로써 DMSO-매개된 결정화를 통해 수득하였고, 이의 XRPD를 도 14에 나타냈다. TGA 및 DSC 곡선(각각 도 15a 및 도 15)은 140℃ 전에 8.3%의 상당한 중량 손실, 및 142.6℃(개시 온도)에서 용융/분해 전에 126.3℃에서의 흡열을 나타냈다. 1H NMR 스펙트럼은 0.7 당량의 DMSO(약 9.4 중량%)을 나타냈고, 유의미한 양의 IPAc는 검출되지 않았다. L-타르타르산 대 유리 염기의 화학양론적 비는 1.0인 것으로 결정되었다. 형태 E는 DMSO 용매화물이다.
실시예 21
화학식 B의 화합물 형태 F의 제조. 형태 F를 형태 D 샘플을 150℃로 가열하고 질소의 보호 하에 30℃로 냉각하고 주위 온도에 대한 노출을 통해 수득하였다. 형태 F의 XRPD 패턴이 도 16에 제공되어 있다. DSC 분석(도 18)은 형태 F가 결정질이며 164.2℃(개시 온도)에서 흡열 피크를 갖는 것을 나타냈다. 1H NMR로 L-타르타르산 대 유리 염기의 화학양론적 비가 1.0인 것을 결정하였고, 유의미한 용매 신호는 검출되지 않았다.
[표 20]
형태 F를 추가로 특성규명하기 위해, 가변 온도 XRPD(VT-XRPD)를 형태 D에 대해 수행하고, 여기서 온도를 150℃로 증가시키고 질소의 보호 하에 30℃로 다시 감소시켰다. 이러한 조건 하에, 상승한 온도에서 형태 D 샘플의 탈수 후에 형태 F가 관찰되었고, 이는 형태 F가 무수물이었음을 나타낸다.
다양한 습도에서 형태 F의 물리적 안정성를 평가하기 위해, 형태 F의 동적 증기 흡착(DVS) 데이터를 샘플을 주위 습도(80%RH)에서 평형시킨 후에 25℃에서 수집하였다. 약 1.9%의 물 흡수가 80%RH까지 관찰되었고, 이는 형태 F가 약간 흡습성임을 시사한다.
화학식 B의 화합물 형태 G의 제조. 형태 G를 RT에서 MeOH에서 저속 증발을 통해 수득하였다. 형태 G의 XRPD가 도 19에 제공된다. TGA 및 DSC 결과는 각각 도 20a 및 도 20b에 제공되고, 150℃ 전에 3.3%의 중량 손실, 및 170.4℃(개시 온도)에서 용융/분해 피크를 나타냈다. 1H NMR 스펙트럼은 0.49 당량의 MeOH(약 3.0 중량%)를 나타냈다. L-타르타르산 대 유리 염기의 화학양론적 비는 1.0인 것으로 결정되었다. 형태 G는 MeOH 용매화물이다.
[표 21]
실시예 22
L-타르트레이트의 다형체 스크리닝. 화학식 B의 화합물 형태 B 물질의 용해도를 RT에서 20개의 용매에서 평가하였다. (표 22). 고체(약 2 mg)를 3-mL 유리 바이알 내로 첨가하였다. 이어서, 표 6 및 7의 용매를, 고체가 용해되거나 1 mL의 전체 부피에 도달할 때까지 단계적으로 바이알 내로 첨가하였다. 표 22의 결과를 사용하여 다형체 스크리닝에서 용매 선택을 인도하였다. 다형체 스크리닝 실험을 다양한 용액 결정화 또는 고체 상 전이 방법을 사용하여 수행하였다. 사용된 방법 및 확인된 결정 형태를 표 23에 요약하여 나타냈다.
[표 22]
[표 23]
실시예 23
안티-솔벤트 첨가. 총 14개의 안티-솔벤트 첨가 실험을 수행하였다. 각각의 실험에서, 화학식 B의 화합물 형태 B(약 15 mg)를 20-mL 유리 바이알 내로 칭량하여 넣은 후에, 해당하는 용매(0.3 내지 1.0 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 500 RPM의 속도로 자석으로 교반하여 RT에서 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 해당하는 안티-솔벤트를 용액에 첨가하여 침전 유도, 또는 안티-솔벤트의 총량이 10.0 mL에 도달할 때까지 첨가하였다. 투명한 용액을 5℃에서 슬러리화시켰다. 침전이 발생하지 않는 경우에, 용액을 RT에서 고속 증발시켰다. 고체를 XRPD 분석을 위해 단리하였다. 표 24에 요약한 결과는 화학식 B의 화합물 형태 B, D 및 E가 수득되었음을 나타냈다.
[표 24]
실시예 24
RT에서 슬러리 전환. 슬러리 전환 실험을 RT에서 다양한 용매 시스템에서 수행하였다. 각각의 실험에서, 화학식 B의 화합물 형태 B(약 20 mg)를 1.5-mL 유리 바이알에서 해당하는 용매(0.3 mL)에 현탁하였다. 현탁액을 17일 동안 RT에서 자석으로 교반한 후에, 남아있는 고체를 XRPD 분석을 위해 단리하였다. 표 25에 요약한 결과는 화학식 B의 화합물 형태 B, D 및 G가 수득되었음을 나타냈다.
[표 25]
실시예 25
고온에서 슬러리 전환. 슬러리 전환 실험을 다양한 용매 시스템에서 50℃ 및 70℃에서 수행하였다. 각각의 실험에서, 화학식 B의 화합물 형태 B(약 20 mg)를 1.5-mL 유리 바이알에서 해당하는 용매(0.3 mL)에 현탁하였다. 현탁액을 17일 동안 50℃및 70℃에서 자석으로 교반한 후에, 남아있는 고체를 XRPD 분석을 위해 단리하였다. 표 26에 요약한 결과는 화학식 B의 화합물 형태 B가 수득되었음을 나타냈다.
[표 26]
실시예 26
저속 증발. 저속 증발 실험을 9개의 조건 하에 수행하였다. 각각의 실험에서, 화학식 B의 화합물 형태 B(약 15 mg)를 3-mL 유리 바이알 내로 칭량하여 넣은 후에, 해당하는 용매 또는 용매 혼합물을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 바이알을 3 내지 4개의 핀홀을 갖는 파라필름으로 덮고 RT에서 유지하여 용액을 서서히 증발시켰다. 단리된 고체를 XRPD에 의해 시험하였다. 요약된 바와 같이, 화학식 B의 화합물 형태 G가 생성되었다.
[표 27]
실시예 27
고체 증기 확산. 고체 증기 확산 실험을 11개의 용매를 사용하여 수행하였다. 각각의 실험에서, 화학식 B의 화합물 형태 B(약 15 mg)를 3-mL 바이알 내로 칭량하여 넣고, 이를 해당하는 용매(4 mL)를 갖는 20-mL 바이알 내로 위치시켰다. 20-mL 바이알을 캡으로 밀봉하고 RT에서 14일 동안 유지하여 용매 증기가 고체 샘플과 상호작용하도록 하였다. 단리된 고체를 XRPD에 의해 시험하였다. 표 28에 요약한 결과는 화학식 B의 화합물 형태 B가 수득되었음을 나타냈다.
[표 28]
실시예 28
액체 증기 확산: 12개의 액체 증기 확산 실험을 수행하였다. 각각의 실험에서, 화학식 B의 화합물 형태 B(약 15 mg)를 해당하는 용매(0.5 내지 1.0 mL)에 용해시켜 투명한 용액을 3-mL 바이알에서 수득하였다. 이어서, 용액을 해당하는 안티-솔벤트(4 mL)를 갖는 20-mL 바이알 내로 위치시켰다. 20-mL 바이알을 캡으로 밀봉하고 RT에서 유지하여 충분한 시간동안 용매 증기가 용액과 상호작용하도록 하였다. 고체를 XRPD 분석을 위해 단리하였다. 표 29에 요약한 결과는 화학식 B의 화합물 형태 B, 및 형태 B+G/B+D의 혼합물이 수득되었음을 나타냈다.
[표 29]
실시예 29
저속 냉각. 저속 냉각 실험을 10개의 용매 시스템에서 수행하였다. 각각의 실험에서, 화학식 B의 화합물 형태 B(약 20 mg)를 3-mL 유리 바이알에서 RT에서 해당하는 용매(1.0 mL)에 현탁하였다. 현탁액을 500 RPM의 속도의 자석 교반기를 사용하며 50℃에서 슬러리화시켰다. 샘플을 50℃에서 2시간 동안 평형시키고 0.45 μm 나일론 막을 사용하여 여과하였다. 이어서, 여과액을 50℃로부터 5℃로 0.1℃/분의 속도로 서서히 냉각시켰다. 요약한 결과는 고체가 수득되지 않았음을 나타냈다.
[표 30]
실시예 30
상 변환. 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 에탄올, 아세톤 또는 이의 수성 혼합물로부터의 화학식 B의 화합물의 결정화는 하기 형태 중 하나 이상의 형성을 야기할 수 있다: 무수 형태 B, 무수 형태 F, 일수화물 형태 D 및 아세톤 용매화물 형태 A. 이들 4개의 고체 형태의 XRPD 패턴은 도 21에 나타나 있다. 따라서, 목적하는 형태 B를 수득하기 위해 완전한 상 변환 지표를 결정하고 결정화를 제어하기 위해 이들 형태의 물리적 안정성을 아는 것이 중요하였다. 형태 F 및 B의 인접으로 인해(형태 F의 경우 160 ℃내지 164℃ 개시, 형태 B의 경우 166℃ 내지 175℃), 형태 전환은 RT에서 경쟁적 슬러리 가교 실험에서 느렸고, 이들 두 형태의 혼합물이 수득되었다. 결과적으로, 평형 용해도 연구를 17시간 동안 25℃, 35℃ 및 50℃에서 에탄올에서 두 형태 모두에 대해 수행하여 이들의 열역학적 안정성 관계를 결정하였다.
형태 F는 이들 3개의 온도에서 보다 높은 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌고, 이는 형태 B가 25℃내지 50℃에서 열역학적으로 안정한 형태임을 확인시켜주었다. 온도에 대한 형태 B 및 F의 용해도의 반트 호프(Van't Hoff) 플롯은 2개의 무수물이 약 19℃에서 전이 온도와 에난티오트로피(enantiotropy)에 있어서 관련되었음을 나타냈다. 수화물-무수물 안정성의 경우, 형태 B가 aw(수분 활동도)<0.2(RT)에서 안정한 상태로 남아있었고, 그 이상에서는 수화물 형태 D가 안정하였음이 밝혀졌다. 그러나, 형태 B는 36일 이하 동안 슬러리 가교 실험에서 0.4의 aw(RT)까지 역학적으로 안정한 것으로 밝혀졌다. 이는 수화물로의 형태 전환에 대한 임계 aw 값이 낮지만, 형태 B로부터 형태 D로의 전환에 대한 큰 역학적 장벽이 존재함을 시사한다.
슬러리 및 결정화 샘플. 형태 B + 형태 A.
(1) 형태 A/아세톤 용매화물 및 형태 B의 혼합물, 및 (2) 형태 B를 포함하는 화학식 B의 화합물 로트의 1:1 혼합물을 제조하고 100% 아세톤 및 아세톤 및 물의 수성 혼합물(90% 아세톤, 95,96,97, 98 및 99% 아세톤 v/v)에 첨가하였다. 샘플을 RT에서 120시간 동안 슬러리화시키고 여과한 후에, XRPD에 의해 분석하였다.
형태 F
형태 F를 RT에서 및 50℃에서 밤새 100% 에탄올에서 슬러리화시켰다. 현탁액 중 하나를 RT에서 형태 B에 의해 시딩하는 반면에, 나머지는 시딩하지 않았다. 50℃에서 슬러리화시킨 현탁액을 형태 B에 의해 시딩하였다. 샘플을 여과하고 XRPD에 의해 분석하였다. 형태 F의 샘플을 RT에서 100% 탈이온수, 1:1 아세톤/ 물 및 100% 아세톤에서 개별적으로 슬러리화시켰다. 순수한 용매에서 형태 F의 슬러리를 RT에서 유지하는 반면에, 형태 F의 용액은 1:1 아세톤: 물 혼합물에서 수득하였고, 이를 5℃에서 냉각 결정화/침전을 위해 교반하였다. 24시간 후에, 모든 샘플을 여과하고 XRPD에 의해 분석하였다. 또한, 형태 F를 50℃에서 2시간 동안 95:5 아세톤:물 및 97:3 아세톤:물 혼합물에서 슬러리화시킨 후에, 슬러리를 RT로 냉각하고 여과하고 XRPD에 의해 분석하였다. 마지막으로, 형태 F를 50℃에서 형태 B에 의해 시딩된 95:5 아세톤:물로부터 재결정화시켰다.
형태 D
형태 D를 RT에서 48시간 동안 100% 에탄올에서 슬러리화시켰다. 이어서, 샘플을 여과하고 XRPD에 의해 분석하였다.
결과
순도를 측정하는 열량 측정법의 전개. 결정화 용매로서 에탄올로부터 아세톤/물로의 교체는 순도의 확연한 개선을 나타냈고, 올리고머 함량은 허용가능한 수율로 평균 5% w/w만큼 감소하였다. 올리고머 함량 및 수율의 변화는 슬러리 용매 조성물의 함수이다. 함수량의 증가는 순도를 개선하였으나 수율을 감소시켰다. 제시된 용매 조성물의 경우, 융점 개시 및 % 올리고머 함량은 일관적으로 반대 결과를 나타냈고, 이는 순도가 융점에 영향을 미칠 가능성이 있고, % 올리고머가 클수록 융점이 하락하고, 그 역도 마찬가지이다. 이러한 관찰을 기반으로, 아세톤/물로부터 수득한 여러 슬러리 로트를 DSC를 사용하여 분석하고 SEC에 의해 올리고머 함량에 대해 시험하고, 상관관계 곡선을 생성하였다. XRPD 데이터를 모든 이들 샘플에 대해 수집하여 이들이 화학식 B의 화합물 형태 B에 부합함을 보장하였다. 데이터에 대한 지수 조정을 사용하여, 20 gm 증대 및 IPC 샘플을 포함하는 여러 로트에 대해 순도 추정치를 구했다. 0.96의 R2 값을 실험 및 예측 올리고머 함량 사이에 선형 피트에 대해 수득하였다. 이들이 샘플 균일성의 내재적 문제를 갖는 고체 /분말 샘플인 것을 고려할 때, 이러한 높은 R2 값은 융점 개시와 순도 사이에 결정된 상관관계의 견고성에 대한 신뢰를 제공하였다.
화학식 B의 화합물 형태 B를 일관되게 100% 에탄올로부터 수득하였다(슬러리화 또는 결정화). 에탄올/물로부터의 슬러리화 또는 결정화 및 아세톤/물(≥95% 아세톤)에서 슬러리화를 포함하는 추가적 조건을 수행하였다. 슬러리화 및 결정화 파라미터에 따라, 화학식 B의 화합물의 여러 다른 고체 형태, 즉 형태 F(에탄올/물), 형태 A/아세톤 용매(≥95% 아세톤), 및 형태 A 및 B 또는 형태 A 및 F의 혼합물이 수득되었다. 형태 F가 수득되는 조건에서, 이들 샘플에 대해 사용된 에탄올/물 혼합물의 aw 값이 0.2(RT) 초과(여기서 수화물이 열역학적을 안정함)이기 때문에, 중간체 수화물(형태 D)의 형성이 상정되었다. 표 31은 결정화 조건 및 수득한 형태를 나타낸다. 형태의 혼합물이 여러 경우로 수득되었기 때문에, 형태 제어 전략이 최종 고체 상에서 형태 B를 수득하기 위해 수행되었다.
[표 31]
아세톤/물 시스템이 화학식 B의 화합물로부터 올리고머를 퍼징하는 데 있어서 가장 효과적이었기 때문에, 경쟁적 슬러리 가교 실험을 화학식 B의 화합물의 2개의 별개의 로트의 1:1 혼합물을 사용하여 수행하였다: 하나는 대부분 형태 A 및 약간의 형태 B를 사용한 것이고, 두번째 것은 RT에서 120시간 동안 다양한 조성의 아세톤/물 혼합물에서 슬러리화시킨 것이다. 아세톤 용매화물을 ≥95% 아세톤에서 안정한 형태로서 수득한 반면에, 형태 B 및 형태 D 수화물의 혼합물을 90% 아세톤에서 수득하였다. 목적하는 아세톤 수준이 96% 내지 95%(올리고머 수준에 대해)이었기 때문에, 최종 결정화로부터 형태 A, B 또는 D 중 임의의 것을 수득할 가능성이 존재하였다.
형태 제어 전략: 형태 A 및 F로부터 형태 B로의 전환. 도 2b는 형태 A 아세톤 용매화물의 DSC 온도 기록도를 나타낸다. 124℃에서 제1 흡열은 용매 손실 및 증기화를 나타내는 반면에, 164℃에서 제2 흡열은 해당하는 무수물의 용융을 나타낸다. XRPD는, 형태 A가 152℃로 가열될 때, 이러한 무수물이 형태 B인 것을 확인시켜주었다. 형태 A를 형태 B로의 전환을 위해 100% 에탄올에서 밤새 재슬러리화시켰다. 따라서, 슬러리화 조건에 따라 아세톤/물에서 제1 슬러리화가 형태 A, 또는 형태 A 및 B에 대한 혼합물을 생성하는 경우에, 2-단계 슬러리 공정이 형태 B를 수득하기 위해 화학식 B의 화합물에 대한 형태 제어를 보조하기 위해 제안되었다. 이는, 제1 슬러리화 동안에 형태의 변화와 관계없이, 형태 B가 최종 화학식 B의 화합물 형태이고, 이는 제2 슬러리화 단계 후에 단리되는 것을 보장할 수 있다.
아세톤 용매화물과는 달리, 형태 B에 의해 시딩된 65:35 에탄올:물 결정화로부터 수득한 형태 F는 162℃에서 단지 하나의 용융 흡열을 나타냈다. 25℃에서 에탄올에서 형태 F 및 B 거의 동일한 용해도 값으로 인해(형태 B의 경우 0.23 mg/mL, 형태 F의 경우 0.26 mg/mL), 준안정성 형태 F로부터 안정한 형태 B로의 전환을 위한 열역학적 원동력은 적고, 따라서 시드로서 형태 B의 존재 하에도 형태 F→형태 B 전환 비는 느리다. 시딩 및 온도와 관계없이, 형태 F→형태 B 전환은 느리고, 두 형태의 혼합물은 12시간 후에 수득된다.
보다 짧은 시간 규모에서 형태 F→형태 B 전환을 가능하게 하기 위해, 형태 F가, 후속적으로 형태 B로 탈용매화되는 아세톤 용매화물 또는 수화물 형성을 통해 형태 B로 전환될 수 있는 용매화물 경로를 채택하였다. 형태 F를 임의의 시딩없이 밤새 순수한 물, 아세톤 및 1:1 아세톤:물 혼합물에서 슬러리화시켰다. 형태 F는 100% 아세톤에서 변하지 않았으나, 물의 존재 하에 수화물(형태 D)로 전환된다. 수화물이 순수한 에탄올에서 슬러리화될 때, 형태 D 및 형태 F의 혼합물이 발생하고, 따라서 이는 수화물이 준안정성 무수 형태로 탈용매화하는 경향을 나타낸다. 50℃에서 95:5 아세톤:물 및 97:3 아세톤:물에서 슬러리화된 형태 F는, 형태 B가 발생하나 전환이 불완전함을 나타냈다. 50℃에서 형태 B 시드를 사용하여 95:5 아세톤:물로부터 형태 F의 재결정화는 형태 F→형태 B의 완전한 전환을 야기하였다. 도 25 및 도 26은 형태 A, B, D 및 F 사이의 형태 전환의 도식을 제공한다.
무수 형태 B와 F 사이의 슬러리 경쟁에 의한 무수 형태 B와 형태 F 사이의 열역학적관계. 형태 B와 F 사이의 열역학적 안정성을 결정하기 위해, 경쟁적 슬러리 실험을 표 32에 열거된 바와 같이 RT(25 ± 3℃) 및 50℃에서 아세톤/EtOH/EtOAc의 용매 시스템에서 수행하였다. 동일한 질량비를 갖는 형태 B 및 F의 혼합물을 형태 B의 포화 아세톤/EtOH/EtOAc 용액에 현탁한 후에, 표적화된 온도에서 자석으로 교반하였다. 약 4 내지 11일 동안 슬러리화한 후에, 나머지 고체를 XRPD 특성규명을 위해 단리하였다. 형태 B 및 F의 혼합물이 관찰되었고, 이는 형태 B와 F 사이의 저속 전이를 나타낸다.
[표 32]
무수 형태 B와 F 사이의 열역학적 안정성 관계를 슬러리 경쟁 및 평형 용해도 측정을 통해 결정하였다. 결과적으로, 형태 B 및 F의 혼합물이 모든 슬러리 경쟁 실험에서 관찰되었고, 이는 형태 B와 F 사이의 저속 전이를 나타낸다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 형태 B 및 형태 F 저 용해도는 시험한 용매(아세톤/EtOH/EtOAc)에서의 이들의 저 용해도로 인해 야기될 수 있다. 따라서, 평형 용해도(17시간)를 각각 25℃, 35℃ 및 50℃에서 EtOH에서 측정하여 이들의 열역학적 안정성 관계를 결정하였다. 형태 B와 비교하여, 형태 F는 EtOH에서 3개의 시험한 온도 모두에서 보다 높은 용해도를 나타냈고, 이는 형태 B가 25℃ 내지 50℃에서 형태 F보다 열역학적으로 안정함을 나타낸다.
무수 형태 B와 수화 형태 D 사이의 aw를 RT에서 다양한 수분 활동도 하에 슬러리 경쟁을 통해 결정하였다. 형태 D가 1주일 후 0.6 및 0.8의 aw에서 및 36일 후에 물에서 관찰되었다. 형태 B가 1주일 후에 EtOH에서(aw <0.2) 관찰되었다. 형태 D 및 B의 혼합물은 RT에서 36일 동안 교반한 후에 0.2 및 0.4 시스템의 aw 에서 관찰되었다. RT에서 0.2 및 0.4 시스템의 aw에서 형태 B와 형태 D 사이의 열역학적 안정성 관계를 추가로 확인하기 위해, 해당하는 조건 하에 이들의 평형 용해도(24시간)를 수집하였다. 형태 B로 출발한 샘플의 것과 비교하여, 보다 낮은 용해도가 0.2 및 0.4 시스템의 aw 모두에서 형태 D로 출발한 샘플에서 관찰되었다(최종 제한된 고체의 결정 형태는 확인되지 않음).
무수 형태 B 및 F의 평형 용해도 측정. 형태 B와 F 사이의 열역학적 안정성을 추가로 결정하기 위해, 평형 용해도 측정 실험을 각각 25℃, 35℃ 및 50℃에서 EtOH에서 수행하였다. 상세한 절차는 하기와 같이 요약된다: 형태 B 및 F의 고체를 표적화된 온도에서 EtOH(0.4 mL)에 현탁하고, 17시간 동안 자석으로 교반하였다(750 rpm). 원심분리 후에, 여과액의 유리 염기의 농도 및 HPLC 순도를 시험하였다. 나머지 고체의 결정 형태를 XRPD에 의해 확인하였다.
형태 B와 비교하여, 형태 F는 EtOH에서 25℃, 35℃ 및 50℃에서 보다 높은 용해도를 나타냈다(표 33). XRPD 결과를 기반으로, 용해도 시험 후에, 형태 변화가 관찰되지 않았고, 이는 형태 B가 25℃ 내지 50℃에서 형태 F보다 열역학적으로 안정할 가능성이 있음을 나타낸다.
[표 33]
형태 B와 D 사이의 임계 수분 활동도 결정: 무수 형태 B와 수화 형태 D 사이의 임계 수분 활동도를 결정하기 위해, 슬러리 경쟁을 표 34에 열거된 바와 같이 RT에서에서 다양한 수분 활동도에서 수행하였다. 동일한 질량비를 갖는 형태 B 및 D의 혼합물을 형태 B의 포화 EtOH-물(다양한 aw를 가짐) 용액에 현탁한 후에, RT에서 자석으로 교반하였다. 약 7 내지 36일 동안 슬러리화 후에, 나머지 고체를 XRPD 특성규명을 위해 단리하였다.
[표 34]
형태 D는 1주일 동안 슬러리화 후에 0.6 및 0.8의 aw에서 및 36일 후에 물에서 관찰되었다. 형태 B는 1주일 동안 슬러리화 후에 EtOH에서 관찰되었다. 형태 D 및 B의 혼합물은 RT에서 36일 동안 교반한 후에 0.2 및 0.4 시스템의 aw에서 관찰되었다.
형태 B 및 D의 용해도 측정. RT에서 0.2 및 0.4 조건의 aw 하에 형태 B와 형태 D 사이의 열역학적 안정성 관계를 추가로 확인하기 위해, 표 35에 제시된 조건 하에 평형 용해도를 수집하였다.
[표 35]
무수 형태 B 및 수화 형태 D의 고체를 표적 용매 시스템(0.5 mL)(aw=0.2/0.4)에 각각 현탁하고 24시간 동안 자석으로 교반하였다(750 rpm). 현탁액을 여과하고 여과액의 유리 염기의 농도를 시험하였다. 보다 낮은 용해도가 형태 D로 출발한 샘플에서 관찰되었다. 수화 형태 D는 RT(25±3℃)에서 aw ≥ 0.2인 경우 무수 형태 B보다 열역학적으로 보다 안정한 것으로 보인다.
실시예 31
말로네이트 형태 M
저 결정도를 갖는 하나의 말로네이트 히트인 말로네이트 형태 M이 스크리닝으로부터 관찰되었다. 이의 XRPD 패턴은 도 30에 나타나 있다. 110℃까지 4.1%의 중량 손실이 TGA에서 관찰되었고, DSC 결과는 다수의 흡열을 나타냈다(도 31). 화학양론은 0.50(산/유리 염기)인 것으로 결정되었고, 6.2% THF(유리 염기에 대한 0.58의 몰비)가 1H NMR에 의해 검출되었다. 다수의 흡열 및 상당량의 THF가 관찰되었기 때문에, 말로네이트 형태 M은 THF 용매화물이나, 이의 저 결정도로 인해 추가적 특성규명을 수행하지 않았다.
실시예 32
푸마레이트 형태 1
하나의 결정질 푸마레이트 히트인 푸마레이트 형태 1이 스크리닝으로부터 수득되었다. 150℃까지0.9%의 중량 손실이 TGA에서 관찰되었고, DSC(도 28) 결과는 164.3℃(개시 온도)에서 하나의 용융 흡열 피크를 나타냈다. 화학양론은 0.88(산/유리 염기)인 것으로 결정되었고, 1.5% EtOAc(유리 염기에 대한 0.11의 몰비)가 1H NMR에 의해 검출되었다.
푸마레이트 형태 1의 제조. 푸마르산(약 44.7 mg)을 5-mL 유리 바이알 내로 칭량하여 넣고, EtOAc(2.0 mL)를 첨가하였다. 산은 용해되지 않은 상태로 남아있었다. EtOAc 중의 유리 염기 스톡 용액(약 2.0 mL, 약 100 mg/mL)을 1:1의 몰비로 5-mL 바이알 내로 첨가하고, RT에서 교반하였다. 푸마레이트 형태 1 시드(약 3 mg)를 첨가하였고, 용액이 탁해졌다. 현탁액을 밤새 교반하고 XRPD에 의해 샘플링하였고(도 27), 확인된 패턴은 푸마레이트 형태 1에 부합하였다. 현탁액을 50℃에서 추가적 3일 동안 교반하여 결정도를 증가시킨 후에, 원심분리하였다. 케이크를 50℃에서 4시간 동안 건조하였다. 약 76.2%의 수율로 186.6 mg을 수득하였다.
[표 36]
[표 37]
요약. 화학식 A의 화합물 유리 염기를, 분해 전에 0.5% 미만의 중량 손실, 및 약 87℃의 융점을 갖는 무정형 고체 형태로서 확인하다. 이의 95% RH에서 흡습성은 1% 미만이었고, 1% 미만의 에피머 함량을 가졌다. 37℃에서 이의 용해도는 약 6.6 mg/mL였다. 무정형 형태에 대한 XRPD 패턴이 도 32에 제공된다. 화학식 C의 화합물 형태 1은 분해 전에 0.5% 미만의 중량 손실 및 약 165℃ 내지 174℃의 융점을 갖는 결정질 고체였다. 화학식 C의 화합물의 다수의 형태를 용매에 따라 수득하였다. 95% RH에서 이의 흡습성은 1.5% 미만이었고, 1% 미만의 에피머 함량을 가졌다. 37℃에서 용해도는 약 6.6 mg/mL였다. 화학식 B의 화합물 형태 B는 분해 전에 0.5% 미만의 중량 손실 및 약 168℃의 융점을 갖는 결정질 고체였다. 단일 형태가 무수 형태 B로 존재하였다. 95% RH에서 이의 흡습성은 1% 미만이었고, 2.5% 미만의 에피머 함량을 가졌다. 37℃에서 이의 용해도는 약 5.9 mg/mL였다. 화학식 B의 화합물 형태 B의 무수 형태는 본원에 기재된 바와 같이 형태 D, E 및 F보다 유리한 특성을 갖는 안정하고 순수한 결정질 형태인 것으로 밝혀졌다.
실시예 33
화학식 B의 화합물의 안전성, 약동학 및 활성 평가. 유방암은 여성에서 진단된 가장 흔한 암이며, 167만 건의 신규 사례의 추정된 전세계적 발생률이 2012년에 보고되었다(문헌[Ferlay et al.　2013]). 유방암은 모든 암 사망의 약 15%(약 522,000건의 사례)를 차지한다.
모든 유방암의 약 80%는 에스트로겐 수용체(ER) 인자를 발현하고, 이 중 대다수는 종양 성장 및 진행에 대해 ER에 의존적이다. 에스트로겐 활성의 조절 및/또는 합성은 ER-양성 유방암 여성에서 치료적 접근법의 중심이다. 그러나, 이용가능한 내분비 요법, 예컨대 ER 길항제(예를 들어　타목시펜), 아로마타제 억제제(예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄) 및 풀 ER 길항제/분해제(예를 들어 풀베스트란트)의 효율성에도 불구하고, 많은 환자는 궁극적으로 재발하거나 이들 제제에 대한 저항성이 발달하고, 따라서 최적 질병 제어에 대한 추가적 치료를 필요로 한다.
아로마타제 억제제 또는 타목시펜에 불응해졌음에도 불구하고, 내성 종양 세포의 성장 및 생존은 ER 신호전달에 의존적인 것으로 남아있고; 따라서 ER-양성 유방암 환자는 이전 요법으로 진행한 후에도 제2 또는 제3-선 내분비 치료에 계속 반응할 수 있다(문헌[Di　Leo　et　al.　2010]; [Baselga et al. 2012]). 내분비 저항 상태에서, ER이 다른 신호전달 경로로부터 투입을 통해 리간드-독립적 방식으로 신호전달할 수 있다는 증거가 증가하고 있다(문헌[Miller　et　al. 2010; Van Tine et al. 2011]). 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 작용의 이중 메커니즘을 갖는 제제(ER 길항작용 + 저해)는 리간드-독립적 및 리간드-의존적 ER 신호전달 모두를 표적화하는 잠재력을 가지며, 결과적으로 말기 ER-양성 유방암에서 치료 결과를 개선한다. 또한, 최근 연구는 ER의 리간드-결합 도메인(LBD)에 영향을 미치는 ESR1(즉 ERα를 암호호하는 유전자)의 돌연변이를 확인하였다(문헌[Segal and Dowsett 2014]). 비임상 모델에서, 돌연변이 ER은 에스트로겐의 부재 하에 전사 및 증식을 유도할 수 있고, 이는 ER의 LBD-돌연변이 형태가 일부 내분비 요법에 대한 임상 저항을 매개함에 있어서 수반될 수 있다는 것을 시사한다(문헌[Li et al. 2013]; [Robinson　et　al. 2013]; [Toy　et　al.　2013]). 이들 리간드-독립적이고 구성적으로 화렁인 ER-돌연변이된 수용체에 대해 효과적인 ER 길항제는 실질적 치료 이익을 가질 수 있다.
이와 같이, 증가된 항종양 활성을 가져 질병 진행을 지연시키고/시키거나 현재 이용가능한 내분비 요법에 대한 내성을 극복하여 궁극적으로 ER-양성 유방암 여성의 생존을 연장시키는 새로운 ER-표적화 요법이 필요하다.
화학식 B의 화합물은 강하고 경구로 생체이용가능한 소분자 치료제이며, 이는 ER-양성 유방암 환자의 치료를 위해 개발 중이다. 본원에 제공된 바와 같이, 고체 형태(예를 들어 형태 B)를 포함하는 화학식 B의 화합물은 지속적인 약제 개발을 위해 유리한 특성을 갖는 안정한 화합물이다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 화학식 B의 화합물은 나노몰 효능에 의해 야생형 및 돌연변이 ER의 LBD에 대한 경쟁적 결합을 통해 에스트로겐의 효과에 길항작용하는 것으로 보인다. 결합시, 및 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 화학식 B의 화합물은 공-활성화제 펩티드의 대체에 의해 측정된 바와 같이 ER LBD에 대한 불활성 입체형태를 유도한다. 이의 직접 길항제 특성에 더하여, 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 화학식 B의 화합물의 작용의 메커니즘은 프로테아좀-매개된 저해를 통해 ERα 단백질 수준을 감소시키는 것을 포함한다. ER의 저해는 부분적 작용을 나타내는 1세대 ER 치료제, 예컨대 타목시펜에 의해 달성되지 않는 ER 신호전달의 완전 억제를 가능하게 하는 것으로 가정된다. 화학식 B의 화합물은 ER에서 임상적으로 관련된 돌연변이를 발현하도록 조작된 세포를 포함하는 시험관내 다수의 ER-양성 유방암 세포주의 증식을 강하게 억제한다.
생체내, 화학식 B의 화합물은 ESR1 돌연변이(ER.Y537S)를 갖는 환자-유래된 이종이식 모델을 포함하는 ER-양성 유방암의 이종이식 모델에서 투여량-의존적 항종양 활성을 나타냈다. 효과적 투여량 범위는 0.1 내지 10　mg/kg/일인 것으로 밝혀졌고, 모든 투여량은 잘 용인되었다. 풀베스트란트는, 임상적으로 관련된 투여 계획에 따라 투여될 때, 평가된 이종이식 모델에서 화학식 B의 화합물보다 덜 효과적이었다. 따라서, 화학식 B의 화합물은 ESR1-야생형- 및 ESR1-돌연변이 함유 질병의 ER-양성 유방암 모델에서 강한 비임상 활성을 나타냈다.
실시예 34
화학식 B의 화합물의 시험관내 및 생체내 효능 분석. 화학식 B의 화합물은 GDC-0927 및 GDC-0810 모두와 비교하여 우수한 ER 저해 및 ER 경로 억제를 나타낸다. 또한, 화학식 B의 화합물은 GDC-0927 및 GDC-0810 모두보다 양호한 DMPK 특성을 갖는다(100x 더 낮은 투여량(예를 들어 1 mg 또는 10 mg 투여량)에서 GDC-0927과 동일한 생체내 효능을 야기함). (도 34 및 도 35 참조).
약동학 및 대사. 래트, 개 및 원숭이에게 단일 IV 투여한 후에, 화학식 B의 화합물은 낮은 클리어런스 내지 중간 클리어런스, 큰 부피의 분포, 및 7 내지 24시간의 소실기 제거 반감기를 갖는 것으로 밝혀졌다. 경구 생체이용률은 래트 및 개에서 중간 정도(41 내지 55%)였고 원숭이에서 낮았다(17%). 시험관내 데이터는 화학식 B의 화합물의 혈장 단백질 결합이 98 내지 99% 범위로 모든 종에서 높았음을 나타냈다.
시험관내 대사물 확인 실험은, UGT1A4-매개된 글루쿠로니드화가 화학식 B의 화합물의 주요 시험관내 대사 경로였음을 나타냈다. CYP450 동형으로부터의 기여는 소수이며, CYP3A4 및 CYP2C9 모두를 포함하였다. 인간 간 마이크로솜에서 시험관내 CYP 억제 연구 및 인간 간 세포에서 유도 연구는 약물-약물 상호작용에 대한 낮은 잠재력 내지 중간 잠재력을 시사하였다. 화학식 B의 화합물은 6.5 mM(미다졸람 1'-하이드록화) 및 26 μM(테스토스테론 6β-하이드록화)의 50% 억제제 농도(IC50) 값에 의해 CYP3A4를 직접 억제하였고; CYP2B6 및 CYP2C8 억제에 대한 IC50은 각각 13 mM 및 21 mM이었다. 화학식 B의 화합물은 CYP2C9의 약한 대사 의존적 억제를 나타냈다.
독성. 암컷 래트 및 원숭이에서 4-주 우수 실험실 관리기준(GLP) 반복-투여량 경구 독성 연구를 신경계(래트, 원숭이), 호흡계(원숭이) 및 심혈관계(원숭이) 기능의 통합 평가와 함께 수행하여 화학식 B의 화합물의 비임상 안전성 프로필을 특성규명하였다.
래트 연구에서, 화학식 B의 화합물은 예시적 투여량 수준(10, 30 및 100　mg/kg)에서 관용되되, 주로 100 mg/kg에서 신장 및 간에서의 부작용이 있었다. 원숭이 연구에서(20, 60 및 200 mg/kg), 최대 내약 용량(MTD)은, 200 mg/kg의 고 투여량이 관용되지 않았기 때문에 60 mg/kg인 것으로 간주되었다. 부작용은 주로 200 mg/kg의 고 투여량 수준에서 관찰되고, 내성의 결핍은 신장 및 간 손상 및 영양실조에 기인하였다.
래트 및 원숭이 둘 모두에서, 신장 및 간에 대체로 국한된 기관 부작용이 있으면서, 제I상에서 인간 출발 투여량에서 예상되는 것보다 높은(농도-시간 곡선하 면적[AUC]을 기반으로 각각 적어도 44-배 및 6-배), 노출시 많은 기관에서 관찰된 투여량-의존적 PLD가 존재하였다. 래트에서, PLD는 10　mg/kg에서 표시되지 않았으나(18-배 노출 계수), 30 내지 100 mg/kg에서 발생률 및 중증도가 증가하였다. 원숭이에서, 투여량-반응성 PLD가 모든 투여량에서 존재하였으나, 폐에서 20 mg/kg에서 최소 변화에 제한되었다(6-배 노출 계수). 이러한 노출 배수는 제I상 출발 투여량에서 인간에 대한 PLD-연관된 독성의 위험이 낮다는 증거를 제공한다.
비임상 종에서 환자에 이르는 종에서의 PLD의 변환성은 확실하지 않으나 추론될 수 있다(문헌[Reasor　et　al.　2006]). 약물, 예컨대 타목시펜 및 팔보시클립은 비임상 연구에서 이의 PLD 결과에도 불구하고 임의의 임상적 중요성을 나타내지 않았다. 화학식 B의 화합물은 래트 및 원숭이 모두에서 다수의 조직에서 PLD와 연관되지만, 이들 연구에서 중요 기관, 예컨대 심장, 눈 또는 뉴런의 관여의 광 현미경 증거는 없었다.
래트 및 원숭이에게 28-일 경구 투여 후에, 화학식 B의 화합물의 전신 노출 증가는 투여량에 비례하였다. 임상 징후의 성질 및 가역성, 임상 병리학 및 조직 병리학 결과를 기반으로, 래트에 경우 동물의 10%에 대해 심하게 독성인 투여량(STD10)은 100 mg/kg으로서 정의되었고, 이때 상응하는 최대 혈장 농도(Cmax) 및 0시간으로부터 24시간까지의 AUC(AUC0-24) 값은 각각 6560 ng/mL 및 143,000 ng·hr/mL였다. 원숭이에서, 200　mg/kg/일에서 존재하는 임상 징후 및 사망률로 인해, 심하게 독성이 아닌 최고 투여량은 60 mg/kg/일로서 정의되었고, 이때 상응하는 Cmax 및 AUC0-24 값은 각각 841 ng/mL 및 16,200 ng·hr/mL였다.
요약하면, 지금까지 완료된 비임상 독성 및 안전성 약리학 연구의 결과는 화학식 B의 화합물의 독성 프로필의 확실한 특성규명을 제공하고, 제I상 시험에서 암 환자에 대한 투여를 뒷받침한다.
단일 제제 단일 요법으로 화학식 B의 화합물의 투여. 화학식 B의 화합물은 ESR1-야생형 및 ESR1-돌연변이 함유 질병의 ER-양성 유방암 모델에서 강한 비임상 활성을 나타냈다. 단일 제제로서 화학식 B의 화합물의 안전성, 약동학(PK), 약역학(PD) 활성, 및 예비 항종양 활성을 국소 진행성 또는 전이 ER-양성 유방암 환자에서 제Ia/Ib상, 멀티센터, 오픈-라벨 연구에서 분석하였다. 환자를 투여량-단계적 상승 단계에 등록시킨 후에, 확대 단계 등록이 뒤따랐다. 단일 제제 투여량 단계적 상승 동안에, 코호트를 단계적으로 상승하는 수준에서 평가하여 MTD 또는 최대 투여량(MAD)을 결정하였다.
단일 제제 MTD 또는 MAD를 수립한 후에, 화학식 B의 화합물(MTD 또는 MAD 이하), 또는 팔보시클립과 조합된 화학식 B의 화합물로 처리된 단계적 상승 코호트가 등록될 수 있다. 또한, 환자는 확대 단계에 등록할 것이고 단독 또는 팔보시클립 및/또는 LHRH 작용제와 조합된 화학식 B의 화합물의 단일 제제 MTD 또는 MAD 이하로 처리될 것이다. 단일 제제 투여량 확대는 LHRH 작용제의 유무 하에 2개의 상이한 투여량 수준의 화학식 B의 화합물을 평가할 수 있다.
환자를, 제-7일 내지 제28일의 제1 주기(단일 제제 코호트)로서 정의된 투여량-제한 독성(DLT) 평가 윈도우 동안에 부작용에 대해 모니터링하였다. DLT 평가를 위해, 독성을 NCI CTCAE v4.0(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0)에 따라 등급을 매겼다
환자는, 스크리닝 기간, PK 도입 기간, 치료 기간 및 후속 안전성 기간으로 구성된, 단일 제제 화학식 B의 화합물 투여량 단계적 상승 단계에 등록하였다. 연속적 1일 1회 투여는 제1주기 제1일에 출발하여 치료 동안에 시작되었다. 단일 제제 화학식 B의 화합물의 출발 투여량은 10 mg이었고, 28-일 주기로 연속적으로 제1 코호트에서 입에 의해 환자에게 투여되었다. 투여량은, 관심의 안전성 결과(즉 DLT, 2(임상적으로 유의미한 독성) 이상의 등급을 갖는 임의의 환자, 또는 200% 증가에 부적합한 전체 부작용 프로필)가 관찰될 때까지, 각각의 연속하는 코호트에 대하여 선행하는 투여량 수준의 200%까지 증가할 것이다. 관심 안전성 결과를 관찰한 후에, 투여량 확대는 100% 증분을 초과하지 않을 것이다.
화학식 B의 화합물은 약 40시간의 반감기를 가졌다. 전술된 바와 같이, 화학식 B의 화합물의 노출은 보통 변동성으로 10 mg으로부터 30 mg까지 비례적으로 증가하였다.
6명의 환자는 본원에 기재된 바와 같이 28-일 주기로 10 mg 초기 투여량 QD로 착수하였다. 하기 표 38에 나타낸 바와 같이, FES-PET에 의해 모든 치료받은 환자는 질적으로 거의 완전한(NC) 또는 완전한 반응(CR)을 가졌다. 치료받은 환자에서 DLT, SAE, AESI 또는 임상적으로 유의미한 실험실 이상은 관찰되지 않았다. 모든 관련된 AE는 등급 1 또는 등급 2 사례였다.
[표 38]
1명의 치료받은 환자는 ER+PR+ 유방암을 진단받았다. 환자는 등록 및 치료 전에 사전 수술, 및 SERM 요법 및 AI 요법을 포함하는 항암제에 의한 사전 치료를 받았다. 환자는 10 mg의 화학식 B의 화합물로 치료받았고 도 36a 및 도 36b에 나타난 바와 같이 3개의 주기 후에 치료에 대한 반응을 나타냈다.
또 다른 환자는 초기 단계 HR+ 유방암을 진단받았고, 사전 수술, 및 세포독성제, CDK4/6 억제제 및 AI를 포함하는 항암제를 사용한 치료를 제공받았다. 환자를 10 mg의 화학식 B의 화합물로 치료하였고, 도 37a 및 도 37b에 나타낸 바와 같이 3개의 주기 후에 치료에 대한 반응을 나타냈다. 2018년 8월에 10 mg을 사용한 실험에 등록하였다.
지금까지 치료받은 환자는 화학식 B의 화합물의 투여가, 등급 1 및 2 AE만을 나타내면서, 10 mg 및 30 mg에서 관용됨을 나타낸다. 일반적으로, 화학식 B의 화합물의 혈장 노출은 단일 투여량 후에 10 내지 30 mg의 투여량을 사용하여 비례적으로 증가하였다. 정상 상태 노출은 10 내지 30 mg 투여량 비례 방식보다 더 많이 증가하는 것으로 나타났습니다. 약 40시간의 추정된 반감기는 1일 1회 투여를 지지한다.
본원은, 최상의 모드를 포함하여 본 발명을 개시하고, 또한 임의의 장치 또는 시스템을 제조하고 사용하고 임의의 통합된 방법을 수행하는 것을 포함하여 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 하기 위해 예를 사용한다. 본 발명의 특허가능한 범위는 특허청구범위에 의해 정의되며, 당업자가 떠올리는 다른 예를 포함할 수 있다.이러한 다른 예는 청구항의 문자적 언어와 다르지 않은 구조적 요소를 갖거나 청구항의 문자적 언어와 실질적으로 차이가 없는 동등한 구조적 요소를 포함하는 경우 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> F. HOFFMANN-LA ROCHE AG <120> SOLID FORMS OF 3-((1R,3R)-1-(2,6-DIFLUORO-4-((1-(3-FLUOROPROPYL) AZETIDIN-3-YL)AMINO)PHENYL)-3-METHYL-1,3,4,9-TETRAHYDRO -2H-PYRIDO[3,4-B]INDOL-2-YL)-2,2-DIFLUOROPROPAN-1-OL AND PROCESSES FOR PREPARING FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS COMPRISING A SUBSTITUTED PHENYL OR PYRIDINYL MOIETY, INCLUDING METHODS OF THEIR USE <130> P34807-WO <140> PCT/US2019/037492 <141> 2019-06-17 <150> US 62/687,930 <151> 2018-06-21 <150> US 62/719,896 <151> 2018-08-20 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Met Leu Lys Asn Asp Gln Leu Asp Gln Trp Asp Arg Asp Asn Phe Phe 1 5 10 15 His Pro Ser Thr His Leu Ala Gln His Ala Arg Gly Glu Ser Ala Asn 20 25 30 Arg Val Ile Lys Thr Ala Ser Gly Val Phe Ile Glu Asp Arg Asp Gly 35 40 45 Thr Lys Leu Leu Asp Ala Phe Ala Gly Leu Phe Cys Val Asn Val Gly 50 55 60 Tyr Gly Arg Gln Glu Ile Ala Glu Ala Ile Ala Asp Gln Ala Arg Glu 65 70 75 80 Leu Ala Tyr Tyr His Ser Phe Val Gly His Gly Thr Glu Ala Ser Ile 85 90 95 Thr Leu Ala Lys Met Ile Leu Asp Arg Ala Pro Lys Asn Met Ser Lys 100 105 110 Val Tyr Phe Gly Leu Gly Gly Ser Asp Ala Asn Glu Thr Asn Val Lys 115 120 125 Leu Ile Trp Tyr Tyr Asn Asn Ile Leu Gly Arg Pro Glu Lys Lys Lys 130 135 140 Ile Ile Ser Arg Trp Arg Gly Tyr His Gly Ser Gly Leu Val Thr Gly 145 150 155 160 Ser Leu Thr Gly Leu Glu Leu Phe His Lys Lys Phe Asp Leu Pro Val 165 170 175 Glu Gln Val Ile His Thr Glu Ala Pro Tyr Tyr Phe Arg Arg Glu Asp 180 185 190 Leu Asn Gln Thr Glu Glu Gln Phe Val Ala His Cys Val Ala Glu Leu 195 200 205 Glu Ala Leu Ile Glu Arg Glu Gly Ala Asp Thr Ile Ala Ala Phe Ile 210 215 220 Gly Glu Pro Ile Leu Gly Gly Gly Gly Ile Val Pro Pro Pro Ala Gly 225 230 235 240 Tyr Trp Glu Ala Ile Gln Thr Val Leu Asn Lys His Asp Ile Leu Leu 245 250 255 Val Ala Asp Glu Val Val Thr Gly Phe Gly Arg Leu Gly Thr Met Phe 260 265 270 Gly Ser Asp His Tyr Gly Leu Glu Pro Asp Ile Ile Thr Ile Ala Lys 275 280 285 Gly Leu Thr Ser Ala Tyr Ala Pro Leu Ser Gly Ser Ile Val Ser Asp 290 295 300 Lys Val Trp Lys Val Leu Glu Gln Gly Thr Asp Glu Asn Gly Pro Ile 305 310 315 320 Gly His Gly Trp Thr Tyr Ser Ala His Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly 325 330 335 Val Ala Asn Leu Lys Leu Leu Asp Glu Leu Asn Leu Val Ser Asn Ala 340 345 350 Gly Glu Val Gly Ala Tyr Leu Asn Ala Thr Met Ala Glu Ala Leu Ser 355 360 365 Gln His Ala Asn Val Gly Asp Val Arg Gly Glu Gly Leu Leu Cys Ala 370 375 380 Val Glu Phe Val Lys Asp Arg Asp Ser Arg Thr Phe Phe Asp Ala Ala 385 390 395 400 Asp Lys Ile Gly Pro Gln Ile Ser Ala Lys Leu Leu Glu Gln Asp Lys 405 410 415 Ile Ile Ala Arg Ala Met Pro Gln Gly Asp Ile Leu Gly Phe Ala Pro 420 425 430 Pro Phe Cys Leu Thr Arg Ala Glu Ala Asp Gln Val Val Glu Gly Thr 435 440 445 Leu Arg Ala Val Lys Ala Val Leu Gly 450 455 <210> 2 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 2 Met Leu Lys Asn Asp Gln Leu Asp Gln Trp Asp Arg Asp Asn Phe Phe 1 5 10 15 His Pro Ser Thr His Leu Ala Gln His Ala Arg Gly Glu Ser Ala Asn 20 25 30 Arg Val Ile Lys Thr Ala Ser Gly Val Phe Ile Glu Asp Arg Asp Gly 35 40 45 Thr Lys Leu Leu Asp Ala Phe Ala Gly Leu Trp Cys Val Asn Val Gly 50 55 60 Tyr Gly Arg Gln Glu Ile Ala Glu Ala Ile Ala Asp Gln Ala Arg Glu 65 70 75 80 Leu Ala Tyr Tyr His Ser Phe Val Gly His Gly Thr Glu Ala Ser Ile 85 90 95 Thr Leu Ala Lys Met Ile Leu Asp Arg Ala Pro Lys Asn Met Ser Lys 100 105 110 Val Tyr Phe Gly Leu Gly Gly Ser Asp Ala Asn Glu Thr Asn Val Lys 115 120 125 Leu Ile Trp Tyr Tyr Asn Asn Ile Leu Gly Arg Pro Glu Lys Lys Lys 130 135 140 Ile Ile Ser Arg Trp Arg Gly Tyr His Gly Ser Gly Leu Val Thr Gly 145 150 155 160 Ser Leu Thr Gly Leu Glu Leu Phe His Lys Lys Phe Asp Leu Pro Val 165 170 175 Glu Gln Val Ile His Thr Glu Ala Pro Tyr Tyr Phe Arg Arg Glu Asp 180 185 190 Leu Asn Gln Thr Glu Glu Gln Phe Val Ala His Cys Val Ala Glu Leu 195 200 205 Glu Ala Leu Ile Glu Arg Glu Gly Ala Asp Thr Ile Ala Ala Phe Ile 210 215 220 Gly Glu Pro Ile Leu Gly Ala Gly Gly Ile Val Pro Pro Pro Ala Gly 225 230 235 240 Tyr Trp Glu Ala Ile Gln Thr Val Leu Asn Lys His Asp Ile Leu Leu 245 250 255 Val Ala Asp Glu Val Val Thr Gly Phe Gly Arg Leu Gly Thr Met Phe 260 265 270 Gly Ser Asp His Tyr Gly Leu Glu Pro Asp Ile Ile Thr Ile Ala Lys 275 280 285 Gly Leu Thr Ser Ala Tyr Ala Pro Leu Ser Gly Ser Ile Val Ser Asp 290 295 300 Lys Val Trp Lys Val Leu Glu Gln Gly Thr Asp Glu Asn Gly Pro Ile 305 310 315 320 Gly His Gly Trp Thr Tyr Ser Ala His Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly 325 330 335 Val Ala Asn Leu Lys Leu Leu Asp Glu Leu Asn Leu Val Ser Asn Ala 340 345 350 Gly Glu Val Gly Ala Tyr Leu Asn Ala Thr Met Ala Glu Ala Leu Ser 355 360 365 Gln His Ala Asn Val Gly Asp Val Arg Gly Glu Gly Leu Leu Cys Ala 370 375 380 Val Glu Phe Val Lys Asp Arg Asp Ser Arg Thr Phe Phe Asp Ala Ala 385 390 395 400 Asp Lys Ile Gly Pro Gln Ile Ser Ala Lys Leu Leu Glu Gln Asp Lys 405 410 415 Ile Ile Ala Arg Ala Met Pro Gln Gly Asp Ile Leu Gly Phe Ala Pro 420 425 430 Pro Phe Cys Leu Thr Arg Ala Glu Ala Asp Gln Val Val Glu Gly Thr 435 440 445 Leu Arg Ala Val Lys Ala Val Leu Gly 450 455 <210> 3 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 3 Met Leu Lys Asn Asp Gln Leu Asp Gln Trp Asp Arg Asp Asn Phe Phe 1 5 10 15 His Pro Ser Thr His Leu Ala Gln His Ala Arg Gly Glu Ser Ala Asn 20 25 30 Arg Val Ile Lys Thr Ala Ser Gly Val Phe Ile Glu Asp Arg Asp Gly 35 40 45 Thr Lys Leu Leu Asp Ala Phe Ala Gly Leu Phe Cys Val Asn Val Gly 50 55 60 Tyr Gly Arg Gln Glu Ile Ala Glu Ala Ile Ala Asp Gln Ala Arg Glu 65 70 75 80 Leu Ala Tyr Tyr His Ala Phe Val Gly His Gly Thr Glu Ala Ser Ile 85 90 95 Thr Leu Ala Lys Met Ile Leu Asp Arg Ala Pro Lys Asn Met Ser Lys 100 105 110 Val Tyr Phe Gly Leu Gly Gly Ser Asp Ala Asn Glu Thr Asn Val Lys 115 120 125 Leu Ile Trp Tyr Tyr Asn Asn Ile Leu Gly Arg Pro Glu Lys Lys Lys 130 135 140 Ile Ile Ser Arg Trp Arg Gly Phe His Gly Ser Gly Leu Val Thr Gly 145 150 155 160 Ser Leu Thr Gly Leu Glu Leu Phe His Lys Lys Phe Asp Leu Pro Val 165 170 175 Glu Gln Val Ile His Thr Glu Ala Pro Tyr Tyr Phe Arg Arg Glu Asp 180 185 190 Leu Asn Gln Thr Glu Glu Gln Phe Val Ala His Cys Val Ala Glu Leu 195 200 205 Glu Ala Leu Ile Glu Arg Glu Gly Ala Asp Thr Ile Ala Ala Phe Ile 210 215 220 Gly Glu Pro Ile Leu Gly Ala Gly Gly Met Val Pro Pro Pro Ala Gly 225 230 235 240 Tyr Trp Glu Ala Ile Gln Thr Val Leu Asn Lys His Asp Ile Leu Leu 245 250 255 Val Ala Asp Glu Val Val Thr Gly Phe Gly Arg Leu Gly Thr Met Phe 260 265 270 Gly Ser Asp His Tyr Gly Leu Glu Pro Asp Ile Ile Thr Ile Ala Lys 275 280 285 Gly Leu Thr Ser Ala Tyr Ala Pro Leu Ser Gly Ser Ile Val Ser Asp 290 295 300 Lys Val Trp Lys Val Leu Glu Gln Gly Thr Asp Glu Asn Gly Pro Ile 305 310 315 320 Gly His Gly Trp Thr Tyr Ser Ala His Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly 325 330 335 Val Ala Asn Leu Lys Leu Leu Asp Glu Leu Asn Leu Val Ser Asn Ala 340 345 350 Gly Glu Val Gly Ala Tyr Leu Asn Ala Thr Met Ala Glu Ala Leu Ser 355 360 365 Gln His Ala Asn Val Gly Asp Val Arg Gly Glu Gly Leu Met Cys Ala 370 375 380 Val Glu Phe Val Lys Asp Arg Asp Ser Arg Thr Phe Phe Asp Ala Ala 385 390 395 400 Asp Lys Ile Gly Pro Gln Ile Ser Ala Lys Leu Leu Glu Gln Asp Lys 405 410 415 Ile Ile Ala Arg Ala Met Pro Gln Gly Asp Ile Leu Gly Phe Ala Pro 420 425 430 Pro Phe Cys Leu Thr Arg Ala Glu Ala Asp Gln Val Val Glu Gly Thr 435 440 445 Leu Arg Ala Val Lys Ala Val Leu Gly 450 455 <210> 4 <211> 464 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 4 Met Ala Thr Ile Thr Asn His Met Pro Thr Ala Glu Leu Gln Ala Leu 1 5 10 15 Asp Ala Ala His His Leu His Pro Phe Ser Ala Asn Asn Ala Leu Gly 20 25 30 Glu Glu Gly Thr Arg Val Ile Thr Arg Ala Arg Gly Val Trp Leu Asn 35 40 45 Asp Ser Ala Leu Ala Gln Lys Leu Ala Glu Leu Ala Gly Leu Trp Cys 50 55 60 Val Asn Ile Gly Tyr Gly Arg Asp Glu Leu Ala Glu Val Ala Ala Arg 65 70 75 80 Gln Met Arg Glu Leu Pro Tyr Tyr Asn Thr Phe Phe Lys Thr Thr His 85 90 95 Val Pro Ala Ile Ala Leu Ala Gln Lys Leu Ala Glu Leu Ala Pro Gly 100 105 110 Asp Leu Asn His Val Phe Phe Ala Gly Gly Gly Ser Glu Ala Asn Asp 115 120 125 Thr Asn Ile Arg Met Val Arg Thr Tyr Trp Gln Asn Lys Gly Gln Pro 130 135 140 Glu Lys Thr Val Ile Ile Ser Arg Lys Asn Ala Tyr His Gly Ser Thr 145 150 155 160 Val Ala Ser Ser Ala Leu Gly Gly Met Ala Gly Met His Ala Gln Ser 165 170 175 Gly Leu Ile Pro Asp Val His His Ile Asn Gln Pro Asn Trp Trp Ala 180 185 190 Glu Gly Gly Asp Met Asp Pro Glu Glu Phe Gly Leu Ala Arg Ala Arg 195 200 205 Glu Leu Glu Glu Ala Ile Leu Glu Leu Gly Glu Asn Arg Val Ala Ala 210 215 220 Phe Ile Ala Glu Pro Val Gln Gly Ala Gly Gly Val Ile Val Ala Pro 225 230 235 240 Asp Ser Tyr Trp Pro Glu Ile Gln Arg Ile Cys Asp Lys Tyr Asp Ile 245 250 255 Leu Leu Ile Ala Asp Glu Val Val Cys Gly Phe Gly Arg Thr Gly Asn 260 265 270 Trp Phe Gly Thr Gln Thr Met Gly Ile Arg Pro His Ile Met Thr Ile 275 280 285 Ala Lys Gly Leu Ser Ser Gly Tyr Ala Pro Ile Gly Gly Ser Ile Val 290 295 300 Cys Asp Glu Val Ala His Val Ile Gly Lys Asp Glu Phe Asn His Gly 305 310 315 320 Tyr Thr Tyr Ser Gly His Pro Val Ala Ala Ala Val Ala Leu Glu Asn 325 330 335 Leu Arg Ile Leu Glu Glu Glu Asn Ile Leu Asp His Val Arg Asn Val 340 345 350 Ala Ala Pro Tyr Leu Lys Glu Lys Trp Glu Ala Leu Thr Asp His Pro 355 360 365 Leu Val Gly Glu Ala Lys Ile Val Gly Met Met Ala Ser Ile Ala Leu 370 375 380 Thr Pro Asn Lys Ala Ser Arg Ala Lys Phe Ala Ser Glu Pro Gly Thr 385 390 395 400 Ile Gly Tyr Ile Cys Arg Glu Arg Cys Phe Ala Asn Asn Leu Ile Met 405 410 415 Arg His Val Gly Asp Arg Met Ile Ile Ser Pro Pro Leu Val Ile Thr 420 425 430 Pro Ala Glu Ile Asp Glu Met Phe Val Arg Ile Arg Lys Ser Leu Asp 435 440 445 Glu Ala Gln Ala Glu Ile Glu Lys Gln Gly Leu Met Lys Ser Ala Ala 450 455 460

Claims (179)

  1. 하기 화학식 B의 화합물:
    [화학식 B]
    Figure 112021007559441-pct00184
    .
  2. 19.32, 20.26, 21.63, 23.28 또는 24.81 ± 0.1° 2θ(± 0.1 °2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 하기 화학식 B의 화합물을 포함하는 결정 형태:
    [화학식 B]
    Figure 112021007559441-pct00185
    .
  3. 제2항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 4.64, 8.26, 9.28, 11.18, 11.49, 11.96, 12.54, 13.77, 14.22, 14.61, 15.09, 15.56, 16.01, 17.35, 18.55, 18.84, 19.32, 19.82, 20.26, 21.34, 21.63, 21.92, 22.52, 22.97, 23.28, 23.54, 23.94, 24.81 또는 25.96 (± 0.1°2θ)에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  4. 제2항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 4.64, 8.26, 9.28, 11.18, 11.49, 11.96, 12.54, 13.77, 14.22, 14.61, 15.09, 15.56, 16.01, 17.35, 18.55, 18.84, 19.32, 19.82, 20.26, 21.34, 21.63, 21.92, 22.52, 22.97, 23.28, 23.54, 23.94, 24.81 또는 25.96 (± 0.1°2θ)에서 10개 이상의 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  5. 제2항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 4.64, 8.26, 9.28, 11.18, 11.49, 11.96, 12.54, 13.77, 14.22, 14.61, 15.09, 15.56, 16.01, 17.35, 18.55, 18.84, 19.32, 19.82, 20.26, 21.34, 21.63, 21.92, 22.52, 22.97, 23.28, 23.54, 23.94, 24.81 및 25.96 (± 0.1°2θ)에서 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  6. 삭제
  7. 11.49, 12.54, 19.16, 19.42 또는 24.67 ± 0.1° 2θ(± 0.1 °2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 하기 화학식 B의 화합물을 포함하는 결정 형태:
    [화학식 B]
    Figure 112021007559441-pct00186
    .
  8. 제7항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 7.68, 11.49, 12.54, 14.24, 15.30, 15.55, 16.01, 16.63, 17.37, 18.24, 19.16, 19.42, 19.89, 20.24, 21.81, 22.52, 22.99, 23.25, 23.57, 24.67, 25.07 또는 25.91 (±0.1°2θ)에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  9. 제7항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 7.68, 11.49, 12.54, 14.24, 15.30, 15.55, 16.01, 16.63, 17.37, 18.24, 19.16, 19.42, 19.89, 20.24, 21.81, 22.52, 22.99, 23.25, 23.57, 24.67, 25.07 또는 25.91 (±0.1°2θ)에서 10개 이상의 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  10. 제7항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 7.68, 11.49, 12.54, 14.24, 15.30, 15.55, 16.01, 16.63, 17.37, 18.24, 19.16, 19.42, 19.89, 20.24, 21.81, 22.52, 22.99, 23.25, 23.57, 24.67, 25.07 및 25.91 (±0.1°2θ)에서 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 11.31, 15.70, 16.54, 19.10 또는 22.76 ± 0.1° 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 하기 화학식 B의 화합물을 포함하는 결정 형태:
    [화학식 B]
    Figure 112021007559441-pct00188
    .
  14. 제13항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 7.32, 10.99, 11.31, 12.18, 13.23, 13.48, 14.11, 14.66, 15.14, 15.70, 16.03, 16.21, 16.54, 17.24, 17.63, 18.11, 18.34, 19.10, 20.20, 20.58, 21.16, 21.47, 21.89, 22.76, 23.33 또는 23.56 (±0.1°2θ)에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  15. 제13항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 7.32, 10.99, 11.31, 12.18, 13.23, 13.48, 14.11, 14.66, 15.14, 15.70, 16.03, 16.21, 16.54, 17.24, 17.63, 18.11, 18.34, 19.10, 20.20, 20.58, 21.16, 21.47, 21.89, 22.76, 23.33 또는 23.56 (±0.1°2θ)에서 10개 이상의 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  16. 제13항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 7.32, 10.99, 11.31, 12.18, 13.23, 13.48, 14.11, 14.66, 15.14, 15.70, 16.03, 16.21, 16.54, 17.24, 17.63, 18.11, 18.34, 19.10, 20.20, 20.58, 21.16, 21.47, 21.89, 22.76, 23.33 및 23.56 (±0.1°2θ)에서 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 12.52, 15.90, 19.66, 20.65 또는 24.99 ± 0.1° 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 포함하는 하기 화학식 B의 화합물을 포함하는 결정 형태:
    [화학식 B]
    Figure 112021007559441-pct00190
    .
  20. 제19항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 3.92, 10.54, 11.72, 12.52, 14.22, 15.40, 15.54, 15.90, 16.48, 16.84, 17.29, 18.26, 18.47, 19.39, 19.66, 20.00, 20.50, 20.65, 21.16, 21.28, 21.95, 22.97, 23.49, 23.70, 23.94, 24.31, 24.67 또는 24.99 (±0.1°2θ)에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  21. 제19항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 3.92, 10.54, 11.72, 12.52, 14.22, 15.40, 15.54, 15.90, 16.48, 16.84, 17.29, 18.26, 18.47, 19.39, 19.66, 20.00, 20.50, 20.65, 21.16, 21.28, 21.95, 22.97, 23.49, 23.70, 23.94, 24.31, 24.67 또는 24.99 (±0.1°2θ)에서 10개 이상의 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  22. 제19항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 3.92, 10.54, 11.72, 12.52, 14.22, 15.40, 15.54, 15.90, 16.48, 16.84, 17.29, 18.26, 18.47, 19.39, 19.66, 20.00, 20.50, 20.65, 21.16, 21.28, 21.95, 22.97, 23.49, 23.70, 23.94, 24.31, 24.67 및 24.99 (±0.1°2θ)에서 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  23. 삭제
  24. 11.46, 12.51, 19.29, 19.42 또는 20.23 ± 0.1° 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 하기 화학식 B의 화합물을 포함하는 결정 형태:
    [화학식 B]
    Figure 112021007559441-pct00191
    .
  25. 제24항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 7.65, 11.46, 12.51, 15.27, 15.51, 16.00, 17.34, 18.21, 19.11, 19.29, 19.42, 19.84, 20.23, 21.31, 21.57, 21.79, 22.49, 22.97, 23.22, 24.65, 25.04 또는 25.88 (±0.1°2θ)에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  26. 제24항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 7.65, 11.46, 12.51, 15.27, 15.51, 16.00, 17.34, 18.21, 19.11, 19.29, 19.42, 19.84, 20.23, 21.31, 21.57, 21.79, 22.49, 22.97, 23.22, 24.65, 25.04 또는 25.88 (±0.1°2θ)에서 10개 이상의 개의 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  27. 제24항에 있어서,
    화학식 B의 화합물의 결정 형태가 7.65, 11.46, 12.51, 15.27, 15.51, 16.00, 17.34, 18.21, 19.11, 19.29, 19.42, 19.84, 20.23, 21.31, 21.57, 21.79, 22.49, 22.97, 23.22, 24.65, 25.04 및 25.88 (±0.1°2θ)에서 CuKα 방사선을 사용한 특징적 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 제1항 내지 제5항, 제7항 내지 제10항, 제13항 내지 제16항, 제19항 내지 제22항 및 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항의 고체 형태 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암 또는 유방암 환자에서 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암 또는 유방암을 치료하기 위한 약학 조성물.
  35. 삭제
  36. 유방암 환자에서 유방암을 치료하기 위한 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물이 효과량의 제1항 내지 제5항, 제7항 내지 제10항, 제13항 내지 제16항, 제19항 내지 제22항 및 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 약학 조성물.
  37. 제36항에 있어서,
    유방암이 호르몬 수용체 양성 유방암, HER2-양성 유방암 또는 삼중 음성 유방암인, 약학 조성물.
  38. 제36항에 있어서,
    유방암이 전이 유방암인, 약학 조성물.
  39. 제36항에 있어서,
    약학 조성물이 보조 요법의 성분으로서 투여되는, 약학 조성물.
  40. 제36항에 있어서,
    약학 조성물이 신보조 요법의 성분으로서 투여되는, 약학 조성물.
  41. 제36항에 있어서,
    유방암이 단계 0, I, II, III 또는 IV인, 약학 조성물.
  42. 제37항에 있어서,
    호르몬 수용체 양성 유방암이 HER2 음성인, 약학 조성물.
  43. 제36항에 있어서,
    환자가 하나 이상의 항암제 또는 방사선 요법에 의한 사전 치료를 받은 적이 있는, 약학 조성물.
  44. 제36항에 있어서,
    환자가 약학 조성물에 의한 치료 전에 수술을 받은 적이 있는, 약학 조성물.
  45. 제36항에 있어서,
    약학 조성물이 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 항암제 중 하나 이상의 것과 병용으로 투여되는, 약학 조성물.
  46. 제45항에 있어서,
    항암제가 독소루비신, 페길화된 리포좀 독소루비신, 에피루비신, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀, 5-플루오로우라실, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 젬시타빈, 익사베필론, 에리불린, 올라파립, 메토트렉세이트, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 토레미펜, 레트로졸, 타목시펜, 4-하이드록시 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, 프투타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 라파티닙, 빈블라스틴, 고세렐린, 류프롤리드, 페그필그라스팀, 필그라스팀 및 베네토클락스 중 하나 이상의 투여를 포함하는, 약학 조성물.
  47. 제45항에 있어서,
    항암제가 AKT 억제제, CDK4/6 억제제, PARP 억제제 및 아로마타제 억제제 중 하나 이상을 포함하는, 약학 조성물.
  48. 제45항에 있어서,
    항암제가 아베마시클립, 리보시클립 또는 팔보시클립인, 약학 조성물.
  49. 제45항에 있어서,
    항암제가 이파타세르팁인, 약학 조성물.
  50. 제45항에 있어서,
    항암제가 이베롤리무스 또는 풀베스트란트인, 약학 조성물.
  51. 제45항에 있어서,
    항암제가 아도-트라스투주맙 엠탄신, 트라스투주맙, 페르투주맙 또는 아테졸리주맙인, 약학 조성물.
  52. 제45항에 있어서,
    항암제가 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙 또는 이들의 조합인, 약학 조성물.
  53. 제1항 내지 제5항, 제7항 내지 제10항, 제13항 내지 제16항, 제19항 내지 제22항 및 제24항 내지 제27항중 어느 한 항에 있어서,
    유방암의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물 또는 고체 형태로서, 상기 방법이 효과량의 화합물 또는 고체 형태를 유방암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 화합물 또는 고체 형태.
  54. 삭제
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  172. 삭제
  173. 삭제
  174. 삭제
  175. 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 B의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 B]
    Figure 112021007559441-pct00254

    Figure 112021007559441-pct00255
    .
  176. 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 B의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 B]
    Figure 112021007559441-pct00256

    Figure 112021007559441-pct00257
    .
  177. 제175항 또는 제176항에 있어서,
    메탄올 및 에탄올에서 화학식 B의 화합물의 재결정화를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure 112021007559441-pct00258
    .
  178. 제175항 또는 제176항에 있어서,
    MTBE, 물, NaOH 및 에탄올에서 화학식 B의 화합물의 재결정화를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure 112021007559441-pct00259
    .
  179. 제175항 또는 제176항에 있어서,
    인돌릴 중간체가 하기 단계에 따라 합성되는, 방법:
    Figure 112023008183324-pct00260
    .
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