ES2299561T3 - Analogo de bencilamina. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) en la preparación de un fármaco terapéutico o profiláctico para tratar la enfermedad de Alzheimer, depresión, corea de Huntington, enfermedad de Pick, discinesia tardía, trastornos compulsivos o trastornos de angustia en el que R 1 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo amino, un grupo alquil C1-C6-amino, un grupo dialquil C1-C6amino o un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno; R 2 y R 3 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; Arom representa: un grupo arilo, un grupo arilo sustituido en de 1 a 5 posiciones con sustituyente(s), que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C 1-C 6, grupo haloalquilo C 1-C 6, grupo alcoxi C 1-C 6, grupo alquil C 1-C 6-tio, grupo alquilen C 1-C 3-dioxi, grupo alcanoílo C 1-C 7, grupo alquiloxi C 2-C 7carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C1-C7-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo, un grupo heteroarilo; o un grupo heteroarilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con sustituyente(s), que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C1-C6, grupo haloalquilo C1-C6, grupo alcoxi C 1-C 6, grupo alquil C 1-C 6-tio, grupo alquilen C 1-C 3-dioxi, grupo alcanoílo C 1-C 7, grupo alquiloxi C 2-C 7-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C 1-C 7-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo, A representa un grupo alquileno C1-C6; R a representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alquenilo C1-C6 o, junto con R 2 , representa un grupo alquileno C1-C3 que, en el caso de alquileno C2-C3, puede contener un doble enlace; E representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula: -NR 4 - R 4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcanoílo C 1-C 7; X 1 y X 2 son iguales o diferentes y representan un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
Description
Análogo de bencilamina.
La presente invención se refiere a análogos de
bencilamina, sales o ésteres farmacológicamente aceptables de los
mismos y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos que
tienen acción inhibidora de la acetilcolinesterasa y acción
inhibidora selectiva de la recaptación de serotonina superiores, y
que son útiles como fármacos terapéuticos o profilácticos para
enfermedad de Alzheimer, depresión, corea de Huntington, enfermedad
de Pick, discinesia tardía, trastornos compulsivos o trastornos de
angustia.
\vskip1.000000\baselineskip
Dado el rápido crecimiento de la población de
edad avanzada, existe el deseo urgente de establecer un
procedimiento de tratamiento para demencia senil como el
representado por la enfermedad de Alzheimer, y desde diversas
perspectivas se está realizando la investigación y el desarrollo de
fármacos terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer. Debido a que
en los pacientes con enfermedad de Alzheimer se observa una
disminución de la concentración de acetilcolina en el cerebro y una
disminución de la función colinérgica, se han realizado estudios
sobre el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer usando
compuestos precursores de acetilcolina, inhibidores de la
acetilcolinesterasa y agonistas de acetilcolina con el fin de
activar la función colinérgica. Se ha demostrado que la activación
del sistema nervioso colinérgico central es eficaz para el
tratamiento de casos de leves a moderados de enfermedad de
Alzheimer mediante la aplicación de inhibidores de la
acetilcolinesterasa (Rev. Contemp. Pharmacother., 6, 335 (1995)).
Han mejorado considerablemente los efectos secundarios adversos
graves, concretamente la toxicidad hepática, que se observaron con
los primeros inhibidores de la acetilcolinesterasa, asegurando la
especificidad de la acción inhibidora de los compuestos respecto de
la acetilcolinesterasa y butilcolinesterasa, y actualmente se está
desarrollando la segunda generación de inhibidores de la
acetilcolinesterasa (Neurology, 50, 136
(1998)).
(1998)).
Se informa frecuentemente de la depresión como
un síntoma periférico en pacientes prematuros con enfermedad de
Alzheimer. El tratamiento usando antidepresivos se prueba basándose
en la idea de que, siempre que la alteración de las funciones
cognitivas sea todavía leve, puede esperarse que aliviando la
depresión mejoren los síntomas principales tales como funciones
cognitivas, (Ann. N.Y. Acad. Sci., 695, 254 (1993)). Actualmente se
reconoce ampliamente que el sistema de serotonina del cerebro
participa en la depresión. Se están investigando fármacos que
actúan sobre los receptores de serotonina o los inhibidores de la
recaptación de serotonina, y se ha notificado que los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina son antidepresivos que
tienen mínimos efectos secundarios adversos (Drugs, 32, 481
(1986)). Se piensa que se puede esperar que los fármacos que se
proporcionan tanto con acción inhibidora de la acetilcolinesterasa
como con acción de inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina, alivien la depresión y mejoren las funciones cognitivas,
que son los síntomas principales de la enfermedad de Alzheimer, y
se piensa que son fármacos terapéuticos más eficaces para la
enfermedad de Alzheimer que los compuestos que sólo tienen acción
inhibidora de la acetilcolinesterasa. El documento WO9622276 se
refiere a derivados de etilamina fenil-sustituidos
que son agonistas del receptor \delta-opioide. El
documento JP50-35175 se refiere a un procedimiento
para la producción de derivados de tetrahidroisoquinolina que son
vasodilatadores. El documento EP0665226 se refiere a compuestos de
bencisoxazol que se dice que son útiles en isquemia cerebral. Sin
embargo, hasta este momento no se conocen compuestos que tengan una
estructura química similar a los compuestos de la presente
invención que también tengan tanto acción inhibidora de la
acetilcolinesterasa como acción inhibidora selectiva de la
recaptación de
serotonina.
serotonina.
\vskip1.000000\baselineskip
Como resultado de buscar el desarrollo de
compuestos que tienen tanto acción inhibidora de la
acetilcolinesterasa como acción inhibidora selectiva de la
recaptación de serotonina superiores y de realizar una investigación
concienzuda durante un largo periodo de tiempo sobre la síntesis de
diversos derivados de benceno y su actividad farmacológica, el
inventor de la presente invención descubrió que los análogos de
bencilamina que tienen una amina en la posición bencilo tienen
tanto acción inhibidora de la acetilcolinesterasa como acción
inhibidora selectiva de la recaptación de serotonina superiores, y
son útiles como fármacos terapéuticos o profilácticos
(particularmente fármacos terapéuticos) para enfermedad de
Alzheimer, depresión, corea de Huntington, enfermedad de Pick,
discinesia tardía, trastornos compulsivos o trastornos de angustia
(y particularmente enfermedad de Alzheimer), llevándose así a la
finalización de la presente invención.
\newpage
Se proporciona el uso de compuestos de fórmula
(I) o una sal o éster farmacológicamente aceptable de los mismos
para la preparación de un fármaco terapéutico o profiláctico para
tratar enfermedad de Alzheimer, depresión, corea de Huntington,
enfermedad de Pick, discinesia tardía, trastornos compulsivos o
trastornos de angustia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un
grupo (alquil C_{1}-C_{6})amino, un
grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino
o un grupo heterocíclico saturado que contiene
nitrógeno;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
Arom representa un grupo arilo, un grupo arilo
sustituido en de 1 a 5 posiciones con sustituyentes, que son
iguales o diferentes, seleccionados de un grupo sustituyente
\alpha, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido en
de 1 a 3 posiciones con sustituyentes, que son iguales o diferentes,
seleccionados del grupo sustituyente \alpha;
A representa un grupo alquileno
C_{1}-C_{6};
R^{a} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquenilo
C_{1}-C_{6} o representa un grupo alquileno
C_{1}-C_{3} (en el caso de
C_{2}-C_{3} puede contener un doble enlace)
junto con R^{2};
E representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula:
-NR^{1}-;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alcanoílo C_{1}-C_{7};
X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y
representan un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
Un análogo de bencilamina novedoso de la
presente invención es el compuesto de fórmula (I) en la que R^{1}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo amino, un grupo (alquil
C_{1}-C_{6})amino, un grupo
di(alquil C_{1}-C_{6})amino o un
grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
Arom representa un grupo arilo, un grupo arilo
sustituido en de 1 a 5 posiciones con sustituyentes, que son
iguales o diferentes, seleccionados de un grupo sustituyente
\alpha, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido en
de 1 a 3 posiciones con sustituyentes, que son iguales o diferentes,
seleccionados del grupo sustituyente \alpha;
en el que heteroarilo se selecciona del grupo
que está constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo,
pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo,
tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo y quinolilo,
A representa un grupo alquileno
C_{1}-C_{6};
R^{a} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquenilo
C_{1}-C_{6} o representa un grupo alquileno
C_{1}-C_{3} (en el caso de
C_{2}-C_{3} puede contener un doble enlace)
junto con R^{2};
E representa un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o un grupo de fórmula: -NR^{4}-;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alcanoílo C_{1}-C_{7};
\newpage
X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y
representan un átomo de oxígeno o un átomo de azufre
o una sal o éster farmacológicamente aceptable
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
átomo de halógeno, grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, grupo alquil
C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen
C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo
alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo
amino, grupo alcanoil
C_{1}-C_{7}-amino, grupo
hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo
carboxilo.
El compuesto de la fórmula anterior (I) o la sal
o éster farmacológicamente aceptable es preferentemente
(1) el compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo en el que un grupo de
fórmula: R^{1}-C(=X^{1})- es un
grupo dimetilcarbamoílo,
(2) el compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo en el que R^{3} es un grupo
alquilo
C_{1}-C_{6},
C_{1}-C_{6},
(3) el compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo en el que R^{3} es un grupo
metilo,
(4) el compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo en el que R^{2} es un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6},
(5) el compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo en el que R^{2} es un átomo
de hidrógeno o un grupo metilo,
(6) el compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo en el que R^{a} es un grupo
alquileno C_{2}-C_{3} que puede contener un
doble enlace junto con R^{2},
(7) el compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo en el que R^{a} es un átomo
de hidróge-
no,
no,
(8) el compuesto o la sal farmacológicamente
aceptable del mismo en el que Arom es un grupo fenilo sustituido en
una o dos posiciones con los sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de un grupo sustituyente \alpha1 o un
grupo fenilo sustituido en tres posiciones con átomos de
halógeno,
(9) el compuesto o la sal farmacológicamente
aceptable del mismo en el que Arom es un grupo fenilo sustituido en
una o dos posiciones con los sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de un grupo sustituyente \alpha3 o un
grupo fenilo sustituido en tres posiciones con átomos de flúor,
(10) el compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo en el que A es un grupo
alquileno C_{1}-C_{4},
(11) el compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo en el que A es un grupo
metileno o un grupo etileno,
(12) el compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo en el que R^{1} es un grupo
amino, un grupo (alquil
C_{1}-C_{4})amino o un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino,
\vskip1.000000\baselineskip
átomo de halógeno, grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con de 1 a 3 átomos de
flúor, grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, grupo alquil
C_{1}-C_{4}-tio, grupo
metilendioxi, grupo etilendioxi, grupo alcanoílo
C_{1}-C_{4}, grupo ciano y grupo
nitro,
nitro,
\vskip1.000000\baselineskip
átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metilo,
grupo trifluorometilo, grupo metoxi, grupo metiltio, grupo acetilo,
grupo ciano y grupo nitro,
\vskip1.000000\baselineskip
átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metiltio,
grupo acetilo, grupo ciano y grupo nitro,
\vskip1.000000\baselineskip
átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metiltio y
grupo nitro.
Una composición farmacéutica de la presente
invención contiene el compuesto de la fórmula anterior (I) o la sal
o éster farmacológicamente aceptable del mismo como un principio
activo.
Un inhibidor de la acetilcolinesterasa e
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina contiene el
compuesto de la fórmula anterior (I) o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo.
Los fármacos terapéuticos o profilácticos para
la enfermedad de Alzheimer, depresión, corea de Huntington,
enfermedad de Pick, discinesia tardía, trastornos compulsivos o
trastornos de angustia (preferentemente enfermedad de Alzheimer) de
la presente invención contienen el compuesto de la fórmula anterior
(I) o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo.
El "grupo alquilo
C_{1}-C_{6}" en de R^{1} a R^{3} y
<grupo sustituyente \alpha> en la fórmula (I) pueden ser un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, s-butilo,
t-butilo, pentilo, isopentilo,
2-metilbutilo, neopentilo,
1-etilpropilo, hexilo, isohexilo,
4-metilpentilo, 3-metilpentilo,
2-metilpentilo, 1-metilpentilo,
3,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo
y 2-etilbutilo, teniendo preferentemente el grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono,
más preferentemente el metilo.
El "grupo (alquil
C_{1}-C_{6})amino" en R^{1} en la
fórmula (I) puede ser un grupo alquilamino de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilamino,
etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino,
s-butilamino, t-butilamino,
pentilamino, isopentilamino, 2-metilbutilamino,
neopentilamino, 1-etilpropilamino, hexilamino,
isohexilamino, 4-metilpentilamino,
3-metilpentilamino,
2-metilpentilamino,
1-metilpentilamino,
3,3-dimetilbutilamino,
2,2-dimetilbutilamino,
1,1-dimetilbutilamino,
1,2-dimetilbutilamino,
1,3-d-dimetilbutilamino,
2,3-dimetilbutilamino y
2-etilbutilamino, preferentemente el metilamino.
El "grupo di(alquil
C_{1}-C_{6})amino" en R^{1} en la
fórmula anterior (I) puede ser un grupo dialquilamino de cadena
lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono tal como
dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, dipropilamino,
diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino,
di-s-butilamino,
di-terc-butilamino, dipentilamino,
diisopentilamino, dineopentilamino,
di-1-etilpropilamino, dihexilamino y
diisohexilamino, y es preferentemente dimetilamino o
etilmetilamino, más preferentemente un dimetilamino, dietilamino,
etilmetilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino,
diisobutilamino, di-s-butilamino,
di-terc-butilamino, dipentilamino,
diisopentilamino, dineopentilamino,
di-1-etilpropilamino, dihexilamino y
diisohexilamino, preferentemente el dimetilamino o etilmetilamino,
más preferentemente el dimetilamino.
El "grupo heterocíclico saturado que contiene
nitrógeno" en R^{1} en la fórmula anterior (I) puede ser un
grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene un átomo
de nitrógeno y de 0 a 3 átomos de azufre, átomos de oxígeno o/y
átomos de nitrógeno tal como morfolinilo, tiomorfolinilo,
pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo y
piperazinilo, preferentemente el morfolinilo.
El grupo preferido de R^{1} en la fórmula
anterior (I) es el grupo (alquil
C_{1}-C_{6})amino o el grupo
di(alquil C_{1}-C_{6})amino, más
preferentemente el grupo di(alquil
C_{1}-C_{6})amino.
En "grupo arilo" en Arom y el "grupo
arilo" del "grupo arilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con
los sustituyentes que son iguales o diferentes seleccionados del
grupo sustituyente \alpha" en la fórmula anterior (I) puede
ser un grupo de hidrocarburo aromático que tiene de 5 a 14 átomos de
carbono tal como fenilo, indenilo, naftilo, fenantrenilo y
antracenilo, preferentemente el grupo fenilo.
El "grupo heteroarilo" en Arom y el
"grupo heteroarilo" del "grupo heteroarilo sustituido en una
posición con un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente
\alpha" en la fórmula anterior (I) puede incluir un grupo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3
átomos de azufre, átomos de oxígeno o/y átomos de nitrógeno tal
como furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo,
piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y
quinolilo, preferentemente el piridilo.
El "grupo alquileno
C_{1}-C_{6}" en A en la fórmula anterior (I)
puede ser un grupo alquileno lineal que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono tal como metileno, etileno, propileno, trimetileno,
tetrametileno, pentametileno y hexametileno,
y es preferentemente un grupo alquileno lineal
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente un
metileno o etileno, además más preferentemente un grupo etileno.
El "grupo alcanoílo
C_{1}-C_{7}" en R^{4} y <grupo
sustituyente \alpha> en la fórmula anterior (I) puede ser un
grupo alquilcarbonilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono tal como
formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo y
hexanoílo, y es preferentemente un grupo acetilo.
El grupo preferido para X^{1} en la fórmula
anterior (I) es un átomo de oxígeno.
El "átomo de halógeno" en <grupo
sustituyente \alpha> en la fórmula anterior (I) es un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y
es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de clo-
ro.
ro.
El "grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}" en <grupo sustituyente
\alpha> en la fórmula anterior (I) significa un grupo en el
que el "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" está
sustituido con átomo(s) de halógeno y pueden ser un
trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo,
dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo,
2-cloroetilo, 2-fluoroetilo,
2-yodoetilo, 3-cloropropilo,
4-fluorobutilo, 6-yodohexilo o
2,2-dibromoetilo, y es preferentemente un grupo
trifluorometilo.
El "grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}" en <grupo sustituyente
\alpha> en la fórmula anterior (I) indica un grupo en el que
el "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" anterior
está unido a un átomo de oxígeno y es un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi,
terc-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi,
2-metilbutoxi, neopentoxi,
n-hexiloxi, 4-metilpentoxi,
3-metilpentoxi, 2-metilpentoxi,
3,3-dimetilbutoxi,
2,2-dimetilbutoxi,
1,1-dimetilbutoxi,
1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi
y 2,3-dimetilbutoxi, y es preferentemente un grupo
metoxi.
El "grupo alquil
C_{1}-C_{6}-tio" en R^{a} y
<grupo sustituyente \alpha> en la fórmula anterior (I)
indica un grupo en el que el "grupo alquilo
C_{1}-C_{6}" anterior está unido a un átomo
de azufre y es un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como metiltio, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, isobutiltio, s-butiltio,
terc-butiltio, n-pentiltio,
isopentiltio, 2-metilbutiltio, neopentiltio,
1-etilpropiltio, n-hexiltio,
isohexiltio, 4-metilpentiltio,
3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio,
1-metilpentiltio,
3,3-dimetilbutiltio,
2,2-dimetilbutiltio,
1,1-dimetilbutiltio,
1,2-dimetilbutiltio,
1,3-dimetilbutiltio,
2,3-dimetilbutiltio y
2-etilbutiltio, y es preferentemente un grupo
metiltio.
metiltio.
El "grupo alquileno
C_{1}-C_{3} que puede contener un doble
enlace" para R^{a} y R^{2} en la fórmula anterior (I) indica
un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3
átomos de carbono que puede contener un doble enlace tal como
metileno, metilmetileno, etileno, propileno, trimetileno, vinileno
o propinileno, y es preferentemente un grupo alquileno de cadena
lineal o ramificada que tiene 2 ó 3 átomos de carbono que puede
contener un doble enlace, más preferentemente un grupo
propinileno.
El "grupo alquilen
C_{1}-C_{3}-dioxi" en
<grupo sustituyente \alpha> en la fórmula anterior (I)
indica metilendioxi, etilendioxi o propilendioxi, y es
preferentemente un grupo metilendioxi.
El "grupo alquiloxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo" en
<grupo sustituyente \alpha> en la fórmula anterior (I)
puede ser un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 2 a 8 átomos de
carbono tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo, y es
preferentemente un grupo metoxicarbonilo.
El "grupo alcanoil
C_{1}-C_{7}-amino" en
<grupo sustituyente \alpha> en la fórmula anterior (I)
indica un grupo en el que el "grupo alcanoílo
C_{1}-C_{7}" está sustituido con un grupo
amino y puede ser un grupo alquilcarbonilamino que tiene de 1 a 7
átomos de carbono tal como formilamino, acetilamino, propionilamino,
butirilamino, isobutirilamino y pentanoilamino, y es
preferentemente un grupo acetilamino.
En lo anterior, el "éster del mismo" indica
un éster, ya que los compuestos de la presente invención pueden
transformarse en ésteres, y este éster indica un "éster de un
grupo hidroxilo" y un "éster de un grupo carboxilo" y
significa un éster en el que el residuo éster es un "grupo
protector general" o un "grupo protector que puede escindirse
mediante hidrólisis química o enzimática in vivo".
El "grupo protector general" es un grupo
protector que puede escindirse mediante un procedimiento químico
tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis y fotólisis. El
"grupo protector general" que se refiere al "éster de un
grupo hidroxilo" puede ser un "grupo acilo alifático" tal
como un grupo alquilcarbonilo, por ejemplo, formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo,
isovalerilo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo,
3-metilnonanoílo, 8-metilnonanoílo,
3-etiloctanoílo,
3,7-dimetiloctanoílo, undecanoílo, dodecanoílo,
tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo,
1-metilpentadecanoílo,
14-metilpentadecanoílo,
13,13-dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo,
15-metilhexadecanoílo, octadecanoílo,
1-metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, eicosanoílo y
heneicosanoílo; un grupo alquilcarbonilo carboxilado, por ejemplo,
succinoílo, glutaroílo y adipoílo; un grupo alquilcarbonilo inferior
sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo,
cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; un
grupo de hidrocarburo cíclico saturado-carbonilo,
por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo,
ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptilcarbonilo y
ciclooctilcarbonilo; un grupo alcoxi inferior alquilcarbonilo
inferior, por ejemplo, metoxiacetilo; o un grupo alquilcarbonilo
insaturado, por ejemplo,
(E)-2-metil-2-butenoílo;
un "grupo acilo aromático" tal como un grupo arilcarbonilo,
por ejemplo, benzoílo, naftoílo, piridoílo, tienoílo y furoílo; un
grupo arilcarbonilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, por
ejemplo, 2-bromobenzoílo y
4-clorobenzoílo; un grupo arilcarbonilo alquilado
inferior, por ejemplo, 2,4,6-trimetilbenzoílo y
4-toluoílo; un grupo arilcarbonilo alcoxilado
inferior, por ejemplo, 4-anisoílo; un grupo
arilcarbonilo carboxilado, por ejemplo,
2-carboxibenzoílo, 3-carboxibenzoílo
y 4-carboxibenzoílo; un grupo arilcarbonilo nitrado,
por ejemplo, 4-nitrobenzoílo y
2-nitrobenzoílo; un grupo arilcarbonilo
alcoxicarbonilado inferior, por ejemplo,
2-(metoxicarbonil)benzoílo; o un grupo arilcarbonilo
arilado, por ejemplo, 4-fenilbenzoílo; un "grupo
aralquilcarbonilo" tal como un grupo alquilcarbonilo inferior
sustituido con de 1 a 3 grupos arilo, por ejemplo, fenilacetilo,
\alpha-naftilpropionilo,
\beta-naftilbutirilo, difenilisobutirilo,
trifenilacetilo, \alpha-naftildifenilisobutirilo y
9-antrilpentanoílo; o un grupo alquilcarbonilo
inferior que está sustituido con de 1 a 3 grupos arilo en el que
dicho resto arilo está sustituido con grupo(s) alquilo
inferior, grupo(s) alcoxi inferior, grupo(s) nitro,
átomo(s) de halógeno y/o grupo(s) ciano, por ejemplo,
4-metilfenilacetilo,
2,4,6-trimetilfenilformilo,
3,4,5-trimetilfenilbutirilo,
4-metoxifenilisobutirilo,
4-metoxifenildifenilpivaloílo,
2-nitrofenilacetilo,
4-nitrofenilpropionilo,
4-clorofenilbutirilo,
4-bromofenilacetilo y
4-cianofenilpentanoílo; un "grupo
tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" tal como
tetrahidropiran-2-ilo,
3-bromotetrahidropiran-2-ilo,
4-metoxitetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-2-ilo y
4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo;
un "grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo" tal como
tetrahidrofuran-2-ilo y
tetrahidrotiofuran-2-ilo; un
"grupo sililo" tal como un grupo tri(alquil
inferior)sililo por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo,
isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo,
metildiisopropilsililo,
metildi-t-butilsililo y
triisopropilsililo; o un grupo tri(alquil
inferior)sililo que está sustituido con uno o dos grupos
arilo, por ejemplo, difenilmetilsililo, difenilbutilsililo,
difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; un "grupo
alcoximetilo" tal como un grupo alcoximetilo inferior, por
ejemplo, metoximetilo,
1,1-dimetil-1-metoximetilo,
etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y
t-butoximetilo; un grupo alcoximetilo inferior
alcoxilado inferior, por ejemplo,
2-metoxietoximetilo; o un grupo alcoximetilo
inferior que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, por
ejemplo, 2,2,2-tricloroetoximetilo y
bis(2-cloroetoxi)metilo; un "grupo
etilo sustituido" tal como un grupo etilo alcoxilado inferior,
por ejemplo,
1-etoxietil-1-(isopropoxi)etilo;
o un grupo etilo halogenado, por ejemplo,
2,2,2-tricloroetilo; un "grupo aralquilo" tal
como un grupo alquilo inferior que está sustituido con de 1 a 3
grupos arilo, por ejemplo, bencilo,
\alpha-naftilmetilo,
\beta-naftilmetilo, difenilmetilo,
trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo y
9-antrilmetilo; o un grupo alquilo inferior que
está sustituido con de 1 a 3 grupos arilo en el que dicho resto
arilo está sustituido con grupo(s) alquilo inferior,
grupo(s) alcoxi inferior, grupo(s) nitro,
átomo(s) de halógeno y/o grupo(s) ciano, por ejemplo,
4-metilbencilo,
2,4,6-trimetilbencilo,
3,4,5-trimetilbencilo,
4-metoxibencilo,
4-metoxifenildifenilmetilo,
2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo,
4-clorobencilo, 4-bromobencilo y
4-cianobencilo; un "grupo alcoxicarbonilo" tal
como un grupo alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo
y isobutoxicarbonilo; o un grupo alcoxicarbonilo inferior que está
sustituido con átomo(s) de halógeno y/o grupo(s)
tri(alquil inferior)sililo, por ejemplo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y
2-trimetilsililetoxicarbonilo; un "grupo
alqueniloxicarbonilo" tal como viniloxicarbonilaliloxicarbonilo;
o un "grupo aralquiloxicarbonilo" en el que el resto arilo
puede estar sustituido con uno o dos grupos alcoxi inferior y/o
grupos nitro tales como benciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo.
Por otra parte, el "grupo protector
general" que se refiere al "éster de un grupo carboxilo"
puede ser preferentemente un "grupo alquilo inferior" tal como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
s-butilo, t-butilo, pentilo,
isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo,
1-etilpropilo, hexilo, isohexilo,
4-metilpentilo, 3-metilpentilo,
2-metilpentilo, 1-metilpentilo,
3,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo
y 2-etilbutilo; un "grupo alquenilo" tal como
etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo,
1-metil-2-propenilo,
1-metil-1-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-etil-2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
1-metil-2-butenilo,
1-metil-1-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-etil-2-butenilo,
3-butenilo,
1-metil-3-butenilo,
2-metil-3-butenilo,
1-etil-3-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
1-metil-2-pentenilo,
2-metil-2-pentenilo,
3-pentenilo,
1-metil-3-pentenilo,
2-metil-3-pentenilo,
4-pentenilo,
1-metil-4-pentenilo,
2-metil-4-pentenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo y
5-hexenilo; un "grupo alquinilo" tal como
etinilo, 2-propinilo,
1-metil-2-propinilo,
2-metil-2-propinilo,
2-etil-2-propinilo,
2-butinilo,
1-metil-2-butinilo,
2-metil-2-butinilo,
1-etil-2-butinilo,
3-butinilo,
1-metil-3-butinilo,
2-metil-3-butinilo,
1-etil-3-butinilo,
2-pentinilo,
1-metil-2-pentinilo,
2-metil-2-pentinilo,
3-pentinilo,
1-metil-3-pentinilo,
2-metil-3-pentinilo,
4-pentinilo,
1-metil-4-pentinilo,
2-metil-4-pentinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo y 5-hexinilo; un "grupo
alquilo inferior que está sustituido con uno o más átomos de
halógeno" tal como trifluorometilo, triclorometilo,
difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo,
2-cloroetilo, 2-fluoroetilo,
2-yodoetilo, 3-cloropropilo,
4-fluorobutilo, 6-yodohexilo y
2,2-dibromoetilo; un "grupo hidroxialquilo
inferior" tal como 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
3,4-dihidroxibutilo y
4-hidroxibutilo; un "acilo alifático"-"grupo
alquilo inferior" tal como acetilmetilo; un "grupo
aralquilo" tal como un grupo alquilo inferior que está
sustituido con de 1 a 3 grupos arilo por ejemplo, bencilo, fenetilo,
3-fenilpropilo,
\alpha-naftilmetilo,
\beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo,
6-fenilhexilo,
\alpha-naftildifenilmetilo y
9-antrilmetilo; o un grupo alquilo inferior que
está sustituido con de 1 a 3 grupos arilo en el que dicho resto
arilo está sustituido con grupo(s) alquilo inferior,
grupo(s) alcoxi inferior, grupo(s) nitro,
átomo(s) de halógeno, grupo(s) ciano y/o
grupo(s) alcoxicarbonilo, por ejemplo,
4-metilbencilo,
2,4,6-trimetilbencilo,
3,4,5-trimetilbencilo,
4-metoxibencilo,
4-metoxifenildifenilmetilo,
2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo,
4-clorobencilo, 4-bromobencilo,
4-cianobencilo,
4-cianobencildifenilmetilo,
bis(2-nitrofenil)metilo, piperonilo y
4-metoxicarbonilbencilo; o un "grupo sililo"
tal como trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo,
t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo,
metildi-t-butilsililo,
triisopropilsililo, metildifenilsililo, isopropildifenilsililo,
butildifenilsililo y fenildiisopropilsililo.
El "grupo protector que puede escindirse
mediante hidrólisis química o enzimática in vivo"
significa un grupo protector que puede escindirse mediante un
procedimiento biológico tal como hidrólisis en el cuerpo humano
para producir un ácido libre o una sal del mismo. La idoneidad de un
derivado tal puede determinarse administrándolo a un animal de
experimentación tal como una rata o un ratón mediante una inyección
intravenosa, midiendo a continuación un fluido corporal del animal,
y detectando el compuesto original o una sal farmacológicamente
aceptable del
mismo.
mismo.
\newpage
El "grupo protector que puede escindirse
mediante hidrólisis química o enzimática in vivo" que se
refiere al "éster de un grupo hidroxilo" puede ser un
1-(aciloxi)-"grupo alquilo inferior" tal como un 1-("acil
alifático"oxi)-"grupo alquilo inferior", por ejemplo,
formiloximetilo, acetoximetilo, dimetilaminoacetoximetilo,
propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo,
valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo,
1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo,
1-propioniloxietilo,
1-butiriloxietilo,
1-pivaloiloxietilo,
1-valeriloxietilo,
1-isovaleriloxietilo,
1-hexanoiloxietilo,
1-formiloxipropilo,
1-acetoxipropilo,
1-propioniloxipropilo,
1-butiriloxipropilo,
1-pivaloiloxipropilo,
1-valeriloxipropilo,
1-isovaleriloxipropilo,
1-hexanoiloxipropilo,
1-acetoxibutilo,
1-propioniloxibutilo,
1-butiriloxibutilo,
1-pivaloiloxibutilo,
1-acetoxipentilo,
1-propioniloxipentilo,
1-butiriloxipentilo,
1-pivaloiloxipentilo y
1-pivaloiloxihexilo; un 1-("acil
alifático"tio)-"grupo alquilo inferior", por ejemplo,
formiltiometilo, acetiltiometilo, dimetilaminoacetiltiometilo,
propioniltiometilo, butiriltiometilo, pivaloiltiometilo,
valeriltiometilo, isovaleriltiometilo, hexanoiltiometilo,
1-formiltioetilo, 1-acetiltioetilo,
1-propioniltioetilo,
1-butiriltioetilo,
1-pivaloiltioetilo,
1-valeriltioetilo,
1-isovaleriltioetilo,
1-hexanoiltioetilo,
1-formiltiopropilo,
1-acetiltiopropilo,
1-propioniltiopropilo,
1-butiriltiopropilo,
1-pivaloiltiopropilo,
1-valeriltiopropilo,
1-isovaleriltiopropilo,
1-hexanoiltiopropilo,
1-acetiltiobutilo,
1-propioniltiobutilo,
1-butiriltiobutilo,
1-pivaloiltiobutilo,
1-acetiltiopentilo,
1-propioniltiopentilo,
1-butiriltiopentilo,
1-pivaloiltiopentilo y
1-pivaloiltiohexilo; un
1-("cicloalquil"carboniloxi)-"grupo alquilo inferior",
por ejemplo, ciclopentilcarboniloximetilo,
ciclohexilcarboniloximetilo,
1-ciclopentilcarboniloxietilo,
1-ciclohexilcarboniloxietilo,
1-ciclopentilcarboniloxipropilo,
1-ciclohexilcarboniloxipropilo,
1-ciclopentilcarboniloxibutilo y
1-ciclohexilcarboniloxibutilo; o un 1-("acil
aromático"oxi)-"grupo alquilo inferior" tal como
benzoiloximetilo; un grupo (alcoxicarboniloxi)alquilo tal
como metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo,
propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo,
butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo,
pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo,
ciclohexiloxicarboniloximetilo,
ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo,
1-(metoxicarboniloxi)etilo,
1-(etoxicarboniloxi)etilo,
1-(propoxicarboniloxi)etilo,
1-(isopropoxicarboniloxi)etilo,
1-(butoxicarboniloxi)etilo,
1-(isobutoxicarboniloxi)etilo,
1-(t-butoxicarboniloxi)etilo),
1-(pentiloxicarboniloxi)etilo,
1-(hexiloxicarboniloxi)etilo,
1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo,
1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo,
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo,
1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo,
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo,
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo,
1-(etoxicarboniloxi)propilo, 2-(metoxicarboniloxi)
etilo, 2-(etoxicarboniloxi)etilo, 2-(propoxicarboniloxi)etilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 2-(butoxicarboniloxi)etilo, 2-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 2-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 2-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxicar-
boniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; un "grupo ftalidilo" tal como ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo; un "grupo carboniloxialquilo" tal como un grupo oxodioxolenilmetilo, por ejemplo, (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; el "grupo acilo alifático" anterior; el "grupo acilo aromático" anterior, un "grupo residual de la sal del hemiéster del ácido succínico"; un "grupo residual de la sal del éster del ácido fosfórico"; un "grupo residual que forma éster tal como un aminoácido"; un grupo carbamoílo; un grupo carbamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo inferior; un grupo carboxi-"alquil inferior"-ditioetilo tal como 2-carboxietilditioetilo, 3-carboxipropilditioetilo, 4-carboxibutilditioetilo, 5-carboxipentilditioetilo y 6-carboxihexilditioetilo; o un grupo "grupo alquil inferior"-ditioetilo tal como metilditioetilo, etilditioetilo, propilditioetilo, butilditioetilo, pentilditioetilo y
hexilditioetilo.
etilo, 2-(etoxicarboniloxi)etilo, 2-(propoxicarboniloxi)etilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 2-(butoxicarboniloxi)etilo, 2-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 2-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 2-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxicar-
boniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; un "grupo ftalidilo" tal como ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo; un "grupo carboniloxialquilo" tal como un grupo oxodioxolenilmetilo, por ejemplo, (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; el "grupo acilo alifático" anterior; el "grupo acilo aromático" anterior, un "grupo residual de la sal del hemiéster del ácido succínico"; un "grupo residual de la sal del éster del ácido fosfórico"; un "grupo residual que forma éster tal como un aminoácido"; un grupo carbamoílo; un grupo carbamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo inferior; un grupo carboxi-"alquil inferior"-ditioetilo tal como 2-carboxietilditioetilo, 3-carboxipropilditioetilo, 4-carboxibutilditioetilo, 5-carboxipentilditioetilo y 6-carboxihexilditioetilo; o un grupo "grupo alquil inferior"-ditioetilo tal como metilditioetilo, etilditioetilo, propilditioetilo, butilditioetilo, pentilditioetilo y
hexilditioetilo.
Por otra parte, el "grupo protector que puede
escindirse mediante hidrólisis química o enzimática in
vivo" que se refiere al "éster de un grupo carboxilo"
puede ser específicamente un "grupo alcoxialquilo inferior"
tal como un grupo alcoxi inferior alquilo inferior, por ejemplo,
metoximetilo, 1-etoxietilo,
1-metil-1-metoxietilo,
1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo,
1,1-dimetil-1-metoximetilo,
etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y
t-butoximetilo; un grupo alcoxi inferior alcoxilado
inferior alquilo inferior, por ejemplo
2-metoxietoximetilo; un "grupo
aril"-oxi-"grupo alquilo inferior", por ejemplo,
fenoximetilo; o un grupo alcoxi inferior halogenado alquilo
inferior, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetoximetilo y
bis(2-cloroetoxi)metilo; un "grupo
alcoxi inferior"-carbonil-"alquilo inferior" tal como
metoxicarbonilmetilo; un grupo ciano-"alquilo inferior" tal
como cianometilo y 2-cianoetilo; un grupo "grupo
alquil inferior"-tiometilo tal como metiltiometilo y
etiltiometilo; un grupo "grupo aril"-tiometilo tal como
feniltiometilo y naftiltiometilo; un "grupo alquil
inferior"-sulfonil-"grupo alquilo inferior" que puede estar
sustituido con átomo(s) de halógeno tal como
2-metanosulfoniletilo y
2-trifluorometanosulfoniletilo; un "grupo
aril"-sulfonil-"grupo alquilo inferior" tal como
2-bencenosulfoniletilo y
2-toluenosulfoniletilo; un aciloxi-"grupo alquilo
inferior" tal como un "acil alifático"-oxi-"grupo alquilo
inferior", por ejemplo, formiloximetilo, acetoximetilo,
propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo,
valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo,
1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo,
1-propioniloxietilo,
1-butiriloxietilo,
1-pivaloiloxietilo,
1-valeriloxietilo,
1-isovaleriloxietilo,
1-hexanoiloxietilo,
2-formiloxietilo, 2-acetoxietilo,
2-propioniloxietilo,
2-butiriloxietilo,
2-pivaloiloxietilo,
2-valeriloxietilo,
2-isovaleriloxietilo,
2-hexanoiloxietilo,
1-formiloxipropilo,
1-acetoxipropilo,
1-propioniloxipropilo,
1-butiriloxipropilo,
1-pivaloiloxipropilo,
1-valeriloxipropilo,
1-isovaleriloxipropilo,
1-hexanoiloxipropilo,
1-acetoxibutilo,
1-propioniloxibutilo,
1-butiriloxibutilo,
1-pivaloiloxibutilo,
1-acetoxipentilo,
1-propioniloxipentilo,
1-butiriloxipentilo,
1-pivaloiloxipentilo y
1-pivaloiloxihexilo; un
"cicloalquil"-carboniloxi-"grupo alquilo inferior", por
ejemplo, ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo,
1-ciclopentilcarboniloxietilo,
1-ciclohexilcarboniloxietilo,
1-ciclopentilcarboniloxipropilo,
1-ciclohexilcarboniloxipropilo,
1-ciclopentilcarboniloxibutilo y
1-ciclohexilcarboniloxibutilo; o un "acil
aromático"-oxi-"grupo alquilo inferior", por ejemplo,
benzoiloximetilo; un (alcoxicarboniloxi)-grupo
alquilo tal como metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo,
propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo,
butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo,
pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo,
ciclohexiloxicarboniloximetilo,
ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo,
1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo,
1-(propoxicarboniloxi)etilo,
1-(isopropoxicarboniloxi)etilo,
1-(butoxicarboniloxi)etilo,
1-(isobutoxicarboniloxi)etilo,
1-(t-butoxicarboniloxi)etilo,
1-(pentiloxicarboniloxi)etilo,
1-(hexiloxicarboniloxi)etilo,
1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo,
1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo,
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo,
1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo, 1-
(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 2-(metoxicarboniloxi)etilo, 2-(etoxicarboniloxi)etilo, 2-(propoxicarboniloxi)etilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 2-(butoxicarboniloxi)etilo, 2-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 2-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 2-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxi-
carboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; un "grupo carboniloxialquilo" tal como un grupo oxodioxolenilmetilo, por ejemplo, (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; un "grupo ftalidilo" tal como ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo; un "grupo arilo" tal como fenilo e indanilo; el "grupo alquilo inferior" anterior; el "grupo alquiltio" anterior; un "grupo carboxi grupo alquilo" tal como grupo carboxilmetilo; o un "grupo residual que forma amida de un aminoácido" tal como fenilalanina.
(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 2-(metoxicarboniloxi)etilo, 2-(etoxicarboniloxi)etilo, 2-(propoxicarboniloxi)etilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 2-(butoxicarboniloxi)etilo, 2-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 2-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 2-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxi-
carboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; un "grupo carboniloxialquilo" tal como un grupo oxodioxolenilmetilo, por ejemplo, (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; un "grupo ftalidilo" tal como ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo; un "grupo arilo" tal como fenilo e indanilo; el "grupo alquilo inferior" anterior; el "grupo alquiltio" anterior; un "grupo carboxi grupo alquilo" tal como grupo carboxilmetilo; o un "grupo residual que forma amida de un aminoácido" tal como fenilalanina.
En el compuesto (I) de la presente invención,
aunque existen isómeros ópticos (que incluyen diaestereómeros)
basados en átomo(s) de carbono asimétricos en la molécula y
algunas veces existen isómeros geométricos basados en una
estructura de anillos, estos isómeros respectivos están incluidos en
la presente invención.
La "sal farmacológicamente aceptable del
mismo" significa una sal ya que el compuesto (I) de la presente
invención puede convertirse en sales, y estas sales pueden ser
preferentemente una sal metálica tal como una sal de metal
alcalino, por ejemplo, una sal de sodio, una sal de potasio y una
sal de litio; una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal
de calcio y una sal de magnesio; una sal de aluminio; una sal de
hierro; una sal de cinc; una sal de cobre; una sal de níquel; o una
sal de cobalto; una sal de amina tal como una sal inorgánica, por
ejemplo, una sal de amonio; o una sal orgánica, por ejemplo, una sal
de t-octilamina, una sal de dibencilamina, una sal
de morfolina, una sal de glucosamina, una sal del éster
fenilglicinalquílico, una sal de etilendiamina, una sal de
N-metilglucamina, una sal de guanidina, una sal de
dietilamina, una sal de trietilamina, una sal de diciclohexilamina,
una sal de N,N'-dibenciletilendiamina, una sal de
cloroprocaína, una sal de procaína, una sal de dietanolamina, una
sal de N-bencil-fenetilamina, una
sal de piperazina, una sal de tetrametilamonio y una sal de
tris(hidroximetil)aminometano; una sal de ácido
inorgánico tal como una sal de haluro de hidrógeno, por ejemplo,
fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; nitrato;
perclorato; sulfato; o fosfato; una sal de ácido orgánico tal como
un alcanosulfonato inferior, por ejemplo, metanosulfonato,
trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; un arilsulfonato, por
ejemplo, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato;
acetato; malato; fumarato; succinato; citrato; tartrato; oxalato; o
maleato; una sal de aminoácido tal como sal de glicina, sal de
lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato y aspartato; y
son más preferidas una sal de ácido inorgánico.
El compuesto (I) de la presente invención
también puede existir como un hidrato.
Los compuestos mostrados en la siguiente tabla 1
a tabla 5 se ilustran específicamente como compuestos preferidos de
fórmula (I). Sin embargo, el compuesto de la presente invención no
se limita a éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se muestra el significado de las
abreviaturas de la siguiente tabla 1 a tabla 5. Es decir,
Ac representa un grupo acetilo,
tBu representa un grupo
t-butilo,
Car representa un grupo carbamoílo,
diMeCar representa un grupo
N,N-dimetilcarbamoílo,
diMeTcr representa un grupo
N,N-dimetiltiocarbamoílo,
diEtCar representa un grupo
N,N-dietilcarbamoílo,
diPrCar representa un grupo
N,N-diisopropilcarbamoílo,
\newpage
MeEtCar representa un grupo
N-metil-N-etilcarbamoílo,
Et representa un grupo etilo,
Me representa un grupo metilo,
diMeN representa un grupo dimetilamino,
MeEtN representa un grupo metiletilamino,
MeOCO representa un grupo metoxicarbonilo,
Mor representa un grupo morfolino,
Mtdo representa un grupo metilendioxi,
pentaFPH representa un grupo
pentafluorofenilo,
Ph representa un grupo fenilo,
Pr representa un grupo propilo,
iPr representa un grupo isopropilo,
Py-2-ilo
representa un grupo
piridin-2-ilo,
Py-3-ilo
representa un grupo
piridin-3-ilo,
Py-4-ilo
representa un grupo piridin-4-ilo,
y
Thi-3-ilo
representa un grupo
tiofen-3-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos a modo de ejemplo, los
preferidos son los nº de compuesto 1-1,
1-7, 1-8, 1-10,
1-13, 1-19, 1-23,
1-26, 1-33, 1-34,
1-35, 1-36, 1-37,
1-38, 1-39, 1-40,
1-41, 1-42, 1-43,
1-45, 1-46, 1-47,
1-48, 1-49, 1-50,
1-51, 1-52, 1-53,
1-54, 1-55, 1-56,
1-57, 1-58, 1-59,
1-60, 1-61, 1-65,
1-66, 1-67, 1-68,
1-70, 1-71, 1-72,
1-74, 1-75, 1-76,
1-77, 1-78, 1-79,
1-80, 1-81, 1-82,
1-83, 1-84, 1-85,
1-86, 1-87, 1-88,
1-89, 1-90, 1-91,
1-92, 1-93, 1-94,
1-95, 1-96, 1-97,
1-98, 1-99, 1-100,
1-101, 1-102, 1-103,
1-104, 1-105, 1-106,
1-107, 1-108,
1-109, 1-110, 1-111,
1-112, 1-113, 1-114,
1-115, 1-116,
1-117,1-118, 1-119,
1-120, 1-121, 1-122,
1-123, 1-124,
1-125, 1-126, 1-128,
1-129, 1-132, 1-133,
1-134, 1-135, 1-136,
1-137, 1-138, 1-142,
1-143, 1-144,
1-145, 1-146, 1-148,
1-149, 1-150, 1-151,
1-152, 1-153, 1-154,
1-155, 1-156, 1-157,
1-158, I-159, 1-160,
1-161, 1-162,
1-163, 1-165, 1-174,
1-180, 1-181, 1-182,
1-183, 1-187, 1-188,
1-189, 1-190, 1-191,
1-192, 1-193, 1-194,
1-195, 1-196,
1-199, 1-200, 1-203,
1-204, 1-205, 1-206,
2-1, 2-2, 2-3,
2-4, 2-5, 2-6,
2-9, 2-11, 2-12,
2-13, 2-14, 2-15,
2-16, 2-17, 2-18,
2-19, 2-22, 2-24,
2-25, 2-26, 2-27,
2-41, 2-42, 2-43,
2-49, 2-51, 2-53,
2-65, 2-67, 2-73,
2-75, 2-76, 2-77,
2-78, 2-79, 2-80,
2-81, 2-82, 2-85,
2-86, 2-87, 2-88,
2-89, 2-90, 2-91,
2-92, 2-93, 2-94,
2-95, 2-96, 2-97,
2-98, 2-100, 2-101,
2-102, 2-103, 2-104,
2-105, 2-106, 2-107,
2-108, 2-109,
2-132, 2-133, 2-134,
2-135, 2-136, 2-137,
2-138, 2-142, 2-143,
2-144, 2-145, 2-146,
2-147, 2-148, 2-149,
2-150, 2-151,
2-152, 2-154, 2-155,
2-157, 2-158, 2-159,
2-160, 2-161, 2-167,
2-173, 2-192, 2-193,
2-194, 2-199, 2-200,
3-11, 3-12, 3-14,
3-15, 3-17, 3-21,
3-25, 3-26, 3-27,
3-28, 3-29, 3-30,
3-68, 3-69, 3-71,
3-72, 3-74, 3-78,
3-82, 3-83, 3-84,
3-85, 3-87, 3-88,
3-89, 3-90, 3-91,
4-2, 4-3, 4-6,
4-12, 4-13, 4-16,
4-52, 4-58, 4-60,
4-98, 4-132, 4-136,
4-139, 4-140, 5-73,
5-160 y 5-300, más preferidos son
los nº de compuesto 1-1, 1-7,
1-8, 1-10, 1-13,
1-19, 1-23, 1-26,
1-34, 1-39, 1-41,
1-42, 1-43, 1-45,
1-46, 1-,47, 1-49,
1-50, 1-51, 1-52,
1-53, 1-59, 1-60,
1-61, 1-66, 1-67,
1-68, 1-70, 1-71,
1-72, 1-74, 1-75,
1-76, 1-77, 1-78,
1-79, 1-80, 1-81,
1-82, 1-84, 1-85,
1-86, 1-87, 1-88,
1-89, 1-90, 1-91,
1-92, 1-93, 1-94,
1-95, 1-96, 1-97,
1-98, 1-99, 1-101,
1-102, 1-103,
1-104, 1-105, 1-106,
1-107, 1-108, 1-109,
1-110, 1-111, 1-112,
1-113, 1-114, 1-115,
1-116, 1-117, 1-118,
1-119, 1-120,
1-121, 1-122, 1-123,
1-124, 1-125, 1-126,
1-128, 1-129, 1-132,
1-133, 1-134, 1-135,
1-136, 1-137, 1-142,
1-146, 1-149,
1-151, 1-156, 1-158,
1-159, 1-160, 1-165,
1-174, 1-180, 1-181,
1-182, 1-183, 1-187,
1-188, 1-189,
1-190, 1-191, 1-192,
1-193, 1-194, 1-195,
1-199, 1-200, 2-1,
2-2, 2-3, 2-4,
2-5, 2-6, 2-9,
2-11, 2-12, 2-13,
2-14, 2-15, 2-16,
2-17, 2-18, 2-22,
2-25, 2-26, 2-65,
2-67, 2-73, 2-75,
2-78, 2-79, 2-82,
2-86, 2-88, 2-92,
2-94, 2-104, 2-109,
2-132, 2-135, 2-136,
2-142, 2-149, 2-161,
2-167, 2-194, 2-199,
2-200, 4-2, 4-12,
4-60, 4-132 y
4-139, además, más preferidos son los compuestos
dados a continuación;
Nº de compuesto 1-75:
dimetilcarbamato de
4-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-76:
dimetilcarbamato de
4-[3-(3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-78:
dimetilcarbamato de
4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-79:
dimetilcarbamato de
4-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-92:
dimetilcarbamato de
4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-72:
dimetilcarbamato de
4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-104:
dimetilcarbamato de
4-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-108:
dimetilcarbamato de
4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-132:
dimetilcarbamato de
4-[1-dimetilamino-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo
Nº de compuesto 1-133:
dimetilcarbamato de
4-[1-dimetilamino-3-(3-fluorofenoxi)propil]fenilo
Nº de compuesto 1-135:
dimetilcarbamato de
4-[3-(4-clorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-136:
dimetilcarbamato de
4-[3-(3-clorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-149:
dimetilcarbamato de
4-[1-dimetilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
Nº de compuesto 1-159:
dimetilcarbamato de
4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-165:
dimetilcarbamato de
4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 2-92:
dimetilcarbamato de
3-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
Nº de compuesto 2-149:
dimetilcarbamato de
3-[1-dimetilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
y
Nº de compuesto 4-132:
dimetilcarbamato de
2-metil-1-[2-(4-nitrofenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo.
El compuesto (I) de la presente invención puede
obtenerse mediante el procedimiento A al procedimiento C descritos
a continuación.
Procedimiento
A
Procedimiento
B
Procedimiento
C
En lo anterior, R^{1} a R^{3}, R^{a}, A,
Arom, E, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que se
definen anteriormente; R^{2a} tiene el mismo significado que el
R^{2} anterior, o representa un grupo alilo o un grupo protector
de un grupo amino; R^{3a} tiene el mismo significado que el
R^{3} anterior o representa un grupo protector de un grupo amino;
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector de un
grupo hidroxilo o un grupo de fórmula:
R^{1}-C(=X)- (en la que R^{1} y
X^{1} tienen los mismos significados que se definen
anteriormente); R^{b} tiene el mismo significado que el R^{a}
anterior o representa un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo
sustituido con un grupo saliente o un grupo vinilo; Arom^{a} tiene
el mismo significado que el Arom anterior o representa un grupo en
el que un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo o un grupo amino en
Arom está protegido, si fuera necesario, por un grupo protector para
el (los) grupo(s) funcional(es) respectivo(s);
E^{a} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo
-NH- o un grupo -NQ-
(en la que Q representa un grupo protector de un grupo amino);
E^{b} tiene el mismo significado que el E anterior, excepto que
no puede representar un enlace sencillo; E^{c} representa un
enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo
-NH- o un grupo -NQ- (en
la que Q representa un grupo protector de un grupo amino); G
representa un grupo alquileno C_{1}-C_{5}; y L
representa un grupo hidroxilo o un grupo saliente.
El grupo protector del grupo hidroxilo en
R^{5} y Arom^{a} no está particularmente limitado siempre que
pueda proteger establemente el grupo hidroxilo durante la reacción,
y específicamente significa un grupo protector que puede escindirse
mediante un procedimiento químico tal como hidrogenolisis,
hidrólisis, electrolisis y fotólisis, y puede incluir el "grupo
acilo alifático" anterior; el "grupo acilo aromático"
anterior; el "grupo tetrahidropiranilo o
tetrahidrotiopiranilo" anterior; el "grupo sililo" anterior;
el "grupo alcoximetilo" anterior; el "grupo etilo
sustituido" anterior; el "grupo aralquilo" anterior; el
"grupo alcoxicarbonilo" anterior; el "grupo
alqueniloxicarbonilo" anterior; el "grupo
aralquiloxicarbonilo" anterior.
El grupo protector del grupo amino en R^{2a},
R^{3a}, Arom^{a} y Q no está particularmente limitado siempre
que pueda proteger establemente el grupo amino durante la reacción,
y específicamente significa un grupo protector que puede escindirse
mediante un procedimiento químico tal como hidrogenolisis,
hidrólisis, electrolisis y fotólisis, y puede incluir el "grupo
acilo alifático" anterior; el "grupo acilo aromático"
anterior; el "grupo alcoxicarbonilo" anterior; el "grupo
aralquiloxicarbonilo" anterior; el "grupo sililo" anterior;
el "grupo aralquilo" anterior; un "grupo metileno
sustituido" que forma una base de Schiff tal como
N,N-dimetilaminometileno, bencilideno,
4-metoxibencilideno,
4-nitrobencilideno, salicilideno,
5-clorosalicilideno, difenilmetileno o
(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno;
un "grupo sulfonilo aromático" tal como un grupo
arilsulfonilo, por ejemplo, bencenosulfonilo, o un grupo
arilsulfonilo sustituido con alquilo inferior o alcoxi inferior,
por ejemplo, p-toluenosulfonilo,
pentametilbencenosulfonilo,
p-metoxibencenosulfonilo,
2,4,6-trimetoxibencenosulfonilo o
3-metoxi-4-t-butilbencenosulfonilo;
o un "grupo sulfonilo alifático" tal como un grupo
alquilsulfonilo, por ejemplo, metanosulfonilo o
t-butilsulfonilo, o un grupo alquilsulfonilo
sustituido con un átomo de halógeno, un grupo sililo o un grupo
arilo, por ejemplo, trifluorometilsulfonilo, trisililetanosulfonilo
o bencilsulfonilo.
El grupo protector en Arom^{a} no está
particularmente limitado siempre que pueda proteger establemente el
grupo carboxilo durante la reacción, y específicamente significa un
grupo protector que puede escindirse mediante un procedimiento
químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis y
fotólisis, y puede incluir el "grupo alquilo inferior"
anterior; el "grupo alquenilo" anterior; el "grupo
alquinilo" anterior; el "grupo alquilo inferior" anterior;
un "acilo alifático"-"grupo alquilo inferior" tal como
acetilmetilo; el "grupo aralquilo" anterior; o el "grupo
sililo" anterior.
El grupo saliente en R^{b} y L no está
particularmente limitado siempre que sea un grupo funcional que
pueda reaccionar con un reactivo nucleófilo para llevar a cabo una
reacción de sustitución, y el grupo puede incluir el "átomo de
halógeno" anterior; un "grupo alquilsulfoniloxi inferior"
tal como metanosulfoniloxi o etanosulfoniloxi; un "grupo
alquilsulfoniloxi inferior sustituido con halógeno" tal como
trifluorometanosulfoniloxi; un "grupo sulfoniloxi aromático"
tal como un grupo arilsulfoniloxi, por ejemplo, bencenosulfoniloxi;
un grupo arilsulfoniloxi alquilado inferior, por ejemplo,
p-toluenosulfoniloxi; o un grupo arilsulfoniloxi
sustituido con halógeno, por ejemplo,
paraclorobencenosulfoniloxi.
A continuación se describen en detalle las
etapas respectivas del procedimiento A al procedimiento C.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Etapa
A-1
Esta etapa es para preparar un compuesto (IV)
haciendo reaccionar un compuesto (II) que se obtiene mediante el
procedimiento D, procedimiento E, procedimiento H, procedimiento I o
procedimiento J descritos más adelante, o públicamente conocido, o
que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos públicamente
conocidos, con un compuesto (III) que es públicamente conocido, o
que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos públicamente
conocidos, en presencia de una base.
Esta etapa se lleva a cabo mediante una reacción
(reacción A-1a) en la que el compuesto (II) y el
compuesto (III) forman un éter en el caso de que E^{a} sea un
átomo de oxígeno o de azufre, o una reacción (reacción
A-1b) en la que el compuesto (II) y el compuesto
(III) forman una amina en el caso de que E^{a} sea un grupo
amino.
Reacción
A-1a
Esta reacción se lleva a cabo mediante el
<Procedimiento 1> en el que después (\alpha) se hace
reaccionar un haluro de alquilo o arilsulfonilo (preferentemente
cloruro de metanosulfonilo) con el grupo hidroxilo del compuesto
(III), (\beta) se condensa con el compuesto (II) en presencia de
una base; o <Procedimiento 2> en el que el compuesto (III) y
el compuesto (II) se condensan mediante una reacción de Mitsunobu
descrita en Bull. Chem. Soc. Jap., 40, 2380 (1967).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y
preferentemente puede ser un hidrocarburo aromático tal como
benceno; o un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano,
dioxano o dimetoxietano, y es preferentemente un éter
(particularmente tetrahidrofurano).
La base que va a emplearse aquí puede ser una
base orgánica tal como trietilamina, diisopropilamina,
isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
N,N-dimetilanilina o
N,N-dietilanilina, y es preferentemente
trietilamina.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de -20 a 50ºC, preferentemente de 0 a
25ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 5 minutos a 10 horas, preferentemente
de 10 minutos a 3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción mediante
procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de la reacción,
el compuesto deseado se extrae añadiendo agua a la mezcla de
reacción y añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo,
benceno, éter, acetato de etilo, etc.), la fase orgánica extraída
se lava con agua y luego se seca usando sulfato de magnesio anhidro,
etc. Después de esto, el disolvente se evapora para obtener el
compuesto deseado. El compuesto deseado así obtenido puede
purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante
procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización,
reprecipitación y cromatografía. El compuesto deseado
\hbox{de la presente etapa puede usarse para la etapa posterior sin purificarlo.}
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto, y
preferentemente puede ser un éter tal como tetrahidrofurano,
dioxano o dimetoxietano; un nitrilo tal como acetonitrilo o
isobutironitrilo; una amida tal como formamida, dimetilformamida,
dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; o un sulfóxido tal
como dimetilsulfóxido o sulfolano, y es preferentemente una amida
(particularmente dimetilformamida).
La base que va a emplearse aquí puede ser un
hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido
de sodio o hidróxido de potasio; un hidruro de metal alcalino tal
como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un
alquil-litio tal como metil-litio,
etil-litio o butil-litio; o una
alquilamida de litio tal como diisopropilamida de litio,
diciclohexilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida
de litio, y es preferentemente un hidruro metálico (particularmente
hidruro de sodio).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de 0 a 180ºC, preferentemente de 0 a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 1 a 24 horas, preferentemente de 2 a 12
horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción mediante
procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la
reacción, el compuesto deseado se extrae añadiendo agua a la mezcla
de reacción y añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por
ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.), la fase orgánica
extraída se lava con agua y se seca usando sulfato de magnesio
anhidro, etc. y después de esto el disolvente se evapora para
obtener el compuesto deseado. El compuesto deseado así obtenido
puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante
procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización,
reprecipitación y cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto, y puede ser
un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter
de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o
xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; o un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol, y es preferentemente un hidrocarburo
alifático, hidrocarburo aromático o éter, más preferentemente un
éter (particularmente tetrahidrofurano).
La fosfina que va a emplearse aquí puede ser una
trialquil C_{1}-C_{6}-fosfina
tal como trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina,
tributilfosfina, tripentilfosfina o trihexilfosfina; una triaril
C_{6}-C_{10}-fosfina tal como
trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina; o una triaril
C_{6}-C_{10}-fosfina que puede
tener alquilo C_{1}-C_{4} como grupo
sustituyente tal como tolildifenilfosfina, tritolilfosfina,
trimesitilfosfina, tributilfenilfosfina o
tri-6-etil-2-naftilfosfina,
y es preferentemente una trialquil
C_{1}-C_{6}-fosfina
(particularmente trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina o
tributilfosfina) o una triaril
C_{6}-C_{10}- fosfina
(particularmente trifenilfosfina, triindenilfosfina o
trinaftilfosfina), más preferentemente una triaril
C_{6}-C_{10}-fosfina
(particularmente trifenilfosfina).
El azocompuesto que va a emplearse aquí puede
ser un azodicarboxilato de dialquilo C_{1}-C_{4}
tal como azodicarboxilato de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo,
azodicarboxilato de dipropilo o azodicarboxilato de dibutilo, y es
preferentemente azodicarboxilato de dietilo.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de
-10ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es
normalmente de 5 minutos a 24 horas, preferentemente de 10 minutos a
12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene eliminando insolubles mediante filtración en el caso de que
existan y evaporando el disolvente. El compuesto deseado obtenido
puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante
procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización,
reprecipitación o cromatografía.
Reacción
A-1b
Esta reacción se lleva a cabo similarmente al
<Procedimiento 1> de la (Reacción A-1a).
Etapa
A-2
Esta etapa es para preparar el compuesto (I), si
fuera necesario, llevando a cabo una reacción de desprotección
(Reacción A-2a) de un grupo protector, una reacción
de N-alquilación (Reacción A-2b) de
la amina, una reacción de carbamoilación (Reacción
A-2c) del grupo hidroxilo y una reacción de
ciclación (Reacción A-2d) en el compuesto (IV)
obtenido en la etapa A-1.
Reacción
A-2a
La eliminación del grupo protector del grupo
amino varía dependiendo del tipo del mismo, pero generalmente se
lleva a cabo según procedimientos muy conocidos en la tecnología de
la química de síntesis orgánica del siguiente modo.
En el caso de que el grupo protector del grupo
amino sea un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo
2-trimetilsililetoxicarbonilo o un grupo
p-metoxibenciloxicarbonilo, puede eliminarse
tratándolo con un ácido en un disolvente inerte o un disolvente
acuoso. Entonces, el compuesto deseado también puede obtenerse como
una sal.
\newpage
\global\parskip0.910000\baselineskip
El ácido que va a emplearse aquí puede ser, por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
bromhídrico o ácido trifluoroacético, y es preferentemente ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico o ácido
trifluoroacético.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto, y puede ser
un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter
de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o
xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol; un éster tal como acetato de metilo o
acetato de etilo; un alcohol tal como metanol, etanol, propanol,
isopropanol o butanol; una amida tal como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica;
un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano; un ácido
alifático tal como ácido fórmico o ácido acético; o agua o una
mezcla de agua y los disolventes anteriores, y es preferentemente
un hidrocarburo halogenado, éter, alcohol, ácido alifático o una
mezcla de agua y los disolventes anteriores, más preferentemente un
éster (particularmente acetato de etilo) o un éter (particularmente
tetrahidrofurano o dioxano).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, disolvente y ácido usado, pero es normalmente
de -20ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 80ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, disolvente y ácido usado, pero es normalmente
de 5 minutos a 20 horas, preferentemente de una hora a 10 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene recogiendo el compuesto deseado precipitado en la
disolución de reacción o neutralizando apropiadamente la disolución
de reacción, evaporando el disolvente, vertiendo agua en la mezcla
de reacción, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por
ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para realizar una
extracción y lavando la fase orgánica que contiene el compuesto
deseado con agua, seguido por secado con sulfato de magnesio
anhidro, etc. y eliminando por evaporación el disolvente. El
compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si
fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por
ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el caso de que el grupo protector del grupo
amino sea un grupo t-butoxicarbonilo, también puede
eliminarse tratándolo con un compuesto de sililo o ácido de Lewis,
particularmente en un disolvente inerte.
El compuesto de sililo que va a emplearse aquí
es, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, yoduro de trimetilsililo
o trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, y el ácido de Lewis
que va a emplearse aquí es, por ejemplo, cloruro de aluminio.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo o
tetracloruro de carbono; un éter tal como éter dietílico,
tetrahidrofurano o dioxano; o un nitrilo tal como acetonitrilo, y
es preferentemente un hidrocarburo halogenado (particularmente
diclorometano o cloroformo) o un nitrilo (particularmente
acetonitrilo).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo y disolvente, pero es normalmente de
-20º a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo, disolvente y temperatura de
reacción, pero es normalmente de 10 minutos a 10 horas,
preferentemente de 30 minutos a 3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene evaporando el disolvente, añadiendo agua a la mezcla de
reacción y haciendo que la fase acuosa alcalina recoja la sustancia
precipitada mediante filtración, o añadiendo un disolvente
inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo,
etc.) para realizar una extracción y lavando la fase orgánica que
contiene el compuesto deseado con agua, seguido por secado con
sulfato de magnesio anhidro, etc. y eliminando por evaporación el
disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse
adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos
convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y
cromatografía.
En el caso de que el grupo protector del grupo
amino sea un grupo aliloxicarbonilo, normalmente puede eliminarse
haciéndolo reaccionar con cloruro de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio o de
bis(trifenilfosfina)paladio en presencia de 1 a 3
equivalentes de 2-etilhexanoato de potasio, malonato
de metilo, dimedona o hidruro de tributil-estaño en
un disolvente inerte.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no afecte la presente reacción,
y puede ser un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano,
cloroformo o tetracloruro de carbono; un éter tal como éter
dietílico, tetrahidrofurano o dioxano; o un éster tal como acetato
de etilo o acetato de propilo, y es preferentemente un hidrocarburo
halogenado (particularmente diclorometano), un éter (particularmente
tetrahidrofurano) o un éster (particularmente acetato de
etilo).
\global\parskip1.000000\baselineskip
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, disolvente y agente reductor usado, pero es
normalmente de -10º a 80ºC, preferentemente de 0ºC a
50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, disolvente, agente reductor usado y la
temperatura de reacción, pero es normalmente de 30 minutos a 24
horas, preferentemente de una hora a 8 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene eliminando el catalizador de paladio mediante filtración y
luego evaporando el disolvente, vertiendo agua en la mezcla de
reacción y haciendo que la fase acuosa alcalina recoja la sustancia
precipitada mediante filtración, o añadiendo un disolvente
inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo,
etc.) para realizar una extracción y lavando la fase orgánica que
contiene el compuesto deseado con agua, seguido por secado con
sulfato de magnesio anhidro, etc. y eliminando por evaporación el
disolvente. El compuesto deseado obtenido puede purificarse
adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos
convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o
cromatografía.
La eliminación del grupo protector del grupo
hidroxilo varía dependiendo del tipo del mismo, pero generalmente
se lleva a cabo según procedimientos muy conocidos en la tecnología
de la química de síntesis orgánica del siguiente modo.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
hidrocarburo alifático tal como hexano, ciclohexano, heptano,
ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como
benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol; un éster tal como acetato de metilo o
acetato de etilo; un alcohol tal como metanol, etanol, propanol,
isopropanol, butanol o isobutanol; o una mezcla obtenida mezclando
arbitrariamente los disolventes anteriores y agua, y es
preferentemente un alcohol (particularmente metanol) o una mezcla de
un alcohol y agua.
El catalizador que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que se use normalmente para
reacciones de reducción catalítica, y puede ser negro de paladio,
paladio-carbono, hidróxido de paladio, hidróxido de
paladio-carbono, níquel Raney, rodio-óxido de
aluminio, paladio-sulfato de bario, óxido de platino
o negro de platino, y es preferentemente
paladio-carbono o hidróxido de
paladio-carbono.
Para llevar a cabo eficazmente la reacción en la
presente etapa puede añadirse un ácido. El ácido que va a emplearse
aquí puede ser un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o ácido
bromhídrico; o un ácido orgánico tal como ácido pícrico, ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético,
ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico o
ácido canforsulfónico, y es preferentemente ácido acético.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de
-10º a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es
normalmente de 10 minutos a 48 horas, preferentemente de 30 minutos
a 24 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado se
recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales.
Por ejemplo, después de la reacción, el compuesto deseado se
obtiene eliminando el catalizador mediante filtración y evaporando
el filtrado. El compuesto deseado obtenido puede purificarse
adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos
convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o
cromatografía.
La eliminación del grupo protector del grupo
carboxilo varía dependiendo del tipo del mismo, pero generalmente
se lleva a cabo según procedimientos muy conocidos en la tecnología
de la química de síntesis orgánica del siguiente modo.
En el caso de que como grupo protector del grupo
carboxilo se use un grupo alquilo inferior o un grupo arilo, puede
eliminarse mediante tratamiento con un ácido o una base.
Como ácido se usa ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhídrico, y la base no está
particularmente limitada siempre que no afecte otras partes del
compuesto, y preferentemente puede ser un carbonato de metal
alcalino tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio; un
hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido
de potasio; o una disolución concentrada de
amoniaco-metanol.
Una base produce algunas veces la isomerización
durante la hidrólisis.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que se use normalmente para
reacciones de hidrólisis y no inhiba la reacción, y preferentemente
puede ser agua; o una mezcla de un disolvente orgánico tal como un
alcohol, por ejemplo, metanol, etanol y n-propanol o
un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano y dioxano, y agua.
\newpage
La temperatura de reacción y el tiempo de
reacción varían dependiendo del material de partida, disolvente,
reactivo usado, etc. y no están limitados particularmente, pero la
reacción se lleva a cabo normalmente a de 0º a 150ºC durante de 1 a
10 horas.
En el caso de que el grupo protector del grupo
carboxilo sea un grupo metilo sustituido con diarilo tal como
difenilmetilo, normalmente se elimina tratándolo con un ácido en un
disolvente inerte.
El disolvente que va a emplearse aquí es
preferentemente un hidrocarburo aromático tal como anisol, y como
ácido se usa un ácido orgánico fluorado tal como ácido
trifluoroacético.
La temperatura de reacción y el tiempo de
reacción varían dependiendo del material de partida, disolvente,
ácido usado, etc., pero la reacción se lleva a cabo normalmente a
temperatura ambiente durante de 30 minutos a 10
horas.
horas.
En el caso de que el grupo protector del grupo
carboxilo sea un grupo aralquilo o un grupo haloalquilo inferior,
normalmente se elimina mediante reducción en un disolvente.
En el caso de que el grupo protector del grupo
carboxilo sea un grupo haloalquilo inferior, como procedimiento de
reducción se usa preferentemente un procedimiento que emplea
reducción química tal como cinc-ácido acético, y en el caso de que
sea un grupo aralquilo, se lleva a cabo un procedimiento que emplea
reducción catalítica usando un catalizador tal como
paladio-carbono o platino, o un procedimiento que
emplea reducción química usando un sulfuro de metal alcalino tal
como sulfuro de potasio o sulfuro de sodio.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no afecte la presente reacción,
y preferentemente puede ser un alcohol tal como metanol o etanol;
un éter tal como tetrahidrofurano o dioxano; un ácido alifático tal
como ácido acético; o una mezcla de estos disolventes orgánicos y
agua.
La temperatura de reacción y el tiempo de
reacción varían dependiendo del material de partida, disolvente y
procedimiento de reducción, pero la reacción se lleva a cabo
normalmente a de 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente durante
de 5 minutos a 12 horas.
En el caso de que el grupo protector del grupo
carboxilo sea un grupo alcoximetilo, normalmente se elimina
tratándolo con un ácido en un disolvente.
El ácido que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que se use normalmente como ácido
de Bronsted, y preferentemente puede ser un ácido inorgánico tal
como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal
como ácido acético o ácido paratoluenosulfónico.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no afecte la presente reacción,
y preferentemente puede ser un alcohol tal como metanol o etanol;
un éter tal como tetrahidrofurano o dioxano; o una mezcla de estos
disolventes orgánicos y agua.
La temperatura de reacción y el tiempo de
reacción varían dependiendo del material de partida, disolvente y
ácido usado, pero la reacción se lleva a cabo normalmente a de 0ºC a
50ºC durante de 10 minutos a 18 horas.
Si la eliminación del grupo protector del grupo
carboxilo se lleva a cabo mediante tratamiento con amoniaco según
procedimientos convencionales, el grupo carboxilo también puede
amidarse.
Si se desea puede prepararse una sal metálica de
alquilo disolviendo el ácido carboxílico así producido en una
mezcla de agua y un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como
acetato de etilo, añadiendo una disolución acuosa de un carbonato
de metal alcalino o hidrogenocarbonato tal como disolución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio o disolución acuosa de carbonato de
potasio a de 0ºC a temperatura ambiente, seguido por ajustar el pH
de la mezcla a aproximadamente 7 y recogiendo el precipitado
mediante filtración.
La sal así preparada o el ácido carboxílico
anterior puede hacerse reaccionar con 2 equivalentes de base
(preferentemente una base orgánica tal como trietilamina o
diciclohexilamina; una sal de hidruro de metal alcalino tal como
hidruro de sodio; o un carbonato de metal alcalino o
hidrogenocarbonato tal como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato
de sodio o carbonato de potasio) en un disolvente (preferentemente
un éter tal como tetrahidrofurano; o un disolvente polar tal como
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, triamida
hexametilfosfórica o trietilfosfato), seguido por reacción con un
haluro de aciloximetilo alifático tal como cloruro de acetoximetilo
o bromuro de propioniloximetilo, un haluro de 1-(alcoxi
inferior)carboniloxietilo tal como cloruro
1-metoxicarboniloxietilo o yoduro de
1-etoxicarboniloxietilo, un haluro de ftalidilo, o
un haluro de
(2-oxo-5-metil-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
para preparar un producto de éster protegido por un grupo protector
del grupo carboxilo que se hidroliza fácilmente en un grupo
saliente.
La temperatura de reacción y el tiempo de
reacción varían dependiendo del material de partida, disolvente y
el tipo de reactivo de reacción, pero la reacción se lleva a cabo
normalmente a de 0ºC a 100ºC durante de 0,5 a 10 horas.
Reacción
A-2b
La N-alquilación de la amina se
lleva a cabo mediante el <Procedimiento 1>: una combinación de
un compuesto de alquilcarbonilo y un agente reductor o
<Procedimiento 2>: reacción con un haluro de alquilo en
presencia de una base.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser
agua; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o
isobutironitrilo; una amida tal como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica;
un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano; o una base
orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina,
tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina o
N,N-dietilanilina; y es preferentemente un alcohol.
La reacción también puede llevarse a cabo, si fuera necesario, sin
usar un disolvente.
El agente reductor que va a emplearse aquí puede
ser un borohidruro metálico tal como borohidruro de sodio o
cianoborohidruro de sodio; una combinación de gas hidrógeno y un
catalizador tal como paladio-carbono, platino o
níquel Raney; o una combinación de cinc y ácido clorhídrico, y es
preferentemente un borohidruro metálico. También puede usarse ácido
fórmico en el caso de que el agente de alquilación sea
formaldehído.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo y disolvente, pero es normalmente de
-20ºC a 200ºC, preferentemente de 0ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo
principalmente de la temperatura de reacción, compuesto de partida
y el tipo de disolvente usado, pero es normalmente de 10 minutos a
24 horas, preferentemente de una hora a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se obtiene, por ejemplo, concentrando la
mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con
agua tal como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase
orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de
magnesio anhidro y evaporando el disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de
petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o
xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o
isobutironitrilo; una amida tal como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidona o triamida hexametilfosfórica;
un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano; o una base
orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina,
tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina o
N,N-dietilanilina, y es preferentemente una amida,
particularmente preferentemente
N,N-dimetilacetamida.
La base que va a emplearse aquí puede ser un
carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato
de potasio o carbonato de litio; un hidrogenocarbonato de metal
alcalino tal como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato
de potasio o hidrogenocarbonato de litio; o una base orgánica tal
como N-metilmorfolina, trietilamina,
tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO) o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), y es preferentemente un carbonato de metal alcalino,
particularmente preferentemente carbonato de potasio.
También puede añadirse yoduro de sodio con el
fin de llevar a cabo eficazmente la reacción.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo y disolvente, pero es normalmente de
0ºC a 200ºC, preferentemente de 20ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción varía principalmente
dependiendo de la temperatura de reacción, compuesto de partida y
el tipo de disolvente usado, pero es normalmente de 10 minutos a 24
horas, preferentemente de una hora a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se obtiene, por ejemplo, concentrando la
mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con
agua tal como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase
orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de
magnesio anhidro y evaporando el disolvente.
Reacción
A-2c
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
hidrocarburo alifático tal como hexano o heptano; un hidrocarburo
aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo
halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal
como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo,
acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal
como acetonitrilo o isobutironitrilo; o una amida tal como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica,
y es preferentemente un hidrocarburo halogenado (particularmente
diclorometano), un éter (particularmente tetrahidrofurano) o una
amida (particularmente N,N-dimetilformamida).
La base que va a emplearse aquí puede ser un
carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato
de potasio o carbonato de litio; un hidruro de metal alcalino tal
como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; o una
amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)
o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), y es preferentemente un carbonato de metal alcalino
(particularmente carbonato de potasio) o una amina orgánica
(particularmente trietilamina).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente
de -20ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente
de 5 minutos a 48 horas, preferentemente de una hora a 10 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado
precipitado en la disolución de reacción se obtiene recogiendo
mediante filtración, o neutralizando apropiadamente la disolución de
reacción, evaporando el disolvente, vertiendo agua en la mezcla de
reacción y añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por
ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para realizar una
extracción, lavando la fase orgánica que contiene el compuesto
deseado con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro y
evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede
purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante
procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización,
reprecipitación o cromatografía.
Reacción
A-2d
Esta reacción se lleva a cabo mediante
vinilación del grupo fenilo (\alpha) y alilación del grupo amino
(\beta), seguido por ciclado del grupo vinilo y el grupo alilo
mediante metátesis de olefinas (\gamma). En primer lugar puede
llevarse a cabo o la vinilación (\alpha) o la alilación
(\beta).
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
hidrocarburo alifático tal como hexano o heptano; un hidrocarburo
aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal
como acetonitrilo o isobutironitrilo; o una amida tal como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica,
y es preferentemente un éter (particularmente tetrahidrofurano o
dioxano) o una amida (particularmente
N,N-dimetilformamida).
Puede añadirse cloruro de litio con el fin de
favorecer la reacción.
El catalizador que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que pueda vinilar el grupo
hidroxilo del fenol, y es preferentemente un catalizador de paladio,
es decir, un catalizador que contiene metal paladio de valencia 0 o
valencia 2 que se usa en síntesis orgánica, y puede ser metal
paladio, paladio-carbono, hidróxido de paladio,
cloruro de paladio, acetato de paladio (II),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo,
cloruro de alilo-paladio, dicloruro de
[1,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio,
dicloruro de
bis(tri-o-toluilfosfina)paladio,
dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio,
tetrakis(trifenilfosfina)paladio,
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio,
o un catalizador producido en disolución añadiendo un ligando en la
disolución de reacción de éstos. El ligando añadido a la disolución
de reacción puede ser un ligando fosfórico tal como
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno,
éter bis(2-difenilfosfinofenílico),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftol,
1,3-bis(difenilfosfino)propano,
1,4-bis(difenilfosfino)butano,
tri-o-toluilfosfina,
2-difenilfosfino-2'-metoxi-1,1'-binaftilo
o
2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
El catalizador de paladio anterior es preferentemente acetato de
paladio,
tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo,
una combinación de acetato de paladio y el ligando éter
bis(2-difenilfosfinofenílico), o una
combinación de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo
y el ligando
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, más
preferentemente una combinación de acetato de paladio y el ligando
éter bis(2-difenilfosfinofenílico), o una
combinación de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo
y el ligando
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno.
El reactivo que va a emplearse en la presente
reacción no está particularmente limitado siempre que se use para
acoplamiento de Stille y produzca un grupo vinilo, y es
preferentemente tributilvinilestaño.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente
de -20ºC a 50ºC, preferentemente de 0ºC a 25ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente
de 5 minutos a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 12
horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene recogiendo el compuesto deseado precipitado en la
disolución de reacción mediante filtración, o añadiendo una
disolución acuosa saturada de fluoruro de potasio, filtrando el
disolvente para evaporar el disolvente en el filtrado, añadiendo
agua y un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno,
éter, acetato de etilo, etc.) para realizar una extracción, lavando
la fase orgánica que contiene el compuesto deseado con agua, secando
con sulfato de magnesio anhidro y evaporando el disolvente. El
compuesto deseado obtenido puede purificarse adicionalmente, si
fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por
ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
hidrocarburo alifático tal como hexano o heptano; un hidrocarburo
aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal
como acetonitrilo o isobutironitrilo; o una amida tal como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica,
y es preferentemente una amida (particularmente
N,N-dimetilformamida).
El reactivo de alilación que va a emplearse aquí
es un haluro de alilo, preferentemente bromuro de alilo o yoduro de
alilo, más preferentemente bromuro de alilo.
La base que va a emplearse aquí puede ser un
carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato
de potasio o carbonato de litio; un hidruro de metal alcalino tal
como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un
alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de
sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio,
t-butóxido de potasio o metóxido de litio; o una
base orgánica tal como N-metilmorfolina,
trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO) o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), y es preferentemente un hidruro de metal alcalino
(particularmente hidruro de sodio).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente
de 0ºC a 200ºC, preferentemente de 20ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente
de 5 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene recogiendo el compuesto deseado precipitado en la
disolución de reacción, o neutralizando apropiadamente la mezcla de
reacción, vertiendo agua en la mezcla de reacción, añadiendo un
disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato
de etilo, etc.) para realizar una extracción, lavando la fase
orgánica que contiene el compuesto deseado con agua, seguido por
secado con sulfato de magnesio anhidro y evaporando el disolvente.
El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente,
si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por
ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un
hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; o un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol, y es preferentemente un hidrocarburo
aromático o un hidrocarburo halogenado, más preferentemente tolueno
o diclorometano.
El catalizador que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que pueda usarse para metátesis de
olefinas, y es preferentemente catalizador de Grubbs en el que dos
ligandos de fosfina están coordinados a bencilidenrutenio
dihalogenado, y este catalizador puede ser
bencilidenbis(triciclohexilfosfina)diclororutenio,
bencilidenbis(trifenilfosfina)diclororutenio o
bencilidendicloro(1,3-dimesitil-2-imidazolidinilideno)
(triciclohexilfosfina)
rutenio.
rutenio.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente
de 0ºC a 120ºC, preferentemente de 25ºC a 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente
de 1 hora a 24 horas, preferentemente de 2 horas a 12 horas.
Después de finalizar la reacción, el compuesto
deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción
según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto
deseado se obtiene recogiendo el compuesto deseado precipitado en
la disolución de reacción, o evaporando el disolvente. El compuesto
deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera
necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo,
recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En la presente etapa puede llevarse a cabo
cualquiera de las reacciones de desprotección de los grupos
protectores, la reacción de N-alquilación de la
amina, la reacción de carbonilación del grupo hidroxilo y la
reacción de ciclado, dependiendo en primer lugar de la estructura
del compuesto deseado. En el caso de que las condiciones sean
comunes a ellas, las reacciones pueden llevarse a cabo sucesivamente
sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Etapa
B-1
Esta etapa es para preparar un compuesto (V)
mediante oxidación del grupo hidroxilo del compuesto (IIa) obtenido
mediante el procedimiento D, procedimiento E, procedimiento H,
procedimiento I o procedimiento J descritos más adelante, o que es
públicamente conocido o que puede obtenerse fácilmente a partir de
compuestos conocidos, a un grupo formilo (Reacción
B-1a), llevando a cabo una reacción de Wittig en el
grupo formilo (Reacción B-1b) y reduciendo el
compuesto obtenido (Reacción B-1c).
Reacción
B-1a
El agente de oxidación que va a emplearse aquí
no está particularmente limitado siempre que se use normalmente
para reacciones de oxidación y preferentemente puede ser un óxido de
manganeso tal como dióxido de manganeso; un compuesto de ácido
crómico tal como el complejo de anhídrido
crómico-piridina; un reactivo usado para oxidación
de Swern (una combinación de dimetilsulfóxido y un agente de
activación (diciclohexilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida y
piridina-ácido trifluoroacético, cloruro de oxalilo, anhídrido
acético, pentóxido de fósforo, piridina- anhídrido
sulfúrico, trióxido de azufre-piridina, acetato de
mercurio, cloro o N-clorosuccinimida)); un agente
de oxidación de metal de transición tal como perrutenato de
tetrapropilamonio; o un agente de oxidación de yodo de valencia
elevada tal como
1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona,
y es más preferentemente un compuesto de ácido crómico.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y
preferentemente puede ser un hidrocarburo aromático tal como
benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como
diclorometano, cloroformo o dicloroetano; un éster tal como acetato
de etilo; un éter tal como tetrahidrofurano, dioxano o
dimetoxietano; una cetona tal como acetona o metiletilcetona; o un
nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo, y es más
preferentemente un hidrocarburo halogenado (particularmente
diclorometano).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de -60ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de una a 16 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción, o en el
caso de que existan insolubles, eliminándolos mediante filtración,
añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como
acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase orgánica que
contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de magnesio
anhidro y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así
obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario,
mediante procedimientos convencionales, por ejemplo,
recristalización, reprecipitación o cromatografía.
\newpage
Reacción
B-1b
La reacción se lleva a cabo en presencia de una
base. La base que va a emplearse aquí puede ser un
alquil-litio tal como metil-litio o
butil-litio; un hidruro de metal alcalino tal como
hidruro de sodio o hidruro de potasio; una amida de metal alcalino
tal como amida de litio, amida de sodio o amida de potasio; un
alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de
sodio, propóxido de potasio, butóxido de sodio,
t-butóxido de potasio o t-pentóxido
de sodio; o una disilazida de metal alcalino tal como
hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio o
hexametildisiliazida de potasio; y es preferentemente un hidruro de
metal alcalino, alcóxido de metal alcalino o disilazida de metal
alcalino, más preferentemente hidruro de sodio, hidruro de potasio,
t-butóxido de potasio, hexametildisilazida de sodio,
hexametildisilazida de potasio o hexametildisilazida de litio,
particularmente preferentemente hidruro de sodio o hidruro de
potasio.
El reactivo de Wittig que va a emplearse aquí es
preferentemente una combinación de un trifenilfosforano tal como
bencilidentrifenilfosforano y el compuesto de haluro de bencilo
correspondiente, o una sal de fosfonio obtenida mediante la
combinación.
El disolvente que va a emplearse aquí es
preferentemente un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol (particularmente tetrahidrofurano).
La presente reacción se lleva a cabo
preferentemente bajo una corriente de gas inerte tal como nitrógeno,
helio o argón.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es
preferentemente de -78ºC a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es preferentemente de 10 minutos a 5 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la
reacción, el compuesto deseado se obtiene vertiendo la mezcla de
reacción en una disolución acuosa de cloruro de amonio, extrayendo
la mezcla con un disolvente inmiscible con agua, por ejemplo,
benceno, éter o acetato de etilo, y evaporando el disolvente del
extracto. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse
adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos
convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o
cromatografía.
Reacción
B-1c
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
hidrocarburo alifático tal como hexano, ciclohexano, heptano,
ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como
benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol; un éster tal como acetato de metilo o
acetato de etilo; o un alcohol tal como metanol, etanol, propanol,
isopropanol, butanol o isobutanol, y es preferentemente un éster
(particularmente acetato de etilo) o un alcohol
(particularmente
metanol).
metanol).
El catalizador de reducción catalítica que va a
emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que se use
para reacciones de reducción catalítica habituales, y puede ser
negro de paladio, paladio-carbono, hidróxido de
paladio, hidróxido de paladio-carbono, níquel Raney,
rodio-óxido de aluminio, paladio-sulfato de bario,
óxido de platino o negro de platino, y es preferentemente
paladio-carbono.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de
-10ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es
normalmente de 10 minutos a 48 horas, preferentemente de 30 minutos
a 24 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado se
recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales.
Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado
se obtiene eliminando el catalizador mediante filtración y
evaporando el filtrado. El compuesto deseado así obtenido puede
purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante
procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización,
reprecipitación o cromatografía.
Etapa
B-2
Esta etapa es para preparar el compuesto (I)
llevando a cabo, si fuera necesario, una reacción de desprotección
del grupo protector, una reacción de N-alquilación
de la amina y una reacción de carbamoilación del grupo hidroxilo
del compuesto (V) obtenido en la etapa B-1.
La presente etapa se lleva a cabo similarmente a
la etapa A-2.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
Etapa
C-1
Esta etapa es para preparar el compuesto (VII)
reduciendo el grupo carbonilo del compuesto (VI) obtenido mediante
el procedimiento F o procedimiento G descritos más adelante
(Reacción C-1a), halogenando posteriormente el
grupo hidroxilo obtenido (Reacción C-1b) y después
de esto aminándolo (Reacción C-1c).
Reacción
C-1a
El agente reductor que va a emplearse aquí es
preferentemente un compuesto de hidruro tal como hidruro de litio y
aluminio, borohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, más
preferentemente borohidruro de sodio.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y
preferentemente puede ser un éter tal como éter dietílico,
tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; o un alcohol tal como
metanol o etanol, y es preferentemente un éter (particularmente
tetrahidrofurano) o un alcohol (particularmente metanol).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de -78ºC a 100ºC, preferentemente de
-78ºC a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente
de una a 10 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción, o, en
el caso de que existan insolubles, eliminándolos mediante
filtración, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua
tal como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase
orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de
magnesio anhidro y evaporando el disolvente. El compuesto deseado
así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario,
mediante procedimientos convencionales, por ejemplo,
recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción
C-1b
La fosfina que va a emplearse aquí puede ser una
trialquil C_{1}-C_{6}-fosfina
tal como trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina,
tributilfosfina, tripentilfosfina o trihexilfosfina; una triaril
C_{6}-C_{10}- fosfina tal como
trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina; o una triaril
C_{6}-C_{10}-fosfina que puede
tener un sustituyente alquilo C_{1}-C_{4}, tal
como tolildifenilfosfina, tritolilfosfina, trimesitilfosfina,
tributilfenilfosfina o
tri-6-etil-2-naftilfosfina,
y es preferentemente una trialquil
C_{1}-C_{6}-fosfina
(particularmente trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina o
tributilfosfina) o una triaril
C_{6}-C_{10}- fosfina
(particularmente trifenilfosfina, triindenilfosfina o
trinaftilfosfina), más preferentemente una triaril
C_{6}-C_{10}-fosfina
(particularmente trifenilfosfina).
El agente de halogenación que va a emplearse es
un tetrahaluro de carbono tal como tetrabromuro de carbo-
no.
no.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de
petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o
xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo; una
amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida,
hexametilfosforamida (HMPA) o triamida de hexametilfósforo (HMPT); o
un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano, y es
preferentemente un hidrocarburo halogenado.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de
-10ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es
normalmente de 5 minutos a 10 horas, preferentemente de 10 minutos a
3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción, y, en
el caso de que existan compuestos insolubles, eliminándolos mediante
filtración, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua
tal como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase
orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de
magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El
compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si
fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por
ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción
C-1c
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de
petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o
xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de
dietilenglicol; un alcohol tal como metanol o etanol; un nitrilo tal
como acetonitrilo; una amida tal como formamida, dimetilformamida,
dimetilacetamida, hexametilfosforamida (HMPA) o triamida de
hexametilfósforo (HMPT); o un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o
sulfolano, y es preferentemente un alcohol.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de 0ºC a
150ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es
normalmente de 5 minutos a 24 horas, preferentemente de una hora a
24 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene añadiendo agua a la mezcla de reacción, añadiendo un
disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato
de etilo, etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase
orgánica extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro
o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así
obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario,
mediante procedimientos convencionales, por ejemplo,
recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Etapa
C-2
Esta etapa es para preparar el compuesto (I)
llevando a cabo, si fuera necesario, una reacción de desprotección
del grupo protector, una reacción de N-alquilación
de la amina y una reacción de carbamoilación del grupo hidroxilo
del compuesto (VII) obtenido en la etapa C-1.
La presente etapa se lleva a cabo similarmente a
la etapa A-2.
El compuesto (II) usado en el procedimiento A y
procedimiento B anteriores puede obtenerse mediante el siguiente
procedimiento D, procedimiento E, procedimiento H, procedimiento I o
procedimiento J, y el compuesto (VI) usado en el procedimiento C
puede obtenerse mediante el siguiente procedimiento F o
procedimiento G.
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\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
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\newpage
Procedimiento
E
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Procedimiento
F
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Procedimiento
G
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\newpage
Procedimiento
H
Procedimiento
I
En los esquemas anteriores, R^{5}, R^{2a},
R^{3a}, R^{b}, A, Arom^{a}, E^{c}, L y X^{2} tienen los
mismos significados que se definen anteriormente, Alk representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, Hal representa un
átomo de halógeno, L^{a} indica el L anterior o un grupo hidroxilo
protegido, n representa un número entero de 0 a 4, m representa un
número entero de 1 a 6 y p representa un número entero de 1 a 3.
El grupo protector del grupo hidroxilo en
L^{a} no está particularmente limitado siempre que pueda proteger
establemente el grupo hidroxilo durante la reacción, y
específicamente significa un grupo protector que puede escindirse
mediante un procedimiento químico tal como hidrogenolisis,
hidrólisis, electrolisis y fotólisis, y puede incluir el "grupo
acilo alifático" anterior; el "grupo acilo aromático"
anterior; el "grupo tetrahidropiranilo o
tetrahidrotiopiranilo" anterior; el "grupo sililo" anterior,
el "grupo alcoximetilo" anterior; el "grupo etilo
sustituido" anterior; el "grupo aralquilo" anterior; el
"grupo alcoxicarbonilo" anterior; el "grupo
alqueniloxicarbonilo" anterior; y el "grupo
aralquiloxicarbonilo" anterior.
A continuación se describen en detalle del
procedimiento D al procedimiento J.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
Etapa
D-1
Esta etapa es para preparar el compuesto (X)
haciendo reaccionar el compuesto (VIII), que es públicamente
conocido o que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos
públicamente conocidos, el compuesto (IX) y ácido malónico.
La presente etapa se lleva a cabo haciendo
reaccionar los compuestos según el procedimiento descrito en Helv.
Chim. Acta, 68, 403 (1985).
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
hidrocarburo alifático tal como hexano, ciclohexano, heptano,
ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como
benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono,
1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un
éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un
éster tal como acetato de metilo o acetato de etilo; o un alcohol
tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o
isobutanol, y es preferentemente un alcohol (particularmente etanol
o propanol).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de 0ºC a
150ºC, preferentemente de 50ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es
normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de una hora a
12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado se
recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales.
Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado
se obtiene recogiendo mediante filtración. El compuesto deseado de
la presente etapa puede usarse para la etapa posterior sin
purificación.
Si fuera necesario, en el compuesto deseado de
la presente reacción puede introducirse un grupo protector en el
grupo hidroxilo y el grupo amino según procedimientos conocidos (por
ejemplo, los procedimientos descritos en "Protective Groups in
Organic Synthesis" (escrito por Theodora W. Geene, Peter G. M.
Wuts, 1999 publicado por A Wiley-Interscience
Publication)). La reacción para introducir el grupo protector puede
llevarse a cabo en una etapa arbitraria distinta a la presente
etapa y un experto en la materia, si se introduce el grupo
protector, puede seleccionar fácilmente una etapa apropiada
dependiendo del compuesto deseado.
Concretamente, en el caso de que se introduzca
un grupo protector en el grupo hidroxilo, la etapa se lleva a cabo,
por ejemplo, del siguiente modo.
El compuesto empleado para proteger el grupo
hidroxilo puede ser un compuesto de haluro de aralquilo tal como
cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, bromuro de
4-nitrobencilo o bromuro de
4-metoxibencilo; un compuesto de haluro de alquilo
sustituido con alcoxi, alquiltio o aralquiloxi tal como cloruro de
metoximetilo, cloruro de metiltiometilo, cloruro de etoxietilo o
cloruro de benciloximetilo; un éter insaturado tal como éter
metilvinílico o éter etilvinílico; o un compuesto de sililo tal
como hexametildisilazano, cloruro de trimetilsililo, cloruro de
tri-n-propilsililo, cloruro de
t-butildimetilsililo o cloruro de
difenil-t-butilsililo, como los
compuestos preferidos.
El reactivo empleado aquí puede ser una base
orgánica tal como trietilamina, piridina,
4-N,N-dimetilaminopiridina,
imidazol o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU); o una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio o carbonato de potasio. En el caso de que se use un éter
insaturado, la reacción se lleva a cabo en presencia de una pequeña
cantidad de un ácido, por ejemplo, un ácido mineral tal como ácido
clorhídrico o ácido bromhídrico, o un ácido orgánico tal como ácido
pícrico, ácido trifluoroacético, ácido bencenosulfónico, ácido
4-toluenosulfónico o ácido canforsulfónico en
presencia o ausencia de un disolvente inerte. El disolvente que va
a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no
inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto
punto, y puede ser un éter tal como éter, tetrahidrofurano o
dioxano; una amida tal como formamida, dimetilformamida o
dimetilacetamida; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano,
cloroformo o tetracloruro de carbono; o un hidrocarburo aromático
tal como benceno, tolueno o xileno, y es preferentemente una amida
(particularmente dimetilformamida) o un hidrocarburo halogenado. La
reacción también puede llevarse a cabo usando una cantidad en
exceso de compuesto de éter vinílico para que también actúe como
disolvente en ausencia de un disolvente inerte.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 30 minutos a 3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción, y, en
el caso de que existan compuestos insolubles, eliminándolos mediante
filtración, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua
tal como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase
orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de
magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El
compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si
fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por
ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el caso de que un grupo protector se
introduzca en el grupo amino, la etapa se lleva a cabo, por ejemplo,
del siguiente modo.
La introducción del grupo protector se lleva a
cabo mediante el <Procedimiento 1> en el que el compuesto se
hace reaccionar con de 1 a 4 equivalentes (preferentemente de 2 a 3
equivalentes) de un compuesto de fórmula:
P^{1}-LG o un compuesto de fórmula:
P^{1}-O-P^{1} (en el caso de que
P^{1} es un grupo acilo) en presencia o ausencia de una base
(preferentemente en ausencia de una base) en un disolvente inerte; o
<Procedimiento 2> en el que el compuesto se hace reaccionar
con un compuesto de fórmula: P^{1}-OH (en el caso
de que P^{1} sea un grupo acilo) en presencia de un agente de
condensación y en presencia o ausencia de una cantidad catalítica
de base (preferentemente en presencia de ambos) en un disolvente
inerte; o <Procedimiento 3> en el que el compuesto se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula: P^{1}-OH
(en el caso de que P^{1} sea un grupo acilo) en presencia de un
éster dialquílico de ácido fosfórico halogenado (preferentemente
clorofosfato de dietilo) y una base en un disolvente inerte.
En lo anterior, el grupo saliente LG puede ser
un grupo similar a aquellos descritos anteriormente.
El compuesto de fórmula:
P^{1}-LG usado en el anterior <Procedimiento
1> puede ser cloruro de t-butoxicarbonilo,
bromuro de t-butoxicarbonilo, cloruro de
2-trimetilsililetoxicarbonilo, bromuro de
2-trimetilsililetoxicarbonilo, cloruro de
p-metoxibenciloxicarbonilo, bromuro de
p-metoxibenciloxicarbonilo, cloruro de
aliloxicarbonilo o bromuro de aliloxicarbonilo, y es
preferentemente cloruro de t-butoxicarbonilo.
El compuesto de fórmula:
P^{1}-O-P^{1} usado en el
<Procedimiento 1> puede ser dicarbonato de
di-t-butilo, anhídrido
2-trimetilsililetoxicarboxílico, ácido
p-metoxibenciloxicarboxílico o anhídrido
aliloxicarboxílico, y es preferentemente dicarbonato de
di-t-butilo.
El disolvente empleado en el <Procedimiento
1> no está particularmente limitado siempre que no inhiba la
reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y
puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano o heptano; un
hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un
hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; un éster tal como formiato de etilo, acetato de
etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de
dietilo; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de
dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo;
o una amida tal como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica,
y es preferentemente un éter (particularmente éter dietílico o
tetrahidrofurano) o un hidrocarburo halogenado (particularmente
diclorometano).
La base empleado en el <Procedimiento 1>
puede ser una amina orgánica tal como
N-metilmorfolina, trietilamina, tributilamina,
diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina,
imidazol, quinolina, N,N-dimetilanilina o
N,N-dietilanilina, y es preferentemente trietilamina
o 4-(N,N-dimetilamino)piridina.
También puede usarse una cantidad catalítica de
4-(N,N-dimetilamino)piridina o
4-pirrolidinopiridina en combinación con otras
bases, y una sal de amonio cuaternario tal como cloruro de
benciltrietilamonio o cloruro de tetrabutilamonio o también puede
añadirse un éter corona tal como
dibenzo-18-corona-6
con el fin de llevar a cabo eficazmente la reacción.
La temperatura de reacción en el
<Procedimiento 1> es normalmente de -20ºC a 100ºC,
preferentemente de -10ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción en el <Procedimiento
1> varía principalmente dependiendo de la temperatura de
reacción, compuesto de partida, base usada y el tipo de disolvente
usado, pero es normalmente de 10 minutos a un día, preferentemente
de 30 minutos a 12 horas.
El compuesto de fórmula:
P^{1}-OH empleado en el <Procedimiento 2> y
<Procedimiento 3> anteriores puede ser ácido
t-butoxicarboxílico, ácido
2-trimetilsililetoxicarboxílico, ácido
p-metoxibenciloxicarboxílico o ácido
aliloxicarboxílico, y es preferentemente ácido piválico.
El disolvente empleado en el <Procedimiento
2> anterior no está particularmente limitado siempre que no
inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto
punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano o
heptano; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o
xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; un éster tal como formiato de etilo, acetato de
etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de
dietilo; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de
dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo;
o una amida tal como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica,
y es preferentemente un hidrocarburo halogenado (diclorometano o
tetracloruro de carbono) o un éter (particularmente éter dietílico,
tetrahidrofurano o dioxano).
El agente de condensación empleado en el
<Procedimiento 2> puede ser diciclohexilcarbodiimida,
carbonildimidazol o yoduro de
1-metil-2-cloro-piridinio-trietilamina,
y es preferentemente diciclohexilcarbodiimida.
La base empleada en el <Procedimiento 2>
puede ser una que sea similar a la base empleada en el
<Procedimiento 1> anterior, preferentemente trietilamina o
4-(N,N-dimetilamino)piridina.
La temperatura de reacción en el
<Procedimiento 2> es normalmente de -20ºC a 80ºC,
preferentemente de 0ºC a 30ºC.
El tiempo de reacción en el <Procedimiento
2> varía dependiendo principalmente de la temperatura de
reacción, compuesto de partida, reactivo de reacción y tipo de
disolvente usado, pero es normalmente de 10 minutos a 3 días,
preferentemente de 30 minutos a un día.
El disolvente empleado en el <Procedimiento
3> anterior no está particularmente limitado siempre que no
inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto
punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano o
heptano; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o
xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; un éster tal como formiato de etilo, acetato de
etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de
dietilo; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de
dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo;
o una amida tal como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica,
y es preferentemente un éter (éter dietílico o tetrahidrofurano) o
una amida (N,N-dimetilformamida o
N,N-dimetilacetamida).
La base empleada en el <Procedimiento 3>
puede ser, por ejemplo, una que sea similar a la base empleada en
el <Procedimiento 1> anterior, preferentemente trietilamina o
4-(N,N-dimetilamino)piridina.
La temperatura de reacción en el
<Procedimiento 3> es de 0ºC a la temperatura de reflujo del
disolvente usado, preferentemente de 20ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción en el <Procedimiento
3> varía dependiendo principalmente de la temperatura de
reacción, compuesto de partida, reactivo de reacción y tipo de
disolvente usado, pero es normalmente de 10 minutos a 3 días,
preferentemente de 30 minutos a un día.
Después de la reacción, el compuesto deseado
obtenido por el procedimiento anterior se recoge de la mezcla de
reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después
de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene
evaporando el disolvente o vertiendo agua sobre el residuo después
de evaporar el disolvente, añadiendo un disolvente inmiscible con
agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para
extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con
agua, seguido por secado con sulfato de magnesio anhidro o
similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así
obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario,
según procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización,
reprecipitación o cromatografía.
Etapa
D-2
Esta etapa es para preparar el compuesto (XI)
esterificando el grupo carboxilo del compuesto (X) obtenido en la
etapa D-1.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser
agua; un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína
o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno,
tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de
metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano,
clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formiato de etilo,
acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato
de dietilo; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de
dietilenglicol; un compuesto nitro tal como nitroetano o
nitrobenceno; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo;
una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o
triamida hexametilfosfórica; o un sulfóxido tal como
dimetilsulfóxido o sulfolano. En la presente reacción puede usarse
como disolvente un agente de esterificación tal como etanol.
El reactivo de esterificación que va a emplearse
aquí puede ser una combinación de un alcohol tal como metanol o
etanol y un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico; un ácido
inorgánico alquilado tal como ácido dimetilsulfúrico; o un
compuesto alquildiazoico tal como diazometano.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de 0ºC a
150ºC, preferentemente de 20ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es
normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de una hora a
12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado se
recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales.
Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado
se obtiene recogiendo mediante filtración. O, por ejemplo, después
de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene añadiendo
agua a la disolución de reacción, añadiendo un disolvente
inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo,
etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica
extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o
similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así
obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario,
mediante procedimientos convencionales, por ejemplo,
recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Etapa
D-3
Esta etapa es para preparar el compuesto (II)
reduciendo el éster del compuesto (XI) obtenido en la etapa
D-2.
El agente reductor que va a emplearse aquí es
preferentemente un compuesto de hidruro tal como hidruro de litio y
aluminio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio o hidruro de
diisobutilaluminio, más preferentemente hidruro de litio y
aluminio.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o
dimetoxietano, y es preferentemente un éter (particularmente
tetrahidrofurano).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de -78ºC a 100ºC, preferentemente de
-78ºC a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente
de una hora a 10 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción y, en el
caso de que existan insolubles, eliminándolos mediante filtración,
añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua como acetato
de etilo, lavando con agua, separando la fase orgánica que contiene
el compuesto deseado, secando con sulfato de magnesio anhidro o
similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así
obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario,
mediante procedimientos convencionales, por ejemplo,
recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el caso de que A del compuesto deseado sea un
grupo distinto de un grupo metileno, después de que el resto grupo
hidroxilo se haya sustituido adicionalmente con un grupo ciano
(Reacción D-3a) y se haya convertido en un grupo
formilo mediante reducción (Reacción D-3b), se
reduce adicionalmente a un grupo hidroxilo (Reacción
D-3c). Así, puede convertirse en un grupo etileno en
el que el número de carbonos aumenta en uno, y el compuesto deseado
(II) puede prepararse repitiendo esta etapa una pluralidad de
veces.
Además, en el caso de que el compuesto deseado
se cicle, el compuesto deseado (II) puede prepararse llevando a
cabo una reacción de ciclación (D-3d).
Reacción
D-3a
La presente reacción se lleva a cabo (\alpha)
haciendo reaccionar un haluro de alquilo o arilsulfonilo
(preferentemente cloruro de metanosulfonilo) con el grupo hidroxilo
del compuesto y (\beta) haciendo reaccionar el producto con un
cianuro metálico de alquilo (preferentemente cianuro de sodio o
cianuro de potasio).
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y
preferentemente puede ser un hidrocarburo aromático tal como
benceno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o
cloroformo; o un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano,
dioxano o dimetoxietano, y es preferentemente un éter
(particularmente tetrahidrofurano).
La base que va a emplearse aquí puede ser una
base orgánica tal como trietilamina, diisopropilamina,
isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
N,N-dimetilanilina o
N,N-dietilanilina, y es preferentemente
trietilamina.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de -20 a 50ºC, preferentemente de 0 a
25ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 5 minutos a 10 horas, preferentemente
de 10 minutos a 3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la
reacción, el compuesto deseado se obtiene añadiendo agua a la
disolución de reacción, añadiendo un disolvente inmiscible con agua
(por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer
el compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua,
secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el
disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse
adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos
convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o
cromatografía. El compuesto deseado de la presente etapa puede
usarse para la etapa posterior sin purificación.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
éter tal como tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; un nitrilo
tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida tal como
formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida
hexametilfosfórica; o un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o
sulfolano, y es preferentemente una amida (particularmente
dimetilformamida).
En la presente reacción puede añadirse un
compuesto de éter corona. El compuesto de éter corona empleado aquí
puede ser 12-corona-4,
15-corona-5,
18-corona-6,
1-aza-12-corona-4,
1-aza-15-corona-5,
1-aza-18-corona-6,
benzo-15-corona-5,
4'-nitrobenzo-15-corona-5,
benzo-18-corona-6,
dibenzo-18-corona-6,
dibenzo-24-corona-8,
diciclohexano-18-corona-6
o
diciclohexano-24-corona-8,
y es preferentemente 15-corona-5,
18-corona-6,
1-aza-15-corona-5,
1-aza-18-corona-6,
benzo-15-corona-5,
4'-nitrobenzo-15-corona-5,
benzo-18-corona-6,
dibenzo-18-corona-6
o
diciclohexano-18-corona-6,
más preferentemente 15-corona-5,
18-corona-6,
1-aza-18-corona-6,
benzo-18-corona-6,
dibenzo-18-corona-6
o
diciclohexano-18-corona-6,
particularmente preferentemente
15-corona-5 o
18-corona-6.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de 0 a 180ºC, preferentemente de 0 a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 1 a 24 horas, preferentemente de 2 a 12
horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la
reacción, el compuesto deseado se obtiene añadiendo agua a la
disolución de reacción, añadiendo un disolvente inmiscible con agua
(por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer
el compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua,
secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el
disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse
adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos
convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o
cromatografía.
Reacción
D-3b
El agente reductor empleado aquí es
preferentemente hidruro de diisobutilaluminio.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y
preferentemente puede ser un éter tal como éter dietílico,
tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; un hidrocarburo
halogenado tal como diclorometano, cloroformo o dicloroetano; un
hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; o un
hidrocarburo alifático tal como pentano o hexano, y es más
preferentemente un hidrocarburo halogenado tal como
diclorometano.
La presente etapa se lleva a cabo
preferentemente bajo una corriente de gas inerte tal como nitrógeno,
helio o argón.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de -78ºC a 50ºC, preferentemente de
-20ºC a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente
de una a 5 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción y, en el
caso de que existan insolubles, eliminándolos mediante filtración,
añadiendo un disolvente inmiscible con agua tal como acetato de
etilo, lavando con agua, separando la fase orgánica que contiene el
compuesto deseado, secando con sulfato de magnesio anhidro o
similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así
obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario,
mediante procedimientos convencionales, por ejemplo,
recristalización, reprecipitación o cromatografía. El compuesto
deseado de la presente etapa puede usarse para la etapa posterior
sin purificación.
Reacción
D-3c
El agente reductor que va a emplearse aquí es
preferentemente un compuesto de hidruro tal como hidruro de litio y
aluminio, borohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, más
preferentemente borohidruro de sodio.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y
preferentemente puede ser un éter tal como éter dietílico,
tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; o un alcohol tal como
metanol o etanol, y es preferentemente un éter (particularmente
tetrahidrofurano) o un alcohol (particularmente metanol).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de -78ºC a 100ºC, preferentemente de
-78ºC a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente
de una a 10 horas.
Después de finalizar la reacción, el compuesto
deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción
según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto
deseado se obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de
reacción y, en el caso de que existan insolubles, eliminándolos
mediante filtración, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible
con agua tal como acetato de etilo, lavando con agua, separando la
fase orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con
sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente.
El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente,
si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por
ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Si fuera necesario puede introducirse un grupo
saliente al compuesto deseado de la presente reacción mediante
procedimientos conocidos.
Concretamente, en el caso de que el grupo
saliente sea un átomo de halógeno, el compuesto deseado puede
obtenerse según el procedimiento de (Reacción
C-1b), y en el caso de que el grupo saliente sea un
grupo sulfoniloxi, el compuesto deseado puede obtenerse según el
procedimiento de (Reacción D-3a) (\alpha).
Reacción
D-3d
Esta reacción se lleva a cabo similarmente a
(Reacción A-2d).
La presente reacción puede llevarse a cabo en
cualquier fase de la reacción de reducción del éster o (Reacción
D-3a) a (Reacción D-3c), dependiendo
del compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
E
Etapa
E-1
Esta etapa es para preparar el compuesto (XII)
mediante enolación de un derivado de acetato con una base, seguido
por reacción con el compuesto (VIII), que es públicamente conocido o
que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos
conocidos.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
hidrocarburo alifático tal como hexano, ciclohexano, heptano,
ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como
benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol; una amida tal como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida o
N-metil-2-pirrolidinona;
o un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano, y es
preferentemente un alcohol (particularmente metanol o etanol).
La base puede ser un hidróxido de metal alcalino
tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de
potasio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio,
hidruro de sodio o hidruro de potasio; un
alquil-litio tal como metil-litio,
etil-litio o butil-litio; o una
alquilamida de litio tal como diisopropilamida de litio,
diciclohexilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida
de litio, y es preferentemente un hidróxido de metal alcalino
(particularmente hidróxido de potasio).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de
-100ºC a 50ºC, preferentemente de 0ºC a temperatura
ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es
normalmente de 5 minutos a 24 horas, preferentemente de una hora a
12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado se
recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales.
Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado
se obtiene añadiendo agua a la disolución de reacción, añadiendo un
disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato
de etilo, etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase
orgánica extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro
o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así
obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario,
mediante procedimientos convencionales, por ejemplo,
recristalización, reprecipitación o cromatografía. Algunas veces
puede obtenerse una pluralidad de compuestos en la presente etapa,
pero el experto en la materia puede juzgar fácilmente qué compuesto
es el compuesto deseado usando los medios habituales (por ejemplo,
medición de una constante de acoplamiento en el espectro de RMN,
etc.) y puede obtenerse el compuesto
deseado.
deseado.
\newpage
E-2
La presente etapa es para preparar el compuesto
(XI) llevando a cabo una adición de Michael usando una amida
metálica en el compuesto (XII).
La presente etapa puede llevarse a cabo mediante
la reacción de adición de la amida metálica derivada de
bencilfeniletilamina descrita en Tetrahedron; Asymmetry, 2, 183
(1991).
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
hidrocarburo alifático tal como hexano, ciclohexano, heptano,
ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como
benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol; o una amida tal como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica,
y es preferentemente un éter (particularmente tetrahidrofurano).
La reacción se lleva a cabo en presencia de una
base. La base que va a emplearse aquí puede ser un
alquil-litio tal como metil-litio o
butil-litio; una disilazida de metal alcalino tal
como hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio o
hexametildisilazida de potasio; o una amida de litio tal como
diisopropilamida de litio o diciclohexilamida de litio, y es
preferentemente un alquil-litio (particularmente
butil-litio).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de
-78ºC a 40ºC, preferentemente de -78ºC a
0ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo, y temperatura de reacción, pero es
normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de 10 minutos
a 4 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado se
recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales.
Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado
se obtiene eliminando el catalizador mediante filtración y
evaporando el filtrado. El compuesto deseado así obtenido puede
purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante
procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización,
reprecipitación o cromatografía.
Etapa
E-3
Esta etapa es para preparar el compuesto (II)
reduciendo el éster del compuesto (XI) obtenido en la etapa
E-2.
La presente etapa se lleva a cabo similarmente a
la etapa D-3
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
F
Etapa
F-1
Esta etapa es para preparar el compuesto (XIV)
mediante enolación del compuesto (XII), que es públicamente
conocido o que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos
públicamente conocidos, con una base, seguido por reacción con un
aldehído.
La presente reacción se lleva a cabo
similarmente a la etapa E-1.
Etapa
F-2
Esta etapa es para preparar el compuesto (VI)
reduciendo el compuesto (XIV) obtenido en la etapa
F-1.
La presente etapa se lleva a cabo similarmente a
(Reacción B-1c).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
G
Etapa
G-1
Esta etapa es para preparar el compuesto (XIV)
haciendo reaccionar el compuesto (XV), que es públicamente conocido
o que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos públicamente
conocidos, con un compuesto de fórmula:
R^{3}-E^{c}-H (en el que R^{3}
y E^{c} tienen los mismos significados que se definen
anteriormente) en presencia de una base.
La presente etapa se lleva a cabo similarmente a
la etapa A-1.
\newpage
Etapa
G-2
Esta etapa es una etapa en la que se hidroliza
el éster del compuesto (XVI) obtenido en G-1
(Reacción G-2a) y luego se amida (Reacción
G-2b).
Reacción
G-2a
La base puede ser preferentemente un carbonato
de metal alcalino tal como carbonato de sodio o carbonato de
potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio
o hidróxido de potasio; o una disolución concentrada de
amoniaco-metanol.
El disolvente que va a emplearse aquí puede ser
preferentemente agua; o una mezcla de un disolvente orgánico tal
como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol o
n-propanol, o un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano
o dioxano, y agua.
La temperatura de reacción y el tiempo de
reacción varían dependiendo del material de partida, disolvente y
reactivo usado, pero la reacción se lleva a cabo normalmente a de
0ºC a 150ºC durante de una a 10 horas con el fin de inhibir
reacciones secundarias.
Después de la reacción, el compuesto deseado se
recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales.
Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado
se obtiene evaporando el filtrado. El compuesto deseado así
obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario,
mediante procedimientos convencionales, por ejemplo,
recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción
G-2b
La reacción se lleva a cabo según procedimientos
convencionales en síntesis de péptidos, por ejemplo, mediante un
procedimiento con éster activado, un procedimiento con anhídrido de
ácido mixto o un procedimiento de condensación.
1) El procedimiento con éster activado se lleva
a cabo haciendo reaccionar el compuesto con un agente de
esterificación activo en un disolvente inerte para preparar un
éster activo y hacerlo reaccionar con
N,O-dimetilhidroxilamina en un disolvente
inerte.
El agente de esterificación activo empleado aquí
puede ser un compuesto N-hidroxílico tal como
N-hidroxisuccinimida,
1-hidroxibenzotriazol o
N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida;
o un compuesto de disulfuro tal como disulfuro de dipiridilo.
Además, la reacción de esterificación activa se lleva a cabo
preferentemente en presencia de un agente de condensación tal como
diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol o trifenilfosfina.
El disolvente que va a emplearse en ambas
reacciones no está particularmente limitado siempre que no inhiba
la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y
puede ser un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o
isobutironitrilo; o una amida tal como formamida, dimetilformamida,
dimetilacetamida, hexametilfosforamida (HMPA) o triamida de
hexametilfósforo (HMPT), y es preferentemente un éter
(particularmente tetrahidrofurano), un nitrilo (particularmente
acetonitrilo) o una amida (particularmente dimetilforma-
mida).
mida).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de
-20ºC a 100ºC para la reacción de esterificación activa,
preferentemente de 0ºC a 50ºC. Para la reacción con el compuesto de
éster activo es de -20ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC
a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es
normalmente de 30 minutos a 24 horas en ambas reacciones,
preferentemente de 1 a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la
reacción, el compuesto deseado se obtiene evaporando el disolvente,
o vertiendo agua sobre el residuo del que se ha evaporado el
disolvente, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por
ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer el
compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua,
secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el
disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse
adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos
convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o
cromatografía.
2) A continuación, el procedimiento con
anhídrido de ácido mixto se lleva a cabo haciendo reaccionar el
compuesto con un agente formador de anhídrido de ácido mixto en
presencia o ausencia de una base (preferentemente en presencia de
una base) en un disolvente inerte para preparar un anhídrido de
ácido mixto, y haciendo reaccionar el anhídrido de ácido mixto con
N,O-dimetilhidroxilamina en un disolvente
inerte.
El agente formador de anhídrido de ácido mixto
empleado aquí puede ser un haluro de oxalilo tal como cloruro de
oxalilo; un éster C_{1}-C_{5} del ácido
clorofórmico tal como cloroformiato de etilo o cloroformiato de
isobutilo; un haluro de alcanoílo C_{1}-C_{5}
tal como cloruro de pivaloílo; o un ácido alquil
C_{1}-C_{4} o diaril
C_{6}-C_{14}-cianofosfórico tal
como ácido dietilcianofosfórico o ácido difenilcianofosfórico, y es
preferentemente un haluro de oxalilo (particularmente cloruro de
oxalilo).
La reacción se lleva a cabo en presencia o
ausencia de una base, pero se lleva a cabo preferentemente en
presencia de una base. La base empleada aquí puede ser un carbonato
de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio
o carbonato de litio; o una amina orgánica tal como trietilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)
o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), y es preferentemente una amina orgánica (particularmente
trietilamina).
La reacción para preparar el anhídrido de ácido
mixto se lleva a cabo preferentemente en presencia de un disolvente.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente
limitado siempre que disuelva el material de partida hasta cierto
punto, y puede ser un hidrocarburo halogenado tal como
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano,
clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol; o una amida tal como formamida,
dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida (HMPA) o
triamida de hexametilfósforo (HMPT), y es preferentemente un
hidrocarburo halogenado (diclorometano).
La temperatura de reacción para la reacción para
preparar el anhídrido de ácido mixto varía dependiendo del
compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de
-50ºC a 100ºC, preferentemente de -10ºC a
50ºC.
El tiempo de reacción para la reacción para
preparar el anhídrido de ácido mixto varía dependiendo del compuesto
de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es normalmente
de 5 minutos a 20 horas, preferentemente de 10 minutos a 10
horas.
A continuación, el disolvente que va a emplearse
para la reacción del anhídrido de ácido mixto y
N,O-dimetilhidroxilamina no está particularmente
limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de
partida hasta cierto punto, y puede ser un éter tal como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; o una amida tal
como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida,
hexametilfosforamida (HMPA) o triamida de hexametilfósforo (HMPT), y
es preferentemente una amida (particularmente
dimetilformamida).
La temperatura de reacción para la reacción con
el anhídrido de ácido mixto varía dependiendo del compuesto de
partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -30ºC a
100ºC, preferentemente de 0ºC a 80ºC.
El tiempo de reacción para la reacción con el
anhídrido de ácido mixto varía dependiendo del compuesto de
partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es normalmente de
5 minutos a 24 horas, preferentemente de 10 minutos a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la
reacción, el compuesto deseado se obtiene evaporando el disolvente,
o vertiendo agua sobre el residuo del que se ha evaporado el
disolvente, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por
ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer el
compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua,
secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el
disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse
adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos
convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o
cromatografía.
3) A continuación, el procedimiento de
condensación se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto con
N,O-dimetilhidroxilamina en un disolvente inerte
usando un agente de condensación y una base.
El agente de condensación empleado aquí puede
ser un éster dialquílico inferior del ácido
azodicarboxílico-trifenilfosfina tal como
azodicarboxilato de dietilo-trifenilfosfina; una
N,N'-dicicloalquilcarbodiimida tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC); un haluro de
2-halo-1-alquilo
inferior-piridinio tal como yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio;
una diarilfosforilazida tal como difenilfosforilazida (DPPA); un
cloroformiato tal como cloroformiato de etilo o cloroformiato de
isobutilo; un cloruro de fosforilo tal como cloruro de
dietilfosforilo; un derivado de imidazol tal como
N,N'-carbodiimidazol (CDI); un derivado de
carbodiimida tal como clorhidrato de
1-etil-3-(3-dietilaminopropil)carbodiimida
(EDAPC); o un derivado de cloruro de sulfonilo tal como cloruro de
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, y es
preferentemente DDC, CDI, yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio,
cloroformiato de isobutilo o cloruro de dietilfosforilo.
La base empleada aquí puede ser una base
orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
4-pirrolidinopiridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)
o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), y es preferentemente trietilamina, diisopropiletilamina,
piridina o 4-pirrolidinopiridina.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y
preferentemente puede ser un hidrocarburo aromático tal como
benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como
diclorometano, cloroformo o dicloroetano; un éster tal como acetato
de etilo o acetato de propilo; un éter tal como éter dietílico,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de
dietilenglicol; una cetona tal como acetona o metiletilcetona; un
compuesto nitro tal como nitrometano; un nitrilo tal como
acetonitrilo o isobutironitrilo; o una amida tal como
dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica, y
es más preferentemente un nitrilo (particularmente acetonitrilo),
un hidrocarburo aromático (particularmente benceno), un hidrocarburo
halogenado (particularmente diclorometano) o un éter
(particularmente tetrahidrofurano).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de 0ºC a 150ºC, preferentemente de 25ºC a 120ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 10 minutos a 48 horas, preferentemente
de una a 24 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal
como acetato de etilo a la mezcla de reacción, lavando con agua,
separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado,
secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el
disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse
adicionalmente, si fuera necesario, según procedimientos
convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o
cromatografía.
Etapa
G-3
Esta etapa es para preparar el compuesto (VI)
haciendo reaccionar el carbanión obtenido mediante tratamiento del
compuesto (XVIII) con una base con el compuesto (XVII) obtenido en
la etapa G-2.
Si el compuesto (XVIII) se trata con una base,
la base empleada puede ser un alquil-litio tal como
metil-litio, butil-litio,
s-butil-litio o
t-butil-litio, y es preferentemente
butil-litio,
s-butil-litio o
t-butil-litio, más preferentemente
butil-litio.
El disolvente que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y
disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un
hidrocarburo alifático o alicíclico tal como hexano o ciclohexano;
un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; o un
éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, y es
preferentemente un hidrocarburo aromático o un éter, más
preferentemente un éter (particularmente tetrahidrofurano).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de -78ºC a 0ºC, preferentemente de
-78ºC a -20ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente
de 10 minutos a 6 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la
reacción, el compuesto deseado se obtiene vertiendo la mezcla de
reacción en una disolución acuosa tal como una disolución acuosa
saturada de cloruro de amonio enfriada, añadiendo un disolvente
inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo,
etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica
extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o
similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así
obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario,
mediante procedimientos convencionales, por ejemplo,
recristalización, reprecipitación o cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
H
Etapa
H-1
Esta etapa es una en la que, después de llevarse
a cabo una reacción de condensación aldólica en el compuesto
(VIII), que es públicamente conocido o que puede obtenerse
fácilmente a partir de compuestos públicamente conocidos (Reacción
H-1a), el éster se reduce (Reacción
H-1b) y, si fuera necesario, se protege el alcohol
primario producido (Reacción H-1c).
Reacción
H-1a
La presente reacción se lleva a cabo en primer
lugar tratando el reactivo con una base para preparar un reactivo
aniónico orgánico y añadiendo el compuesto (VIII) al mismo.
\newpage
El disolvente que va a emplearse aquí puede ser
un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter
de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o
xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; o un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol, y es preferentemente un éter
(particularmente tetrahidrofurano).
El reactivo empleado en la presente reacción no
está particularmente limitado siempre que pueda usarse para
condensaciones aldólicas, pero es preferentemente acetato de
etilo.
La base empleada aquí puede ser un hidruro de
metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o
hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario o
hidróxido de litio; o una base organometálica tal como
butil-litio, diisopropilamida de litio o
bis(trimetilsilil)amida de litio, y es preferentemente
una base organometálica (particularmente
bis(trimetilsilil)amida de litio).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de -100ºC a 50ºC, preferentemente de
-78ºC a 0ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 5 minutos a 12 horas, preferentemente
de 30 minutos a 10 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene recogiendo el compuesto deseado precipitado en la
disolución de reacción mediante filtración, o neutralizando
apropiadamente la disolución de reacción, evaporando el disolvente,
vertiendo agua en la disolución de reacción, añadiendo un disolvente
inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo,
etc.) para llevar a cabo una extracción, lavando la fase orgánica
que contiene el compuesto deseado con agua, secando con sulfato de
magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El
compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si
fuera necesario, según procedimientos convencionales, por ejemplo,
recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción
H-1b
Esta reacción se lleva a cabo similarmente a la
reacción de reducción del éster en la etapa D-3.
Reacción
H-1c
Esta reacción se lleva a cabo similarmente a la
reacción de protección del grupo hidroxilo en la etapa
D-2.
En la presente etapa, el R^{b} deseado puede
obtenerse, si fuera necesario, llevando a cabo una reacción similar
a (\alpha) en (Reacción A-2d).
Etapa
H-2
Esta etapa es para preparar el compuesto (II)
haciendo reaccionar el compuesto (IX) con el compuesto (XIV)
obtenido en la etapa H-1 (Reacción
H-2a); y luego llevando a cabo reacciones similares
(Reacción H-2b) a aquellas en (Reacción
D-3a) a (Reacción D-3d).
Reacción
H-2a
Esta etapa se realiza llevando a cabo una
reacción similar a <Procedimiento 1> de (Reacción
A-1a), o llevando a cabo una reacción similar a
(\beta) de <Procedimiento 1> de (Reacción
A-1a), después de llevar a cabo una reacción
similar a (Reacción C-1b).
Reacción
H-2b
Esta reacción se lleva a cabo similarmente a
(Reacción D-3a) a (Reacción
D-3d).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
I
Etapa
I-1
Esta etapa es para preparar el compuesto (IIa)
llevando a cabo una reacción de acilación (Reacción
I-1a) en el compuesto (XV), que es públicamente
conocido o que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos
públicamente conocidos, seguido por llevar a cabo una reacción de
Bischler-Napieralski (Reacción
I-1b), y reduciendo el compuesto así obtenido
(Reacción I-1c).
\newpage
Reacción
I-1a
El disolvente que va a emplearse aquí puede ser
un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter
de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o
xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
dimetílico de dietilenglicol; una amida tal como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica;
o un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano, y es
preferentemente una amida (particularmente dimetilformamida) o un
hidrocarburo halogenado (particularmente diclorometano).
El agente de acilación empleado aquí no está
particularmente limitado siempre que la amida producida sea una
amida apropiada para la reacción de
Bischler-Napieralski, y es preferentemente cloruro
de etilmalonilo.
La base empleada aquí puede ser un carbonato de
metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o
carbonato de litio; o una base orgánica tal como
N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno(DBN),
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)
o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), y es preferentemente carbonato de potasio o
trietilamina.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de -100ºC a 50ºC, preferentemente de
-78ºC a 0ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, la temperatura de
reacción, etc., pero es normalmente de 5 minutos a 12 horas,
preferentemente de 30 minutos a 10 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene recogiendo el compuesto deseado precipitado en la
disolución de reacción mediante filtración, o neutralizando
apropiadamente la disolución de reacción, evaporando el disolvente,
vertiendo agua en la disolución de reacción, añadiendo un disolvente
inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo,
etc.) para realizar una extracción, lavando la fase orgánica que
contiene el compuesto deseado con agua, secando con sulfato de
magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El
compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si
fuera necesario, según procedimientos convencionales, por ejemplo,
recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción
I-1b
Esta reacción se lleva a cabo en oxicloruro de
fósforo.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de 25ºC a 120ºC, preferentemente de 50ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 5 minutos a 48 horas, preferentemente
de una hora a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la
reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de
la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por
ejemplo el compuesto deseado puede obtenerse mediante filtración
del compuesto deseado precipitado en la disolución de reacción o
mediante evaporación de la fase orgánica resultante después de
neutralizar apropiadamente la disolución de reacción, filtrando,
evaporando el disolvente, vertiendo agua en la disolución de
reacción, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo,
benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para realizar una extracción,
lavando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado con agua
y luego secando con sulfato de magnesio anhidro o similares. El
compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si
fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por
ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción
I-1c
En esta reacción, después de llevarse a cabo una
reacción similar a la reducción catalítica en (Reacción
A-2a), se lleva a cabo una reacción similar a
(Etapa D-3).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
J
Etapa
J-1
Esta etapa es para preparar el compuesto (IIa)
en forma ópticamente activa introduciendo un grupo auxiliar quiral
en el compuesto (XVI), que es públicamente conocido o que puede
obtenerse fácilmente a partir de compuestos públicamente conocidos
(Reacción J-1a), introduciendo una cadena lateral al
mismo (Reacción J-1b) y eliminando el grupo
auxiliar quiral (Reacción J-1c).
Reacción
J-1a
El disolvente que va a emplearse aquí puede ser
un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; o un
éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol, y es
preferentemente un hidrocarburo aromático (particularmente
tolueno).
El grupo que introduce el grupo auxiliar quiral
empleado aquí no está particularmente limitado siempre que se use
normalmente, y puede ser
N,N-dimetil-N'-[(S/R)-2-(3,3-dimetil-1-metoxibutil)]formamidina,
N,N-dimetil-N'-[(S/R)-2-(3-metil-1-metoxibutil)]formamidina
o
N,N-dimetil-N'-((S/R)-2-(3-metil-1-metoxipentil)]formamidina,
y es preferentemente
N,N-dimetil-N'-[(S)-2-(3,3-dimetil-1-metoxibutil)]formamidina
o
N,N-dimetil-N'-[(R)-2-(3,3-dimetil-1-metoxibutil)]formamidina.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de 50ºC a 200ºC, preferentemente de 100ºC a 150ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de una hora a 72 horas, preferentemente
de 12 horas a 48 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la
reacción, el compuesto deseado se obtiene vertiendo la mezcla de
reacción en una disolución acuosa tal como una disolución acuosa
saturada de cloruro de amonio enfriada, añadiendo un disolvente
inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo,
etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica
extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o
similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así
obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario,
según procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización,
reprecipitación o
cromatografía.
cromatografía.
Reacción
J-1b
El disolvente que va a emplearse aquí puede ser
un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter
de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o
xileno; o un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de
dietilenglicol, y es preferentemente un éter (particularmente el
tetrahidrofurano).
El reactivo empleado aquí es un éter silílico de
2-halógeno-1-hidroxietilo,
preferentemente éter t-butildimetilsilílico de
2-bromo-1-hidroxietilo.
La base empleada aquí puede ser una base
organometálica tal como butil-litio,
diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida
de litio, y es preferentemente butil-litio.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de -90ºC a 0ºC, preferentemente de
-78ºC a -20ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 5 minutos a 12 horas, preferentemente
de 30 minutos a 3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se
obtiene añadiendo metanol y evaporando luego el disolvente. El
compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si
fuera necesario, según procedimientos convencionales, por ejemplo,
recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción
J-1c
El disolvente que va a emplearse aquí puede ser
un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de
dietilenglicol; o un alcohol tal como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol,
isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico,
dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol o metil
cellosolve, y es preferentemente un alcohol (particularmente
etanol).
El ácido que va a emplearse aquí no está
particularmente limitado siempre que se use en reacciones habituales
como un catalizador ácido, y preferentemente puede ser un ácido
orgánico tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico,
ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
ácido canforsulfónico, ácido trifluoroacético o ácido
trifluorometanosulfónico, y es preferentemente ácido acético.
El reactivo empleado aquí es hidrazina,
preferentemente hidrazina monohidratada.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es
normalmente de -20ºC a 50ºC, preferentemente de 0ºC a
25ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
disolvente, compuesto de partida, reactivo, temperatura de reacción,
etc., pero es normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferentemente
de una hora a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según
procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la
reacción, el compuesto deseado se obtiene vertiendo la mezcla de
reacción en una disolución acuosa tal como una disolución acuosa
saturada de cloruro de amonio enfriada, añadiendo un disolvente
inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo,
etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica
extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o
similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así
obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario,
según procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización,
reprecipitación o
cromatografía.
cromatografía.
La pureza óptica del compuesto deseado puede
medirse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo,
análisis por HPLC quiral o similares.
Los compuestos de la presente invención (I) o
sales farmacológicamente aceptables de los mismos ejercen tanto
actividad inhibidora de la acetilcolinesterasa como actividad
inhibidora de la recaptación de serotonina. Además, los compuestos
de la presente invención (I) presentan una excelente
farmacodinámica, tal como absorción, distribución y semivida de
eliminación de la circulación sanguínea, y su toxicidad para órganos
tales como el hígado y riñón es baja. Por tanto, los compuestos de
la presente invención (I) son útiles como remedios y
particularmente son útiles como agentes profilácticos o terapéuticos
para diversos trastornos neurológicos.
En los casos en los que los compuestos de la
presente invención se usan como agentes profilácticos o terapéuticos
para los trastornos descritos anteriormente, los compuestos
expresados por la fórmula general (I) descrita anteriormente o
sales o ésteres farmacológicamente aceptables de los mismos pueden
administrarse por vía oral en formulaciones tales como comprimidos,
cápsulas, gránulos, polvos o jarabes, o administrarse por vía no
oral en formulaciones tales como inyecciones, supositorios, parches
o formulaciones para aplicación externa, mezclando opcionalmente
con un diluyente y excipiente farmacológicamente aceptables,
etc.
Los preparados se preparan mediante
procedimientos convencionalmente conocidos usando aditivos tales
como excipientes (por ejemplo, excipientes orgánicos que incluyen
derivados de azúcar tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol
y sorbitol; derivados de almidón tales como almidón de maíz, almidón
de patata, \alpha-almidón y dextrina; derivados
de celulosa tales como celulosa cristalina; goma arábiga; dextrano;
pululano; y excipientes inorgánicos que incluyen derivados de
silicato tales como ácido silícico anhidro ligero, silicato de
aluminio sintético, silicato de calcio y aluminometasilicato de
magnesio; fosfatos tales como hidrogenofosfato de calcio;
carbonatos tales como carbonato de calcio; y sulfatos tales como
sulfato de calcio), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico,
sales metálicas de ácido esteárico tales como estearato de calcio y
estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras tales como
cera de abeja y espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos
tales como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de
sodio; DL-leucina; laurilsulfatos tales como
laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de magnesio; silicatos tales
como anhídrido silícico e hidrato silícico; y pueden enumerarse los
derivados de almidón descritos anteriormente), aglutinantes (por
ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, Macrogol y excipientes similares descritos
anteriormente), disgregantes (por ejemplo, derivados de celulosa
tales como hidroxipropilcelulosa de baja sustitución,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y
carboximetilcelulosa de sodio internamente reticulada; derivados de
almidón/celulosa químicamente modificados tales como
carboximetilalmidón, carboximetilalmidón de sodio,
polivinilpirrolidona reticulada;), emulsionantes (por ejemplo,
arcilla coloidal tal como bentonita y veegum; hidratos metálicos
tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio;
tensioactivos aniónicos tales como laurilsulfato de sodio y
estearato de calcio; tensioactivos catiónicos tales como cloruro de
benzalconio; y tensioactivos no iónicos tales como éteres
alquílicos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de
polioxietilensorbitano y ésteres de sacarosa de ácidos grasos),
estabilizadores (por ejemplo, para-oxibenzoatos
tales como metilparabeno y propilparabeno; alcoholes tales como
clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de
benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido
deshidroacético; y ácido sórbico), aromas (por ejemplo,
edulcorantes convencionalmente empleados, acidificantes y aromas), y
diluyentes,
etc.
etc.
La dosificación varía dependiendo de los
síntomas, edad, etc. del paciente. Por ejemplo, en el caso de
administración por vía oral, es deseable administrar 1 mg
(preferentemente 30 mg) como límite inferior y 2000 mg
(preferentemente 1500 mg) como límite superior de una vez para un
adulto y de una a seis veces al día dependiendo de los síntomas. En
el caso de administración intravenosa, es deseable administrar 0,5
mg (preferentemente 5 mg) como límite inferior y 500 mg
(preferentemente 250 mg) como límite superior de una vez para un
adulto y de una a seis veces al día dependiendo de los
síntomas.
\newpage
Ejemplo
1
Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) a hidruro de
sodio (1,94 g, 45 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. A la
suspensión se añadió una disolución de
1-(3-hidroxifenil)etanona (5,05 g, 37 mmol)
en tetrahidrofurano en un baño de hielo. Después de agitar la
mezcla durante 15 minutos se añadió gota a gota cloruro de
dimetilcarbamilo (1,7 ml, 19 mmol) a la mezcla y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la
mezcla de reacción se añadió disolución acuosa saturada de cloruro
sódico. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua y disolución saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto
deseado (6,54 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,60 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,34 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,46 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,70 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=7,9 Hz).
Se disolvieron dimetilcarbamato de
3-acetilfenilo (1,30 g, 6,3 mmol) obtenido en el
Ejemplo 1a y 4-(trifluorometil)benzaldehído (1,25 g, 6,9
mmol) en etanol (35 ml). Se añadió hidróxido de potasio (42 mg, 0,63
mmol) a la disolución de etanol y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de
reacción y la fase acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una
columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado
(1,74 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,04
(3H, s), 3,14 (3H, s), 7,38 (1H, dd, J=8,1 Hz, 1,4 Hz),
7,49-7,57 (2H, m), 7,68 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,73-7,77 (3H, m), 7,82 (1H, d, J=13,8 Hz), 7,86
(1H, d, J=7,2 Hz).
Se disolvió dimetilcarbamato de
3-[3-(4-trifluorometil)fenil]acriloil]fenilo
(1,71 g, 5,2 mmol) obtenido en el Ejemplo 1b en acetato de etilo
(50 ml). A la disolución se añadió paladio al 5% sobre carbón (40
mg) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno
a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se eliminó
mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida
para proporcionar el producto deseado bruto que se usó en la
siguiente etapa de reacción sin purificación.
El producto bruto de dimetilcarbamato de
3-[3-[(4-trifluorometil)fenil]propionil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 1c se disolvió en metanol (60 ml). A la
disolución se añadió lentamente borohidruro de sodio (216 mg, 5,7
mmol) en un baño de hielo y la mezcla resultante se agitó durante 1
hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el metanol se
evaporó a presión reducida y el residuo acuoso se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice para
proporcionar el compuesto deseado (1,63 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,96-2,15 (2H, m), 2,62-2,84 (2H,
m), 3,00 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,65 (1H, dd, J=7,5 Hz, 5,4 Hz),
7,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=7,7 Hz),
7,26-7,35 (3H, m), 7,52 (1H, d, J=8,1 Hz).
Se disolvieron dimetilcarbamato de
3-[1-hidroxi-3-[(4-trifluorometil)fenil]propil]fenilo
(372 mg, 1,1 mmol) obtenido en el Ejemplo 1d y trifenilfosfina (349
mg, 1,3 mmol) en diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno. A
la disolución se añadió tetrabromuro de carbono (441 mg, 1,3 mmol)
en un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar
el producto deseado bruto que se usó en la siguiente etapa de
reacción sin purificación.
Se añadió una disolución de etilamina al 40% en
metanol (5 ml) al producto bruto de dimetilcarbamato de
3-[1-bromo-3-[(4-trifluorometil)fenil]propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 1d y la mezcla se agitó durante la noche. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se
repartió entre disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y
disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice
para dar dimetilcarbamato de
3-[1-metilamino-3-[(4-trifluorometil)fenil]propil]fenilo
(209 mg). El producto se trató con disolución de cloruro de
hidrógeno/acetato de etilo 1 N para proporcionar el compuesto del
título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,39 (3H, s), 2,51-2,61 (3H, m),
2,78-2,81 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,85
(1H, s a), 7,19-7,24 (4H, m),
7,45-7,49 (4H, m), 9,90 (1H, s a), 10,30 (1H, s
a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se trató 4-metoxibenzaldehído
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1
para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,39 (3H, s), 2,34-2,52 (3H, m),
2,70-2,76 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,74
(3H, s), 3,84 (1H, s a), 6,77 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,6
Hz), 7,21 (1H, dd, J=6,4 Hz, 2,5 Hz), 7,23 (1H, s),
7,43-7,48 (2H, m), 9,83 (1H, s a), 10,20 (1H, s
a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añadieron ácido fórmico (10 ml) y disolución
acuosa de formaldehído al 35% (10 ml) a dimetilcarbamato de
3-[3-(4-metoxifenil)-1-metilaminopropil]fenilo
(500 mg, 1,4 mmol) obtenido en el Ejemplo 2 y la mezcla se agitó a
90ºC durante 2 horas. Después de enfriarse la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con disolución acuosa
de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla neutralizada se extrajo con
éter y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo: metanol = 80 : 20 como eluyente para dar dimetilcarbamato de
3-[1-dimetilamino-3-(4-metoxifenil)propil]fenilo.
El producto se trató con disolución de cloruro de hidrógeno/acetato
de etilo 1 N para proporcionar el compuesto del título como un
sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,33-2,39 (1H, m), 2,44-2,57 (2H,
m), 2,60 (3H, s a), 2,66 (3H, s a), 2,74-2,81 (1H,
m), 3,03 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,78 (3H, s),
3,95-3,99 (1H, m), 6,81 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,02
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,21 (1H, s), 7,25-7,31 (2H, m),
7,50 (2H, t, J=7,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se trató
3,4-dimetoxibenzaldehído usando procedimientos
similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,39 (3H, s), 2,33-2,60 (3H, m),
2,78-2,83 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,82
(3H, s), 3,83 (1H, s a), 3,85 (3H, s), 6,65-6,76
(3H, m), 7,20-7,22 (2H, m),
7,45-7,47 (2H, m), 9,88 (1H, s a), 10,20 (1H, s
a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se trató
benzo[1,3]dioxol-5-carboaldehído
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,40 (3H, s), 2,32-2,50 (3H, m),
2,67-2,71 (1H, m), 3,06 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,87
(1H, s a), 5,87 (2H, s), 6,55 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,61 (1H, s), 6,66
(1H, d, J=7,9 Hz), 7,19-7,25 (1H, m), 7,29 (1H, s),
7,44-7,48 (2H, m), 9,84 (1H, s a), 10,18 (1H, s
a).
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
Ejemplo
6
Se disolvió dimetilcarbamato de
3-[3-(4-metoxifenil)-1-metilaminopropil]fenilo
(342 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 2 en tetrahidrofurano (5
ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la disolución se añadió
dicarbonato de di-terc-butilo (262
mg, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Después de la evaporación del disolvente de la mezcla de
reacción a presión reducida, el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano:
acetato de etilo = 80 : 20 como eluyente para proporcionar el
compuesto deseado (420 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,54 (9H, s), 2,11-2,26 (2H, m), 2,66 (5H, s a),
3,05 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,26 (0,5H, s a), 5,55
(0,5H, s a), 6,89 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,06-7,15 (2H,
m), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,36 (1H, t, J=8,1 Hz).
Se disolvió
N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-metoxifenil)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (300 mg, 0,68 mmol) obtenido en el
Ejemplo 2a en metanol (3 ml) y a la disolución se añadió disolución
acuosa de hidróxido de litio 1 N (3 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se
repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice
usando hexano : acetato de etilo = 80 : 20 como eluyente para
proporcionar el compuesto deseado (245 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,50 (9H, s), 2,10-2,22 (2H, m), 2,64 (5H, s a),
3,80 (3H, s), 5,23 (0,5H, s a), 5,50 (0,5H, s a), 6,83 (2H, d,
J=8,6 Hz), 7,01-7,12 (2H, m), 7,15 (2H, d, J=8,6
Hz), 7,31 (1H, t, J=8,0 Hz).
Se disolvió
N-[1-(3-hidroxifenil)-3-(4-metoxifenil)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (250 mg, 0,67 mmol) obtenido en el
Ejemplo 6b en tetrahidrofurano (2 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno y a la disolución se añadieron secuencialmente
trietilamina (0,16 ml, 1,3 mmol) e isocianato de etilo (0,11 ml, 1,3
mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
1 hora y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando
hexano : acetato de etilo = 90 : 10 como eluyente para dar el
compuesto deseado (198 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,21 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 2,06-2,19 (2H,
m), 2,60 (5H, s a), 3,27-3,38 (2H, m), 3,79 (3H,
s), 5,00 (1H, s a), 5,20 (0,5H, s a), 5,45 (0,5H, s a), 6,84 (2H,
d, J=8,6 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,13 (2H, d, J=8,6
Hz), 7,30 (1H, t, J=8,0 Hz).
Se disolvió
N-[1-[(3-etilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-metoxifenil)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (198 mg, 0,45 mmol) obtenido en el
Ejemplo 6c en acetato de etilo (3 ml) y a la disolución se añadió
disolución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 N (1 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se
concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato
de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo : metanol = 80 : 20 como eluyente para dar etilcarbamato de
3-[3-(4-metoxifenil)-1-metilaminopropil]fenilo
(133 mg). El producto se trató con disolución de cloruro de
hidrógeno/acetato de
\hbox{etilo 1 N para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.}
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,23 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,38 (3H, s), 2,33-2,52 (3H,
m), 2,70-2,75 (1H, m), 3,28-3,36
(2H, m), 3,74 (3H, s), 3,84 (1H, s a), 5,16 (1H, t, J=5,7 Hz), 6,77
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,1 Hz),
7,26 (1H, s), 7,39-7,47 (2H, m), 9,80 (1H, s a),
10,17 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se disolvió
3-hidroxibenzaldehído (25,7 g, 210 mmol) en etanol
(70 ml) y a la disolución se añadieron ácido malónico (25,7 g) y la
sal del ácido acético de metilamina (38,6 g). La mezcla resultante
se calentó a reflujo durante 3 horas. Los cristales que
precipitaron en la mezcla de reacción se recogieron mediante
filtración para proporcionar el compuesto deseado (24,1 g).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 2,23 (3H, s), 2,30 (1H, dd,
J=15,5, 4,1 Hz), 2,42-2,4B (1H, m),
3,89-3,92 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J=7,8,1,7 Hz),
6,78-6,81 (2H, m), 7,15 (1H, t, J=7,8 Hz), 9,50 (1H,
sa).
Se disolvió el ácido
3-(3-hidroxifenil)-3-metilaminopropiónico
(24,1 g) obtenido en el Ejemplo 7a en etanol (200 ml) y a la
disolución se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (10
ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. La
mezcla de reacción se neutralizó con disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y el disolvente se eliminó a presión
reducida. La disolución acuosa residual se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto
deseado que se usó en la siguiente etapa de reacción sin más
purificación.
El producto bruto de
3-(3-hidroxifenil)-3-metilaminopropionato
de etilo obtenido en el Ejemplo 7b se disolvió en tetrahidrofurano
(200 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la disolución se añadió
dicarbonato de di-terc-butilo (32
g, 150 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice
usando hexano : acetato de etilo = 70 : 30 como eluyente para
proporcionar el compuesto deseado (37 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,24
(3H, t, J=7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 2,64 (3H, sa),
2,84-2,96 (2H, m), 4,10-4,16 (2H,
m), 5,64 (1/2H, sa), 5,82 (1/2H, sa), 6,74-6,76 (2H,
m), 6,8 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,20 (1H, t, J=8,1 Hz).
Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) a hidruro de
sodio (1,01 g, 23 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la
mezcla se añadió una disolución de
3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino]-3-(3-hidroxifenil)propionato
de etilo (5,00 g, 16 mmol) obtenido en el Ejemplo 7c en
tetrahidrofurano en un baño de hielo. Después de agitar la mezcla
resultante durante 20 minutos se añadió gota a gota cloruro de
dimetilcarbamilo (1,7 ml, 19 mmol) y la mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
repartió entre disolución acuosa saturada de cloruro sódico y
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando
hexano: acetato de etilo = 60 : 40 para proporcionar el compuesto
deseado (4,85 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,24
(3H, t, J=7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 2,67 (3H, sa),
2,90-2,93 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
4,11-4,15 (2H, m), 5,67 (1/2H, sa), 5,85 (1/2H, sa),
6,99 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J=7,9,2,0 Hz), 7,10 (1H, sa), 7,32 (1H,
t, d=7,9 Hz).
Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) a hidruro de
litio y aluminio (770 mg, 20 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno
y a la mezcla se añadió una disolución de tetrahidrofurano de
3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino]-3-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propionato
de etilo (4,01 g 10 mmol) obtenido en el Ejemplo 7d a
-78ºC. Después de agitar la mezcla durante 20 minutos,
la mezcla se calentó lentamente a 0ºC y luego se agitó durante 30
minutos. A la mezcla de reacción se añadió secuencialmente agua
(0,8 ml), disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,8 ml) y
agua (0,8 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Después de la adición de sulfato de magnesio
anhidro a la mezcla, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano :
acetato de etilo = 20 : 80 como eluyente para proporcionar el
compuesto deseado (2,40 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,51 (9H, s), 1,92-1,97 (1H, m),
2,14-2,21 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11
(3H, s), 3,48-3,54 (1H, m),
3,58-3,62 (1H, m), 3,75 (1H, sa),
5,57-5,60 (1H, m), 7,04-7,06 (2H,
m), 7,13-7,15 (1H, m), 7,34 (1H, t, J=8,2 Hz).
Se disolvió
N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (200 mg, 0,56 mmol) obtenido en el
Ejemplo 7e en tetrahidrofurano (2 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno. A la disolución se añadieron secuencialmente
trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,06
ml, 0,68 mmol) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró a presión reducida para dar un
metanosulfonato. Por otra parte se añadió
N,N-dimetilformamida (2 ml) a hidruro de sodio (30
mg, 0,63 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una
disolución de 4-(trifluorometil)fenol (110 mg, 0,63 mmol) en
N,N-dimetilformamida a la suspensión de hidruro de
sodio en un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A
esta mezcla de reacción se añadió una disolución del
metanosulfonato obtenido anteriormente en
N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
repartió entre agua y éter. La fase orgánica se lavó con disolución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice
usando hexano : acetato de etilo = 50 : 50 como eluyente para
proporcionar el compuesto deseado (243 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,39 (9H, s), 2,34-2,47 (2H, m), 2,62 (3H, s), 3,02
(3H, s), 3,11 (3H, s), 4,07 (2H, sa), 5,57 (1H, sa), 6,95 (2H, d,
J=8,6 Hz), 7,05-7,06 (2H, m),
7,14-7,16 (1H, m), 7,34 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,54
(2H, d, J=8,6 Hz).
Se trató
N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-[(4-trifluorometil)fenoxi]propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 7f usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54 (3H, s), 2,58-2,65 (1H, m), 2,98 (3H, s),
2,98-3,07 (1H, m), 3,07 (3H, s),
3,68-3,72 (1H, m), 4,01-4,05 (1H,
m), 4,31-4,34 (1H, m), 6,86 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,18
(1H, d, J=7,4 Hz), 7,31 (1H, s), 7,42-7,50 (4H,
m).
EM (FAB) m/z: 397 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se trató 4-metoxifenol usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g
para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,50-2,57 (1H, m), 2,53 (3H, s),
2,93-3,01 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s),
3,57-3,61 (1H, m), 3,73 (3H, s),
3,91-3,94 (1H, m), 4,32-4,35 (1H,
m), 6,73-6,78 (4H, m), 7,18 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,34
(1H, s), 7,41-7,49 (2H, m).
EM (EI) m/z: 358 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se trató 4-metilfenol usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g
para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,24 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,53-2,58 (1H, m),
2,92-2,99 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s),
3,56-3,62 (1H, m), 3,91-3,94 (1H,
m), 4,32-4,36 (1H, m), 6,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,02
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,34 (1H, s),
7,39-7,47 (2H, m).
EM (FAB) m/z: 343 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se trató 4-clorofenol usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g
para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,53 (3H, s), 2,53-2,58 (1H, m),
2,94-3,01 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s),
3,58-3,63 (1H, m), 3,94-3,96 (1H,
m), 4,30-4,33 (1H, m), 6,73 (2H, d, J=9,0 Hz),
7,15-7,19 (3H, m), 7,31 (1H, s),
7,31-7,45 (2H, m).
EM (FAB) m/z: 363 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se trató 4-fluorofenol usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 7f para proporcionar
el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,40
(9H, s), 2,30-2,42 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,02 (3H,
s), 3,11 (3H, s), 3,94-3,98 (2H, m), 5,56 (1H, sa),
6,80-6,84 (2H, m), 6,96 (2H, t, J=8,6 Hz),
7,04-7,05 (2H, m), 7,13-7,15 (1H,
m), 7,34 (1H, t, J=8,3 Hz).
Se trató
N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-fluorofenoxi)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 11a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo. RMN ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,53 (3H, s),
2,53-2,59 (1H, m), 2,94-3,05 (1H,
m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,59-3,63 (1H, m),
3,92-3,96 (1H, m), 4,31-4,34 (1H,
m), 6,73-6,78 (2H, m), 6,91 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,18
(1H, d, J=6,7 Hz), 7,32 (1H, s), 7,42-7,47 (2H,
m).
EM (FAB) m/z: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se trató
N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-fluorofenoxi)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 11a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6b para proporcionar
el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,41 (9H, s a), 2,30-2,43 (2H, m), 3,97 (2H, s a),
5,52 (1H, s a), 5,98 (0,5H, s a), 6,40 (0,5H, s a),
6,76-6,86 (5H, m), 6,95 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,21 (1H,
t, J=7,8 Hz).
Se trató
N-[3-[(4-fluorofenoxi)-1-(3-hidroxifenil)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 12a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0,88 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,53 (3H, s), 2,52-2,59 (1H,
m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,25-3,31
(2H, m), 3,57-3,61 (1H, m),
3,92-3,95 (1H, m), 4,30-4,34 (1H,
m), 5,04-5,09 (1H, m), 6,73 (2H, dd, J=9,0 Hz, 4,3
Hz), 6,91 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,21-7,24 (1H, m), 7,36
(1H, s), 7,41-7,44 (2H, m), 9,88 (1h, s a), 10,22
(1H, s a).
EM(FAB) m/z: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se disolvió
N-[3-[(4-fluorofenoxi)-1-(3-hidroxifenil)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (100 mg, 0,27 mmol) obtenido en el
Ejemplo 12a en diclorometano (1 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno
y a la disolución se añadieron trietilamina (0,045 ml, 0,32 mmol) y
anhídrido acético (0,030 ml, 0,32 mmol). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica
se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de
gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 80 : 20 a 75 : 25
como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (98,7 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,40 (9H, s), 2,40 (3H, s), 2,34-2,57 (2H, m), 2,62
(3H, s), 3,97-3,99 (2H, m),
5,54-5,87 (1H, m), 6,82 (2H, dd, J=9,1 Hz, 4,3 Hz),
6,94-6,83 (3H, m), 7,02 (1H, d, J=6,2 Hz), 7,18
(1H, d, J=7,1 Hz), 7,36 (1H, t, J=8,1 Hz).
Se trató acetato de
3-[1-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 13a usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,28 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,51-2,60 (1H, m),
2,95-3,01 (1H, m), 3,56-3,61 (1H,
m), 3,92-3,96 (1H, m), 4,35 (1H, s a), 6,72 (2H, dd,
J=8,8 Hz, 4,3 Hz), 6,91 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J=7,7 Hz),
7,34 (1H, s), 7,43-7,50 (2H, m), 9,97 (1H, s a),
10,30 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 318 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se trató cloruro de
2,2-dimetilpropionilo usando procedimientos
similares a aquellos descritos en el Ejemplo 13 para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,33 (s, 9 H), 2,54 (3H, s), 2,48-2,57 (1H, m),
2,96-3,01 (1H, m), 3,55-3,59 (1H,
m), 3,91-3,96 (1H, m), 4,32-4,36
(1H, m), 6,73 (2H, dd, J=9,1 Hz, 4,3 Hz), 6,91 (2H, t, J=9,1 Hz),
7,11 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,30 (1H, s), 7,43-7,50 (2H,
m), 9,98 (1H, s a), 10,38 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 360 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se trató 4-clorobenzaldehído
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1
para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,39 (3H, s), 2,39-2,56 (3H, m), 2,75 (1H, s a),
3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,83 (1H, s a), 7,05 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17-7,23 (2H, m),
7,40-7,49 (2H, m), 9,85 (1H, s a), 10,25 (1H, s
a).
EM (FAB) m/z: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se trató 4-hidroxibenzaldehído
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
de 7a a 7c para proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,51 (9H, s), 1,91-1,98 (1H, m),
2,13-2,20 (1H, m), 2,43 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,10
(3H, s), 3,48-3,58 (2H, m), 3,74 (1H, s a),
5,57-5,61 (1H, m), 7,10 (2H, dt, J=8,6, 1,9 Hz),
7,28 (2H, d, J=8,6 Hz).
Se trató
3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino]-3-(4-hidroxifenil)propionato
de etilo obtenido en el Ejemplo 16a usando procedimientos similares
a aquellos descritos en el Ejemplo 7d y 7e para proporcionar el
compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,40 (9H, s), 2,29-2,44 (2H, m), 2,60 (3H, s), 3,01
(3H, s), 3,10 (3H, s), 3,98 (2H, s a), 5,56 (1H, s a), 6,81 (2H, d,
J=8,8 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,8 Hz),
7,28-7,30 (2H,
m).
m).
\newpage
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-clorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 6d para proporcionar el
compuesto del título como sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,51 (3H, s), 2,51-2,59 (1H, m),
2,94-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,55-3,59 (1H, m), 3,91-4,13 (1H,
m), 4,30-4,34 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=9,0 Hz),
7,15-7,19 (4H, m), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz).
IR (KBr) \mu_{máx}cm^{-1}: 3430, 2942
2765, 2699, 1725.
EM (FAB) m/z: 363 ([M+H]^{+}), 332,
273, 242, 207.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-trifluorometilfenol usando procedimientos
similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (3H, s), 2,58-2,64 (1H, m),
2,99-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,64-3,68 (1H, m), 3,99-4,03 (1H,
m), 4,32-4,35 (1H, m), 6,85 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,19
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6
Hz).
EM (FAB) m/z: 397 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se trataron
N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-metoxifenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,51 (3H, s), 2,51-2,54 (1H, m),
2,92-2,97 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,53-3,58 (1H, m), 3,73 (3H, s),
3,90-3,92 (1H, m) 4,34-4,36 (1H, m),
6,72-6,81 (4H, m), 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,60
(2H, d, J=8,4 Hz).
EM (FAB) m/z: 359 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se trató acetato de amonio usando procedimientos
similares a aquellos descritos en del ejemplo 7a a 7e para
proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,40 (9H, s a) 2,22 (2H, s a), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,84-3,96 (2H, m), 4,92 (1H, s a), 5,18 (1H, s a),
6,81 (2H, dd, J=8,8 Hz, 4,3 Hz), 6,95 (2H, t, J=8,8 Hz),
7,00-7,05 (2H, m), 7,21 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,31 (1H,
t, J=7,8 Hz).
Se trató
[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-fluorofenoxi)propil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 19a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo.
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,35-2,39 (1H, m), 2,69-2,74 (1H,
m), 2,88 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,64-3,71 (1H, m),
3,91-3,96 (1H, m), 4,53 (1H, s a), 6,74 (2H, dd,
J=8,9 Hz, 4,3 Hz), 6,90 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,0 Hz),
7,31-7,39 (3H, m), 8,71 (3H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se añadió N,N-dimetilformamida
(2 ml) a hidruro de sodio (12 mg, 0,28 mmol) bajo una atmósfera de
nitrógeno, y a la mezcla se añadió una disolución de
[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-fluorofenoxi)propil]carbamato
de t-butilo (100 mg, 0,23 mmol) obtenido en el
Ejemplo 19a en N,N-dimetilformamida en un baño de
hielo. Después de agitar la mezcla resultante durante 20 minutos, a
la misma se añadió gota a gota yoduro de etilo (0,022 ml, 0,28
mmol) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano :
acetato de etilo = 90 : 10 a 70 : 30 como eluyente para
proporcionar el compuesto deseado (63 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,42 (9H, s a), 2,39-2,47 (2H, m), 3,01 (3H, s),
3,02-3,09 (2H, m), 3,10 (3H, s),
3,96-4,05 (2H, m), 5,44 (1H, s a), 6,82 (2H, dd,
J=8,9 Hz, 4,3 Hz), 6,96 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,04 (1H, t, J=7,9 Hz),
7,09 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,32 (1H, t, J=7,9 Hz).
Se trató
N-[1-(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil)-3-(4-fluorofenoxi)propil)-N-etilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 20a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo. RMN ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,46 (3H, t, J=7,2 Hz),
2,60-2,65 (1H, m), 2,83-3,00 (2H,
m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,06-3,11 (1H, m),
3,52-3,57 (1H, m), 3,86-3,90 (1H,
m), 4,40 (1H, s a), 6,71 (2H, dd, J=9,0 Hz, 4,3 Hz), 6,90 (2H, t,
J=9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,37 (1H, s), 7,43 (1H, t, J=7,8
Hz), 7,51 (1H, d, J=7,8 Hz), 9,97 (1H, s a), 10,34 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se trató 1-yodopropano usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 20 para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0,90 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,90-2,01 (2H, m),
2,60-2,67 (1H, m), 2,72 (2H, t, J=8,1 Hz), 3,00
(3H, s), 3,08 (3H, s), 3,07-3,15 (1H, m),
3,52-3,57 (1H, m), 3,83-3,89 (1H,
m), 4,36-4,40 (1H, m), 6,70 (2H, dd, J=8,9 Hz, 4,3
Hz), 6,90 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,19 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,37 (1H, s),
7,43 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,51 (1H, d, J=7,9 Hz), 9,88 (1H, s a),
10,27 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se disolvió
N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (200 mg, 0,57 mmol) en diclorometano (3
ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la disolución se añadió
dicromato de piridinio (320 mg, 0,85 mmol). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la
adición de éter a la mezcla de reacción, los cristales se recogieron
mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de
gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 80 : 20 a 60 : 40
como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (148 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,48 (9H, s), 2,59 (3H, s a), 2,95-3,01 (2H, m),
3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 6,02 (1H, s a), 6,99 (1H, s),
7,05-7,08 (2H, m), 7,35 (1H, t, J=7,9 Hz), 9,80 (1H,
s).
Se añadió tetrahidrofurano (1 ml) a hidruro de
sodio (14 mg, 0,31 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y al
hidruro de sodio se añadió una disolución de bromuro de
(4-fluorobencil)trifenilfosfonio (110 mg,
0,27 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó
durante 2 horas y luego se añadió a la misma
N-metil-N-[1-(3-nitrofenil)-3-oxopropil]carbamato
de t-butilo (72 mg, 0,21 mmol) obtenido en el
Ejemplo 22a. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre disolución
acuosa saturada de cloruro sódico y acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo
= 90 : 10 a 70 : 30 para proporcionar el compuesto deseado (80
mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,41 (4,5H, s), 1,48 (4,5H, s), 2,47-2,90 (5H, m),
3,01 (1,5H, s), 3,02 (1,5H, s), 3,10 (1,5H, s), 3,11 (1,5H, s),
5,61-6,51 (3H, m), 6,96-7,36 (8H,
m).
Se disolvió
N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-4-(4-fluorofenil)-3-butenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (42 mg, 1,3 mmol) obtenido en el
Ejemplo 22b en metanol (1 ml) y a la disolución se añadió paladio al
5% sobre carbón (10 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de
hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora y la mezcla de
reacción se filtró con el fin de eliminar el catalizador. El
filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando
hexano : acetato de etilo = 90 : 10 a 75: 25 como eluyente para
proporcionar el compuesto deseado (40 mg).
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,48 (9H, s), 1,60-1,69 (2H, m), 2,53 (3H, s a),
2,59-2,65 (1H, m), 2,69-2,75 (1H,
m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 5,23 (0,5H, s a), 5,44 (0,5H, s a),
6,94-7,15 (7H, m), 7,30 (1H, t, J=7,9 Hz).
Se trató
N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-4-(4-fluorofenil)butil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 22c usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,39-1,47 (1H, m), 1,52-1,60 (1H,
m), 2,18-2,27 (1H, m), 2,41 (3H, s),
2,40-2,62 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,90
(1H, dd, J=10,5 Hz, 4,4 Hz), 6,90 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,02 (2H, dd,
J=8,6 Hz, 5,5 Hz), 7,19 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,22 (1H, s),
7,41-7,48 (2H, m), 9,83 (1H, s a), 10,16 (1H, s
a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se añadió N,N-dimetilformamida
(1 ml) a hidruro de sodio (14 mg, 0,32 mmol) bajo una atmósfera de
nitrógeno y al hidruro de sodio se añadió una disolución de
N-[3-(4-fluorofenoxi)-1-(3-hidroxifenil)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (100 mg, 0,27 mmol) obtenido en el
Ejemplo 12a en N,N-dimetilformamida en un baño de
hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos y a esta mezcla se
añadió cloruro de dietilcarbamilo (0,041 ml, 0,32 mmol). La mezcla
resultante se agitó durante 1 hora y la mezcla de reacción se
repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una
columna de gel de sílice usando cloruro de metileno : acetato de
etilo = 10 : 90 como eluyente para proporcionar el compuesto
deseado (108 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 1,19-1,28 (6H, m), 1,40
(9H, s), 2,31-2,44 (2H, m), 2,62 (3H, s),
3,37-3,47 (4H, m), 3,97-3,99 (2H,
m), 5,56 (1H, sa), 6,81-6,84 (2H, m), 6,96 (2H, t,
J=8,6 Hz), 7,05-7,11 (2H, m),
7,12-7,16 (1H, m), 7,34 (1H, t, J=8,2 Hz).
Se trató
N-[1-[(3-dietilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-fluorofenoxi)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 23a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo. RMN ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,29 (6H, m),
2,55 (3H, s), 2,55-2,62 (1H, m),
2,98-3,04 (1H, m), 3,36-3,45 (4H,
m), 3,59-3,64 (1H, m), 3,94-3,98
(1H, m), 4,33-4,36 (1H, m),
6,74-6,78 (2H, m), 6,92 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,21 (1H,
d, J=7,5 Hz), 7,34 (1H, s), 7,43-7,50 (2H, m).
EM (FAB) m/z: 375 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Se trató cloruro de diisopropilcarbamilo usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 23 para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,28 (12H, sa), 2,54 (3H, s), 2,54-2,59 (1H, m),
2,95-3,02 (1H, m), 3,57-3,62 (1H,
m), 3,92-3,99 (2H, m), 4,05 (1H, sa),
4,32-4,35 (1H, m), 6,76-6,78 (2H,
m), 6,90 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,0 Hz), 7,28
(1H, d, J=1,0 Hz), 7,42 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,49 (1H, d, J=7,9
Hz).
EM (FAB) m/z: 403 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Se trató cloruro de
morfolin-4-carbonilo usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 23 para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,53 (3H, s), 2,53-2,59 (1H, m),
2,96-2,99 (1H, m), 3,54-3,64 (5H,
m), 3,74 (4H, d, J=4,7 Hz), 3,93-3,95 (1H, m),
4,31-4,35 (1H, m), 6,72-6,75 (2H,
m), 6,91 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,19 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,35 (1H, s),
7,42-7,46 (2H, m).
EM (FAB) m/z: 389 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Se trató cloruro de dimetiltiocarbamilo usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 23 para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,55 (3H, s), 2,55-2,63 (1H, m),
2,99-3,02 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,43 (3H, s),
3,62-3,68 (1H, m), 3,91-3,95 (1H,
m), 4,33-4,37 (1H, m), 6,72-6,75
(2H, m), 6,90 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,26 (1H,
s), 7,47 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,53 (1H, t, J=7,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 363 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Se trató dimetilcarbamato de
3-[1-metilamino-3-[(4-trifluorometil)fenoxi]propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 7g usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,64 (3H, s), 2,64-2,74 (1H, m), 2,87 (3H, s),
2,95-3,05 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,64-3,70 (1H, m 4,04-4,13 (1H, m),
4,29-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,22
(1H, m), 7,30 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=7,7 Hz),
7,43-7,50 (3H, m).
EM (FAB) m/z: 411 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Se trató dimetilcarbamato de
3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 11b usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,63-2,68 (4H, m), 2,87 (3H, s),
2,92-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,54-3,60 (1H, m), 3,95-4,13 (1H,
m), 4,28-4,30 (1H, m), 6,67-6,70
(2H, m), 6,91 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,32 (1H,
s), 7,39 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,45 (1H, t, J=7,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 361 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Se trató dimetilcarbamato de
4-[1-metilamino-3-(4-trifluorometil)fenoxi]propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 17 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,61 (3H, s), 2,72-2,75 (1H, m), 2,91 (3H, s),
2,96-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,58-3,63 (1H, m), 4,03-4,06 (1H,
m), 4,27-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,23
(2H, d, J=8,2 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,2
Hz).
EM (FAB) m/z: 411 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-fluorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,46-2,60 (1H, m), 2,51 (3H, s),
2,92-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,53-3,59 (1H, m), 3,90-3,94 (1H,
m), 4,33-4,34 (1H, m), 6,70-6,73
(2H, m), 6,91 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,60 (2H,
d, J=8,6 Hz).
EM (FAB) m/z: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató dimetilcarbamato de
4-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 30 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido
amorfo.
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54-2,69 (1H, m), 2,60 (3H, d, J=4,0 Hz),
2,85-2,96 (1H, m), 2,91 (3H, d, J=4,0 Hz), 3,02
(3H, s), 3,11 (3H, s), 3,47-3,52 (1H, m),
3,94-3,96 (1H, m), 4,27-4,30 (1H,
m), 6,66-6,70 (2H, m), 6,92 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,23
(2H, d, J=8,1 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,1 Hz).
EM (FAB) m/z: 361 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Se trató 4-fluorobenzaldehído
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1
para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,39 (3H, s), 2,34-2,54 (3H, m),
2,70-2,78 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s),
3,80-3,87 (1H, m), 6,91 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,07 (2H,
dd, J=8,4 Hz, 5,6 Hz), 7,17-7,24 (2H, m),
7,40-7,49 (2H,
m).
m).
EM (EI) m/z: 331 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
33
Se trataron 4-acetilfenol y
4-fluorobenzaldehído usando procedimientos similares
a aquellos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto
del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,37 (3H, s), 2,33-2,54 (3H, m),
2,69-2,78 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,85
(1H, s a), 6,88-6,96 (2H, m),
7,01-7,08 (2H, m), 7,22 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,52 (2H,
d, J=8,6 Hz), 9,79 (1H, s a), 10,12 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 331 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Se trataron
N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-oxopropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 22a y cloruro de
(4-clorobencil)trifenilfosfonio usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo de 22b
a 22d para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,40-1,48 (1H, m), 1,58-1,66 (1H,
m), 2,20-2,28 (1H, m), 2,42 (3H, s),
2,40-2,57 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,94
(1H, s a), 6,99-7,28 (6H, m),
7,44-7,52 (2H, m), 9,77 (1H, s a), 10,15 (1H, s
a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b,
3-metoxifenol y cloruro de
(4-clorobencil)trifenilfosfonio usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 22 para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,38-1,58 (2H, m), 2,20-2,26 (1H,
m), 2,39 (3H, s), 2,38-2,62 (3H, m), 3,01 (3H, s),
3,10 (3H, s), 3,90 (1H, s a), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, d,
J=6,9 Hz), 7,11-7,24 (4H, m), 7,52 (1H, d, J=8,4
Hz), 9,77 (1H, s a), 10,15 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
3-metoxifenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (3H, s), 2,52-2,58 (1H, m),
2,92-3,00 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,55-3,60 (1H, m), 3,75 (3H, s),
3,91-3,96 (1H, m), 4,32-4,36 (1H,
m), 6,36-6,38 (2H, m), 6,47 (1H, dd, J=8,9 Hz, 1,9
Hz), 7,11 (1H, t, J=8,9 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,60 (2H, d,
J=8,6 Hz).
EM (FAB) m/z: 359 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
2-metoxifenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,56 (3H, s), 2,56-2,62 (1H, m),
2,85-2,89 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,86-3,93 (1H, m), 3,90 (3H, s),
4,08-4,11 (1H, m), 4,43-4,46 (1H,
m), 6,81 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,86-6,91 (2H, m),
6,95-6,98 (1H, m), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (2H,
d, J=8,6 Hz).
EM (FAB) m/z: 359 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
3-clorofenol usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 7f para proporcionar el compuesto
deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,41 (9H, s), 2,30-2,41 (2H, m), 2,60 (3H, s), 3,02
(3H, s), 3,10 (3H, s), 4,00 (2H, sa), 5,54 (1H, sa), 6,77 (1H, dd,
J=8,2, 2,4 Hz), 6,86-6,93 (2H, m), 7,10 (2H, d,
J=8,6 Hz), 7,18 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,28-7,30 (2H,
m).
Se trató
[3-(3-clorofenoxi)-1-((4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 38a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (3H, s), 2,52-2,61 (1H, m),
2,93-3,05 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,55-3,60 (1H, m), 3,92-3,97 (1H,
m), 4,31-4,35 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,1
Hz), 6,78 (1H, t, J=2,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,1 Hz), 7,14
(1H, t, J=8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5
Hz).
EM (EI) m/z: 363 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
2-clorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,55 (3H, s), 2,58-2,65 (1H, m),
2,98-3,06 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s),
3,59-3,65 (1H, m), 4,11-4,16 (1H,
m), 4,44-4,48 (1H, m), 6,75 (1H, dd, J=8,1 Hz, 1,3
Hz), 6,87 (1H, td, J=8,1 Hz, 1,3 Hz), 7,13 (1H, td, J=8,1 Hz, 1,6
Hz), 7,17 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,1 Hz, 1,6 Hz), 7,66
(2H, d, J=8,6 Hz), 9,90 (1H, s a), 10,20 (1H, s a).
EM (EI) m/z: 363 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
2-metilfenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,24 (3H, s), 2,46-2,54 (1H, m), 2,51 (3H, s),
2,95-3,00 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,52-3,58 (1H, m), 3,90-3,94 (1H,
m), 4,33-4,37 (1H, m), 6,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,01
(2H, d, J=8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,6
Hz).
EM (EI) m/z: 342 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
41
Se trató dimetilcarbamato de
4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 16d usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,60 (3H, s), 2,64-2,68 (1H, m), 2,90 (3H, s),
2,90-2,98 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,50-3,54 (1H, m), 3,95-3,98 (1H,
m), 4,26-4,28 (1H, m), 6,67 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,18
(2H, d, J=8,9 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6
Hz).
EM (EI) m/z: 376 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Se trataron 4-acetilfenol y
4-clorobenzaldehído usando procedimientos similares
a aquellos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto
del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,37 (3H, s), 2,31-2,53 (3H, m),
2,68-2,79 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,84
(1H, s a), 7,03 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H,
d, J=8,1 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,1 Hz), 9,85 (1H, s a), 10,15 (1H, s
a).
EM (EI) m/z: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
2,4-difluorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (3H, s), 2,50-2,61 (1H, m),
2,92-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,58-3,67 (1H, m), 4,02-4,08 (1H,
m), 4,33-4,40 (1H, m), 6,67-6,85
(3H, m), 7,19 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,6 Hz).
EM (FAB) m/z: 365 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
2-cloro-4-fluorofenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54 (3H, s), 2,55-2,65 (1H, m),
2,95-3,07 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,55-3,65 (1H, m), 4,05-4,12 (1H,
m), 4,38-4,45 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J=9,1 Hz, 4,8
Hz), 6,83-6,89 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J=8,0 Hz, 3,0
Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,6 Hz).
EM (FAB) m/z: 381 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-acetilfenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (6H, s), 2,52-2,66 (1H, m),
2,97-3,07 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,63-3,73 (1H, m), 4,00-4,08 (1H,
m), 4,30-4,38 (1H, m), 6,82 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,19
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,9 Hz).
EM (FAB) m/z: 371 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
2,4-diclorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,53 (3H, s), 2,55-2,66 (1H, m),
2,95-3,07 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,55-3,65 (1H, m), 4,07-4,13 (1H,
m), 4,36-4,45 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,10
(1H, dd, J=8,8 Hz, 2,5 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (1H, d,
J=2,5 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,6 Hz), 10,05 (2H, s a). EM (FAB) m/z:
397
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
3,4-diclorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,51 (3H, s), 2,57 (1H, s a), 2,98 (1H, s a), 3,01 (3H, s), 3,10
(3H, s), 3,52-3,62 (1H, m),
3,90-3,98 (1H, m), 4,31 (1H, s a), 6,66 (1H, dd,
J=8,8 Hz, 2,8 Hz), 6,88 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,1 Hz),
7,27 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,1 Hz), 9,93 (1H, s a),
10,30 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 397 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Se disolvió trifenilfosfina (420 mg, 1,6 mmol)
en tetrahidrofurano (4 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la
disolución se añadió disolución de azodicarboxilato de dietilo al
40% en tolueno (0,72 ml, 1,6 mmol). Después de agitar la mezcla
resultante durante 30 minutos a temperatura ambiente, a la mezcla de
reacción se añadió 4-nitrofenol (190 mg, 1,4 mmol).
Después de agitar esta mezcla durante 30 minutos, se añadió
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b (400 mg, 1,1
mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas. La mezcla de
reacción se repartió entre agua y éter. La fase orgánica se lavó con
agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel
de sílice usando hexano : acetato de etilo = 50 : 50 como eluyente
para proporcionar el compuesto deseado (392 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,39 (9H, s), 2,39-2,49 (2H, m), 2,60 (3H, s), 3,02
(3H, s), 3,11 (3H, s), 4,11-4,13 (2H, m), 5,60 (1H,
s a), 6,95 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,27-7,31 (2H, m), 8,20 (2H, d, J=9,1 Hz).
Se trató
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 48a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo. RMN ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s),
2,62-2,66 (1H, m), 3,01 (3H, s),
3,01-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s),
3,72-3,75 (1H, m), 4,07-4,11 (1H,
m), 4,29-4,32 (1H, m), 6,86 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,20
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,15 (2H, d, J=9,2 Hz).
IR (KBr) \mu_{máx}cm^{-1}: 3430, 2941 2756, 2698,
2446,
1724.
1724.
EM m/z: 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
Se disolvió
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (1,13 g, 2,4 mmol) obtenido en el
Ejemplo 48a en metanol (11 ml) y a la disolución se añadió paladio
al 5% sobre carbón (110 mg). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1
hora. El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente del
filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó
en una mezcla de acetato de etilo y hexano para proporcionar el
compuesto deseado (820 mg) como cristales (pf
146-
149ºC).
149ºC).
Se trató
N-[3-(4-aminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 49a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,27-2,36 (1H, m), 2,38 (3H, s),
2,60-2,62 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,03 (3H, s),
3,61-3,63 (1H, m), 3,94-3,96 (1H,
m), 4,38-4,41 (1H, m), 6,92 (2H, d, J=8,8 Hz),
7,19-7,25 (4H, m), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz).
EM (FAB) m/z: 344 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Se disolvió
N-[3-(4-aminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (100 mg, 0,23 mmol) obtenido en el
Ejemplo 49a en piridina (1 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y a
la disolución se añadió anhídrido acético (0,026 ml, 0,28 mmol). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. A la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa de
ácido clorhídrico 0,5 N y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa de ácido
clorhídrico 0,5 N, agua y disolución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo como
eluyente para proporcionar el compuesto deseado (106 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,43
(9H, s), 2,32-2,43 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,01 (3H,
s), 3,10 (3H, s), 3,97 (2H, sa), 5,52 (1H, sa), 6,22 (1H, s),
6,27-6,31 (2H, m), 7,03 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,09 (2H,
d, J=8,5 Hz), 7,29 (2H, sa).
Se trató
[3-(4-acetilaminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 50a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,13 (3H, s), 2,43-2,53 (1H',m), 2,47 (3H, s),
2,88-2,90 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,57-3,62 (1H, m), 3,87-3,89 (1H,
m), 4,32-4,34 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,18
(2H, d, J=8,1 Hz), 7,26-7,35 (2H, m), 7,59 (2H, d,
J=8,1 Hz), 7,63 (1H, s).
EM (FAB) m/z: 386 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
Se trató dimetilcarbamato de
4-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 38b usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido
amorfo.
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,60 (3H, sa), 2,60-2,71 (1H, m),
2,88-2,97 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,49-3,55 (1H, m), 3,96-4,00 (1H,
m), 4,24-4,29 (1H, m), 6,64 (1H, ddd, J=8,4 Hz, 2,2
Hz, 0,8 Hz), 6,74 (1H, t, J=2,2 Hz), 6,92 (1H, ddd, J=8,4 Hz, 2,2
Hz, 0,8 Hz), 7,15 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,57
(2H, d, J=8,7 Hz).
EM (FAB) m/z: 377 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Se trató dimetilcarbamato de
4-[3-(2-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 39 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,58 (3H, s), 2,69-2,77 (1H, m),
2,90-3,00 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,47-3,53 (1H, m), 4,13-4,17 (1H,
m), 4,32-4,35 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,3
Hz), 6,89 (1H, td, J=7,9 Hz, 1,3 Hz), 7,15 (1H, td, J=7,9 Hz, 1,6
Hz), 7,20 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,6 Hz), 7,66
(2H, d, J=8,7
Hz).
Hz).
EM (FAB) m/z: 377 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
3-nitrofenol usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 7f para proporcionar el compuesto
deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,40
(9H, s), 2,39-2,48 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,02 (3H,
s), 3,11 (3H, s), 4,09-4,15 (2H, m), 5,63 (1H, sa),
7,11 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6
Hz), 7,43 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,72 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=8,2
Hz).
Se trató
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(3-nitrofenoxi)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 53a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del
título.
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,53 (3H, s), 2,64-2,67 (1H, m),
2,96-3,09 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,70-3,74 (1H, m), 4,06-4,10 (1H,
m), 4,32-4,36 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,4
Hz), 7,21 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,59 (1H, s),
7,60 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,4 Hz).
EM (FAB) m/z: 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
3,4-difluorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (3H, s a), 2,55-2,62 (1H, m),
2,92-3,02 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,52-3,59 (1H, m), 3,89-3,95 (1H,
m), 4,28-4,35 (1H, m), 6,45-6,51
(1H, m), 6,61 (1H, ddd, J=11,9 Hz, 6,6 Hz, 2,2 Hz), 7,00 (1H, q,
J=9,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz) 9,93 (1H,
s a), 10,30 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 365 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-cloro-3-fluorofenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (3H, s a), 2,51-2,62 (1H, m),
2,91-3,04 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,53-3,62 (1H, m), 3,90-3,98 (1H,
m), 4,27-4,34 (1H, m), 6,52-6,55
(1H, m), 6,60 (1H, dd, J=10,7 Hz, 2,7 Hz),
7,18-7,25 (3H, m), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 9,94 (1H,
s a), 10,32 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 381 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-hidroxibenzonitrilo usando procedimientos
similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,51 (3H, s a), 2,55-2,68 (1H, m),
2,95-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,64-3,72 (1H, m), 3,98-4,07 (1H,
m), 4,25-4,35 (1H, m), 6,84 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,19
(2H, d, J=8,3 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,3 Hz),
9,96 (1H, s a), 10,36 (1H, s a).
EM (EI) m/z: 354 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-bromofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,51 (3H, s a), 2,52-2,62 (1H, m),
2,92-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,53-3,61 (1H, m), 3,88-3,97 (1H,
m), 4,28-4,38 (1H, m), 6,66 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,18
(2H, d, J=8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz),
9,91 (1H, s a), 10,22 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 407 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-fluoro-2-metilfenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,19 (3H, s), 2,51 (3H, s a), 2,53-2,63 (1H, m),
2,93-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,54-3,62 (1H, m), 3,89-3,97 (1H,
m), 4,28-4,37 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J=8,7 Hz, 4,5
Hz), 6,73 (1H, td, J=8,7 Hz, 3,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J=8,7 Hz, 3,0
Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5 Hz) 9,94 (1H, s a),
10,32 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 361 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
59
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
3-metilfenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,28 (3H, s) 2,52 (3H, s), 2,48-2,60 (1H, m),
2,90-3,03 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,53-3,61 (1H, m), 3,89-3,97 (1H,
m), 4,32-4,40 (1H, m), 6,56-6,62
(2H, m), 6,73 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,10 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,18 (2H,
d, J=8,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,93 (1H, s a), 10,25 (1H, s
a).
MS(EI) m/z: 343 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil)-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
3,4-dimetilfenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,51 (3H, s a),
2,45-2,58 (1H, m), 2,87-3,00 (1H,
m), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,48-3,57 (1H, m),
3,86-3,94 (1H, m), 4,34 (1H, s a), 6,51 (1H, dd,
J=8,2 Hz, 2,6 Hz), 6,59 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,2 Hz),
7,17 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,90 (1H, s a),
10,24 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 357 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
Se trató
(R)-3-amino-3-(4-hidroxifenil)propionato
de metilo, que se sintetizó según el procedimiento descrito en
Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183, (1991), usando un procedimiento
similar al descrito en el ejemplo 6a para dar el compuesto deseado.
El producto se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y
hexano para proporcionar el compuesto deseado (pf
130-132ºC), que tenía una pureza óptica superior al
99%. La pureza óptica se determinó mediante HPLC en una columna
Chiralcel OD (producto de Daisel Chemical Industry Co. Ltd.) usando
hexano : alcohol isopropílico = 95 : 5 como eluyente.
Se trató
(R)-3-t-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxifenil)propionato
de metilo obtenido en el Ejemplo 61a usando procedimientos
similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7d y 7e para
proporcionar el producto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,51 (9H, s), 1,92-1,97 (1H, m),
2,14-2,20 (1H, m), 2,43 (1H, a), 3,01 (3H, s), 3,10
(3H, s), 3,51-3,58 (2H, m),
3,73-3,77 (1H, a), 5,57-5,59 (1H,
m), 7,10 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,28 (2H, d, J=7,7
Hz).
Hz).
Se trataron
(R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 61b y
3-clorofenol usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 7f para proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (9H, s),
2,34-2,44 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,00
(2H, s a), 5,54 (2H, s a), 6,78 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,89 (1H, s),
6,94 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, t, J=8,1
Hz), 7,29 (2H, s a).
Se añadió N,N-dimetilformamida
(30 ml) a hidruro de sodio (1,75 g, 40 mmol) bajo una atmósfera de
nitrógeno, y al hidruro de sodio se añadió una disolución de
(R)-[3-(3-clorofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]carbamato
de t-butilo (7,00 g, 16 mmol) obtenido en el
Ejemplo 61c en N,N-dimetilformamida en un baño de
hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se añadió a la
misma yoduro de metilo (1,9 ml, 30 mmol). La mezcla resultante se
calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La
mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de
cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano :
acetato de etilo = 95 : 5 a 85 : 15 para proporcionar el compuesto
deseado (6,14 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,41 (9H, s), 2,35-2,44 (3H, s), 2,60 (3H, s) 3,02
(3H, s), 3,10 (3H, s), 4,00 (2H, a), 5,54 (1H, a), 6,78 (1H, d,
J=8,3 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,29
(2H, m).
Se trató
(R)-N-[3-(3-clorofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 61d usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (3H, s), 2,52-2,61 (1H, m),
2,93-3,05 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,55-3,60 (1H, m), 3,92-3,97 (1H,
m), 4,31-4,35 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,1
Hz), 6,78 (1H, t, J=2,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,1 Hz), 7,14
(1H, t, J=8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5
Hz).
EM (EI) m/z: 363 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
Se trataron
(R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 61b y
4-clorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo de 61c a 61e para proporcionar el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,51 (3H, s), 2,51-2,59 (1H, m),
2,94-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,55-3,59 (1H, m), 3,91-4,13 (1H,
m), 4,30-4,34 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=9,0 Hz),
7,15-7,19 (4H, m), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz).
[\alpha]_{D}^{22} +72 (c 0,37,
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
Se trató
[3-(4-clorofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16c usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6b para proporcionar
el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,41 (9H, s), 2,29-2,39 (2H, m), 2,57 (3H, s), 3,97
(2H, s a), 5,21 (1H, s a), 5,51 (1H, s a),
6,79-6,82 (4H, m), 7,17 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,22 (2H,
d, J=8,9 Hz).
Se trató
N-[3-(4-clorofenoxi)-1-(3-hidroxifenil)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 63a usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 23 para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,18-1,27 (6H, m), 2,50 (3H, s),
2,49-2,58 (1H, m), 2,94-3,01 (1H,
m), 3,34-3,45 (4H, m), 3,54-3,59
(1H, m), 3,90-3,96 (1H, m), 4,32 (1H, s a), 6,71
(2H, d, J=9,2 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J=9,2 Hz),
7,59 (2H, d, J=8,9 Hz), 9,95 (1H, s a), 10,31 (1H, s a).
EM (EI) m/z: 391 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
64
Se trató
N-[1-[4-dimetilcarbamoiloxi]fenil-3-(3-nitrofenoxi)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 53a en un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 49a para
proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,41 (9H, s), 2,16 (3H, s), 2,28-2,33 (1H, m),
2,34-2,47 (1H, m), 2,60 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11
(3H, s), 3,98-4,06 (2H, m), 5,52 (1H, sa), 6,62 (1H,
d, J=6,7 Hz), 6,99 (1H, sa), 7,08-7,12 (3H, m),
7,19 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,27-7,33 (2H, m)
Se trató
N-[3-(3-aminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 64a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,28-2,39 (1H, m), 2,39 (3H, t, J=5,0 Hz),
2,59-2,64 (1H, m), 2,90 (3H, s); 3,03 (3H, s),
3,56-3,63 (1H, m), 3,90-3,95 (1H,
m), 4,38-4,42 (1H, m), 6,66-6,75
(3H, m), 7,19-7,27 (3H, m), 7,56 (2H, d, J=8,4
Hz).
EM (FAB) m/z: 344 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Se trató
N-[3-(3-aminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 64a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50a para
proporcionar el compuesto
deseado.
deseado.
Se trató
[3-(3-acetilaminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 65a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,13 (3H, s), 2,48 (4H, s a), 2,86 (1H, s a), 3,03 (3H, s), 3,12
(3H, s), 3,74 (1H, s a), 3,86 (1H, s a), 4,28 (1H, s a), 6,50 (1H,
d, J=5,9 Hz), 6,59 (1H, s a), 7,13-7,16 (3H, m),
7,36-7,37 (1H, m), 7,57 (2H, s a), 8,41 (1H, s a),
9,82 (1H, s a), 10,01 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 386 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
2-nitrofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,56 (3H, s), 2,62-2,70 (1H, m),
2,95-3,03 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,75-3,81 (1H, m), 4,28-4,33 (1H,
m), 4,46-4,50 (1H, m), 6,96 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,0
Hz), 7,02 (1H, td, J=8,0 Hz, 1,0 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,48
(1H, td, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (1H, dd,
J=8,0 Hz, 1,6
Hz).
Hz).
EM (EI) m/z: 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
67
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y fenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,48-2,59 (1H, m), 2,52 (3H, s),
2,93-3,00 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,56-3,62 (1H, m), 3,94-3,98 (1H,
m), 4,34-4,38 (1H, m), 6,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,91
(1H, t, J=7,3 Hz), 7,17-7,24 (4H, m), 7,61 (2H, d,
J=8,5 Hz).
EM (EI) m/z: 329 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
3-fluorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (3H, s), 2,52-2,61 (1H, m),
2,93-3,00 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,55-3,61 (1H, m), 3,93-3,97 (1H,
m), 4,32-4,35 (1H, m), 6,50 (1H, dt, J=10,8 Hz, 2,3
Hz), 6,57 (1H, dd, J=7,3 Hz, 2,3 Hz), 6,62 (1H, td, J=8,3 Hz, 2,3
Hz), 7,13-7,20 (3H, m), 7,60 (2H, d, J=8,6 Hz) 9,93
(1H, s a), 10,28 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
2-fluorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,53 (3H, s), 2,53-2,63 (1H, m),
2,97-3,09 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,61-3,67 (1H, m), 4,06-4,13 (1H,
m), 4,39-4,41 (1H, m), 6,79-6,90
(2H, m), 6,96-7,06 (2H, m), 7,18 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,65 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,91 (1H, s a), 10,23 (1H, s a).
EM (EI) m/z: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
Se trató dimetilcarbamato de
4-[3-(3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 68 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,60 (3H, s), 2,60-2,73 (1H, m), 2,91 (3H, s),
2,91-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,49-3,55 (1H, m), 3,96-4,00 (1H,
m), 4,26-4,29 (1H, m), 6,46 (1H, dt, J=10,7 Hz, 2,3
Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,3 Hz), 6,64 (1H, td, J=8,3 Hz, 2,3
Hz), 7,14-7,24 (3H, m), 7,58 (2H, d, J=8,5 Hz).
EM (EI) m/z: 360 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
Se trató dimetilcarbamato de
4-[3-(2-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 69 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,58 (3H, s), 2,68-2,73 (1H, m), 2,95 (4H, s a),
3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,49-3,56 (1H, m),
4,09-4,15 (1H, m), 4,31 (1H, s a), 6,78 (1H, t,
J=8,3 Hz), 6,87-6,92 (1H, m),
6,97-7,08 (2H, m), 7,21 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,64 (2H,
d, J=7,9 Hz).
EM (EI) m/z: 360 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
3-acetilfenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,47-2,66 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,56 (3H, s),
2,93-3,06 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,61-3,70 (1H, m), 3,98-4,07 (1H,
m), 4,32-4,40 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J=7,9 Hz, 2,5
Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,32 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,34 (1H, s a),
7,51 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5 Hz), 10,10 (2H, s
a).
EM (EI) m/z: 371 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-cloro-3-metilfenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,28 (3H, s), 2,50-2,62 (1H, m), 2,51 (3H, s a),
2,89-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,50-3,59 (1H, m), 3,86-3,95 (1H,
m), 4,27-4,37 (1H, m), 6,55 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,9
Hz), 6,65 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,18 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,96 (1H, s a), 10,33 (1H, s
a).
EM (EI) m/z: 377 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
3-cloro-4-fluorofenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,51 (3H, s a), 2,50-2,63 (1H, m),
2,91-3,04 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,51-3,60 (1H, m), 3,88-3,97 (1H,
m), 4,25-4,36 (1H, m), 6,65 (1H, dt, J=8,9 Hz, 3,0
Hz), 6,81 (1H, dd, J=6,0 Hz, 3,0 Hz), 6,99 (1H, t, J=8,9 Hz), 7,20
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,98 (1H, s a), 10,34
(1H, s a).
EM (EI) m/z: 381 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
Se trató dimetilcarbamato de
4-[3-(4-acetilfenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 45 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,53 (3H, s), 2,62 (3H, s a), 2,67-2,79 (1H, s a),
2,90 (3H, s a), 2,99 (1H, s a), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,63
(1H, s a), 4,06 (1H, s a), 4,30 (1H, s a), 6,78 (2H, d, J=8,7 Hz),
7,22 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,7
Hz).
EM (EI) m/z: 384 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
76
Se trató dimetilcarbamato de
4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 54 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,61 (3H, s a), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90 (3H, s a),
2,88-3,00 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,45-3,55 (1H, m), 3,88-3,98 (1H,
m), 4,22-4,31 (1H, s a), 6,40-6,47
(1H, m), 6,56 (1H, ddd, J=11,7 Hz, 6,5 Hz, 2,9 Hz,), 7,01 (1H, q,
J=9,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz). EM (EI)
m/z: 378
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
Se trató
[3-(3-clorofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 38a usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 63 para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,18-1,28 (6H, m), 2,51 (3H, s),
2,50-2,61 (1H, m), 2,94-3,02 (1H,
m), 3,36-3,44 (4H, m), 3,54-3,59
(1H, m), 3,91-3,96 (1H, m), 4,34 (1H, s a), 6,68
(1H, d, J=8,5 Hz), 6,77 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (1H,
t, J=8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 9,95
(1H, s a), 10,28 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
Se trató dimetilcarbamato de
4-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 55 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,61 (3H, s a), 2,62-2,75 (1H, m), 2,90 (3H, s a),
2,96 (1H, s a), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,46-3,55 (1H, m), 3,91-4,01 (1H,
m), 4,26 (1H, s a), 6,49 (1H, dd, J=8,8 Hz, 1,8 Hz), 6,55 (1H, dd,
J=10,6 Hz, 2,6 Hz,), 7,21 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,8 Hz),
7,55 (2H, d, J=8,6 Hz).
EM (EI) m/z: 394 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
3,5-difluorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (3H, s a), 2,52-2,63 (1H, m),
2,91-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,52-3,61 (1H, m), 3,90-3,98 (1H,
m), 4,30 (1H, s a), 6,32 (2H, dd, J=8,8 Hz, 2,1 Hz), 6,38 (1H, tt,
J=9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz),
9,99 (1H, s a), 10,38 (1H, s a).
EM (EI) m/z: 365 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
3,4,5-trifluorofenol usando procedimientos similares
a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,51 (3H, s a), 2,52-2,63 (1H, m),
2,92-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,49-3,58 (1H, m), 3,87-3,95 (1H,
m), 4,28 (1H, s a), 6,37-6,47 (2H, m), 7,20 (2H, d,
J=8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,99 (1H, s a), 10,34 (1H, s
a).
EM (EI) m/z: 381 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
Se trató
(S)-3-amino-3-(4-hidroxifenil)propionato
de metilo, que se sintetizó según el procedimiento descrito en
Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183, (1991), usando procedimientos
similares a aquellos descritos en el Ejemplo 61a y 61b para
proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,42 (9H, s), 2,78-2,90 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,09
(3H, s), 3,62 (3H, s), 5,09 (1H, s a), 5,42 (1H, s a), 7,07 (2H, d,
J=9,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=9,0 Hz).
Se trataron
(S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 81a y
3-clorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f, 61d y 61e para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (3H, s), 2,52-2,61 (1H, m),
2,93-3,05 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,55-3,60 (1H, m), 3,92-3,97 (1H,
m), 4,31-4,35 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,1
Hz), 6,78 (1H, t, J=2,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,1 Hz), 7,14
(1H, t, J=8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, d,
J=8,5
Hz).
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
Se trataron
(S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 81a y
4-clorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f, 61d y 61e para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,51 (3H, s), 2,51-2,59 (1H, m),
2,94-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,55-3,59 (1H, m), 3,91-4,13 (1H,
m), 4,30-4,34 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=9,0 Hz),
7,15-7,19 (4H, m), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
Se disolvió
N-[3-(4-clorofenoxi)-1-(3-hidroxifenil)propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (200 mg, 0,51 mmol) obtenido en el
Ejemplo 63a en diclorometano (3 ml) y a la disolución se añadió
N,N-carbonildiimidazol (165 mg, 1,0 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se
añadió a la misma etilamina (0,09 ml, 1,0 mmol). La mezcla
resultante se agitó durante un día. La mezcla de reacción se
repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel
de sílice usando hexano : acetato de etilo = 80 : 20 a 60 : 40 como
eluyente para proporcionar el compuesto deseado (96 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,17-1,26 (6H, m), 1,41 (9H, s),
2,33-2,57 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,07
(3H, s), 3,41 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,46 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,98 (2H, s
a), 5,56 (1H, s a), 6,81 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,10 (2H, d, J=6,4 Hz),
7,22 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,29 (2H, d, J=6,4 Hz).
Se trató
N-[3-(4-clorofenoxi)-1-[4-(N-etil-N-metilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 83a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,19 y 1,23 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,50 (3H, s),
2,49-2,60 (1H, m), 2,92-3,00 (1H,
m), 2,98 y 3,06 (3H, s), 3,40 y 3,46 (2H, q, J=7,1 Hz),
3,53-3,60 (1H, m), 3,89-3,96 (1H,
m), 4,32 (1H, s a), 6,71 (2H, d, J=8,9 Hz),
7,15-7,20 (4H, m), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,93 (1H,
s a), 10,30 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
Se trató dimetilcarbamato de
4-[3-(3,5-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 79 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,60 (3H, s a), 2,63-2,75 (1H, m), 2,90 (3H, s a),
2,92-3,03 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,44-3,55 (1H, m), 3,92-4,00 (1H,
m), 4,20-4,28 (1H, m), 6,23-6,32
(2H, m), 6,40 (1H, tt, J=8,9 Hz, 2,2 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,56 (2H, d, J=8,5 Hz).
EM (EI) m/z: 378 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
Se trató dimetilcarbamato de
4-[3-(2,4-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 43 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,59 (3H, s a), 2,63-2,75 (1H, m), 2,94 (3H, s a),
2,90-3,01 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,47-3,57 (1H, m), 4,02-4,08 (1H,
m), 4,25-4,34 (1H, m), 6,68-6,78
(2H, m), 6,79-6,87 (1H, m), 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,63 (2H, d, J=8,3 Hz).
EM (EI) m/z: 378 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
Se trató dimetilcarbamato de
4-[1-metilamino-3-(3-nitrofenoxi)propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 53 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,62 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,70-2,78 (1H, m), 2,89 (3H,
d, J=4,7 Hz), 2,99-3,09 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11
(3H, s), 3,63-3,69 (1H, m),
4,06-4,09 (1H, m), 4,29-4,34 (1H,
m), 7,10 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,3 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,40
(1H, t, J=8,2 Hz), 7,55-7,57 (3H, m), 7,81 (1H, dd,
J=8,2 Hz, 2,3 Hz).
EM (EI) m/z: 387 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
Se disolvió
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (100 mg, 0,28 mmol) obtenido en el
Ejemplo 16b en tetrahidrofurano (1,5 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno. A la disolución se añadieron secuencialmente
trietilamina (0,07 ml, 0,50 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,03
ml, 0,34 mmol) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se
repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el
metanosulfonato. Por otra parte se añadió
N,N-dimetilformamida (1,5 ml) a hidruro de sodio (15
mg, 0,33 mmol) y al hidruro de sodio se añadió una disolución de
(3-clorofenil)carbamato de
t-butilo (75 mg, 0,33 mmol) en
N,N-dimetilformamida en un baño de hielo. Esta
mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se añadió a la misma una
disolución del metanosulfonato obtenido anteriormente en
N,N-dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente 2 días. La mezcla de reacción se repartió
entre agua y éter. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano :
acetato de etilo = 60 : 40 como eluyente para proporcionar el
compuesto deseado (106 mg)
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,44 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,10-2,18 (2H, m), 2,56
(3H, s), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,67 (2H, sa), 5,44 (1H, sa),
7,06 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,11 (1H, d, J=8,3 Hz),
7,17-7,29 (5H, m).
Se trató
N-[3-[N-t-butoxicarbonil-N-metilamino]-3-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-(3-clorofenil)carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 87a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,46 (3H, s), 2,77-2,82 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10
(3H, s), 3,21 (1H, t, J=10,7 Hz) 3,36 (2H, s a), 4,08 (1H, s a),
7,25 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J=6,7 Hz), 7,46 (1H, s a),
7,56 (1H, s), 7,63 (2H, s a).
EM (EI) m/z: 361 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
Se trató
3-fluoro-4-nitrofenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
48 para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (3H, s), 2,62-2,68 (1H, m), 3,01 (3H, s),
3,01-3,07 (1H, m), 3,10 (3H, s),
3,72-3,76 (1H, m), 4,08-4,10 (1H,
m), 4,23-4,31 (1H, m), 6,63-6,68
(2H, m), 7,21 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,05 (1H,
t, J=8,9 Hz).
EM (FAB) m/z: 392 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
Se trató dimetilcarbamato de
4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 48b usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,62 (3H, s a), 2,72-2,79 (1H, m), 2,88 (3H, s a),
2,99-3,07 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,67-3,73 (1H, m), 4,08-4,13 (1H,
m), 4,28-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,24
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,15 (2H, d, J=9,2
Hz).
EM (EI) m/z: 387 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-cloro-3-nitrofenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,51 (3H, s), 2,59-2,67 (1H, m),
2,97-3,10 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,67-3,73 (1H, m), 4,02-4,07 (1H,
m), 4,28-4,31 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J=8,9 Hz, 3,0
Hz), 7,21 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,39 (1H, d,
J=8,9 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz).
EM (FAB) m/z: 408 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
2,3,5-trifluorofenol usando procedimientos similares
a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54 (3H, s), 2,62-2,68 (1H, m), 3,02 (3H, s),
3,02-3,11 (1H, m), 3,11 (3H, s),
3,62-3,66 (1H, m), 4,09-4,12 (1H,
m), 4,35-4,38 (1H, m), 6,35-6,39
(1H, m), 6,49-6,54 (1H, m), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,65 (2H, d, J=8,3 Hz).
EM (FAB) m/z: 383 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
Se trató
(3-fluorofenil)carbamato de
t-butilo usando procedimientos similares a aquellos
descritos en el Ejemplo 87 para proporcionar el compuesto del
título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,46 (3H, s), 2,76-2,82 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10
(3H, s), 3,20-3,26 (1H, m),
3,34-3,45 (2H, m), 4,07-4,13 (1H,
m), 7,06-7,11 (1H, m), 7,24-7,26
(1H, m), 7,30-7,42 (4H, m), 7,64 (2H, s a).
EM (FAB) m/z: 346 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
Se disolvió
1-yodo-4-metoximetoxibenceno
(1,72 g, 6,5 mmol), que se sintetizó según el procedimiento descrito
en Chem. Abstr., 68, 87026, (1968), en tetrahidrofurano (40 ml) y a
la disolución se añadió gota a gota disolución 1,5 N de
butil-litio en hexano (4,3 ml, 6,5 mmol) a
-78ºC. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos
y luego se añadió a la mezcla una disolución de
2-(4-clorofenoxi)-N-metoxi-N-metilacetamida
(1,00 g, 4,4 mmol), que se sintetizó según el procedimiento
descrito en Tetrahedron, 54, 15861, (1998), en tetrahidrofurano. La
mezcla se agitó durante 2 horas y la mezcla de reacción se repartió
entre disolución acuosa saturada de cloruro sódico y éter. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 80 : 20 como eluyente para proporcionar el compuesto
deseado (1,02 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3,49 (3H, s), 5,20 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,87 (2H, d, J=9,0 Hz),
7,11 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,23 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,97 (2H, d, J=8,9
Hz).
Se disolvió
2-(4-clorofenoxi)-1-[(4-metoximetoxi)fenil]etanona
(1,01 g, 3,3 mmol) obtenida del ejemplo 93a en acetona (10 ml) y a
la disolución se añadió disolución acuosa de ácido clorhídrico 4 N
(10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante la noche y la mezcla de reacción se neutralizó con
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida
para proporcionar el compuesto deseado bruto (0,85 g) que se usó en
la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
5,34 (2H, s), 6,63 (1H, s), 6,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,93 (2H, d,
J=9,1 Hz), 7,24 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,94 (2H, d, J=8,8 Hz).
Se trató
2-(4-clorofenoxi)-1-(4-hidroxifenil)etanona
obtenida en el ejemplo 93b usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 1a, y 1d a 1f, para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,36 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,27-4,36
(2H, m), 4,60 (1H, dd, J=11,3 Hz, 9,2 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,9 Hz),
7,16 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (2H, d, J=8,6
Hz), 10,21 (2H, s a).
EM (FAB) m/z: 349 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
Se trató 3-fluorofenol usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g
para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,41-2,61 (1H, m), 2,53 (3H, s a),
2,90-3,02 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s),
3,59-3,65 (1H, m), 3,94-3,99 (1H,
m), 4,32 (1H, s a), 6,51 (1H, dt, J=11,0 Hz, 2,2 Hz),
6,57-6,64 (2H, m), 7,13-7,20 (2H,
m), 7,33 (1H, s), 7,41-7,47 (2H, m), 9,94 (1H, s a),
10,36 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
Se trató
N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 7e usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48 para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54 (3H, s), 2,65-2,70 (1H, m), 2,98 (3H, s),
3,01-3,10 (1H, m), 3,07 (3H, s),
3,75-3,81 (1H, m), 4,08-4,13 (1H,
m), 4,30 (1H, dd, J=9,9 Hz, 4,1 Hz), 6,87 (2H, d, J=9,3 Hz),
7,17-7,21 (1H, m), 7,31 (1H, s),
7,43-7,48 (2H, m), 8,15 (2H, d, J=9,3 Hz),10,05 (1H,
s a), 10,48 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
Se trató
2-fluoro-4-nitrofenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
48 para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,53 (3H, s), 2,66-2,74 (1H, m), 3,01 (3H, s),
3,05-3,14 (1H, m), 3,09 (3H, s),
3,76-3,82 (1H, m), 4,21-4,26 (1H,
m), 4,34-4,37 (1H, m), 6,88 (1H, t, J=8,7 Hz), 7,21
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,95-8,00 (2H, m).
EM (FAB) m/z: 392 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
Se trató
(4-fluorofenil)carbamato de
t-butilo usando procedimientos similares a aquellos
descritos en el Ejemplo 87 para proporcionar el compuesto del
título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,46 (3H, s), 2,72-2,77 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09
(3H, s), 3,17-3,22 (1H, m),
3,38-3,49 (2H, m), 4,01-4,09 (1H, s
a), 7,10 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,24-4,26 (2H, m),
7,62-7,65 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
Se trataron
(S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 81a y
4-nitrofenol usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 48a para proporcionar el compuesto
deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,40 (9H, s), 2,17-2,40 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,10
(3H, s), 3,96-4,10 (2H, m),
4,90-5,01 (2H, s a), 6,91 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,09
(2H, d, J=8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,19 (2H, d,
J=8,8
Hz).
Hz).
Se trató
(S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 98a usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 61d y
61e para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (3H, s), 2,62-2,66 (1H, m), 3,01 (3H, s),
3,01-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s),
3,72-3,75 (1H, m), 4,07-4,11 (1H,
m), 4,29-4,32 (1H, m), 6,86 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,20
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,15 (2H, d, J=9,2
Hz).
[\alpha]_{D}^{22} +143,6
(CHCl_{3}, C=1,01)
EM (FAB) m/z: 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
Se trató dimetilcarbamato de
(S)-4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 98 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para dar el producto deseado, que se
recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y hexano para
proporcionar el compuesto del título como cristales (pf
180,5-181,5ºC)
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,62 (3H, s a), 2,72-2,79 (1H, m), 2,88 (3H, s a),
2,99-3,07 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,67-3,73 (1H, m), 4,08-4,13 (1H,
m), 4,28-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,24
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,15 (2H, d, J=9,2
Hz).
[\alpha]_{D}^{22} +116,0
(CHCl_{3}, C=0,94)
EM (EI) m/z: 387 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
Se trataron
(R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 61b y
4-nitrofenol usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 48a para proporcionar el compuesto
deseado.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,40 (9H, s), 2,18-2,40 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,09
(3H, s), 3,99 (1H, dt, J=6,2, 9,6 Hz), 4,08 (1H, dt, J=6,2, 9,6
Hz), 4,85-5,03 (2H, a), 6,91 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,09
(2H, d, J=8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,18 (2H, d, J=8,8
Hz).
Se trató
(R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 100a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,36-2,46 (1H, m), 2,66-2,75 (1H,
m), 2,95 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,81-3,89 (1H, m),
4,06-4,14 (1H, m), 4,46 (1H, dt, J=5,6 Hz, 3,2 Hz),
6,87 (2H, d, J=9,6 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,8
Hz), 8,14 (2H, d, J=9,6 Hz).
[\alpha]_{D}^{22} -110,5
(CHCl_{3}, C=1,04)
EM (FAB) m/z: 360,(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
Se trató
(R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 100a usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 61d y
61e para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H,
s), 2,62-2,66 (1H, m), 3,01 (3H, s),
3,01-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s),
3,72-3,75 (1H, m), 4,07-4,11 (1H,
m), 4,29-4,32 (1H, m), 6,86 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,20
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,15 (2H, d, J=9,2
Hz).
[\alpha]_{D}^{22} -142,1
(CHCl_{3}, C=1,00)
EM (FAB) m/z: 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
Se trató dimetilcarbamato de
(R)-4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 101 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,62 (3H, s a), 2,72-2,79 (1H, m), 2,88 (3H, s a),
2,99-3,07 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,67-3,73 (1H, m), 4,08-4,13 (1H,
m), 4,28-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,24
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,15 (2H, d, J=9,2
Hz).
[\alpha]_{D}^{22} -115,2
(CHCl_{3}, C=0,92)
EM (EI) m/z: 387 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
Se trataron
N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
3-hidroxipiridina usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,45-2,56 (1H, m), 2,58 (3H, s),
2,65-3,73 (1H, m), 3,07 (3H, s),
3,99-4,04 (1H, m) 4,21-4,26 (1H, m),
4,49 (1H, dd, J=10,4 Hz, 4,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz),7,48 (2H,
d, J=8,8 Hz), 7,85-7,89 (1H, m), 8,00 (1H, d, J=7,2
Hz), 8,37 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,39 (1H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
Se trató dimetilcarbamato de
3-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 95 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,53-2,9 (7H, m), 3,00 (3H, s),
2,98-3,12 (1H, m), 3,09 (3H, s),
3,75-3,81 (1H, m), 4,10-4,15 (1H,
m), 4,34 (1H, dd, J=11,0 Hz, 3,7 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,24
(1H, d, J=7,7 Hz), 7,3 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,46 (1H,
t, J=7,7 Hz), 8,14 (2H, d, J=8,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
Se trataron
4-hidroxibenzaldehído y acetato de etilamina usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7a a 7e
para proporcionar el compuesto deseado.
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-etilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 105a y
3-nitrofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,46 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,67-2,75 (1H, m),
2,82-2,90 (1H, m), 2,93 (3H, s),
3,05-3,19 (1H, m), 3,09 (3H, s),
3,64-3,70 (1H, m), 4,00-4,05 (1H,
m), 4,42 (1H, dd, J=10,7 Hz, 3,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,0
Hz). 7,19 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,56 (1H, t,
J=2,0 Hz), 7,65 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,0 Hz),
9,95 (1H, s a), 10,28 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil-N-etilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 105a y
4-fluorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,46 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,56-2,66 (1H, m),
2,79-2,92 (2H, m), 3,01 (3H, s),
3,00-3,10 (1H, m), 3,09 (3H, s),
3,49-3,54 (1H, m), 3,84-3,89 (1H,
m), 4,43 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,67-6,70 (2H, m),
6,87-6,91 (2H, m), 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,65 (2H,
d, J=8,4 Hz), 9,92 (1H, s a), 10,21 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 361 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-etilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 105a y
3-fluorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,45 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,60-2,70 (1H, m),
2,83-2,93 (2H, m), 3,01 (3H, s),
3,01-3,13 (1H, m), 3,09 (3H, s),
3,50-3,56 (1H, m), 3,87-3,92 (1H,
m), 4,42 (1H, da, J=8,1 Hz), 6,47 (1H, dt, J=11,0 Hz, 2,2 Hz), 6,54
(1H, dd, J=8,1 Hz, 2,2 Hz), 6,60 (1H, td, J=8,1 Hz, 2,2 Hz), 7,13
(1H, dd, J=8,1 Hz, 6,6 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,65 (2H, d,
J=8,4 Hz), 9,95 (1H, s a), 10,26 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 361 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
Se trataron
N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil)-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 7e y
3-nitrofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 48 para proporcionar el compuesto
del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,25 (3H, s), 2,61-2,69 (1H, m), 2,98 (3H, s),
2,97-3,10 (1H, m), 3,08 (3H, s),
3,73-3,79 (1H, m), 4,07-4,12 (1H,
m), 4,35 (1H, dd, J=10,3 Hz, 4,4 Hz), 7,14-7,20 (2H,
m), 7,35-7,48 (4H, m), 7,60 (1H, t, J=2,0 Hz), 7,79
(1H, dd, J=8,1 Hz, 2,2 Hz), 10,10 (2H, a).
EM (FAB) m/z: 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
Se trató
(4-clorofenil)carbamato de
t-butilo usando procedimientos similares a aquellos
descritos en el Ejemplo 87 para proporcionar el compuesto del
título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,46 (3H, s), 2,71-2,76 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09
(3H, s), 3,16-3,23 (1H, m),
3,38-3,49 (2H, m), 4,05-4,08 (1H,
m), 7,23-7,26 (2H, m), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58
(2H, d, J=8,8 Hz), 7,63 (2H, s a).
EM (FAB) m/z: 362 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
Se trató
N-(3-fluorofenil)acetamida usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 87 para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,94 (3H, s), 2,10-2,15 (1H, m), 2,45 (3H, s),
2,71-2,77 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,58-3,63 (1H, m), 3,91-3,95 (1H,
m), 4,13-4,18 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=8,1 Hz),
7,08-7,14 (2H, m), 7,20 (2H, d, J=8,0 Hz),
7,41-7,47 (1H, m), 7,69 (2H, d, J=8,0 Hz).
EM (EI) m/z: 387 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
Se trató
3-metil-4-nitrofenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
48 para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,58-2,66 (1H, m), 3,01
(3H, s), 3,01-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s),
3,67-3,73 (1H, m), 4,03-4,07 (1H,
m), 4,29-4,34 (1H, m), 6,68-6,70
(2H, m), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,01 (1H,
d, J=9,1 Hz).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
2-metilfenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,21 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,57-2,63 (1H, m),
2,95-3,09 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,59-3,65 (1H, m), 3,96-4,00 (1H,
m), 4,30-4,36 (1H, m), 6,61 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,82
(1H, t, J=8,1 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,18 (2H, d,
J=8,0 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,0 Hz).
EM (EI) m/z: 342 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-cloro-2-metilfenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,17 (3H, s), 2,51 (3H, t, J=2,7 Hz), 2,56-2,63 (1H,
m), 2,94-3,09 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,57-3,63 (1H, m), 3,92-3,97 (1H,
m), 4,27-4,32 (1H, m), 6,52 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,01
(1H, dd, J=8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,19 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz).
EM (EI) m/z: 376 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
Se trató dimetilcarbamato de
4-[1-metilamino-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 80 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,60 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,65-2,74 (1H, m), 2,88 (3H,
d, J=4,7 Hz), 2,91-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11
(3H, s), 3,48 (1H, td, J=9,6 Hz, 3,6 Hz), 3,89-3,95
(1H, m), 4,21-4,28 (1H, m),
6,34-6,39 (2H, m), 7,24 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,55 (2H,
d, J=8,5 Hz).
EM (EI) m/z: 396 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
Se añadieron secuencialmente
N,N-dimetilformamida y bromuro de bencilo (2,3 ml,
19 mmol) a 3-[N-(t-butoxi
carbonil)-N-metilamino]-3-(4-hidroxifenil)propionato
de etilo (5,10 g, 16 mmol) obtenido en el Ejemplo 16a y carbonato
de potasio (3,27 g, 24 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre
agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y
disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de
sílice para proporcionar el compuesto deseado (5,57 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,23 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (9H, s), 2,61 (3H, s a),
2,88-2,92 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,05
(2H, s), 5,66 (1H, s a), 6,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,31-7,44 (5H, m).
Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) a hidruro de
litio y aluminio (1,02 g, 27 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno
y lentamente se añadió a la misma una disolución de
3-(4-benciloxifenil)-3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino]propionato
de etilo (5,56 g, 13 mmol) obtenido en el Ejemplo 115a en
tetrahidrofurano a -78ºC. Después de agitar la mezcla
resultante durante 30 minutos, la temperatura se aumentó
gradualmente a 0ºC y luego la mezcla se agitó durante 30 minutos. A
la mezcla de reacción se añadió secuencialmente agua (1 ml),
disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (1 ml) y agua (3 ml)
y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. A la mezcla se añadió sulfato de magnesio anhidro y la
mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una
columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado
(4,78 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,51 (9H, s), 1,92-2,15 (2H, m), 2,42 (3H, s a),
3,50-3,74 (3H, m), 5,06 (2H, s), 5,54 (1H, s a),
6,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,31-7,45 (5H, m).
Se disolvió
N-[1-(4-benciloxifenil)-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (1,50 g, 4,0 mmol) obtenido en el
Ejemplo 115b en tetrahidrofurano (20 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno. A la disolución se añadió trietilamina (0,84 ml, 6,0
mmol) y luego cloruro de metanosulfonilo (0,37 ml, 4,8 mmol) en un
baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre agua y
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
N,N-dimetilformamida (20 ml) y a la disolución se
añadió 15-corona-5 (1,2 ml, 6,0
mmol) y luego cianuro de sodio (294 mg, 6,0 mmol). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo
= 80 : 20 a 70 : 30 como eluyente para proporcionar el compuesto
deseado (1,41 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,51 (9H, s a), 2,20-2,28 (1H, m), 2,41 (3H, s a),
5,06 (2H, s), 5,35 (1H, s a), 6,96 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,17 (2H, d,
J=8,6 Hz), 7,31-7,44 (5H, m).
Se disolvió
N-[1-(4-benciloxifenil)-3-cianopropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (1,00 g, 2,6 mmol) obtenido en el
Ejemplo 115c en diclorometano (20 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno. A la disolución se añadió disolución 0,95 M de hidruro
de diisobutilaluminio en hexano (5,5 ml, 5,3 mmol) a
-78ºC y la temperatura se aumentó lentamente a
temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. A la mezcla resultante se añadió sulfato
de sodio (2,6 g) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (10
ml) y a la disolución se añadió lentamente borohidruro de sodio (98
mg, 2,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el metanol
se evaporó a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice
usando hexano : acetato de etilo = 70 : 30 a 50 : 50 como eluyente
para proporcionar el compuesto deseado (830 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,49 (9H, s), 1,59-1,65 (2H, m),
1,89-2,01 (2H, m), 2,53 (3H, s a), 3,73 (2H, t,
J=6,2 Hz), 5,05 (2H, s), 5,20 (0,5H, s a), 5,39 (0,5H, s a), 6,94
(2H, d, J=8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,31-7,44 (5H, m).
Se disolvió
N-[1-(4-benciloxifenil)-4-hidroxibutil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (278 mg, 0,72 mmol) obtenido en el
Ejemplo 126d en metanol (5 ml) y a la disolución se añadió paladio
al 5% sobre carbón (30 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera
de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador
se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión
reducida para proporcionar el compuesto deseado bruto, que se usó
en la reacción de la siguiente etapa sin más purificación.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,49 (9H, s), 1,54-1,67 (2H, m),
1,87-2,06 (2H, m), 2,54 (3H, s a), 3,01 (3H, s),
3,10 (3H, s), 3,73 (2H, t, J=6,2 Hz), 5,22 (0,5H, s a), 5,43 (0,5H,
s a), 7,07 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,6 Hz).
Se disolvieron el producto bruto de
N-[4-hidroxibutil-1-(4-hidroxifenil)]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 126e y carbonato
de potasio (150 mg, 1,1 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno. A la disolución se añadió cloruro de dimetilcarbamilo
(0,079 ml, 0,86 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre
agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y
disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice
para proporcionar el compuesto deseado (220 mg). RMN ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,48 (9H, s),
1,80-1,84 (2H, m), 1,99-2,10 (2H,
m), 2,56 (3H, s a), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,00 (2H, t, J=6,1
Hz), 5,24 (0,5H, s a), 5,45 (0,5H, s a), 6,82 (2H, d, J=8,9 Hz),
7,08 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,28 (2H, d,
J=8,6
Hz).
Hz).
Se trataron
N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-4-hidroxibutil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 115f y
4-clorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,52-1,76 (2H, m), 2,30-2,42 (1H,
m), 2,43 (3H, s), 2,47-2,63 (1H, m), 3,02 (3H, s),
3,11 (3H, s), 3,81 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,00 (1H, dd, J=10,5 Hz, 4,3
Hz), 6,72 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,17 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,21 (2H, d,
J=8,6 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,86 (1H, s a), 10,16 (1H, s
a).
EM (FAB) m/z: 377 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
Se trató
N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-4-hidroxibutil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 115f usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48 para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,53-1,83 (2H, m), 2,32-2,45 (1H,
m), 2,44 (3H, s), 2,55-2,65 (1H, m), 3,02 (3H, s),
3,11 (3H, s), 3,94 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,00 (1H, s a), 6,85 (2H, d,
J=9,1 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,14
(2H, d, J=9,1 Hz), 9,86 (1H, s a), 10,21 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
117
Se trató
N-metoxi-N-metil-2-(4-nitrofenoxi)acetamida
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
93 para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,34 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,37 (1H, s a), 4,48 (1H,
dd, J=10,0 Hz, 4,2 Hz), 4,74 (1H, dd, J=10,0 Hz, 7,9 Hz), 7,13 (2H,
d, J=9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,67 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,13
(2H, d, J=9,2 Hz), 10,33 (2H, s a).
EM (FAB) m/z: 360 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
Se trató
N-(4-clorofenil)acetamida usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 87 para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,90 (3H, s), 2,12-2,18 (1H, m), 2,43 (3H, t, J=2,6
Hz), 2,66-2,73 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,61-3,67 (1H, m), 3,95-3,97 (1H,
m), 4,02-4,08 (1H, m), 7,19-7,23
(4H, m), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (2H, d, J=8,5 Hz).
EM (FAB) m/z: 404 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
119
Se trató
N-(4-nitrofenil)acetamida usando
procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 87 para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,94 (3H, s), 2,22-2,26 (1H, m), 2,44 (3H, t, J=2,6
Hz), 2,68-2,86 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,77-3,83 (1H, m), 3,97-4,05 (2H,
m), 7,20 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,63 (2H, d,
J=8,6 Hz), 8,31 (2H, d, J=8,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 415 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120
Se trató
(4-nitrofenil)carbamato de
t-butilo usando procedimientos similares a aquellos
descritos en el Ejemplo 87 para proporcionar el compuesto del
título como un sólido amorfo.
\global\parskip0.950000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,47 (3H, s), 2,74 (1H, s a), 2,88 (1H, s a), 3,02 (3H, s), 3,11
(3H, s), 3,18 (1H, s a), 4,13 (1H, s a), 6,82 (2H, s a),
7,19-7,24 (2H, m), 7,57 (2H, s a), 8,10 (2H, d,
J=6,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 373 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
Se convirtió dimetilcarbamato de
(S)-4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 98 en el 1/2 fumarato del mismo, que se
recristalizó en isopropanol para proporcionar el compuesto del
título como cristales (pf 164-166ºC).
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
2,32-2,39 (1H, m), 2,48 (3H, s),
2,57-2,64 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,88
(1H, dt, J=9,5 Hz, 5,0 Hz), 4,13 (1H, dt, J=10,5 Hz, 5,0 Hz), 4,30
(1H, dd, J=10,0 Hz, 4,0 Hz), 6,68 (1H, s), 6,99 (2H, d, J=9,3 Hz),
7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,17 (2H, d, J=9,3
Hz).
IR (KBr) \mu_{máx}cm^{-1}: 3423, 3108,
1717, 1591, 1511, 1389, 1341, 1257, 1216, 1175, 1110, 859, 753.
Análisis elemental: Calc. para
C_{21}H_{25}N_{3}O_{7}: C,58,46; H,5,84; N,9,74; O,25,96.
Hallado: C,58,19; H,5,68; N,9,69; O,26,20.
[\alpha]_{D}^{22} +119,5 (MeOH,
C=1,00)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
122
Se trató 2-nitrobenzaldehído
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1
para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,38 (3H, s), 2,51-2,58 (3H, m),
2,80-2,84 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,89
(1H, s a), 7,23 (2H, d, J=B,0 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (2H,
d, J=B,0 Hz), 8,08 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,88 (1H, s a), 10,24 (1H, s
a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
Se trató
(S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 98a usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,36-2,46 (1H, m), 2,66-2,75 (1H,
m), 2,95 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,81-3,89 (1H, m),
4,06-4,14 (1H, m), 4,46 (1H, dt, J=5,6 Hz, 3,2 Hz),
6,87 (2H, d, J=9,6 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,8
Hz), 8,14 (2H, d, J=9,6 Hz).
[\alpha]_{D}^{22} +111,3
(CHCl_{3}, C=1,01)
EM (FAB) m/z: 360 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
124
Se trató
2-cloro-4-nitrofenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
48 para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54 (3H, s), 2,66-2,73 (1H, m) 3,00 (3H, s),
3,06-3,12 (1H, m), 3,09 (3H, s),
3,73-3,79 (1H, m), 4,26-4,30 (1H,
m), 4,37-4,41 (1H, m), 6,83 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,19
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,08 (1H, dd, J=9,1 Hz,
2,8 Hz), 8,27 (1H, d, J=2,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 408 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
125
Se trató
(S)-3-amino-3-(3-hidroxifenil)propionato
de metilo, que se sintetizó según el procedimiento descrito en
Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183, (1991), usando procedimientos
similares a aquellos descritos en el Ejemplo 61a y 61b para
proporcionar el compuesto deseado.
Se trataron
(S)-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 125a y
4-nitrofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f, 61d y 61e para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54 (3H, s), 2,67 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,07 (3H,
s), 3,78 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,30 (1H, m), 6,87 (2H, d, J=9,2
Hz), 7,20 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,45 (2H, m), 8,15 (2H, d, J=9,2
Hz), 9,97 (1H, s a), 10,48 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 374 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
126
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
(S)-3-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 125b usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,65 (3H, s), 2,74 (1H, m), 2,85 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,07 (1H,
m), 3,09 (3H, s), 3,77 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,30 (1H, m), 6,82
(2H, d, J=9,0 Hz), 7,24 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,46
(1H, m), 8,15 (2H, d, J=9,0 Hz),
EM (FAB) m/z: 388 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
Se trataron
(S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 81a y
2-cloro-4-nitrofenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
7f, 61d y 61e para proporcionar el compuesto del título como un
sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54 (3H, s), 2,67-2,72 (1H, m), 3,00 (3H,
s),3,05- 3,14 (1H, m), 3,09 (3H, s),
3,73-3,77 (1H, m), 4,27-4,30 (1H,
m), 4,37-4,41, (1H, m), 6,83 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,19
(2H, d, J=9,0 Hz), 7,64 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,08 (1H, dd, J=9,0 Hz,
3,0 Hz), 8,27 (1H, d, J=3,0 Hz).
IR (CHCl_{3}) 2977, 2710, 1587, 1515, 1492,
1392, 1346, 1277, 1176, 1054, 1027, 1019.
[\alpha]_{D}^{22} +135,1
(CHCl_{3}, C=0,72)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
128
Se trataron
(R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 61a y
2-cloro-4-nitrofenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
7f, 61d y 61e para proporcionar el compuesto del título como un
sólido amorfo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54 (3H, s), 2,67-2,72 (1H, m), 3,00 (3H, s),
3,05-3,14 (1H, m), 3,09 (3H, s),
3,73-3,77 (1H, m), 4,27-4,30 (1H,
m), 4,37-4,41 (1H, m), 6,83 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,19
(2H, d, J=9,0 Hz), 7,64 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,08 (1H, dd, J=9,0 Hz,
3,0 Hz), 8,27 (1H, d, J=3,0 Hz).
IR (CHCl_{3}) 2977, 2710, 1587, 1515, 1492,
1392, 1346, 1277, 1176, 1054, 1027, 1019.
[\alpha]_{D}^{22} -131,0
(CHCl_{3}, C=0,86)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
129
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
(S)-4-[3-(2-Cloro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 127 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,61 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,80-2,89 (1H, m), 2,95 (3H,
d, J=5,0 Hz), 3,01 (3H, s), 3,02-3,10 (1H, m), 3,10
(3H, s), 3,66-3,74 (1H, m),
4,23-4,30 (1H, m), 4,31-4,37 (1H,
m), 6,82 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,22 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,62 (2H, d,
J=9,0 Hz), 8,09 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,5 Hz), 8,27 (1H, d,
J=2,5
Hz).
Hz).
IR (CHCl_{3}) 2970, 2317, 1725, 1587, 1517,
1492, 1467, 1392, 1346, 1277, 1176, 1054, 1029, 1018.
[\alpha]_{D}^{22} +142,0
(CHCl_{3}, C=0,96)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
130
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
(R)-4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 128 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,61 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,80-2,89 (1H, m), 2,95 (3H,
d, J=5,0 Hz), 3,01 (3H, s), 3,02-3,10 (1H, m), 3,10
(3H, s), 3,66-3,74 (1H, m),
4,23-4,30 (1H, m), 4,31-4,37 (1H,
m), 6,82 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,22 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,62 (2H, d,
J=9,0 Hz), 8,09 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,5 Hz), 8,27 (1H, d,
J=2,5
Hz).
Hz).
IR (CHCl_{3}) 2970, 2317, 1725, 1587, 1517,
1492, 1467, 1392, 1346, 1277, 1176, 1054, 1029, 1018.
[\alpha]_{D}^{22} -141,6
(CHCl_{3}, C=1,16)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
131
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 124 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,61 (3H, d, J=5,1 Hz), 2,81-2,89 (1H, m), 2,95 (3H,
d, J=5,1 Hz), 3,01 (3H, s), 3,01-3,10 (1H, m), 3,10
(3H, s), 3,67-3,72 (1H, m),
4,26-4,33 (2H, m), 6,81 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,22
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,09 (1H, dd, J=9,0, 2,7
Hz), 8,28 (1H, d, J=2,7 Hz).
IR (KBr) \mu_{máx}cm^{-1}: 3427, 2934,
2555, 2457, 1726, 1516.
EM m/z: 422 ([M+H]^{+}), 406, 377, 221,
204.
\newpage
Ejemplo
132
Se trataron
N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
5-cloropiridin-3-ol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,49 (3H, sa), 2,62 (1H, sa), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,39 (2H,
s a), 4,83 (1H, s a), 7,22 (2H, s a), 7,67 (2H, s a), 7,84 (1H, s
a), 8,41 (1H, s a), 9,05 (1H, s a), 10,14 (1H, s a), 10,39
(1H,
s a).
s a).
IR (KBr) \mu_{máx}cm^{-1}: 2941, 2738,
2473, 2023, 1732, 1549.
EM m/z: 364 ([M+H]^{+}), 333, 273, 259,
242, 207.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
133
Se trataron
N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
6-metilpiridin-3-ol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,47 (3H, t, J=5,2 Hz), 2,58 (3H, s), 2,58-2,66 (1H,
m), 2,83 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,02-3,11 (1H, m),
3,11 (3H, s), 4,31-4,36 (1H, m),
4,41-4,43 (1H, m), 4,56-4,61 (1H,
m), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,53 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,68 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,9, 2,0 Hz), 8,57 (1H, d, J=2,0 Hz),
10,23 (2H, s a).
IR (KBr) \mu_{máx}cm^{-1}: 3427, 2937,
2682, 1739, 1555.
EM m/z: 344 ([M+H]^{+}), 313, 273, 242,
207.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
134
Se trataron
N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
2-metilpiridin-3-ol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,47 (3H, s), 2,68 (1H, sa), 2,80 (3H, s), 3,01 (3H, s),
3,01-3,09 (1H, m), 3,11 (3H, s), 4,21 (1H, s a),
4,38 (1H, s a), 4,41 (1H, s a), 7,22 (2H, d, J=8,0 Hz),
7,68-7,69 (3H, m), 7,84 (1H, s a), 8,25 (1H, s a),
10,19 (1H, s a), 10,26 (1H, s a).
IR (KBr) \mu_{máx}cm^{-1}: 3423, 2938,
2759, 2690, 1722, 1550.
EM m/z: 344 ([M+H]^{+}), 313, 273, 242,
207.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
135
Se trató
(R)-3-amino-3-(3-hidroxifenil)propionato
de metilo, que se sintetizó según el procedimiento descrito en
Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183, (1991), usando procedimientos
similares a aquellos descritos en el Ejemplo 61a y 61b para
proporcionar el compuesto deseado.
\newpage
Se trataron
(R)-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 135a y
4-nitrofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f, 61d y 61e para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54 (3H, s), 2,66 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,07 (3H,
s), 3,79 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,31 (1H, m), 6,87 (2H, d, J=9,2
Hz), 7,19 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,45 (2H, m), 8,16 (2H, d, J=9,2
Hz).
EM (FAB) m/z: 374 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
(R)-3-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 135 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,66 (3H, m), 2,73 (1H, m), 2,86 (3H, m), 3,00 (3H, s), 3,07 (1H,
m), 3,09 (3H, m), 3,78 (1H, m), 4,13 (1H, m), 4,34 (1H, m), 6,82
(2H, J=9,2 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,1 Hz, 1,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,37
(1H, d, J=8,1), 7,46 (1H, t, J=8,1), 8,14 (2H, J=9,2), EM (FAB) m/z:
388 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
137
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-etilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 105a y
4-nitrofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 48a y 48b para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,46 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,71 (1H, m), 2,88 (2H, m), 3,01 (3H, s),
3,10 (3H, s), 3,14 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,40 (1H,
m), 6,83 (2H, d, J=9,5 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,63 (2H, d,
J=8,8 Hz), 8,14 (2H, d, J=9,5 Hz).
EM (FAB) m/z: 388 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
138
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
4-[1-etilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 143 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,37 (1,5H, t, J=6,8 Hz), 1,52 (1,5H, t, J=6,8 Hz), 2,63 (3H, d,
J=3,4 Hz), 2,76 (2H, m), 2,93 (3H, d, J=3,4 Hz), 3,02 (3H, s), 3,04
(1H, m), 3,11 (3H, s), 3,27 (0,5H, m), 3,39 (0,5H, m), 3,77 (0,5H,
m), 3,78 (0,5H, m), 4,11 (1H, m), 4,40 (0,5H, m), 4,54 (0,5H, m),
6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,22 (2H, m), 7,56 (1H, dd, J=8,8 Hz), 7,64
(1H, dd, J=7,8 Hz), 8,13 (2H, d, J=8,8 Hz),
EM (FAB) m/z: 402 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
139
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-etilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 105a y
4-clorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 48a y 48b para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,44 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,63 (1H, m), 2,89 (2H, m), 3,01 (3H, s),
3,08 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,52 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,43 (1H,
m), 6,69 (2H, m), 7,17 (4H, m), 7,63 (2H, m).
EM (FAB) m/z: 377 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
140
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
4-[1-etilamino-3-(4-clorofenoxi)propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 139 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,51 (1,5H, m), 1,34 (1,5H, m), 2,58 (3H, s a), 2,93 (3H, s a),
3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,23-2,62 (4H, m), 3,42
(0,5H, m), 3,53 (0,5H, m), 3,86 (0,5H, m), 3,95 (0,5H, m), 4,31
(0,5H, m), 4,44 (0,5H, m), 6,67 (2H, m), 7,18 (4H, m), 7,57 (1H, d,
J=7,8 Hz), 7,64 (1H, d, J=7,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 391 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
141
Se trataron
N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-etilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 105a y
3,4-difluorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,45 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,62 (1H, m), 2,87 (2H, m), 3,01 (3H, s),
3,08 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,52 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,39 (1H,
m), 6,45 (1H, m), 6,58 (1H, m), 6,99 (1H, m), 7,19 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,63 (2H, d, J=8,4 Hz).
EM (FAB) m/z: 379 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
142
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
4-[1-etilamino-3-(3,4-difluorofenoxi)propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 141 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,34 (1,5H, t, J=7,3 Hz), 1,52 (1,5H, t, J=7,3 Hz), 2,57 (1,5H, d,
J=4,9 Hz), 2,91 (1,5H, d, J=4,9 Hz), 3,02 (3H, d, J=2,0 Hz), 3,11
(3H, d, J=2,0 Hz), 3,56-2,65 (5H, m), 3,92 (1H, m),
4,26 (0,5H, m), 4,39 (0,5H, m), 6,43 (1H, m), 6,56 (1H, m), 7,00
(1H, m), 7,21 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,56 (1H,
d, J=8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 393 ((M+H)+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
143
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
4-[1-etilamino-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 106 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,33 (1,5H, m), 1,51 (1,5H, m), 2,09 (1,5H, s), 2,91 (1,5H, s),
3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,53-2,66 (5H, m), 3,93
(1H, m), 4,27 (0,5H, m), 4,39 (0,5H, m), 6,68 (2H, dd, J=3,9 Hz,
8,8 Hz), 6,91 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,21 (2H, m), 7,56 (1H, d, J=7,8
Hz), 7,66 (1H, d, J=7,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 375 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
144
Se trataron
N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 7e y
3-clorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 48a y 48b para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54 (3H, s), 2,56-2,62 (1H, m),
2,93-2,99 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s),
3,60-3,66 (1H, m), 3,94-3,99 (1H,
m), 4,29-4,33 (1H, m), 6,70 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,79
(1H, s), 6,90 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,14 (1H, tri, J=8,1 Hz),
7,17-7,20 (1H, m), 7,33 (1H, s),
7,43-7,44 (2H, m).
EM (FAB)m/z: (FAB^{+}): 363
((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
145
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
3-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 10 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,60-2,73 (1H, m), 2,73 (6H, a),
2,91-2,99 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,55-3,61 (1H, m), 3,96-4,00 (1H,
m), 4,27-4,31 (1H, m), 6,67 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,18
(2H, d, J=9,0 Hz), 7,22 (1H, dt, J=7,9 Hz, 1,8 Hz), 7,30 (1H, tri,
J=1,8 Hz), 7,38 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,45 (1H, tri, J=7,9 Hz)
EM (FAB) m/z: 377 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
146
Se trataron
N-(1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 7e y
3-cloro-4-fluorofenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
48a y 48b para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54 (3H, s), 2,56-2,62 (1H, m),
2,92-2,98 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,56-3,64 (1H, m), 3,92-3,97 (1H,
m), 4,28-4,32 (1H, m), 6,65-6,68
(1H, m), 6,82-6,84 (1H, m), 6,99 (1H, tri, J=8,8
Hz), 7,17-7,20 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,44 (2H, d,
J=5,1 Hz).
EM (FAB) m/z: 381 ((M+HD)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
147
Se trataron
N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 7e y
4-cloro-3-fluorofenol
usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo
48a y 48b para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54 (3H, s), 2,56-2,62 (1H, m),
2,93-2,98 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s),
3,60-3,65 (1H, m), 3,94-3,99 (1H,
m), 4,29-4,31 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J=2,9 Hz, 1,5
Hz), 6,62 (1H, dd, J=2,9 Hz, 1,5 Hz), 7,17-7,23
(2H, m), 7,31 (1H, m), 7,44 (2H, d, J=5,1 Hz)
EM (FAB) m/z: 381 ((M+H)^{+})
\newpage
Ejemplo
148
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
3-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 144 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,64
(3H, d, J=4,8 Hz), 2,60-2,71 (1H, m), 2,88 (3H, d,
J=4,8 Hz), 2,93-3,00 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10
(3H, s), 3,56-3,62 (1H, m),
3,97-4,02 (1H, m), 4,28-4,34 (1H,
m), 6,64 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,74 (1H, tri, J=2,0 Hz), 6,91
(1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,14 (1H, tri, J=8,1 Hz), 7,23 (1H, d,
J=8,0), 7,32 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,46 (1H, tri, J=8,1
Hz)
EM (FAB) m/z: 377 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
149
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
3-[3-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 146 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,60-2,70 (1H, m), 2,73 (6H, a),
2,90-3,00 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,54-3,60 (1H, m), 3,94-3,99 (1H,
m), 4,26-4,29 (1H, m), 6,59-6,63
(1H, m), 6,76-6,78 (1H, m), 6,99 (1H, tri, J=8,8
Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,2 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,37
(1H, dd, J=8,1 Hz, 2,2 Hz), 7,46 (1H, tri, J=7,7
Hz).
Hz).
EM (FAB) m/z: 395 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
150
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
3-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 147 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,63-2,70 (1H, m), 2,75 (6H, a),
2,93-2,99 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,56-3,62 (1H, m), 3,96-4,01 (1H,
m), 4,27-4,31 (1H, m), 6,48-6,57
(2H, m), 7,20 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,23 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,30 (1H,
s), 7,37 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,46 (1H, tri, J=8,1 Hz).
EM (FAB) m/z: 395 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
151
Se trataron
(R)-N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 61b y
3,4-difluorofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,51 (3H, s), 2,45-2,64 (1H, m),
2,90-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,50-3,60 (1H, m), 3,87-3,97 (1H,
m), 4,27-4,36 (1H, m), 6,44-6,52
(1H, m), 6,61 (1H, ddd, J=11,7 Hz, 6,6 Hz, 2,9 Hz), 7,00 (1H, q,
J=9,5 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8 Hz)
9,5-10,6 (a).
EM (FAB^{+}): 365 (M+H)^{+}.
[\alpha]_{D}^{22} -94,8
(CHCl_{3}, C=0,92)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
152
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
(R)-4-[3-(3-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 151 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,60 (3H, sa), 2,55-2,73 (1H, a), 2,89 (3H, sa),
2,82-2,98 (1H, a), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,45-3,56 (1H, a), 3,90-4,00 (1H,
a), 4,22-4,34 (1H, a), 6,40-6,49
(1H, m), 6,51-6,62 (1H, m), 7,01 (1H, q, J=9,5 Hz),
7,23 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,56 (2H, d, J=6,6 Hz).
EM (FAB^{+}): 379 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{22} -88,9
(CHCl_{3}, C=0,98)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
153
Se trataron
N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-nitrotiofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,43 (3H, s), 2,56 (1H, m), 2,82 (2H, m), 3,01 (1H, m), 3,02 (3H,
s), 3,12 (3H, s), 4,13 (1H, m), 7,23 (4H, m), 7,58 (2H, d, J=8,1
Hz), 8,09 (2H, d, J=8,8 Hz)
EM (FAB) m/z: 390 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
154
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
4-[3-(4-nitrofenilsulfanil)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 153 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,59 (3H, m), 2,67 (1H, m), 2,76 (3H, m), 2,80 (1H, m), 3,01 (1H,
m), 3,04 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,13 (3H, s), 4,25 (1H, m), 7,25
(4H, m), 7,53 (2H, d, J=8,1 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,8
Hz).
Hz).
EM (FAB) m/z: 404 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
155
Se trataron
N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-clorotiofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,40 (3H, s), 2,46 (1H, m), 2,63 (2H, m), 2,86 (1H, m), 3,02 (3H,
s), 3,11 (3H, s), 4,17 (1H, m), 7,22 (6H, m), 7,54 (2H, d, J=8,8
Hz).
EM (FAB) m/z: 379 ((M+H)^{+})
\newpage
Ejemplo
156
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
4-[3-(4-clorofenilsulfanil)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 155 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,60-2,50 (3H, m), 2,73 (3H,
d, J=4,8 Hz), 2,90 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,21 (1H,
m), 7,24 (6H, m), 7,51 (2H, d, J=8,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 393 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
157
Se trataron
N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
4-fluorotiofenol usando procedimientos similares a
aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,40 (3H, s), 2,43 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,02 (3H,
s), 3,11 (3H, s), 4,19 (1H, m), 6,98 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,19 (2H, d,
J=8,8 Hz), 7,30 (2H, dd, J=8,8 Hz, 5,9 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,8
Hz).
EM (FAB) m/z: 363 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
158
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de
4-[3-(4-fluorofenilsulfanil)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el Ejemplo 157 usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,63-2,42 (3H, m), 2,54 (3H, s a), 2,73 (3H, s a),
2,86 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,21 (1H, m), 7,01 (2H,
t, J=8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,32 (2H, dd, J=8,8 Hz, 5,1
Hz), 7,50 (2H, d, J=7,7 Hz).
EM (FAB) m/z: 377 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
159
Se trataron
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y
piridin-2-ol usando procedimientos
similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48a, 48b y 3 para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,60 (3H, d, J=4,4 Hz), 2,95 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,05 (3H, d,
J=4,4 Hz), 3,10 (3H, s), 4,17 (1H, s a), 4,63 (1H, s a), 4,99 (1H, s
a), 7,13 (1H, d a), 7,19 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,37 (1H, t a), 7,82
(2H, d, J=7,7 Hz), 8,21 (1H, t a), 8,31 (1H, d, J=5,4 Hz).
EM (FAB) m/z: 344 ((M+H)^{+})
\newpage
Ejemplo
160
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16
y
6-cloropiridin-2-ol
realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas
mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,49 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,41 (1H, s
a), 4,47 (1H, s a), 4,61 (1H, s a), 7,05 (1H, m), 7,19 (2H, d, J=6,9
Hz), 7,54 (2H, d a), 7,86 (1H, s a), 8,14 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 364 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
161
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando clorhidrato de dimetilcarbamato de
4-[3-(6-cloropiridin-2-iloxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el ejemplo 160 en un modo similar al mencionado en el
ejemplo 3.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,60 (3H, d, J=3,2 Hz), 2,70 (1H, m), 2,84 (3H, d, J=3,2 Hz), 2,97
(1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,94 (1H, m), 4,32 (2H, s a),
6,65 (1H, d a, J=8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,55 (3H, m),
8,02 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 378 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
162
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
(S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 81
y 3,4-difluorofenol realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (f) y (g)
del ejemplo 7.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,51 (3H, s), 2,48-2,62 (1H, m),
2,90-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,50-3,61 (1H, m), 3,88-3,97 (1H,
m), 4,27-4,37 (1H, m),
6,45-6-55 (1H, m), 6,61 (1H, ddd,
J=11,9 Hz, 6,5 Hz, 3,0 Hz), 7,00 (1H, q, J=9,4 Hz), 7,19 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz) 9,4-10,7 (a).
EM (FAB^{+}): 365 (M+H)^{+}.
[\alpha]_{D}^{22} +94,6
(CHCl_{3}, C=1,05)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
163
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando clorhidrato de dimetilcarbamato de
(S)-4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el ejemplo 162 en un modo similar al mencionado en el
ejemplo 3.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,61 (3H, sa), 2,60-2,74 (1H, a), 2,90 (3H, sa),
2,84-3,00 (1H, a), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,42-3,58 (1H, a), 3,88-4,00 (1H,
a), 4,20-4,34 (1H, a), 6,40-6,48
(1H, m), 6,52-6,62 (1H, m), 7,01 (1H, q, J=9,5 Hz),
7,23 (2H, d, J=6,4 Hz), 7,56 (2H, d, J=6,4 Hz).
EM (FAB^{+}): 379 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{22} +86,5
(CHCl_{3}, C=1,06)
\newpage
Ejemplo
164
El compuesto del título se obtuvo como cristales
usando dimetilcarbamato de
(S)-4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el ejemplo 82 en un modo similar al mencionado en el
ejemplo 121.
Punto de fusión: 173-174ºC
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,16-2,29 (1H, m), 2,39 (3H, s),
2,46-2,59 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s),
3,61-3,71 (1H, m), 3,84-3,94 (1H,
m), 4,03-4,12 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,78
(1H, s), 7,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (2H,
d, J=8,8 Hz).
EM (FAB^{+}): 363 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{22} +78,4
(CHCl_{3}, C=1,03)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
165
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16
y 4-hidroxibenzoato de bencilo realizando
sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las
etapas (a) y (b) del ejemplo
48.
48.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,00-2,07 (1H, m), 2,22-2,29 (1H,
m), 2,29 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,76 (1H, t, J=7,5
Hz), 3,84-3,89 (1H, m), 4,00 (1H, dt, J=5,5 Hz, 10,0
Hz), 5,33 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,27 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,32-7,34 (3H, m), 7,44 (2H,
d, J=8,0 Hz), 8,00 (2H, d, J=9,0
Hz).
Hz).
El compuesto bruto del título se sintetizó
usando
4-[3-t-butoxicarbonilamino-3-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenilpropiloxi]benzoato
de bencilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo 165 realizando una
reacción similar a la mencionada en la etapa (c) del ejemplo 1, a
partir de la cual se obtuvo el compuesto del título como un sólido
amorfo lavando con éter.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,18-2,28 (1H, m), 2,38 (3H, s),
2,52-2,62 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,90-3,98 (1H, m), 4,13-4,22 (2H,
m), 6,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,47 (2H, d,
J=8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,8 Hz).
IR (CHCl_{3}) 2952, 2470, 1716, 1605, 1511,
1389, 1250, 1169, 1036, 1018, 851.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
166
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
4-[3-t-butoxicarbonilamino-3-(4-dimetilcarmoiloxi)fenilpropiloxi]benzoato
de bencilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo 165 realizando
sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en el
ejemplo 6 (b), 3 y 165 (b).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,23-2,36 (1H, m), 2,41 (6H, s),
2,65-2,74 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s),
3,88-3,94 (1H, m), 4,08-4,14 (1H,
m), 4,27 (1H, dd, J=9,4 Hz, 5,0 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,20
(2H, d, J=8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J=8,8
Hz).
IR (CHCl_{3}) 2962, 1719, 1605, 1510, 1470,
1391, 1251, 1168, 1037, 1017, 851.
\newpage
Ejemplo
167
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16
y
6-nitropiridin-2-ol
realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas
mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,50 (3H, s), 2,68 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,10 (3H,
s), 4,14 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,47 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=8,6
Hz), 7,19 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,58 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,33 (1H, dd,
J=8,6 Hz, 2,9 Hz), 8,96 (1H, d, J=2,9 Hz), 9,95 (1H, s a), 10,30
(1H, s a).
EM (FAB) m/z: 375 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
168
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando clorhidrato de dimetilcarbamato de
4-[3-(6-nitropiridin-2-iloxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el ejemplo 167 en un modo similar al mencionado en el
ejemplo 3.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,63 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,75 (1H, m), 2,82 (3H, d, J=4,7 Hz), 3,01
(1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,13 (1H, m), 4,33 (1H, m),
4,45 (1H, m), 6,73 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,51
(2H, d, J=8,4 Hz), 8,32 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,8 Hz), 8,96 (1H, d,
J=2,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 389 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
169
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16
y
6-trifluorometilpiridin-2-ol
realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas
mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,50 (3H, m), 2,64 (1H, m), 2,99 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H,
s), 4,06 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,40 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=8,8
Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,75 (1H, dd,
J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,83 (1H, s), 9,97 (1H, s a), 10,26 (1H, s
a).
IR (KBr) cm^{-1}: 2950, 2770, 2700, 1730,
1610, 1390, 1330, 1290, 1220, 1180, 1160, 1130
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
170
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando clorhidrato de dimetilcarbamato de
4-[3-(6-trifluorometilpiridin-2-iloxi)-1-metilaminopropilfenilo
obtenido en el ejemplo 169 en un modo similar al mencionado en el
ejemplo 3.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,88-2,63 (7H, m), 3,00 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11
(3H, s), 4,02 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,38 (1H, m), 5,73 (1H, d,
J=7,8 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,74
(1H, m), 8,33 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 2930, 2630, 2580, 2510,
2460, 1730, 1610, 1390, 1330, 1290, 1220, 1180, 1160, 1130
\newpage
Ejemplo
171
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16
y 3-hidroxitiofenocarboxilato de metilo realizando
sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las
etapas (a) y (b) del ejemplo
48.
48.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,55 (1H, m), 2,64 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,08 (1H, m), 3,09 (3H,
s), 3,87 (3H, s), 4,04 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,53 (1H, m), 6,78
(1H, d, J=4,9 Hz), 7,18 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,48 (3H, m), 9,84 (1H,
s a), 10,65 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 393 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
172
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
3-[3-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil-3-metilaminopropiloxi]-tiofenocarboxilato
de metilo obtenido en el ejemplo 171 en un modo similar al
mencionado en el ejemplo 3.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,58 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,68 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,00 (3H, m),
3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,56 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,24 (1H,
m), 4,55 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz),
7,36 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,8 Hz),
IR (película) cm^{-1}: 3420, 3100, 3020, 2950,
2660, 2580, 2510, 2460, 1720, 1540, 1440, 1390, 1220, 1070
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
173
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16
y
2-nitropiridin-4-ol
realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas
mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,39 (1H, m), 2,50 (3H,
d, J=2,0 Hz), 2,64 (1H, m), 2,88 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,94 (1H,
m), 4,32 (2H, m), 7,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,32 (1H, d, J=5,9 Hz),
7,51 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,70 (1H, m), 9,01 (1H, s).
EM (FAB) m/z: 375 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
174
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16
y 4-metiltiofenol realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b)
del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,41 (3H, s), 2,45-2,64 (2H, m), 2,51 (3H, s),
2,90-3,09 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,51-3,62 (1H, m), 3,88-3,98 (1H,
m), 4,28-4,42 (1H, m), 6,72 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,18
(2H, d, J=8,4 Hz) 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,4 Hz),
9,7-10,2 (1H, a), 10,2-10,5 (1H,
a).
EM (FAB): 375 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
175
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando dimetilcarbamato de
4-[3-(4-metiltiofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el ejemplo 174 en un modo similar al mencionado en el
ejemplo 3.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,42 (3H, s), 2,54-2,74 (1H, m), 2,59 (3H, sa),
2,85-2,99 (1H, m), 2,85-2,99 (1H,
m), 2,91 (3H, sa), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,46-3,56 (1H, m), 3,92-4,01 (1H,
m), 4,23-4,33 (1H, m), 6,69 (2H, d, J=8,7 Hz),
7,16-7,25 (4H, m) 7,58 (2H, d, J=8,4 Hz), 12,8 (1H,
sa).
EM (FAB): 389 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
176
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
(S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo 81
y 4-metiltiofenol realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en la etapa (a) del
ejemplo 48 y etapas (d) y (e) del ejemplo
61.
61.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,41 (3H, s), 2,45-2,63 (1H, m), 2,51 (3H, s),
2,89-3,07 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,50-3,62 (1H, m), 3,86-4,00 (1H,
m), 4,35 (1H, sa), 6,72 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,6 Hz),
9,75-10,05 (1H, a) 10,10-10,45 (1H,
a).
EM (FAB): 375 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
177
El compuesto del título se obtuvo usando
(R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 61
y 4-metiltiofenol realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (c), (d)
y (e) del ejemplo 61.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,41 (3H, s), 2,45-2,63 (1H, m), 2,51 (3H, s),
2,89-3,07 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s),
3,50-3,62 (1H, m), 3,86-4,00 (1H,m
4,35 (1H, sa), 6,72 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19
(2H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,6 Hz),
9,75-10,05 (1H, a), 10,10-10,45 (1H,
a).
EM (FAB): 375 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
178
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16
y pentafluorofenol realizando sucesivamente reacciones similares a
aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,52 (3H, s), 2,40-2,63 (1H, m),
2,90-3,15 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,69-3,85 (1H, m), 4,20-4,31 (1H,
m), 4,38 (1H, sa), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,4 Hz),
9,95 (1H, sa),10,34 (1H, sa).
EM (FAB): 419 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
179
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16
y 1-naftilfenol realizando sucesivamente reacciones
similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del
ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,56 (3H, s), 2,65-2,79 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,06
(3H, s), 3,12-3,25 (1H, m),
3,70-3,82 (1H, m), 4,06-4,14 (1H,
m), 4,41-4,53 (1H, a), 6,56 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,15
(2H, d, J=8,5 Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 7,37 (1H, d,
J=8,3 Hz), 7,44-7,51 (2H, m), 7,62 (2H, d, J=8,5
Hz), 7,73-7,80 (1H, m), 8:16-8,24
(1H, m), 10,03 (1H, sa), 10,41 (1H, sa).
EM (FAB): 379 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
180
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16
y 6-hidroxiquinolina realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b)
del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,54 (3H, s), 2,57-2,73 (1H, m),
2,90-3,14 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,07 (3H, s),
3,67-3,78 (1H, m), 4,00-4,10 (1H,
m), 4,35-4,45 (1H, m), 6,89 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,18
(2H, d, J=8,1 Hz), 7,26-7,34 (2H, m), 7,63 (2H, d,
J=8,1 Hz), 7,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,73 (1H, dd, J=4,4 Hz, 1,5
Hz).
EM (FAB): 380 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
181
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando dimetilcarbamato de
4-[3-(pentafluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
obtenido en el ejemplo 178 en un modo similar al mencionado en el
ejemplo 3.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,59 (3H, s), 2,60-2,76 (1H, m),
2,88-3,05 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,12
(3H, s), 3,62-3,73 (1H, m),
4,18-4,29 (1H, m), 4,29-4,40 (1H,
m), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,4
Hz).
Hz).
EM (FAB): 433 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
182
El compuesto del título se obtuvo usando
2-metil-4-hidroxibenzaldehído
realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas
mencionadas en las etapas (a)-(e) del ejemplo 7.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,51 (9H, s), 1,90-2,04 (1H, m),
2,07-2,21 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,02
(3H, s), 3,11 (3H, s), 3,50-3,60 (2H, m), 3,75 (1H,
sa), 5,53-5,60 (1H, m), 7,05 (1H, d, J=7,8 Hz),
7,11-7,13 (2H, m).
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)-2-metilfenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo
182 y 4-nitrofenol realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b)
del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,21 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,62-2,67 (1H, m), 3,02
(3H, s), 2,98-3,09 (1H, m), 3,12 (3H, s),
3,75-3,78 (1H, m), 4,08-4,12 (1H,
m), 4,26 (1H, d, J=6,6 Hz), 6,86 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,14 (1H, d,
J=8,1 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,46 (1H, s), 8,15 (2H, d, J=9,1
Hz).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
183
El compuesto del título se obtuvo usando
(S)-3-amino-3-(4-hidroxi-2-metilfenil)propionato
de metilo, que se sintetizó usando
4-hidroxi-2-metilbenzaldehído
como material de partida mediante el procedimiento descrito en
Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183 (1991), realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b)
del ejemplo 61.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,44 (9H, s), 1,71-1,82 (2H, m), 2,16 (1H, a), 2,20
(3H, s), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,67 (2H, a), 4,84 (1H, a),
5,00 (1H, a), 7,03 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,10-7,13 (2H,
m).
[\alpha]_{D}^{22} -46 (c
0,90, CHCl_{3}).
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
(S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)-2-metilfenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo
183 y 4-nitrofenol realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en la etapa (a) del
ejemplo 48 y etapas (d) y (e) del ejemplo 61.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
2,49 (3H, s), 2,54-2,60 (1H, m),
2,93-2,96 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s),
3,77-3,80 (1H, m), 4,07-4,10 (1H,
m), 4,20-4,23 (1H, m), 7,86 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,13
(1H, d, J=8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,43 (1H, s), 8,15 (2H,
d, J=9,2 Hz).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}.
[\alpha]_{D}^{22} +189 (c 0,95,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
184
El compuesto del título se obtuvo usando
(R)-3-amino-3-(4-hidroxi-2-metilfenil)propionato
de metilo, que se sintetizó usando
4-hidroxi-2-metilbenzaldehído
como material de partida mediante el procedimiento descrito en
Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183 (1991), realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b)
del ejemplo 61.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,44 (9H, s), 1,76-1,83 (1H, m),
2,00-2,09 (1H, m), 2,21 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,12
(3H, s), 3,69 (2H, sa), 4,83-4,93 (2H, m), 7,04 (1H,
d, J=8,2 Hz), 7,11-7,13 (2H, m).
[\alpha]_{D} +52,9 (c 0,90,
CHCl_{3})
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
(R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)-2-metilfenil]-3-hidroxipropil]carbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo
184 y 4-nitrofenol realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en la etapa (a) del
ejemplo 48 y etapas (d) y (e) del ejemplo 61.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
2,21 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,61-2,67 (1H, m), 3,01
(3H, s), 3,01-3,12 (1H, m), 3,12 (3H, s),
3,73-3,78 (1H, m), 4,08-4,13 (1H,
m), 4,26 (1H, sa), 6,86 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,2 Hz),
7,39 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,47 (1H, s), 8,15 (2H, d, J=9,1 Hz), 9,94
(1H, sa), 10,36 (1H, sa).
[\alpha]_{D} -123,4 (c
0,95, CHCl_{3}).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
185
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)-2-metilfenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo
182 y 4-clorofenol realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b)
del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,21 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,50-2,59 (1H, m),
2,92-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,59
(1H, td, J=9,6, 4,1 Hz), 3,90-3,95 (1H, m),
4,25-4,28 (1H, m), 6,72 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,12
(1H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,3,1,9
Hz), 7,46 (1H, s).
EM (FAB) m/z: 377 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
186
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)-2-metilfenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo
182 y 4-metiltiofenol realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b)
del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,21 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,50-2,59
(1H, m) 2,91-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,12 (3H,
s), 3,59 (1H, td, J=9,6,4,0 Hz), 3,91-3,96 (1H, m),
4,28 (1H, dd, J=10,3, 3,9 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,12 (1H, d,
J=8,3 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,47
(1H, s).
EM (FAB) m/z: 389 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
187
A una disolución de
2-(3-metoxi-fenil)-etilamina
(1,0 g, 6,6 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadieron carbonato
de potasio (1,1 g, 8,0 mmol) y cloruro de etilmalonilo (0,92 ml, 7,2
mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a
0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió
agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano
(30 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua
(30 ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico
(30 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El
producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía sobre
una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y
acetato de etilo (50:50 - 33:67) como eluyente
para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, rendimiento: 63%)
como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,26 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,81 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,27 (2H, s), 3,55
(2H, q, J=7,0 Hz), 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, q, J=7,5 Hz),
6,78-6,80 (3H, m), 7,08 (1H, s a), 7,22 (1H, t,
J=8,0 Hz)
Se disolvió
N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-malonato
de etilo (20,8 g, 78,4 mmol) sintetizado en la etapa (a) del
ejemplo 187 en oxicloruro de fósforo (60 ml) y la mezcla resultante
se agitó durante 4 horas a 80ºC bajo una atmósfera de nitrógeno.
Después de agitar, la mezcla de reacción se vertió en agua fría en
hielo (300 ml), se neutralizó con carbonato de potasio y se extrajo
con acetato de etilo (300 ml \times 2). La fase orgánica se lavó
con disolución acuosa saturada de cloruro sódico (300 ml \times
1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó
a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto
obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de
gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de
etilo (1:1) como eluyente para proporcionar un producto aceitoso
amarillo (7,56 g) que contiene el compuesto del título como el
compuesto principal.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
1,30 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,88 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,43 (2H, dt,
J=3,0, 7,0 Hz), 3,84 (3H, s), 4,16 (2H, q, J=7,5 Hz), 5,08 (1H, s),
6,70 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,80 (1H, dd, J=2,5, 9,0 Hz), 7,62 (1H, d,
J=9,0 Hz), 9,04 (1H, s a).
A una disolución de
(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-iliden)-acetato
de etilo (7,56 g) obtenido en la etapa (b) del ejemplo 187 en ácido
acético (50 ml) se añadió óxido de platino (400 mg) y la mezcla
resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de hidrógeno. Después de agitar, la mezcla de reacción se
filtró a través de celite y se evaporó a vacío. El residuo obtenido
se neutralizó con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y
carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo (300 ml
\times 2). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa
saturada de cloruro sódico (300 ml \times 1), se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para
proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de acetato de etilo y metanol (1:0
- 5:1) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (4,88 g) como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,67-2,76 (2H, m),
2,80-2,87 (2H, m), 3,01 (1H, ddd, J=5,2, 7,6, 12,4
Hz), 3,19 (1H, dt, J=5,2, 12,4 Hz), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,41
(1H, dd, J=3,2, 9,6 Hz), 6,63 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,72 (1H, dd,
J=2,8, 8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz).
A una disolución de
(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-acetato
de etilo (4,88 g, 19,6 mmol) sintetizado en la etapa (c) del
ejemplo 187 en diclorometano (30 ml) se añadió disolución 1 M de
tribromuro de boro en diclorometano (30 ml) a -78ºC con
agitación y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de
agitar se añadió agua (10 ml) y la mezcla resultante se neutralizó
con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se
extrajo con diclorometano (40 ml \times 2). La fase orgánica se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío
para proporcionar el producto bruto (2,10 g). A una disolución del
producto bruto (2,10 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió
dicarbonato de di-t-butilo (2,84 g,
13,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de
agitar, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (90:10
- 50:50) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (1,72 g, rendimiento: 26%) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
1,25 (3H, t, J=8,0 Hz), 1,48 (9H, s), 2,59-2,90 (4H,
m), 3,23-3,30 (0,5H, m), 3,32-3,42
(0,5H, m), 3,84-3,92 (0,5H, m),
4,02-4,10 (0,5H, m), 4,08-4,18 (2H,
m), 5,26 (1H, s a), 5,46 (0,5H, t, J=7,0 Hz), 5,56 (0,5H, t, J=7,0
Hz), 6,60 (1H, s), 6,62-6,68 (1H, m), 7,02 (1H, d,
J=8,0 Hz).
A una disolución de
1-etoxicarbonilmetil-6-hidroxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato
de t-butilo (1,70 g, 5,07 mmol) sintetizado en la
etapa (d) del ejemplo 187 en dimetilformamida (5 ml) se añadieron
carbonato de potasio (1,03 g, 7,50 mmol) y cloruro de
N,N-dimetilcarbamoílo (0,69 ml, 7,5 mmol) y la
mezcla resultante se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente
bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió agua
(20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20
ml \times 2). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa
saturada de cloruro sódico (30 ml \times 1), se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar
el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1 -
1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,97
g, rendimiento: 95%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
1,25 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 2,62-2,98 (4H,
m), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,18-3,26 (0,5H,
m), 3,32-3,40 (0,5H, m), 3,90-3,92
(0,5H, m), 4,10-4,18 (2,5H, m), 5,53 (0,5H, t,
J=7,0 Hz), 5,64 (0,5H, t, J=7,0 Hz), 6,89 (1H, s),
6,89-6,97 (1H, m), 7,14-7,19 (1H,
m).
A una disolución de
6-dimetilcarbamoiloxi-1-etoxicarbonilmetil-6-hidroxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato
de t-butilo (1,97 g, 4,84 mmol) sintetizado en la
etapa (e) del ejemplo 187 en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió
hidruro de litio y aluminio (270 mg, 7,2 mmol) a -78ºC y
la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a -78ºC
y durante 20 minutos a 0ºC sucesivamente bajo una atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar, a la mezcla de reacción se añadieron
agua (0,3 ml), disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,3
ml) y agua (0,9 ml) en este orden con agitación y la mezcla
resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel
de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo
(1:1 - 0:1) como eluyente para proporcionar
el compuesto del título (1,38 g, rendimiento: 78%) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,49 (9H, s), 1,74 (1H, t, J=12,4 Hz), 2,00-2,10
(1H, m), 2,71 (1H, dt, J=4,4, 16,0 Hz), 2,86-2,94
(1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,54 (1H, t, J=11,0 Hz), 3,65
(1H, a), 4,02 (1H, dt, J=4,4, 12,4 Hz), 4,12 (0,8H, a), 4,23 (0,2H,
a), 5,30 (1H, d, J=12,0 Hz), 6,89 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,93 (1H, dd,
J=2,0, 8,0 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,0 Hz).
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
6-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato
de t-butilo obtenido en la etapa (f) del ejemplo
187 y 4-nitrofenol realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b)
del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
2,19-2,27 (1H, m), 2,89 (3H, d, J=5,2 Hz), 3,02 (3H,
s), 3,04-3,20 (3H, m), 3,10 (3H, s),
3,32-3,40 (1H, m), 3,71-3,80 (1H,
m), 4,14-4,20 (1H, m), 4,50 (1H, t, J=6,4 Hz),
4,60-4,65 (1H, m), 7,02-7,10 (5H,
m), 8,23 (2H, d, J=8,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 400 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
188
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
6-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato
de t-butilo obtenido en la etapa (f) del ejemplo
187 y
4-cloro-3-metilfenol
realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas
mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,24 (1H, d, J=8,8), 7,10 (1H, m), 7,03 (2H, m), 6,83 (1H, s), 6,72
(1H, d, J=7,6), 4,53 (1H, s a), 4,35 (1H, s a), 3,98 (1H, s a), 3,75
(1H, s a), 3,35 (1H, s a), 3,15 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,02 (3H,
s), 2,89 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,16 (1H, s a), 1,72 (2H, s a)
EM (FAB) m/z: 403 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
189
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
6-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato
de t-butilo obtenido en la etapa (f) del ejemplo
187 y
2-cloro-4-nitrofenol
realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas
mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
2,32-2,44 (1H, m), 2,90 (3H, s),
2,92-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s),
3,08-3,22 (2H, m), 3,10 (3H, s),
3,34-3,42 (1H, m), 3,68-3,78 (1H,
m), 4,26-4,34 (1H, m), 4,56-4,62
(1H, m), 4,92-5,00 (1H, m), 7,05 (1H, d, J=2,4 Hz),
7,09 (1H, dd, J=2,4, 9,0 Hz), 7,16 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,28 (1H, d,
J=9,0 Hz), 8,19 (1H, dd, J=2,4, 9,0 Hz), 8,32 (1H, d, J=2,4 Hz)
EM (FAB) m/z: 433 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
190
A una disolución de
6-metoxi-1-(R)-(2-t-butildimetilsililoxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina
(1,30 g, 4,05 mmol), sintetizada según el procedimiento descrito en
J. Org. Chem. 57, 4732 (1992), y piridina (0,65 ml, 8,10 mmol) en
diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota anhídrido
trifluoroacético (0,69 ml, 4,86 mmol) con enfriamiento en un baño
de hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente.
Después de confirmarse la desaparición del material de partida por
cromatografía en capa fina se añadió con agitación disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó
sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro
y se evaporó a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1) como eluyente
para proporcionar el compuesto del título (1,50 g, rendimiento: 88%)
como un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm:7,08 (1H, m), 6,79 (1H, m), 6,68 (0,25H, d, J=2,5), 6,64 (0,75H,
d, J=2,5), 5,62 (0,75H, dd, J=9,0, 5,5), 5,19 (0,25H, m), 4,41
(0,25H, ddd, J=13,5, 6,5, 4,5), 4,01 (0,75H, d a), 3,79 (3H, s),
3,59 (3H, m), 3,01 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,04 (0,75H,
m), 1,92 (0,25H, m), 0,93 (2,25H, s), 0,90 (6,75H, s), 0,03 (0,25H,
s), 0,06 (2,63H, s), 0,05 (2,63H, s)
[\alpha]_{D}^{25} -45,4º
(c 1,06 CH_{2}Cl_{2})
A una disolución de
6-metoxi-1-(R)-(2-t-butildimetilsililoxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida
(1,14 g, 2,73 mmol) obtenida en la etapa (a) del ejemplo 190 en
acetonitrilo (10 ml) se añadió gota a gota gradualmente con
agitación disolución al 48% de ácido fluorhídrico en agua (0,5 ml,
13,67 mmol) con enfriamiento en un baño de agua. La mezcla
resultante se agitó adicionalmente a temperatura ambiente y, después
de confirmarse la desaparición del material de partida por
cromatografía en capa fina, se añadió disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio con agitación y la mezcla resultante se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con disolución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporó a vacío. El residuo obtenido se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1) como eluyente
para proporcionar el compuesto del título (0,65 g, rendimiento:
79%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,11 (1H, d, J=8,5), 6,82 (1H, dd, J=8,5, 2,5), 6,65 (1H, d,
J=2,5), 5,60 (1H, dd, J=10,8, 3,0), 4,09 (1H, d a), 3,79 (3H, s),
3,68 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,16 (1H,
m), 1,93 (1H, m)
[\alpha]_{D}^{25} -30,0º
(c 0,98 CH_{2}Cl_{2})
A una disolución de
6-metoxi-1-(R)-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida
(330 mg, 1,09 mmol) obtenida en la etapa (b) del ejemplo 190 y
tetrabromuro de carbono (542 mg, 1,63 mmol) en diclorometano (5 ml)
se añadió gradualmente con agitación trifenilfosfina (343 mg, 1,31
mmol) con enfriamiento en un baño de agua. La mezcla resultante se
agitó adicionalmente a temperatura ambiente y, después de
confirmarse la desaparición del material de partida por
cromatografía en capa fina, la mezcla de reacción se evaporó a
vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre
una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y
acetato de etilo (80:20) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (390 mg, rendimiento: 98%) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,10 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,70 (0,15H, d, J=2,5), 6,66 (0,85H, d,
J=2,5), 5,63 (0,85H, dd, J=9,3, 5,0), 5,10 (0,15H, t, J=7,5), 4,41
(0,85H, ddd, J=13,5, 6,5, 4,5), 4,03 (0,85H, d a), 3,79 (3H, s),
3,64 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,86 (1H,
m), 2,45 (1H, m), 2,36 (1H, m)
[\alpha]_{D}^{25} -45,1º
(c 1,05 CH_{2}Cl_{2})
A una disolución de
6-metoxi-1-(R)-(2-bromoetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida
(390 mg, 1,07 mmol) obtenida en la etapa (c) del ejemplo 190 en
diclorometano (5 ml) se añadió gradualmente a -78ºC con
agitación disolución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano
(2,14 ml, 2,14 mmol). La mezcla resultante se agitó adicionalmente
a -78ºC y, después de confirmarse la desaparición del
material de partida por cromatografía en capa fina, se añadió
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la
mezcla de reacción y, después de subir la temperatura a temperatura
ambiente, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y
disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
de sodio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo obtenido se
purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice
usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1) como
eluyente para proporcionar el compuesto del título (280 mg,
rendimiento: 75%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,04 (1H, m), 6,72 (1H, m), 6,65 (0,15H, d, J=2,0), 6,62 (0,85H, d,
J=2,0), 5,61 (0,85H, dd, J=9,3, 5,0), 5,10 (0,15H, t, J=7,5), 4,37
(0,15H, m), 4,02 (0,85H, d a), 3,63 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,33
(1H, m), 2,97 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,35 (1H, m)
[\alpha]_{D}^{25} -60,1º
(c 0,94 CH_{2}Cl_{2})
A una disolución de
6-hidroxi-1-(R)-(2-bromoetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida
(270 mg, 0,77 mmol) obtenida en la etapa (d) del ejemplo 190 y
carbonato de potasio (268 mg, 1,94 mmol) en dimetilformamida (3 ml)
se añadió gradualmente con agitación cloruro de dimetilcarbamilo
(0,2 ml, 1,55 mmol) con enfriamiento en un baño de hielo.
Posteriormente, la mezcla resultante se agitó a 40ºC y, después de
confirmarse la desaparición del material de partida por
cromatografía en capa fina, se añadió agua a la mezcla de reacción y
la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de
gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de
etilo (80:20) como eluyente para proporcionar el compuesto del
título (170 mg, rendimiento: 52%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,16 (m, 1H), 6,99 (1H, d, J=8,5), 6,97 (0,15H, s), 6,93 (0,85H,
s), 5,70 (0,85H, m), 5,16 (0,15H, m), 4,44 (0,15H, m), 4,04 (0,85H,
d a), 3,62 (1H, m), 3,41 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,01
(3H, s), 2,85 (1H, m), 2,37 (2H, m)
[\alpha]_{D}^{25} -49,0º
(c 0,86 CH_{2}Cl_{2})
A una disolución de carbonato de potasio (115
mg, 0,83 mmol), yoduro de potasio (cantidad catalítica) y
4-cloro-m-cresol
(65 mg, 0,46 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se añadió gradualmente
con agitación una disolución de
6-dimetilcarbamoiloxi-1-(R)-(2-bromoetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida
(160 mg, 0,38 mmol) obtenida en la etapa (e) del ejemplo 190 en
dimetilformamida (2 ml) con enfriamiento en un baño de hielo.
Posteriormente, la mezcla resultante se agitó a 100ºC y, después de
confirmarse la desaparición del material de partida por
cromatografía en capa fina, la temperatura de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y a la mezcla de reacción se añadió agua con
agitación. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y
el extracto se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a
vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre
una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y
acetato de etilo (80:20) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (154 mg, rendimiento: 84%) como un aceite
amarillo pálido.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,23 (0,2H, d, J=13,5), 7,20 (0,8H, d, J=9,0), 7,15 (0,8H, d,
J=8,5), 7,05 (0,2H, d, J=8,0), 6,96 (2H, m), 6,74 (1H, m), 6,64 (1H,
m), 5,78 (0,8H, dd, J=9,5, 5,0), 5,29 (0,2H, t, J=7,0), 4,49 (0,2H,
m), 4,02 (3H, m), 3,43 (0,2H, m), 3,09 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,01
(3H, s), 2,88 (1H, td, J=16,0, 3,5), 2,33 (3H, s), 2,30 (2H, m)
[\alpha]_{D}^{25} -63,3º
(c 0,25 CH_{2}Cl_{2})
A una disolución de
6-dimetilcarbamoiloxi-1-(R)-(2-(4-cloro-3-metilfenoxi)etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida
(154 mg, 0,54 mmol) obtenida en la etapa (f) del ejemplo 190 en
metanol (1 ml) se añadió gradualmente con agitación disolución
acuosa de carbonato de potasio 1 M (1 ml) con enfriamiento en un
baño de agua. La mezcla resultante se agitó a 40ºC y, después de
confirmarse la desaparición del material de partida por
cromatografía en capa fina, la temperatura de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y a la mezcla de reacción se añadió disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio con agitación. La
mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se
lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo obtenido
se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de
sílice usando un disolvente mixto de acetato de etilo y metanol
(2:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (90
mg, rendimiento: 73%) como un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,21 (1H, d, J=8,8), 7,12 (1H, d, J=8,8), 6,90 (1H, dd, J=8,4,
2,4), 6,86 (1H, d, J=2,4), 6,80 (1H, d, J=2,8), 6,69 (1H, dd, J=8,8,
2,8), 4,18 (2H, m), 4,06 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,01
(3H, s), 3,00 (1H, m), 2,77 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,28 (1H, m),
2,14 (1H, m)
[\alpha]_{D}^{25} +4,3º (c 0,65
CH_{2}Cl_{2})
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando dimetilcarbamato de
1-(R)-(2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo
obtenido en la etapa (g) del ejemplo 190 realizando una reacción
similar a la mencionada en el ejemplo 3.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,24 (1H, d, J=8,8), 7,10 (1H, m), 7,03 (2H, m), 6,83 (1H, s), 6,72
(1H, d, J=7,6), 4,53 (1H, s a), 4,35 (1H, s a), 3,98 (1H, s a), 3,75
(1H, s a), 3,35 (1H, s a), 3,15 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,02 (3H,
s), 2,89 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,16 (1H, s a), 1,72 (2H, s a)
[\alpha]_{D}^{25} -54,9º
(c 0,67 CH_{2}Cl_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
191
El compuesto del título se obtuvo como un
material aceitoso usando
2-(4-metoxifenil)-etilamina como
material de partida realizando sucesivamente reacciones similares a
aquellas mencionadas en las etapas (a)-(f) del ejemplo 187.
\global\parskip0.860000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
1,49 (9H, s), 1,77 (1H, t, J=13,5 Hz), 2,02-2,11
(1H, m), 2,71 (1H, dt, J=4,0, 15,5 Hz), 2,85-2,92
(1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,09-3,16 (1H,
m), 3,54 (1H, t, J=12,0 Hz), 3,64 (1H, s a), 4,03 (1H, dt, J=4,0,
12,5 Hz), 4,07 (0,8H, s a), 4,25 (0,2H, s a), 5,29 (1H, d, J=10,0
Hz), 6,92 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,0
Hz).
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
7-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato
de t-butilo obtenido en la etapa (f) del ejemplo
187 y 4-clorofenol realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b)
del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta
2,14-2,22 (1H, m), 2,89 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,97 (3H,
s), 3,02 (3H, s), 3,02-3,13 (2H, m), 3,21 (1H, d a,
J=15,5 Hz), 3,31-3,38 (1H, m),
3,71-3,78 (1H, m), 4,03-4,09 (1H,
m), 4,37-4,42 (1H, m), 4,50 (1H, t, J=6,5 Hz), 6,86
(1H, d, J=2,0 Hz), 6,91 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,09 (1H, dd, J=2,0, 8,5
Hz), 7,24 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,5 Hz).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
192
A una suspensión de hidruro de sodio (5,74 g,
239 mmol), que se preparó libre de aceite mineral lavando con
hexano, en dimetilformamida (100 ml) se añadió
2,4-dihidroxibenzaldehído (15,0 g, 109 mmol) a 0ºC
con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a
0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se añadió
cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (10,1 ml, 110 mmol)
a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se
añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante
se lavó con acetato de etilo (200 ml \times 1). La fase acuosa se
acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con
acetato de etilo (200 ml \times 3). El extracto se lavó
sucesivamente con agua (300 ml \times 3) y disolución acuosa
saturada de cloruro sódico (200 ml \times 2), se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para
proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1
- 1:2) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (6,78 g, rendimiento: 30%) como un sólido
incoloro.
Pf 58-60ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
3,02 (3H s), 3,10 (3H, s), 6,77 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,82 (1H, dd,
J=2,0, 8,0 Hz), 7,53 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,84 (1H, s), 11,21 (1H,
s).
A una disolución de dimetilcarbamato de
4-formil-3-hidroxi-fenilo
(2,60 g, 12,4 mmol) sintetizado en la etapa (a) del ejemplo 192 en
diclorometano (30 ml) se añadieron piridina (1,61 ml, 20,0 mmol) y
anhídrido trifluorometanosulfónico (2,35 ml, 14,0 mmol) a 0ºC con
agitación y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de
agitar se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla
resultante se extrajo con diclorometano (20 ml \times 2). La fase
orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N (20 ml
\times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml
\times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto (4,14 g). El
producto bruto se usó para la siguiente reacción sin más
purificación.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
3,04 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,35 (1H, dd,
J=2,0, 9,0 Hz), 8,00 (1H, d, J=9,0 Hz), 10,21 (1H, s).
A una disolución de trifluorometanosulfonato de
5-dimetilcarbamoiloxi-2-formil-fenilo
(4,13 g, 12,1 mmol) obtenido en la etapa (b) del ejemplo 192 en
1,4-dioxano (15 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (693 mg, 0,600
mmol),
2,6-di-t-butilfenol
(5 mg), cloruro de litio (1,54 g, 36,4 mmol) y
tributil(vinil)estaño (4,23 ml, 14,5 mmol) con
agitación y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 100ºC
bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se añadió
disolución acuosa saturada de fluoruro de potasio (5 ml) a la mezcla
de reacción y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente, se filtró y se evaporó a vacío. Al residuo se
añadió agua (40 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo (50 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente
con ácido clorhídrico 1 N (40 ml \times 1) y disolución acuosa
saturada de cloruro sódico (40 ml \times 1), se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar
el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (10:1
- 1:1) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (2,11 g, rendimiento: 79%) como un aceite
incoloro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
3,04 (3H, s), 3,12 (3H, s), 5,53 (1H, dd, J=1,6, 11,2 Hz), 5,72
(1H, d, J=18,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J=2,4, 8,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,4
Hz), 7,53 (1H, dd, J=11,2, 18,0 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,0 Hz), 10,24
(1H, s).
A una disolución de diisopropilamina (1,26 g,
12,5 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió disolución 1,6 M
de n-butil-litio en hexano (7,20 ml,
11,5 mmol) a -20ºC con agitación y la mezcla resultante
se agitó durante 20 minutos a -20ºC bajo una atmósfera
de nitrógeno. Posteriormente se añadió acetato de etilo (1,07 ml,
11,0 mmol) a -78ºC y la mezcla resultante se agitó
durante 20 minutos a -78ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno. Posteriormente, a la mezcla de reacción se añadió una
disolución de dimetilcarbamato de
4-formil-3-vinil-fenilo
(2,11 g, 9,62 mmol) obtenido en la etapa (c) del ejemplo 192 en
tetrahidrofurano a -78ºC y la mezcla resultante se agitó
durante 30 minutos a -78ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar, a la mezcla de reacción se añadió
disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (40 ml) y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo (40 ml \times 2). La
fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (40 ml \times 1) y
disolución acuosa saturada de cloruro sódico (40 ml \times 1), se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío
para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (1:1
- 1:2) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (2,95 g, rendimiento: 99%) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
1,28 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,65 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,01 (3H, s), 3,10
(3H, s), 3,23-3,25 (1H, m), 4,19 (2H, q, J=7,5 Hz),
5,35 (1H, d, J=11,0 Hz), 5,38-5,43 (1H, m), 5,63
(1H, d, J=17,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J=11,0, 17,0 Hz), 7,05 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,20 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=8,5 Hz).
A una disolución de
3-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-vinil-fenil)-3-hidroxi-propionato
de etilo (5,28 g, 17,2 mmol) obtenido en la etapa (d) del ejemplo
192 en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió tetrahidroborato de litio
(544 mg, 25,0 mmol) a -20ºC con agitación y la
temperatura de reacción se subió gradualmente a temperatura ambiente
durante una hora bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de
reacción se añadieron sucesivamente agua (20 ml) y ácido
clorhídrico 1 N (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo (40 ml \times 2). La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para
proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando
sucesivamente disolventes mixtos de hexano y acetato de etilo (1:1
- 0:1) y acetato de etilo y metanol (5:1)
como eluyentes para proporcionar el compuesto del título (4,44 g,
rendimiento: 97%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
1,78-1,90 (2H, m), 2,88 (1H, s), 3,00 (3H, s), 3,10
(3H, s), 3,44 (1H, s), 3,77 (2H, s a), 5,14-5,19
(1H, m), 5,32 (1H, d, J=11,0 Hz), 5,60 (1H, d, J=17,5 Hz), 6,96 (1H,
dd, J=11,0, 17,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J=2,5, 8,5 Hz), 7,17 (1H, d,
J=2,5 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,5 Hz).
A una disolución de dimetilcarbamato de
4-(1,3-dihidroxi-propil)-3-vinil-fenilo
(4,44 g, 16,7 mmol) sintetizado en la etapa (e) del ejemplo 192 en
diclorometano (40 ml) se añadieron trietilamina (4,18 ml, 30,0
mmol), t-butildimetilclorosilano (4,67 g, 17,0
mmol) y una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina a -0ºC con
agitación y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de
agitar se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla
resultante se extrajo con diclorometano (40 ml \times 2). La fase
orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N (50 ml
\times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml
\times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel
de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo
(2:1 - 1:1) como eluyente para proporcionar
el compuesto del título (5,87 g, rendimiento: 70%) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
1,09 (9H, s), 1,85-1,90 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,10
(3H, s), 3,32 (1H, s), 3,84-3,93 (2H, m), 5,27 (1H,
d, J=10,5 Hz), 5,28-5,33 (1H, m a), 5,60 (1H, d,
J=17,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J=10,5, 17,0 Hz), 7,05 (1H, dd, J=2,5,
9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,38-7,45 (5H, m),
7,51 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,69 (4H, d, J=7,0 Hz).
A una disolución de dimetilcarbamato de
4-[3-(t-butil-difenil-silaniloxi)-1-hidroxi-propil]-3-vinil-fenilo
(3,00 g, 5,95 mmol) sintetizado en la etapa (f) del ejemplo 192 y
tetrabromuro de carbono (3,98 g, 12,0 mmol) en diclorometano (20
ml) se añadió trifenilfosfina (3,14 g, 12,0 mmol) a temperatura
ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de
agitar, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice
usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1
- 2:1) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (2,62 g, rendimiento: 78%) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
1,05 (9H, s), 2,26-2,33 (1H, m),
2,41-2,48 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,74
(1H, dt, J=5,0, 9,0 Hz), 3,86-3,90 (1H, m), 5,40
(1H, d, J=10,5 Hz), 5,66 (1H, d, J=17,0 Hz), 5,70 (1H, dd, J=5,0,
9,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,0, 9,0 Hz), 7,10 (1H, dd, J=10,5, 17,0
Hz), 7,19 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,33-7,43 (5H, m),
7,46 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,60 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,69 (2H, d, J=7,5
Hz).
A una disolución de dimetilcarbamato de
4-[1-bromo-3-(t-butil-difenil-silaniloxi)-1-hidroxi-propil]-3-vinil-fenilo
(2,62 g, 4,62 mmol) sintetizado en la etapa (g) del ejemplo 192 en
acetonitrilo (20 ml) se añadió alilamina (1,87 ml, 25,0 mmol) a
temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Después
de agitar, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice
usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1
- 0:1) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (1,82 g, rendimiento: 72%) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
1,06 (9H, s), 1,79-1,84 (2H, m), 3,00 (1H, dd,
J=7,0, 16,0 Hz), 3,02 (3H, s), 3,07-3,12 (1H, m),
3,10 (3H, s), 3,65 (1H, dt, J=5,0, 11,0 Hz), 3,76 (1H, dt, J=5,0,
11,0 Hz), 4,32 (1H, t, J=6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J=11,0 Hz), 5,11
(1H, d, J=17,5 Hz), 5,24 (1H, d, J=11,0 Hz), 5,56 (1H, d, J=17,5
Hz), 5,81- 5,89 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J=3,0, 9,0 Hz),
7,15 (1H, dd, J=11,0, 17,5 Hz), 7,19 (1H, d, J=3,0 Hz),
7,26-7,44 (6H, m), 7,63-7,68 (4H,
m).
A una disolución de dimetilcarbamato de
4-[1-alilamino-3-(t-butil-difenil-silaniloxi)-1-hidroxi-propil]-3-vinil-fenilo
(1,80 g, 3,31 mmol) sintetizado en la etapa (i) del ejemplo 192 en
tetrahidrofurano (20 ml) se añadieron trietilamina (1,12 ml, 8,00
mmol) y dicarbonato de di-t-butilo
(870 mg, 4,00 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas
a 50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, la mezcla
de reacción se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1
- 1:1) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (1,90 g, rendimiento: 89%) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,04 (9H, s), 1,38 (9H, s), 2,10-2,30 (2H, m), 3,02
(3H, s), 3,11 (3H, s), 3,24-3,60 (2H, a), 3,67 (1H,
q, J=8,0 Hz), 3,72-3,82 (1H, m),
4,72-4,79 (0,4H, m), 4,79 (0,6H, d, J=9,6 Hz), 5,24
(1H, d, J=11,2 Hz), 5,37 (1H, a), 5,51 (1H, a), 5,55 (1H, d, J=17,6
Hz), 6,98 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J=11,2, 17,6 Hz), 7,19
(1H, d, J=8,0 Hz), 7,22 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,32-7,43
(5H, m), 7,60 (1,6H, s a), 7,66 (2,4H, d, J=7,2 Hz).
A una disolución de
alil-[3-(t-butil-difenil-silaniloxi)-1-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-vinil-fenil)-propil]-carbamato
de t-butilo (360 mg, 0,56 mmol) sintetizado en la
etapa (j) del ejemplo 192 en diclorometano (40 ml) se añadió
dicloruro de
triciclohexilfosfina[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden][bencilideno]rutenio(IV)
(47,5 mg, 0,0560 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3
horas a 45ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, la
mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1
- 2:1) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (330 mg, rendimiento: 96%) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,04 (9H, s), 1,38 (9H, s), 2,10-2,30 (2H, m), 3,02
(3H, s), 3,11 (3H, s), 3,24-3,60 (2H, a), 3,67 (1H,
q, J=8,0 Hz), 3,72-3,82 (1H, m),
4,72-4,79 (0,4H, m), 4,79 (0,6H, d, J=9,6 Hz), 5,24
(1H, d, J=11,2 Hz), 5,37 (1H, a), 5,51 (1H, a), 5,55 (1H, d, J=17,6
Hz), 6,98 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J=11,2, 17,6 Hz), 7,19
(1H, d, J=8,0 Hz), 7,22 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,32-7,43
(5H, m), 7,60 (1,6H, s a), 7,66 (2,4H, d, J=7,2 Hz).
A una disolución de
1-[2-(t-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-7-dimetilcarbamoiloxi-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato
de t-butilo (1,82 g, 2,96 mmol) sintetizado en la
etapa (k) del ejemplo 192 en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió
disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano
(6,0 ml, 6,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar se añadió agua (30 ml) a la mezcla de
reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (40
ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (40
ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (40
ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel
de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo
(1:1 - 0:1) como eluyente para proporcionar
el compuesto del título (1,07 g, rendimiento: 96%) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
1,30 (5H, s), 1,40 (4H, s), 1,90-2,08 (1H, m),
2,07-2,24 (1H, a), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,59
(1H, s a), 3,65 (1H, s a), 3,76-3,88 (0,4H, a), 3,98
(0,6H, d, J=19,0 Hz), 4,58 (0,6H, d, J=19,0 Hz),
4,78-5,10 (0,4H, a), 4,92-5,20
(0,4H, a), 5,31 (0,6H, t a, J=7,5 Hz), 5,77-5,83
(1H, m), 6,32 (0,6H, d, J=11,5 Hz), 6,39 (0,4H, d, J=13,0 Hz), 6,92
(1H, dd, J=2,0, 8,0 Hz), 6,95 (1H, s), 7,13 (0,6H, d, J=8,0 Hz),
7,25, (0,4H, d, J=8,9 Hz).
\global\parskip0.900000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
7-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato
de t-butilo obtenido en la etapa (1) del ejemplo
192 y 4-nitrofenol realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b)
del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
2,12-2,21 (1H, m), 2,60 (3H, s),
2,85-2,93 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,81
(1H, dd, J=4,4, 19,6 Hz), 3,85-3,90 (1H, m), 4,06
(1H, dt, J=5,2, 9,6 Hz), 4,39 (1H, d, J=19,6 Hz), 4,77 (1H, d,
J=11,6 Hz), 5,85 (1H, ddd, J=3,2, 4,4, 12,4 Hz), 6,36 (1H, d, J=12,4
Hz), 6,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 7,14
(1H, d, J=8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,8
Hz).
EM (FAB) m/z: 412 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
193
A una disolución de
7-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato
de t-butilo (207 mg, 0,550 mmol) sintetizado en la
etapa (k) del ejemplo 192 en metanol (10 ml) se añadió paladio al
10% sobre carbono (27 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 1
hora a temperatura ambiente. Después de agitar, la mezcla de
reacción se filtró a través de celite y se evaporó a vacío para
proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de acetato de etilo y metanol (1:1
- 0:1) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (189 mg, rendimiento: 91%) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,36 (5,4H, s), 1,45 (3,6H, s), 1,68-1,84 (1H, a),
1,86-2,00 (1H, a), 1,88-2,06 (0,4H,
a), 2,06-2,18 (0,6H, a), 2,22-2,44
(1H, a), 2,83 (2H, s a), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s),
3,55-3,68 (1H, a), 3,67 (2H, s a),
3,75-3,90 (1H, a), 5,03-5,18 (0,4H,
a), 5,38-5,52 (0,6H, a), 6,88 (2H, s), 7,15 (0,4H,
s a), 7,24 (0,6H, s a).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,88-2,32 (2H, m), 2,42 (1H, s a),
2,60-2,80 (0,4H, a), 2,70 (3H, d, J=4,4 Hz), 2,91
(0,6H, dd, J=5,6, 15,6 Hz), 3,01 (1,8H, s), 3,02 (1,2H, s), 3,09
(1,8H, s), 3,10 (1,2H, s), 3,15-3,40 (4H, m), 3,62
(0,4H, t, J=13,6 Hz), 3,82 (0,6H, t, J=13,6 Hz),
4,07-4,16 (0,6H, m), 4,30 (1H, dt, J=5,6, 9,2 Hz),
4,53-4,59 (0,4H, m), 4,80 (0,4H, s a), 5,18 (0,6H, s
a), 6,93-7,14 (3H, m), 7,17 (0,6H, d, J=8,8 Hz),
7,37 (0,4H, d, J=8,8 Hz), 8,10-8,16 (1H, m), 8,25
(1H, s).
EM (FAB) m/z: 448 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
194
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
7-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato
de t-butilo obtenido en la etapa (1) del ejemplo
192 y
4-cloro-3-metilfenol
realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas
\hbox{mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y ejemplo 3.}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
2,03-2,12 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,60 (3H, d, J=5,2
Hz), 2,77-2,85 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,65 (1H, dt, J=4,4, 9,6 Hz), 3,78 (1H, dd, J=4,4, 20,0 Hz),
3,85-3,90 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,79
(1H, dt, J=3,6, 12,4 Hz), 5,82 (1H, ddd, J=2,8, 4,4, 12,4 Hz), 6,55
(1H, dd, J=2,8, 8,8 Hz), 6,64 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,68 (1H, d, J=2,8
Hz), 7,03 (1H, dd, J=2,8, 8,8 Hz), 7,13-7,19 (3H,
m).
EM (FAB) m/z: 415 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
195
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
7-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato
de t-butilo obtenido en la etapa (1) del ejemplo
192 y
2-cloro-4-fluorofenol
realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas
mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
2,07-2,09 (1H, m), 2,61 (3H, s),
2,83-2,92 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,11 (3H, s),
3,74-3,82 (2H, m), 4,02-4,07 (1H,
m), 4,38 (1H, d, J=19,1 Hz), 4,77-4,82 (1H, m),
5,82-5,87 (1H, m), 6,69 (1H, d, J=12,7 Hz),
6,82-6,92 (2H, m), 7,06-7,12 (2H,
m), 7,18 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,28 (1H, t, J=8,2 Hz).
EM (FAB) m/z: 419 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
196
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
7-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato
de t-butilo obtenido en la etapa (1) del ejemplo
192 y 4-metiltiofenol realizando sucesivamente
reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b)
del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
2,03-2,11 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,83
(1H, sa), 3,03 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,65-3,70
(1H, m), 3,78 (1H, d, J=18,9 Hz), 3,89-3,92 (1H, m),
4,38 (1H, d, J=18,9 Hz), 4,79 (1H, d, J=10,4 Hz), 5,82 (1H, d,
J=12,6 Hz), 6,65 (1H, d, J=12,6 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,03
(1H, d, J=7,2, 1,1 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,3 Hz),
7,19-7,22 (3H, m).
EM (FAB) m/z: 413 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
197
A una disolución de
2,4-dihidroxibenzaldehído (50,0 g, 362 mmol) en
acetonitrilo (350 ml) se añadieron hidrogenocarbonato de sodio
(34,6 g, 412 mmol), yoduro de potasio (6,0 g, 36 mmol) y cloruro de
bencilo (54,0 ml, 470 mmol) y la mezcla resultante se sometió a
reflujo durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Al final
de la reacción se añadió ácido clorhídrico 1 N (400 ml) y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo (400 ml \times 2). La
fase orgánica se lavó sucesivamente con disolución acuosa de
carbonato de potasio al 3% (300 ml \times 2), agua (300 ml
\times 1), ácido clorhídrico 1 N (300 ml \times 1) y disolución
acuosa saturada de cloruro sódico (300 ml \times 1), se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para
proporcionar el producto bruto. El producto bruto se recristalizó en
una mezcla de éter t-butilmetílico y hexano para
proporcionar el compuesto del título (45,9 g, rendimiento: 56%) como
cristales naranja pálido.
Pf 71-72ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
5,11 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz),
7,35-7,45 (6H, m), 9,72 (1H, s), 11,46 (1H, s).
A una disolución de
4-benciloxi-2-hidroxi-benzaldehído
(44,9 g, 197 mmol) sintetizado en la etapa (a) del ejemplo 197 en
diclorometano (200 ml) se añadieron diisopropiletilamina (52,0 ml,
300 mmol) y cloruro de metoximetilo (20,5 ml, 270 mmol) a 0ºC con
agitación y la mezcla resultante se agitó durante la noche a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de
agitar se añadió agua (200 ml) y la mezcla resultante se extrajo
con diclorometano (200 ml \times 2). La fase orgánica se lavó
sucesivamente con agua (300 ml \times 1) y disolución acuosa
saturada de cloruro sódico (300 ml \times 1), se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para
proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1 -
1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (42,2
g, rendimiento: 79%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
3,51 (3H, s), 5,11 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,68 (1H, dd, J=2,0, 9,0
Hz), 6,80 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,34-7,43 (5H, m), 7,81
(1H, d, J=9,0 Hz), 9,72 (1H, s), 11,46 (1H, s).
A una suspensión de dispersión de hidruro de
sodio al 55% en aceite mineral (1,57 g, 36,0 mmol) en
tetrahidrofurano (100 ml) se añadió dietilfosfonoacetato de etilo
(7,17 g, 32,0 mmol) a 0ºC con agitación y la mezcla resultante se
agitó durante 30 minutos a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno.
Posteriormente se añadió una disolución de
4-benciloxi-2-metoximetoxi-benzaldehído
(7,46 g, 27,4 mmol) obtenido en la etapa (b) del ejemplo 197 en
tetrahidrofurano a 0ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó
durante 2 horas a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de
agitar se añadió agua (200 ml) y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo (200 ml \times 2). La fase orgánica se lavó
sucesivamente con agua (100 ml \times 1) y disolución acuosa
saturada de cloruro sódico (100 ml \times 1), se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para
proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1
- 1:1) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (9,32 g, rendimiento: 99%) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,32 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,47 (3H, s), 4,24 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,05
(2H s), 5,21 (2H, s), 6,39 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J=2,0,
8,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,30-7,43 (5H, m),
7,45 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,95 (1H, d, J=16,0 Hz).
A una disolución de
(S)-N-bencil-1-feniletilamina
(4,24 g, 20,1 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió
disolución 1,6 M de n-butil-litio en
hexano (12,4 ml, 18,9 mmol) a -78ºC con agitación y la
mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a -78ºC
bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se añadió gota a
gota una disolución de
3-(4-benciloxi-2-metoximetoxi-fenil)-acrilato
de etilo (4,32 g, 12,6 mmol) sintetizado en el ejemplo 3 en
tetrahidrofurano a -78ºC con agitación y la mezcla
resultante se agitó durante 30 minutos a -78ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió una disolución
acuosa saturada de cloruro de amonio (40 ml) a -78ºC con
agitación y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50
ml \times 2). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa
saturada de cloruro sódico (50 ml \times 1), se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para
proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (10:1
- 5:1) como eluyente para proporcionar
3-(4-benciloxi-2-metoximetoxifenil)-(3R)-[bencil-((1S)-fenil-etil)-amino]-propionato
de etilo (7,21 g) que contenía una pequeña cantidad de
(S)-N-bencil-1-feniletilamina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
0,98 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,23 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,60 (1H, dd,
J=9,0, 13,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J=7,0, 15,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,73
(2H, dd, J=14,5, 22,5 Hz), 3,79-3,92 (2H, m), 4,08
(1H, q, J=7,0 Hz), 4,80 (1H, dd, J=6,0, 8,0 Hz), 5,03 (2H, s), 5,15
(2H, dd, J=7,0, 17,0 Hz), 6,61 (1H, dd, J=2,5, 8,5 Hz), 6,83 (1H,
d, J=2,5 Hz), 7,13-7,44 (16H, m).
Posteriormente, a una disolución de
3-(4-benciloxi-2-metoximetoxi-fenil)-(3R)-[bencil-((1S)-fenil-etil)-amino]-propionato
de etilo (7,21 g) obtenido anteriormente como un aceite amarillo en
una mezcla de metanol/agua/ácido acético (80 ml/8 ml/4 ml) se
añadió hidróxido de paladio al 20% (1,8 g) y la mezcla resultante se
agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de agitar, la
mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó a
vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice
usando un disolvente mixto de acetato de etilo y metanol
(1:0-3 : 1) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (2,77 g, rendimiento: 67%) como un sólido
amorfo.
[\alpha]_{D}^{23} -8,0
(c 0,82, MeOH).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta ppm:
1,20 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,90 (3H, s), 2,93 (1H, dd, J=6,0, 16,4
Hz), 2,98 (1H, dd, J=8,8, 16,4 Hz), 3,49 (3H, s), 4,13 (2H, q, J=7,6
Hz), 4,71 (1H, t, J=7,4 Hz), 5,24 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J=2,4, 8,8
Hz), 6,69 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,8 Hz).
A una disolución de acetato de
(3R)-amino-(3R)-(4-hidroxi-2-metoximetoxi-fenil)-propionato
de etilo (4,26 g, 12,9 mmol) obtenido en la etapa (d) del ejemplo
197 en metanol (20 ml) se añadieron trietilamina (3,62 ml, 26,0
mmol) y dicarbonato de di-t-butilo
(3,27 g, 15,0 mmol) con agitación y la mezcla resultante se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar, la mezcla de reacción se evaporó a
vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre
una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y
acetato de etilo (2:1 - 1:2) como eluyente
para proporcionar el compuesto del título (4,64 g, rendimiento:
97%) como un sólido incoloro. Mediante cromatografía líquida quiral
(Dicel Chiral cel OJ, hexano : isopropanol = 95:5, 1 ml/min, isómero
R: 20,48 min e isómero S: 23,68 min) se determinó que la pureza
óptica del compuesto del título obtenido era del 98,8% ee.
Pf 82-86ºC.
[\alpha]_{D}^{23} +42,3 (c 0,86,
CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
1,16 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,43 (9H, s), 2,79 (1H, dd, J=7,0, 14,5
Hz), 2,86 (1H, dd, J=6,0, 14,5 Hz), 3,45 (3H, s), 4,05 (2H, q, J=7,0
Hz), 4,85-5,20 (3H, m), 5,43 (0,2H, s a), 5,81
(0,8H, d, J=8,0 Hz), 6,28 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,50 (1H, s a), 6,57
(1H, s a), 6,98 (1H, d, J=8,0 Hz).
\newpage
A una disolución de
(3R)-t-butoxicarbonilamino-(3R)-(4-hidroxi-2-metoximetoxi-fenil)-propionato
de etilo (2,35 g, 6,36 mmol) sintetizado en la etapa (e) del
ejemplo 197 en dimetilformamida (10 ml) se añadieron carbonato de
potasio (1,80 g, 13,0 mmol) y cloruro de
N,N-dimetilcarbamoílo (0,65 ml, 7,0 mmol) con
agitación y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de
agitar se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo (40 ml \times 2). La
fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro
sódico (40 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una
columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y
acetato de etilo (2:1 - 1:2) como eluyente
para proporcionar el compuesto del título (2,73 g, rendimiento:
97%) como un aceite incoloro.
[a]_{D}^{23} +25,3 (c 1,09,
CHCl_{3})
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
1,17 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,41 (9H, s), 2,77-2,89 (2H,
m), 2,99 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,49 (3H, s),
4,01-4,10 (2H, m), 5,24 (2H, dd, J=7,0, 10,0 Hz),
5,30 (1H, s a), 5,74 (1H, d a, J=9,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J=2,0, 9,0
Hz), 6,89 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,23 (1H, d, J=9,0 Hz).
A una disolución de
(3R)-t-butoxicarbonilamino-(3R)-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-metoximetoxi-fenil)-propionato
de etilo (4,68 g, 10,6 mmol) sintetizado en la etapa (f) del
ejemplo 197 en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió hidruro de litio
y aluminio (524 mg, 13,8 mmol) a -50ºC con agitación y la
mezcla resultante se agitó sucesivamente durante 10 minutos a
-50ºC y durante 15 minutos a 0ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar, a la mezcla de reacción se añadieron
agua (0,5 ml), disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,5
ml) y agua (1,5 ml) a 0ºC en este orden y la mezcla resultante se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío
para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1
- 0:1) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (3,48 g, rendimiento: 82%) como un aceite
incoloro.
[\alpha]_{D}^{23} +48,0 (c 1,09,
CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,43 (9H, s), 1,94 (2H, dt, J=4,8, 6,0 Hz), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H,
s), 3,30 (1H, s a), 3,49 (3H, s), 3,61-3,74 (2H, m),
5,06 (1H, q, J=5,6 Hz), 5,23 (2H, dd, J=6,4, 10,8 Hz), 5,47 (1H, d,
J=9,6 Hz), 6,74 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J=2,4 Hz),
7,19 (1H, d, J=8,8 Hz).
A una disolución de
[(1R)-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-metoximetoxi-fenil)-3-hidroxipropil]-carbamato
de t-butilo (1,63 g, 4,08 mmol) sintetizado en la
etapa (g) del ejemplo 197, 4-metiltiofenol (660 mg,
4,50 mmol) y trifenilfosfina (1,60 g, 6,12 mmol) en
tetrahidrofurano (15 ml) se añadió gota a gota disolución al 40% en
peso de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (2,66 g, 6,12 mmol)
a 0ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora
a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de
agitar, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel
de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo
(2:1 - 1:2) como eluyente para proporcionar el
producto bruto (2,74 g) que contenía dicarboxilato de hidrazina.
Posteriormente, a una disolución del producto bruto (2,74 g) en
metanol (18 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (6 ml) y la
mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
Después de agitar, la mezcla de reacción se neutralizó con
disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% y se ajustó a pH 10
con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
luego se extrajo con acetato de etilo (50 ml \times 2). La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel
de sílice usando un disolvente mixto de acetato de etilo y metanol
(1:0 - 5:1) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (1,05 g, rendimiento: 69%) como un aceite
incoloro.
[\alpha]_{D}^{23} -66,5
(c 0,77, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
2,12-2,18 (1H, m), 2,21-2,28 (1H,
m), 2,44 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,89 (1H, dt, J=4,0,
10,0 Hz), 4,00 (1H, dt, =5,0, 10,0 Hz), 4,43 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,51
(1H, dd, J=2,5, 8,0 Hz), 6,60 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,5
Hz), 6,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,5 Hz).
A una disolución de dimetilcarbamato de
4-[(1R)-amino-3-(4-metiltiofenoxi)-propil]-3-hidroxi-fenilo
(1,05 g, 2,80 mmol) sintetizado en la etapa (h) del ejemplo 197 en
metanol (10 ml) se añadieron trietilamina (0,83 ml, 6,0 mmol) y
dicarbonato de di-t-butilo (650 mg,
3,00 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de
agitar, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel
de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo
(2:1 - 0:1) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (1,34 g, rendimiento: 100%) como un sólido
incoloro.
[a]_{D}^{23} +14,3 (c 0,52,
CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,40 (9H, s), 2,26-2,37 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,00
(3H, s), 3,07 (3H, s), 3,89-3,95 (1H, m),
3,98-4,03 (1H, m), 5,00 (1H, dd, J=8,0, 15,2 Hz),
5,25 (1H, s a), 6,63 (1H, dd, J=3,2, 8,0 Hz), 6,66 (1H, d, J=3,2
Hz), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,24 (2H, d,
J=8,8 Hz).
A una disolución de
[(1R)-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-hidroxi-fenil)-3-(4-metiltiofenoxi)-propil]-carbamato
de t-butilo (1,34 g, 2,80 mmol) sintetizado en la
etapa (i) del ejemplo 197 en diclorometano (10 ml) se añadieron
piridina (0,48 ml, 6,0 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico
(0,50 ml, 3,0 mmol) a 0ºC con agitación y la mezcla resultante se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar se añadió agua (20 ml) a la mezcla de
reacción y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (20 ml
\times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido
clorhídrico 0,5 N (20 ml \times 1) y disolución acuosa saturada
de cloruro sódico (20 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el
derivado de triflato bruto (1,48 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
1,38 (9H, s a), 2,17-2,34 (2H, m), 2,44 (3H, s),
3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,97 (2H, t, J=6,0 Hz), 5,13 (1H, dd,
J=8,0, 12,5 Hz), 5,44 (1H, s a), 6,82 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,14 (1H,
d, J=8,5 Hz), 7,15 (1H, s), 7,25 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,43 (1H, d,
J=8,5 Hz).
Posteriormente, a una disolución del derivado de
triflato bruto (1,48 g) obtenido anteriormente en
1,4-dioxano (20 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (647 mg, 0,560 mmol),
2,6-di-t-butilfenol
(5 mg), cloruro de litio (356 mg, 8,40 mmol) y
tributil(vinil)estaño (0,88 ml, 3,0 mmol) y la mezcla
resultante se agitó durante 3 horas a 100ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno. Posteriormente se añadió disolución acuosa saturada de
fluoruro de potasio (10 ml) y la mezcla resultante se agitó durante
2 horas a temperatura ambiente y luego se filtró y se evaporó a
vacío. Al residuo obtenido se añadió agua (40 ml) y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml \times 2). La
fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N (40 ml
\times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (40 ml
\times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel
de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo
(5:1 - 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto
del título (1,08 g, rendimiento: 79%) como un aceite incoloro.
[\alpha]_{D}^{23} -7,7
(c 0,58, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,40 (9H, s), 2,18 (2H, m a), 2,44 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H,
s), 3,84-3,96 (2H, m), 5,23 (1H, s a), 5,31 (1H, d,
J=10,8 Hz), 5,58 (1H, dd, J=1,2, 16,8 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,0 Hz),
7,00-7,16 (1H, m a), 7,02 (1H, dd, J=2,8, 8,8 Hz),
7,19-7,28 (4H, m).
A una disolución de
[(1R)-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-vinil-fenil)-3-(4-metiltiofenoxi)-propil]-carbamato
de t-butilo (1,08 g, 2,22 mmol) sintetizado en la
etapa (j) del ejemplo 197 en dimetilformamida (10 ml) se añadió
hidruro de sodio (160 mg, 6,66 mmol), que se preparó libre de aceite
mineral lavando con hexano, a 0ºC y la mezcla resultante se agitó
durante 30 minutos a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno.
Posteriormente se añadió bromuro de alilo (0,57 ml, 6,7 mmol) a 0ºC
y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se
añadió agua (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato
de etilo (30 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente
con agua (30 ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro
sódico (30 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una
columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y
acetato de etilo (2:1 - 1:1) como eluyente para
proporcionar el compuesto del título (932 mg, rendimiento: 80%) como
un aceite incoloro.
[\alpha]_{D}^{23} +76,1 (c 0,63,
CHCl_{3}). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,43
(9H, s), 2,29-2,42 (1H, m a),
2,40-2,52 (1H, m a), 2,43 (3H, s), 3,02 (3H, s),
3,11 (3H, s), 3,47 (2H, s a), 3,97 (1H, dt, J=6,0, 8,0 Hz), 4,06
(1H, q a, J=8,0 Hz), 4,82 (1H, d, J=17,0 Hz), 4,84 (1H, d, J=9,5
Hz), 5,28 (1H, d, J=10,5 Hz), 5,48 (1H, s a), 5,58 (1H, d, J=16,5
Hz), 5,67 (1H, s a), 6,82 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (1H, dd, J=10,5,
16,5 Hz), 7,04-7,06 (1H,
m),7,24-7,26 (3H, m), 7,34 (1H, d, J=7,5 Hz).
A una disolución de
alil-[(1R)-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-vinil-fenil)-3-(4-metiltiofenoxi)-propil]-carbamato
de t-butilo (907 mg, 1,72 mmol) sintetizado en la
etapa (k) del ejemplo 197 en diclorometano (100 ml) se añadió
dicloruro de
triciclohexilfosfina[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden][bencilideno]rutenio(IV)
(146 mg, 0,172 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3
horas a 45ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, la
mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un
disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1
- 1:1) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (796 mg, rendimiento: 93%) como un aceite
incoloro.
[\alpha]_{D}^{23} -43,8
(c 0,71, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
1,29 (6H, s), 1,38 (3H, s), 2,27 (1H, s a), 2,36 (1H, s a), 2,44
(3H, s), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,77-4,18 (3H,
m a), 4,74 (0,34H, d, J=16,0 Hz), 4,99 (0,66H, s a), 5,23 (0,66H, s
a), 5,35 (0,34H, s a), 5,78 (0,34H, d, J=11,5 Hz), 5,84 (0,66H, d,
J=11,5 Hz), 6,35 (1H, d, J=11,5 Hz), 6,80 (0,68H, d, J=7,5 Hz),
6,82 (1,32H, d, J=7,5 Hz), 6,88 (1H, s a), 6,96 (1H, s), 7,08 (1H,
s a), 7,20-7,26 (2H, m).
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
7-dimetilcarbamoiloxi-(1R)-[2-(4-metiltiofenoxi)-etil]-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato
de t-butilo obtenido en la etapa (1) del ejemplo
197 realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas
mencionadas en la etapa (d) del ejemplo 6 y ejemplo 3.
[\alpha]_{D}^{23} -24,2
(c 0,73, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
2,03-2,15 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,53 (3H, s),
2,64-2,76 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,76-3,79 (2H, m), 3,92 (1H, quinteto, J=5,2 Hz),
4,19 (1H, s a), 4,63 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,84 (1H, d, J=12,4 Hz),
6,60 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,00 (1H, dd,
J=2,0, 8,0 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,0 Hz),
7,21 (2H, d, J=8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
198
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
(R)-N-bencil-1-feniletilamina
como material de partida en lugar de
(S)-N-bencil-1-feniletilamina
realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas
mencionadas en el ejemplo 197.
[\alpha]_{D}^{23} +19,9 (C 0,87,
CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
2,03-2,15 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,53 (3H, s),
2,64-2,76 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,76-3,79 (2H, m), 3,92 (1H, quinteto, J=5,2 Hz),
4,19 (1H, s a), 4,63 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,84 (1H, d, J=12,4 Hz),
6,60 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,00 (1H, dd,
J=2,0, 8,0 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,0 Hz),
7,21 (2H, d, J=8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
199
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando 4-nitrofenol como material de partida
en lugar de 4-metiltiofenol realizando
sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en el
ejemplo 197.
[\alpha]_{D}^{23} +30,9 (c 0,67,
CHCl_{3})
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
2,12-2,21 (1H, m), 2,60 (3H, s),
2,85-2,93 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,81
(1H, dd, J=4,4, 19,6 Hz), 3,85-3,90 (1H, m), 4,06
(1H, dt, J=5,2, 9,6 Hz), 4,39 (1H, d, J=19,6 Hz), 4,77 (1H, d,
J=11,6 Hz), 5,85 (1H, ddd, J=3,2, 4,4, 12,4 Hz), 6,36 (1H, d, J=12,4
Hz), 6,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 7,14
(1H, d, J=8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,8
Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
200
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando 4-nitrofenol como material de partida
en lugar de 4-metiltiofenol realizando
sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en el
ejemplo 198.
[\alpha]_{D}^{23} -25,0
(c 0,70, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
2,12-2,21 (1H, m), 2,60 (3H, s),
2,85-2,93 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,81
(1H, dd, J=4,4, 19,6 Hz), 3,85-3,90 (1H, m), 4,06
(1H, dt, J=5,2, 9,6 Hz), 4,39 (1H, d, J=19,6 Hz), 4,77 (1H, d,
J=11,6 Hz), 5,85 (1H, ddd, J=3,2, 4,4, 12,4 Hz), 6,36 (1H, d, J=12,4
Hz), 6,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 7,14
(1H, d, J=8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,8
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
201
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando 2,5-dihidroxibenzaldehído como
material de partida realizando sucesivamente reacciones similares a
aquellas mencionadas en las etapas (a)-(1) del ejemplo 192.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,29 (9H, s), 1,90-1,98 (1H, m),
2,13-2,14 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,12 (3H, s),
3,48-3,56 (2H, m), 3,90-4,04 (1H,
m), 4,74-4,83 (1H, m), 5,11-5,19
(1H, m), 5,80 (1H, d, J=12,0 Hz), 6,43 (1H, d, J=12,0 Hz),
6,96-7,01 (2H, m), 7,24 (1H, d, J=8,9 Hz).
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
8-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato
de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo
201 y
4-cloro-3-metilfenol
realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas
mencionadas en las
\hbox{etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y ejemplo 3.}
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta ppm:
2,19-2,27 (1H, m), 2,31 (3H, s),
2,47-2,56 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,02
(3H, s), 3,66-3,72 (1H, m),
4,01-4,12 (2H, m), 4,25-4,29 (1H,
m), 4,80-4,84 (1H, m), 5,82-5,87
(1H, m), 6,70 (1H, dd, J=2,9, 8,7 Hz), 6,78 (1H, d, J=12,7 Hz), 6,82
(1H, d, J=2,9 Hz), 7,02 (1H, d, J=2,4 Hz),
7,20-7,22 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=8,4 Hz).
EM (FAB) m/z: 415 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
202
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando 2,3-dihidroxibenzaldehído como
material de partida realizando sucesivamente reacciones similares a
aquellas mencionadas en las etapas (a)-(1) del ejemplo 192.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
1,31 (5,4H, s), 1,42 (3,2H, s), 1,88-2,28 (2H, m),
3,02 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,59 (1H, s a), 3,66 (1H, s a),
3,85-4,05 (0,4H, a), 3,98 (0,6H, d, J=15,6 Hz), 4,41
(0,6H, d, J=15,6 Hz), 4,60-5,00 (0,4H, a),
5,00-5,20 (0,4H, a), 5,35 (0,6H, t a, J=7,2 Hz),
5,86-5,91 (1H, m), 6,56 (0,6H, d, J=12,4 Hz), 6,64
(0,4H, d, J=12,4 Hz), 6,99-7,26 (3H, m)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo usando
6-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato
de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo
201 y
4-cloro-3-metilfenol
realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas
mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm:
2,14-2,21 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,64 (3H, d, J=4,8
Hz), 2,78-2,89 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,18 (3H, s),
3,65 (1H, dt, J=4,4, 9,6 Hz), 3,78 (1H, d, J=19,2 Hz), 3,89 (1H, dt,
J=5,2, 10,4 Hz), 4,34 (1H, dd, J=3,6, 19,2 Hz), 4,79 (1H, dt,
J=3,6, 11,2 Hz), 5,91 (1H, dt, J=3,6, 12,4 Hz), 6,52 (1H, dd,
J=2,8, 8,8 Hz), 6,67 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,88 (1H, d, J=12,4 Hz),
7,04 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,15-7,32 (3H, m).
EM (FAB) m/z: 415 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
203
El compuesto del título se obtuvo usando
N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato
de t-butilo obtenido en la etapa (e) del ejemplo 7
y
4-cloro-3-nitrofenol
realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas
mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:7,46
(2H, m), 7,38 (1H, d, J=9,2), 7,30 (2H, d, J=2,8), 7,19 (1H, td,
J=7,2, 2,0), 6,99 (1H, dd, J=9,2, 2,4), 4,30 (1H, dd, J=10,4, 4,8),
4,06 (1H, m), 3,73 (1H, td, J=10,9, 4,4), 3,09 (s, 3H), 3,03 (m,
1H), 2,98 (s, 3H), 2,63 (1H, m), 2,53 (3H, m)
EM (FAB) m/z: 408 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
1
Ejemplo de prueba
1a
Se usaron cerebros completos de ratones como
fuente de acetilcolinesterasa. La actividad de la
acetilcolinesterasa se determinó según un procedimiento previamente
descrito (Biochem Pharmacol 7: 88, 1961). Brevemente, se añadieron
10 \mul de sustancia de prueba disuelta en dimetilsulfóxido (DMSO)
a 3 ml de disolución tampón de fosfato que contenía el
homogeneizado de cerebro [2990 \mul de disolución tampón fosfato
100 mM (100 mM de Na_{2}HPO_{4} y 100 mM de NaH_{2}PO_{4},
pH=7,4) + 10 \mul de homogeneizado de cerebro] y se incubó
previamente durante 10 min a temperatura ambiente. A continuación
se añadieron 50 \mul de disolución de ditiobisnitrobenzoato
(DTNB) (395 mg de DTNB y 150,5 mg de NaHCO_{3} disuelto en 100 ml
de disolución tampón fosfato 100 mM) a la disolución, que había
vuelto a preincubar previamente durante 20 min a temperatura
ambiente. A la disolución se añadieron cincuenta microlitros de
disolución de yoduro de acetiltiocolina (ATC) (8,676 mg de ATC
disuelta en 1 ml de agua destilada) para iniciar la respuesta. La
absorbancia (412 nm) se determinó inmediatamente y 8 min después de
iniciarse la respuesta, y se calculó la tasa de inhibición (%)
producida por la sustancia de prueba. Además, se calculó la
concentración de la sustancia de prueba necesaria para inhibir la
actividad de la acetilcolinesterasa al 50% (CI_{50}).
Ejemplo de prueba
1b
La actividad inhibidora de la recaptación de
serotonina se determinó usando sinaptosoma preparado a partir de
cerebros completos de rata, excepto los cerebelos. Brevemente, se
añadieron 10 \mul de sustancia de prueba disuelta en disolución
de DMSO (grupo de control; disolución de DMSO sola) a 1 ml de
sinaptosoma y se incubó durante 5 min a 37ºC (en el control se
añadió DMSO solo al sinaptosoma y se incubó a 4ºC). Además, se
añadieron 10 \mul de disolución de
[^{3}H]5-HT (concentración final: 10 \muM
como una concentración total de 5-HT, 100 nM como
[^{3}H]5-HT) y se incubó durante 5 min a
37ºC. Entonces se añadieron 4 ml de solución salina fría en hielo
para detener la respuesta. Se filtró la disolución de respuesta, se
añadieron 4 ml de solución salina y la disolución se filtró de
nuevo una vez. Además, se añadieron 5 ml de
Pico-Fluor, luego se contaron los niveles de
^{3}H en papeles filtro mediante un contador de centelleo líquido.
Se calcularon las concentraciones de compuestos de prueba para
inhibir la recaptación de serotonina al 50% (CI_{50}).
Los resultados se resumen en la tabla 6.
Como se muestra claramente en la tabla 4, los
compuestos de la presente invención ejercen sorprendentes
actividades inhibidoras tanto hacia la actividad de la
acetilcolinesterasa como de la actividad de la recaptación de
serotonina. Por tanto, los compuestos de la presente invención son
útiles como remedios seguros y eficaces.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
2
Ejemplo de prueba
2a
Se extrajo a un ratón el cerebro completo
excepto el cerebelo sesenta min después de la administración por
vía oral del compuesto de prueba. El cerebro extraído se homogeneizó
en disolución tampón fosfato (pH: 8,0) con el volumen de tampón
correspondiente a 1,6 veces el peso del tejido cerebral. La
disolución homogeneizada (100 \mul) se mezcló con disolución de
acetiltiocolina (60 mM, 10 \mul) y se incubó durante 60 s a 26ºC.
Después de la centrifugación a 10.000 rpm durante 10 min, el
sobrenadante (10 \mul) se mezcló con disolución de ácido
ditionitrobenzoico (10 mM, 200 \mul) y se dejó durante 20 min a
temperatura ambiente para que se revelara el color. Luego se
determinó la absorbancia (415 nm) con un lector de microplacas. La
actividad inhibidora relativa (%) del compuesto de prueba frente al
nivel de producción de tiocolina se calculó en el homogeneizado de
cerebro del grupo de control (100%), al que no se administró el
compuesto de prueba.
Ejemplo de prueba
2b
Se extrajo a un ratón el cerebro completo
excepto el cerebelo sesenta min después de la administración por
vía oral del compuesto de prueba. El cerebro extraído se homogeneizó
en disolución tampón Tris HCl 50 mM (pH: 7,7) con el volumen de
tampón correspondiente a 3 veces el peso del tejido cerebral. La
disolución homogeneizada (250 \mul) se mezcló con
[^{3}H]citalopram (NEN Life Science Products: concentración
final 0,77 nM) (1) en presencia de fluvoxamina (concentración
final: 1 mM) o (2) en ausencia de fluvoxamina, y se incubó durante
60 s a 25ºC. Después de añadirse disolución tampón Tris HCl (2,5
ml), la disolución se centrifugó a 3.000 rpm durante 6 min. Se
recuperó el sedimento. Después de repetirse dos veces este
procedimiento, el sedimento se suspendió en 1 ml de la disolución
tampón y se añadió Pico-Fluor-40 (4
ml). Luego se determinó la radiactividad con un contador de
centelleo líquido (ALOKA, LSC-3500). El nivel de
unión de la proteína al transportador de serotonina se calculó
restando la radiactividad en presencia de citalopram (2) de aquella
en ausencia de citalopram (1).
Los compuestos de la presente invención
mostraron potentes actividades inhibidoras frente tanto a la
actividad de la acetilcolinesterasa como a la unión de la proteína
al transportador de serotonina en los cerebros de ratones tras la
administración por vía oral. Por tanto, los compuestos de la
presente invención son útiles como remedios seguros y eficaces.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
1
Cada cápsula se prepara mediante adición de 100
mg de polvo del compuesto de prueba 1, 100 mg de lactosa, 50 mg de
celulosa y 6 mg de estearato de magnesio a una cápsula de gelatina
dura. Después del lavado, la cápsula se seca.
Ejemplo de formulación
2
El compuesto de prueba 2 se añade a una
sustancia aceitosa digerible, por ejemplo aceite de soja, aceite de
algodón o aceite de oliva, y se mezclan bien. La mezcla se coloca
dentro de una gelatina con una bomba de pistón y se obtiene una
cápsula blanda que contiene 100 mg del compuesto activo. Después del
lavado, la cápsula blanda se seca.
Ejemplo de formulación
3
Según procedimientos convencionales, el
comprimido se prepara usando 100 mg del compuesto de prueba 3, 0,2
mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio,
275 mg de celulosa cristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de
lactosa.
Si se desea, el comprimido se recubre.
Ejemplo de formulación
4
Se prepara una suspensión que contiene 100 mg
del compuesto de prueba 4 finamente pulverizado, 10 mg de
carboximetilcelulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1,0 g de
disolución de sorbitol (Farmacopea japonesa) y 0,025 ml de
vainillina, en 5 ml.
Ejemplo de formulación
5
Se prepara una formulación de crema mediante
adición de 100 mg del compuesto de prueba 5 finamente pulverizado a
5 g de crema que contiene 40% de petrolato blanco, 3% de cera
cristalizada fina, 10% de lanolina, 5% de span 20, 0,3% de Tween 20
y 41,7% de agua.
Los compuestos de la presente invención ejercen
actividades inhibidoras tanto hacia la actividad de la
acetilcolinesterasa como de la recaptación de serotonina y son
útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos para enfermedad de
Alzheimer, depresión, corea de Huntington, enfermedad de Pick,
discinesia tardía, trastorno obsesivo-compulsivo o
trastorno de angustia.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet WO 9622276 A [0003]
- \bullet EP 0665226 A [0003]
\bullet JP 50035175 A [0003]
\bulletRev. Contemp. Pharmacother,
1995, vol. 6, 335 [0002]
\bulletNeurology, 1998, vol.
50, 136 [0002]
\bulletAnn. N.Y. Acad. Sci,
1993, vol. 695, 254 [0003]
\bulletDrugs, 1986, vol. 32,
481 [0003]
\bulletBull. Chem. Soc. Jap,
1967, vol. 40, 2380 [0060]
\bulletProtective Groups in Organic
Synthesis. A Wiley-Interscience Publication,
1999 [0217]
\bulletTetrahedron: Asymmetry,
1991, vol. 2, 183 [0292]
\bulletTetrahedron: Asymmetry,
1991, vol. 2, 183 [0477] [0562] [0573]
\bulletChem. Abstr., 1968, vol.
68, 87026 [0519]
\bulletTetrahedron, 1998, vol.
54, 15861 [0519]
\bulletTetrahedron: Asymmetry,
1991, vol. 2, 183 [0624] [0626]
\bulletJ. Org. Chem., 1992,
vol. 57, 4732 [0639]
\bulletBiochem Pharmacol, 1961,
vol. 7, 88 [0689]
Claims (54)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
o éster farmacológicamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la preparación de un fármaco
terapéutico o profiláctico para tratar la enfermedad de Alzheimer,
depresión, corea de Huntington, enfermedad de Pick, discinesia
tardía, trastornos compulsivos o trastornos de
angustia
en el que
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino, un grupo
dialquil C_{1}-C_{6}-amino o un
grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
Arom representa:
- \quad
- un grupo arilo,
- \quad
- un grupo arilo sustituido en de 1 a 5 posiciones con sustituyente(s), que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo,
- \quad
- un grupo heteroarilo; o
- \quad
- un grupo heteroarilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con sustituyente(s), que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo,
- \quad
- A representa un grupo alquileno C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquenilo C_{1}-C_{6} o, junto con R^{2}, representa un grupo alquileno C_{1}-C_{3} que, en el caso de alquileno C_{2}-C_{3}, puede contener un doble enlace;
- \quad
- E representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula: -NR^{4}-
- \quad
- R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcanoílo C_{1}-C_{7};
- \quad
- X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y representan un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
grupo de fórmula:
es un grupo carbamoílo, un grupo
(alquil C_{1}-C_{4})carbamoílo, un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})carbamoílo,
un grupo tiocarbamoílo, un grupo (alquil
C_{1}-C_{4})tiocarbamoílo o un grupo
di(alquil
C_{1}-C_{4})tiocarbamoílo.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el
grupo de fórmula:
es un grupo (alquil
C_{1}-C_{4})carbamoílo o un grupo
di(alquil
C_{1}-C_{4})carbamoílo.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que el
grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es un grupo dimetilcarbamoílo o un
grupo
etilmetilcarbamoílo.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} es un grupo metilo o un
grupo etilo.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno,
un grupo metilo o un grupo etilo.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3}, junto con R^{2}, es un
grupo alquileno C_{1}-C_{3} que puede contener
un doble enlace.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{a}, junto con R^{2}, es un
grupo alquileno C_{3} que contiene un doble enlace.
9. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{a} es un átomo de hidrógeno o
un grupo metilo.
10. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que Arom es:
un grupo fenilo,
un grupo fenilo sustituido en de 1 a 3
posiciones con sustituyente(s), que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un
átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6},
grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, grupo alquil
C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen
C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo
alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo
amino, grupo alcanoil
C_{1}-C_{7}-amino, grupo
hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo
carboxilo;
un grupo piridilo, o
un grupo piridilo sustituido en una posición con
un sustituyente seleccionado del grupo que está constituido por un
átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6},
grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, grupo alquil
C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen
C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo
alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo
amino, grupo alcanoil
C_{1}-C_{7}-amino, grupo
hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo
carboxilo.
11. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que Arom es un grupo fenilo o un grupo
fenilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con
sustituyente(s), que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de
halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo
haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, grupo alquil
C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen
C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo
alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo
amino, grupo alcanoil
C_{1}-C_{7}-amino, grupo
hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo
carboxilo.
12. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que Arom es un grupo fenilo sustituido
en una o dos posiciones con sustituyente(s), que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido
por átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metilo, grupo
trifluorometilo, grupo metoxi, grupo metiltio, grupo acetilo, grupo
ciano y grupo nitro; o es un grupo fenilo sustituido en tres
posiciones con un átomo de flúor o un átomo de cloro.
13. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que Arom es un grupo fenilo sustituido
en una o dos posiciones con el (los) sustituyente(s), que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está
constituido por átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metiltio y
grupo nitro, o es un grupo fenilo sustituido en tres posiciones con
átomos de flúor.
14. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que Arom es un grupo fenilo sustituido
en una posición con un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo
nitro o un grupo fenilo sustituido en dos posiciones con átomos de
flúor.
15. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que Arom es un grupo
4-fluorofenilo, un grupo
4-clorofenilo, un grupo
4-nitrofenilo o un grupo
3,4-difluorofenilo.
16. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que A es un grupo etileno.
17. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que E es un átomo de oxígeno o un
enlace sencillo.
18. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que E es un átomo de oxígeno.
19. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en el que X^{2} es un átomo de
oxígeno.
20. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en el que el grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
está unido en la posición
para.
21. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en el que R^{1} es un grupo amino, un
grupo alquil (C_{1}-C_{6})amino o un
grupo dialquil (C_{1}-C_{6})amino
22. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en el que R^{1} es un grupo alquil
(C_{1}-C_{4})amino o un grupo dialquil
(C_{1}-C_{4})amino
23. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, en el que X^{1} es un átomo de
oxígeno.
24. Uso del compuesto de fórmula (I) o una sal o
éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 23 en la preparación de un fármaco
terapéutico para tratar enfermedad de Alzheimer, depresión, corea
de Huntington, enfermedad de Pick, discinesia tardía, trastornos
compulsivos o trastornos de angustia.
25. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o
éster farmacológicamente aceptable del mismo
en el
que
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino, un grupo
dialquil C_{1}-C_{6}-amino o un
grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
Arom representa:
- \quad
- un grupo arilo;
- \quad
- un grupo arilo sustituido en de 1 a 5 posiciones con sustituyente(s), que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo,
- \quad
- un grupo heteroarilo; o
- \quad
- un grupo heteroarilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con sustituyente(s), que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo,
en el que heteroarilo se selecciona del grupo
que está constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo,
pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo,
tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo y quinolilo;
A representa un grupo alquileno
C_{1}-C_{6};
R^{a} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquenilo
C_{1}-C_{6} o, junto con R^{2}, representa un
grupo alquileno C_{1}-C_{3} que, en el caso de
C_{2}-C_{3}, puede contener un doble
enlace;
E representa un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o un grupo de fórmula: -NR^{4}-;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alcanoílo C_{1}-C_{7};
X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y
representan un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
26. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 25,
en el que el grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es un grupo carbamoílo, un grupo
(alquil C_{1}-C_{4})carbamoílo, un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})carbamoílo,
un grupo tiocarbamoílo, un grupo (alquil
C_{1}-C_{4})tiocarbamoílo o un grupo
di(alquil
C_{1}-C_{4})tiocarbamoílo.
27. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 25,
en el que el grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es un grupo (alquil
C_{1}-C_{4})carbamoílo o un grupo
di(alquil
C_{1}-C_{4})carbamoílo.
28. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 25,
en el que el grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es un grupo dimetilcarbamoílo o un
grupo
etilmetilcarbamoílo.
29. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 28, en el que R^{3} es un grupo metilo o un
grupo etilo.
30. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 29, en el que R^{2} es un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
31. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 29, en el que R^{a}, junto con R^{2}, es
un grupo alquileno C_{1}-C_{3} que puede
contener un doble enlace.
32. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 29, en el que R^{a}, junto con R^{2}, es
un grupo alquileno C_{3} que contiene un doble enlace.
33. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 30, en el que R^{a} es un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo.
34. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 33, en el que Arom es
un grupo fenilo,
un grupo fenilo sustituido en de 1 a 3
posiciones con sustituyente(s), que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un
átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6},
grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, grupo alquil
C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen
C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo
alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo
amino, grupo alcanoil
C_{1}-C_{7}-amino, grupo
hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo
carboxilo;
un grupo piridilo, o
un grupo piridilo sustituido en una posición con
un sustituyente seleccionado del grupo que está constituido por un
átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6},
grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, grupo alquil
C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen
C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo
alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo
amino, grupo alcanoil
C_{1}-C_{7}-amino, grupo
hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo
carboxilo.
35. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 33, en el que Arom es un grupo fenilo o un
grupo fenilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con sustitu-
yente(s), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo.
yente(s), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo.
36. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 33, en el que Arom es un grupo fenilo
sustituido en una o dos posiciones con sustituyente(s), que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está
constituido por átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metilo, grupo
trifluorometilo, grupo metoxi, grupo metiltio, grupo acetilo, grupo
ciano y grupo nitro o es un grupo fenilo sustituido en tres
posiciones con un átomo de flúor o un átomo de cloro.
37. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 33, en el que Arom es un grupo fenilo
sustituido en una o dos posiciones con el (los)
sustituyente(s), que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados del grupo que está constituido por átomo de flúor,
átomo de cloro, grupo metiltio y grupo nitro, o es un grupo fenilo
sustituido en tres posiciones con átomos de flúor.
38. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 33, en el que Arom es un grupo fenilo
sustituido en una posición con un átomo de flúor, un átomo de cloro
o un grupo nitro o es un grupo fenilo sustituido en dos posiciones
con átomos de flúor.
39. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 33, en el que Arom es un grupo
4-fluorofenilo, un grupo
4-clorofenilo, un grupo
4-nitrofenilo o un grupo
3,4-difluorofenilo.
40. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 39, en el que A es un grupo etileno.
41. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 40, en el que E es un átomo de oxígeno.
42. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 41, en el que X^{2} es un átomo de
oxígeno.
43. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 42 en el que el grupo de fórmula:
está unido en la posición
para.
44. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 43, en el que R^{1} es un grupo amino, un
grupo alquil (C_{1}-C_{6})amino o un
grupo dialquil (C_{1}-C_{6})amino.
45. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 43, en el que R^{1} es un grupo alquil
(C_{1}-C_{4})amino o un grupo dialquil
(C_{1}-C_{4})amino.
46. Un compuesto o la sal o éster
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 45, en el que X^{1} es un átomo de
oxígeno.
47. Un compuesto según la reivindicación 25
seleccionado del grupo que está constituido por: dimetilcarbamato
de
4-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo,
dimetilcarbamato de
4-[3-(3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo,
dimetilcarbamato de
4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo,
dimetilcarbamato de
4-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo,
dimetilcarbamato de
4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo,
dimetilcarbamato de
4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo,
dimetilcarbamato de
4-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo,
dimetilcarbamato de
4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo,
dimetilcarbamato de
4-[1-dimetilamino-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo,
dimetilcarbamato de
4-[1-dimetilamino-3-(3-fluorofenoxi)propil]fenilo,
dimetilcarbamato de
4-[3-(4-clorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo,
dimetilcarbamato de
4-[3-(3-clorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo,
dimetilcarbamato de
4-[1-dimetilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo,
dimetilcarbamato de
4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo,
dimetilcarbamato de
4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo,
dimetilcarbamato de
3-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo,
dimetilcarbamato de
3-[1-dimetilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
y dimetilcarbamato de
2-metil-1-[2-(4-nitrofenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo,
o la sal o éster farmacológicamente
aceptable del
mismo.
48. Un compuesto según la reivindicación 25 que
es dimetilcarbamato de
4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo.
49. Un compuesto según la reivindicación 25 que
es clorhidrato de dimetilcarbamato de
(S)-4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo.
50. Un compuesto según la reivindicación 25 que
es dimetilcarbamato de ½ fumarato
(S)-4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo.
51. Un compuesto según la reivindicación 25 que
es dimetilcarbamato de
4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
o la sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
52. Un compuesto según la reivindicación 25 que
es dimetilcarbamato de
(S)-4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
o una sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo.
53. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 52 para uso como un medicamento.
54. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo
según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 52.
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