JPS62265266A

JPS62265266A - Ｎ−アシル−テトラヒドロイソキノリン類の製造法

Info

Publication number: JPS62265266A
Application number: JP61108889A
Authority: JP
Inventors: Ryoji Noyori; 良治野依; Masahito Kitamura; 雅人北村; Hidemasa Takatani; 高谷　秀正; Hidenori Kumobayashi; 雲林　秀徳; Susumu Akutagawa; 進芥川
Original assignee: Takasago Perfumery Industry Co; Takasago Corp
Current assignee: Takasago International Corp; Takasago Corp
Priority date: 1986-05-13
Filing date: 1986-05-13
Publication date: 1987-11-18
Also published as: US4851537A; DE3780704D1; EP0245960A2; JPH0368022B2; EP0245960B1; EP0245960A3; DE3780704T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬品等に用いられるインキノリン型アルカ
ロイドを合成するときの中間体として有用な各種テトラ
ヒドロイソキノリン類について、有用な光学異性体のみ
を純粋に、効率よく合成する方法に関する。

〔従来の技術〕

生理活性のある有機化合物は、その光学異性体により生
理活性が大きく異なり、時には目的と全く逆の作用を示
す場合もある。したがって有用な光学異性体のみを純粋
に、効率よく合成することは重要な課題である。イソキ
ノリン型アルカロイドは天然物から得られる一群の生理
活性物質であり、種々な医薬品として用いられている。

なかでモ、特にベンジルインキノリン型化合物はそれ自
体重要であるばかりでなく、これより、例えばモルヒネ
のほか多くの生理活性物質に導くことができる。ベンジ
ルインキノリン型化合物、例えばナト２ヒドロパパペリ
ンは、いくつかの方法で光学活性として入手可能である
。パパペリンの還元（Ｗ、　Ａｗｅら：Ｂｅｒ、、７０
，４７２（Ｉ９３７））、テトラヒドロイソキノリンに
ベンジル基を附加する方法ＣＴ、　５ｈｏｎｏら：　Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ　。

２３８５　（Ｉ９８１））などによって、まずラセミ体
を合成し、ついでそれらを光学分割することによって光
学活性体が得られる。すなわち、ラセミ体の光学分割に
よる方法は、目的の光学活性体を取得するにあたり、逆
の立体配置をもつ鏡像体は不用となり経済性に乏しい方
法といえる。

近年、各棟の不斉合成が試みられるようになった。例、
ｔば、３．４−ジヒドロパパペリンを不斉還元したｈ　
（Ｈ−Ｂ、　Ｋａｇａｎら：　Ｊ、　Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ
、。

９０．３５３（Ｉ９７５））、テトラヒドロイソキノリ
ンへの不斉アルキル化反応（Ａ、　１．　Ｍｅｙｅｒら
：　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　　１０５　、
１１７　（Ｉ９８３））、さらにはアミノ酸を出発物質
とする生合成的手法によるものがある（　Ｓ、　Ｙａｍ
ａｄａら：　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ、　
２２　、２２１５　（Ｉ９７２）　）。しかしながら、
これらは工程が複雑であり工業的に満足すべきものでな
い。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従って、従来の方法にくらべて、操作が簡単であシ、且
直接望ましい光学活性体を効率よく得る方法が要望され
ている。

〔問題点を解決する丸めの手段〕

本発明者は、各糎のイソキノリン型アルカロイド合成の
鈍化合物として重要なベンジルイソキノリン類について
、光学活性体を効率よく得ることを研究して来たが、今
回、触媒としてルテニウム−ホスフィン錯体を使用する
ことによシ、ベンジリデン型インキリンの二重結合を不
斉水素化することで、光学純度がほぼ１００％近いベン
ジルインキノリン類を得ることを見出し本発明を完成し
た。

すなわち、本発明は、次式（，１）（式中、Ａのフェニレン環は、ヒドロキシル基、低級ア
ルコキシ基、アセトキシ基、ベンジルオキシ基で置換さ
れることを意味し、Ｒは水素原子、低級アルキル基また
はフェニル基を示し、Ｘは水素原子、またはヒドロキシ
ル基、低級アルコキシ基もしくはアセトキシ基で置換さ
れてもよいフェニル基を示す）で表わされるＮ−アシル−１−メチレン−テトラヒドロ
キノリン類またはＮ−アシル−１−ベンジリデン−テト
ラヒドロキノリン類を光学活性なルテニウム−ホスフィ
ン錯体を触媒として不斉水素化を行うことを特徴とする
次式（ｎ）（式中、ＡＸＲＸＸは前記と同じ意義を有する）で表わ
されるＮ−アシル−テトラヒドロイソキノリン類の製造
性を提供するものである。

本発明の製造性は、式（Ｉ）で示されるＮ−アンルー１
−メチレン−テトラヒドロイソキノリン類またはＮ−ア
シル−１−ベンジリデン−テトラヒドロキノリン類を基
質として、まづこれを塩化メチレン等の溶媒にとかし更
にエタノールの如き溶媒を加え基質の溶液を調製してお
く。一方、ルテニウム−ホスフィン錯体を塩化メチレン
等の溶媒にとかし、更にエタノールの如き溶媒を加えて
触媒の溶液を調製する。基質溶液と触媒溶液を混ぜ、オ
ートクレーブに移し、水素を通じる。水素圧は１〜１０
　Ｋｙ　／　ｃａ−、温度は１０〜４０℃に保ち、１０
〜１６０時間反応させる。これらの反応条件は、基質及
び触媒の種類に応じ適当な最適条件を選定する。反応終
了後は溶媒を以下常法によシ、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー等で精製し弐（ＩＩ）で表わされるＮ−ア
シル−テトラヒドロイソキノリン類を得る。収率は８０
〜１００％を示す。生成物を脱アシル化し、２，３，４
．６−テトラ−０−アセチルーβ−Ｄ−グリコピラノシ
ルイソシアネートと反応させて得られたジアステレオマ
ーを高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、９５
〜９９．５％ｅｅ　　の光学純度の成績をうるものであ
る。

本発明において、式（Ｉ）の化合物の代表的なものとし
ては次のものが挙げられる。

（Ｚ）−Ｎ−アセチル−６，７−シメトキシー１−（３
，４−ジメトキシフェニルメチレン）−１゜２．３．４
−テトラヒドロキノリン（これを本発明方法によシネ斉
水素化し、更に脱アセチルすればテトラヒドロパパペリ
ンを得ることが出来る）、（Ｚ）−Ｎ−ベンゾイル−６，７−シフトキシー１１３
．４−ジメトキシフェニルメチレン）−１，２，３，４
−テトラヒドロイノキノリン（これより同様にして、テ
トラヒドロパパペリンを得ることが出来る）、（Ｚ）−Ｎ−アセチル−６，７−シメトキシー１−メチ
レン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（こ
れより、同様にしてサルンリジンを得ることが出来る）
、（Ｚ）　−Ｎ−アセチル−７−アセトキシ−１−（３−
アセトキシ−４−メトキシフェニルメチレン）−６−メ
ドキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン（
これより同様にして、ノルレチーキュリンを得ることが
出来る）、（Ｚ）−Ｎ−アセチル−６，７−ジベンジロキシー１−
（３，４，５−）ジメトキシフェニルメチレン）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（これを本発明
方法により不斉水素化し、更に脱アセチル、脱ベンゾイ
ルすればキノールを得ることが出来る）。

また、本発明において、触媒として使用される光学活性
なルテニウム−ホスフィン錯体としては、Ｔ、　Ｉｋａ
ｒｉｙａら：　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　ＣＯＭ
ＭＵＮ、、　９２２（Ｉ９８５）、及び特開昭６１−６
３６９０号に開示されたルテニウム金属に２，２′−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）　−１、１’−ビナフチル
（以下ＢＩＮＡＰという）等を配位した化合物が用いら
れる。これらの化合物の代表的なものを次に例示する。

Ｒｕ２Ｃ４（ＢＩＮＡＰ）ｚＮ（ＣｚＨｓ）ｓＲｕ２Ｃ
４４（ｐ−ＴｏｔＢ　ＩＮＡＰ　）２Ｎ（ＣｚＨｓ　）
ｓ（ｐ−ＴｏｔＢＩＮＡＰは、２，２′−ビス（ジ−ｐ
−トリルホスフィノ）　１　、１’−ビナフチルヲアラ
わす）ＲｕＨＣＬ　Ｉ　Ｂ　Ｉ　ＮＡＰ　）ｚＲｕ２Ｃ４４（
ｐ−ｔ−Ｂｕ　　ＢＩＮＡＰ）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）！（ｐ
　−ｔ　−Ｂｕ　ＢＩＮＡＰは、２，２′−ビス（ジ−
ｐ−ターシャリ−ブチルフェニルホスフィノ）−１、ｌ
’−ビナフチルをあられす）Ｒｕ２Ｃ４４（５−アセチルアミノＢ　ＩＮＡＰ　）２
Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３（５−アセチルアミノ　ＢＩＮＡＰは
、２．２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）　−５、５
’−ジアセチルアミノ−１，１′−ビナフチルをあられ
す）また、当該触媒として、ルテニウム金属にカルボキ
シル基の結合している次式（ＩＩＩ）で表わされるルテ
ニウム−ホスフィン錯体を使用することが出来る。

（式中、Ｙは水素原子、アミン基、アセチルアミノ基ま
たはスルホン基を示し、Ｒ３は水素原子または低級アル
キル基を示し、Ｒ１及びＲ２は低級アルキル基、ハロゲ
ン化低級アルキル基、低級アルキル置換基を有してもよ
いフェニル基、ａ−アミノアルキル基またはａ−アミノ
フェニルアルキル基を示すか、あるいはＲ，とＲ２が一
緒になってアルキレン基を形成し、ｎは１または２を示
す）この代表的なものを次に例示する。

３ｕ　（Ｂ　ＩＮＡＰ　）　（ＯｚＣＣＨｓ　ｈＲｕ（
ｐ−ＴｏｔＢＩＮＡＰ）ｚ（０２ＣＣＨｓｈＲｕ（ＢＩ
ＮＡＰ）（ＯｚＣｔ−Ｂｕ）ｚ（ｔ−Ｂｕは、ターシャ
リ−ブチル基をあられす）Ｒｕ　（Ｂ　ＩＮＡＰ　）　（ＯｚＣ（ＯいＲｕ（ｐ−
Ｔｏｔ　ＢＩＮＡＰ）（（ｈＣＣＨｓｈＲｕ（ｔ−Ｔｏ
ｊ　ＢＩＮＡＰ）（ＯｚＣＣＦ３）ｚＲｕ（ｐ−ｔ−Ｂ
ｕ　　ＢＩＮＡＰ）（ＣｈＣＣＨｓ）ｘＲｕ（５−アセ
チルアミノＢ　Ｉ　ＮＡＰ　）　（（ｈＣＣＨｓ　）ｚ
Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）（ＯｚＣＣＨ−ｉ−Ｐｒ）を胤（ｉ−Ｐｒは、インプロピル基をあられす）これらルテ
ニウム金属にカルボキシル基の結合しているルテニウム
−ホスフィン錯体は、特開昭６１−６３６９０号に開示
された方法によって得た錯体を原料とし製造することが
出来る。例えばＲｕｚＣ４（Ｂ　Ｉ　ＮＡＰ　）２Ｎ　
（Ｃ２Ｈ５）ｓとカルボ／酸塩をターシャリ−ブタノー
ル等のアルコール沼媒中で、約１２時間加熱還流し反応
せしめた後、溶媒を留去し、エーテル、エタノール等の
溶媒で抽出して、乾固して、錯体をうる。カルボキシル
基は、用いるカルボン酸の種類を変えることにより所望
のものを得ることが出来る。上記の錯体を原料とし、酢
酸ソーダを用いた場合は、Ｒｕ　（ＣＨ３ＣＯｚ　）ｚ
　ＢＩＮＡＰを得る。また、トリフロロ酢酸基を有する
錯体を製造する場合は、上記の如くして得たジアセテー
ト錯体にトリフロロ酢酸を塩化メチレンを溶媒として約
２５℃で約１２時間反応せしめて得ることが出来る。ま
た、ルテニウム金属に２当量のリガンドの配位した錯体
を製造するときは、特開昭６１−６３６９０号に製法が
記載されているところの、例えばＲｕＨＣ４（ＢＩＮＡ
Ｐ　）Ｈの如き型の錯体を原料として、これとカルボン
酸塩を塩化メチレン等の溶媒中で反応せしめてつくるこ
とができる。

〔実施例〕

次に実施例によυ本発明を説明する。

実施例１あらかじめ乾燥し、アルゴン置換したシュレンンク管に
、（Ｚ）−Ｎ−アセチル−６，７−シメトキシー１−（
３，４−ジメトキシフェニルメチレン）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ）　２０５．９η（
０，５３８ミリモル）をはかりとり、塩化メチレン１．
５−に溶かし、さらにエタノール７．５−を加え、３回
液体窒素で凍結させ真空下で脱気した。別に、乾燥しア
ルゴン置換したシュレンク管に、触媒としてＲｕｚＣｔ
ｉ　（（Ｒ）　−（＋）　−ＢＩＮＡＰｈＮ（ＣｚＨｓ
）ｓ　　１　３．　　Ｏｎ弓−（７，８Ｘ１０　　　　
　；　　リモル）をはかりとり、あらかじめ３回凍結脱
気した塩化メチレン１．５　ｍｌ　Ｋとかし、さらにエ
タノール７．５−を加えた。触媒溶液に基質溶液を混ぜ
、この溶液をオートクレーブに移し、水素圧４Ｋｇ／−
１２３℃で４０時間攪拌し反応させ、反応終了後、溶媒
を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔
シリカゲル２０？、酢酸エチル−ヘキサン（３：１））
で精製することによシ白色針状の結晶２０２．５　ｆ９
　（０，５２６ミリモル）を得た。収率９８％。このも
のの旋光度は、〔ａ〕−９１，２°（Ｃ１，０９、ＣＨ
ＣＬ３）であり、光学純度は、実施例３（後述する）に
述べる測定法に準じて測定した結果、９９．５％であっ
た。

”Ｉ（ＮＭＲスペクトルは次の通りである。

”ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ：　
１．６４　（Ｉ，２Ｈ。

ｓ　）　＊　２−１４　（Ｉ，８Ｈ＋　ｓ　）　（ＣＯ
ＣＨｓ）　、２−６−３−２　（５，５Ｈ。

ｍ）　、３．４＝３．５（０，５Ｈ，ｍ）（−ＣＨｚ−
）　、３．６３．３．７７゜３．８４　、３．８５　、
３．８５　、３．８７　（６本の単一線Ｔ　−Ｏ”Ｈｓ
　）　ｓ４．７−４．８（０，７Ｈ，ｍ）、５．６−５
．７（０，３Ｈ，ｍ）（−ＣＨ＝）。

６．２１　（０，５Ｈ、ｓ　）　＋　６．５＝６．８　
（５Ｈ、ｒｎ　）　（芳香族水素）。

実施例２あらかじめ乾燥しアルゴン置換したシュレンク管に、（
Ｚ）−Ｎ−ベンゾイル−６，７−シメトキシー１−（３
，４−ジメトキシフェニルメチレン）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン（３）１８＆２Ｈ！（０，
４２３ミリモル）をはかυとり、塩化メチレン４．５−
にとかし、さらにエタノール７．５−を加え、３回凍結
脱気した。別に、乾燥しアルゴン置換したシュレンク管
に、触媒としてＲｕ鵞Ｃ４（（Ｒ）　−（＋）　−Ｂ　
ＩＮＡＰ　ｈＮ（Ｃ＊Ｈｓ　＞ｓ　５．　Ｏ”１Ｆ（２
，９Ｘ１０　　　；リモル）をはかシとり、塩化メチレ
ン１．５　ｍｌにとかし、さらにエタノール７．５コを
加えた。触媒溶液に基質を加え、これをオートクレーブ
に移して、水素圧４に９／ｃＡ、２３℃で１６０時間攪
拌し反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル２０２．
酢酸エチル−ヘキサン（２：１））で精製して淡黄色、
棒状結晶１８９η（０，４２３ミＩＪモル）を得た。収
率１００％。

コノもツノ旋光度は（：（Ｉ）Ｄ−８３，３°（Ｃ１，
１３゜ＣＨＣｔｓ　）であり、”ＨＮＭＲスペクトルは
テトラヒドロパパベリンをベンゾイル化したものと一致
した。このものの光学純度は、実施例３に於て記述する
測定法に準じて測定した結果、９６．２％ｅｅと決定し
た。

実施例３あらかじめアルゴン置換したシュレンク管に、Ｎ−アセ
チル−６，７−シメトキシー１−メチレン−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン（５）６７■（０，２
７ミリモル）をはかυとシ、実施例２と同様な操作によ
りＮ−アセチルサルソリジン（６）６６■（０，２６５
ミリモル）を得た。収率９７．７％。

上記Ｎ−アセチルサルソリジンに水酸化カリウＡ５００
ｗｑ（＆９３ミリモル）、８０％飽水ヒドラジン０．２
　ｄ　（４，１２ミリモル）とエチレングリコール１０
ｍ１を混合し、アルゴン気流下、１８０℃で１４時間反
応させた。反応終了後、反応液にＩＮ塩Ｉｔ　３０　ｍ
ｌを加え、塩化メチレン１０ｍ１で３回洗浄したのち、
水ｆ−に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３０Ｉｎｌを加
えてアルカリ性として、この水溶液から塩化メチレン１
５−で３回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
してから、減圧で塩化メチレンを留去し、褐色のオイル
状サルソリジン５５　ｒＮｉ（０，２６５ミリモル）を
得た。収率１００％。このサルソリジンをアセトニトリ
ル中、２．３．４．６−テトラ−０−アセチルーβ−Ｄ
−グルコピラノシルイソシアネート（以下ＧＩＴＣと略
す）と反応させて得られたジアステレオマーを高速液体
クロマトグラフィーｃカラムとして日本分光株式会社の
Ｆｉｎｅｐａｋ　Ｃ１Ｂを使用し、溶離液アセトニトリ
ルー水（３：４）、リン酸アンモニウムを使用）で分析
した結果、９５％の光学純度をもつサルソリジンである
ことがわかった。したがって、下戸水素化で得九Ｎ−ア
セチルサルソリジンの光学純度も９５％ｅｅである。

実施例４あらかじめ乾燥し、アルゴン置換したシュレンク管に（
Ｚ）−Ｎ−アセチル−７−アセトキシ−１−（３−アセ
トキシ−４−メトキシフェニルメチレン）−６−メドキ
シー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン（７）
１１ａ６■（０，２７０ミリモル）をはかりと９、塩化
メチレン１．５−に浴がした。さらにエタノール７、５
　ｍｌを加え、３回凍結脱気した。別に、乾燥し、アル
ゴン置換したシュレンク管に、触媒Ｒｕ２Ｃ４（（Ｒ）
　−（＋）　−ＢＩＮＡＰ　）ｚＮ（ＣｚＨｓ）ｓ　１
．１　ｍｌ　（６，５Ｘ　１０　　　：リモル）をはが
シとシ、あらかじめ３回凍結脱気した塩化メチレン１．
５　ｍｌに溶かし、さらにエタノール７．５コを加えた
。触媒溶液へ基質溶液を加え、これをプレッシャーボト
ルに移し、水素圧を４気圧とし、２３℃で６２時間かき
まぜた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔シリカゲル１５２．酢酸エチ
ル−ヘキサン（３：１）〕で祠表することにより（Ｒ）
　−Ｎ−アセチル−７−アセトキシ−１−（３−アセト
キシ−４−メトキシフェニルメチル）−６−メドキシー
１゜２．３．４−テトラヒドロイソキノリン（８）（以
下アセチル化Ｎ−アセチルノルレチキュリンと云う）１
０４、７■（０，２３７ミリモル）を得た。収率８８％
。

上記アセチル化Ｎ−アセチルノルレチキュリンを、実施
例３と同様にして脱アセチル化を行い、ノルレチキュリ
ンとした後、アセトニトリル中でＧＩＴＣと反応させて
ジアステレオマーとして、高速クロマトグラフィーによ
り分析した。下戸水素化で生成したＮ−アセテルー７−
アセトキシ−１−（３−アセトキシ−４−メトキシフェ
ニルメチル）−６−メドキシー１．２，３．４−テトラ
ヒドロイソキノリンの光学純度は９６％ｅｅ　であった
。

実施例５（ｇ）　　０ＣＨｓ（Ｚ）−Ｎ−アセチル−６，７−ジペンジロキシー１−
（３，４，５−トリメトキシフェニルメチレン）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９）　１００
．８■（０，１７８ミリモル）を塩化メチレン１．５　
ｍｌにとかし、さらにエタノール７．５−を加えて混合
し、この中に別に用意したＲ　ｕ２　Ｃ４（（Ｓ）　　
（）　ＢＩＮＡＰ）２Ｎ（ＣｇＨｓ）ｘ　　２．９ｔＪ
Ｉ９（Ｉ，７−３、 ×１０　４９モル）を塩化メチレン１．５−にとかした
溶液を加えてから、オートクレーブに移し、水素圧４に
４／ｃ−Ｊ、２３℃で６２時間攪拌し反応させた。反応
終了後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔シリカゲル１５１．酢酸エチル−へキサン（３
：１）ｌ）で精製し、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−６，７−
ジペンジロキシー１−（３、４、５−）　！Ｊメトキシ
フェニルメチル）１．２，３．４−テトラヒドロイソキ
ノリン（Ｉ０）９２．８■（０，１６４ミリモル）を得
だ。収１ｔ９２チ。旋光度は［（Ｉ）、＋６２．８°（
Ｃ０，９２、ＣＨＣｌ３）であった。

上記水素化物２１．５■（０，０３８ミリモル）、水酸
化カリウム１００ＩＷ（Ｉ，８１ミリモル）、８０％飽
水ヒドラジン０．０５　ｍ　（Ｉ，０３ミリモル）とエ
チレングリコール２−を混合し、アルゴン気流下、１８
０℃で１４時間反応させてから、反応液にＩＮ−塩酸１
５−を加え、塩化メチレン１０−で３回洗浄したのち、
水層に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ１を加えア
ルカリ性とした後、塩化メチレン１０　ｍｌで３回抽出
し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチ
レンを留去することによシ褐色オイル状の（Ｓ）　−（
−）　−６。

７−ジペンジロキシー１−（３，４，５−トリメトキシ
フェニルメチル）−１，２，３，４−テ）ラヒドロイソ
キノリンを得た。このインキノリンにＧＩＴＣを反応さ
せてジアステレオマーＫ　誘）、Ｘ：した後、高速液体
クロマトグラフィーによシ分析するととＫよシ、不斉水
素化で生成した（Ｓ）−Ｎ−アセチル−６，７−ジペン
ジロキシー１−　（３゜４．５−トリメトキシフェニル
メチル）　−１、２゜３．４−テトラヒドロイソキノリ
ンの光学純度は９９．５％ｅｅと決定した。

実施例６実施例１において、触媒としてＲｕ　（（Ｒ）　−（＋
）−Ｂ　Ｉ　ＮＡ　Ｐ　）　（０ｔＣＣＨｓ　）ｚを用
いたほかは、他の条件を実施例１と同様にして反応を行
った結果、収率８６％、不斉収率９９．５−で（Ｒ）　
−Ｎ−アセテルテト２パパペリンを得た。

実施例７実施例１において触媒として、Ｒｕｚｃｔ＜　（（Ｒ）
　−（＋）　−ｐ　−ＴｏｔＢ　ＩＮＡＰ　）ｚＮ（Ｃ
ｚＨｓ　）ｓ　’ｆｒ：用いたほかは、他の条件を実施
例１と同様にして反応を行った結果、収率９０％、不斉
収率９８チで（Ｒ）−Ｎ−アセチルテトラパパペリンを
得た。

実施例８実施例１において触媒として、ＲｕｚＣ１４（（Ｒ）　
−（＋）　−ｐ　−ｔブチルＢ　Ｉ　ＮＡＰ　）２Ｎ　
（ＣｚＨｓｈ　を用いたほかは、他の条件を実施例１と
ｐＪ様にして反応を行った結果、収率８０％、不斉収率
９５％で（Ｒ）−Ｎ−アセテルテトラヒドロパパペリン
を得た。

実施例９実施例１において触媒として、Ｒｕ　（（Ｒ）　−ｆ＋
）−ｐ　−ｔｏｔＢＩＮＡＰ　）　（ＣｈＣＣＦ３ｂｐ
−ｔｏｔ　ＢＩＮＡＰ　）を用いたほかは他の条件を実
施例１と同様にして反応を行った結果、収率９５％、不
斉収率９７％で（Ｒ）　−Ｎ−アセテルテトラヒドロパ
パベリンを得た。

実施例１０あらかじめ乾燥し、アルゴン置換したシュレンク管に、
（Ｚ）　−６、７−シメトキシー１−（３゜４−ジメト
キシフェニルメチレン）−Ｎ−ホルミル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン１９４、６■（０，５２
７ミリモル）をはかりとり、塩化メチレン３Ｔｎｔに溶
かし、さらにエタノール１０−を加え、３回凍結脱気し
た。別に乾燥、アルゴン置換したシュレンク管に触媒と
して、Ｒｕ（（Ｒ）−（＋）−Ｂｌ［ＮＡＰ　）（（ｈ
ｃｃＨｓｈ　　４．０〜（４，７５ＸＩＯ４９モル）を
はか９とシ、あらかじめ３回凍結脱気したエタノール５
ｄに溶かした。触媒溶液へ基質溶液を加え、この溶液を
オートクレーブに移し、水素圧４ＫＩｉ／ｄ、２４℃で
２４時間、２５〜３０℃で４８時間攪拌し反応させ、反
応終了後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラ
フィー〔シリカゲル２０？、酢酸エチル−ヘキサン（３
：１））で精製することにより白色針状結晶の（Ｒ）　
−（−）　−Ｎ−ホルミルテトラヒドロパパベリ／　１
７６．９■（０，４７７ミリモル）を得た。

収率９１％。

上記（Ｒ）　−（−）　−Ｎ−ホルミルテトラヒドロパ
パベリ７４２．１■（０，１１３ミリモル）にアルゴン
気流下、エタノール６　ｍｌと２Ｎ水酸化ナトリウム水
沼液４　ｍｌを加え、８０℃で１２時間かきまぜた。反
応終了後、反応液に水１０−を加え、水溶液を塩化ナト
リウムで飽和し、塩化メチレン１０ｍ１で３回抽出し、
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去することによし褐色オイル状の（Ｒ）　−（＋）−テ
トラヒドロキノリン３＆３〜（０，１１２ミリモル）を
得た。収率９９チ。この（Ｒ）　−（＋）−テトラヒド
ロキノリン１岬をアセトニトリル０．２ｄ中でＧＩＴＣ
と反応させ、得られたジアステレオマーを高速液体クロ
マトグラフィーで分析することにより不斉収率を９７．
６％を決定した。

実施例１１実施例１０と同様な条件及び操作により、（Ｚ）−６，
７−シメトキシー１−（３，４−ジメトキシフェニルメ
チレン）−Ｎ−ホルミル−１，２゜３．４−テトラヒド
ロキノリン２０４．９■（０，５５５ミリモル）を、触
媒としてＲｕ　（（Ｓ）　−（）−ＢＩＮＡＰ）（０２
ｃｃＨ３ｈ　　５．１■（６，０６Ｘ１０−３　ミリモ
ル）を用い、水素添加を行った結果白色針状結晶の（Ｓ
）　−（＋）　−Ｎ−ホルミルテトラヒドロパパベリン
２１９、Ｏｒｔｑ　（０，５５５ミリモル）を得た。収
率１００％。この（Ｓ）　−（＋）　−Ｎ−ホルミルテ
トラヒドロバパベリン２５．４■＋　０．０６８５　ミ
１，１モル）を実施例１０と同様な操作により２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で脱ホルミル化し、褐色オイル状の
（Ｓ）　−（−）−テトラヒドロキノリン類得た。収率１００％。以下、ＧＩＴＣと反応させ、ジア
ステレオマーを得、分析した結果不斉収率を１００チと
決定した。

〔発明の効果〕

本発明は、医薬品等に用いられるインキノリン型アルカ
ロイドを合成するときの中間体であるＮ−アシル−テト
ラヒドロイソキノリン類を、ラセミ体の分割等の工程を
経ることなく、有用な光学異性体のみを純粋に効率よく
合成することの出来る工業的にすぐれた方法である。

以上手続補正書（自発〕昭和６１年６月３０日１、　事件の表示昭和６１年特許願第　１０８８８９　　号２、　発明の
名称Ｎ−アシル−テトラヒドロイソキノリン類の製造法３、
補正をする者事件との関係　　出願人名　称　高砂香料工業株式会社４、代理人氏　名　（６８７０）弁理士　有　賀　三　４゛１６、
補正の対象明細書の「特許請求の範囲」および「発明の詳細な説明
」の欄７、　補正の内容（Ｉ）　　明細書中、「％許請求の範囲」を別紙のとお
りに訂正する０鰺）明細書中、第３頁第１Ｏ行ｒ７０．Ｊとあるをｒ７０．４と訂正する。

０）　同、第４頁第１〜２行ｒ　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　９０　Ｊとあるをｒ　
Ｊ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ、　Ｃｈｅｍ、　ｅ　９０　Ｊ
と訂正する０（４）同、第４頁第４行ｒ　１０５．Ｊとあるをｒ　１０５．Ｊと訂正する。

（５）同、第４頁第７行ｒ２２．Ｊとあるをｒ２２　、Ｊと訂正する。

（６）　　同、第５頁下から第５〜４行「Ｎ−アシル−
１−メチレン−テトラヒドロキノリン類」とあるを「Ｎ−アシル−１−メチレンテトラヒドロイソキノリン
類」と訂正する０（７）　　同、第５頁下から第３行「リデンーテトラヒドロキノリン類」とあるを「リチンテトラヒドロイソキノリン類」と訂正する０６）同、第６頁第３行「Ｎ−アシル−テトラヒドロイソキノ」とあるを［Ｎ−アシルテトラヒドロイソキノコと訂正する。

（９）　　同、第６頁第６行「ｌ−メチレン−テトラヒドロイソキノリン類」とある
を「ｌ−メチレンテトラヒドロイソキノリン類」と訂正す
る。

ｏｎ　　同、第６頁第７〜８行ｒＮ−アシル−１−ペンゾリデンーテトラヒドロキノリ
ン類」とあるを「Ｎ−アシル−１−ペンゾリデンテトラヒドロイソキノ
リン類」と訂正する。

αυ　同、第６頁第９行および１２行「エタノールの如き」とあるを「メタノールあるいはエタノールの如き」と訂正する。

α２　同、第６頁最下行「反応終了後は溶媒を」とあるを「反応終了後は溶媒を留去し、」と訂正する００　同、
第７頁第５〜６行「グリコピラノシルイソシアネート」とあるを「グルコピラノシルインチオシアネート」と訂正する。

ａ養　同、第７頁第１４行「テトラヒドロキノリン」とあるを「テトラヒドロイソキノリン」と訂正する００９　同、
第８頁第２行「得ることが出来る）、」の後に行を換えて次文を挿入
する。

ｒ　（Ｚ）　−Ｎ−ホルミル−６，７−ジメトキシ−１
−（３，４−ジメトキシフェニルメチレン）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン（これより同様にして、
テトラヒドロノ９）９ペリンを得ることが出来る）、」 αＧ　同、第８頁第１１行「チーキュリン」とあるを「チキュリン」と訂正する０ αη　同、第８頁第１６行「キノール」とあるを「トレトキノール」と訂正する。

０う　同、第１４頁最下行ｒ　５．６−５．７４とあるを「５．６〜５．７」と訂正する。

（Ｉ’ｊ　　同、　第１７頁第８〜９行「水酸化カリウ
ム５００ｍ１？（８，９３ミリそル）」とあるをｒｓｓｓ水酸化カリウム５００１ｇ（７，５８ミリモル
）」と訂正する。

■　同、第１７頁第１０行「４．１２ミリモル」とあるをｒ３．３０ミリモル」と訂正する。

Ｑυ　同、第１８頁第２行「−グルコピラノシルイソシアネート」トあるを「−グルコピラノシルインチオシアネート」と訂正する
。

＠　同、第１８頁第４〜５行「日本分光株式会社のｐｉｎｅｐａｋ　Ｃｔａ　Ｊとあ
るを「野村化学株式会社のＤｅｖｅｌｏｓｉｌ　０ＤＳ
−５Ｊと訂正する。

■　同、第２２頁第７行「水酸化カリウム１００■（Ｉ，８１ミリモル）、」と
あるを「８５％水酸化カリウム１００１１９（Ｉ，５２ミリモ
ル）、」と訂正する。

（至）同、第２２頁第８行ｒｌ、０３ミリモル」とあるを「０．８ミリモル」と訂正する。

（至）同、第２３頁第１１行「率８６％、」とあるを「率１００チ、」と訂正する。

（至）　同、第２３頁第１２行「テトラノｅ、ｅベリン」とあるを「テトラヒドロノＱノ？ペリン」と訂正する。

■　同、第２４頁第７行ｒ　（０２ＣＣＦｓ　）ｚｐ　−ｔｏｊ　ＢＩＮＡＰ　
）　Ｊとあるをｒ　（０＊ＣＣＦｓ　）２Ｊと訂正する
。

（至）　同、第２４頁第１４〜１６行ｒｃＺ）−６，７−ゾ）ト＃シーｔ−（３，４−ジメト
キシフェニルメチレン）−Ｎ−ホルミル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン」とあるをｒ　（Ｚ）　−Ｎ−ホルミル−６，７−ジメトキシ−ｌ
−（３１４−ジメトキシフェニルメチレン）−１＃２．
３．４−テトラヒトロインキノリン」と訂正する０（ト）同、第２６頁第９〜１２行ｒ　（Ｚ）　−６、７−ジメトキシ−１−（３＄４−ソ
メトキシフェニルメチレン）−Ｎ−ホｋ　　ｔミル−１
，２，３，４−テトラヒドロキノリン」とあるをｒ　（Ｚ）　−Ｎ−ホルミル−６，７−ジメトキシ−１
−（３，４−ジメトキシフェニルメチレン）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン」と訂正する。

寺許請求の範囲１、　次式（Ｉ）（式中、Ａの）ユニしン環は、ヒドロキシル基、低級ア
ルコキシ基、アセトキシ基、ペンシルオキシ基で置換さ
れることを意味し、Ｒは水素原子、低級アルキル基また
はフェニル基を示し、Ｘは水素原子、またはヒドロキシ
ル基、低級アルコキシ基もしくはアセトキシ基で置換さ
れてもよいフェニル基を示す）で表わされるＮ−アシル−１−メチレンテトラヒトロイ
ンキノリン類またはＮ−アシル−ｌ−ペンゾリデンテト
ラヒドロ（７キノリン類を、光学活性なルテニウム−ホ
スフィン錯体を触媒として不斉水素化を行うことを特徴
とする次式（式中、Ａ１Ｒ％Ｘは前記と同じ意義を有す
る）で表わされるＮ−アシル−テトラヒドロイソキノリ
ン類の製造法。

手続補正書（自発）昭和６２年３月２７日ｌ、　事件の表示昭和６１年特許願第　１０８８８９号２、　発明の名称Ｎ−７シルーテトラヒドロイソ中ノリン類の製造法３、
　補正をする者事件との関係　　出願人名　称　高砂香料工業株式会社４、代理人住　　所　　同　　　　　上　　　　　　　　　　　１
　　　　・□氏　名　（８６３２）弁理士　小　野　信
　矢−′Ｇ　補正の対象明細書の「発明の詳細な説明」の欄７　補正の内容（Ｉ）　　明細書中、第３頁第１２行「Ｔｅｔｒａｈ＠ｄｒａｎ　Ｌｅｔｔ＠ｒ、　ｊとある
次に１’−Ｖｏｌ、　２２　、Ｎ１２５　、　Ｊを挿入
する０（２）同、第４頁第７行「Ｌ＠ｔｔ＠ｒ、　２２　、２２１５　ｊとあるを「Ｌ
ａｔｔｓｒ、ｔ’ｋＬ２２　、２２１５　ｊと訂正する
。

（３）　　同、第４頁下から第２行「錯体全使用することにより、」とある次に「メチレン
凰または」を挿入する０（４）同、第１０頁下から第５行「−及び鳥は低級アルキ」とあるをｒ　Ｒ１及びＲ１はアルキ」と訂正する。

（５）　　同、第１１頁第１０行「Ｒｕ　（ｔ　−Ｔｏ　Ｉ　Ｂ　Ｉ　ＮＡＰ　）　（ｏ
、ｃｃｙ、　）ｔ　Ｊとあるを「Ｒｕ（ｐ−Ｔｏｌ　Ｂ
ＩＮＡＰ）（０，ＣＣＦ、）、Ｊと訂正する。

（６）　　同、第１２頁第９行「Ｒｕ　（ＣＨｓＣＯ２）　Ｉ　Ｂ　ＩＮＡＰ　Ｊとら
るを「Ｒｕ　（ＢＩＮＡＰ）　（０，ＣＣＨ８）、Ｊ、
と訂正するっ（７）　　同、第１４頁下から第２行［Ｒ８４、Ｒ８５、Ｒ８５、Ｒ８７Ｊとあるを「Ｒ８４
、Ｒ８５、Ｒ８６、Ｒ８７Ｊと訂正する。

Claims

【特許請求の範囲】１、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ａのフェニレン環は、ヒドロキシル基、低級ア
ルコキシ基、アセトキシ基、ベンジルオキシ基で置換さ
れることを意味し、Ｒは水素原子、低級アルキル基また
はフエニル基を示し、Ｘは水素原子、またはヒドロキシ
ル基、低級アルコキシ基もしくはアセトキシ基で置換さ
れてもよいフェニル基を示す）で表わされるＮ−アシル−１−メチレン−テトラヒドロ
イソキノリン類またはＮ−アシル−１−ベンジリデン−
テトラヒドロキノリン類を、光学活性なルテニウム−ホ
スフィン錯体を触媒として不斉水素化を行うことを特徴
とする次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ａ、Ｒ、Ｘは前記と同じ意義を有する）で表わ
されるＮ−アシル−テトラヒドロイソキノリン類の製造
法。