BRPI0808348A2 - Aminoamidas como antagonistas de orexina - Google Patents

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BRPI0808348A2
BRPI0808348A2 BRPI0808348-7A BRPI0808348A BRPI0808348A2 BR PI0808348 A2 BRPI0808348 A2 BR PI0808348A2 BR PI0808348 A BRPI0808348 A BR PI0808348A BR PI0808348 A2 BRPI0808348 A2 BR PI0808348A2
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methyl
propylamino
trifluoromethyl
acetamide
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Luca Gobbi
Henner Knust
Parichehr Malherbe
Matthias Nettekoven
Emmanuel Pinard
Olivier Roche
Mark Rogers-Evans
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Hoffmann La Roche
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Description

15
20
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ΑΜΙΝΟΑΜΙDAS COMO ANTAGONISTAS DE OREXINA".
A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula
Ar1, Ar2 e Ar3 são independentemente um do outro arila ou heteroarila nãosubstituída ou substituída;
R11 R2 e R3 são independentemente um do outro hidróxi, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, ciano, 3-hidróxi-oxetan-3-ila, S02-alquila inferior ou alquil amino di-inferior;
R4/R5 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, -(CH2)0-0-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)pcicloalquila, (CH2)p-arila, cujo anel arila pode ser substituído por halogênio, ou
R4 e R5 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados um anel heterocíclico, opcionalmente com outros heteroátomos de anel selecionados de N, 0 ou S;
R6 é hidrogênio ou alquila inferior;
R7 é hidrogênio ou alquila inferior;
R8 é hidrogênio ou ciano;
n é 0,1 , 2 ou 3;
o é 1, 2 ou 3;
p é 0, 1 ou 2;
ou a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros oticamente puros, racematos ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
7
em que Descobriu-se que os compostos de Fórmula I são antagonistas de receptor de orexina e os compostos relacionados podem ser úteis no tratamento de distúrbios, em que as trilhas de orexina estão envolvidas como distúrbios do sono incluindo apneia do sono, narcolepsia, insônia, parasso5 nia, síndrome da dessincronose, distúrbios dos ritmos circadianos, síndrome das pernas inquietas, distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos incluindo ansiedade, depressão, depressão maníaca, distúrbios obsessivos compulsivos, neurose afetiva, neurose depressiva, neurose de ansiedade, distúrbio de humor, delírio, distúrbio de ataque de pânico, distúrbios 10 de estresse pós-traumático, disfunção sexual, esquizofrenia, psicose, distúrbios cognitivos, doenças de Alzheimer e Parkinson, demência, retardo mental, discinesias tais como doença de Huntington e síndrome de Tourette, vícios, ânsias associadas com abuso de droga, distúrbios de crise epilética, epilepsia, doenças metabólicas tais como obesidade, diabetes, distúrbios 15 alimentares incluindo anorexia e bulimia, asma, hemicrania, dor de cabeça, dor neuropática, distúrbios do sono associados com distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, dor neuropática, sensibilidade realçada ou exagerada à dor tal como hiperalgesia, causalgia, e alodinia, dor aguda, dor de queimadura, dor nas costas, síndrome de dor regional complexa I e II, 20 dor artrítica, dor pós-acidente vascular cerebral, dor pós-operatória, neuralgia, dor associada com infecção de HIV, dor pós-quimioterapia, síndrome do intestino irritável, sintomas extrapiramidais induzidos por antipsicóticos e outras doenças relacionadas com disfunção geral de sistema de orexina.
Orexinas (hipocretinas), uma família de neuropeptídeos hipota25 lâmicos, desempenha um importante papel na modulação de comportamento de alimentação, homeostase de energia e o ciclo sono-vigília (SiegelAnnu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004). A orexina-A/hipocretina1 (OX-A, 33 aminoácidos) e orexina-B/hipocretina 2 (OX-B, 28 aminoácidos) são derivadas do mesmo precursor por processamento proteolítico de 130 aminoáci30 dos prepro-orexina (de Lecea e outro, Proc Natl Acad Sci USA, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. e outro, Cell, 92, 573-585, 1998). Os níveis de orexina mostram uma variação diurna sendo mais elevada durante o ciclo ativo. Dois subtipos de receptor denominados receptor de orexina-1 (OX-|R) e receptor de orexina-2 (OX2R) foram identificados. A caracterização de ambos receptores nos ensaios de ligação e funcionais demonstrou que OX2R é um receptor não-seletivo tanto para OX-A quanto -B, visto que OX1R é seletivo para 5 OX-A1 contrariamente OX-A é um neuropeptídeo não-seletivo e liga-se com afinidades similares ao OX1R e OX2R1 enquanto OX-B é seletivo e tem uma afinidade superior para 0X2R (Sakurai T. e outro, Cell, 92, 573-585, 1998). Ambos receptores pertencem à família classe A de Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) que se acoplam por meio de GqZ11 à ativação de fosfoli10 pase C induzindo à hidrólise de fosfoinositídeo (PI) e elevação de níveis de Ca2+ intracelulares. Entretanto, foi mostrado que 0X2R pode também ser acoplado por meio de Gi/0 à série de reação de cAMP (Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005). Análise de northern blot de tecidos de rato adulto mostrou que mRNA de prepro-orexina é detectado exclusivamente no cére15 bro (exceto por uma pequena quantidade no testículo) e que as transcrições de OX1R e OX2R são também exclusivamente detectadas no cérebro (Sakurai T. e outro, Cell, 92, 573-585, 1998). Resultados similares foram obtidos usando northern blot de múltiplos tecidos humano. Estudos de distribuição em cérebro de rato usando imunoistoquímica e hibridização in situ mostra20 ram que os neurônios de orexina são encontrados apenas na área hipotalâmica lateral com suas projeções para 0 CNS inteiro (Peyron e outro, J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu e outro, Brain Res., 827, 243-60, 1999). Além disso, tanto os receptores OX1 quanto OX2 estão presentes nas regiões do cérebro importantes para a regulação de sonolência/vigília.
Um sistema de orexina rompido é sugerido ser a causa de nar
colepsia com base nas seguintes linhas de evidência: (a) Camundongos de nocaute de prepro-orexina possuem um fenótipo com características bastante similar à narcolepsia (Chemelli e outro, Cell, 98, 437-451, 1999), (b) uma mutação (canarc-1), que rompe o gene que codifica OX2R1 foi descoberta 30 ser resposável pela narcolepsia canina (Lin e outro, Cell, 98, 365-376, 1999), (c) ausência de OX-A e OX-B foi observada em pacientes narcolépticos humanos (Nishino e outro, Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron e outro, Nature Medicine, 6, 991-997, 2000), (d) mostrou-se que Modafinila, um fármaco antinarcoléptico com mecanismo desconhecido de ação, ativa os neurônios de orexina (Mignote outro, Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli e outro, Cell, 98, 437-451, 1999). A administração intracerebroventricular (icv) de OX-A 5 dependentemente de dose aumenta a vigília em rato e também reduz o sono REM total em 84% (Piper e outro, Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000). Consideradas juntamente, estas observações são consistentes com papel crucial do sistema de orexina na modulação do ciclo sonolência/vigília.
Orexina desempenha um papel importante em estresse e ansie10 dade por meio de sua interação com o sistema de fator de liberação de corticotropina (CRF) no hipotálamo (Sakamoto e outro, Regul Pept., 118, 183-91, 2004). A injeção icv de OX-A induz "grooming" (resposta ao estresse) que é bloqueada em parte por um antagonista de CRF (Ida e outro, Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000). OX2R é altamente expresso na 15 medula adrenal, visto que OXiR é elevado no córtex adrenal. Tanto OX-A quanto OX-B estimula a liberação de corticosterona no plasma e induz c-Fos no núcleo paraventricular (PVN) no hipotálamo (Kuru e outro, Neuroreport,
11, 1977-1980, 2000). Além disso, os neurônios de orexina que se projetam para os neurônios de CRF expressam principalmente OX2R (WinskySommerer e outro, J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004). Portanto, a estimulação de 0X2R ativa o eixo hipotálamo-pituitário-adrenal (HPA). Interessantemente, neste contexto, o aumento induzido por orexina A no plasma ACTH foi reportado ser atenuado por um antagonista seletivo para 0X-2R (N-{(1S)-1-(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil}-2,2- dimetilpropil)-N-{4-piridinilmetil}amina (Chang e outro, Neurosci Res., 21 Dec 2006). Um relatório pré-clínico recente (Suzuki e outro, Brain Research, 1044, 116-121, 2005) sugeriu um efeito ansiogênico de OX-A. A injeção icv de OX-A causou um comportamento tipo ansiedade em camundongos. Os efeitos foram similares àqueles de fator de liberação de corticotropina (CRF) que foi testado ao mesmo tempo para comparação. Um recente estudo também demonstrou a presença de receptores 0X1 e 0X2 funcionais em tecido adiposo humano e seus papéis em adipogênese e metabolismo de tecido adiposo (Digbye outro, J. Endocrinol., 191, 129-36, 2006).
Em resumo, considerando as funções muito diversas desempenhadas pelo sistema de orexina em excitação, sonolência/vigília, regulação 5 de apetite e seus papéis em resposta à ansiedade e estresse, etc., esperase que os fármacos (ou compostos) que alvejam o sistema de orexina tenham efeitos terapêuticos benéficos para os tratamentos de doenças como distúrbios do sono incluindo apneia do sono, narcolepsia, insônia, parassonia, síndrome da dessincronose, distúrbios dos ritmos circadianos, síndrome 10 das pernas inquietas, distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos incluindo ansiedade, depressão, depressão maníaca, distúrbios obsessivos compulsivos, neurose afetiva, neurose depressiva, neurose de ansiedade, distúrbio de humor, delírio, distúrbio de ataque de pânico, distúrbios de estresse pós-traumático, disfunção sexual, esquizofrenia, psicose, distúr15 bios cognitivos, doenças de Alzheimer e Parkinson, demência, retardo mental, discinesias tais como doença de Huntington e Síndrome de Tourette, vícios, ânsias associadas com abuso de droga, distúrbios de crise epilética, epilepsia, doenças metabólicas tais como obesidade, diabetes, distúrbios alimentares incluindo anorexia e bulimia, asma, hemicrania, dor de cabeça, 20 dor neuropática, distúrbios do sono associados com distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, dor neuropática, sensibilidade realçada ou exagerada à dor tal como hiperalgesia, causalgia, e alodinia, dor aguda, dor de queimadura, dor nas costas, síndrome de dor regional complexa I e II, dor artrítica, dor pós-acidente vascular cerebral, dor pós-operatória, neural25 gia, dor associada com Infecção de HIV, dor pós-quimioterapia, síndrome do intestino irritável, sintomas extra pi ram ida is induzidos por antipsicóticos e outras doenças relacionadas com disfunção geral de sistema de orexina. Numerosos documentos descrevem o atual conhecimento sobre a trilha de orexina, por exemplo, os seguintes documentos:
- Expert Opin. Ther. Patentes (2006), 16(5), 631-646
Λ
- Current Opinion em Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559 J. Neurosci (2000), 20(20), 7760 - 7765
- Neurosci Lett1 (2003), 341(3), 256-258 Os compostos de Fórmula I são novos.
As seguintes definições dos termos gerais usados na presente descrição aplicam-se independente de que se os termos em questão aparecem sozinhos ou em combinação.
Como usado aqui, o termo "alquila inferior" significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada contendo de 1-4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, t-butila e similares. O termo "alquila" significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada contendo de 1-7 átomos de carbono.
O termo "alcóxi inferior" significa um grupo em que os resíduos de alquila são como acima definido, e que é ligado por meio de um átomo de oxigênio.
O termo "halogênio" significa cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "cicloalquila" significa um grupo carbocíclico saturado, contendo 3-6 átomos de carbono.
O termo "arila" significa o grupo hidrocarboneto cíclico monovaIente consistindo em um ou mais anéis fundidos em que pelo menos um anel é de natureza aromática. Exemplos de radicais arila incluem, porém não estão limitados à, fenila, naftila, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalenila, bifenila, indanila, antraquinolila, e similares.
"Heteroarila" significa um grupo carbocíclico tendo um ou mais anéis, em que pelo menos um anel é de natureza aromática, incorporando 25 um, dois, ou três heteroátomos dentro do anel (escolhidos de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre). Exemplos de radicais heteroarila, porém não estão limitados à, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiofenila, furanila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzo-oxazolila, 30 benzotiazolila, benzopiranila, indazolila, indolila, isoindolila, cromanila, naftiridinila, 2,3-di-hidro-benzofuranila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1.4]dioxepinila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, indanila, benzo[1,3]dioxol, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinila, e similares.
Como usado aqui, o termo "alquila inferior substituída por halogênio" significa um grupo alquila como acima definido, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio, por exemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 e similares.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido suifúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Compostos preferidos de Fórmula I são aqueles de Fórmula
em que
Ar1 é heteroarila;
R1, R2 e R3 são independentemente um do outro hidróxi, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, ciano, 3-hidróxi-oxetan-3-ila, S02-alquila inferior ou alquil amino di-inferior;
R4/R5 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, -(CH2)0-0-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)pcicloalquila, (CH2)p-arila, cujo anel arila pode ser substituído por halogênio, ou
R4 e R5 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados um anel heterocíclico, opcionalmente com outros heteroátomos de
o r\ I r\ r* i rs tr\ /-*ri r\ r* ri r\ M λι i O·
Cii ιοί ουιυυιυι iuvjuo υυ 1v_/ uu «j, R6 é hidrogênio ou alquila inferior; R7 é hidrogênio ou alquila inferior; R8 é hidrogênio ou ciano; n é 0, 1 , 2 ou 3; 0 é 1, 2 ou 3; P é 0, 1 ou 2; ou a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros oticamente puros, racematos ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Compostos preferidos de Fórmula 1-1 são aqueles, em que um dentre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é alquila inferior, por exemplo,
(S,R)-2-[(R,S)- 3-(4-cloro-fenil)-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-propilamino]A/-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-A/-metil-2-[(R,S)-1-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida 2-[1 -(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-(4-flúorfenil)-/V-metil-acetamida
2-[1-(3-isopropil-isoxazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-
fenil-acetamida
2-[1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2- fenil-acetamida
(R)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-propilamino]-A/
metil-2-fenil-acetamida
(R)-2-[(S)-1-croman-6-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenilacetamida
(R)-/V-metil-2-[(S)-1 -(4-metil-3,4-di-hidro-2/-/-benzo[1,4]oxazin-7-il)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida
(R)-2-[(S)-1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-(4-
flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-metóxi-fenil)-1-(2-metóxi-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-metóxi-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida (S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(6-metil-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-metóxi-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida (S,R)-N-metil-2-[(S,R)-1-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-2-fenil-acetamida ou
(S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-2-fenil-acetamida.
Compostos preferidos de Fórmula I são também aqueles de
Fórmula I-2
em que
R11 R2 e R3 são independentemente um do outro hidróxi, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, ciano, 3-hidróxi-oxetan-3-ila, SCVaIquiIa inferior ou alquil amino di-inferior;
R4/R5 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, -(CH2)0-0-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)pcicloalquila, (CH2)p-arila, cujo anel arila pode ser substituído por halogênio, ou
R4 e R5 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados um anel heterocíclico, opcionalmente com outros heteroátomos de anel selecionados de N, O ou S;
R6 é hidrogênio ou alquila inferior;
R7 é hidrogênio ou alquila inferior;
R8 é hidrogênio ou ciano; n é 0, 1 , 2 ou 3;
ο é 1, 2 ou 3;
ρ é 0, 1 ou 2;
ou a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros
oticamente puros, racematos ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Compostos preferidos de Fórmula I-2 são aqueles, em que um dentre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é alquila inferior, por exemplo, (R)-2-[(S ou R)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida 10 (R)-2-[(S ou R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
(R)-2-[(R ou S)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/etil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 1)
(S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-/\/-metil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2- (4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propilamino]-A/metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(S,R)-1-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propilamino]-A/
metil-2-fenil-acetamida
(R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-/V-metil-acetamida
(R)-2-[(S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2~(4-
flúor-fenil)-/V-metil-acetamida
(R)-2-[(S)-1-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propilamino]-A/-metil
2-fenil-acetamida
(R)-2-[(S)-1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/Vmetil-2-fenil-acetamida (R)-2-[(S)-1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-(4- f I úor-fen i I )-A/-meti l-acetam ida
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-flúor-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida
(R)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil
acetamida
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
N-metil-2-fenil-acetamida
Cloridrato de (R)-2-[(S)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-N-metil-2-fenil
acetamida
Cloridrato de (R)-2-[(S)-1 -(3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida Cloridrato de (S)-2-[(R)-1-(3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(R)-2-[(S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-fenil-propilamino]-/\/-metil-2-fenil-acetamida (R,S)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(S,R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)propilamino]-A/-metil-acetamida (R,S)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/V
metil-2-feníl-acetamida
(R,S)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/Vmetil-2-fenil-acetamida (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-fluor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida
(R)-2-[(S)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/\/
metil-2-fenil-acetamida
(R)-2-[(S)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trífluorometil-fenil)-propilamino]-/Vmetil-2-p-tolil-acetamida
(R)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-/\/-metil-2-fenilacetamida ou
(R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-A/-metil-2-fenil
acetamida.
Compostos preferidos de Fórmula I-2 são também aqueles, em
que um dentre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é (CH2)p-cicloalquila, por exemplo:
(R)-/V-ciclopropilmetil-2-[(R ou S)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida.
Compostos preferidos de Fórmula I são também aqueles de
Fórmula I-3
R1, R2 e R3 são independentemente um do outro hidróxi, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, ciano, 3-hidróxi-oxetan-3-ila, S02-alquila inferior ou aiquii amino di-iníerior;
,7
em que
Ar2 é heteroarila; R4ZR5 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, -(CH2)0-0-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)pcicloalquila, (CH2)p-arila, cujo anel arila pode ser substituído por halogênio, ou
R4 e R5 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados um anel heterocíclico, opcionalmente com outros heteroátomos de anel selecionados de N, O ou S;
R6 é hidrogênio ou alquila inferior; R7 é hidrogênio ou alquila inferior; R8 é hidrogênio ou ciano; n é 0, 1 , 2 ou 3; 0 é 1, 2 ou 3; P é 0,1 ou 2; ou a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros oticamente puros, racematos ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Compostos preferidos de Fórmula I-3 são aqueles, em que um dentre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é alquila inferior, por exemplo, (R)-2-[(S)-1-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida
(R)-2-[(S)-1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]
2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro~3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-(4-cloro-fenil)-N-metil-acetamida
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-3-metóxí-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1 -(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida 5 (S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(S,R)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propilamino]-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-N-rnetil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propilamino]-N-metil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(R,S)-1-(4-difluorometóxi-3-metóxi-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1 -(3-cloro-4-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilainino]N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(S,R)-1-(3-metóxi-4-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-metóxi-4-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
2-[1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida
(R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida 2-[1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]
N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-cloro-pirazin-2-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-cloro-piridin-2-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-/V-metil-2-p-tolil-acetamida
(R,S)-A/-etil-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-fenil-acetamida (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-(4-rnetóxi-fenil)-/V-metil-acetamida ou
(R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilarnino]
2-fenil-acetamida.
Compostos preferidos de Fórmula I-3 são também aqueles, em que um dentre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é alquila inferior substituída por hidróxi, por exemplo,
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-A/-(2-hidróxi-etil)-2-fenil-acetamida
Compostos preferidos de Fórmula I são também aqueles de Fórmula I-4
em que
Ar1 e Ar2 são heteroarila; R11 R2 e R3 são independentemente um do outro hidróxi, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, ciano, 3-hidróxi-oxetan-3-ila, S02-alquila inferior ou alquil amino di-inferior;
R4/R5 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, -(CH2)0-O-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)pcicloalquila, (CH2)p-arila, cujo anel arila pode ser substituído por halogênio, ou
R4 e R5 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados um anel heterocíclico, opcionalmente com outros heteroátomos de anel selecionados de N, O ou S;
R6 é hidrogênio ou alquila inferior;
R7 é hidrogênio ou alquila inferior;
R8 é hidrogênio ou ciano;
n é 0, 1 , 2 ou 3;
o é 1, 2 ou 3;
p é 0, 1 ou 2;
ou a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros oticamente puros, racematos ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Compostos preferidos de Fórmula I-4 são aqueles, em que um dentre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é alquila inferior, por exemplo, (S,R)-2-(4-flúor-fenil)-/\/-metil-2-[(R,S)-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3- (6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-acetamida ou 25 (R)-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil'2-[(S)-1 -(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-acetamida.
Uma modalidade da presente invenção são compostos de Fór
mula
e R3 s O R\ J. R Il 1 Ar.
hiS'
N
I 2
L R R2
I-A em que
R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, -(CH2)0-0-alquila inferior, -(CH2)0-N(alquila inferior)2, (CH2)p-cicloalquila, (CH2)p-heterocicloalquila, (CH2)P-arila, (CH2)p-heteroarila, cujos anéis podem ser substituídos por R, ou
R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados um anel heterocíclico, opcionalmente com outros heteroátomos de anel selecionados de N, O ou S;
R é alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio ou alquila inferior
substituída por halogênio;
R3 é hidrogênio, alquila inferior ou cicloalquila;
Ar1 e Ar2 são arila ou heteroarila não-substituída ou substituída e em que os grupos arila e heteroarila podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído com halogênio, nitro, ciano, SCVaIquiIa inferior ou -NR1R2;
R4 é alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila não-substituída ou substituída e em que os grupos arila e heteroarila podem ser substituídos por um ou mais 20 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído com halogênio, nitro, ciano, S02-alquila inferior ou -NR1R2;
L é-(CR7R8)n-;
R5/R6 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior;
R7/R8 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior;
n é 0, 1 , 2 ou 3 ;
o é 2 ou 3;
p é 0,1 ou 2;
ou a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros oticamente puros, racematos ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Os presentes compostos de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por processos descritos abaixo, cujo processo compreende clivar o grupo éster em um composto de Fórmula
em que Ra é alquila inferior sob condições básicas aquosas e converter o ácido correspondente com uma amina de Fórmula NHR4R5
sob condições de acoplamento à aminoamida de Fórmula
pode ser realizada em rotinas sintéticas seqüenciais ou convergentes. As sínteses dos compostos da invenção são mostradas no seguinte esquema.
As habilidades requeridas para a realização da reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas por aqueles versados na técnica. Os substituintes e índices usados na seguinte descrição dos processos têm a significância fornecida aqui anteriormente, a menos que de outro modo indicado ao contrário.
Em maiores detalhes, os compostos de Fórmula I podem ser
fabricados pelos métodos fornecidos abaixo, pelos métodos fornecidos nos exemplos ou por exemplos análogos. Condições de reação apropriadas para as etapas de reação individuais são conhecidas por uma pessoa versada na
7
Vl
,7
10
em que os substituintes são como acima descrito, e
se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
A preparação de compostos de Fórmula I da presente invenção técnica. A seqüência de reação não é limitada àquela exibida no esquema 1, entretanto, dependendo dos materiais de partida e suas respectivas reatividades a seqüência de etapas de reação pode ser livremente alterada. Os materiais de partida são comercialmente disponíveis ou podem ser prepara5 dos por métodos análogos aos métodos fornecidos abaixo, por métodos descritos nas referências citadas na descrição ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos na técnica.
Esquema 1
Ra é alquila inferior, R6 é hidrogênio e os substituintes restantes são como acima descrito.
mercialmente disponíveis ou podem ser acessados por métodos descritos na
literatura. A reação de derivados de acetofenona Il com derivados de aldeído Ill pode ser obtida como descrito na Iiteratuta (para condições de reação descritas na literatura que afetam tais reações vide, por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY. 1999).
Entretanto, é conveniente reagir derivado de acetofenona Il com derivado de aldeído Ill na presença de uma base e um solvente. Foi descoberto ser conveniente realizar a reação em um solvente como metanol, entretanto, não existe nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser emprega
Etapa a)
Derivados de acetofenona Il e derivados de aldeído Ill são codo, contanto que ele não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos até certo ponto. Exemplos para outros solventes adequados incluem: dioxano, THF1 e similares. Não existe nenhuma restrição particular na natureza da 5 base usada neste estágio, e qualquer base comumente usada neste tipo de reação pode igualmente ser empregada aqui. Exemplos de tais bases incluem hidróxido de potássio e hidróxido de sódio, e similares. A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. Foi descoberto ser conveniente reali10 zar a reação com aquecimento de temperatura ambiente até refluxo. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 horas a diversos dias será geralmente suficiente para produzir derivados de cetona insaturada IV.
Etapa b)
Cetonas insaturadas como compostos IV podem ser transformadas em seus respectivos derivados de hidróxi V por diversos métodos como descrito na literatura. Para condições de reação descritas na literatura que afetam tais reações vide, por exemplo: Comprehensive Organic Trans20 formations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY. 1999). Entretanto, é conveniente reduzir a cetona insaturada com hidrogênio na presença de um solvente com um catalisador adequado. Foi descoberto ser conveniente realizar a reação em um solvente como acetato de etila, entretanto, não existe nenhu25 ma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos até certo ponto. Exemplos para outros solventes adequados incluem: dioxano, THF, e similares. Não existe nenhuma restrição particular na natureza do catalisador usa30 do neste estágio, e qualquer comumente usado neste tipo de reação pode igualmente ser empregado aqui. Exemplos de tais catalisadores incluem PtO?, e similares. A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de pressão hidrogênio que não é crítica para a invenção, entretanto, pressões que variam de atmosférica a diversos Pascal (bar) são geralmente empregadas. A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. Descobriu ser convenien5 te realizar a reação com aquecimento de temperatura ambiente até refluxo. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 horas a diversos dias será suficiente para produzir derivados de hidróxi V.
Etapa c)
Derivados de hidróxi V podem ser transformados nos respectivos derivados de éster de aminoácido Vl por diversos métodos como referido na literatura. Entretanto, foi descoberto ser conveniente ativar o grupo hidróxi livre em V transformando-o em um grupo de saída e subsequente15 mente reagindo o intermediário com um éster de aminoácido. Entretanto, foi descoberto ser conveniente reagir o derivado de hidróxi V com metanossulfonilcloreto ao mesilato intermediariamente reforçado que pode convenientemente reagir com um éster de aminoácido (comercialmente disponível ou preparado de materiais de partida comercialmente disponíveis, como apro20 priado) em um solvente e na presença de a base. Foi descoberto ser conveniente realizar a reação em um solvente como éter dietílico ou THF, entretanto, não existe nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo 25 menos até certo ponto. Exemplos para outros solventes adequados incluem: dioxano, e similares. Não existe nenhuma restrição particular na natureza da base usada neste estágio, e qualquer base comumente usada neste tipo de reação pode igualmente ser empregada aqui. Exemplos de tais bases incluem NEt3 e DIPEA, e similares. A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa 30 de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. Foi descoberto ser conveniente realizar a reação com aquecimento de temperatura ambiente até refluxo. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 horas a diversos dias será suficiente para produzir derivados de éster de aminoácido VI.
5 Etapa d)
A transformação de derivados de éster de aminoácido Vl nos derivados de aminoamida final I pode ser feita de acordo com os procedimentos descritos na literatura. Entretanto, foi descoberto ser conveniente empregar uma seqüência de duas etapas em que a funcionalidade de éster 10 em Vl é clivada sob condições aquosas básicas e a funcionalidade de ácido liberada convertida com as respectivas aminas sob condições de acoplamento nos derivados de aminoamida I. O acoplamento de ácidos carboxílicos com aminas é amplamente descrito na literatura e os procedimentos são conhecidos por aqueles versados na técnica (para condições de reação des15 critas na literatura que afetam tais reações vide, por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY. 1999). O ácido intermediariamente reforçado pode convenientemente ser transformado na respectiva amida através do acoplamento com uma amina (comerci20 almente disponível ou acessível por métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica; como apropriado) empregando-se o uso de reagentes de acoplamento. Por exemplo, reagentes de acoplamento como Ν,Ν’-carbonildi-himidazol (CDI), Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodi-himida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilamínopropil)-3-etilcarbodi-himida (EDCI)1 hexafluoro25 fosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio-3- óxido (HATU), 1-hidróxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de Obenzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (TBTU) e similares pode igualmente ser empregado para realizar tal transformação. Foi descoberto ser conveniente realizar a reação em um solvente como dimetilformamida (DMF) 30 e na presença de a base. Não existe nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos até certo ponto. Exemplos para solventes adequados incluem: DMF, diclorometano (DCM), dioxano, THF1 e similares. Não existe nenhuma restrição particular na natureza da base usada neste estágio, e qualquer base comumente usada neste tipo de reação pode igualmente ser 5 empregada aqui. Exemplos de tais bases incluem trietilamina e diisopropiletilamina, e similares. A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. Foi descoberto ser conveniente realizar a reação com aquecimento de temperatura ambiente até refluxo. O tempo requerido para a reação pode 10 também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 horas a diversos dias será suficiente para produzir derivados de aminoamida I.
restrita à série de reação sintética acima descrita. Séries de reação alternativas são mostradas nos esquemas 2-7.
Esquema 2
Fórmula I está de acordo com a alquilação Ellmann ou aminação redutiva:
Entretanto, a síntese de compostos de Fórmula geral I não está
Um outro possível modo para a preparação de compostos de
(R)1
\
(R)l
(R /,
20 R8 no esquema 2 é hidrogênio, e os outros substituintes são como acima descrito.
Esquema 3
O Esquema 3 descreve uma preparação alternativa de compostos de Fórmula I por meio de aminação redutiva Aldol.
o
A
0Vh < (R1) H*NyVR‘
I, /R \ Π A 1 /-s Λ 3 O5
(R )n\ , Ar-O Arv R
A _ ' /-V \ Ϊ
(R1)nx . (R2)n III Ar^° I (r3)"
Ar1^O
T
li, Ar2
Ar IV 'π2χ Xl
* 9 ( )n
(R)n
(R1)^ 1 H 9 ^
Ar! -nVaN^
Ar3x 3 R5
(R)n
Ar
1 2
(R)n I
R7 e R8 no esquema 3 são hidrogênio, e os outros substituintes são como acima descrito.
Esquema 4
Os compostos de Fórmula I podem também ser perparados de acordo com a aminação redutiva de fosfonato:
(R\ R7 e R8 no esquema 4 são hidrogênio, e os outros substituintes são como acima descrito.
Esquema 5
Além disso, compostos de Fórmula I podem ser preparados de acordo com aminação redutiva de ácido borônico:
R7 e R8 no esquema 5 são hidrogênio, e os outros substituintes são como acima descrito.
Esquema 6
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados de acordo com aminação redutiva Weinreb, como descrito no esquema 6.
R7 e R8 no esquema 5 são hidrogênio, e os outros substituintes são como acima descrito.
Esquema 7
o
O
/ r-t 1 \
O
Os compostos de Fórmula I podem também ser preparados de acordo com a transiminação-redução: /R1)n
ArV
(RV
Ar
MgX
N
XVII
,(R1 >n
Ar\
xF=NH
(R'
Ar
XVIII
H,N
3 X R
(R)1T Xll
* .s. - v
Ar'
(R3)n
(RY
R7 e R8 no esquema 5 são hidrogênio, e os outros substituintes são como acima descrito.
Os compostos foram investigados de acordo com o teste forne5 cido a seguir.
Ensaio de mobilização de Ca2+ intracelular
A linhagem celular mutante de Ovário de Hamster Chinês (dHFr) estavelmente expressando receptores de orexina-1 humana (hOX1) ou receptores de orexina-2 humana (hOX2) foi mantida em Dulbecco’s Modified 10 Eagle Medium (1X) com GlutaMax®1, 4500 mg/L de D-Glicose e Piruvato de Sódio (Catálogo n°. 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA), 5% de soro de bezerro fetal dializado (Catálogo n°. 26400-044), 100 pg/ml de penicilina e 100 pg/ml de estreptomicina. As células foram semeadas em 5x104 células/poços nas placas de base preta/transparente, de 96 poços, tratadas com 15 poli-D-lisina (Catálogo n°. BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA). 24 horas depois, as células foram carregadas durante 1 hora a 37°C com 4 μΜ de Flou-4 acetoximetil éster (Catálogo n°. F-14202, Molecular Probes, Eugene, or) em tampão de FLIPR (IxHBSS, 20 mM de HEPES, 2,5 mM de Probenecida). Solução de Sal Balanceada de Hanks (HBSS) (10X) (catálogo n°. 20 14065-049) e HEPES (1M) (catálogo n°. 15630-056) foram adquiridos de Invitrogen, Carlsbad, CA. Probenecida (250 mM) (catálogo n°. P8761) foi de Sigma, Buchs, Switzerland. As células foram lavadas cinco vezes com tampão de FLIPR para remover o excesso de tintura e imobilização de cálcio, [Ca2+]j foram avaliados usando uma Leitora de Placa de Imageamento Fluo25 rométrico (FLIPR-96, Molecular Devices, Menlo Park, CA) como anteriormente descrito (Malherbe e outro, Mo!. Pharmacol., 64, 823-832, 2003). Orexina A (catálogo n°. 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, UK) foi usada como annnjtstq Orpyina A Γ5Π mM Hf3 «snlurãn Hp maíéΓ!3-ΠΠ!Τ!3 em DMSO) fO! dÜUida em tampão de FLIPR + 0,1% de BSA. Os valores EC5O e ECeo de orexina-A foram avaliados diariamente a partir das curvas de resposta de concentração de agonista padrão em linhagens celulares de CHO(dHFr-)-OX1R e OX2R. Todos os compostos foram dissolvidos em 100 % de DMSO. As cur5 vas de inibição foram determinadas por adição de 11 concentrações (0,0001-10 μΜ) de compostos inibidores e usando valor ECso de orexina-A como agonista (uma concentração que forneceu 80% da resposta agonistíca máxima, determinada diariamente). Os antagonistas foram aplicados 25 minutos (incubação a 37°C) antes da aplicação do agonista. As respostas fo10 ram avaliadas como aumento de pico em fluorescência negativa basal, normalizado para o efeito estimulatório máximo induzido por valor EC8O de orexina-A ou orexina-B. As curvas de inibição foram ajustadas de acordo com a equação Hill: y = 100/(1 +(x/IC50)nH), onde nH = fator de declive usando o software Excel-fit 4 (Microsoft). Os valores Kb foram calculados de acordo 15 com a seguinte equação Kb = IC5o/(1+[A]/EC5o) onde A é a concentração de agonista adicionado que é muito próxima ao valor ECso de agonista, e os valores IC50 e EC50 foram derivados das curvas de inibição de antagonista e agonista de orexina-A ou B, respectivamente.
Os compostos preferidos mostram um valor Kb (μΜ) em humano
sobre o receptor de orexina como mos1 rado na tabela abaixo. Exemplo Kb (μΜ) Exemplo Kb (μΜ) Exemplo Kb (μΜ) OX2 R OX2 R OX2 R (humano) (humano) (humano) 6 0,0017 141 0,0168 244 0,0145 7 0,0142 142 0,003 251 0,0022 13 0,0026 144 0,0097 252 0,0024 16 0,0142 146 0,0132 253 0,0034 29 0,0184 163 0,0011 258 0,0172 33 0,009 171 0,005 262 0,0173 34 0,0049 176 0,0086 263 0,0102 38 0,0096 177 0,0099 266 0,0175 λ n n nnco λ τη η ηηοΊ o nn n ncoc -ι-u , W ,UUWW I I U W , WWW I ^.WW W ,WvJUU 41 0,0167 200 0,0028 296 0,013 57 0,0093 207 0,0079 297 0,0153 78 0,0127 209 0,0024 301 0,0116 80 0,0192 210 0,0096 302 0,0161 92 0,007 215 0,008 306 0,0063 93 0,017 216 0,0073 314 0,0067 94 0,0051 220 0,0015 319 0,0086 95 0,0086 221 0,0026 320 0,0021 96 0,0018 222 0,0171 321 0,0028 98 0,0014 223 0,0171 334 0,01 102 0,0114 224 0,0057 340 0,0178 104 0,0148 225 0,0144 350 0,0164 107 0,0124 226 0,0195 353 0,0057 113 0,0089 228 0,0035 356 0,0044 115 0,0114 230 0,0117 365 0,0124 116 0,0061 232 0,0085 387 0,008 123 0,0129 234 0,013 389 0,0048 124 0,0123 238 0,0196 391 0,0141 135 0,0155 240 0,0107 392 0,0059 140 0,0014 243 0,0122 397 0,0042 Os compostos de Fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá
veis dos compostos de Fórmula I podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de 5 comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina macias ou duras, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, também, ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Os compostos de Fórmula I podem ser processados com veícuIos inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser usados, por exemplo, tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Veículos adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos e similares. Dependendo da natureza da substância 5 ativa nenhum veículo, entretanto, é requerido no caso de cápsulas de gelatina macias. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
As preparações farmacêuticas podem, entretanto, conter con
servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, aromatizantes, sais para variação da pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Os medicamentos contendo um composto de Fórmula I ou um
sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo terapeuticamente inerte são também um objetivo da presente invenção, como é um processo para sua produção, que compreende trazer um ou mais compostos de Fórmula I e/ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e, se de20 sejado, um ou mais outras substâncias farmaceuticamente valiosas em uma forma de administração galênica juntamente com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
As indicações mais preferidas de acordo com a presente invenção são aquelas, que incluem distúrbios do sono incluindo apneia do sono, 25 narcolepsia, insônia, parassonia, síndrome da dessincronose, distúrbios dos ritmos circadianos, síndrome das pernas inquietas, distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos incluindo ansiedade, depressão, depressão maníaca, distúrbios obsessivos compulsivos, neurose afetiva, neurose depressiva, neurose de ansiedade, distúrbio de humor, delírio, distúrbio de 30 ataque de pânico, distúrbios de estresse pós-traumático, disfunção sexual, esquizofrenia, psicose, distúrbios cognitivos, doenças de Alzheimer e Parkínson, demência, retardo mental, discinesias tais como doença de Huntinqton e Síndrome de Tourette1 vícios, ânsias associadas com abuso de droga, distúrbios de crise epilética, epilepsia, doenças metabólicas tais como obesidade, diabetes, distúrbios alimentares incluindo anorexia e bulimia, asma, hemicrania, dor, dor neuropática, distúrbios do sono associados com distúr5 bios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, dor neuropática, sensibilidade realçada ou exagerada à dor tal como hiperalgesia, causalgia, e alodinia, dor aguda, dor de queimadura, dor nas costas, síndrome de dor regional complexa I e II, dor artrítica, dor pós-acidente vascular cerebral, dor pós-operatória, neuralgia, dor associada com Infecção de HIV, dor pós10 quimioterapia, síndrome do intestino irritável e outras doenças relacionadas com disfunção geral de sistema de orexina.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, de fato, terá de ser ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. No caso de administração oral a dosagem para adultos pode variar de cerca de 0,01 15 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de Fórmula geral I ou da quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A dosagem diária pode ser administrada como dose única ou em doses divididas e, além disso, o limite superior pode ser excedido quando este for achado ser indicado.
Formulação de Comprimido (Granulação Úmida)
Item Inaredientes ma/comDrimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto de Fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose Anidrosa DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulose Microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de Magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimento de Fabricação 1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50°C.
3. Passar os grânulos através de um equipamento de moagem adequa10
20
do.
4. Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimir em uma prensa adequada.
Formulação de Cápsula
Item Inaredientes ma/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 1. Composto de Fórmula I 5 25 100 2. Lactose Hidrosa 159 123 148 3. Amido de Milho 25 35 40 4. TaIcoIO 15 10 25 5. Estearato de Magnésio 1 2 2 Total 200 200 300 Procedimento de Fabricacão 1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador durante 3 2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 500 mg 500
70
5
600
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos. 3. Carregarem uma cápsula adequada.
Exemplo 1
(S)-2-[(S ou R)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N(2-metóxi-etil)-2-fenil-acetamida
a) etapa 1:
(E)-1-(3.4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona
o
MeCX
MeO
Uma mistura de 4 g (22 mmols) 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-etanona, 3,86 g (22 mmols) 4-trifluorometil-benzaldeído e 1,37 g (24 mmols) hidróxido de puiássiu em 100 mL de meiaMul íoi aquecida para 50°C uuiãfile 4 hoiab. Após evaporação até a secura o resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado com água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4 e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna rápida em sílica 5 eluindo com um gradiente formado de acetato de etila e heptano. As frações contendo o produto foram evaporadas para produzir 5,89 g (79 %) do composto do título como óleo amarelo.
b) etapa 2:
1-(3.4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ol
5,65 g (16,8 mmols) de (E)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propenona foram hidrogenados em temperatura ambiente durante 16 horas com pressão atmosférica de hidrogênio em 50 ml_ de acetato de etila sobre Pt02 (hidrato). O catalisador foi filtrado e o filtrado evapo15 rado até a secura para produzir o composto do título que foi usado sem outra purificação. MS(m/e): 323.3 (MH+-(H2O)).
c) etapa 3:
Éster metílico de ácido (S)-f(S ou R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilfeniD-propilaminol-fenil-acético e
Éster metílico de ácido (S)-Í(R ou S)-1-(3,4-dimetóxi-fenin-3-(4-trifluorometilfeniD-propilaminol-fenil-acético
Uma mistura de 2,74 g de (80 mmols) 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propan-1-ol, 1,1 g (9,6 mmols) de metanossulfonilcloreto e 2,44 g (24 mmols) de NEt3 em 60 mL de éter dietílico foi agitada a O0C durante 1 hora. 3,25 g (16 mmols) de cloridrato de éster metílico de (S)-2- fenilglicina, e 2,44 g (24 mmols) de NEtse 30 mL de THFforam adicionados. A mistura foi agitada a O0C durante 1 hora e 16 horas em temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas com MgS04 e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia 5 de coluna rápida em sílica eluindo com um gradiente formado de acetato de etila e heptano. As frações contendo o produto foram evaporadas até a secura para produzir 0,97 g de éster metílico de ácido (S)-[(S ou R)-1-(3,4- dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-fenil-acético (MS(m/e):
488,0 (MH+)) como óleo amarelo e 0,91 g de éster metílico de ácido (S)-[(R ou S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-fenil-acético (MS(m/e): 488,0 (MH+)) como óleo amarelo.
d) etapa 4:
Ácido (SH(S ou R)-1-(3.4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilaminol-fenil-acético. cloridrato (intermediário 1)
Uma mistura de 0,97 g de (2 mmols) éster metílico de ácido (S)[(S ou R)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-fenilacético, 1,2 mL de 5N de KOH aquoso em 2 mL de metanol e 4 mL THF foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Os solventes orgânicos 20 foram removidos sob pressão reduzida e 4N de HCI aquosa foram adicionados. A mistura foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI saturada aquosa, secadas com MgSO4 e evaporadas até a secura para produzir 0,94 g do composto do título como sólido laranja que foi usado sem outra purificação. MS(m/e): 496,0 (M25 HCI+Na+).
e) etapa 5:
Uma mistura de 37,8 mg de (0,074 mmol) ácido (S)-[(S ou R)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-fenil-acético, cloridrato (intermediário 1), 9 mg de (0,12 mmol) 2-metóxi-etilamina, 33,4 mg de (0,104 mmoi) TBTü e 3'i mg de (0,24 mmoi) DiPEA em 1 mL de DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Ácido fórmico foi adicionado e a mistura foi submetida à purificação de HPLC preparativa em fase reversa eluindo com um gradiente formado de acetonitriia, água e ácido fórmico. As frações contendo o produto foram evaporadas para produzir 8,5 mg (22 %) do composto do título. MS(m/e): 530,8 (MH+).
Intermediário 2
Ácido (S)-f(R ou S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-feni0- propilaminol-fenil-acético. cloridrato
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de inter
mediário 1 o composto do título foi preparado de éster metílico de ácido (S)[(R ou S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-feníl)-propilamino]-fenilacético por meio de clivagem de éster mediada por KOH e preparação acídica. MS(m/e): 496,0 (M-HCI+Na+).
Intermediário 3
Ácido (R)-IYS ou R)-1-(3.4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilaminol-fenil-acético. cloridrato
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de inter20 mediário 1 o composto do título foi preparado de éster metílico de ácido (R)[(S ou R)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-fenilacético (acessado de acordo com o procedimento descrito, por exemplo 1, etapa 3 de 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ol e cloridrato de éster metílico (R)-2-fenilglicina) por meio de clivagem de éster me25 diada por KOH e preparação acídica. MS(m/e): 496,1 (M-HCI+Na+). Intermediário 4 ácido (R)-KR ou S)-1-(3.4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-feni0- propilaminol-fenil-acético. cloridrato
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de inter5 mediário 1 o composto do título foi preparado de éster metílico de ácido (R)[(R ou S)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-fenilacético (acessado de acordo com o procedimento descrito por exemplo 1, etapa 3 from 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ol e cloridrato de éster metílico (R)-2-fenilglicina) por meio de clivagem de éster me10 diada por KOH e preparação acídica. MS(m/e): 474,1 (MH+).
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemplo 1 outros derivados foram sintetizados de seus respectivos materiais de partida mencionados na Tabela 1. Tabela compreendendo do exemplo 2 ao exemplo 20.
Tabela 1
N0 Estrutura MW Nome Materiais de Partida MW MH+ Encon¬ trado 1 fVU Q^yW 530, (S)-2-[(S ou R)- ácido (S)-[(S ou R)- 530,8 6 1-(3,4-dimetóxi- 1-(3,4-dimetóxifenil)-3-(4- fenil)-3-(4- trifluorometil- trifluorometil-fenil)fenil)- propilamino]-fenilpropilamino]-N- acético, cloridrato (2-metóxi-etil)-2- (intermediário 1) e fenil-acetamida 2-metóxi-etilamina (comercialmente disponível) N0 Estrutura MW Nome Materiais de Partida MW MH+ Encon¬ trado 2 x'' 530, (S)-2-[(R ou S)- Ácido (S)-[(R ou S)- 531,2 °Xj 6 1 -(3,4-dimetóxi- 1-(3,4-dimetóxiλ, QrVw fenil)-3-(4- fenil)-3-(4- trifluorometil- trifluorometil-fenil)fenil)- propilamino]-fenilpropilamino]-N- acético, cloridrato (2-metóxi-etil)-2- (intermediário 2) e fenil-acetamida 2-metóxi-etilamina (comercialmente disponível) 3 / 530, (R)-2-[(S ou R)- Ácido (R)-[(S ou R)- 530,584 ο 6 1-(3,4-dimetóxi- 1-(3,4-dimetóxi■> fenil)-3-(4- fenil)-3-(4- SI trifluorometil- trifluorometil-fenil)0=( fenil)- propilamino]-fenilpropilamino]-N- acético, cloridrato (2-metóxi-etil)-2- (intermediário 3) e fenil-acetamida 2-metóxi-etilamina (comercialmente disponível) 4 530, (R)-2-[(R ou S)- Ácido (R)-[(R ou S)- 531 6 1-(3,4-dimetóxi- 1-(3,4-dimetóxifenil)-3-(4- fenil)-3-(4- trifluorometil- trifluorometil-fenil)fenil)- propilamino]-fenilpropilamino]-N- acético, cloridrato (2-metóxi-etil)-2- (intermediário 4) e fenil-acetamida 2-metóxi-etilamina (comercialmente disponível) F 486, (S)-2-[(R ou S)- Ácido (S)-RR ou S)- 487,4 F--F 5 1-(3,4-dimetóxi- 1-(3,4-dimetóxiN || fenil)-3-(4- fenil)-3-(4- .NH U- JL trifluorometil- trifluorometil-fenil)? fenil)- propilamino]-fenilpropilamino]-N- acético, cloridrato metil-2-fenil- (intermediário 2) e acetamida metilamina (comer¬ cialmente disponí¬ vel) N0 Estrutura MW Nome Materiais de Partida MW MH+ Encon¬ trado 6 =m H 486, (R)-2-[(S ou R)- Ácido (R)-[(R ou S)- 487,4 5 1-(3,4-dimetóxi- 1-(3,4-dimetóxifenil)-3-(4- fenil)-3-(4- trifluorometil- trifluorometil-fenil)fenil)- propilamino]-fenilpropilamino]-N- acético, cloridrato metil-2-fenil- (intermediário 4) e acetamida metilamina (comer¬ cialmente disponí¬ vel) 7 F 486, (R)-2-[(S ou R)- Ácido (R)-[(S ou R)- 487,4 F--F 5 1-(3,4-dimetóxi- 1-(3,4-dimetóxi9? fenil)-3-(4- fenil)-3-(4- VsVr"'' trifluorometil- trifluorometil-fenil)fenil)- propilamino]-fenilpropilamino]-N- acético, cloridrato metil-2-fenil- (intermediário 3) e acetamida metilamina (comer¬ cialmente disponí¬ vel) 8 °Xj 528, (R)-N-butil-2-[(S Ácido (R)-[(S ou R)- 529 6 ou R)-1-(3,4- 1-(3,4-dimetóxidimetóxi-fenil)- fenil)-3-(4- 3-(4- trifluorometil-fenil)trifluorometil- propilamino]-fenilfenil)- acético, cloridrato propilamino]-2- (intermediário 3) e fenil-acetamida butilamina (comer¬ cialmente disponí¬ vel) 9 1 f 528, (R)-N-butil-2- Ácido (R)-[(R ou S)- 528,8 °^Ò 6 [(R ou S)-1-(3,4- 1-(3,4-dimetóxi-^O1Tw dimetóxi-fenil)- fenil)-3-(4- 3-(4- trifluorometil-fenil)trifluorometil- propilamino]-fenilfenil)- acético, cloridrato propilamino]-2- (intermediário 4) e fenil-acetamida butilamina (comer¬ cialmente disponí¬ vel) N0 Estrutura MW Nome Materiais de Partida MW MH+ Encon¬ trado F 566, (R)-2-[(S ou R)- Ácido (R)-RS ou R)- 567 F--F 6 1-(3,4-dimetóxi- 1-(3,4-dimetóxi9? fenil)-3-(4- fenil)-3-(4- “Y^sVr0" trifluorometil- trif I u oro m etil -fe n i I )xr fenil)- propilaminoj-fenilpropilamino]-N- acético, cloridrato (4-flúor-fenil)-2- (intermediário 3) e fenil-acetamida 4-flúor-fenilamina (comercialmente disponível) 11 / 566, (R)-2-[(R ou S)- Ácido (R)-[(R ou S)- 566,8 O O- 6 1-(3,4-dimetóxi- 1-(3,4-dimetóxi‘ 'O^ fenil)-3-(4- fenil)-3-(4- trifluorometil- trifluorometil-fenil)fenil)- propilamino]-fenilpropilamino]-N- acético, cloridrato (4-f I ú or-fe n i I )-2- (intermediário 4) e fenil-acetamida 4-flúor-fenilamina (comercialmente disponível) 12 O 528, (R)-2-[(R OU S)- Ácido (R)-[(R ou S)- 529 Ll \ 6 1-(3,4-dimetóxi- 1-(3,4-dimetóxiU. fenil)-3-(4- fenil)-3-(4- trifluorometil- trifluorometil-fenil)fenil)- propilamino]-fenilpropilamino]- acético, cloridrato N,N-dietil-2- (intermediário 4) e fenil-acetamida dietilamina (comer¬ cialmente disponí¬ vel) 13 rv 500, (R)-2-[(R ou S)- Ácido (R)-[(R ou S)- 501,2 ,A^yy- 6 1-(3,4~dimetóxi- 1-(3,4-dimetóxifenil)-3-(4- fenil)-3-(4- trifluorometil- trifluorometil-fenil)fenil)- propilamino]-fenilpropilamino]-A/- acético, cloridrato etil-2-fenil- (intermediário 4) e acetamida etilamina (comerci¬ almente disponível) N0 Estrutura MW Nome Materiais de Partida MW MH+ Encon¬ trado 14 I 514, (R)-2-[(R ou S)- Ácido (R)-[(R ou S)- 515,2 CjX ^ 6 1-(3,4-dimetóxi- 1 -(3,4- dimetóxifenil)-3-(4- fenil)-3-(4- trifluorometil- trifluorometil-fenil)fenil)- propilamino]-fenilpropilamino]-2- acético, cloridrato fenil-/V-propil- (intermediário 4) e acetamida propilamina (comer¬ cialmente disponí¬ vel) F--- -O O 512, (R)-N- Ácido (R)-[(R ou S)- 513,2 •SÍ / 6 ciclopropil-2-[(R 1-(3,4-dimetóxi-NH ou S)-1-(3,4- fenil)-3-(4- V dimetóxi-fenil)- trifluorometil-fenil)3-(4- propilamino]-feniltrifluorometil- acético, cloridrato fenil)- (intermediário 4) e propilamino]-2- ciclopropilamina fenil-acetamida (comercialmente disponível) 16 XZ 526, (R)-zv- Ácido (R)-[(R ou S)- 527,2 6 ciclopropilmetil- 1-(3,4-dimetóxi2-[(R ou S)-1- fenil)-3-(4- (3,4-dimetóxi- trifluorometil-fenil)fenil)-3-(4- propilamino]-feniltrifluorometil- acético, cloridrato fenil)- (intermediário 4) e propilamino]-2- ciclopropilmetilamifenil-acetamida na (comercialmente disponível) 17 F--- ---F 526, (R)-/V-ciclobutil- Ácido (R)-[(R ou S)- 527,2 •#í 6 2-[1(R ou S)- 1-(3,4-dimetóxi.NH (3,4-dimetóxi- fenil)-3-(4- cr fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)trifluorometil- propilamino]-fenilfenil)- acético, cloridrato propilamino]-2- (intermediário 4) e fenil-acetamida ciclobutilamina (co¬ mercialmente dis¬ ponível) N0 Estrutura MW Nome Materiais de Partida MW MH+ Encon¬ trado 18 I X' 543, (R)-2-[(R ou S)- Ácido (R)-[(R ou S)- 544,2 6 1-(3,4-dimetóxi- 1-(3,4-dimetóxifenil)-3-(4- fenil)-3-(4- trifluorometil- trifluorometil-fenil)fenil)- propilamino]-fenilpropilamino]-/\/- acético, cloridrato (2-dimetilamino- (intermediário 4) e etil)-2-fenil- 2-dimetilamino-etil acetamida amina (comercial¬ mente disponível) 19 ■5 500, (R)-2-[(R ou S)- Ácido (R)-[(R ou S)- 501,2 F F 6 1-(3,4-dimetóxi- 1-(3,4-dimetóxifenil)-3-(4- fenil)-3-(4- trifluorometil- trifluorometil-fenil)fenil)- propilamino]-fenilpropilamino]- acético, cloridrato A/,A/-dimetil-2- (intermediário 4) e fenil-acetamida dimetil amina (co¬ mercialmente dis¬ ponível) A0 500, (S)-2-[(R ou S)- Ácido (S)-[(R ou S)- 487,3 NH 6 1-(3,4-dimetóxi- 1-(3,4-dimetóxiF F fenil)-3-(4- fenil)-3-(4- trifluorometil- trifluorometil-fenil)fenil)- propilamino]-fenilpropilamino]-A/- acético, cloridrato e metil-2-fenil- metilamina (comer¬ acetamida cialmente disponí¬ vel) Exemplo 21
(R)-2-[(S ou R)1 -(4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil2-fenil-acetamida e
Exemplo 22 (R)-2-[(R ou S)1 -(4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/\/-metil
2-fenil-acetamida
(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona (exemplo 1, etapa 1)o composto do título foi preparado de 4-metoxiacetofenona (comercialmente disponível) e 4-trifluorometilbenzaldeído (comercialmente disponível).
b) etapa 2:
1 -(4-metóxi-feni0-3-(4-trifluorometil-feni0-propan-1 -ol
dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ol (exemplo 1, etapa 2) o composto do título foi preparado de (E)-1-(4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propenona por meio de redução com NaBH4 e NÍCI26H2O. MS(m/e):
293,1 (M-OH)+
c) etapa 3:
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de éster
metílico de ácido (S)-[(S ou R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-fenil-acético e éster metílico de ácido (S)-[(R ou S)-1-(3,4- dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-fenil-acético (Exemplo 1,
a) etapa 1:
(E)-1-(4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona O
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (E)-1-
H
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 1-(3,4- etapa 3) os compostos do título foram preparados de 1-(4-metóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propan-1-ol através de mesilação com cloreto de trifluorometilsulfonila e reação subsequente com (R)- 2-amino-N-metil-2-fenilacetamida e separação subsequente em sílica. Exemplo 21: (R)-2-[(S ou R)1-(4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil
acetamida, MS(m/e): 457,5 e exemplo 22: (R)-2-[(R ou S)1-(4-metóxi-fenil)
3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-acetamida, MS(m/e): 457,3.
Exemplo 23
(R)-2-[(S ou R)-1-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-A/-metil-2-fenil-acetamida e
Exemplo 24
(R)-2-[(R ou S)-1 -(3-flúor-4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-A/-metil-2-fenil-acetamida
a) etapa 1:
(E)-1-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona
O
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (E)-1-
(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona (exemplo 1, etapa 1)o composto do título foi preparado de 1-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-etanona (comercialmente disponível) e 4-trifluorometil-benzaldeído (comercialmente disponível).
b) etapa 2:
1-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 1-(3,4- dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ol (exemplo 1, etapa 2) o composto do título foi preparado de (E)-1-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propenona por meio de redução com NaBH4 e N1CI2 6H2O. MS(m/e): 387,1 (M+OAc)+
c) etapa 3:
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de éster metílico de ácido (S)-[(S ou R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)10 propilamino]-fenil-acético e éster metílico de ácido (S)-[(R ou S)-1-(3,4- dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-fenil-acético (Exemplo 1, etapa 3) os compostos do título foram preparados de 1-(3-flúor-4-metóxifenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ol através de mesilação com cloreto de trifluorometilsulfonila e reação subsequente com (R)- 2-amino-N-metil-2- 15 fenil-acetamida e separação subsequente em sílica. Exemplo 23: (R)-2-[(S ou R)-1-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil2-fenil-acetamida, MS(m/e): 475,0 e exemplo 24
(R)-2-[(R ou S)-1 -(3-flúor-4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]A/-metil-2-fenil-acetamida, MS(m/e): 475.3.
Exemplo 25
2-[3-(3,4-dimetóxi-fenil)-1-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-propilamino]-2-fenil
acetamida
a) etapa 1:
(E)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-1-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-propenona Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (E)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona (exemplo 1, etapa 1) o composto do título foi preparado de 1-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-etanona (comercialmente disponível) e 3,4-dimetóxi-benzaldeído (comercialmente disponível). MS(m/e): 303,0 (MH+).
b) etapa 2:
3-(3.4-dimetóxi-fenil)-1-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-propan-1-ona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 1-(3,4-
dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ol (exemplo 1, etapa 2) o composto do título foi preparado de (E)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-1-(5-flúor-2- hidróxi-fenil)-propenona por meio de redução com H2 sobre PtC>2.
c) etapa 3:
2-r3-(3.4-dimetóxi-fenil)-1-imino-propil1-4-flúor-fenol
Uma mistura de 1,72 g de (5,6 mmols) 3-(3,4-dimetóxi-fenil)-1- (5-flúor-2-hidróxi-fenil)-propan-1-ona e 24 mL de NH3 (7N) em metanol foi aquecida para 60CC durante 16 horas em um tubo selado. A mistura foi con20 centrada e purificada em sílica eluindo com um gradiente formado de heptano e acetato de etila. As frações contendo o produto foram evaporadas para produzir 0,693 g de (32 %) do composto do título. MS(m/e): 304,1 (MH+).
d) etapa 4: Éster metílico de ácido r3-(3.4-dimetóxi-fenil)-1-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)propilaminol-fenil-acético
Uma mistura de 0,28 g (0,92 mmol) 2-[3-(3,4-dimetóxi-fenil)-1- imino-propil]-4-flúor-fenol, 0,2 g de (1 mmol) éster metílico de R-fenilglicina, cloridrato em 8 mL de DCM foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi lavada com HCI a 1N aquosa e a camada orgânica foi secada com MgSO4 e evaporada até a secura. O resíduo foi absorvido em mL THF e 0,35 g de (1,6 mmol) triacetoxiboroidreto de sódio foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, diluída com HCI a 1N aquosa e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4 e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa em fase reversa eluindo com um gradiente formado de acetonitrila, água e ácido fórmico. As frações contendo o produto foram evaporadas para produzir 0,182 g (48 %) do composto do título. MS(m/e): 454,2 (MH+).
e) etapa 5:
Uma mistura de 36 mg de (0,08 mmol) éster metílico de ácido [3-(3,4-dimetóxi-fenil)-1-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-propilamino]-fenil-acético foi 20 suspensa em NH3 aquoso e aquecida para 50°C durante 2 horas em um tubo selado. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa em fase reversa eluindo com um gradiente formado de acetonitrila, água e ácido fórmico. As frações contendo o produto foram evaporadas para produzir 0,3 mg (1 %) do composto do título. MS(m/e): 440,1 (MH+).
Exemplo 26
2-[3-(3,4-dimetóxi-fenil)-1-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil
acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 2-[3- (3,4-dimetóxi-fenil)-1-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (exemplo 25) o composto do título foi preparado de éster metílico de ácido [3-(3,4-dimetóxi-fenil)-1 -(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-propilamino]-fenil-acético e metilamina. MS(m/e): 452,2 (MH+).
Exemplo 27
2-[3-(3,4-dimetóxi-fenil)-1-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-propilamino]-/V,A/-dimetil-2-
fenil-acetamida
10
Uma mistura de 36,2 mg de (0,8 mmol) éster metílico de ácido [3-(3,4-dimetóxi-fenil)-1-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-propilamino]-fenil-acético e 0,32 mmol de NaOH aquosa em etanol foi evaporada até a secura e dissolvida em DMF. TBTU (0,24 mmol) e dimetilamina (0,24 mmol) foram adicio15 nados e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi evaporada e purificada por HPLC preparativa em fase reversa eluindo com um gradiente formado de acetonitrila, água e ácido fórmico. As frações contendo o produto foram evaporadas para produzir 9.8 mg (26 %) do composto do título. MS(m/e): 467,2 (MH+).
Exemplo 28
2-[3-(3,4-dimetóxi-fenil)-1-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-propilamino]-2-fenil-1- pyrrolidin-1 -il-etanona Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 2-[3- (3,4-dimetóxi-fenil)-1-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-propilamino]-/V,A/-dirnetil-2-fenilacetamida
(exemplo 27) o composto do título foi preparado de éster metílico de ácido [3-(3,4-dimetóxi-fenil)-1-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-propilamino]-fenil-acético e pirrolidina. MS(m/e): 493,2 (MH+).
Exemplo 29
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 1)
Exemplo 30
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometíl-fenil)-propilamino]-A/metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2)
a) etapa 1:
1-(3.4-dimetóxi-fenin-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 1-(3,4- dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ol (exemplo 1, etapa 2) o composto do título foi preparado de (E)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propenona por meio de redução com H2 sobre Pd/C. MS(m/e): 339,1 (MH+).
b) etapa 2:
Uma mistura de 0,3 g de (0,887 mmol) 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-
(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona, 0,158 g de (0,887 mmol) 2-amino-Nmetil-2-fenil-propionamida (preparada de éster metílico de ácido 2-amino-2- fenil-propiônico e metilamina (ambos comercialmente disponíveis) e 0,21 g de (0,887 mmol) Ti(OEt)4 em 3 mL de tolueno foi aquecida até refluxo duran10 te 6 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi absorvido em 3 mL de DCM e 0,05 mL de ácido acético e 0,28 g de (1,3 mmol) triacetoxiboroidreto de sódio foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante a noite. DCM foi adicionado e a mistura foi lavada com NaHCOa aquosa e água. A camada orgânica foi secada com MgSO4 e evaporadas até a secura. O resí15 duo foi purificado por HPLC preparativa em fase reversa eluindo com um gradiente formado de acetonitrila, água e ácido fórmico e subsequentemente por TLC preparativa em sílica para produzir 6,4 mg do diastereoisômero 1, MS(m/e): 501,1 (MH+) (exemplo 29) e 1,6 mg do diastereoisômero 2 MS(m/e): 501,3 (MH+). (exemplo 30).
Exemplo 31
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-feníl)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/
metil-3-fenil-propionamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S,R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamíno]-/V-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona por meio de aminação redutiva com 2-amino-N-metil-3-fenil-propionamida. MS(m/e): 535,3 (MH+).
Exemplo 32
(S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-A/-metil-acetamida
Exemplo 33
(S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-A/-metil-acetamida
15 2-[(R,S)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona por meio de amina20 ção redutiva com 2-amino-2-(4-cloro-fenil)-N-metil-acetamida. Exemplo 32: MS(m/e): 521,3 (MH+) e Exemplo 33: MS(m/e): 521,3 (MH+).
Exemplo 34
e
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-
(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida
e
Exemplo 35
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2- (4-f I lio r-fenil)-/V-metil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)10 2-[(R,S)-1 -(3,4-dirnetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-íl-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona por meio de amina15 ção redutiva com 2-amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida. Exemplo 34: MS(m/e): 505,3 (MH+) e Exemplo 35: MS(m/e): 505,3 (MH+).
Exemplo 36
(S,R)-2-[ (R,S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(1H-indol-5-il)-propilamino]-/\/-metil-2-fenilacetamida HN
Cl
e
Exemplo 37
(S,R)-2-[(S,R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(1/-/-indol-5-il)-propilamino]-/V-metil-2-fenilacetamida
carboxílico, 0,351 mg (3,6 mmols) Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina, 1,155 g de (3,6 mmols) TBTU e 1,163 g de (9 mmols) DIPEA em 15 mL de DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e evaporada. NaHCOa aquoso foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combi15 nadas foram secadas com MgS04, evaporadas e o composto do título foi usado bruto na reação subsequente.
b) etapa 2:
3-(,4-cloro-fenil)-1-(1H-indol-5-il)-propan-1-ona
Cl
a) etapa 1 :
Metóxi-metil-amida de ácido 1 H-indol-5-carboxílico
o
10
Uma mistura de 0,483 g de (3 mmols) ácido de 1H-indol-5-
o A uma solução de 0,6 g de (3 mmols) metóxi-metil-amida de ácido 1 H-indol-5-carboxílico em 5 mL de THF foram adicionados 15 mL de (7,5 mmols) 3-(4-cloro-fenil)-1-(1H-indol-5-il)-propan-1-ona em THF (0,5M) e agitada a 45°C durante 16 horas. HCI a 1N aquoso frio foi adicionado e a 5 mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram absorvidas sobre isoluto e purificadas por cromatografia de coluna em sílica eluindo com um gradiente formado de heptano e acetato de etila para produzir após evaporação do produto contendo frações 0,64 g (75 %) do composto do título. MS(m/e): 284,0 (MH+).
c) etapa 3:
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S,R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida
(diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 3- (4-cloro-fenil)-1-(1H-indol-5-il)-propan-1-ona por meio de aminação redutiva com 2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida. Exemplo 36: MS(m/e): 432.4 (MH+) e Exemplo 37: MS(m/e): 432,4 (MH+).
Exemplo 38
(S,R)-2-[(R,S)- 3-(4-cloro-fenil)-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-propilamino]A/-metil-2-fenil-acetamida
Exemplo 39
(S,R)-2-[ (S,R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-propílamino]/V-metil-2-fenil-acetamida Cl
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S,R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I5 (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 3- (4-cloro-fenil)-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-propan-1-ona (preparado de ácido 2,3-di-hidro-benzofuran-5-carboxílico, Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina e brometo de 4-clorofenetilmagnésio em analogia ao procedimento descrito no 10 exemplo 37 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-Nmetil-2-fenil-acetamida. Exemplo 38: MS(m/e): 435,3 (MH+) e Exemplo 39: MS(m/e): 435,3 (MH+).
Exemplo 40
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propilamino]-/Vmetil-2-fenil-acetamida
Cl
e
Exemplo 41
(S,R)-2-[(S,R)-1-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propilamino]-/Vmetil-2-fenil-acetamida ο
Cl
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- 5 (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propan-1-ona (preparado de ácido 2-cloro-3,4-dimetóxi-benzóico, Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina e brometo de 4- clorofenetilmagnésio em analogia ao procedimento descrito no exemplo 37 10 etapas 1 e 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-N-metil-2-fenilacetamida. Exemplo 40: MS(m/e): 487,3 (MH+) e Exemplo 41: MS(m/e): 487,3 (MH+).
Exemplo 42
(S,R)-2-[(R,S)- 3-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-propilamino]-/V-metil-2- fenil-acetamida
Cl
Cl
e
Exemplo 43
(S,R)-2-[(SlR)-3-(4-cloro-fenil)-1-(2l4-dicloro-fenil)-propilamino]-/V-metil-2- fenil-acetamida Cl
Cl
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I5 (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 3- (4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona (preparado de ácido 2,4- dicloro-benzóico, Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina e brometo de 4- clorofenetilmagnésio em analogia ao procedimento descrito no exemplo 37 10 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-N-metil-2-fenilacetamida. Exemplo 42: MS(m/e): 461,1 (MH+) e Exemplo 43: MS(m/e):
461,2 (MH+).
Exemplo 44
2-[1-(3,5-difluoro-4-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]A/-metil-2-fenil-acetamida
O
a) etapa 1 :
(E)-1-(3.5-difluoro-4-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-iD-propenona Uma mistura de 531 mg de (2,855 mmols) 1-(3,5-difluoro-4- metóxi-fenil)-etanona, 499 mg de (2,855 mmols) 6-trifluorometil-piridina-3- carbaldeído e 920 mg de ngO seco em 8 mL de tolueno foi aquecida para 5 135°C durante 16 horas. A mistura foi filtrada, o MgO lavado com tolueno e as camadas orgânicas combinadas evaporadas. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa em fase reversa eluindo com um gradiente formado de acetonitrila, água e ácido fórmico para produzir 571 mg do composto do título.
b) etapa 2:
1-(3.5-difluoro-4-metóxi-fenilV3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 1 -(3,4- dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ol (exemplo 1, etapa 2) o composto do título foi preparado de (E)-1-(3,5-difluoro-4-metóxi-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona por meio de redução com H2 sobre PtÜ2.
c) etapa 3:
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S,R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (3,5-difluoro-4-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1 -ona e 2- amino-N-metil-2-fenil-acetamida. MS(m/e): 494,3 (MH+).
Exemplo 45
(S,R)-2-[(R,S)- (4-ciano-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-A/metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)10 2-[(R,S)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 3- (4-cloro-fenil)-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-propan-1-ona (preparado de 4- 15 acetil-benzonitrila, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida. MS(m/e): 453 (MH+).
Exemplo 46
2-[1-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4- flúor-fenil)-/V-metil-acetamida
F^ ^ tf' Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida 5 (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (4-flúor-2-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (preparado de 1 -(4-flúor-2-metóxi-fenil)-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúor10 fenil)-N-metil-acetamida. MS(m/e): 494,3 (MH+).
Exemplo 47
2-[1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-flúor
fenil)-/V-metil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/S/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (2-cloro-piridin-4-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (preparado de
1 -(2-cloro-piridin-4-il)-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúor-fenil)N-metil-acetamida. MS(m/e): 481,3 (MH+).
Exemplo 48
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-flúor-4-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida O
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- 5 (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (2-flúor-4-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (preparado de 1-(2-flúor-4-metóxi-fenil)-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exem10 pio 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúorfenil)-N-metil-acetamída. MS(m/e): 494,6 (MH+).
Exemplo 49
2-(4-flúor-fenil)-2-[1-indan-5-il-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-A/
metil-acetamida
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-rnetil-2-fenil-propionarnida 20 (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- indan-5-il-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (preparado de 1-Indan5-il-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exempio 44 etapas 1 & 2) por meio
15
F
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S,R)de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida. MS(m/e): 486,1 (MH+).
Exemplo 50
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-ciano-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2- (4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida
e
Exemplo 51
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-ciano-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2- (4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propílamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida
(diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 3- [3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propionil]-benzonitrila (preparado de 3-acetilbenzonitrila, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio 20 de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida. Exemplo 50: MS(m/e): 471,0 (MH+). Exemplo 51: MS(m/e): 471,0 (MH+). Exemplo 52 (S,R)-2-[(R,S)-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
2-[(R,S)-1-(3l4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(314-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona 10 (preparado de 1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-etanonal 6-trifluorometilpiridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida. MS(m/e): 488,4 (MH+). Exemplo 53
(S,R)-2-[(R,S)-1 -(3,4-dicloro-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
C
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)
Cl
e
Exemplo 54
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida Cl
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (S^-dicloro-fenilJ-S-íe-trifluorometil-piridin-S-iO-propan-l-ona (preparado de
1-(3,4-dicloro-fenil)-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúor-fenil)-Nmetil-acetamida. Exemplo 53: MS(m/e): 514,3 (MH+). Exemplo 54: MS(m/e):
514,3 (MH+).
Exemplo 55
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-di-hidro-2H-benzo[ò][1,4]dioxepin-7-il)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
E
Exemplo 56
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-di-hidro-2/-/-benzo[ò][1,4]dioxepin-7-il)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- 5 (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propan-1-ona (preparado de 1-(3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)etanona, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em 10 analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida. Exemplo 55: MS(m/e): 518,4 (MH+). Exemplo 56: MS(m/e): 518,4 (MH+).
Exemplo 57
(S,R)-2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-2-[(R,S)-1 -(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3- (6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-acetamida
Exemplo 58
(S,R)-2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-2-[(S,R)-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3- (6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-acetamida
e Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I
(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (preparado de 1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-etanona, 6-trifluorometilpiridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedi10 mento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida. Exemplo 57: MS(m/e): 500,4 (MH+). Exemplo 58: MS(m/e): 500,4 (MH+).
Exemplo 59
(S,R)-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-2-[(R,S)-1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida
(diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3- ii)-propan-l-ona (preparado de l-(5,ò,8,8-tetrametii-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1
& 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metilacetamida. MS(m/e): 556,5 (MH+).
Exemplo 60
(S,R)-2-(4-flúor-fenil)-2-[(R,S)-1-(3-flúor-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-/V-metil-acetamida
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (3-flúor-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (preparado de 1-(3- 15 flúor-fenil)-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metilacetamida. MS(m/e): 464,3 (MH+).
Exemplo 61
(S,R)-2-(4-flúor-fenil)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-A/-metil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S,R)
F Exemplo 62
(S,R)-2-(4-flúor-fenil)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3-(6-
trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-/\/-metil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)
2-[(RlS)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona
(preparado de 1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-etanona, 6-trifluorometilpiridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida. Exemplo 61: MS (m/e): 548,4 (MH+). Exemplo 62: MS(m/e): 548,4 (MH+).
Exemplo 63
(S,R)-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-2-[(R,S)-1-(4-trifluorometóxi-fenil)-3-(6-
trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)
2-[(R,S)-1-(3l4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenii)-3-(4-ii-fenii)-propíiaminoj-Á/-metii-2-fenii-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (4-trifluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (preparado de 1-(4-trifluorometóxi-fenil)-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3- carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descri5 to no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2- amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida. MS(m/e): 530,3 (MH+).
Exemplo 64
2-[1-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-
flúor-fenil)-/V-metil-acetamida
2-[(RIS)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metíl-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida 15 (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (5-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (preparado de 1-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3- carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2- 20 amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida. MS(m/e): 510,4 (MH+).
Exemplo 65
2-[3-(4-cloro-fenil)-1-(5-metóxi-piridazin-3-il)-propilamino]-A/-metil-2-fenil
acetamida
10
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)Cl
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I5 (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de éster etílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(5-metóxi-piridazin-3-il)-propan-1-ona (preparado de 5-metóxi-piridazina-3-carboxílico (WO 2003097637) e brometo de 4-clorofenetilmagnésio em analogia ao procedimento descrito nos e10 xemplos 37/38 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-Nmetil-2-fenil-acetamida. MS(m/e): 425,3 (MH+).
Exemplo 66
2-[1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-pirimidin-5-il-propilamino]-/V-metil-2-fenilacetamida
Γ
15
a) etapa 1:
(E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-pirimidin-5-il-propenona
r
A uma mistura de 19,2 g (155 mmols) metilfosfonato de dimetila em 150 ml_ de THF a -70°C foram adicionados 97 ml_ de (155 mmols) 1,6M de n-BuLi em hexano. A mistura foi agitada durante 45 minutos e uma solução de 11,8 g de (70 mmols) éster metílico de ácido 4-flúor-3-metil-benzóico em 15 mL de THF foi adicionada. Após 15 minutos a -70°C a mistura foi deixada aquecer para O0C e neutralizada com HCI a 4N em dioxano. A mistura 5 foi diluída com 500 mL de THF para obter éster dimetílico de ácido [2-(4- flúor-3-metil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico. 6 mmols de éster dimetílico de ácido [2-(4-flúor-3-metil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico em THF foram agitados juntamente com 0,5 g (4,6 mmols) de pirimidina-5-carboxaldeído e 1,65 g de Cs2CO3 durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída 10 com NH4CI aquoso e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada com MgSO4 e evaporada até a secura. O resíduo foi usado bruto na etapa consecutiva.
b) etapa 2:
1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-pirimidin-5-il-propan-1 -ona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 1-(3,4- dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ol (exemplo 1, etapa 2) o composto do título foi preparado de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-pirimidin-5- il-propenona por meio de redução com H2 sobre PtO2. MS(m/e): 245,2 (MH+).
c) etapa 3:
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida
(diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (4-flúor-3-metil-fenil)-3-pirimidin-5-il-propan-1-ona por meio de aminação redutiva com 2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida. MS(m/e): 393,3 (MH+). Exempio 67 2-[1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-
flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)5 2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (2-flúor-5-metil-feni!)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (preparado 10 de 1-(2-flúor-5-metil-fenil)-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúorfenil)-N-metil-acetamida. MS(m/e): 478,1 (MH+).
Exemplo 68
2-[1-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4- flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- 20 fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/\/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (3-fiúor-4-metóxi-fenii)-3-(b-trífiuorometii-piridin-3-ii)-propan-i-ona (preparado de 1 -(3-flúor-4-metóxi-fenil)-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúorfenil)-N-metil-acetamida. MS(m/e): 494,0 (MH+).
Exemplo 69
2-[1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-
flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
2-[(R,S)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/\/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (preparado 15 de 1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúorfenil)-N-metil-acetamida. MS(m/e): 480,5 (MH+).
Exemplo 70
2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-2-[1-(1-metil-1/-/-pirazol-3-il)-3-(6-trifluorometil-piridin
3-il)-propilamino]-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S,R)
F
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (prepara5 do de 1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3- carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2- amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida. MS(m/e): 450,3 (MH+).
Exemplo 71
2-[3-(5-cloro-pirazin-2-il)-1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenilacetamida
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- 15 fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 3- (5-cloro-pirazin-2-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propan-1-ona (sintetizado de éster dimetílico de ácido [2-(4-flúor-3-metil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, 5- 20 cloropirazina-2-carbaldeído (comercialmente disponível) e redução subsequente com H2 sobre PtO2 (em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemplo 66) por meio de aminação redutiva com 2-amino-Nmetil-2-fenil-acetamida. MS(m/e): 427,3 (MH+).
Exemplo 72
2-[1-(5-flúor-2-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4- flúor-fenil)-/V-rnetil-acetamida
Cl
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)•F
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I5 (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (5-flúor-2-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (preparado de 1 -(5-flúor-2-metóxi-fenil)-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exem10 pio 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúorfenil)-N-metil-acetamida. MS(m/e): 494,0 (MH+).
Exemplo 73
2-[1-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-
flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida 20 (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (preparado de 1 -(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-etanona, 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exem
15
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)plo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúorfenil)-N-metil-acetamida. MS(m/e): 481,1 (MH+).
Exemplo 74
2-[1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(1 -metil-1 /-/-pirazol-3-il)-propilamino]-/V-metil-2- fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-propionamida
(diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (4-flúor-3-metil-fenil)-3-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-propan-1-ona (sintetizado de éster dimetílico de ácido [2-(4-flúor-3-metil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, 1-metil1 H-pirazol-3-carbaldeído (comercialmente disponível) e redução subsequen15 te com H2 sobre PtO2 (em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemplo 66) por meio de aminação redutiva com 2-amino-N-metil-2-fenilacetamida. MS(m/e): 395,4 (MH+).
Exemplo 75
2-[1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-propilamino]-/V-metil-2- fenil-acetamida
N-N
/
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dirnetóxi-íenii)-3-(4-trifiuorometil-íenii)-propiiamino]-N-metii-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (4-flúor-3-metil-fenil)-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-propan-1 -ona (sintetizado de 5 éster dimetílico de ácido [2-(4-flúor-3-metil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, 1-metil1 H-pirrol-3-carbaldeído (comercialmente disponível) e redução subsequente com H2 sobre PtO2 (em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemplo 66) por meio de aminação redutiva com 2-amino-N-metil-2-fenilacetamida. MS(m/e): 395,4 (MH+).
Exemplo 76
(S,R)-2-[(R,S)-1-Croman-6-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-
fenil-acetamida
Exemplo 77
(S,R)-2-[(S,R)-1-Croman-6-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-
fenil-acetamida
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorornetil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1-
•O
Θ ■o.
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (SjR)croman-6-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (sintetizado de éster metílico de ácido croman-6-carboxílico, metilfosfonato de dimetila, 4-trifluorometilbenzaldeído (comercialmente disponível) e redução subsequente com H2 sobre Pd/C (em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exem5 pio 66) por meio de aminação redutiva com 2-amino-N-metil-2-fenilacetamida. Exemplo 76: MS(m/e): 483.1 (MH+). Exemplo 77: MS(m/e): 483,1 (MH+).
Exemplo 78
(S,R)-/V-metil-2-[(R,S)-1-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 79
(S,R)-A/-metil-2-[(S,R)-1-(4-metil-3,4-di-hidro-2/-/-benzo[1,4]oxazin-7-il)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/N/-metil-2-fenil-propionamida
(diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propan-i-ona (sintetizado de éster metíiico de ácido 4-metiÍ-3,4-di-hidro-2H
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)benzo[1,4]oxazina-7-carboxílico, metilfosfonato de dimetila, 4-trifluorometilbenzaldeído (comercialmente disponível) e redução subsequente com H2 sobre Pd/C (em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemplo 66) por meio de aminação redutiva com 2-amino-N-metil-2-fenil
acetamida. Exemplo 78: MS(m/e): 498,5 (MH+). Exemplo 79: MS(m/e): 498,4 (MH+).
Exemplo 80
2-[1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-(4-flúor
fenil)-/V-metil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida 15 (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (preparado de 1- (2,4-dimetil-tiazol-5-il)-etanona e 4-trifluorometil-benzaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1
& 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metilacetamida. MS(m/e): 480,1 (MH+).
Exemplo 81
(S,R)-2-[(R,S)-3-(5-cloro-pirazin-2-il)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)propilamino]-/\/-metil-2-fenil-acetamida Cl
e
Exemplo 82
(S,R)-2-[(S,R)-3-(5-cloro-pirazin-2-il)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)propilamino]-/V-metil-2-fenil-acetamida
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida
(diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 3- (5-cloro-pirazin-2-il)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-propan-1-ona (preparado de 1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-feni!)-etanona e 5-cloro-pirazina-2- carbaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descri15 to no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2- amino-N-metil-2-fenil-acetamida. Exemplo 81: MS(m/e): 497,3 (MH+). Exemplo 82: MS(m/e): 497,3 (MH+).
Exemplo 83
/V-metil-2-fenil-2-[1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-acetamida
Cl
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S,R)e
Exemplo 84
(S,R)-A/-metil-2-fenil-2-[(S,R)-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3I4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida
(diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (preparado de 1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-etanona e 4-trifluorometilbenzaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descri15 to no exemplo 1 etapa 1 & exemplo 44 etapa 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida. Exemplo 83: MS(m/e): 481,1 (MH+). Exemplo 84: MS(m/e): 481,1 (MH+).
Exemplo 85
2-[1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/V-metil-2- fenil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I5 (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (2-flúor-5-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (preparado de 1- (2-flúor-5-metil-fenil)-etanona e 4-trifluorometil-benzaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 1 etapa 1 & 10 exemplo 44 etapa 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-N-metil-2- fenil-acetamida. MS(m/e): 459,4 (MH+).
Exemplo 86
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-
(4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
e
Exemplo 87
(S,R)-2-[(S,R)-1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-
(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I
(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (2-flúor-5-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (preparado de 1- (2-flúor-5-metil-fenil)-etanona e 4-trifluorometil-benzaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 1 etapa 1 & 10 exemplo 44 etapa 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-2-(4-flúorfenil)-N-metil-acetamida. Exemplo 86: MS(m/e): 477.1 (MH+) e Exemplo 87: MS(m/e): 477,1 (MH+).
Exemplo 88
2-[1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(5-metil-pirazin-2-il)-propilamino]-A/-metil-2-fenilacetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/\/-metil-2-fenil-propionamida
(diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (4-flúor-3-metil-fenil)-3-(5-metil-pirazin-2-il)-propan-1-ona (preparado de 1-(4- fiúor-3-metii-fenií)-etanona e õ-metil-pirazina-2-carbaÍdeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1
& 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida. MS(m/e): 407,3 (MH+).
Exemplo 89
A/-metil-2-fenil-2-[1-tiazol-2-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetarnida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-propionamida
(diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- tiazol-2-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (preparado de ácido tiazol-2- carboxílico, Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina e brometo de 4- trifluorometilfenetilmagnésio em analogia ao procedimento descrito no e15 xemplo 37 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-Nmetil-2-fenil-acetamida. MS(m/e): 434,3 (MH+).
Exemplo 90
2-[1-isoxazol-3-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil
acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- íenii-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 20) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- isoxazol-3-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (preparado de ácido isoxazol-3-carboxílico, Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina e brometo de A5 trifluorometilfenetilmagnésio em analogia ao procedimento descrito no exemplo 37 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-Nmetil-2-fenil-acetamida. MS(m/e): 418,4 (MH+).
Exemplo 91
2-[1-isoxazol-5-il-3-(4-trifluorornetil-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenilacetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida
(diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- isoxazol-5-il-3-(4-trifluorometil-feníl)-propan-1-ona (preparado de ácido isoxazol-5-carboxílico, Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina e brometo de 4- trifluorometilfenetilmagnésio em analogia ao procedimento descrito no e20 xemplo 37 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-Nmetil-2-fenil-acetamida. MS(m/e): 418,3 (MH+).
Exemplo 92
2-[1-(3-isopropil-isoxazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/\/-metil-2-
fenil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)
2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S1R)-I
(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (3-isopropil-isoxazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona (preparado de
3-isopropil-ácido isoxazol-5-carboxílico, Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina e brometo de 4-trifluorometilfenetilmagnésio em analogia ao procedimento descrito no
exemplo 37 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-Nmetil-2-fenil-acetamida. MS(m/e): 460,4 (MH+).
Exemplo 93
2-[1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-
fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S1R)2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (exemplo 29) e (S,R)-2-[ (S,R)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-il-fenil)-propilamino]-/\/-metil-2-fenil-propionamida 20 (diastereoisômero 2) (exemplo 30) o composto do título foi preparado de 1- (2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (preparado de 1- (2,4-dimetil-tiazol-5-il)-etanona e 4-trifluorometil-benzaldeído com redução subsequente em analogia ao procedimento descrito no exemplo 44 etapas 1 & 2) por meio de aminação redutiva com 2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida. MS(m/e): 462,1 (MH+).
Exemplo 94
(R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-A/-metil-acetamida
Cis-2-(4-cloro-fenil)-2-[1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propilamino]-/V-metil-acetamida (Exemplo 32) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer o composto do título: (MS(m/e): 521,3 (MH+).
Exemplo 95
(R)-2-[(S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-(4-
flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
Cis-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida (Exemplo 34) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer o composto do título: (MS(m/e): 527.3 (MH+).
Exemplo 96
(R)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-propilamino]-/Vmetil-2-fenil-acetamida Cl
θ
Exemplo 97
(S)-2-[(R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-propilamino]-/Vmetil-2-fenil-acetamida
Cl
Cis-2-[3-(4-cloro-fenil)-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-acetamida (Exemplo 38) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer os compostos do título: Exemplo 96:(MS(m/e): 435,3 (MH+) e Exemplo 97:(MS(m/e): 435,3 (MH+). Exemplo 98
(R)-2-[(S)-1-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propilamino]-/\/-metil
2-fenil-acetamida
Cl
e
Exemplo 99
(S)-2-[(R)-1-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propilamino]-/V-metil
2-fenü-acetamida ο
Cl
Cis-2-[1-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propilamino]
/V-metil-2-fenil-acetamida (exemplo 40) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer os compostos do título: Exemplo 98:(MS(m/e): 487,3 (MH+) e Exemplo 99:(MS(m/e): 487,3 (MH+).
Exemplo 100
(R)-2-[(S)-1-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida
e
Exemplo 101
(S)-2-[(R)-1-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
H
F
2-[1 -(4-flúor-2-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida (exemplo 46) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer os compostos do título: Exemplo 100:(MS(m/e): 494,3 (MH+) e Exemplo 101 :(MS(m/e):
494,3 (MH+).
Exemplo 102
(R)-2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-2-[(S)-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-acetamida
Cis-2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-2-[1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)
3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-acetamida (exemplo 57) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer os compostos do título: Exemplo 101 :(MS(m/e): 494,3 (MH+) e Exemplo 102:(MS(m/e): 500,5 (MH+).
Exemplo 103
(S)-2-[(R)-1-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
F--F
15
e
Exemplo 104
(R)-2-[(S)-1-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida F
2-[1-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida (exemplo 64) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer os compostos do título: Exemplo 103:(MS(m/e): 510,1 (MH+) e Exemplo 104:(MS(m/e):
510,4 (MH+).
Exemplo 105
(S)-2-[(S)-1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]
2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida
Exemplo 106
(S)-2-[(R)-1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]
2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida
10
F
e
15
e
Exemplo 107 (R)-2-[(S)-1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]
2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida
propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida (exemplo 67) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer os compostos do título: Exemplo 105:(MS(m/e): 478,0 (MH+) e Exemplo 106:(MS(m/e): 478,0 (MH+) e Exemplo 107:(MS(m/e): 478,0 (MH+).
Exemplo 108
(R)-2-[(S)-1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida
propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida (exemplo 69) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer o composto do título: (MS(m/e): 481,0 (MH+).
Exemplo 109
(R)-2-[(R)-3-(5-cloro-pirazin-2-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propílamino]-/V-metil
2-fenil-acetamida
2-[1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
2-[1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)Cl
e
Exemplo 110
(S)-2-[(R)-3-(5-cloro-pirazin-2-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-A/-metil2-fenil-acetamida
i H
Ni
Cl
e
Exemplo 111
(S)-2-[(S)-3-(5-cloro-pirazin-2-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-/V-metil2-fenil-acetamida
e
Exemplo 112
(R)-2-[(S)-3-(5-cloro-pirazin-2-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-A/-metil2-fenil-acetamida r
Cl
2-[3-(5-cloro-pirazin-2-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-A/
metíl-2-fenil-acetamida (exemplo 71) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer os compostos do título: Exemplo 109:(MS(m/e): 427,3 (MH+) e Exemplo 110:(MS(m/e): 427,3 (MH+) e Exemplo 111 :(MS(m/e): 427,3 (MH+) e Exemplo 112:(MS(m/e): 427,3 (MH+). Exemplo 113
(R)-2-[(S)-1-Croman-6-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil
acetamida
metil-2-fenil-acetamida (exemplo 76) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer o composto do título: (MS(m/e): 483,3 (MH+).
Exemplo 114
(S)-/V-metil-2-[(R)-1-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-3-(4-
trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida
10
F
Cis^-n-Croman-eHl-S-í^trifluorometil-feniO-propílaminol-A/e
Exemplo 115
(R)-A/-metil-2-[(S)-1-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida
Cis-/V-metil-2-[1-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)
3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (exemplo 78) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer os compostos do título: Exemplo 114 (MS(m/e): 497.9 (MH+) e Exemplo 115 (MS(m/e): 498,0 (MH+).
Exemplo 116
(R)-2-[(S)-1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-(4-
flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
e
Exemplo 117
(R)-2-[(R)-1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-(4-
flúor-fenil)-A/-metil-acetamida e
Exemplo 118
(S)-2-[(R)-1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-(4- flúor-fenil)-/V-metil-acetamida
e
Exemplo 119
(S)-2-[(S)-1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-(4- flúor-fenil)-/V-metil-acetamida
2-[1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida (exemplo 80) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer os compostos do título: E15 xemplo 116 (MS(m/e): 480,1 (MH+) e Exemplo 117 (MS(m/e): 480,1 (MH+) e Exemplo 118 (MS(m/e): 480,1 (MH+) e Exemplo 119 (MS(m/e): 480,1 (MH+). Exemplo 120 (R)-/V-metil-2-fenil-2-[(R)-1 -(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida
e
Exemplo 121
(R)-/S/-metil-2-fenil-2-[(S)-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida
A/-metil-2-fenil-2-[1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3-(4- 10 trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida (exemplo 83) e Trans-A/-metil-2- fenil-2-[(S)-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-acetamida (exemplo 84) foram separadas sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer os compostos do título: Exemplo 120 (MS(m/e): 481,0 (MH+) e Exemplo 121 (MS(m/e): 481,0 (MH+).
Exemplo 122
(R)-2-[(R)-1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/V
metil-2-fenil-acetamida e
Exemplo 123
(R)-2-[(S)-1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/V
metil-2-fenil-acetamida
5
2-[1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/metil-2-fenil-acetamida (exemplo 85) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer os compostos do título: Exemplo 122 (MS(m/e): 459,3 (MH+) e Exemplo 123 (MS(m/e): 459,4 (MH+).
Exemplo 124
(R)-2-[(S)-1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamíno]-2-(4-
flúor-fenil)-/\/-metil-acetamida
cis-2-[(S)-1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida (exemplo 86) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer o composto do título: (MS(m/e): 477,0 (MH+).
Exemplo 125
(R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(5-metil-pirazin-2-il)-propilamíno]-/V-metil2-fenil-acetamida 2-[1-(4-flúor-3-metN-fenil)-3-(5-metil-pirazin-2-il)-propilamino]-/V
metil-2-fenil-acetamida (exemplo 88) foi separada sobre HPLC de fase quiral (coluna chialpack AD) para fornecer o composto do título: (MS(m/e): 407,3 (MH+).
Exemplo 126
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida
e
Exemplo 127
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida
a) etapa 1:
í1-(4-cloro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propin-amida de ácido 2-metilpropano-2-sulfínico
Cl A uma solução de 100 mg (0,8 mmol) 2-metil-2- propanossulfinamida em THF (1,5 mL) foram adiconados 0,35 mL de (1,6 mmol) Ti(OEt)4 e 122 mg de (0,85 mmol) 4-clorobenzaldeído. A mistura foi 5 agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Salmoura (1,5 ml) foi adicionada. A mistura foi diluída com acetato de etila e Na2SO4 foi adicionado. A mistura filtrada através de um tampão de celita e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 200 mg de sólido branco. O sólido foi dissolvido em diclorometano (2,0 mL) sob argônio. A solução foi resfriada para -50°C. 2,3 10 ml de (1,6 mmol) de uma solução de brometo de 4- trifluorometilfenetilmagnésio de 0,71 M em THF foram adicionados gota a gota. A mistura foi agitada a -50°C durante 30 minutos e em seguida em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e resfriada bruscamente com uma solução de NH4CI a 20% (1 mL). 15 Acetato de etila e Na2SO4 foram adicionados. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O óleo bruto foi purificado com cromatografia de coluna flash em sílica eluindo com um gradiente formado de acetato de etila e heptano para fornecer 0,21 g (65 %) do composto do título como óleo amarelo. MS(m/e): 418,2 (MH+).
b) etapa 2:
Cloridrato de rac-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamina
A uma solução de 210 mg de (0,5 mmol) [1-(4-cloro-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico em metanol (0,5 mL) foi adicionada uma solução de HCI de 4M em dioxano (0,5 mL) em temperatura ambiente sob argônio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido em vácuo. O sólido foi agitado em éter, filtrado e secado para fornecer 138 mg (78%) do composto do título como sólido branco. MS(m/e): 313,9 (MH+).
5 c) etapa 3:
A uma suspensão de 120 mg de (0,34 mmol) [1-(4-cloro-fenil)-3- (4-trifluorometil-fenil)-propil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico em acetonitrila (4 mL) foi adicionado 0,23 ml de (1,37 mmol) N-etildiisopropilamina, 101 mg de (0,446 mmol) rac-2-bromo-N-metil-2-fenil10 acetamida (CAS: 51685-62-2) e 52 mg de (0,34 mmol) iodeto de sódio foram adicionados. A mistura foi aquecida em um banho de óleo de 65°C durante 23 horas. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi absorvido em acetato de etila. A mistura foi lavada uma vez com água e uma vez com uma solução de Na2CO3 de 2M, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em 15 vácuo. O óleo bruto foi purificado com cromatografia de coluna rápida em sílica eluindo com um gradiente formado de acetato de etila e heptano para fornecer 0,046 g de (29 %) de (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (1° composto de eluição) como óleo marrom-claro. MS(m/e): 461.2 (MH+) e 0,042 g de (27%) 20 de (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida (2° composto de eluição) como óleo marrom-claro. MS(m/e): 461.2 (MH+).
Exemplo 128
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida
Exemplo 129 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil
acetamida
pios 126 e 127 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-clorofenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e):
423,2 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamino]N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 423,2 (MH+)) foram preparados de cloridrato de rac-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamina (acessado de a10 cordo com o procedimento descrito para os exemplos 126 e 127, etapa 2 de [1-(4-cloro-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propil]-amida de ácido 2-metil-propano-2- sulfínico).
Exemplo 130
(S,R)-2-[(S,R)-3-(4-metóxi-fenil)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 131
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-metóxi-fenil)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
Cl
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemEm analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemplos 126 e 127 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-3-(4-metóxifenil)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 458,2 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-metóxi-fenil)-1-(6-trifluorometil5 piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 458,2 (MH+)) foram preparados de rac-3-(4-metóxi-fenil)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamina (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 126 e 127, etapa 2 de [3-(4-metóxi-fenil)-1-(6-trifluorometil-piridin-3- il)-propil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico).
Exemplo 132
(S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(S,R)-1-fenil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
acetamida
e
Exemplo 133
(S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-1-fenil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exempios 126 e 127 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-N-metil-2-fenil-2- [(S1R)-I-fenil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida (MS(m/e):
427,2 (MH+)) e (S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-1-fenil-3-(4-trifluorometil-fenil)propilaminoj-acetamida (MS(m/e): 427,2 (MH+)) foram preparados de cloridrato de rac-1-Fenil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamina (acessado de acordo 25 com o procedimento descrito para os exemplos 126 e 127, etapa 2 de [1- fenil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-amida de ácido 2-metil-propano-2- sulfínico). Exemplo 134
(S,R)-2-[(S,R)-3-(4-metóxi-fenil)-1-(2-metóxi-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida
e
Exemplo 135
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-metóxi-fenil)-1-(2-metóxi-piridín-3-il)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exem
plos 126 e 127 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-3-(4-metóxifenil)-1-(2-metóxi-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 420,2 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-metóxi-fenil)-1-(2-metóxipiridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 420,2 (MH+)) 15 foram preparados de 3-(4-metóxi-fenil)-1-(2-metóxi-piridin-3-il)-propilamina (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 126 e 127, etapa 2 de [3-(4-metoxifenil) -1-(2-metóxi-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico).
Exemplo 136
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida e
Exemplo 137
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemplos 126 e 127 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-metóxifenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 457,3 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil10 fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 457,3 (MH+)) foram preparados de cloridrato de rac-1-(4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamina (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 126 e 127, etapa 2 [1-(4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propíl]amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico).
Exemplo 138
(R)-2-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil
acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exem20 pios 126 e 127 (etapa 3), o composto do título: (R)-2-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-3- (4-metóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 423,3 (MH+)) foi preparado de (S)-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamina; cloridrato (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 126 e 127, etapa 2 de [(S)-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propil]25 amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico).
Exemplo 139 (S,R)-2-[(S,R-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida
Exemplo 140
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida
a) etapa 1:
rac-3-(4-cloro-fenil)-1-(3.4-dimetóxi-fenil)-propilamina
I
O O
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemplos 126 e 127 (etapa 2), o composto do título: rac-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4- dimetóxi-fenil)-propilamina foi preparado de [3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxifenil)-propil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico.
a) etapa 2:
Uma mistura de 375 mg de (1,23 mmol) rac-3-(4-cloro-fenil)-1- (3,4-dimetóxi-fenil)-propilamina, 200 mg de (1,23 mmol) N-metil-2-oxo-2- fenil-acetamida (CAS: 83490-71-5), 200 mg de (1,23 mmol) N-metil-2-oxo-2- fenil-acetamida (CAS: 83490-71-5) e 11 mg de (0,06 mol) de ácido 4- íoluenossulfonico em tolueno (4 mL) íüí reílüxãdâ com um aparelho Dean Stark durante 22 horas. O solvente foi removido em vácuo e a mistura foi dissolvida em metanol (2,0 mL). 35 mg de (4,9 mmol) NaBH4 foram adicionados em porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida refluxada durante 1 hora. A solução foi resfriada para 5 temperatura ambiente. 35 mg de (4,9 mmol) NaBH4 foram adicionados novamente em porções. A mistura foi agitada durante 30 minutos e resfriada bruscamente com uma solução de NH4CI a 20% (5 mL). A mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O óleo bruto foi purificado 10 com cromatografia de coluna rápida em sílica eluindo com um gradiente formado de diclorometano e metanol para fornecer 0,11 g de (20 %) (S,R)-2- [(S,R-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenílacetamida
(1° composto de eluição) como óleo incolor. MS(m/e): 453,4 (MH+) e 0,083 g de (15%) (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]N-metil-2-fenil-acetamida (2o composto de eluição) como óleo incolor. MS(m/e): 453,4 (MH+).
Exemplo 141
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 142
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propÍlamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exem
plos 139 e 140 (etapa 2), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4- dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 487.3 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4- 5 trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 487,3 (MH+)) foram preparados de rac-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propilamina (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 126 e 127, etapa 2 de [1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico).
Exemplo 143
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-flúor-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida
Exemplo 144
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-flúor-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida
A uma solução de 1,84 g (10 mmols) de 3,4- dimetoxiacetofenona em 40 ml de metanol sob argônio em RT1 foram adicionados 1,08 ml (10 mmol) de 4-fluorobenzaldeído, seguidos por 0,65 g (10 mmols) de hidróxido de potássio. A mistura foi agitada em temperatura am
e
a) etapa 1:
(E)-1-(3.4-dimetóxi-fenil)-3-(4-flúor-fenil)propenona biente durante 2 dias e em seguida resfriada para 0°C. O sólido foi filtrado, lavado com metanol e secado (HV, 40°C) para fornecer o composto do título 1,93 g (67%) como sólido amarelo-claro. MS (m/e): 287,1 (MH+).
b) etapa 2:
1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-flúor-fenil)-propan-1-ona
3-(4-flúor-fenil)propenona em 12 ml de acetato de etila e 6 ml de diclorometano foram adicionados 16 mg de PtO2. A mistura foi agitada em temperatura 10 ambiente sob hidrogênio em pressão atmosférica durante 1 hora. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo. O óleo bruto foi purificado com cromatografia de coluna rápida em sílica eluindo com um gradiente formado de heptano e acetato de etila para fornecer 0,82 g (81 %) de composto do título como sólido branco. MS (m/e): 289,0 (MH+).
c) etapa 3:
flúor-fenil)-propan-1-ona, 0,14 g (0,69 mmol) de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 0,15 ml (0,69 mmol) de etóxido de titânio (IV) em tolueno (4 mL) foi refluxada durante 64 horas. O solvente foi removi20 do a vácuo. A mistura reacional foi dissolvida com 1,2-dicloroetano (2 mL). 0,02 ml de ácido acético e 0,23 g (1,0 mmol) de NaBH(OAc)3 foram adicionados. Após 3 horas agitando em temperatura ambiente a mistura foi resfriada bruscamente com solução de NaHCO3 saturada. Diclorometano foi adicionado. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celita. A camada 25 aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O óleo bruto foi purificado com cromatografia de coluna rápida em sílica-gel eluindo com um gradiente formado de heptano e acetato de etila para fornecer 0,034 g (11 %) de (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-flúor-fenil)-propilamino]
N-metil-2-fenil-acetamida (1o composto de eluição) como óleo incolor. MS (m/e): 437,5 (MH+) e 0,74 g (22%) de (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-
A uma solução de 1 g (3,5 mmols) de (E)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)
Uma mistura de 0,2 g (0,69 mmol) de 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4- (4-flúor-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (2o composto de eluição) como óleo incolor. MS (m/e): 437,5 (MH+).
Exemplo 145
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida
e
Exemplo 146
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 139 e 140 (etapa 2), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4- dimetóxi-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida 15 (MS(m/e): 449,7 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-metóxifenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 449,7 (MH+)) foram preparados de rac-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamina (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 126 e 127, etapa 2 de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico [1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4- 20 metóxi-fenil)-propil]-amida).
Exemplo 147
(S,R)-2-[(S,R)-3-(4-metóxi-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida e
Exemplo 148
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-metóxi-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil2-fenil-acetamida
xemplos 139 e 140 (etapa 2), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-3-(4- metóxi-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida 10 (MS(m/e): 457,5 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-metóxi-fenil)-1-(4-trifluorometilfenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 457,5 (MH+)) foram preparados de rac-3-(4-metóxi-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-propilamina (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 126 e 127, etapa 2 de [3-(4-metóxi-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-amida) de 15 ácido 2-metil-propano-2-sulfínico.
Exemplo 149
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
e
Exemplo 150 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e5 xemplos 139 e 140 (etapa 2), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3- metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 457,5 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 457,5 (MH+)) foram preparados de rac-1-(3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamina (a10 cessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 126 e 127, etapa 2 de [1-(3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico.
Exemplo 151
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-cloro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida
e
Exemplo 152
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-cloro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exempios 143 e 144 (elapa 3), os compusios uo líiuio: (S,R)-2-í(S,R)-í-(3- cloro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 461,7 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-cloro-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 461,7 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1- 5 (3-cloro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1- (3-cloro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona).
Exemplo 153
(S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(S,R)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propilamino]-acetamida
Exemplo 154
(S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propilamino]-acetamida
(trifluorometóxi)fenilborônico em 10 ml de tolueno sob argônio em RT, foram adicionados sucessivamente 29,7 mg (0,04 mmol) de Pd(PPh3)2CI, 776,5 mg
e
a) etapa 1:
1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-feni0-propan-1-ona
o
20
A uma solução de 522 mg (2,5 mmols) de ácido 3- trifluorometil-fenil)-propionila (CAS: 539855-79-3). A mistura reacional foi aquecida a 1100C durante 3 horas, resfriada para RT e acetato de etila foi adicionado. A solução foi lavada sucessivamente com NaHCOa saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SÜ4 e evaporada. O 5 óleo bruto foi purificado com cromatografia de coluna rápida em sílica eluindo com um gradiente formado de heptano e acetato de etila para fornecer 0,44 g (58%) do composto do título como óleo incolor. MS (m/e): 363,0 (MH+). b) etapa 2:
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título (S,R)-N-metil-2-fenil-2- [(S,R)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]acetamida (MS(m/e): 511,7 (MH+)) e (S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-1-(3- trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida 15 (MS(m/e): 511,7 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propan-1 -ona.
Exemplo 155
(S,R)-2-[(S,R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
Exemplo 156
(S,R)-2-[(R,S)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1- benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 471,1 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3- 5 (4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 471,1 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 153 e 154, etapa 1 de ácido 3,4-(metilenodióxi)fenilborônico).
Exemplo 157
(S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(S,R)-1-p-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
acetamida
e
Exemplo 158
(S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-1-p-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 139 e 140 (etapa 2), os compostos do título: (S,R)-N-metil-2-fenil-2- [(S,R)-1-p-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida (MS(m/e):
441,3 (MH+)) e (S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-1-p-tolil-3-(4-trifiuorometil-fenil)propilaminoj-acetamida (MS(m/e): 441,3 (MH+)) foram preparados de rac-1- p-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamina (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 126 e 127, etapa 2 de [1-p-tolil-3-(4- trifÍuoromeíii-fenii)-propii]-amida) de ácido 2-metii-propano-2-suifínico. Exemplo 159
(S,R)-2-[(S,R)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
Exemplo 160
(S,R)-2-[(R,S)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
xemplos 139 e 140 (etapa 2), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(6- metóxi-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 458,3 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-3- (4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 458,3
(MH+)) foram preparados de rac-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-propilamina (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 126 e 127, etapa 2 de [1-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-propil]-amida) de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico.
Exemplo 161
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilaçetamida
10
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos eEm analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 139 e 140 (etapa 2), o composto do título: (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúorfenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 407,5 (MH+)) foi preparado de rac-1-(4-flúor-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)5 propilamina (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 126 e 127, etapa 2 de [1-(4-flúor-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propil]amida) de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico.
Exemplo 162
(S)-2-[(R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil10 acetamida
Cl
e
Exemplo 163
(R)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil15 acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (Exemplo 140) foi separada em HPLC de fase quiral (coluna Chialpack AD) para fornecer os compostos do título: 20 (S)-2-[(R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 453,1 (MH+)) e (R)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4- dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 453,1 (MH+)) como óleo incolor.
Exemplo 164 (S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(S,R)-1-m-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
acetamida
5 Exemplo 165
(S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-1-m-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
acetamida
a) etapa 1:
A uma mistura de 3,034 g (13 mmols) de cloreto de 3-(4- trifluorometil-fenil)-propionila (CAS: 539855-79-3) e 1,4 g (14,1 mmols) de cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina em 55 mL de cloroformiato, sob argô15 nio, foram adicionados gota a gota 2,28 ml (28 mmols) de piridina a 0°C. A solução foi deixada aquecer para RT e foi agitada durante 2 horas. A mistura foi lavada com HCI a 1N (50 mL). A camada orgânica foi lavada uma vez com NaOH a IN. As fases orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido a vácuo. O óleo bruto foi purificado com cromato20 grafia de coluna rápida em sílica-gel eluindo com um gradiente formado de heptano e acetato de etila para fornecer 2,1 g (63 %) de composto do titulo como óleo incolor. MS (m/e): 262,0 (MH+).
b) etapa 2: 1 -m-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona
F
A uma solução de 0,4 g (1,5 mmol) de N-metóxi-N-metil-3-(4- trifluorometil-fenil)-propionamida em 7 ml de THF sob argônio em 0°C, foram 5 adicionados gota a gota 3,062 ml (3,1 mmol) de brometo de m-tolilmagnesio (1M em THF). A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos a 0°C e em RT durante 50 minutos, resfriada para 0°C e acidificada com HCI a 1N para pH 1-2. Água e acetato de etila foram adicionados e a fase de água foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram secadas so10 bre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido a vácuo. O óleo bruto foi purificado com cromatografia de coluna rápida em sílica-gel eluindo com um gradiente formado de heptano e acetato de etila para fornecer 0,36 g (81 %) de composto do título como óleo incolor. MS (m/e): 293,0 (MH+).
c) etapa 3
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-N-metil-2-fenil-2- [(S1R)-I-m-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida (MS(m/e): 441,1 (MH+)) e (S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-1-m-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-acetamida (MS(m/e): 441,1 (MH+)) foram preparados de rac-2- 20 amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-m-tolil-3-(4- trifluorometil-fenil)-propan-1-ona.
Exemplo 166
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-difluoro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
Exemplo 167 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos 5 exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4- difluoro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 463,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 463,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 10 93782-07-1) e 1-(3,4-difluoro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de N-metóxi-N-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida e brometo de 3,4-difluorofenil magnésio).
Exemplo 168
(S,R)-2-[(S,R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 169
(S,R)-2-[(R,S)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
CL -N. Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do titulo: (S,R)-2-[(S,R)-1-(6- cloro-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 462,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-3- 5 (4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 462,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)10 propenona).
Exemplo 170
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 171
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos
exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4- dimetóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 488,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3- (6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 488,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propenona).
Exemplo 172
(S,R)-N-rnetil-2-fenil-2-[(S,R)-1-o-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
acetamida
Exemplo 173
(S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-1-o-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-N-metil-2-fenil
2-[(S,R)-1-o-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida (MS(m/e):
441,0 (MH+)) e (S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-1-o-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-acetamida (MS(m/e): 441,0 (MH+)) foram preparados de rac-2- amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-o-tolil-3-(4- 20 trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de N-metóxi-N-metil-3-(4- trifluorometil-fenil)-propionamida e brometo de o-tolil magnésio).
Exemplo 174
Cloridrato de (R)-N-metil-2-fenil-2-[(S)-1 -(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida e
Exemplo 175
Cloridrato de (S)-N-metil-2-fenil-2-[(R)-1 -(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida
(S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida (Exemplo 154) foi separada em HPLC de fase quiral (coluna Chiralpak AD) e cada enantiômero obtido foi 10 tratado com HCI metanol para fornecer após evaporação os compostos do título: cloridrato de (R)-N-metil-2-fenil-2-[(S)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4- trífluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida (MS(m/e): 511,0 (MH+)) e cloridrato de (S)-N-metil-2-fenil-2-[(R)-1 -(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida (MS(m/e): 511,0 (MH+)) como 15 sólido branco.
Exemplo 176
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(4-trífluorometil-fenil)-propilamino]
N-metil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 177 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
N-metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4- cloro-3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 491,4 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e):
491,3 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de N-metóxi-N-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)propionamida e brometo de 4-cloro-3-metóxi-fenil magnésio).
Exemplo 178
(S,R)-2-[(R,S)-1 -(2-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(R,S)-1-(2- 20 metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 457,3 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(2-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de N-metóxi-N-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)25 propionamida e brometo de 2-metóxi-fenil magnésio). Exemplo 179
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-metóxi-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(R,S)-1-(2- metóxi-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 458,4 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2- fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(2-metóxi-piridin-3-il)-3-(4- 10 trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de 2,N-dimetóxi-N-metilnicotinamida e brometo de p-trifluorometilfeniletil magnésio.
Exemplo 180
(R)-N-metil-2-fenil-2-[(R)-1-(3-trifluorometóxi-feníl)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilaminoj-acetamida
20
Exemplo 181
(S)-N-metil-2-fenil-2-[(S)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-acetamida (S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(S,R)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida (Exemplo 153) foi separada em HPLC de fase quiral (Coluna Chiralcel OD) para fornecer os compostos do título: (R)-N-metil-2-fenil-2-[(R)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil5 fenil)-propilamino]-acetamida (MS(m/e): 511,3 (MH+)) e (S)-N-metil-2-fenil-2- [(S)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida (MS(m/e): 511,3 (MH+)) como óleo incolor.
Exemplo 182
(R)-2-[(R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida
e
Exemplo 183
(S)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida
(R,S)-2-[(R,S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (Exemplo 139) foi separada em HPLC de fase quiral (coluna Chiralpak AD) para fornecer os compostos do título: 20 (R)-2-[(R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 453,1 (MH+)) e (S)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4- dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 453,2 (MH+)) como óleo incolor.
Exemplo 184 Cloridrato de (R)-N-metil-2-fenil-2-[(S)-1 -m-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-acetamida
Exemplo 185
Cloridrato de (S)-N-metil-2-fenil-2-[(R)-1 -m-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)propilaminoj-acetamida
propilamino]-acetamida (Exemplo 165) foi separada em HPLC de fase quiral (Coluna Chiralcel OD) e cada enantiômero obtido foi tratado com HCI metanol para fornecer após evaporação os compostos do título: cloridrato de (R)-N-metil-2-fenil-2-[(S)-1-m-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]acetamida (MS(m/e): 441,2 (MH+)) e cloridrato de (S)-N-metil-2-fenil-2-[(R)-1- 15 m-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida (MS(m/e): 441,2 (MH+)) como sólido branco.
Exemplo 186
(S,R)-2-[(S,R)-1-(2-flúor-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida
e
(S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-1-m-tolil-3-(4-trifluorometil-fenil)
20
e
Exemplo 187 (S,R)-2-[(R,S)-1-(2-flúor-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(2- flúor-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 445,1 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(2-flúor-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 445,1 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e ΙΙΟ (2-flúor-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 153 e 154, etapa 1 de ácido 2- fluorobenzenoborônico.
Exemplo 188
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
e
Exemplo 189
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3- cloro-4-flúor-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 479,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3- 5 (4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 479,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-(4-trifluorometíl-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 153 e 154, etapa 1 de ácido 3-cloro-4-fluorobenzeno borônico).
Exemplo 190
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
Exemplo 191
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4- cloro-3-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 475,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)
3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 474,9 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 153 e 154, etapa 1 de ácido 4-cloro-m-tolueno borônico).
Exemplo 192
(S,R)-2-[(S,R)-1-(2-metóxi-piridin-4-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
F
e
Exemplo 193
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-metóxi-piridin-4-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(2- metóxi-piridin-4-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil15 acetamida (MS(m/e): 458,3 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(2-metóxi-piridin-4-il)-3- (4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 458,3 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(2-metóxi-piridin-4-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 20 165, etapa 2 de 2,N-dimetóxi-N-metil-isonicotinamida e brometo de ptrifluorometilfeniletil magnésio).
Exemplo 194
(R)-2-[(S)-1-(2-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida e
Exemplo 195
(S)-2-[(R)-1-(2-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (Exemplo 178) foi separada em HPLC de fase quiral (coluna Chiralpak AD) para fornecer os compostos do título:
(R)-2-[(S)-1 -(2-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-feniI)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida (MS(m/e): 458,3 (MH+)) e (S)-2-[(R)-1-(2-metóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 458,3 (MH+)) como óleo incolor.
Exemplo 196
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
e
Exemplo 197
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4- flúor-3-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil5 acetamida (MS(m/e): 459,3 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3- (4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 459,3 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1 -ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 153 e 10 154, etapa 1 de ácido 4-flúor-m-tolueno borônico).
Exemplo 198
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 199
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4- dimetii-fenii)-3-(4-írifiuorometii-fenii)-propiiaminoi-N-metii-2-fenii-acetamida (MS(m/e): 455,3 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetil-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 455,1 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3,4-dimetil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (a5 cessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de N-metóxi-N-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida e brometo de 3,4-dimetilfenil magnésio).
Exemplo 200
Cloridrato de (R)-2-[(S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3- il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (Exemplo 171) foi separada em HPLC de fase quiral (coluna Chiralpak AD) para fornecer após tratamento 15 com HCI em metanol o composto do título: cloridrato de (R)-2-[(S)-1-(3,4- dimetóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 488,0 (MH+)) como sólido branco.
Exemplo 201
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 202 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3- cloro-4-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 475,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-cloro-4-metil-fenil)
3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e):
475,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan
1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de N-metóxi-N-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)propionamida e brometo de 3-cloro-4-metilfenil magnésio).
Exemplo 203
(S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(S,R)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1-(3-trifluorometil-fenil)propilamino]-acetamida
e
Exemplo 204
(S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1-(3-trifluorometil-fenil)propilaminoj-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e15
20
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-N-metil-2-fenil-2- [(S,R)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida 5 (MS(m/e): 495,1 (MH+)) e (S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-3-(4-trifluorometilfenil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-propilamino]-acetamida (MS(m/e): 495,1 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07- 1) e 3-(4-trifluorometil-fenil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 10 2 de N-metóxi-N-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida e brometo de 3- trifluorometilfenil magnésio).
Exemplo 205
(S,R)-2-[(S,R)-1-(2-cloro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida
e
Exemplo 206
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-cloro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exempios 143 e 144 (etapa 3), os composios uo iíluio: (S,R)-2-[(S,R)-1-(2- cloro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 461,1 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(2-cloro-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 461,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1- 5 (2-cloro-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de 2- cloro-N-metóxi-N-metil-benzamida e brometo de p-trifluorometil-fenil etil magnésio).
Exemplo 207
(S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(6-metil-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-2-fenil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1- (6-metil-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida
(MS(m/e): 442,3 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(6-metil-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de metóxi-metil-amida de ácido de 6-metil20 piridina-2-carboxílico e brometo de p-trifluorometilfenil etil magnésio). Exemplo 208
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-N-metil-2-fenil
acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
e Exemplo 209
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4- dimetóxi-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 433,4 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 433,4 (MH+)) foram preparados de rac-2- amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3,4-dimetóxi-fenil)
3-p-tolil-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-p-tolilpropenona).
Exemplo 210
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-metóxi-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(R,S)-1-(4- metóxi-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil
acetamida (MS(m/e): 458,3 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2- fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(4-metóxi-piridin-2-il)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de metóxi-metil-amida de ácido 4-metóxi-piridina-2-carboxílico e brometo de p-trifluorometilfenil etil magnésio).
Exemplo 211
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-cloro-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 212
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-cloro-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1 -(3- cloro-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 462,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-cloro-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e):
462,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3-cloro-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1- ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(3-cloro-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propenona).
Exemplo 213
(R)-N-metil-2-[(S)-1-(6-metil-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
2-fenil-acetamida e
Exemplo 214
(S)-N-metil-2-[(R)-1-(6-metil-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]2-fenil-acetamida
fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (Exemplo 207) foi separada em HPLC de fase quiral (coluna Chiralpak AD) para fornecer os compostos do título:
(R)-N-metil-2-[(S)-1 -(6-metil-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
2-fenil-acetamida (MS(m/e): 442,3 (MH+)) e (S)-N-metil-2-[(R)-1-(6-metilpiridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e):
442,3 (MH+)) como óleo incolor.
Exemplo 215
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 216
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(6-metil-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometilEm analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4- cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2- 5 fenil-acetamida (MS(m/e): 492,2 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metóxifenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 492,1 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito 10 para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de N-metóxi-N-metil-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propionamida e brometo de 3-metóxi-4-clororofenil magnésio). Exemplo 217
(R)-2-[(S)-1-(6-metóxi-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
Exemplo 218
(S)-2-[(S)-1-(6-metóxi-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
xemplos 139 e 140 (etapa 2), os compostos do título: (R)-2-[(S)-1-(6-metóxi
15
e
20
O
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e(MS(m/e): 458,3 (MH+)) e (S)-2-[(S)-1-(6-metóxi-piridin-2-il)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 458,3 (MH+)) foram preparados de rac-1-(6-metóxi-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-propilamina (acessado de acordo com o procedimento descrito para os 5 exemplos 126 e 127, etapa 2 de [1-(6-metóxi-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometiifenil)-propil]-amida) de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico seguidos por HPLC de fase quiral (coluna Chiralpak AD).
Exemplo 219
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-(4-cloro-fenil)-N-metil-acetamida
Exemplo 220
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-(4-cloro-fenil)-N-metil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4- cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-clorofenil)-N-metil-acetamida (MS(m/e): 526,3 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro
3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-cloro-fenil)-Nmetil-acetamida (MS(m/e): 526,3 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-2- (4-cloro-fenil)-N-metil-acetamida e 1 -(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165: etapa 2 de N-metóxi-N-metil-3-
e
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propionamida e brometo de 3-metóxi-4- clororofenil magnésio).
Exemplo 221
Cloridrato de (R)-2-[(S)-1 -(3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 222
Cloridrato de (S)-2-[(R)-1 -(3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
I HCl
F-xIsF
F
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (Exemplo 150) foi separada em HPLC de fase quiral (Coluna Chiralcel OD) e cada enantiômero obtido foi tratado 15 com HCI metanol para fornecer após evaporação os compostos do título: cloridrato de (R)-2-[(S)-1 -(3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 457,3 (MH+)) e cloridrato de (S)-2-[(R)-1-(3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida (MS(m/e): 457,3 (MH+)) como sólido branco.
Exemplo 223
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida Exemplo 224
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4- cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-flúorfenil)-N-metil-acetamida (MS(m/e): 510,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro
3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-Nmetil-acetamida (MS(m/e): 510,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-2- (4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida e 1 -(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedi15 mento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de N-metóxi-N-metil-3- (6-trifluorometil-piridin-3-il)-propionamida e brometo de 3-metóxi-4- clororofenil magnésio).
Exemplo 225
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(R,S)-1-(3- difluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida (MS(m/e): 494,0 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N5 metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(3- difluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 226
(S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(S,R)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propilamino]-acetamida
Exemplo 227
(S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propilamino]-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-N-metil-2-fenil-2- 20 [(S,R)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]acetamida (MS(m/e): 512,0 (MH+)) e (S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(R,S)-1-(3- trifluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-acetamida (MS(m/e): 512,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil25 piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito
e
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos epara os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 228
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)5 propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor
3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil
acetamida (MS(m/e): 460,1 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2- fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 229
(S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil
piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
e
Exemplo 230
(S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil
piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-(4-cloro-fenil)
2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]N-metil-acetamida (MS(m/e): 510,1 (MH+)) e (S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(R,S)
1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metilacetamida (MS(m/e): 510,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-2-(4- cloro-fenil)-N-metil-acetamida e 1 -(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito 10 para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 231
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
15
e
Exemplo 232
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
20 Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4- flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 476,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(MS(m/e): 476,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 233
(S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(S,R)-1-(4-difluorometóxi-3-metóxi-fenil)-3-(6-
trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-acetamida
e
Exemplo 234
(S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(R,S)-1-(4-difluorometóxi-3-metóxi-fenil)-3-(6-
trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-acetamida
a) etapa 1:
(E)-1-(4-difluorometóxi-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propenona A uma solução de 0,82 ml (7,5 mmols) de metilfosfonato de dimetila em THF (15 mL) foram adicionados 4,6 ml (7,5 mmols) de n-Buli (1,6M em hexano) mantendo a temperatura abaixo de -65°C. A agitação foi continuada durante 30 minutos. Uma solução de 0,9 g (3,7 mmols) de metil 5 éster de ácido 4-difluorometóxi-3-metóxi-benzóico (CAS: 77387-12-7) em THF (3,0ml) foi adicionada mantendo a temperatura abaixo de -70°C. A mistura foi agitada durante mais 15 minutos a -70°C e em seguida deixada aquecer para 0°C. A mistura foi neutralizada com HCI a 4N/dioxano (1,9 mLI) e deixada aquecer para RT. 1,2 g (3,7 mmols) de Cs2CO3 e uma solução de 10 0,6 g (3,4 mmols) de 6-(trifluorometil)piridina-3-carboxaldeído em THF (3,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida diluída com uma solução de NH4CI a 20% (20 mL) e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila. Os extratos combinados foram 15 secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O óleo bruto foi purificado com cromatografia de coluna rápida em sílica eluindo com um gradiente formado de heptano e acetato de etila para fornecer 1,05 g (83 %) do composto do título como um sólido amarelo. MS (m/e): 374,2 (MH+).
b) etapa 2:
1-(4-difluorometóxi-3-metóxi-fenil)-3-í6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 2), o composto do título: 1-(4-difluorometóxi-3- metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1 -ona (MS(m/e): 376,3 (MH+)) foi preparado de (E)-1-(4-difluorometóxi-3-metóxi-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona.
c) etapa 3
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-(4-cloro-fenil)2-[(S,R)-1-(4-difluorometóxi-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-acetamida (MS(m/e): 557,7 (MH+)) e (S,R)-2-(4-clorofenil)-2-[(R,S)-1-(4-difluorometóxi-3-rnetóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3- il)-propilamino]-N-metil-acetamida (MS(m/e): 557,5 (MH+)) foram preparados 5 de rac-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-N-metil-acetamida e 1-(4-difluorometóxi-3- metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona).
Exemplo 235
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-difluorometóxi-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-
il)-propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida
e
Exemplo 236
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-difluorometóxi-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-
il)-propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4- difluorometóxi-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4- flúor-fenil)-N-metil-acetamida (MS(m/e): 541,8 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4- 20 difluorometóxi-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4- flúor-fenil)-N-metil-acetamida (MS(m/e): 541,8 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida e 1-(4-difluorometóxi-3- metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de 25 (E)-1-(4-difluorometóxi-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propenona). Exemplo 237
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
Exemplo 238
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3- cloro-4-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 476,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-cloro-4-metil-fenil)
3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida 15 (MS(m/e): 476,1 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de N-metóxi-N-metil-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propionamida e brometo de 4-metil-3-clororofenil magnésio).
Exemplo 239
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida e
Exemplo 240
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4- flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-flúor10 fenil)-N-metil-acetamida (MS(m/e): 494,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3- metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-Nmetil-acetamida (MS(m/e): 494,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-2- (4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida e 1 -(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito 15 para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 241
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(5-flúor-piridin-2-il)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
20
e
Exemplo 242 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(5-flúor-piridin-2-il)-propilamíno]-N
metil-2-fenil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4- flúor-3-metil-fenil)-3-(5-flúor-piridin-2-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 410,1 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3- (5-flúor-piridin-2-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 410,1 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 10 93782-07-1) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(5-flúor-piridin-2-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(5-flúor-piridin-2-il)-propenona). Exemplo 243
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
e
Exemplo 244
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4- cloro-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamíno]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 476,2 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)3-(6-trifluorometil-pirídin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(MS(m/e): 476,2 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometilpirídin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 245
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(4-metanossulfonil-fenil)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor
3-metil-fenil)-3-(4-metanossulfonil-fenil)~propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 469,0 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2- fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(4- 20 metanossulfonil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metilfenil)-3-(4-metanossulfonil-fenil)-propenona).
Exemplo 246
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(2-flúor-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida
O=S=O
15
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos ee
Exemplo 247
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(2-flúor-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4- flúor-3-metil-fenil)-3-(2-flúor-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida 10 (MS(m/e): 409,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(2-flúorfenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 409,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1- (4-flúor-3-metil-fenil)-3-(2-flúor-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(4- 15 flúor-3-metil-fenil)-3-(2-flúor-fenil)-propenona).
Exemplo 248
(S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(S,R)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil
piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
e
Exemplo 249 (S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(R,S)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil
piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-(4-cloro-fenil)2-[(S,R)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]N-metil-acetamida (MS(m/e): 528,0 (MH+)) e (S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(R,S)
1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metilacetamida (MS(m/e): 528,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-2-(4- 10 cloro-fenil)-N-metil-acetamida e 1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 250
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetil-fenil)-3-(6-trífluorometil-piridin-3-il)-propilamino]N-metil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 251
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]N-metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos eEm analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4- dimetil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 456,4 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e):
456,4 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3,4-dimetil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(3,4-dimetil-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propenona).
Exemplo 252
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-metóxi-4-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 253
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-metóxi-4-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-pirídin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3- metóxi-4-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida (MS(m/e): 472,3 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-metóxi-4-metilfenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 472,3 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3-metóxi-4-metil-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(3-metóxi-4-metil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 254
(S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(6-metii-piridin-2-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sín10 tese 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(6- metil-piridin-2-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 443,3 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(6-metil-piridin-2-il)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito 15 para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(6-metil-piridin-2-il)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 255
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)
Exemplo 256
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4- flúor-3-metil-fenil)-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 460,3 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e):
460,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-propenona).
Exemplo 257
(S.R^-IXR^-l-íe-cloro-pirídin^-ilJ-S-íe-trifluorometil-piridin-S-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(R,S)-1-(6-cloropiridin-2-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 463,2(MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2- 20 fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 258 2-[1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil
acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: 2-[1-(4-flúor-3-metil-fenil)
3-(6-metil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (como uma mistura de quatro diastereoisômeros) (MS(m/e): 406,5(MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o 10 procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(4- flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 259
(S)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida
Exemplo 260
(R)-2-[(R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
15
e
20
e
I J ~ (-1*· ^ |A I A ^ ^ Λ
cxcmpio z.u I (S)-2-[(R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida
Exemplo 262
(R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida
metil-2-fenil-acetamida (Exemplo 258) foi separada em HPLC de fase quiral (coluna Chiralpak AD) para fornecer os compostos do título: (S)-2-[(S)-1-(4- flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 406,5 (MH+)) e (R)-2-[(R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6- metil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 406,5 15 (MH+)) e (S)-2-[(R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propilamino]N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 406,5 (MH+)) e (R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 406,5 (MH+)) como óleos incolores.
Exemplo 263
2-[1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]N-metil-2-fenil-acetamida
e
2-[1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propilamino]-NEm analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: 2-[1 -(3,4-bisdifluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida (como uma mistura de quatro diastereoisômeros) (MS(m/e): 5 559,7 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 264
2-[1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-pirazin-2-il-propilamino]-N-metil-2-fenil
acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: 2-[1-(4-flúor-3-metil-fenil)3-pirazin-2-il-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (como uma mistura de quatro diastereoisômeros) (MS(m/e): 393,3 (MH+)) foi preparado de rac-2- amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)
3-pirazin-2-il-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3- pirazin-2-il-propenona).
Exemplo 265
(S,R)-2-[(S,R)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
Cl e
Exemplo 266
(S,R)-2-[(R,S)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-3-(6- cloro-piridin-3-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 426,4 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-1- 10 (4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 426,4 (MH+)) foram preparados de rac-2-amíno-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 3-(6-cloro-piridin-3-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propenona). 15 Exemplo 267
(S,R)-2-[(S,R)-3-(4-ciano-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida
e
Exemplo 268
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-ciano-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-3-(4- ciano-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida 5 (MS(m/e): 416,4 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-ciano-fenil)-1-(4-flúor-3-metilfenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 416,5 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 4- [3-(4-flúor-3-metil-fenii)-3-oxo-propil]-benzonitrila (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de 4-[(E)-3-(4- 10 flúor-3-metil-fenil)-3-oxo-propenil]-benzonitrila).
Exemplo 269
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-
fenil-acetamida
e
Exemplo 270
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-
fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-
flúor-3-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 445,5 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 445,3 (MH+)) foram preparados de rac- 2-amino-2-fenil-acetamida (CAS: 700-63-0) e 1-(4- flúor-3-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo 5 com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1- (4-flúor-3-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona).
Exemplo 271
(S,R)-2-[(S,R)-1-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 272
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2,3-di-hídro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(2,3- di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida (MS(m/e): 485,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil
acetamida (MS(m/e): 485,1 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-Nmetil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin
6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1 -(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona).
Exemplo 273 (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-isopropóxi-3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 274
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-isopropóxi-3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e10 xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4- isopropóxi-3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida (MS(m/e): 515,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-isopropóxi-3- metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 515,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil15 acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(4-isopropóxi-3-metóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(4-isopropóxi-3- metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona).
Exemplo 275
2-[1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]N-metil-2-fenil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: 2-[1-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (como uma mistura de quatro diastereoisômeros) (MS(m/e): 507,4 5 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782- 07-1) e 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan
1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propenona).
Exemplo 276
(S,R)-2-[(R,S)-1-benzotiazol-6-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e15 xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(R,S)-1- benzotiazol-6-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 484,3 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2- fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-benzotiazol-6-il-3-(4-trifluorometilfenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para 20 os exemplos 164 e 165, etapa 2 de metóxi-metil-amida de ácido 2-metilbenzotiazol-6-carboxílico e brometo de p-trifluorometilfenil etil magnésio). Exemplo 277
2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-ciano-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-N
metil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: 2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4- ciano-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-N-metil-acetamida (como uma mistura de quatro estereoisômeros) (MS(m/e): 450,3 (MH+)) foi prepa5 rado de rac-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-N-metil-acetamida e 4-[3-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-oxo-propil]-benzonitrila (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de 4-[(E)-3-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-oxo-propenil]-benzonitrila).
Exemplo 278
(S,R)-2-[(S,R)-1 -(3,4-dietóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 279
(S,R)-2-[(R,S)-1 -(3,4-dietóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4- 20 dietóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 515,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dietóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 515,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3,4-dietóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (a25 cessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(3,4-dietóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona). Exemplo 280
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
Exemplo 281
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3- isopropóxi-4-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida (MS(m/e): 515,1 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
(MS(m/e): 515,1 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(3-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona).
Exemplo 282
2-[1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridazin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-
fenil-acetamida
10
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos eΓ
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: 2-[1-(4-flúor-3-metil-fenil)
3-(6-metil-piridazin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (como uma 5 mistura de quatro estereoisômeros) (MS(m/e): 407,3 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-metil-piridazin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(4- flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridazin-3-il)-propenona).
Exemplo 283
(S,R)-N-metil-2-[(S,R)-1-(2-metil-benzotiazol-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-2-fenil-acetamida
Exemplo 284
(S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(2-metil-benzotiazol-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-2-fenil-acetamida
e
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-N-metil-2-[(S,R)
1-(2-met!!-benzotiazo!-6-!!)-3-(4-trif!uorometi!-fen!l)-propi!am!no]-2-fen!!acetamida (MS(m/e): 498,4 (MH+)) e (S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(2-metilbenzotiazol-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 498,4 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(2-metil-benzotiazol-6-il)-3-(4-trifluorometil5 fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de metóxi-metil-amida de ácido 2-metilbenzotiazol-6-carboxílico e brometo p-trifluorometilfenil etil magnésio. Exemplo 285
(S,R)-2-[(S,R)~1-(3,4-di-isopropóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]N-metil-2-fenil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-diisopropóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil
acetamida (MS(m/e): 543,5 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2- fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3,4-di-isopropóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(3,4-di-isopropóxifenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona).
Exemplo 286
(S,R)-2-[(R,S)-1-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(R,S)-1-(6-cloropiridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 462,2 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para 5 os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propenona).
Exemplo 287
(S,R)-2-[(R,S)-1-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-
fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(R,S)-1-(6-cloropiridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e):
448,2 (MH+)) foi preparado de rac- 2-amino-2-fenil-acetamida (CAS: 700-63- 0) e 1-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1 -(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona).
Exemplo 288
(S,R)-N-metil-2-[(S,R)-1-(2-metil-benzo-oxazol-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 289
(S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(2-metil-benzo-oxazol-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-2-fenil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-N-metil-2-[(S,R)
1-(2-metil-benzo-oxazol-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenilacetamida (MS(m/e): 482,2 (MH+)) e (S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(2-metil-benzooxazol-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e):
482,2 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(2-metil-benzo-oxazol-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de metóxi-metil-amida de ácido 2-metil-benzooxazol-6-carboxílico e brometo de p-trifluorometilfenil etil magnésio.
Exemplo 290
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 291
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
ΎΡ
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4- bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 559,3 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxifenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 559,3(MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil5 acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(3,4-bisdifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona).
Exemplo 292
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 293
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-2-fenil-acetamida
Vf
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4- bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil
acetamida (MS(m/e): 545,2 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxifenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e):
545,2(MH+)) foram preparados de rac- 2-amino-2-fenil-acetamida (CAS: 700- 63-0) e 1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propenona).
Exemplo 294
(S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(R,S)-1-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-N-metil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título (S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2- [(R,S)-1-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil
acetamida (MS(m/e): 496,1 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-2-(4-clorofenil)-N-metil-acetamida e 1 -(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-propenona).
Exemplo 295
(S,R)-2-[(R,S)-1-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N
metil-2-p-tolil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título (S,R)-2-[(R,S)-1-(6-cloropiridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2-p-tolil-acetamida (MS(m/e): 476,0 (MH+)) foi preparado de rac- 2-amino-N-metil-2-p-tolilacetamida e 1-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e234, etapa 2 de (E)-1-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propenona).
Exemplo 296
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bisdifluorometóxi-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil10 acetamida (MS(m/e): 526,0 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2- fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(6- cloro-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 (E)-1-(3,4-bis-difluorometóxifenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 297
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-cloro-pirazin-2-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
v
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e20 xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bisdifluorometóxi-fenil)-3-(5-cloro-pirazin-2-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 527,0 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2- fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5- cloro-pirazin-2-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 (E)-1-(3,4-bis-difluorometóxifenil)-3-(5-cloro-pirazin-2-il)-propenona).
Exemplo 298
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(6-cloro-piridin-2-il)-propilamino]-2-(4-flúorfenil)-N-metil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-clorofenil)-1-(6-cloro-piridin-2-il)-propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida
(MS(m/e): 446,0 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-2-(4-flúor-fenil)-Nmetil-acetamida e 3-(4-cloro-fenil)-1-(6-cloro-piridin-2-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 (E)-3-(4-cloro-fenil)-1 -(6-cloro-piridin-2-il)-propenona).
Exemplo 299
(S,R)-2-(4-flúor-fenil)-2-[(S,R)-1-[3-(3-hidróxi-oxetan-3-il)-fenil]-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-acetamida
Cl
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
e
Exemplo 300
(S,R)-2-(4-flúor-fenil)-2-[(R,S)-1-[3-(3-hidróxi-oxetan-3-il)-fenil]-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-acetamida C
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-(4-flúor-fenil)2-[(S,R)-1-[3-(3-hidróxi-oxetan-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)5 propilamino]-N-metil-acetamida (MS(m/e): 516,9 (MH+)) e (S,R)-2-(4-flúorfenil)-2-[(R,S)-1-[3-(3-hidróxi-oxetan-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-N-metil-acetamida (MS(m/e): 516,8 (MH+)) foram preparados de -2-amino-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida e 1 -[3-(3-hidróxi-oxetan-3-il)fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o pro10 cedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-[3-(3- hidróxi-oxetan-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona).
Exemplo 301
(S,R)-N-metil-2-[(S,R)-1-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-2-fenil-acetamida
15
e
Exemplo 302
(S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-2-fenil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-N-metil-2-[(S,R)
1-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenilacetamida (MS(m/e): 432,2 (MH+)) e (S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(5-metilisoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida
(MS(m/e): 432,2 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de metóxi-metil-amida de ácido de 5-metil10 isoxazol-3-carboxílico e brometo de p-trifluorometilfenil etil magnésio. Exemplo 303
(S,R)-N-metil-2-[(S,R)-1-(3-metil-isoxazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-2-fenil-acetamida
Exemplo 304
(S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(3-metil-isoxazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-N-metil-2-[(S,R)
1-(3-metil-isoxazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenilacetamida (MS(m/e): 432,2 (MH+)) e (S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(3-metilisoxazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 432,2 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3-metil-isoxazol-5-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 164 e 165, etapa 2 de metóxi-metil-amida de ácido 3-metilisoxazol-5-carboxílico e brometo de p-trifluorometilfenil etil magnésio.
Exemplo 305
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-cloro-piridin-2-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
Y
e
Exemplo 306
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-cloro-piridin-2-il)
propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida
Y
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4- bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-cloro-piridin-2-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 526,0 (MH+)) e (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxifenil)-3-(5-cloro-piridin-2-il)-propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e):
526,0 (MH+)) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-cloro-piridin-2-il)propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5- cloro-piridin-2-il)-propenona).
Exemplo 307 2-[1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-cloro-piridin-2-il)-propilamino]-2-fenil
acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e5 xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: 2-[1-(3,4-bisdifluorometóxi-fenil)-3-(5-cloro-piridin-2-il)-propílamino]-2-fenil-acetamida (como uma mistura de 4 estereoisômeros) (MS(m/e): 512,3 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-2-fenil-acetamida (CAS: 700-63-0) e 1 -(3,4-bisdifluorometóxi-fenil)-3-(5-cloro-piridin-2-il)-propan-1-ona (acessado de acor10 do com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-cloro-piridin-2-il)-propenona).
Exemplo 308
2-[1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-metil-pirazin-2-il)-propilamino]-N-metil
2-fenil-acetamida
fTf
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: 2-[1-(3,4-bisdifluorometóxi-fenil)-3-(5-metil-pirazin-2-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (como uma mistura de quatro estereoisômeros) (MS(m/e): 507,2 20 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782- 07-1) e 1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-metil-pirazin-2-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-metil-pirazin-2-il)propenona).
Exemplo 309 Cloridrato de (S)-2-[(R)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil
e
Exemplo 310
Cloridrato de (R)-2-[(S)-1 -(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil10 fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (Exemplo 293) foi separada em HPLC de fase quiral (coluna Chiralpack AD) e cada enantiômero obtido foi tratado com HCI metanol para fornecer após evaporação os compostos do título: cloridrato de (S)-2-[(R)-1 -(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 545,3 (MH+)) e cloridrato de 15 (R)-2-[(S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 545,3 (MH+)) como sólido branco. Exemplo 311
2-[1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propilamino]
2-fenil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: 2-[1-(3,4-bisdifluorometóxi-fenil)-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propilamino]-2-fenilacetamida (como uma mistura de 4 estereoisômeros) (MS(m/e): 546,1 5 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-2-fenil-acetamida (CAS: 700-63-0) e 1- (3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-trifluorometil-piridin2-il)-propenona).
Exemplo 312
2-[1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-trifluorometil-pÍridin-2-il)-propilamino]
N-metil-2-fenil-acetamida
xemplos 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: 2-[1-(3,4-bisdifluorornetóxi-fenil)-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida (como uma mistura de 4 estereoisômeros) (MS(m/e): 560,2 (MH+)) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-
07-1) e 1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propan1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 233 e 234, etapa 2 de (E)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-propenona).
Exemplo 313
(R)-2-[(R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-fenil-propilamino]-A/-metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos e
25 Exemplo 314
(R)-2-[(S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-fenil-propilamino]-/V-metil-2-fenil-acetamida
5 3,0 mL, 3,00 mmols) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 3,4-dimetoxibenzonitrila (326 mg, 2,00 mmols) em THF (5 mL). Após 23 horas de refluxo, metanol seco (2,5 mL) e uma solução de (R)-2-amino-Nmetil-2-fenil acetamida (acessível por meio de: J. Org. Chem. 2005, 70, 10792-10802, 672 mg, 4,00 mmols) em metanol seco (2,5 mL) foram adicio10 nados sucessivamente a 0°C. Após agitação em temperatura ambiente durante 1 hora a mistura reacional foi resfriada para O0C e boroidreto de sódio (158 mg, 4,00 mmols) foi adicionado em pequenas porções. Após agitação durante 5,5 horas em temperatura ambiente, cloreto de amônio aquoso (saturado) foi adicionado e extraído com terc-butilmetiléter. As camadas orgâni15 cas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. A purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etila:metanol = 3:1:0 a 0:9:1) forneceu os compostos do título (R)-2-[(R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3- fenil-propilamino]-/V-metil-2-fenil-acetamida (1o composto de eluição, 175 mg, 21%) como um óleo amarelo-claro (MS: m/e = 419,3 [M+H]+ e (R)-2-[(S)20 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-fenil-propilamino]-A/-metil-2-fenil-acetamida (2o composto de eluição, 175 mg, 21%) como um óleo amarelo-claro (MS: m/e =
419,3 [M+H]+.
Exemplo 315
(R,S)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(2-hidróxi-fenil)-propilamino]-A/-metil-2- fenil-acetamida
A uma solução de cloreto de 2-feniletilmagnésio (1 M em THF, Exemplo 316
(R,S)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(2-hidróxi-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-
fenil-acetamida
em THF (50 mL) foi adicionado gota a gota sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C durante um período de 30 minutos brometo de vinilmagnésio (1 M em THF, 32 mL, 32 mmols) e agitado durante 2 horas a 0°C seguido por 1 hora em temperatura ambiente. Além disso, brometo de vinilmagnésio (1 M em THF, 32 mL, 32 mmols) foi adicionado a O0C e a solução foi agitada durante
1 hora nesta temperatura. A mistura reacional foi adicionada sobre uma mis15 tura de gelo (50 g) e cloreto de amônio aquoso (saturado, 50 mL). A mistura foi extraída com terc-butilmetiléter e as camadas orgânicas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL). Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 50:50) forneceu o composto do título (5,18 g, 84%) como um óleo amarelo20 claro.
b) etapa 2:
1-(3.4-dimetóxi-fenil)-3-(2-hidróxi-fenil)-propan-1-ona
1,22 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados sob uma atmosfera de nitro
a) etapa 1:
1 -(3.4-dimetóxi-fenil)-prop-2-en-1 -ol
A uma solução de 3,4-dimetoxibenzaldeído (5,30 g, 31,9 mmols)
A uma solução de 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-prop-2-en-1-ol (236 mg
s césio (158 mg, 0,47 mmol) e acetato de paládio(ll) (8 mg, 0,04 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 4 horas a 80°C. Após resfriamento para temperatura ambiente foi diluída com acetato de etila (10 mL) e lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL). As camadas aquosas foram extraídas com acetato de etila 5 (10 mL) e as camadas orgânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 90:10 a 60:40) forneceu o composto do título (155 mg, 45%) como um óleo incolor. MS m/e: 285,0 [M-H]'
c) etapa 3:
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sín
tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-1-(3,4- dimetóxi-fenil)-3-(2-hidróxi-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 433,2 [M-H]' e (R,S)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(2-hidróxifenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 433,1 [M-H]' foram
preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-(2-hidróxi-fenil)-propan-1-ona.
Exemplo 317
2-[1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-piridin-3-il
acetamida
fenil)-propilamina (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 126 e 127, etapa 2 de [1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico, 213 mg, 0,63 mmol) 25 em THF (2 mL) foram adicionados 3-piridinacarboxaldeído (71 μΙ, 0,75 mmol), cianeto de trimetilsilila (118 μΙ, 0,94 mmol) e uma quantidade catalítica de iodeto de zinco. A solução foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente antes de ser diluída com DMSO (0,5 mL) e carbonato de potássio
20
A uma solução de rac 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilmmol) foram adicionados. Após agitação durante 18 horas em temperatura ambiente outro peróxido de hidrogênio (35% em água, 41 μΙ, 0,47 mmol) foi adicionado e a agitação continuou durante 3 horas. Foi diluída com metanol (0,5 mL) e paládio em 10% de carvão vegetal (5 mg) e ácido acético (50 μΙ) 5 foi adicionado. Sobre uma atmosfera de hidrogênio a mistura reacional foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Boroidreto de sódio (50 mg) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 1 hora. A purificação por cromatografia (S1O2, heptano:(etila acetato:trietilamina=95:5) = 50:50 a 0:100) forneceu 0 composto do título como uma mistura racêmica (1:1) de 10 diastereômeros (127 mg, 43%) como um sólido branco. MS m/e: 472,5 [M
ΗΓ
Exemplo 318
(R,S)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(R,S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)
propilamino]-/V-metil-acetamida
15
e
Exemplo 319
(R,S)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(S,R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)
propilamino]-A/-metil-acetamida
20
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo de síntese 313 e 314, os compostos do título (R,S)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(R,S)-3-(4- cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]-/V-metil-acetamida (MS(m/e): 487,3/489,2 [M+H]+) e (R,S)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(S,R)-3-(4-cloro-feníl)-1-(3,4- 25 dimetóxi-fenil)-propilamino]-/V-metil-acetamida (MS(m/e): 487,3/489,2 [m^H] ) foram preparados de r3C_2*arMÍno_N-metil-2_(4-cloro-fenil)-ac6t3mids (acessível correspondendo a: J. Org. Chem. 2005, 70, 10792-10802) e brometo de 4-clorofenetil-magnésio.
Exemplo 320
(R,S)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/metil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 321
(R,S)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/\/metil-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-1-(3,4- dimetóxi-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-acetamida 15 (MS(m/e): 485,5 [M-H]' e (R,S)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(3- trifluorometil-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 485,5 [M-H]' foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 315 e 20 316, etapa 2 de 3-iodobenzotrifluoreto).
Exemplo 322
2-[1-ciano-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/V-metil
2-fenil-acetamida CFj
1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometii-piridin-3-il)-propan-1-
ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3- 5 il)-propenona, 203 mg, 0,60 mmol) e iodeto de zinco (2 mg, 0,01 mmol) foram dissolvidos em THF (5 mL) e cianeto de trimetilsilila (94 uL, 0,75 mmol) foi adicionado. Após 15 minutos agitando em temperatura ambiente rac-2- amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1, 82 mg, 0,50 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 18 horas em temperatura ambiente bis10 sulfeto de sódio (0,5 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. Após secagem sobre sulfato de sódio uma purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 60:40 a 20:80) forneceu
o composto do título como uma mistura racêmica (1:1) de diastereômeros (11 mg, 3%) como um óleo marrom-claro. MS m/e: 485,4 [M-CN']+
Exemplo 323
(R,S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil
piridin-3-il)-propilamino]-A/-metil-acetamida
Exemplo 324
(R,S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil
piridin-3-il)-propilamino]-/V-metil-acetamida
e
F.
O a) etapa 1:
metil éster de rac-3,4-difluorofenilqlicina
O
Por meio de uma suspensão de 3,4-difluorofenilglicina (2,00 g,
10,7 mmols) em metanol (100 mL) foi passado ácido clorídrico gasoso durante 40 minutos durante resfriamento com um banho de gelo para manter à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 5°C e durante 30 minutos em temperatura ambiente. Nitrogênio foi passado por meio da mistura reacional durante 120 minutos. A concentração forneceu o 10 composto do título (2,52 g, 99%) como um sólido branco. MS m/e: 202,2 [MHCI+H]+).
b) etapa 2:
rac-2-amino-N-metil-2-(3,4-difluorofenil)-acetamida
(2,52 g, 10,6 mmols) em água (5 mL) foi adicionada solução de metilamina (41% em água, 2,5 mL, 72,2 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente e foi em seguida separada entre salmoura e EtOAc/THF 1:1. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, com20 binadas e secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. A concentração forneceu o composto do título (1,62 g, 76%) como um óleo amarelo-claro. MS m/e: 202,2 [M-HCI+H]+).
c) etapa 3:
tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-(3,4-difluoro-fenil)
2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilarnino]-A/metil-acetamida (MS(m/e): 496,4 [M+H]+) e (R,S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-2-
O
15
A uma suspensão de metil éster de rac-3,4-difluorofenilglicina
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sínmetil-acetamida (MS(m/e): 496,4 [M+H]+) foram preparados de rac-2-aminoN-metil-2-(3,4-difluorofenil)-acetamida e 1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metilfenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 325
(R,S)-2-(3,5-difluoro-fenil)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil
piridin-3-il)-propilamino]-/V-metil-acetamida
se 323 e 324 (etapa 3), o composto do título: (R,S)-2-(3,5-difluoro-fenil)-2- [(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-/Vmetil-acetamida (MS(m/e): 496,3 [M+H]+) foi preparado de rac-2-amino-Nmetil-2-(3,5-difluorofenil)-acetamida (acessado de acordo com o procedimen
to descrito para o exemplo 323 e 324, etapa 1 e etapa 2 partindo de 3,5- difluorofenilglicina) e 1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propenona).
Exemplo 326
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-A/-metil-2-piridin-3-il-acetamida
10
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo de sínte
Γ
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3- metil-feníl)-3-(tj-trifiuorometil-piridin-3-il)-propiÍamino]-/V-metil-2-piridin-3-iiacetamida (MS(m/e): 461,3 [M+H]+) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2- piridin-3-il-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 323 e 324, etapa 1 e etapa 2 partindo de ácido 2-amino-2- piridin-3-il-acético) e 1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)5 propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 327
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-fenil-acetamida
tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-fenil-acetamida 20 (MS(m/e): 446,2 [M+H]+) e (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 446,2 [M+H]+) foram preparados de rac-2-amino-2-fenil-acetamida (comercialmente disponível) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan
1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3- il)-propenona).
Exemplo 328
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sínExemplo 329
(R,S)-2-(3-cloro-fenil)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil
piridin-3-il)-propilamino]-A/-rnetil-acetamida
Exemplo 330
(R,S)-2-(3-cloro-fenil)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil
piridin-3-il)-propilamino]-/V-metil-acetamida
tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-(3-cloro-fenil)-2- [(R1S)-I-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-/Vmetil-acetamida (MS(m/e): 494,2/494,3 [M+H]+) e (R,S)-2-(3-cloro-fenil)-2- [(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-A/15 metil-acetamida (MS(m/e): 494,3/494,3 [M+H]+) foram preparados de rac-2- amino-N-metil-2-(3-clorofenil)-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 323 e 324, etapa 1 e etapa 2 partindo de 3- clorofenilglicina) e 1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os 20 exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 331
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-(3-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
10
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sine
Exemplo 332
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-(3-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
CF3
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(3-flúor-fenil)-A/-metilacetamida (MS(m/e): 478,2 [M+H]+) e (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)
3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(3-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida (MS(m/e): 478,2 [M+H]+) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-(3- fluorofenil)-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 323 e 324, etapa 1 e etapa 2 partindo de 3-fluorofenilglicina) 15 e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propenona).
Exemplo 333
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-/V-metil-2-p-tolil-acetamida e
Exemplo 334
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-A/-metil-2-p-tolil-acetamida
5
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sín
tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-A/-metil-2-p-tolilacetamida (MS(m/e): 474,3 [M+H]+) e (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-A/-metÍl-2-p-tolil-acetamida
(MS(m/e): 474,3 [M+H]+) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-p-toliacetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 323 e 324, etapa 1 e etapa 2 partindo de 4-metilfenilglicina) e 1 -(4-flúor
3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 143 e 144, etapa 2 de (E)-1- (4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 335
(R,S)-2-(2,3-difluoro-fenil)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil
piridin-3-il)-propilamino]-f\/-metil-acetamida
20
e
Exemplo 336
(R,S)-2-(2,3-difluoro-fenil)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil
piridin-3-il)-propilamino]-A/-metil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sín
tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-(2,3-difluoro-fenil)2-[(R,S)-1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-/S/5 metil-acetamida (MS(m/e): 496,3 [M+H]+) e (R,S)-2-(2,3-difluoro-fenil)-2- [(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-/\/metil-acetamida (MS(m/e): 496,4 [M+H]+) foram preparados de rac-2-aminoN-metil-2-(2,3-difluoro-fenil)-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 323 e 324, etapa 1 e etapa 2 partindo de 2,3- 10 difluorofenilglicina) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 337
(R,S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-2-[(R,S)-1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propilamino]-A/-metil-acetamida
Exemplo 338
(R,S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propilamino]-A/-metil-acetamida
e
O Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-(2,4-difluoro-fenil)2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-A/metil-acetamida (MS(m/e): 496,3 [M+H]+) e (R,S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-2- 5 [(S,R)-1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-/Vmetil-acetamida (MS(m/e): 496,3 [M+H]+) foram preparados de rac-2-aminoN-metil-2-(2,4-difluoro-fenil)-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 323 e 324, etapa 1 e etapa 2 partindo de 2,4- difluorofenilglicina) e 1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)10 propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propenona).
Exemplo 339
(R,S)-A/-etil-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-fenil-acetamida
Exemplo 340
(R,S)-/V-etil-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-fenil-acetamida
tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-A/-etil-2-[(R,S)-1-(4- flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-fenilacetamida (MS(m/e): 474,1 [M+H]+) e (R,S)-/V-etil-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metilfenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e):
CF,
e
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sín474,1 [M+H]+) foram preparados de rac-2-amino-N-etil-2-fenil-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 323 e 324, etapa 2 partindo de metil éster de rac-fenilglicina e etilamina) e 1-(4- flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1 -ona (acessado de 5 acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propenona). Exemplo 341
(R,S)-2-(2,5-difluoro-fenil)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil
piridin-3-il)-propilamino]-A/-metil-acetamida
Exemplo 342
(R,S)-2-(2,5-difluoro-fenil)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil
piridin-3-il)-propilamino]-A/-metil-acetamida
tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-(2,5-difluoro-fenil)
2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-/\/metil-acetamida (MS(m/e): 496,3 [M+H]+) e (R,S)-2-(2,5-difluoro-fenil)-2- 20 [(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-/Vmetil-acetamida (MS(m/e): 496,3 [M+H]+) foram preparados de rac-2-aminoN-metil-2-(2,5-difluoro-fenil)-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 323 e 324, etapa 1 e etapa 2 partindo de 2,5- difluorofenilglicina) e 1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)25 propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os
10
e
15
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sínexemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 343
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-A/-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida
Exemplo 344
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-/V-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida
tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-/V-metil-2-(4- 15 trifluorometil-feniO-acetamida (MS(m/e): 528,3 [M+H]+) e (R,S)-2-[(S,R)-1-(4- flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-/V-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-acetamida (MS(m/e): 528,3 [M+H]+) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 323 e 324, etapa 1 e etapa 2 20 partindo de 4-trifluorometilfenilglicina) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 345
(R,S)-/V-ciclopropilmetil-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propilamino]-2-fenil-acetamida
e
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sínEm analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sín
tese 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (R,S)-A/-ciclopropilmetil-2- [(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2- 5 fenil-acetamida (MS(m/e): 500,3 [M+H]+) foi preparado de rac-2-amino-Nciclopropilmetil-2-fenil-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 323 e 324, etapa 2 partindo de metil éster de racfenilglicina e ciclopropilmetilamina) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedi10 mento descrito para o exemplo 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metilfenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 346
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-/V-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-acetamida
tese 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-/V-metil-2-(6-metilpiridin-3-il)-acetamida (MS(m/e): 475,1 [M+H]+) foi preparado de rac-2- 20 amino-N-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 350, etapa 1 partindo de 5-bromo-2- metilpiridina) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1- ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)25 propenona).
Exemplo 347
15
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sín(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-/V-(2-metóxi-etil)-2-fenil-acetamida
X AN/\/OMe
H
e
Exemplo 348
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-/\/-(2-metóxi-etil)-2-fenil-acetamida
CF3
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-A/-(2-metóxi-etil)-2-fenilacetamida (MS(m/e): 504,2 [M+H]+) e (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)
3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-A/-(2-metóxi-etil)-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 504,2 [M+H]+) foram preparados de rac-2-amino-N-(2-metóxi-etil)15 2-fenil-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 323 e 324, etapa 2 partindo de metil éster de rac-fenilglicina e 2- metóxi-etilamina) e 1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6- 20 trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 349
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-/\/-metil-2-tiofen-2-il-acetamida r
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sín
tese 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-/V-metil-2-tiofen-2-il5 acetamida (MS(m/e): 466,3 [M+H]+) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2- tiofen-2-il-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 323 e 324, etapa 2 partindo de metil éster de ácido rac-2- amino-2-tiofen-2-il-acético e metilamina) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedi10 mento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 350
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-(4-metóxi-fenil)-A/-metil-acetamida
de N-(difenilmetileno)glicina (2,14 g, 8,0 mmols) e fosfato de potássio tribásico (5,11 g, 24,1 mmols) em tolueno (15 mL) sob uma atmosfera de arogônio foram adicionados tri-terc-butilfosfina (79 μΙ, 0,32 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (147 mg, 0,16 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 24 horas a 100°C. Foi filtrada sobre Hyflo® e lavada
CF»
a) etapa 1:
rac-2-amino-N-metil-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida
O
OMe
A uma mistura de 4-bromoanisol (1,00 mL, 8,0 mmols), etil éster com tolueno. O filtrado foi concentrado e diluído com metanol (5 mL). A 5°C metilamina aquoso (41% em água, 4.74 mL, 56,1 mmols) foi adicionado gota a gota e a agitação foi continuada durante 22 horas em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi concentrada e o resíduo foi tomado em THF (5 5 mL), antes HCI aquoso (1 M, 40 mL, 40 mmols) foi adicionado. Após agitação durante 4 horas em temperatura ambiente foi extraída com tercbutilmetiléter, as camadas orgânicas foram lavadas com HCI aquoso (1 M). As camadas aquosas foram lavadas com acetato de etila e concentradas a vácuo. O resíduo foi separado entre THF e NaOH aquoso (1 M). A camada 10 orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada fornecendo o composto do título (943 mg, 61%) como um óleo marrom-claro. MS m/e: 150,2 [M-Me-NHMe+H]+).
b) etapa 2:
tese 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-metóxi-fenil)-A/metil-acetamida (MS(m/e): 490,3 [M+H]+) foi preparado de rac-2-amino-Nmetil-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida e 1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito 20 para o exemplo 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 351
(R,S)-2-(4-ciano-fenil)-2-[(S,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil
piridin-3-il)-propilamino]-A/-metil-acetamida
tese 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (R,S)-2-(4-ciano-fenil)-2- [(S1S)-I-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-A/
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sín
25
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sínmetil-2-(4-ciano-fenil)-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 350, etapa 1 partindo de 4-bromo-benzonitrila) e 1- (4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa 5 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propenona). Exemplo 352
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-2-fenil-A/-(2,2,2-trifluoro-etil)-acetamida
tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-fenil-A/-(2,2,2- trifluoro-etil)-acetamida (MS(m/e): 527,8 [M+H]+) foram preparados de rac-2- amino-N-(2-metóxi-etil)-2-fenil-acetamida (acessado de acordo com o proce
dimento descrito para os exemplos 323 e 324, etapa 2 partindo de metil éster de rac-fenilglicina e 2,2,2-trifluoro-etilamina) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3- (6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metilfenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
Exemplo 353
(R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]
2-fenil-acetamida
10
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sín
e
Exemplo 354 (S)-2-[(R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]
2-fenil-acetamida
Exemplo 355
(S)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]
2-fenil-acetamida
propilamino]-2-fenil-acetamida (exemplos 327 e 328) foi separada em HPLC de fase quiral (coluna Chiralpak AD) para fornecer os compostos do título: (R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]
2-fenil-acetamida (MS(m/e): 446,2 [M+H]+) e (S)-2-[(R)-1-(4-flúor-3-metilfenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 446,2 [M+H]+) e (S)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3- il)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 446,2 [M+H]+) como semissólidos esbranquiçados.
Exemplo 356
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-/V-(2-hidróxi-etil)-2-fenil-acetamida
Γ
e
2-[1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
a) etapa 1: Etil éster de ácido (R,SH(S,RK3-(6-cloro-piridin-3-iO-1-(4-flúor-3-metil-fenil)propilaminol-fenil-acético
tese 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: etil éster de ácido (R1S)[(S,R)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propiiamino]-fenil-acético (MS(m/e): 475,1 [M+H]+) foi preparado de terc-butil éster de rac-fenilglicina (comercialmente disponível) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometílpiridin-3-il)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito 10 para o exemplo 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propenona).
b) etapa 2:
3-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-fenil-acético (113 mg, 0,238 mmol) e 15 etanolamina (571 pl, 9,53 mmols) foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com um carbonato de sódio aquoso (saturado) e salmoura. As camadas aquosas foram extraídas com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatogra20 fia (SiC>2, heptano:acetato de etila = 50:50 a 20:80) forneceu o composto do título (90 mg, 77%) como um óleo marrom-claro. MS m/e: 490,0 [M+H]+ Exemplo 357
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-rnetil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
propilamino]-/\/-isobutil-2-fenil-acetamida
Cl
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sín
Uma mistura de etil éster de ácido (R,S)-[(S,R)-3-(6-cloro-piridin
25 Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo de síntese 356 (etapa 2), o composto do título: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)
3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-/V-isobutil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 502,0 [M+H]+) foi preparado de etil éster de ácido (R,S)-[(S,R)-3- (6-cloro-piridin-3-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-fenil-acético e isobutilamina.
Exemplo 358
(R,S)-2-(4-etil-fenil)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin
3-il)-propilamino]-/\/-metil-acetamida.
CF* e
Exemplo 359
(R,S)-2-(4-etil-fenil)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin
3-il)-propilamino]-/\/-metil-acetamida
cp3
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-(4-etil-fenil)-2- [(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-A/metil-acetamida (MS(m/e): 488,4 [M+H]+) e (R,S)-2-(4-etil-fenil)-2-[(S,R)-1-(4- flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-)V-metil
acetamida (MS(m/e): 488,4 [M+H]+) foram preparados de rac-2-amino-Nmetil-2-(4-etil-fenil)-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 350, etapa 1 partindo de 1-etil-4-bromo-benzeno) e
1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1 -ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 143 e 144, etapa
2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propenona). Exemplo 360
(R,S)-2-(4-dimetilamino-fenil)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-
trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-A/-metil-acetamida
5
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sín
tese 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (R,S)-2-(4-dimetilamino-fenil)
2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-/Vmetil-acetamida (MS(m/e): 501,5 [M+H]+) foi preparada de rac-2-amino-Nmetil-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamida (acessado de acordo com o proce
dimento descrito para o exemplo 350, etapa 1 partindo de 4-bromo-N,Ndimetilanilina) e 1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan
1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 143 e 144, etapa 2 de (E)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3- il)-propenona).
Exemplo 361
(S)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]
A/-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-acetamida
Exemplo 362
(R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]
/\/-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-acetamida
CF,
e e
Exemplo 363
(S)-2-[(R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]A/-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-acetamida
propilamino]-A/-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-acetamida (exemplo 346) foi separada em HPLC de fase quiral (coluna Chiralpak AD) para fornecer os com10 postos do título: (S)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3- il)-propilamino]-/\/-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-acetamida (MS(m/e): 475,3 [M+H]+) e (R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-A/-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-acetamida (MS(m/e): 475,3 [M+H]+) e (S)-2-[(R)-1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)15 propilamino]-/V-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-acetamida (MS(m/e): 475,3 [M+H]+) como espumas marrons-claras.
Exemplo 364
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-A/-metil-2-p-tolil
acetamida
H
2-[1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)
20
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-/\/-metil-2-p-tolil-acetamida (MS(m/e): 419,3 [M+H]+) foi preparada de rac-2-amino-N-metil-2-p-tolil-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 323 e 324, etapa 1 e etapa 2 partindo de 4-metilfenilglicina) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolilpropan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o e5 xemplo 234, etapa 1 e etapa 2 partindo de 4-flúor-3-metil-benzoato de etila e p-tolilaldeído.
Exemplo 365
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-A/-metil-2-fenil
acetamida
10
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-/\/-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 405,4 [M+H]+) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 15 93782-07-1) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 234, etapa 1 e etapa 2 partindo de 4-flúor-3-metil-benzoato de etila e p-tolilaldeído.
Exemplo 366
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-2-fenil-acetamida
20
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-A/-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 391,5 [M+H]+) foi preparado de rac-2-amino-2-fenil-acetamida (comercialmente disponível) e 1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 234, etapa 1 e etapa 2 partindo de 4-flúor-3-metil-benzoato de etila e p-tolilaideído.
Exemplo 367
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-A/-metil-2-fenil-acetamida
Exemplo 368
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-A/-metil-2-fenil-acetamida
tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3- trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil15 acetamida (MS(m/e): 528,8 [M+H]+) e (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3- trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 528,8 [M+H]+) foram preparados de rac-2-amino-Nmetil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(4-flúor-3-trifluorometóxifenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o pro20 cedimento descrito para o exemplo 234, etapa 1 e etapa 2 partindo de 4- flúor-3-trifluorometóxi-benzoato de metila e 4-trifluorometilbenzaldeído. Exemplo 369
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-/V-metil-2-p-tolil-acetamida
e
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sínF.
CF,
e
Exemplo 370
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-A/-metil-2-p-tolil-acetamida
CF3
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3- trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-p-tolil10 acetamida (MS(m/e): 542,7 [M+H]+) e (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3- trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-p-tolilacetamida (MS(m/e): 542,7 [M+H]+) foram preparados de rac-2-amino-Nmetil-2-p-tolil-acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 323 e 324, etapa 1 e etapa 2 partindo de 4-metilfenilglicina) 15 e 1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 234, etapa
1 e etapa 2 partindo de 4-flúor-3-trifluorometóxi-benzoato de metila e Atrifluorometilbenzaldeído.
Exemplo 371
(R,S)-2-[(S,R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-/\/-metil-2- p-tolil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (R,S)-2-[(S,R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-/\/-metil-2-p-tolil-acetamida (MS(m/e): 439,3 [M+H]+) foi preparado de rac-2-amino-N-metil-2-p-tolil5 acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 323 e 324, etapa 1 e etapa 2 partindo de 4-metilfenilglicina) e 3-(4-clorofenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 234, etapa 1 e etapa 2 partindo de 4- flúor-3-metil-benzoato de etila e 4-clorobenzaldeído.
Exemplo 372
(R,S)-2-[(R,S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-
fenil-acetamida
Cl
e
Exemplo 373
(R,S)-2-[(S,R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-
fenil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sín20 tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-3-(4-clorofenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-/\/-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 425,1 [M+Hf) e (R,S)-2-[(S,R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metilfenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 425,1 [M+H]+) foram preparados de de rac-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida (CAS: 93782-07-1) 25 e 3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 234, etapa 1 e etapa 2 partindo de etila 4-flúor-3-metil-benzoato e 4-clorobenzaldeído.
Exemplo 374
(R,S)-2-[(R,S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-2-fenilacetamida
e
Exemplo 375
(R,S)-2-[(S,R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-2-fenilacetamida
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-3-(4-clorofenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 411,2 15 [M+H]+) e (R,S)-2-[(S,R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]2-fenil-acetamida (MS(m/e): 411,2 [M+H]+) foram preparados de rac-2- amino-2-fenil-acetamida (comercialmente disponível) e 3-(4-cloro-fenil)-1-(4- flúor-3-metil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 234, etapa 1 e etapa 2 partindo de 4-flúor-3-metil20 benzoato de etila e 4-clorobenzaldeído.
Exemplo 376
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)
propilamino]-2-fenil-acetamida CF,
e
Exemplo 377
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifliJorometil-fenil)propilamino]-2-fenil-acetamida
F
tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3- trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida 10 (MS(m/e): 515,0 [M+H]+) e (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3- (4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 515,0 [M+H]+) foram preparados de rac-2-amino-2-fenil-acetamida (comercialmente disponível) e 1 -(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1 ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 234, 15 etapa 1 e etapa 2 partindo de 4-flúor-3-trifluorometóxi-benzoato de metila e 4-trifiuorometilbenzaldeído.
Exemplo 378
(R,S)-2-[(R,S)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
/V-metil-2-p-tolil-acetamida
F3CO
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sín
20
e
Exemplo 379 (R,S)-2-[(S,R)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
/V-metil-2-p-tolil-acetamida
tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-1-(3- difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-p-tolilacetamida (MS(m/e): 507,0 [M+H]+) e (R,S)-2-[(S,R)-1-(3-difluorometóxifenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/S/-metil-2-p-tolil-acetamida (MS(m/e): 507,0 [M+H]+) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-p-tolil10 acetamida (acessado de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 323 e 324, etapa 1 e etapa 2 partindo de 4-metilfenilglicina) e 1-(3- difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 234, etapa 1 e etapa 2 partindo de 3-difluorometóxi-benzoato de metila e 4- 15 trifluorometilbenzaldeído.
Exemplo 380
(R,S)-2-[(R,S)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
/V-metil-2-fenil-acetamida
e
Exemplo 381
(R,S)-2-[(S,R)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
A/-metil-2-fenil-acetamida
CF,
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sínEm analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-1-(3- difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil5 acetamida (MS(m/e): 493,3 [M+H]+) e (R,S)-2-[(S,R)-1-(3-difluorometóxifenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 493,3 [M+H]+) foram preparados de rac-2-amino-N-metil-2-fenilacetamida (CAS: 93782-07-1) e 1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para 10 o exemplo 234, etapa 1 e etapa 2 partindo de 3-difluorometóxi-benzoato de metila e 4-trifluorometilbenzaldeído.
Exemplo 382
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-2-p-tolil
acetamida
rac-2-amino-2-jP-tolil-acetamida
Uma mistura de p-tolilaldeído (15,0 g, 125 mmol), amônia (7 M 20 em metanol, 142 mL, 1,00 mol) e ortotitanato de tetra-hisopropila (42,6 g, 150 mmols) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após adição de cianeto de trimetilsilila (12,8 g, 125 mmols) a agitação foi continuada durante 56 horas. A mistura resultante foi despejada sobre água/gelo (1,5 L) e extraída com acetato de eiiía. As camadas orgânicas foram iavaaas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi dissolvido em ácido fórmico (100 mL) e ácido fórmico saturado com HCI (100 ml_) foi adicionado durante resfriamento com um banho de gelo. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas e concentrada, suspensa em acetona 5 e filtrada, fornecendo o composto do título como sal de cloridrato (14.5 g, 61%) como um sólido laranja. MS (m/e): 165,4 [M+H]+) b) etapa 2:
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), o composto do título: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3- 10 metil-fenil)-3-p-tolíl-propilamino]-/\/-metil-2-p-tolil-acetamida (MS(m/e): 405,4 [M+H]+) foi preparado de rac-2-amino-2-p-tolil-acetamida e 1-(4-flúor-3-metilfenil)-3-p-tolil-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 234, etapa 1 e etapa 2 partindo de 4-flúor-3-metilbenzoato de etila e p-tolilaldeído.
Exemplo 383
(R,S)-2-[(R,S)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
2-p-tolil-acetamida
e
Exemplo 384
(R,S)-2-[(S,R)-1-(3-difiuorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
2-p-tolil-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de síntese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-1-(3- difíuorometóxi-fenil)-3-(4-trif!uorometil-tenil)-propilamínoj-2-p-tolií-acetamida (MS(m/e): 493,0 [M+H]+) e (R,S)-2-[(S,R)-1-(3-dífluorometóxi-fenil)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-p-tolil-acetamida (MS(m/e): 493,0 [M+H]+) foram preparados de rac-2-amino-2-p-tolil-acetamida (exemplo 382, etapa 1) e 1 -(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 234, etapa 1 e etapa
2 partindo de 3-difluorometóxi-benzoato de metila e 4- trifluorometilbenzaldeído.
Exemplo 385
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-2-p-tolil-acetamida
Exemplo 386
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-2-p-tolil-acetamida
tese 143 e 144 (etapa 3), os compostos do título: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3- trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-p-tolil-acetamida 20 (MS(m/e): 528,8 [M+H]+) e (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3- (4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-p-tolil-acetamida (MS(m/e): 528,8 [M+H]+) foram preparados de rac-2-amino-2-p-tolil-acetamida (exemplo 382, etapa 1) e 1-(4-flúor-3-trifluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1- ona (acessado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 234, 25 etapa 1 e etapa 2 partindo de 4-flúor-3-trifluorometóxi-benzoato de metila e 4-trifluorometilbenzaldeído.
e
Em analogia ao procedimento descrito para os exemplos de sínExemplo 387
(R)-2-[(S)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/
metil-2-fenil-acetamida
CF3
e
Exemplo 388
(S)-2-[(R)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/
metil-2-fenil-acetamida
CF3
2-[1 -(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]
A/-metil-2-fenil-acetamida (exemplo 381) foi separada em HPLC de fase quiral (coluna Chiralpak AD) para fornecer os compostos do título: (R)-2-[(S)-1- (3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/V-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 493,0 [M+H]+) e (S)-2-[(R)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3- 15 (4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 493,0 [M+H]+) como óleos marrons-claros.
Exemplo 389
(R)-2-[(S)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorornetil-fenil)-propilamino]-/V
metil-2-p-tolil-acetamida
CF°
(R,S)-2-[(S,R)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-/V-metil-2-p-tolil-acetamida (exemplo 379) foi separada em HPLC de fase quiral (coluna Chiralpak AD) para fornecer o composto do título: (R)-2-[(S)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 506,9 [M+H]+) como um óleo marromclaro.
Exemplo 392
(R)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenilacetamida
e
Exemplo 393
(S)-2-[(R)-3-(4-cloro-fenil)-1 -(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil
acetamida
Cl
(R,S)-2-[(S,R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)propilamino]-A/-metil-2-fenil-acetamida (exemplo 373) foi separada em HPLC 15 de fase quiral (coluna Chiralpak AD) para fornecer os compostos do título: (R)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-/\/-metil-2-fenilacetamida (MS(m/e): 425,1 [M+H]+) e (S)-2-[(R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3- metil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 425,1 [M+H]+) como óleos marrons-claros.
Exemplo 394
(S)-2-[(R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-2-fenil
acetamida
Cl e
Exemplo 395
(R)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-2-fenil
acetamida
(R,S)-2-[(S,R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)propilamino]-2-fenil-acetamida (exemplo 375) foi separada em HPLC de fase quiral (coluna Chiralpak AD) para fornecer os compostos do título: (S)-2-[(R)
3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 411,2 [M+H]+) e (R)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)propilamino]-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 411,2 [M+H]+) como óleos marrons-claros.
Exemplo 396
(S)-2-[(R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-A/-metil-2-fenilacetamida
e
Exemplo 397
(R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-/V-metil-2-fenilacetamida
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-/VmeiiÍ-2-ítínil-acelamida (exempiu 365) íoi separada em HPLC de fase quiiaí (coluna Chiralpak AD) para fornecer os compostos do título: (S)-2-[(R)-1-(4- flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-A/-metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 405,3 [M+H]+) e (R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-A/metil-2-fenil-acetamida (MS(m/e): 405,3 [M+H]+) como óleos marrons-claros.

Claims (25)

REIVINCAÇÕES
1. Composto de Fórmula <formula>formula see original document page 222</formula> em que Ar1, Ar2 e Ar3 são independentemente um do outro arila ou heteroarila nãosubstituída ou substituída; R1, R2 e R3 são independentemente um do outro hidróxi, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, ciano, 3-hidróxi-oxetan-3-ila, S02-alquila inferior ou alquil amino di-inferior; R4/R5 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, -(CH2)0-O-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)pcicloalquila, (CH2)p-arila, cujo anel arila pode ser substituído por halogênio, ou R4 e R5 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados um anel heterocíclico, opcionalmente com outros heteroátomos de anel selecionados de N, 0 ou S; R6 é hidrogênio ou alquila inferior; R7 é hidrogênio ou alquila inferior; R8 é hidrogênio ou ciano; n é 0, 1 , 2 ou 3; 0 é 1, 2 ou 3; P é 0, 1 ou 2; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, um enantiômero oticamente puro, racemato ou uma mistura diastereomérica dos mesmos.
2. Composto de Fórmula 1-1 de acordo com a reivindicação 1, <formula>formula see original document page 223</formula> em que Ar1 é heteroarila; R1, R2 e R3 são independentemente um do outro hidróxi, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, ciano, 3-hidróxi-oxetan-3-ila, SCVaIquiIa inferior ou alquil amino di-inferior; R4/R5 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, -(CH2)0-0-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)pcicloalquila, (CH2)p-arila, cujo anel arila pode ser substituído por halogênio, ou R4 e R5 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados um anel heterocíclico, opcionalmente com outros heteroátomos de anel selecionados de N, O ou S; R6 é hidrogênio ou alquila inferior; R7 é hidrogênio ou alquila inferior; R8 é hidrogênio ou ciano; n é 0, 1 , 2 ou 3; O é 1, 2 ou 3; P é 0, 1 ou 2; ou a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, um enantiômero oticamente puro, racemato ou uma mistura diastereomérica dos mesmos.
3. Composto de Fórmula I-I de acordo com a reivindicação 2, em que um dentre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é alquila inferior.
4. Composto de Fórmula I-I de acordo com a reivindicação 3, em que os compostos são (S,R)-2-[(R,S)- 3-(4-cloro-fenil)-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-propilamino]A/-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-A/-metil-2-[(R,S)-1-(4-metil-3,4-di-hidro-2/-/-benzo[1,4]oxazin-7-il)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida 2-[1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-(4-flúorfenil)-A/-metil-acetamida 2-[1-(3-isopropil-isoxazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2- fenil-acetamida 2-[1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/V-metil-2- fenil-acetamida (R)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-propilamino]-A/metil-2-fenil-acetamida (R)-2-[(S)-1-croman-6-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenilacetamida (R)-/V-metil-2-[(S)-1 -(4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-3-(4- trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida (R)-2-[(S)-1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-(4- flúor-fenil)-A/-metil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-metóxi-fenil)-1-(2-metóxi-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(2-metóxi-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometil-feril)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida (S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(6-metil-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-metóxi-piridin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida (S,R)-N-metil-2-[(S,R)-1-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-2-fenil-acetamida ou (S,R)-N-metil-2-[(R,S)-1-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-2-fenil-acetamida.
5. Composto de Fórmula I-2 de acordo com a reivindicação 1, <formula>formula see original document page 225</formula> em que R11 R2 e R3 são independentemente um do outro hidróxi, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, ciano, 3-hidróxi-oxetan-3-ila, S02-alquila inferior ou alquil amino di-inferior; R4/R5 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, -(CH2)0-0-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)pcicloalquila, (CH2)p-arila, cujo anel arila pode ser substituído por halogênio, ou R4 e R5 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados um anel heterocíclico, opcionalmente com outros heteroátomos de anel selecionados de N, O ou S; R6 é hidrogênio ou alquila inferior; R7 é hidrogênio ou alquila inferior; R8 é hidrogênio ou ciano; n é 0, 1 , 2 ou 3; O é 1, 2 ou 3; P é 0, 1 ou 2; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, um enantiômero oticamente puro, racemato ou uma mistura diastereomérica dos mesmos.
6. Composto de Fórmula I-2 de acordo com a reivindicação 5, em que um dentre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é alquila inferior.
7. Composto de Fórmula I-2 de acordo com a reivindicação 6, em que the compounds são (R)-2-[(S ou R)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida (R)-2-[(S ou R)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida (R)-2-[(R ou S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/\/etil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/metil-2-fenil-propionamida (diastereoisômero 1) (S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-A/-metil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2- (4-flúor-fenil)-/V-metil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propilamino]-A/metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(S,R)-1 -(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propilamino]-A/metil-2-fenil-acetamida (R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-A/-metil-acetamida (R)-2-[(S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-(4- flúor-fenil)-A/-metil-acetamida (R)-2-[(S)-1-(2-cloro-3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propilamino]-A/-metil2-fenil-acetamida (R)-2-[(S)-1-(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/Vmetil-2-fenil-acetamida (R)-2-[(S)-1-(2-flüor-5-metil-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-2-(4- flúor-fenil)-/V-metil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-flúor-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida (R)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(4-trifliiorornetil-fenil)-propilamino]N-metil-2-fenil-acetamida Cloridrato de (R)-2-[(S)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida Cloridrato de (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida (R)-2-[(S)-1-(3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-N-metil-2- fenil-acetamida Cloridrato de (S)-2-[(R)-1 -(3-metóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (R)-2-[(S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-fenil-propilamino]-/\/-metil-2-fenil-acetamida (R,S)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(S,R)-3-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)propilamino]-A/-metil-acetamida (R,S)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/Vmetil-2-fenil-acetamida (R,S)-2-[(S,R)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propilamino]-A/metil-2-fenil-acetamida (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-A/-metil-2-fenilacetamida (R)-2-[(S)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-/\/metil-2-fenil-acetamida (R)-2-[(S)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-p-tolil-acetamida (R)-2-[(S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-A/-metil-2-fenilacetamida ou (R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-p-tolil-propilamino]-A/-metil-2-fenilacetamida.
8. Composto de Fórmula I-2 de acordo com a reivindicação 5, em que um dentre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é (CH2)p-cicloalquila.
9. Composto de Fórmula I-2 de acordo com a reivindicação 8, em que o composto é (R)-/\/-ciclopropilmetil-2-[(R ou S)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-propilamino]-2-fenil-acetamida.
10. Composto de Fórmula I-3 de acordo com a reivindicação 1, <formula>formula see original document page 228</formula> em que Ar2 é heteroarila; R11 R2 e R3 são independentemente um do outro hidróxi, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, ciano, 3-hidróxi-oxetan-3-ila, S02-alquila inferior ou alquil amino di-inferior; R4/R5 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, -(CH2)0-O-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (Ch^)pcicloalquila, (CH2)p-arila, cujo anel arila pode ser substituído por halogênio, ou R4 e R5 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados um anel heterocíclico, opcionalmente com outros heteroátomos de anei selecionados de N, O ou S; R6 é hidrogênio ou alquila inferior; R7 é hidrogênio ou alquila inferior; R8 é hidrogênio ou ciano; n é 0, 1 , 2 ou 3; o é 1, 2 ou 3; P é 0, 1 ou 2; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, um enantiômero oticamente puro, racemato ou uma mistura diastereomérica dos mesmos.
11. Composto de Fórmula I-3 de acordo com a reivindicação 10, em que um dentre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é alquila inferior.
12. Composto de Fórmula I-3 de acordo com a reivindicação 11, em que os compostos são (R)-2-[(S)-1-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida (R)-2-[(S)-1 -(2-flúor-5-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-(4-cloro-fenil)-N-metil-acetamida (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin3-il)propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-difluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-N-metil-2-fenil-2-[(S,R)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propilamino]-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propilamino]-N-metil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-(4-cloro-fenil)-2-[(R,S)-1-(4-difluorometóxi-3-metóxi-fenil)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propilamjno]-N-metil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-(4-flúor-fenil)-N-metil-acetamida (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1 -(4-cloro-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-dimetil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(S,R)-1-(3-metóxi-4-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-metóxi-4-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida 2-[1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil-2-fenilacetamida (R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-metil-piridin-3-il)-propilamino]-N-metil2-fenil-acetamida 2-[1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-propilamino]-Nmetil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-cloro-pirazin-2-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-bis-difluorometóxi-fenil)-3-(5-cloro-piridin-2-il)propilamino]-N-metil-2-fenil-acetamida (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-A/-metil-2-p-tolil-acetamida (R,S)-/V-etil-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-fenil-acetamida (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-2-(4-metóxi-fenil)-A/-metil-acetamida ou (R)-2-[(S)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]2-fenil-acetamida.
13. Composto de Fórmula I-3 de acordo com a reivindicação 10, em que um dentre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é alquila inferior substituída por hidróxi.
14. Composto de Fórmula I-3 de acordo com a reivindicação 13, em que o composto é (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propilamino]-/V-(2-hidróxi-etil)-2-fenil-acetamida.
15. Composto de Fórmula I-4 de acordo com a reivindicação 1, em que Ar1 e Ar2 são heteroarila; R1, R2 e R3são independentemente um do outro hidróxi, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, ciano, 3-hidróxi-oxetan-3-ila, S02-alquila inferior ou alquil amino di-inferior; R4/R5 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, -(CH2)0-0-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)pcicloalquila, (CH2VariIa, cujo anel arila pode ser substituído por halogênio, ou R4 e R5 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados um anel heterocíclico, opcionalmente com outros heteroátomos de anel selecionados de N, O ou S; R6 é hidrogênio ou alquila inferior; R7 é hidrogênio ou alquila inferior; R8 é hidrogênio ou ciano; n é 0,1 , 2 ou 3; O é 1, 2 ou 3; P é 0,1 ou 2; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, um enantiômero oticamente puro, racemato ou uma mistura diastereomérica dos mesmos.
16. Composto de Fórmula I-4 de acordo com a reivindicação 15, em que um dentre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é alquila inferior.
17. Composto de Fórmula I-4 de acordo com a reivindicação 16, em que os compostos são (S,R)-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-2-[(R,S)-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3- (6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-acetamida ou (R)-2-(4-flúor-fenil)-/V-metil-2-[(S)-1 -(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propilamino]-acetamida.
18. Processo para preparação de compostos de Fórmula I, cujo processo compreende clivar o grupo éster no composto de Fórmula <formula>formula see original document page 232</formula> em que R3 é aiquiia inferior sob condições básicas aquosas e converter o ácido correspondente com uma amina de Fórmula NHR4R5 sob condições de acoplamento à aminoamide de Fórmula <formula>formula see original document page 233</formula> em que os substituintes são como acima descrito, e se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
19. Composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, seja preparado por um processo reivindicado de acordo com a reivindicação 17, ou por um método equivalente.
20. Medicamento contendo um ou mais compostos de Fórmula I e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
21. Medicamento como reivindicado de acordo com a reivindicação 19, para o tratamento de distúrbios do sono incluindo apneia do sono, narcolepsia, insônia, parassonia, síndrome da dessincronose, distúrbios dos ritmos circadianos, síndrome das pernas inquietas, distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos incluindo ansiedade, depressão, depressão maníaca, distúrbios obsessivos compulsivos, neurose afetiva, neurose depressiva, neurose de ansiedade, distúrbio de humor, delírio, distúrbio de ataque de pânico, distúrbios de estresse pós-traumático, disfunção sexual, esquizofrenia, psicose, distúrbios cognitivos, doenças de Alzheimer e Parkinson, demência, retardo mental, discinesias tais como doença de Huntington e Síndrome de Tourette, vícios, ânsias associadas com abuso de droga, distúrbios de crise epilética, epilepsia, doenças metabólicas tais como obesidade, diabetes, distúrbios alimentares incluindo anorexia e bulimia, asma, hemicrania, dor de cabeça, dor neuropática, distúrbios do sono associados com distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, dor neuropática, sensibilidade realçada ou exagerada à dor tal como hiperalgesia, causalgia, e alodinia, dor aguda, dor de queimadura, dor nas costas, síndrome de dor regional complexa I e II, dor artrítica, dor pós-acidente vascular cerebral, dor pós-operatória, neuralgia, dor associada com Infecção de HIV1 dor pós-quimioterapia, sintomas extrapiramidais induzidos por antipsicóticos ou síndrome do intestino irritável.
22. Medicamento como reivindicado de acordo com a reivindicação 20, para o tratamento de distúrbios do sono, em que the distúrbios do sono são apneia do sono, narcolepsia, insônia, parassonia, síndrome da dessincronose e distúrbios do sono associados com doenças neuropsiquiátricas
23. Uso de composto de Fórmula I como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do sono incluindo apneia do sono, narcolepsia, insônia, parassonia, síndrome da dessincronose, distúrbios dos ritmos circadianos, síndrome das pernas inquietas, distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos incluindo ansiedade, depressão, depressão maníaca, distúrbios obsessivos compulsivos, neurose afetiva, neurose depressiva, neurose de ansiedade, distúrbio de humor, delírio, distúrbio de ataque de pânico, distúrbios de estresse pós-traumático, disfunção sexual, esquizofrenia, psicose, distúrbios cognitivos, doenças de Alzheimer e Parkinson, demência, retardo mental, discinesias tais como doença de Huntington e Síndrome de Tourette, vícios, ânsias associadas com abuso de droga, distúrbios de crise epilética, epilepsia, doenças metabólicas tais como obesidade, diabetes, distúrbios alimentares incluindo anorexia e bulimia, asma, hemicrania, dor de cabeça, dor neuropática, distúrbios do sono associados com distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, dor neuropática, sensibilidade realçada ou exagerada à dor tal como hiperalgesia, causalgia, e alodinia, dor aguda, dor de queimadura, dor nas costas, síndrome de dor regional complexa I e II, dor artrítica, dor pós-acidente vascular cerebral, dor pós-operatória, neuralgia, dor associada com Infecção de HIV, dor pós-quimioterapia, sintomas extrapiramidais induzidos por antipsicóticos ou síndrome do intestino irritável.
24. Uso de composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 22, em que os distúrbios do sono são apneia do sono, narcolepsia, insônia, parassonia, síndrome da dessincronose, distúrbios dos ritmos circadianos ou distúrbios do sono associados com doenças neurológicas,
25. Invenção como anteriormente descrita aqui.
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