ES2248341T3 - Inhibidores de la serinproteasa. - Google Patents
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Abstract
Un inhibidor de serinproteasa de **fórmula** en la que R2 representa (i) fenilo que está opcionalmente sustituido en las posiciones 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido, alquilhidrazido, amino, ciano, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, acilamino, tri- o difluorometoxi, carboxi, aciloxi, MeSO2- o R1, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio; (ii)naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R1j, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio; o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Description
Inhibidores de la serinproteasa.
Esta invención se refiere a compuestos que son
inhibidores de serinproteasas y a composiciones farmacéuticas de los
mismos, y a su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
Las serinproteasas son un grupo de enzimas
proteolíticas que tienen un mecanismo catalítico común caracterizado
por un residuo de Ser particularmente reactivo. Los ejemplos de
serinproteasas incluyen tripsina, triptasa, quimotripsina,
elastasa, trombina, plasmina, calicreína, complemento C1, proteasa
acrosómica, proteasa lisosómica, coconasa, proteasa
\alpha-lítica, proteasa A, proteasa B,
serincarboxipeptidasa II, subtilisina, uroquinasa, factor VIIa,
factor IXa y factor Xa. Las serinproteasas se han investigado
extensamente durante un periodo de varias décadas, y el valor
terapéutico de los inhibidores de serinproteasas es bien
conocido.
Los inhibidores de serinproteasas desempeñan un
papel importante en la regulación de una amplia variedad de procesos
fisiológicos, incluyendo coagulación, fibrinólisis, fertilización,
desarrollo, malignidad, modelización neuromuscular e inflamación. Es
bien conocido que estos compuestos inhiben una variedad de proteasas
en circulación, así como proteasas que son activadas o liberadas en
tejido. Se está haciendo también evidente que los inhibidores de
serinproteasas inhiben procesos celulares críticos, tales como
adhesión, migración, producción de radicales libres y apoptosis.
Además, los experimentos animales indican que los inhibidores de
serinproteasas, variantes o células que expresan inhibidores de
serinproteasas administrados por vía intravenosa proporcionan un
efecto protector frente a la lesión de tejido.
Se ha predicho también que los inhibidores de
serinproteasas tengan usos beneficiosos potenciales en el
tratamiento de enfermedades en una amplia variedad de áreas
clínicas, tales como oncología, neurología, hematología, medicina
pulmonar, inmunología, inflamación y enfermedades infecciosas.
En particular, los inhibidores de serinproteasas
pueden ser beneficiosos en el tratamiento de enfermedades
trombóticas, asma, enfisema, cirrosis, artritis, carcinoma,
melanoma, reestenosis, ateroma, traumatismo, shock y lesión por
reperfusión.
Por tanto, por ejemplo, un inhibidor del factor
Xa tiene valor como agente terapéutico como anticoagulante, por
ejemplo, en el tratamiento y la prevención de trastornos
trombóticos. El uso de un inhibidor del factor Xa como
anticoagulante es deseable a la vista de la selectividad de su
efecto. Muchos anticoagulantes aprobados clínicamente se han
asociado a eventos adversos debido a la naturaleza no específica de
sus efectos sobre la cascada de coagula-
ción.
ción.
Además, existen asociaciones bien conocidas de
deficiencia de inhibidor de proteasa \alpha1 con enfisema y
cirrosis, y de deficiencia de inhibidor de esterasa C1 con
angioedema.
Se ha encontrado ahora que ciertos compuestos
aromáticos que portan cadenas laterales lipófilas voluminosas son
particularmente eficaces como inhibidores de serinproteasas,
especialmente proteasas con bolsas de especificidad P1 cargadas
negativamente, y lo más especialmente la serinproteasa trombina, y
lo más importantemente el factor Xa. Los inhibidores del factor Xa
de esta invención son potencialmente útiles para la profilaxis o el
tratamiento de trastornos trombóticos tales como, entre otros,
trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, isquemia
miocárdica, infarto de miocardio y trombosis cerebral.
Potencialmente tienen beneficio en el tratamiento de cierre agudo
de vasos asociado a terapia trombolítica y reestenosis, por ejemplo,
después de angioplastia coronaria transluminal o injerto de bypass
de arterias coronarias o periféricas, y en el mantenimiento de la
permeabilidad de acceso vascular en pacientes con hemodiálisis a
largo plazo.
Los inhibidores del factor Xa de esta invención
pueden formar parte beneficiosamente de una terapia de combinación
con un anticoagulante con un modo de acción diferente o con un
agente trombolítico.
Se ha reseñado en los documentos WO 99/11658 y WO
99/11657 que ciertos derivados de benzamidina y aminoisoquinolina
que portan una cadena lateral lipófila voluminosa son excelentes
inhibidores de serinproteasas. Desgraciadamente, se ha encontrado
desde entonces que los compuestos de benzamidina del documento WO
99/11658 demuestran en general una pobre biodisponibilidad oral.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que
ciertos otros compuestos aromáticos muestran también actividad
inhibidora frente a serinproteasas, en particular factor Xa, a pesar
de la falta de la funcionalidad amidino o
1-aminoisoquinolina que se creía anteriormente
crucial para la actividad como inhibidor del factor Xa. Muchos de
estos compuestos poseen también otros rasgos estructurales que los
distinguen adicionalmente de los compuestos de los documentos WO
99/11658 y WO 99/11657.
Cuando se han ensayado compuestos de la
invención, han demostrado generalmente una biodisponibilidad oral
superior en comparación con las benzamidinas dadas a conocer en el
documento WO 99/11658. También se ha encontrado que los compuestos
de la invención actúan excelentemente en el ensayo de tiempo de
protrombina (PT) cuando se comparan con aminoisoquinolinas de
actividad de factor Xa y estructura similares. El ensayo PT es un
ensayo de coagulación, y es ampliamente aceptado que los inhibidores
del factor Xa de acción directa que actúan bien en el ensayo de PT
es más probable que sean buenos antitrombóticos.
En el documento WO 99/09053, se dan a conocer
ciertos compuestos de 2-aminobenzamida como
potenciales antagonistas de receptor de motilina, y en el documento
US 3268513 se sugieren compuestos de
2-aminobenzamida similares como potenciales agentes
antibacterianos. Sin embargo, los nuevos compuestos de la presente
invención no se han sugerido antes como potenciales inhibidores de
serinproteasas.
El documento WO99/25686 da a conocer ciertos
derivados de amina cíclica que inhiben la acción de quimioquinas.
Uno de los compuestos, identificado como el compuesto número 2099,
es la
4-[(3-etoxibenzoil-D,L-fenilglicinil)aminometil]-1-[4-clorobencil]piperidina.
Por tanto, vista desde un aspecto, la invención
proporciona un compuesto inhibidor de serinproteasa de fórmula
(I)
en la
que
R_{2} representa
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en
las posiciones 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido,
alquilhidrazido, amino, ciano, haloalquilo, alquiltio, alquenilo,
alquinilo, acilamino, tri- o difluorometoxi, carboxi, aciloxi,
MeSO_{2}^{-} o R^{1}, y opcionalmente sustituido en la
posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi,
alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o
alquiltio;
(ii) naft-2-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi,
haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo,
alquinilo o R_{1j}, y opcionalmente sustituido en la posición 3
con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido,
aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(iii)
isoquinolin-7-ilo,
indol-5-ilo,
indol-6-ilo,
indazol-5-ilo,
indazol-6-ilo,
benzotiazol-6-ilo o
benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente
sustituidos en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo,
ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o
R_{1j};
(iv)
bencimidazol-5-ilo o
benzotiazol-6-ilo opcionalmente
sustituidos en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o
tien-3-ilo opcionalmente sustituidos
en la posición 4 ó 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano,
nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o
R_{1};
(vi) 3,4-metilendioxifenilo,
2,3-dihidroindol-6-ilo,
3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo
o
1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii)
benzotiazol-2-ilo,
imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo
o
tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii)
pirazol-2-ilo opcionalmente
sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo,
ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o
R_{1};
(ix) pirid-2-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi,
haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo,
alquinilo o R_{1};
(x) pirid-3-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 6 con halo, haloalcoxi,
haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo,
alquinilo o R_{1};
(xi)
benzofur-2-ilo opcionalmente
sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo,
carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la
posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro,
amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xii) indol-2-ilo
opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con
alquilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con halo,
haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio,
alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xiii)
indol-6-ilo sustituido en la
posición 5 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi,
alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio, y
opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo, haloalcoxi,
haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo,
alquinilo o R_{1j}; o
(xiv)
benzo[b]tiofen-2-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo,
alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y
en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano,
nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o
R_{ij};
con la condición de que R_{2} no pueda ser
aminoisoquinolilo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo,
alquilaminoalquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilamino, carboxi,
carboximetilo, amido (CONH_{2}) o amidometilo;
R_{1j} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo,
alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alquilamino, carboxilo, carboximetilo, amido (CONH_{2}) o
amidometilo;
X-X- es CONH-;
Y es CH;
Cy es un grupo fenilo, piridilo, tienilo,
tiazolilo, naftilo, piperidinilo, furanilo, pirrolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo o cicloalquilo
opcionalmente sustituido con R_{3a}, o un grupo fenilo sustituido
con R_{3i}X_{i}, en la que X_{i} es un enlace, O, NH o
CH_{2} y R_{3i} es fenilo, piridilo o pirimidinilo
opcionalmente sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} se selecciona de hidrógeno,
hidroxilo, alcoxi, aralquiloxi, carboxialcoxi, alquilo,
alquilaminoalquilo, hidroximetilo, carboxi, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminometilo, CONH_{2},
CH_{2}CONH_{2}, alcanoil (1-6C)amino,
alcoxicarbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio,
alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilsulfonamido,
alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi, haloalquilo, un
grupo de fórmula
-C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la
que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, o junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un grupo
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo o morfolino); y
-OCH_{2}O-, que está unido a dos átomos de
anillo adyacentes en Cy;
L es CONH, CH_{2}NHCO, CONHCH_{2},
CONHCH_{2}CH_{2} o CON(Me)CH_{2}; y
Lp(D)_{n} es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
q es 1 ó 2;
R_{s} es -CHR_{e}R_{f} o
CH_{2}-CHR_{e}R_{f};
CHR_{e}R_{f} es cicloalquilo
(3-6C) que porta un sustituyente hidroximetilo en
la posición 3 ó 4;
r es 1 ó 2;
X_{a} es CH y X_{b} es N;
s, t y u son cada uno 0 ó 1;
L_{a} es un enlace o C=O;
L_{b} se selecciona de un enlace simple, C=O, O
y NR_{1e}, en la que R_{1e} es hidrógeno o alquilo
(1-6C);
G es alcano (1-6C)diilo;
y
R_{10} es alquilo (1-6C),
cicloalquilo (3-6C) [que está no sustituido o
sustituido con alquilo (1-6C)], indanilo, piridilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, fenilo [que está no
sustituido o sustituido con uno o dos grupos R_{3} [siendo
R_{3} hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo
(1-6C), alquil
(1-6C)aminoalquilo (1-6C),
alcanoílo (1-6C), hidroxialquilo
(1-6C), carboxi, carboxialquilo
(1-5C), alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloximetoxicarbonilo,
aminometilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo
(1-5C), metilamino, dimetilamino, etilamino,
formilamino, acetilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol,
alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, triazolilo,
imidazolilo, tetrazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo, tiazolilo,
alquiltiazolilo, alquiloxazolilo, oxazolilo, alquilsulfonamido,
alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi o haloalquilo]),
pirrolinilo o un grupo de fórmula:
en la que v es 1, 2 ó 3, uno de
X_{c} y X_{d} es N y el otro es CH o N (a condición de que
cuando v es 1, X_{c} y X_{d} no sean ambos N), y R_{11} es
hidrógeno, alquilo (1-6C) o cuando X_{d} es CH,
hidroxialquilo (1-6C), a condición de que cuando t
es 0, la suma de s y u sea 1; y cuando X_{c} es N, L_{b} sea un
enlace o C=O y t sea 1, y cuando
(L_{a})_{s}-(G)_{t}-(L_{b})_{u}
representa un grupo alquilo y X_{c} representa N, el grupo
alquilo contenga al menos dos átomos de carbono de
cadena;
o R_{10} es hidrógeno y s, t y u son cada uno
0;
o el compuesto de fórmula (I) que es
[4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-dimetilaminofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
o
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-etoxicarbonilmetoxifenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina;
pero excluyendo el
compuesto 4-[(3-etoxibenzoil-D,L-fenilglicinil)aminometil]-1-[4-clorobencil]piperidina;
compuesto 4-[(3-etoxibenzoil-D,L-fenilglicinil)aminometil]-1-[4-clorobencil]piperidina;
o una sal fisiológicamente aceptable del
mismo.
El compuesto de fórmula (I) que es
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
se dio a conocer específicamente en una solicitud anterior de la que
esta solicitud reivindica prioridad, pero está fuera de la
definición general de otros compuestos de fórmula (I), puesto que
esta definición general no permite que R_{3a} sea
trifluorometiltio.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
inhibidor de serinproteasa de fórmula (I)
en la
que:
R_{2}, R_{1}, R_{1j}, X-X e
Y son como se definen anteriormente en la presente memoria,
Cy es un grupo fenilo, piridilo, tienilo,
tiazolilo, naftilo, piperidinilo o cicloalquilo opcionalmente
sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo,
metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, carboxi,
metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo,
dimetilaminocarbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2},
acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino,
terc-butoxicarbonilamino, amino, fluoro, cloro, ciano,
nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
metilsulfenilo, metilsulfonilamido, etilsulfonilamido,
metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo,
trifluorometoxi y trifluorometilo;
L es CONH, CH_{2}NHCO, CONHCH_{2} y
Lp(D)_{n} es de fórmula
en la
que:
r es 1 ó 2;
X_{a} es CH y X_{b} es N;
s, t y u son cada uno 0 ó 1;
L_{a} es un enlace o C=O;
L_{b} se selecciona de un enlace simple, C=O, O
y NR_{1e}, en la que R_{1e} es hidrógeno o alquilo
(1-6C);
G es alcano (1-6C)diilo;
y
R_{10} es alquilo (1-6C),
cicloalquilo (3-6C) [que está no sustituido o
sustituido con alquilo (1-6C)], indanilo, piridilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, fenilo [que está no
sustituido o sustituido con uno o dos grupos R_{3} [siendo
R_{3} hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo
(1-6C), alquil
(1-6C)aminoalquilo (1-6C),
alcanoílo (1-6C), hidroxialquilo
(1-6C), carboxi, carboxialquilo
(1-5C), alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloximetoxicarbonilo,
aminometilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo
(1-5C), metilamino, dimetilamino, etilamino,
formilamino, acetilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol,
alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, triazolilo,
imidazolilo, tetrazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo, tiazolilo,
alquiltiazolilo, alquiloxazolilo, oxazolilo, alquilsulfonamido,
alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi o haloalquilo]),
pirrolinilo o un grupo de fórmula:
en la que v es 1, 2 ó 3, uno de
X_{c} y X_{d} es N y el otro es CH o N, a condición de que
cuando v es 1, X_{c} y X_{d} no sean ambos N, y R_{11} es
hidrógeno, alquilo (1-6C) o cuando X_{d} es CH,
hidroxialquilo (1-6C), a condición de que cuando t
es 0, la suma de s y u sea 1; cuando X_{c} es N, L_{b} sea un
enlace o C=O y t sea 1, y cuando
(L_{a})_{s}-(G)_{t}-(L_{b})_{u}
representa un grupo alquilo y X_{c} representa N, el grupo
alquilo contiene al menos dos átomos de carbono de cadena; pero
excluyendo el compuesto
4-[(3-etoxibenzoil-D,L-fenilglicinil)aminometil]-1-[4-clorobencil]piperidina;
o una sal fisiológicamente aceptable del
mismo.
En los compuestos de la invención, el átomo alfa
de carbono tiene preferiblemente la conformación que sería el
resultado de la construcción a partir de un
D-\alpha-aminoácido
NH_{2}-CH(Cy)-COOH, en el
que el NH_{2} representa parte de X-X. Se
apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma
racémica o quiral, y que el isómero D preferido puede administrarse
en una mezcla racémica con el isómero L o solo.
En los compuestos de la invención, a menos que se
indique otra cosa, los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo o
restos alquileno contienen preferiblemente hasta 6 carbonos, por
ejemplo C_{1-6} o C_{1-3}; los
grupos cíclicos tienen preferiblemente tamaños de anillo de 3 a 8
átomos; y los grupos multicíclicos condensados contienen
preferiblemente 8 a 16 átomos de anillo.
Se apreciará que las condiciones en la definición
de Lp excluyen los compuestos que tienen dos heteroátomos unidos
directamente entre sí o separados por un grupo alquilo que tiene
sólo un átomo de carbono en la cadena.
r es preferiblemente 2.
El grupo de engarce (X-X) del
grupo R_{2} con el átomo alfa es -CONH-.
El átomo alfa (Y) es un grupo CH.
Los compuestos preferidos que comprenden este
grupo son aquellos en que Lp(D)_{n} es de
fórmula
en la
que:
q es 1 ó 2,
R_{s} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{c}-R_{c}, -CHR_{e}R_{f}
o -CH_{2}CHR_{e}R_{f} [c es 0, 1 ó 2, en las que R_{c} es
piridilo o fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente
fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2},
metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfonilamino,
metoxi o metilsulfonilo] y R_{e} y R_{f} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es
cicloalquilo (3-6C) (que puede portar un
sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó 4, a
condición de que el sustituyente no esté unido al grupo CH que está
unido a L), tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
pirrolidinilo (que puede portar un sustituyente
1-metilo), piperidinilo (que puede portar un
sustituyente 1-metilo) (a condición de que los
anillos de tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo
y piperidinilo no estén unidos al grupo
piperidin-1,4-diilo a través de un
átomo de nitrógeno de anillo o un átomo de carbono de anillo
adyacente a un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno de anillo) o
indan-2-ilo].
Preferiblemente, R_{s} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{c}-R_{c} o
-CHR_{e}R_{f}, [c es 0 ó 1; en la que R_{c} es piridilo o
fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente fluoro, cloro,
metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2}, metilaminosulfonilo,
dimetilaminosulfonilo, metilsulfonilamino, metoxi o metilsulfonilo)
y R_{e} y R_{f} son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es cicloalquilo
(3-6C) (que puede portar un sustituyente metilo,
etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó 4, a condición de que el
sustituyente no esté unido al grupo CH que está unido a L),
tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-4-ilo,
piperidin-4-ilo (que puede portar
un sustituyente 1-metilo)].
Preferiblemente, R_{s} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{c}-R_{c} o
-CHR_{e}R_{f}, [c es 0 ó 1; en la que R_{c} es piridilo o
fenilo y R_{e} y R_{f} son independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es
cicloalquilo (3-6C),
tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-4-ilo,
piperidin-4-ilo (que puede portar un
sustituyente 1-metilo)].
En los compuestos de la invención, L es CONH,
CH_{2}NHCO, CONHCH_{2}, CONHCH_{2}CH_{2} o
CON(Me)CH_{2}.
L es preferiblemente CONH, CH_{2}NHCO o
CONHCH_{2}.
En otro aspecto, L es CONHCH_{2}.
En aún otro aspecto, L es CH_{2}NHCO.
Son ejemplos de valores para G: CH_{2},
(CH_{2})_{2} y (CH_{2})_{3}.
Son ejemplos de valores para R_{11}: hidrógeno,
metilo, etilo o 2-propilo, o cuando X_{d} es CH,
hidroximetilo.
Son ejemplos de valores particulares para
R_{3}:
hidrógeno,
hidroxilo;
para alcoxi: metoxi o etoxi;
para alquilo (1-6C): metilo,
etilo, propilo, 2-propilo, butilo,
2-butilo, terc-butilo, pentilo,
2-pentilo o 3-pentilo;
para alquil
(1-6C)aminoalquilo (1-6C):
isopropilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo o
dimetilaminoetilo;
para alcanoílo (1-6C):
acetilo;
para hidroxialquilo (1-6C):
hidroximetilo o hidroxietilo;
carboxi; carboxialquilo
(1-5C);
para alcoxialquilo: metoximetilo;
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo;
para alquilaminocarbonilo: metilaminocarbonilo o
dimetilaminocarbonilo;
aminometilo, aminocarbonilo,
aminocarbonilalquilo (1-5C);
metilamino, dimetilamino, etilamino,
formilamino;
acetilamino;
amino;
para halo: fluoro o cloro;
ciano;
nitro;
tiol;
para alquiltio: metiltio;
para alquilsulfonilo: metilsulfonilo,
etilsulfonilo o isopropilsulfonilo;
para alquilsulfenilo: metilsulfenilo;
para triazolilo:
1,2,4-triazol-2-ilo,
1,2,4-triazol-4-ilo
o
1,2,3-triazol-4-ilo;
para
imidazolilo:1,3-imidazol-1-ilo
o
1,3-imidazol-4-ilo;
para tetrazolilo: tetrazol-1-ilo o
tetrazol-5-ilo;
para alquilsulfonamido: metilsulfonamido,
etilsulfonamido o propilsulfonamido;
para alquilaminosulfonilo: metilaminosulfonilo,
etilaminosulfonilo o propilaminosulfonilo;
aminosulfonilo;
para haloalcoxi: trifluorometoxi; y
para haloalquilo: trifluorometilo o
triclorometilo.
Preferiblemente, R^{3} se selecciona de
hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo,
2-propilo, butilo, 2-butilo,
terc-butilo, pentilo, 2-pentilo,
3-pentilo, isopropilaminometilo, dimetilaminometilo,
dietilaminometilo, dimetilaminoetilo, acetilo, hidroximetilo,
hidroxietilo, carboxi, carboxialquilo (1-5C),
metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo,
dimetilaminocarbonilo, aminometilo, aminocarbonilo,
aminocarbonilalquilo (1-5C), metilamino,
dimetilamino, etilamino, formilamino, acetilamino, amino, fluoro,
cloro, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, metilsulfenilo,
1,2,4-triazol-2-ilo,
1,2,4-triazol-4-ilo,
1,2,3-triazol-4-ilo,
1,3-imidazol-1-ilo,
1,3-imidazol-4-ilo,
tetrazol-1-ilo,
tetrazol-5-ilo,
metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo,
aminosulfonilo, trifluorometoxi, trifluorometilo y
triclorometilo.
Son ejemplos de valores particulares para
R_{1e} hidrógeno y alquilo (1-6C), tales como
metilo o etilo.
Son ejemplos de valores para R_{10}:
para alquilo (1-6C): metilo,
etilo, 2-propilo y 3-pentilo;
para cicloalquilo (3-6C) que está
no sustituido o sustituido con alquilo (1-6C):
ciclopentilo, 3-metilciclopentilo, ciclohexilo y
4-metilciclohexilo;
para indanilo: 2-indanilo;
para piridilo:
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo y
pirid-4-ilo;
para tetrahidropiranilo:
tetrahidropiran-4-ilo;
para tetrahidrotiopiranilo:
tetrahidrotiapiran-4-ilo;
para fenilo que está no sustituido o sustituido
con uno o dos grupos R_{3}: fenilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 2-(metiltio)fenilo,
2-etilfenilo, 2-metoxifenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
2-metanosulfonilfenilo,
3-metanosulfonilfenilo,
4-metanosulfonilfenilo,
4-fluoro-2-metanosulfonilfenilo,
4-amino-2-metanosulfonilfenilo,
4-amido-2-metanosulfonilfenilo,
4-nitro-2-metanosulfonilfenilo,
2-aminosulfonifenilo,
2-metilaminosulfonilfenilo,
2-dimetilaminosulfonilfenilo,
2-metilsulfonilaminofenilo,
2-carboxamidofenilo y
2-acetamidofenilo;
para pirrolinilo:
pirrolin-1-ilo; y
para un grupo de fórmula
piperidin-1-ilo,
4-metilpiperidin-1-ilo,
piperidin-4-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-(2-propil)piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
3-metilpirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
1-metilpirrolidin-3-ilo,
1-(2-propil)pirrolidin-3-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
1-etilpiperazin-4-ilo,
1-(2-propil)piperazin-4-ilo,
hexahidro-1,4-diazapin-1-ilo
y
4-metilhexahidro-1,4-diazapin-1-ilo.
Otro subgrupo de compuestos de fórmula I es aquel
en el que -L-Lp(D)_{n} es
en la
que
q es 1 ó 2
s es 0 ó 1; y
R_{s} es
-(CH_{2})_{c}-R_{c}, -CHR_{e}R_{f}
o -CH_{2}CHR_{e}R_{f} [en la que c es 1 ó 2, R_{c} es
piridilo o fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente
fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2},
metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfonilamino,
metoxi o metilsulfonilo] y R_{e} y R_{f} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f}
es ciclopentilo (que puede portar un sustituyente metilo, etilo o
hidroximetilo en la posición 3 ó 4), ciclohexilo (que puede portar
un sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó
4), tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-4-ilo,
pirrolidin-3-ilo (que puede portar
un sustituyente 1-metilo),
piperidin-4-ilo (que puede portar un
sustituyente 1-metilo) o
indan-2-ilo].
Preferiblemente, R_{s} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{c}-R_{c} o
-CHR_{e}R_{f}. [c es 0 ó 1; en la que R_{c} es piridilo o
fenilo, y R_{e} y R_{f} son independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es
cicloalquilo (3-6C),
tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-4-ilo,
pirrolidin-3-ilo (que puede portar
un sustituyente 1-metilo),
piperidin-4-ilo (que puede portar
un sustituyente 1-metilo) o
indan-2-ilo].
Más preferiblemente, R_{s} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{c}-R_{c} o
-CHR_{e}R_{f} [en la que c es 0; R_{c} es piridilo y R_{e} y
R_{f} son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es cicloalquilo
(3-6C),
tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-4-ilo,
pirrolidin-3-ilo, (que puede portar
un sustituyente 1-metilo) o
piperidin-4-ilo (que puede portar
un sustituyente 1-metilo).
Aún más preferiblemente, R_{s} se selecciona
de: hidrógeno, metilo, etilo,
prop-2-ilo,
but-2-ilo,
pent-3-ilo,
hept-4-ilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclohexilmetilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-4-ilo, fenilo,
bencilo, pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
pirid-3-ilmetilo,
pirid-4-ilmetilo e
indan-2-ilo.
Más especialmente, Lp(D)_{n} es
1-(pirid-4-il)piperidin-4-ilo
o
1-fenilpiperidin-4-ilo.
Preferiblemente, q es 2.
Preferiblemente, s es 1.
Preferiblemente, el grupo lipofílico Lp se
selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R_{3} es como se define anteriormente en la
presente memoria;
m representa 0 ó 1.
Cuando R_{3} está presente como sustituyente en
un anillo aromático, se selecciona preferiblemente de hidrógeno,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
alquilaminocarbonilo, amino, amido, alcoxicarbonilo, acetilamino,
cloro, fluoro, ciano, metoxi, etoxi, nitro, hidroxi,
alquilsulfonilamino, triazolilo y tetrazolilo.
Cuando R_{3} está presente como sustituyente en
un anillo saturado, se selecciona preferiblemente de hidrógeno,
hidroxi, amino, alcoxi (1-3C), hidroxialquilo
(1-3C), alquilo (1-3C), carboxi,
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
\newpage
Más preferiblemente, Lp(D)_{n} se
selecciona de una de las siguientes fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que m representa 0 ó
1.
\newpage
Por ejemplo, los grupos lipofílicos específicos
incluyen
Otro ejemplo específico de un grupo lipofílico es
el de fórmula:
El grupo cíclico (Cy) unido al carbono alfa es un
grupo fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, piperidinilo,
furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo o cicloalquilo
opcionalmente sustituido con R_{3a}, o un grupo fenilo sustituido
con R_{3i}X_{i}, en la que X_{i} es un enlace, O, NH o
CH_{2} y R_{3i} es fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente
sustituido con R_{3a}.
Cuando Cy representa un grupo fenilo sustituido
con R_{3a}, está preferiblemente sustituido con R_{3a} en la
posición 2.
El grupo cíclico (Cy) unido al carbono alfa es
más preferiblemente un fenilo, piridilo (tal como
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo o
pirid-4-ilo), tienilo (tal como
tien-2-ilo o
tien-3-ilo), tiazolilo (tal como
tiazol-2-ilo,
tiazol-4-ilo o
tiazol-5-ilo), naftilo (tal como
naft-1-ilo), piperidinilo (tal como
piperidin-4-ilo) o cicloalquilo, tal
como un grupo ciclohexilo, opcionalmente sustituidos con
R_{3a}.
Son ejemplos de valores particulares para
R_{3a}:
hidrógeno;
hidroxilo;
alcoxi, tal como metoxi o etoxi; aralquiloxi, tal
como benciloxi; carboxialcoxi, tal como carboximetoxi;
alquilo, tal como metilo o etilo;
alquilaminoalquilo, tal como metilaminometilo o
dimetilaminometilo;
hidroximetilo; carboxi;
para alcoxialquilo: metoximetilo;
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo;
para alcoxiaminocarbonilo: metilaminocarbonilo o
dimetilaminocarbonilo;
aminometilo; CONH_{2}; CH_{2}CONH_{2};
alcanoil (1-6C)amino, tal
como acetilamino;
para alcoxicarbonilamino: metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino o terc-butoxicarbonilamino;
amino;
para halo: fluoro o cloro;
ciano;
nitro;
tiol;
para alquiltio: metiltio;
para alquilsulfonilo: metilsulfonilo o
etilsulfonilo:
para alquilsulfenilo: metilsulfenilo;
para alquilsulfonamido: metilsulfonilamido o
etilsulfonilamido;
para alquilaminosulfonilo: metilaminosulfonilo o
etilaminosulfonilo;
aminosulfonilo;
para haloalcoxi: trifluorometoxi;
para haloalquilo: trifluorometilo;
para un grupo de fórmula
-C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la
que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, metilo, etilo o, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo o morfolino,
-CONH_{2}, -CONHMe, -CON(Me)_{2},
-C(S)NH_{2}, -C(S)NHMe,
-C(S)N(Me)_{2},
pirrolidin-1-ilcarbonilpiperidin-1-ilcarbonilo
o morfolinocarbonilo; y
-OCH_{2}O- que está unido a dos átomos de
anillo adyacentes en Cy.
Preferiblemente, X^{3} es O.
Los ejemplos de valores más específicos para
R_{3a} incluyen hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo,
etilo, hidroximetilo, carboxi, metoximetilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo,
aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, acetilamino,
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino,
terc-butoxicarbonilamino, amino, fluoro, cloro, bromo,
ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
metilsulfenilo, metilsulfonilamido, etilsulfonilamido,
metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo,
trifluorometoxi, trifluorometilo, -OCH_{2}O- (que está unido a dos
átomos de anillo adyacentes en Cy) y
-C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la
que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, metilo o etilo o, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo o morfolino).
Más ejemplos de valores específicos para R_{3a}
incluyen hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo,
hidroximetilo, carboxi, metoximetilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo,
aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, acetilamino,
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino,
terc-butoxicarbonilamino, amino, fluoro, cloro, ciano, nitro,
tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilsulfenilo,
metilsulfonilamido, etilsulfonilamido, metilaminosulfonilo,
etilaminosulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometoxi y
trifluorometilo.
Preferiblemente, R_{3a} es hidrógeno,
hidroxilo, metoxi, metilo, amino, fluoro, cloro, etilsulfonilamino,
amido o metilaminocarbonilo.
Preferiblemente, Cy se selecciona de:
en las
que:
X' se selecciona de O, S y NMe;
X'' se selecciona de O y S;
X''' se selecciona de O, S, NH y NMe;
Y' se selecciona de hidrógeno, amino y
metilo;
R_{o} se selecciona de hidrógeno, metilo,
fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y
metilsulfonilo;
R_{m} se selecciona de hidrógeno, metilo,
fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo,
metilsulfonilo, carboxi, metoxicarbonilo y un grupo de fórmula
-C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la
que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, metilo o etilo o, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo o morfolino);
R_{p} se selecciona de hidrógeno y fluoro;
o
R_{o} y R_{m} o R_{m} y R_{p} forman un
grupo -OCH_{2}O-; o
R_{o} y R_{m}, junto con el anillo la que
están unidos, forman un anillo arilo o heteroarilo de 5 ó 6
miembros (conteniendo el anillo heteroarilo 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre);
uno de R_{o1} y R_{o2} es hidrógeno y el otro
es R_{o}.
Más preferiblemente, Cy se selecciona de fenilo
(opcionalmente sustituido con metilo, etilo,
prop-2-ilo, fenoxi, hidroxi, etoxi,
benciloxi, prop-2-iloxi, nitro,
amino, acetilamino, metilsulfonilamino, dimetilamino, cloro, metoxi,
trifluorometilo, metiltio, metilsulfonilo, terc-butiltio,
terc-butilsulfonilo, aminosulfonilo o carbamoílo), piridilo,
tienilo, furanilo, imidazolilo, tiazolilo (opcionalmente sustituido
con amino), naftilo, isoquinolinilo y quinolinilo.
Son ejemplos de valores para Cy: fenilo,
2-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
2-bromofenilo, 2-yodofenilo,
2-metilfenilo, 2-metoxifenilo,
2-etoxifenilo, 2-metiltiofenilo,
2-metilsulfonilfenilo, 2-terc-butiltiofenilo,
2-terc-butilsulfonilfenilo,
4-carbamoilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
2-trifluorometoxifenilo,
2-trifluorometiltiofenilo,
2-fenoxifenilo, 2-benciloxifenilo,
2-nitrofenilo, 2-aminofenilo,
2-acetilaminofenilo,
2-dimetilaminofenilo,
2-hidroxifenilo,
2-etoxicarbonilmetoxifenilo,
2-carboximetoxifenilo,
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
imidazol-2-ilo,
tiazol-2-ilo,
tiazol-4-ilo,
tiazol-5-ilo,
naft-1-ilo,
piperidin-4-ilo, ciclohexilo,
isoquinolin-5-ilo,
isoquinolin-8-ilo,
quinolin-5-ilo y
quinolin-8-ilo.
Aún más preferiblemente, Cy se selecciona de
fenilo, 2-clorofenilo,
2-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo,
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
imidazol-2-ilo,
tiazol-2-ilo,
tiazol-4-ilo,
tiazol-5-ilo, naftilo,
isoquinolin-5-ilo,
isoquinolin-8-ilo,
quinolin-4-ilo,
quinolin-5-ilo y
quinolin-8-ilo.
Aún más preferiblemente, Cy se selecciona de
fenilo, 2-clorofenilo,
2-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo,
pirid-2-ilo,
tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
imidazol-2-ilo,
tiazol-2-ilo,
tiazol-4-ilo,
tiazol-5-ilo y
quinolin-4-ilo.
Lo más preferiblemente, Cy se selecciona de
fenilo, 2-metoxifenilo,
4-carbamoilfenilo y
pirid-2-ilo.
Lo más preferiblemente, Cy es fenilo.
En los compuestos de la invención, R_{2}
representa:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en
la posición 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido,
alquilhidrazido, amino, ciano, haloalquilo, alquiltio, alquenilo,
alquinilo, acilamino, tri- o difluorometoxi, carboxi, aciloxi,
MeSO_{2}^{-} o R_{1}, y opcionalmente sustituido en la
posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi,
alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o
alquiltio;
(ii) naft-2-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi,
haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo,
alquinilo o R_{1j}, y opcionalmente sustituido en la posición 3
con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido,
aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(iii)
isoquinolin-7-ilo,
indol-5-ilo,
indol-6-ilo,
indazol-5-ilo,
indazol-6-ilo,
benzotiazol-6-ilo o
benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente
sustituidos en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo,
ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o
R_{1j};
(iv)
bencimidazol-5-ilo o
benzotiazol-6-ilo opcionalmente
sustituidos en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o
tien-3-ilo opcionalmente sustituidos
en la posición 4 ó 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano,
nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o
R_{1};
(vi) 3,4-metilendioxifenilo,
2,3-dihidroindol-6-ilo,
3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo
o
1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii)
benzotiazol-2-ilo,
imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo
o
tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii)
pirazol-2-ilo opcionalmente
sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo,
ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o
R_{1};
(ix) pirid-2-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi,
haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo,
alquinilo o R_{1};
(x) pirid-3-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 6 con halo, haloalcoxi,
haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo,
alquinilo o R_{1};
(xi)
benzofur-2-ilo opcionalmente
sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo,
carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio, y en la
posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro,
amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xii) indol-2-ilo
opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con
alquilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con halo,
haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio,
alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xiii)
indol-6-ilo sustituido en la
posición 5 con amino, hidroxi, halo (tal como fluoro o cloro),
alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo,
alcoxi o alquiltio, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con
halo (tal como cloro), haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro,
amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}; o
(xiv)
benzo[b]tiofen-2-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo,
alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y
en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano,
nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o
R_{1j}.
Son ejemplos de valores particulares para
sustituyentes que pueden estar presentes en R_{2}:
para halo: fluoro, cloro, bromo o yodo;
nitro;
tiol;
para haloalcoxi: difluorometoxi o
trifluorometoxi;
hidrazido;
para alquilhidrazido: metilhidrazido;
amino;
para haloalquilo: trifluorometilo:
para alquiltio: metiltio;
para alquenilo: vinilo;
para alquinilo: etinilo;
para acilamino: acetilamino;
carboxi;
para aciloxi: acetoxi;
hidroxi;
para alquilo: metilo o etilo;
amido (CONH_{2});
para aminoalquilo: aminometilo y
para alcoxi: metoxi o etoxi.
Preferiblemente, R_{2} está opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro,
amino, metilo, etilo y metoxi.
Son ejemplos de valores particulares para
R_{1}:
hidrógeno;
hidroxi;
para alcoxi: metoxi o etoxi;
alquilo, tal como metilo o etilo;
alquilaminoalquilo, tal como dimetilaminometilo; alcanoílo, tal como
acetilo;
para hidroxialquilo: hidroximetilo;
para alcoxialquilo: metoximetilo;
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo;
para alquilaminocarbonilo:
metilaminocarbonilo;
para alquilamino: metilamino, etilamino o
dimetilamino; carboxilo; carboximetilo; amido (CONH_{2}) o
amidometilo.
Son ejemplos de valores particulares para
R_{1j}:
hidrógeno;
hidroxi;
para alcoxi: metoxi o etoxi;
alquilo, tal como metilo o etilo; alcanoílo, tal
como acetilo;
para hidroxialquilo: hidroximetilo;
para alcoxialquilo: metoximetilo:
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo;
para alquilamino: metilamino, etilamino o
dimetilamino;
carboxilo; carboximetilo; amido (CONH_{2}) o
amidometilo.
En aún otro aspecto, R_{2} representa:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en
la posición 3 y/o 4 con fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro,
difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, ciano, trifluorometilo,
metiltio, vinilo, carboxi, acetoxi, MeSO_{2}^{-}, hidroxi,
metoxi, etoxi, metilo, metoxicarbonilo, metilamino, etilamino o
amido, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino,
hidroxi, fluoro, metoxicarbonilo o aminometilo (preferiblemente
fenilo sustituido en la posición 4 con cloro, amino, vinilo,
metilamino, metilo o metoxi, opcionalmente en la posición 3 con
amino o hidroxi y opcionalmente en la posición 6 con amino o
hidroxi);
(ii) naft-2-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 6 con hidroxi y
opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino o hidroxi;
(iii)
isoquinolin-7-ilo,
indol-5-ilo,
indol-6-ilo,
indazol-5-ilo,
indazol-6-ilo,
benzotiazol-6-ilo o
benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente
sustituidos en la posición 3 con cloro, bromo, amino, metilo o
metoxi (preferiblemente indol-6-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 3 con cloro, bromo, metilo o
metoxi);
(iv)
bencimidazol-5-ilo o
benzotiazol-6-ilo opcionalmente
sustituidos en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o
tien-3-ilo opcionalmente sustituidos
en la posición 4 ó 5 con metiltio, metilo o acetilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo,
2,3-dihidroindol-6-ilo,
3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo
o
1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii)
benzotiazol-2-ilo,
imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo
o
tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii)
pirazol-2-ilo sustituido en la
posición 5 con metilo;
(ix)
5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo o
6-cloropirid-3-ilo;
(xi)
benzofur-2-ilo,
5-clorobenzofur-2-ilo,
3-metilbenzofur-2-ilo,
5-metilbenzofur-2-ilo
o
6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii) indol-2-ilo
opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con
metilo, y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro,
cloro, bromo, metilo o metoxi;
(xiii)
indol-6-ilo sustituido en la
posición 5 con cloro, fluoro o hidroxi, y opcionalmente sustituido
en la posición 3 con cloro o metilo; o
(xiv)
benzo[b]tiofen-2-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 3 con fluoro, cloro o
metilo, y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro,
cloro, metilo, hidroxi o metoxi.
Son valores particulares para R_{2}:
(i) fenilo, 2-aminofenilo,
3-aminofenilo,
2-amino-4-fluorofenilo,
2-amino-4-clorofenilo,
2-amino-4-nitrofenilo,
2-amino-4-metilfenilo,
3,4-diaminofenilo,
3-amino-4-fluorofenilo,
3-amino-4-clorofenilo,
3-amino-4-bromofenilo,
3-amino-4-hidroxifenilo,
3-amino-4-carboximetilfenilo,
3-amino-4-metilfenilo,
3-amino-4-metoxifenilo,
2-fluorofenilo,
4-fluoro-3-cianofenilo,
3-clorofenilo,
3-cloro-4-hidroxifenilo,
4-clorofenilo,
4-cloro-2-hidroxifenilo,
4-cloro-3-hidroxifenilo,
4-cloro-3-metilfenilo,
4-cloro-3-metoxifenilo,
4-bromofenilo,
4-bromo-3-metilfenilo,
4-yodofenilo, 2-cianofenilo,
3-cianofenilo, 4-cianofenilo,
2-hidroxifenilo,
2-hidroxi-4-metoxifenilo,
3-hidroxifenilo,
3-hidroxi-4-metilfenilo,
2,4-dihidroxifenilo,
3,4-dihidroxifenilo,
3-hidroxi-4-metoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-metiltiofenilo,
4-metoxicarbonilfenilo,
4-acetoxifenilo,
4-metanosulfonilfenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
4-vinilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-etoxifenilo,
4-metoxi-3-clorofenilo,
4-metoxi-3-metilfenilo,
3-metilaminofenilo,
4-metilaminofenilo,
4-etilaminofenilo o
2-aminometilfenilo;
(ii) naft-2-ilo,
3-aminonaft-2-ilo,
3-hidroxinaft-2-ilo
o
6-hidroxinaft-2-ilo;
(iii)
isoquinolin-7-ilo,
indol-5-ilo,
indol-6-ilo,
3-cloroindol-6-ilo,
3-bromoindol-6-ilo,
3-metilindol-6-ilo,
3-metoxiindol-6-ilo,
indazol-5-ilo,
3-aminoindazol-5-ilo,
indazol-6-ilo,
benzotiazol-6-ilo,
3-aminobenzoisoxazol-5-ilo;
(iv)
bencimidazol-5-ilo,
2-aminobencimidazol-5-ilo
o benzotiazol-6-ilo;
(v) tien-2-ilo,
5-metiltien-2-ilo,
5-metiltiotien-2-ilo,
5-acetiltien-2-ilo
o tien-3-ilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo,
2,3-dihidroindol-6-ilo,
3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo
o
1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii)
benzotiazol-2-ilo,
imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo
o
tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii)
5-metilpirazol-2-ilo;
(ix)
5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo,
6-cloropirid-3-ilo;
(xi)
benzofur-2-ilo,
5-clorobenzofur-2-ilo,
3-metilbenzofur-2-ilo,
5-metilbenzofur-2-ilo,
6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii)
indol-2-ilo,
5-fluoroindol-2-ilo,
5-cloroindol-2-ilo,
5-metilindol-2-ilo,
5-metoxiindol-2-ilo,
6-metoxiindol-2-ilo
y
1-metilindol-2-ilo;
(xiii)
5-fluoroindol-6-ilo;
o
(xiv)
benzo[b]tiofen-2-ilo,
5-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo
o
6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo
\newpage
Preferiblemente, R_{2} se selecciona de una de
las fórmulas (A') a (G'):
en las que R_{13} se selecciona
de hidrógeno, fluoro, cloro o metilo y R_{14} se selecciona de
hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, cloro y
amino.
Más preferiblemente, R_{2} es de fórmula (A')
(en la que R_{14} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo,
fluoro, cloro y metoxi y R_{15} se selecciona de hidrógeno,
metilo, fluoro, cloro y amino) o de fórmula (B') (en la que R_{13}
es cloro) o de fórmula (C') (en la que R_{13} se selecciona de
hidrógeno, metilo y cloro) o de fórmula (D') (en la que R_{13} se
selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro y cloro) o de fórmula (E')
(en la que R_{13} es hidrógeno) o de fórmula (G') (en la que
R_{13} es cloro).
Aún más preferiblemente, R_{2} es
4-metoxifenilo,
3-amino-4-clorofenilo,
indol-2-ilo,
5-cloroindol-2-ilo,
indol-6-ilo,
3-cloroindol-6-ilo o
3-metilindol-6-ilo.
Aún más preferiblemente, R_{2} es de fórmula
(A') y R_{14} y R_{15} son como se definen anteriormente en la
presente memoria.
Lo más preferiblemente, R_{2} es de fórmula
(A') y R_{14} es metoxi y R_{5} es hidrógeno.
Es un compuesto preferido de la presente
invención el de fórmula:
en la que Cy, R_{2} y R_{s} son
como se definen anteriormente en la presente memoria y L es CONH,
CH_{2}NHCO, CONHCH_{2}, CONHCH_{2}CH_{2} o
CON(Me)CH_{2}.
Los compuestos de la invención pueden preparase
mediante rutas sintéticas químicas convencionales o mediante rutas
como se ilustran por los siguientes ejemplos. Pueden prepararse
formando el enlace -X-X a partir de intermedios
apropiados tal como haciendo reaccionar conjuntamente compuestos de
fórmula
Z_{2}-Y(Cy)-L-Lp(D)_{n}
y R_{2}-Z_{3} (en la que R_{2} es HX o un
grupo funcional reactivo y Z_{3} es HX o un grupo funcional
reactivo). Por ejemplo, cuando -X-X- es -CONH-,
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (10):
H_{2}N-Y-(Cy)-L-Lp(D)_{n}
con un compuesto de fórmula R_{2}-COOH en
condiciones conocidas para la formación de un enlace amida. La
reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un
reactivo basado en benzotriazol tal como
1-hidroxibenzotriazol o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol,
en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida y/o
cloruro de metileno. La mezcla de reacción se lleva habitualmente a
0ºC y después se añade un agente deshidratante tal como
diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Por ejemplo, véanse los procedimientos de acoplamiento A y B
descritos a continuación en la presente memoria. Como alternativa,
puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula (10) con un
compuesto de fórmula R_{2}COCl utilizando procedimientos similares
a los descritos en el procedimiento de acoplamiento C. Por ejemplo,
puede convertirse un ácido de fórmula R_{2}COOH en un haluro de
ácido, tal como un cloruro de ácido, y hacerse reaccionar después
con el compuesto de fórmula (10) en presencia de una base, tal como
piridina. Es otro reactivo el cianofosfonato de dietilo.
Estas reacciones pueden utilizarse también para
formar intermedios que contienen el enlace X-X
anterior.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
también formando los grupos de engarce L. Cuando L es de fórmula
-CON(R)(CH_{2})_{z}-, en la que R es hidrógeno o
metilo y z es 0, 1 ó 2, el compuesto de fórmula I puede prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (11):
R^{2}-X-X-Y(Cy)-COOH
con un compuesto de fórmula
HN(R)(CH_{2})-Lp(D)_{n} en
condiciones adecuadas para la formación de enlace amida. Por
ejemplo, aquellas de los procedimientos de acoplamiento A y B
descritos a continuación en la presente memoria. Como alternativa,
podría hacerse reaccionar el correspondiente cloruro de ácido de un
compuesto de fórmula (11) con un compuesto de fórmula
HN(R)(CH_{2})_{z}-Lp(D)_{n}
(en la que z es 0, 1 ó 2, y R es hidrógeno o metilo) utilizando
condiciones de acoplamiento similares a las descritas en el
procedimiento de acoplamiento C a continuación en la presente
memoria.
Cuando L es de fórmula -CH_{2}NHCO-, el
compuesto de fórmula I puede prepararse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (11'):
R^{2}-X-X-Y(Cy)-CH_{2}NH_{2}
con un compuesto de fórmula
HOOC-Lp(D)_{n} en condiciones
adecuadas para la formación de enlace amida. Por ejemplo, aquellas
de los procedimientos de acoplamiento A y B descritas anteriormente
en la presente memoria. Como alternativa, podría hacerse reaccionar
un compuesto de fórmula
ClC(O)-Lp(D)_{n} con un
compuesto de fórmula (11') utilizando condiciones de acoplamiento
similares a las descritas en el procedimiento de acoplamiento C a
continuación en la presente
memoria.
Los grupos reactivos en
Lp(D)_{n}, que podrían causar reacciones
secundarias, pueden estar por supuesto protegidos.
Los intermedios que contienen ya el grupo de
engarce L pueden prepararse a partir del compuesto carboxi apropiado
utilizando condiciones de reacción similares a las descritas
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (12):
con el aldehído o cetona apropiado
y un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio o
triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción entre el compuesto de
fórmula (13) y el aldehído o cetona apropiado se lleva a cabo
utilizando los procedimientos descritos en los procedimientos de
alquilación A y B descritos a continuación en la presente memoria o
procedimientos similares a los
mismos.
Los intermedios que contienen el grupo
Lp(D)_{n} pueden formarse también utilizando estas
reacciones a partir de intermedios apropiados, aunque normalmente la
introducción del grupo
-(L_{a})_{s}-(G)_{t}-(L_{b})_{u}-R_{10}
es la última etapa de la síntesis.
Como alternativa, cuando L es de fórmula
-CONHCH_{2}-, los compuestos de fórmula I pueden prepararse
utilizando la reacción Ugi. Por ejemplo, haciendo reaccionar
conjuntamente compuestos de fórmula CyCHO, PGNH_{2}, R_{2}COOH
y
utilizando las condiciones
descritas en el procedimiento de acoplamiento A, o similares, que se
describe con relación a la preparación de intermedios para los
ejemplos 64 a 76 a continuación. Habitualmente, este procedimiento
se utiliza para preparar intermedios de
fórmula:
en la que PG' es un grupo
protector.
Por tanto, la presente invención proporciona
también un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (I) que comprende:
a) cuando -X-X- es -CONH-, hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (10) con un compuesto de fórmula
R_{2}-COOH o R_{2}-COCl, en
condiciones de formación de enlace amida;
b) cuando -L- es
-CON(R)(CH_{2})_{z}-, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (11) con un compuesto de fórmula
HN(R)(CH_{2})_{z}-Lp(D)_{n}
en condiciones de formación de enlace amida;
c) cuando -L- es -CH_{2}NHCO-, hacer reaccionar
un compuesto de fórmula (11') con un compuesto de fórmula
HOOC-Lp(D)_{n} en condiciones de
formación de enlace amida; o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (12)
con el aldehído o cetona apropiado utilizando condiciones de
reacción de alquilación;
en el que Z, R, R_{2} y
Lp(D)_{n} son como se definen anteriormente en la
presente memoria, y las fórmulas (10), (11) y (12) son como se
definen anteriormente en la presente memoria, seguido de una sal si
es necesario, para formar una sal fisiológicamente tolerable.
Cuando -X-X- es CONH, L es
-CON(R)(CH_{2})_{z}- e Y es CH, puede prepararse
un compuesto de fórmula (I) mediante una serie de etapas a partir de
un derivado aminoacídico utilizando las reacciones descritas
anteriormente. Por ejemplo, véase el esquema 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
Cuando -X-X es CONH, L es
-CH_{2}NHCO- e Y es CH, puede preparase un compuesto de fórmula
(I) mediante una serie de etapas a partir de un derivado
aminoacídico utilizando las reacciones descritas anteriormente. Por
ejemplo, véase el esquema 2.
\newpage
Esquema
2
Puede prepararse un compuesto aminoacídico a
partir de los esquemas 1 y 2 (por ejemplo) mediante uno o más de los
siguientes procedimientos:
(i) a partir de aril- o heteroarilaldehídos
mediante síntesis de Strecker o modificaciones de la misma, mediante
síntesis de hidantoína de Bucherer-Bergs o mediante
la metodología Ugi ("Isonitrile Chemistry", Ugi I., Ed.;
Academic; Nueva York, 1971; pág. 145-1999;
"Multicomponent Reactions with Isocyanides", Domling, A.; Ugi,
I., Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 3168; "Amino
Acid Derivatives by Multicomponent Reactions", Dyker, G.
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1700; y véase
también "A new Class of Convertible Isocyanides in the Ugi
Four-Component Reaction", Lindhorst, T.; Bock,
H., Ugi, I. Tetrahedron, 1999, 55, 7411) con retirada
y reemplazo de grupos protectores;
(ii) a partir de estirenos mediante metodología
de Sharpless (J. Am. Chem. Soc., 1998, 120,
1207-1217);
(iii) a partir de ácidos arilborónicos mediante
metodología de Petasis (Tetrahedron, 1997, 53,
16463-16470) con retirada y reemplazo de grupos
protectores;
(iv) a partir de ácidos aril- y
heteroarilacéticos mediante azidación de Evan (Synthesis,
1997, 536-540) o mediante oximación, seguida de
reducción y adición de grupos protectores; o
(v) a partir de arilglicinas existentes mediante
manipulación de grupos funcionales, por ejemplo, alquilación de
grupos hidroxi, carbonilación asistida por paladio de triflatos
derivados de grupos hidroxi, y manipulación adicional de los
ésteres carboxílicos, proporcionando ácidos carboxílicos mediante
hidrólisis, carboxamidas mediante activación del ácido carboxílico y
acoplamiento con aminas, aminas mediante reacción de Curtius en el
ácido carboxílico o compuestos de alquilsulfonilo mediante oxidación
de compuestos de alquiltio;
(vi) a partir de aldehídos y cetonas alifáticos,
carbocíclicos y heterocíclicos no aromáticos utilizando una
reacción de Horner-Emmons con éster trimetílico de
N-benciloxicarbonil-\alpha-fosfonoglicina
(Synthesis, 1992, 487-490); o
(vii) a partir de oximas de fórmula
en la que Pg es un grupo protector
de carboxi, mediante reducción. (Las oximas en las que Cy es un
grupo heteroarilo pueden prepararse a partir de compuestos de
fórmula
Como alternativa, las oximas pueden prepararse
mediante nitrosación de un compuesto de fórmula
Cy-CH_{2}-COOPg o mediante
reacción de hidroxilamina con un compuesto de fórmula
Cy-CO-COOPg), o cualquier otro
procedimiento conocido en la técnica.
El experto será consciente de que en ciertas
etapas de la síntesis de un compuesto de fórmula (I) puede ser
necesario proteger un grupo funcional reactivo en la molécula para
evitar reacciones secundarias indeseadas.
La protección de los grupos amino y ácido
carboxílico se describe en McOmie, "Protecting Groups in Organic
Chemistry", Plenum Press, NY, 1973, y Greene y Wuts,
"Protecting Groups in Organic Synthesis", 2ª ed., John Wiley
& Sons, NY, 1991. Los ejemplos de grupos protectores de carboxi
incluyen grupos alquilo C_{1}-C_{6} tales como
metilo, etilo, terc-butilo y terc-amilo; grupos
arilalquilo C_{1}-C_{4} tales como bencilo,
4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo,
2,4,6-trimetoxibencilo,
2,4,6-trimetilbencilo, benzhidrilo y tritilo; grupos
sililo tales como trimetilsililo y terc-butildimetilsililo; y
grupos alilo tales como alilo y
1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-
ilo.
ilo.
Los ejemplos de grupos protectores de amina (PG)
incluyen grupos acilo, tales como grupos de fórmula RCO en la que R
representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-10}, fenilalquilo C_{1-6},
fenilo, alcoxi C_{1-6}, fenilalcoxi
C_{1-6} o un cicloalcoxi
C_{3-10}, en los que un grupo fenilo puede estar
opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o dos de halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4}.
Los grupos protectores de amino preferidos
incluyen benciloxicarbonilo (CBz), terc-butoxicarbonilo (Boc)
y bencilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I que comprende
desproteger un compuesto de fórmula (I'):
(I)R^{2}'-X-X-Y-(Cy')-L-Lp(D)_{n}'
en la que R^{2}' es R^{2} (como
se define anteriormente en la presente memoria) o R^{2}
protegido, Cy' es Cy (como se define anteriormente en la presente
memoria) o Cy protegido y Lp(D)_{n}' es
Lp(D)_{n} (como se define anteriormente en la
presente memoria) o Lp(D)_{n} protegido, a condición
de que esté presente al menos un grupo
protector.
Si es necesario, pueden formarse sales
fisiológicamente tolerables utilizando procedimientos conocidos en
la técnica.
Se entenderá que los compuestos de fórmula (I)
pueden aislarse en forma de sales o solvatos (que pueden ser
fisiológicamente tolerables o no), y que todas dichas sales y
solvatos están incluidos por lo tanto dentro del alcance de la
invención.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse mediante cualquier vía conveniente, por ejemplo, al
tracto gastrointestinal (por ejemplo, rectal u oral), la nariz,
pulmones, musculatura o vasos, o por vía transdérmica. Los
compuestos pueden administrarse en cualquier forma de administración
conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones,
dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios,
geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden
contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas,
por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores del pH,
edulcorantes, agentes de relleno y agentes activos adicionales.
Preferiblemente, las composiciones serán estériles y en una forma de
solución o suspensión adecuada para inyección o infusión. Dichas
composiciones forman un aspecto adicional de la invención.
Los siguientes son ejemplos de composiciones
farmacéuticas de compuestos según la invención.
Formulación
1
Las cápsulas de gelatina dura se preparan
utilizando los siguientes ingredientes:
| Cantidad (mg/cápsula) | ||
| Ingrediente activo | 250 \; \; | |
| Almidón, secado | 200 \; \; | |
| Estearato de magnesio | 10 \; \; | |
| Total | \overline{460 \ mg} |
Se mezclan los ingredientes anteriores, y se
rellenan cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
Formulación
2
Se preparan comprimidos que contienen cada uno 60
mg de ingrediente activo de la manera siguiente:
| Ingrediente activo | 60,0 mg |
| Almidón | 45,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 35,0 mg |
| Polivinilpirrolidona | 4,0 mg |
| Carboximetilalmidón de sodio | 4,5 mg |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg |
| Talco | 1,0 mg |
| Total | \overline{150 \ mg} |
Se pasan el ingrediente activo, el almidón y la
celulosa a través de un tamiz de número de malla 45 de EE.UU. y se
mezclan concienzudamente. Se mezcla la solución de
polivinilpirrolidona con los polvos resultantes, que se pasan
después a través de un tamiz de número de malla 14 de EE.UU. Los
gránulos así producidos se secan a 50ºC y se pasan a través de un
tamiz de número de malla 18 de EE.UU. Se añaden después el
carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco,
previamente pasados a través de un tamiz de número de malla 60 de
EE.UU., a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una
máquina de comprimidos proporcionando comprimidos de 150 mg de peso
cada uno.
Vista desde este aspecto, la invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor
de serinproteasa según la invención junto con al menos un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición
farmacéuticamente aceptable puede comprender también opcionalmente
al menos un agente antitrombótico y/o trombolítico adicional.
Vista desde un aspecto adicional, la invención
proporciona el uso de un inhibidor de serinproteasa según la
invención para la fabricación de un medicamento para uso en un
procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal no humano
(por ejemplo, un cuerpo de mamífero, ave o reptil) para combatir
(concretamente, tratar o prevenir) una afección sensible a dicho
inhibidor (por ejemplo, una afección tal como un trastorno
trombótico sensible a un inhibidor de factor Xa).
La dosificación del compuesto inhibidor de la
invención dependerá de la naturaleza y la gravedad de la afección
que se esté tratando, de la vía de administración y del tamaño y la
especie del paciente. Sin embargo, en general, se administrarán
cantidades de 0,01 a 100 \mumol/kg de peso corporal.
Todas las publicaciones designadas en la presente
memoria son incorporan a la presente memoria como referencia.
La invención se describirá ahora adicionalmente
con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Las abreviaturas utilizadas siguen la
nomenclatura IUPAC-IUB. Son abreviaturas
adicionales: ac., acuoso; eq, equivalente (molar); HPLC,
cromatografía líquida de alta resolución; HPLC-FI,
HPLC en fase inversa; SCX, resina de intercambio catiónico fuerte;
THF, tetrahidrofurano; AcOH, ácido acético; DMSO, dimetilsulfóxido
(perdeuterado si es para RMN); AcOEt, acetato de etilo; EtOH,
etanol; DMF, dimetilformamida; DCM, diclorometano; HOAT,
1-hidroxi-7-azabenzotriazol;
HOBT, 1-hidroxibenzotriazol; EDCI, clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
DIPEA, diisopropiletilamina; Boc, terc-butiloxicarbonilo;
TEA, trietilamina, TFA, ácido trifluoroacético; MeCN, acetonitrilo;
MALDI-TOF, espectrometría de masas con analizador de
tiempo de vuelo y desorción mediante láser asistida por matriz,
EM-IQ, espectro de masas por ionización química. Los
EM-IPA, (espectros de masas por ionización química a
presión atmosférica) se obtuvieron en un API 150EX PESciex (marca
comercial) con un nebulizador por calentamiento y nitrógeno como gas
reactivo en el modo de ión positivo. Tr, tiempo de retención; TLC,
cromatografía de capa fina con Rf como movilidad relativa. Todas las
concentraciones en solución se expresan como %vol/%vol, a menos que
se indique otra cosa. Los reactivos se obtuvieron de una variedad de
fuentes comerciales.
IR significa que se obtuvo un espectro
infrarrojo. ^{1}RMN, ^{1}H-RMN o ^{1}H RMN
significa que se obtuvo un espectro de resonancia magnética de
protón.
En general, en esta memoria descriptiva,
"D-" o "R-" en el nombre del producto indica que el
producto se preparó partiendo de un material de partida quiral, por
ejemplo D-fenilglicina; sin embargo, puede haber
ocurrido racemización, y la pureza enantiomérica puede no haberse
determinado.
Se purifica o se purificó el material utilizando
técnicas de cromatografía preparativa en fase inversa. Se utilizó
una columna de 5 micrómetros, 20 x 50 mm, O.D. C18
(YMC-ODS-A) con un caudal de 20
ml/min y un tiempo de elución estándar de 10-15
minutos. Se utilizó un gradiente de agua:acetonitrilo (entre 95:5 y
5:95, conteniendo cada eluyente 0,1% de TFA) durante el tiempo de
elución. Se concentran o se concentraron las fracciones que
contenían producto, se congelan o congelaron, y se liofilizan o
liofilizaron proporcionando, cuando sea aplicable, la sal
trifluoroacetato del producto. Se obtiene o podría obtenerse la
base libre, si se desea, cargando una solución metanólica de la sal
de trifluoroacetato en una resina de intercambio iónico (SCX,
Varian) y eluyendo posteriormente la resina con metanol, seguido de
amoniaco 2 N en metanol. La concentración de las últimas fracciones
proporciona o proporcionó el producto base libre. Se completa o se
completó la preparación de una sal clorhidrato a partir de la base
libre mediante el tratamiento de una solución orgánica de la base
libre (AcOEt, cloruro de metileno) con HCl anhidro en dietiléter y
concentración.
La purificación es o fue mediante HPLC en fase
inversa en gradiente en una Waters Deltaprep (marca comercial) 4000
a un caudal de 50 ml/min utilizando una columna de compresión radial
Deltapak (marca comercial) C18 (40 mm x 210 mm,
10-15 \mum de tamaño de partícula). El eluyente A
es TFA ac. (0,1%) y el eluyente B es 90% de MeCN en TFA ac. (0,1%)
con elución en gradiente (gradiente 1, 0 min 20% de B, después 20%
de B a 100% de B durante 36 min; gradiente 2, 0 min 5% de B durante
1 min, después 5% de B a 20% de B durante 4 min, después 20% de B a
60% de B durante 32 min; o gradiente 3, 0 min 20% de B, después 20%
de B a 100% de B durante 15 min). Se analizan o se analizaron las
fracciones mediante HPLC analítica y MALDI-TOF antes
de combinarlas con al menos 95% de pureza para liofilización.
Análisis HPLC (procedimiento A): Columna
Dynamax (marca comercial) C18, 60 \ring{A}. El sistema de elución
está o estaba constituido por un gradiente lineal de (95% de
H_{2}O, CH_{3}CN)/(95% de CH_{3}CN, H_{2}O) 90:10 a (95% de
CH_{3}CN, H_{2}O) durante 20 min, seguido de elución isocrática
con (95% de CH_{3}CN, H_{2}O) durante 15 min. El caudal fue de
1 ml/min. La detección UV se realizó a 254 nm a menos que se
indicara otra cosa.
Análisis HPLC (procedimiento B): Columna
Microsorb-MV (marca comercial) C8 (4,6 x 250 mm). El
sistema de elución está o estaba constituido por un gradiente lineal
de (2,5% de TFA en H_{2}O):(2,5% de TFA en acetonitrilo) 95:5 a
(2,5% de TFA en H_{2}O):(2,5% de TFA en acetonitrilo) 0:100
durante 25 min a 30ºC y un caudal de 1 ml/min. La detección UV se
realizó a 254 nm a menos que se indicara otra cosa.
Análisis HPLC (procedimiento C): Columna
Dynamax (marca comercial), C18, 60 \ring{A}. El sistema de elución
está o estaba constituido en un gradiente lineal de (0,2% de TFA en
H_{2}O)/(0,2% de TFA en CH_{3}CN) 95:5 a (0,2% de TFA en
H_{2}O)/(0,2% de TFA en CH_{3}CN) 5:95 durante 20 min, seguido
de elución isocrática con (0,2% de TFA en CH_{3}CN) durante 15
min. El caudal fue de 1 ml/min. La detección UV se realizó a 254 nm
a menos que se indicara otra cosa.
Análisis HPLC (procedimiento D): Columna
Waters Symmetry (marca comercial) C18 (4,6 x 250 mm). El sistema de
elución está o estaba constituido por un gradiente lineal de (0,2%
de TFA en H_{2}O)/(0,2% de TFA en CH_{3}CN) 95:5 a (0,2% de TFA
en H_{2}O)/(0,2% de TFA en CH_{3}CN) 5:95 durante 20 min,
seguido de (0,2% de TFA en CH_{3}CN) isocrático durante 15 min. El
caudal es o fue de 1 ml/min. La detección UV se realiza o se
realizó ó a 254 nm a menos que se indicara otra cosa.
Análisis HPLC (procedimiento E): Columna
Microsorb-MV C18 (4,6 x 250 mm). El sistema de
elución está o estaba constituido por un gradiente lineal de (2,5%
de TFA en H_{2}O):(2,5% de TFA en acetonitrilo) 90:10 a (2,5% de
TFA en H_{2}O):(2,5% de TFA en acetonitrilo) 10:90 durante 25 min
a 30ºC, y a un caudal de 1 ml/min. La detección UV se realiza o se
realizó a 254 nm a menos que se indicara otra cosa.
Los compuestos de glicina sustituida intermedios
para materiales de partida e intermedios, incluyendo aquellos en los
que el grupo amino y/o el grupo carboxi está protegido, pueden
prepararse convenientemente utilizando uno de los procedimientos
siguientes, o mediante un procedimiento similar. Puede ser
conveniente o preferible cambiar el orden de las etapas en la
preparación de un compuesto de la invención y utilizar un
procedimiento similar con un intermedio diferente. En particular,
puede ser conveniente utilizar un grupo acilo
R_{2}-CO- inicialmente en una preparación, en
lugar de un grupo protector de amino.
Las abreviaturas, además de las otras enumeradas
en la presente memoria, incluyen: TEMPO:
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre; (DHQD)_{2}PHAL:
hidroquinidin-1,4-ftalazindiildiéter;
f.r. fondo redondo; PPh_{3}, trifenilfosfina; Boc_{2}O o
anhídrido Boc: dicarbonato de di-terc-butilo.
Se prepararon los siguientes compuestos según el
procedimiento indicado (procedimiento KE-A) a partir
de los materiales de partida indicados, a menos que se describa
otra cosa.
Intermedio
KE-1
Procedimiento
KE-A
Se añadió gota a gota una solución de
sec-butil-litio 1,3 M (37,3 ml, 48,5
mmol) en ciclohexano a una solución agitada de
8-bromoquinolina (10,1 g, 48,5 mmol) en THF (500 ml)
a -78ºC. Después de 5 min, se añadió oxalato de dietilo (8 ml, 58,3
mmol), y se permitió calentar lentamente la solución a temperatura
ambiente durante una noche. A la mañana siguiente, se inactivó la
reacción con la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado y se retiró el
disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y
NaHCO_{3} ac. sat., se separaron las fases y después se lavó la
fase acuosa con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexanos a
25% de acetato de etilo/hexanos. Se combinaron las fracciones que
contenían producto y se concentraron a vacío, proporcionando 5,88 g
(53%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 230,1 (M+1).
Intermedio
KE-2
Preparado a partir de
5-bromoquinolina y oxalato de dietilo utilizando el
procedimiento KE-A.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 230,0 (M+1).
Intermedio
KE-3
Se añadió éter anhidro (100 cm^{3}) con
agitación en atmósfera de argón a un matraz f.r. (500 cm^{3})
equipado con termómetro de etanol, tapón de septum y embudo de
adición. Se enfrió éste a -78ºC y se añadió
n-butil-litio 2 M (60 cm^{3}, 120
mmol).
Se añadió después una solución de sililtiazol (60
cm^{3}, 120 mmol) en éter anhidro (100 cm^{3}) mediante el
embudo de adición durante 30 minutos. Se permitió agitar durante 1
hora, proporcionando una suspensión de color melocotón. Se añadió a
ésta rápidamente oxalato de dietilo (16,3 cm^{3}, 17,5 g, 120
mmol), proporcionando una solución marrón que da como resultado un
aumento de temperatura a -30ºC. Se permitió enfriar de nuevo a -78ºC
y se agitó durante 30 minutos. La reacción se controló por
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
Se vertió la solución marrón en una solución de
ácido clorhídrico al 5% (300 cm^{3}) con agitación vigorosa
durante 30 minutos. Se separó la fase de éter y se lavó con
bicarbonato saturado (aprox. 80 cm^{3}), se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a vacío, proporcionando un aceite naranja.
Se purificó éste mediante cromatografía ultrarrápida (10% de acetato
de etilo/hexano), proporcionando un aceite amarillo (7,31 g, 39,47
mmol) (40% de rendimiento).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,42
(3H, t), 4,45 (2H, c), 8,89 (1H, s), 9,10 (1H, s).
Intermedio
KE-4
Preparado a partir de tiazol y oxalato de dietilo
utilizando el procedimiento KE-A. En este caso, se
mantuvo la temperatura a -35ºC y se utilizó
n-butil-litio en hexano en lugar de
sec-butil-litio en ciclohexano.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 165,0
(M+1).
Intermedio
KE-5
Preparado a partir de
8-bromoisoquinolina y oxalato de dietilo utilizando
el procedimiento KE-A, sustituyendo por
n-butil-litio en hexanos el
sec-butil-litio en ciclohexano.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 230,0
(M+1).
Análisis para C_{13}H_{11}NO_{3}:
Calculado: C 68,11, H 4,84, N 6,11.
Encontrado: C 68,11, H 5,00, N 6,14.
Se prepararon los siguientes compuestos según el
procedimiento indicado (procedimiento OX-A o
procedimiento OX-B) a partir de los materiales de
partida indicados a menos que se describa otra cosa.
Intermedio
OX-1
Procedimiento
OX-A
Se añadió una solución de nitrito de sodio (6,05
g, 87,7 mmol) en agua (12 ml) a una solución agitada de
2-piridilacetato de etilo (12,6 g, 76,3 mmol) en
ácido acético (19 ml) a 5ºC a una velocidad suficiente para mantener
la temperatura interna por debajo de 15ºC. Después de completar la
adición y 30 min adicionales, se añadieron 30 ml adicionales de
agua. Se filtró el precipitado blanco resultante, se lavó con agua,
NaHCO_{3} ac. sat., y de nuevo con agua. Se secó después el
sólido a vacío, proporcionando 14,1 g (95%) del compuesto del
título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 194,9
(M+1).
Análisis para C_{9}H_{10}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 55,67, H 5,19, N 14,43.
Encontrado: C 55,79, H 5,14, N 14,13.
Intermedio
OX-2
Utilizando el procedimiento de Tikk et al.
[Acta Chimica Hungarica, 114 (3-4), 355], se
preparó una mezcla de
hidroximinopiridin-3-ilacetato de
etilo e
hidroximinopiridin-3-ilacetato de
n-butilo a partir de
3-piridinilacetato de etilo y nitrito de
n-butilo.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 195 (M+1), 223,1 (M+1).
Intermedio
OX-3
Procedimiento
OX-B
Se añadió acetato de sodio (2,16 g, 26,4 mmol) a
una solución agitada de
oxoquinolin-8-ilacetato de etilo
(5,5 g, 24 mmol) en etanol (140 ml) seguido de clorhidrato de
hidroxilamina (2,67 g, 38,4 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo
y, después de 7 h, se retiró la manta calefactora y se permitió
agitar la solución durante una noche a temperatura ambiente. A la
mañana siguiente, se retiró el disolvente a vacío y se repartió el
residuo entre acetato de etilo y NaHCO_{3} ac. sat. Se separaron
las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío.
Se recristalizó la espuma resultante con
diclorometano/hexanos, proporcionando una recogida inicial de 2,5 g
del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, seguido
de 0,31 g de una segunda recogida. Se concentraron después las aguas
madre a vacío y se disolvió el residuo en la cantidad mínima de
diclorometano. Se purificó después mediante cromatografía la
solución sobre gel de sílice, eluyendo con 30% de acetato de
etilo/hexanos, después 40% de acetato de etilo/hexanos y finalmente
con acetato de etilo. Se combinaron las fracciones que contenían
producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,94 g del
compuesto del título para un rendimiento combinado de 4,75 g
(81%).
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 245,0 (M+1).
Intermedio
OX-4
Preparado a partir de
oxoquinolin-5-ilacetato de etilo
utilizando el procedimiento OX-B.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 245,0 (M+1).
Intermedio
OX-5
Se añadió el
oxotiazol-5-ilacetato de etilo (6,30
g, 34,02 mmol) a un matraz f.r. (500 cm^{3}) con etanol (aprox.
180 cm^{3}) con agitación. Se añadieron después acetato de sodio
(3,06 g, 37,30 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (3,78 g, 54,43
mmol), proporcionando una suspensión blanquecina. Se llevó ésta a
reflujo a 85ºC durante 1 hora. La reacción se controló por TLC (60%
de hexano/acetato de etilo; r.f. m.p. 0,5, r.f. prod. 0,3). Se
enfrió la reacción y se concentró a vacío. Se recogió el producto
en acetato de etilo (aprox. 200 cm^{3}) y se lavó con una
solución de ácido clorhídrico al 5%. Se secó la fase de acetato de
etilo sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad,
proporcionando un sólido de color crema (6,372 g, 31,825 mmol) (94%
de rendimiento).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,40
(3H, m), 4,40 (2H, m), 8,06 (1/3H, s), 8,78 (1/3H, s), 8,95 (2/3H,
s), 8,98 (2/3H, s).
Intermedio
OX-6
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (25
cm^{3}) a un matraz f.r. de 2 bocas (100 cm^{3}) con termómetro
de etanol, y se enfrió a 0ºC con agitación. Se añadió a esta
solución el
\alpha-oximino-2-aminotiazol-4-acetato
de etilo (5,00 g, 23,231 mmol). Se añadió después agua (10
cm^{3}) y se enfrió a -10ºC. Se añadió después lentamente una
solución de nitrito de sodio (1,683 g, 24,393 mmol) en agua (5
cm^{3}) durante una hora, manteniendo la temperatura por debajo de
-5ºC. Se añadió agua (180 cm^{3}) a un matraz f.r. separado (500
cm^{3}) y se enfrió a 3ºC. Se vertió la solución de reacción en
el agua fría con agitación, y después se enfrió a -5ºC. Se añadió
gota a gota a esta solución ácido hipofosfórico al 50% (90 cm^{3})
durante 10 minutos, manteniendo la temperatura a -5ºC. Se permitió
calentar la solución a temperatura ambiente y se agitó durante una
noche. Se extrajo el producto con dietiléter (aprox. 3 x 150
cm^{3}) y se lavó con agua. Se concentró la fase de éter a vacío y
se trató con cromatografía ultrarrápida (50% de acetato de
etilo/n-hexano), proporcionando un aceite naranja
tras concentración a vacío (0,60 g, 3,00 mmol) (13% de
rendimiento).
^{1}HRMN (CDCl_{3}) 1,35 (3H, m), 4,35 (2H,
m), 8,4 (1H, s), 8,9 (1H, s), 14,4 (1H, s).
\newpage
Intermedio
OX-7
Se preparó éste a partir de
\gamma-cloro-\alpha-oximinoacetoacetato
de etilo (1,44 g) utilizando el procedimiento de Hatanaka et
al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973,
16(9), 978-984), proporcionando el compuesto
del título
(0,64 g).
(0,64 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,35
(3H, t), 2,7 (3H, s), 4,35 (2H, c), 8,2 (1H, s).
Se preparó éste a partir de oximinoacetoaceato de
etilo (1,73 g) utilizando el procedimiento de Hatanaka et al.
(Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9),
978-984), proporcionando el compuesto del título
(1,44 g)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,25
(3H, t), 4,3 (2H, c), 4,55 (2H, s), 9,45 (1H, s), contiene 20% de
material de partida según RMN.
Se preparó éster a partir de acetoacetato de
etilo (10,00 g) utilizando el procedimiento de Fischer (Organic
Synthesis Coll. Vol. 3, 513-516),
proporcionando el compuesto del título (12,45 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,25
(3H, t), 2,35 (3H, s), 4,3 (2H, c), 8,8 (1H, a).
Intermedio
OX-8
Preparado a partir de
oxotiazol-2-ilacetato de etilo
utilizando el procedimiento OX-B.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 198,9
(M-1).
Intermedio
OX-9
Preparado a partir de
oxoisoquinolin-8-ilacetato de etilo
utilizando el procedimiento OX-B.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 245,0
(M+1).
Análisis para C_{13}H_{12}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 63,93, H 4,95, N 11,47.
Encontrado: C 63,68, H 4,60, N 11,34.
Se prepararon los siguientes compuestos según el
procedimiento indicado (procedimiento AL-A o
procedimiento AL-B) a partir de los materiales de
partida indicados, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio
AL-1
Procedimiento
AL-A
Se disolvió hidróxido de sodio (3,33 g, 82,25
mmol) en agua (220 ml), se retiraron 20 ml de la solución resultante
y se añadieron a osmiato de potasio (410 mg, 1,11 mmol). Se añadió
la solución de hidróxido de sodio restante (200 ml) a una solución
agitada de carbamato de terc-butilo (9,9 g, 84,5 mmol) en
n-propanol (110 ml), seguido de hipoclorito de
terc-butilo recién preparado (9,65 ml, 83,5 mmol). Después
de agitar durante 5 min, se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió una
solución de (DHQD)_{2}PHAL (1,30 g, 1,67 mmol) en
n-propanol (110 ml), seguido por una solución de
3-bromoestireno (5 g, 27,31 mmol) en
n-propanol (220 ml), seguido de la adición gota a
gota de la solución de osmiato de potasio/hidróxido de sodio. Se
agitó la reacción durante una noche. Se añadió sulfito de sodio
acuoso saturado (150 ml) y se agitó la reacción durante 15 min. Se
separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200
ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se
secaron sobre MgSO_{4}. La retirada del disolvente a vacío
proporcionó el producto bruto, que se purificó mediante
cromatografía (sílice, hexano:acetato de etilo 3:2, después se
volvió a purificar mediante cromatografía cargando con tolueno,
elución en gradiente con hexano - hexano:acetato de etilo 4:1),
proporcionando el producto del título (4,18 g, 49%).
Punto de fusión: 90-91ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
Intermedio
AL-2
Procedimiento
AL-B
Se dispusieron en una camisa de vidrio que
contiene una barra de agitación Pd(OAc)_{2} (871 mg,
3,88 mmol), PPh_{3} (1,96 g, 7,47 mmol), NaOAc (1,48 g, 18,04
mmol) y DMF (82 ml). Se añadió a esta solución agitada una solución
de
R-3-bromo-(1-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno
(4,27 g, 13,5 mmol) en MeOH (82 ml). Se purgó la solución
resultante con nitrógeno y se dispuso en un recipiente agitado a
presión. Se cargó el sistema a 414 kPa de CO y se calentó a 95ºC
durante 36 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se
filtró a través de tierra de diatomeas y se repartió entre acetato
de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con agua (3x) y salmuera
(1x) y se secó sobre MgSO_{4}. La retirada del disolvente a vacío
proporcionó el producto bruto, que se purificó mediante
cromatografía (gel de sílice,
elución en gradiente con 30-35% de acetato de etilo/hexano), proporcionando el producto del título (3,53 g, 89%).
elución en gradiente con 30-35% de acetato de etilo/hexano), proporcionando el producto del título (3,53 g, 89%).
Punto de fusión: 73-75ºC con
descomposición.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
EM-IPA, m/e= 240
(M-C_{4}H_{9}+1).
Intermedio
AL-3
Preparado a partir de
3-cianoestireno utilizando el procedimiento
AL-A. Se preparó el 3-cianoestireno
utilizando el procedimiento descrito a continuación.
Punto de fusión: 76ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
Se añadió gota a gota n-BuLi (83
ml, 2,5 M en hexanos, 207,50 mmol) a una suspensión agitada de
bromuro de metiltrifenilfosfonio (75 g, 209,71 mmol) en THF seco
(750 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla a
temperatura ambiente. Se añadió 3-cianobenzaldehído
(25 g, 190,65 mmol) en forma de un sólido en lotes de 5 g, y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se
inactivó la reacción en agua, y se retiró el disolvente a vacío. Se
disolvió el residuo en la cantidad mínima de THF y precipitó óxido
de trifenilfosfina utilizando éter. Se filtró el sólido a través de
tierra de diatomeas y se concentró el filtrado. La destilación por
columna de bolas a 90ºC/33 Pa proporcionó el producto en forma de un
aceite incoloro (15,5 g, 62%).
Punto de ebullición: 90ºC a 33 Pa.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
Se prepararon los siguientes compuestos según el
procedimiento indicado (procedimiento PAE-A,
procedimiento PAE-B, procedimiento
PAE-C, procedimiento PAE-D o
PAE-E) a partir de los materiales de partida
indicados, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio
PAE-1
Procedimiento
PAE-A
Se añadió Pd/C al 5% a una solución de acetato de
hidroximinopiridin-2-ilacetato de
etilo (7,8 g, 40,15 g) en etanol (175 ml) y ácido acético glacial
(20 ml), y se agitó la mezcla en un aparato de hidrogenación en
atmósfera de hidrógeno a 311 kPa durante 4 h. Se filtró la mezcla a
través de tierra de diatomeas y se concentró a vacío. Se disolvió el
residuo en THF/H_{2}O (1/1, 240 ml) y se trató con dicarbonato de
di-terc-butilo (14,23 g, 65,2 mmol) y bicarbonato de sodio
(27,4 g, 326 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante
2 h, se concentró la solución a vacío y se repartió el residuo entre
AcOEt y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó
el material bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con un gradiente por etapas de 10-20% de
acetato de etilo en diclorometano, proporcionando 8,11 g (72%) del
compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 281,1 (M+1).
Intermedio
PAE-2
Preparado a partir de
hidroximinopiridin-3-ilacetato de
etilo utilizando el procedimiento PAE-A.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 281,1 (M+1).
Intermedio
PAE-3
Procedimiento
PAE-B
Se añadió cinc en polvo (2 g, 31 mmol) a una
solución agitada de
hidroximinoquinolin-8-ilacetato de
etilo (2,4 g, 9,8 mmol) en ácido fórmico ac. al 50% (50 ml) a 0ºC.
Después de 1 min, se filtró la mezcla a través de tierra de
diatomeas y se cargó el filtrado en una columna SCX. Después de
lavar la columna con metanol, se eluyó el producto con una mezcla 3
a 1 de diclorometano y (NH_{3} 2N en metanol). Se combinaron las
fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío,
proporcionando 2,24 g de aceite naranja claro
(EM-PI, m/e 231,0 (M+1)).
Se disolvió el aceite (2,14 g, 9,3 mmol) en THF
(40 ml) y se añadió a esta solución agitada trietilamina (1,4 ml,
10,2 mmol), seguido de dicarbonato de di- terc-butilo (2,1 g,
9,8 mmol). Después de 45 min, se retiró el disolvente a vacío y se
repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lavó después
la fase orgánica con NaHCO_{3} ac. sat., se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se disolvió el
residuo en la cantidad mínima de diclorometano y se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de
acetato de etilo en hexanos. Se combinaron las fracciones que
contenían producto y se concentraron, proporcionando 2,5 g (81%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 331,0 (M+1).
Intermedio
PAE-4
Preparado a partir de
hidroximinoquinolin-5-ilacetato de
etilo utilizando el procedimiento PAE-B.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 311,0 (M+1).
Intermedio
PAE-5
Procedimiento
PAE-C
Se añadieron
2,4-dimetoxibencilamina (0,86 ml, 5,7 mmol) y
metanol (2 ml) a 2-trifluorometilbenzaldehído (1 g,
5,7 mmol) con agitación. Después de 5 min, se diluyó la solución con
tolueno (100 ml) y se concentró a vacío (dos veces). Se disolvió
después el residuo en metanol anhidro (12 ml) y se añadió
1,1-dimetil-2-(metoxicarboniloxi)etilisonitrilo
[Tetrahedron, 55 (1999), 7411-7420] (0,9 g,
5,7 mmol), seguido de ácido 4-metoxibenzoico (0,87
g, 5,7 mmol). Después de agitar durante 72 h, se retiró el
disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente en etapas de 30% de
acetato de etilo en hexanos a 50% de acetato de etilo en hexanos. Se
combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a
vacío, y después se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó
con NaHCO_{3} ac. sat., se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró, proporcionando 1,76 g (48%) de aceite espeso (RMN,
EM-PI, m/e 633,0 (M+1)). Se disolvió después el
aceite (0,5 g, 0,79 mmol) en tolueno (5 ml) y se concentró a vacío
(dos veces) proporcionando una espuma blanca. Se disolvió después el
residuo en THF (3 ml) y se añadió terc-butóxido de potasio
(0,11 g, 0,95 mmol). Después de 15 min, se añadió HCl 12 N (0,079
ml, 0,95 mmol) y se permitió reposar la solución durante una noche
en la nevera. A la mañana siguiente, se retiró el disolvente y se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexanos. Se combinaron las
fracciones que contenían producto, proporcionando 0,32 g (79%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 518,0 (M+1).
Intermedio
PAE-6
Se añadió éster etílico de
D,L-(5-tiazolil)glicina (4,60 g, 24,7 mmol) a
un matraz f.r. (250 cm^{3}) con tetrahidrofurano (aprox. 100
cm^{3}) con agitación, proporcionando una solución amarilla. Se
añadieron después anhídrido Boc (5,439 g, 29,948 mmol) y
trietilamina (3,79 cm^{3}, 2,75 g, 27,17 mmol) con agitación
durante 1 hora. La reacción se controló mediante TLC (60% de
hexano/acetato de etilo, f.r. m.p. 0,05, r.f. prod. 0,5). Se
concentró la reacción a vacío y se recogió el producto en acetato
de etilo (aprox. 150 cm^{3}), se lavó con una solución de ácido
clorhídrico al 5% (aprox. 30 cm^{3}) y bicarbonato saturado
(aprox. 30 cm^{3}). Se secó la fase de acetato de etilo sobre
sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad, proporcionando un
aceite naranja (7,42 g, \sim24,70 mmol) [\sim100% de
rendimiento].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,30
(3H, t), 1,48 (9H, s), 4,28 (2H, c), 5,68 (1H, a), 7,88 (1H, s),
8,78 (1H, s).
Se añadió éster etílico del ácido
5-tiazoliloximinoacético (6,37 g, 31,825 mmol) a un
matraz f.r. (250 cm^{3}) con etanol (aprox. 80 cm^{3}) con
agitación. Se añadió una solución de ácido fórmico al 50% (50
cm^{3}) con cinc en polvo (5,10 g, 81,83 mmol) y se permitió
agitar durante una noche. Se controló la reacción por TLC (60% de
hexano/acetato de etilo; r.f. m.p. 0,3, r.f. prod. 0,05). Se filtró
la solución de reacción sobre tierra de diatomeas y se concentró el
filtrado a vacío. Se alcalinizó éste a pH 9 con carbonato de
potasio anhidro y se recogió el producto en una solución de
cloroformo:isopropanol 3:1 (aprox. 200 cm^{3}). Se lavó ésta con
bicarbonato saturado (aprox. 50 cm^{3}), se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a vacío, proporcionando un aceite marrón
(4,60 g, 24,70 mmol) (78% de rendimiento).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,25
(3H, t), 1,95 (2H, a), 4,22 (2H, c), 4,85 (1H, s), 7,80 (1H, s),
8,70 (1H, s).
Intermedio
PAE-7
Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo
(0,530 g, 2,470 mmol) y trietilamina (0,344 cm^{3}, 2,470 mmol) a
una solución de éster etílico de
D,L-(4-tiazolil)glicina (0,460 g, 2,470 mmol)
en tetrahidrofurano (20 cm^{3}). Se permitió agitar ésta durante
1 hora y se concentró la solución a vacío. Se recogió el aceite en
acetato de etilo (aprox. 50 cm^{3}), se lavó con una solución de
ácido clorhídrico al 0,5% (aprox. 20 cm^{3}) y una solución
saturada de bicarbonato de sodio (aprox. 20 cm^{3}). Se secó
después ésta sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío,
proporcionando un aceite naranja (0,709 g, 2,477 mmol) (\sim100%
de rendimiento).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,15
(3H, t), 1,35 (9H, s), 4,1 (2H, m), 5,45 (1H, d), 5,75 (1H, d), 7,3
(1H, d), 8,7 (1H, d).
Se preparó éste a partir de
\alpha-oximinotiazol-4-acetato
de etilo (0,60 g) utilizando el procedimiento de Hatanaka et
al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9),
978-984), proporcionando el compuesto del título
(0,46 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,25
(3H, t), 1,8-2,3 (2H, a), 4,1 (2H, m), 4,75 (1H,
s), 7,25 (1H, d), 8,7 (1H, d).
Intermedio
PAE-8
Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo
(0,475 g, 2,180 mmol) y trietilamina (0,304 cm^{3}, 2,180 mmol) a
una solución de éster etílico de
D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina
(0,397 g, 1,982 mmol) en tetrahidrofurano (20 cm^{3}). Se
permitió agitar ésta durante 1 hora y se concentró la solución a
vacío. Se recogió el sólido en acetato de etilo (aprox. 50
cm^{3}), se lavó con una solución de ácido clorhídrico al 0,5%
(aprox. 20 cm^{3}) y una solución saturada de bicarbonato de
sodio (aprox. 20 cm^{3}). Se secó después ésta sobre sulfato de
magnesio y se concentró a vacío, proporcionando un aceite amarillo
(0,654 g, 2,177 mmol) [\sim100% de rendimiento].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,1 (3H,
s), 1,35 (9H, s), 2,6 (3H, s), 4,15 (3H, m), 5,3 (1H, d), 5,7 (1H,
s), 7,0 (1H, s).
Se preparó éste a partir de
\alpha-oximino-2-metiltiazol-4-acetato
de etilo (0,62 g) utilizando el procedimiento de Hatanaka et
al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973,
16(9), 978-984), proporcionando el compuesto
del título (0,40 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,15
(3H, t), 1,95 (2H, a), 2,6 (3H, s), 4,15 (2H, m), 4,65 (1H, s),
6,95 (1H, s).
Intermedio
PAE-9
Se añadió en una porción dicarbonato de
di-terc-butilo (15,9 g) a una mezcla agitada de clorhidrato
de éster metílico de
R-(4-hidroxifenil)glicina (14 g) y
bicarbonato de sodio (11,7 g) en THF (150 ml) y agua (50 ml). Se
agitó rápidamente la mezcla para permitir un mezclado concienzudo
durante 4 h. Se añadió hexano (75 ml), se separó la fase orgánica y
se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, después
salmuera y después se secó con sulfato de magnesio. Se separaron por
filtración los agentes de secado, se lavó con un poco de THF y se
evaporó hasta sequedad, acabando con una bomba de alto vacío para
retirar las últimas trazas de dicarbonato de di-terc-butilo.
Rendimiento: 19,7 g, 96%.
^{1}H-RMN.
Se añadieron
R-4-hidroxifenilglicina (12,5 g) y
metanol seco (24 ml) a un matraz de fondo redondo seco de tres bocas
de 250 ml equipado con un termómetro de baja temperatura, un septum
para la cobertura con nitrógeno y otro para la introducción de
cloruro de tionilo mediante jeringa. Se agitó la mezcla (agitador
magnético) y se enfrió a una temperatura interna de -20ºC utilizando
dióxido de carbono sólido/acetona. Utilizando una jeringa, se añadió
gota a gota cloruro de tionilo a la mezcla enfriada durante
un periodo de 10 min. (Precaución: la reacción de cloruro de
tionilo con metanol es muy exotérmica, y la velocidad de adición
debe ser tal que el cloruro de tionilo se agite suficientemente en
la mezcla y que la temperatura no se eleve por encima de -20ºC). Una
vez completada la adición, se permitió calentar la mezcla a
temperatura ambiente durante una noche (16-18 h). Se
añadió éter seco (150 ml) y se separó
por filtración el precipitado blanco que se formó, se lavó con un poco más de éter y se secó. Rendimiento: 15,5, 95%.
por filtración el precipitado blanco que se formó, se lavó con un poco más de éter y se secó. Rendimiento: 15,5, 95%.
^{1}H-RMN.
Intermedio
PAE-10
Se añadieron 2,6-lutidina (9,44
ml) y 4-dimetilaminopiridina (1,65 g) a una solución
agitada de éster metílico de
Boc-R-(4-hidroxifenil)glicina
(19 g) en diclorometano (400 ml), y se enfrió la mezcla en un baño
de hielo. Se añadió anhídrido trifluorometananosulfónico (13,74 ml)
durante un periodo de 5 min, y después se dejó calentar la reacción
a temperatura ambiente durante 4 h. Se lavó la solución orgánica con
agua (2 x 150 ml), HCl 1 N (2 x 150 ml) y después bicarbonato de
sodio saturado (150 ml). Se secaron los extractos orgánicos con
sulfato de magnesio y después se evaporaron hasta un aceite. Se
purificó la mezcla utilizando cromatografía ultrarrápida (SiO_{2},
250 g, eluyendo con hexano/diclorometano 1:1 y después diclorometano
puro). Se combinaron las fracciones de producto puro y se
evaporaron, acabando con una bomba de alto vacío para retirar todas
las trazas de disolvente, proporcionando un sólido blanco, 19 g,
77%.
^{1}H-RMN.
Intermedio
PAE-11
Procedimiento
PAE-D
Se dispusieron éster metílico de
Boc-R-4-trifluorometanosufoniloxifenilglicina
(15 g), metanol (32,6 ml),
bis-1,3-difenilfosfinilpropano (448
mg), acetato de paladio (II) (255 mg), trietilamina (10,2 ml) y
dimetilformamida (72 ml) en una camisa de vidrio de un reactor a
presión (Parr) y se ensambló el reactor. Se puso el recipiente a una
presión de \sim69 kPa con nitrógeno y se liberó el gas (repetido
cinco veces para retirar todo el oxígeno del sistema). Se introdujo
después cuidadosamente gas monóxido de carbono a \sim138 kPa
(utilizar con extremo cuidado, el cilindro de gas está a bastante
más presión que la presión del disco de seguridad del Parr, utilizar
idealmente un regulador de presión para reducir la presión a
\sim690 kPa), y se liberó tres veces (en el fondo de una campana
de humos). Se añadió después monóxido de carbono a \sim690 kPa y
se encendió el agitador. Se calentó lentamente el recipiente
a 65ºC de temperatura interna y después se agitó a 65ºC durante una
noche. (En las etapas iniciales se añadió más monóxido de carbono
para mantener los \sim690 kPa). Se retiró una muestra después de
18 h y se examinó por TLC. Cuando se completó, se enfrió la
reacción a -30ºC, se liberó el gas y se purgó el recipiente cinco
veces con nitrógeno como anteriormente. Se repartió la mezcla de
reacción entre acetato de etilo y agua, se lavó la fase orgánica con
ácido clorhídrico 1 M y después bicarbonato de sodio saturado. Se
secó la solución con MgSO_{4} y se evaporó. La cromatografía
ultrarrápida del aceite resultante proporcionó el producto, puro
según TLC, 10,6 g, 90%.
^{1}H-RMN.
Intermedio
PAE-12
Preparado a partir de éster metílico de
Boc-R-4-trifluorometanosulfoniloxifenilglicina
y alcohol bencílico utilizando el procedimiento
PAE-D.
^{1}H-RMN.
Intermedio
PAE-13
Se disolvió éster metílico de
Boc-R-(4-benciloxicarbonilfenil)glicina
(500 mg) en THF que contenía Pd/C al 10% (100 mg) y se hidrogenó a
101,3 kPa durante 2 h. La retirada del catalizador mediante
filtración y evaporación del disolvente proporcionaron éster
metílico de
Boc-R-(4-carboxifenil)glicina
(330 mg, 87%).
^{1}H-RMN.
Intermedio
PAE-14
Procedimiento
PAE-E
Se añadieron EDCI (2,60 g, 1,36 mmol) y HOBt (1,4
g, 10,4 mmol) a una solución de éster metílico de
Boc-R-(4-carboxifenil)glicina
(3,5 g) en DMF (30 ml), y se agitó la mezcla durante 10 min antes
de enfriar en un baño de hielo y burbujear gas amoniaco durante 5
min. Se agitó la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente, después
se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se extrajo la
solución acuosa con un poco de acetato de etilo y se lavaron los
extractos orgánicos combinados con salmuera. Se evaporó la solución
orgánica hasta un aceite, que se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}-diclorometano/acetato de
etilo 0-25%), proporcionando éster metílico de
Boc-R-(4-carboxamidofenil)glicina
(1,7 g, 48%).
^{1}H-RMN.
Intermedio
PAE-15
Preparado a partir de éster metílico de
Boc-R-(4-carboxifenil)glicina
y metilamina utilizando el procedimiento PAE-E.
^{1}H-RMN.
Intermedio
PAE-16
Preparado a partir de
quinolin-4-carboxaldehído utilizando
el procedimiento PAE-C.
^{1}H-RMN.
Intermedio
PAE-17
Preparado a partir de
hidroximinotiazol-2-ilacetato de
etilo utilizando el procedimiento PAE-B. En este
caso, la reacción con Zn/ácido fórmico se realizó durante 15
min.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 287,0
(M+1).
Intermedio
PAE-18
Preparado a partir de
hidroximinoisoquinolin-8-ilacetato
de etilo utilizando el procedimiento PAE-B. En este
caso, la reacción con Zn/ácido fórmico se realizó durante 30 min,
seguido de concentración y reparto del residuo entre
cloroformo/isopropanol 3/1 y NaHCO_{3} ac. sat. Se llevó a cabo la
protección con Boc como se describe anteriormente. Se realizó la
purificación utilizando cromatografía en gel de sílice (Biotage Quad
System) eluyendo con 10% de acetato de etilo en cloruro de
metileno.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 331,0 (M+1).
Análisis para C_{18}H_{22}N_{2}O_{4}:
Calculado: C 65,44, H 6,71, N 8,48.
Encontrado: C 65,05, H 6,67, N 8,49.
Se prepararon los siguientes compuestos según el
procedimiento indicado (procedimiento PAA-A,
procedimiento PAA-B, procedimiento
PAA-C, procedimiento PAA-D,
procedimiento PAA-E o procedimiento
PAA-F) a partir de los materiales de partida
indicados, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio
PAA-1
Procedimiento
PAA-A
Se añadieron conjuntamente
2-clorobenzaldehído (20 mmol, 2,252 ml) y
2,4-dimetoxibencilamina (20 mmol, 3,004 ml) y se
agitaron durante 2 horas. Se añadió DCM (5 ml) y se separó y retiro
el agua. Se añadió terc-butilisonitrilo (20 mmol, 2,262 ml)
y se agitó durante 10 min, seguido de ácido acético (20 mmol, 1,145
mmol). Se continuó la agitación durante 3 días. Se trató después la
mezcla de reacción con TFA (30 ml) y trietilsilano (5 ml). Después
de 3 h, se evaporó la mezcla hasta sequedad, se añadió HCl 6 M (100
ml) y se calentó a reflujo todo durante una noche a 130ºC, agitando
rápidamente. Se permitió enfriar la mezcla y se extrajo con AcOEt
(50 ml x 2); se evaporó la fracción acuosa hasta sequedad y se trató
con una solución de NaOH 2 M. Se extrajo la mezcla con AcOEt (50 ml
x 2), se añadió anhídrido Boc en exceso (5,2 g) en dioxano (20 ml) a
la fracción acuosa y se agitó durante una noche. Se extrajo la
mezcla con dietiléter (100 ml x 2), se acidificó a pH 1 (HCl conc) y
se extrajo con AcOEt (50 ml x 2). Se lavaron las fracciones
orgánicas combinadas con agua y se evaporaron hasta sequedad a alto
vacío. Producto:
Boc-2-clorofenilglicina (4,252 g,
74,5%).
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O)
7,3 (4H, m), 5,5 (1H, s), 1,3 (9H, s). EM 286 (M+1).
Intermedio
PAA-1'
Preparado a partir de
2-cloroestireno utilizando el procedimiento de
Sharpless et al., J.A.C.S. (1998), vol. 20, nº 6,
1207-1217.
Intermedio PAA-1,
preparación
alternativa
Preparado a partir de
2-clorobenzaldehído utilizando el procedimiento
PAA-F. En este caso, la temperatura de reacción no
se controló tras la adición de 2-clorobenzaldehído,
y la reacción se permitió agitar durante 2 h. Se realizó la
extracción del intermedio aminonitrilo con etiléter en lugar de
acetato de etilo y se purificó adicionalmente mediante la adición
gas HCl a los extractos de éter, seguido de decantación de las aguas
madre para aislar la sal clorhidrato semisólida. Se realizó la
protección con Boc del aminoácido de 0ºC a temperatura ambiente
durante un periodo de 1 hora, y se realizó la extracción final con
acetato de etilo en lugar de etiléter.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 284 (M-1).
\newpage
Intermedio
PAA-2
Preparado a partir de
3-fluorobenzaldehído utilizando el procedimiento
PAA-A.
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O)
7,3 (1H, m), 7,1 (3H, m), 5,2 (1H, s), 1,3 (9H, s). EM 270
(M+1).
Intermedio
PAA-3
Preparado a partir de
4-fluorobenzaldehído utilizando el procedimiento
PAA-A.
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O)
7,3 (2H, m), 6,9 (2H, m), 5,0 (1H, s), 1,3 (9H, s). EM 270
(M+1).
Intermedio
PAA-4
Preparado a partir de
2-metilbenzaldehído utilizando el procedimiento
PAA-A.
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O)
7,3 (4H, m), 5,5 (1H, s), 2,5 (3H, s), 1,3 (9H, s). EM 266
(M+1).
Intermedio
PAA-5
Preparado a partir de
3-tiofenocarboxaldehído utilizando el procedimiento
PAA-A.
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O)
7,5 (2H, m), 7,1 (1H, d), 5,3 (1H, s), 1,3 (9H, s). EM 258
(M+1).
Intermedio
PAA-6
Se obtuvo tratando
D,L-2-fluorofenilglicina (Aldrich)
con Boc-anhídrido (1,1 eq) y NaOH 2 M (1 eq) en
etanol. El procesamiento acuoso como se describe anteriormente
proporcionó el aminoácido protegido.
^{1}H-RMN.
Intermedio
PAA-7
Preparado a partir de
2-metoxibenzaldehído utilizando el procedimiento
PAA-A.
^{1}H-RMN.
Intermedio PAA-7,
preparación
alternativa
Preparado a partir de
2-metoxibenzaldehído utilizando el procedimiento
PAA-F. En este caso, se enfrió la reacción a 0ºC
antes de la adición de 2-metoxibenzaldehído y se
permitió agitar después a temperatura ambiente durante una noche. Se
realizó la extracción del intermedio aminonitrilo con etiléter en
lugar de acetato de etilo, y se purificó adicionalmente mediante la
adición de HCl 1 M en etiléter seguido de filtración de la sal
clorhidrato cristalina. La protección con Boc del aminoácido se
realizó de 0ºC a temperatura ambiente durante un periodo de 3 horas,
y la extracción final se realizó con diclorometano en lugar de
etiléter.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 280,1 (M-1).
Análisis para C_{14}H_{19}NO_{5}.
Calculado: C 59,78, H 6,81, N 4,98.
Encontrado: C 59,68, H 6,78, N 4,95.
Intermedio
PAA-8
Preparado a partir de
2-trifluorometilbenzaldehído utilizando el
procedimiento PAA-A.
^{1}H-RMN.
Intermedio PAA-8,
preparación
alternativa
Preparado a partir de
2-trifluorometilbenzaldehído utilizando el
procedimiento PAA-F. En este caso, la temperatura de
la reacción no se controló tras la adición de
2-trifluorometilbenzaldehído y se permitió agitar la
reacción durante 2 h. La extracción del intermedio aminonitrilo se
realizó con etiléter en lugar de acetato de etilo, y se purificó
adicionalmente mediante la adición de gas HCl a los extractos de
éter seguido de decantación de las aguas madre para aislar la sal
clorhidrato semisólida. La desprotección del Boc del aminoácido se
realizó de 0ºC a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora,
y la extracción final se realizó con acetato de etilo en lugar de
etiléter.
^{1}H-RMN.
EM-PI m/e 318 (M-1).
Intermedio
PAA-9
Procedimiento
PAA-B
Se añadió una solución de LiOH hidratado (0,32 g,
7,6 mmol) en agua a una solución agitada de éster etílico de
Boc-D,L-(8-quinolinil)glicina
(2,29 g, 6,93 mmol) en 1,4-dioxano (11 ml). Después
de 2 h, se retiraron los disolventes a vacío, se disolvió el residuo
en agua y se lavó con dietiléter. Se acidificó después la fase
acuosa a pH 3 con ácido cítrico sólido y se extrajo con acetato de
etilo. Se lavó después la fase orgánica con salmuera, se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, proporcionando 2,06 g
(98%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 303,0 (M+1).
Intermedio
PAA-10
Preparado a partir de éster etílico de
Boc-D,L-(5-quinolinil)glicina
utilizando el procedimiento PAA-B.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 303,0 (M+1).
Intermedio
PAA-11
Preparado a partir de
R-3-bromo-(1-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno
utilizando el procedimiento PAA-C.
Punto de fusión: 130-132ºC con
descomposición.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IPA, m/e= 286
(M-CO_{2}H+1).
Intermedio
PAA-12
Procedimiento
PAA-C
Se añadió NaHCO_{3} al 5% (3 ml) a una solución
agitada de
R-3-metoxicarbonil-(1-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno
(338 mg, 1,14 mmol) en acetona (7,2 ml). Se enfrió la mezcla de
reacción a 0ºC. Se añadieron gota a gota a la suspensión agitada KBr
(14 mg, 0,12 mmol), TEMPO (181 mg, 1,16 mmol) y NaOCl (2,81 ml,
5,25%). Después de 1 h a 0ºC, se añadieron TEMPO (136 mg, 0,88 mmol)
y NaOCl (1,09 ml, 5,25%). Se agitó la reacción durante 0,5 h
adicionales a 0ºC y se añadió NaHCO_{3} al 5% (4,3 ml). Se
permitió calentar la reacción a temperatura ambiente durante una
noche. Se retiró la acetona a vacío y se repartió el producto bruto
entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase acuosa con acetato
de etilo (2x), se acidificó a pH 5 con ácido cítrico al 10% y se
extrajo con acetato de etilo (4x). Se secaron los extractos
orgánicos combinados sobre MgSO_{4}. La retirada del disolvente a
vacío proporcionó el producto (305 mg, 86%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
EM-IPA, m/e= 254
(M-C_{4}H_{9}+1).
Intermedio
PAA-13
Preparado a partir de
R-3-ciano-(1-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno
utilizando el procedimiento PAA-C.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
EM-IPA, m/e= 221
(M-C_{4}H_{9}+1).
Intermedio
PAA-14
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo
(18,5 g, 85,17 mmol) a una solución agitada de
3-(etanosulfonilaminofenil)glicina (20 g, 77,43 mmol) y
carbonato de sodio (8,2 g, 77,43 mmol) en THF:agua 3:1 (200 ml) a
0ºC. Después de agitar durante 30 min, se retiró el baño de
refrigeración y, después de 30 min adicionales a temperatura
ambiente, se retiró el disolvente y se repartió el residuo entre
acetato de etilo y agua. Se acidificó la fase acuosa a pH 2 con
KHSO_{4} y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron
los extractos combinados de acetato de etilo con agua, se secaron
con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío,
proporcionando 17,51 g (63%) de un sólido blanco.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 357,0 (M-1).
Intermedio
PAA-15
Se añadió éster etílico de
Boc-D,L-(5-tiazolil)glicina
(7,00 g, 24,70 mmol) a un matraz f.r. (150 cm^{3}) con etanol
(aprox. 100 cm^{3}) con agitación. Se añadió una solución de
hidróxido de sodio 2 M (25 cm^{3}, 50 mmol) y se permitió agitar
durante 1 h. Se controló la reacción por TLC (60% de hexano/acetato
de etilo; f.r. m.p. 0,5, f.r. m.p. 0). La reacción se concentró a
vacío, se recogió el producto en bicarbonato saturado (aprox. 50
cm^{3}) y se lavó con acetato de etilo (aprox. 30 cm^{3}). Se
acidificó la fase acuosa a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y
se extrajo el producto con una solución de cloroformo:isopropanol
3:1 (aprox. 3 x 60 cm^{3}). Se secó la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad, proporcionando un
sólido naranja (4,47 g, 17,30 mmol) [74% de rendimiento].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,35
(9H, s), 5,60 (1H, d), 5,83 (1H, d), 7,88 (1H, s), 8,80 (1H,
s).
Intermedio
PAA-16
Procedimiento
PAA-D
Se añadió hidróxido de sodio 2 M (2,47 cm^{3},
4,940 mmol) a una solución de éster etílico de
N-Boc-D,L-(4-tiazolil)glicina
(0,700 g, 2,470 mmol) en metanol (aprox. 15 cm^{3}), y se
permitió agitar durante 90 min. Se concentró la solución a vacío y
se recogió en agua (aprox. 20 cm^{3}). Se lavó la solución acuosa
con acetato de etilo (aprox. 20 cm^{3}) y después se acidificó a
pH 2 con una solución de ácido clorhídrico al 5% (aprox. 50
cm^{3}). Se extrajo el producto con acetato de etilo (aprox. 3 x
30 cm^{3}), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a
vacío, proporcionando un aceite amarillo pálido (0,582 g, 2,254
mmol) [91% de rendimiento].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,35
(9H, s), 5,5 (1H, d), 5,8 (1H, d), 7,35 (1H, d), 8,75 (1H, d),
9,8-10,2 (1H, a).
Intermedio
PAA-17
Preparado a partir de éster etílico de
N-Boc-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina
utilizando el procedimiento PAA-D.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,35
(9H, s), 2,6 (3H, s), 5,4 (1H, d), 5,9 (1H, s), 7,1 (1H, s).
Intermedio
PAA-18
Se prepara a partir de
D,L-(2-benciloxicarbonilamino-4-tiazolil)glicina.
Se retira el grupo protector benciloxicarbonilo del grupo
tiazolilamino en el punto conveniente de la preparación de un
compuesto final utilizando un procedimiento convencional, tal como
por ejemplo calentar una solución de un intermedio en HBr/ácido
acético a 60ºC, seguido de evaporación y aislamento convencional,
tal como utilizando cromatografía de intercambio iónico SCX.
Se preparó mediante el procedimiento de Hardy,
K.; Harrington, F. y Stachulski, A. J. Chem. Soc. Perkin Trans.
I (1984), 1227-1235.
Intermedio
PAA-19
Se añadió una solución de hidróxido de litio
hidratado (90 mg) en agua (7 ml) a una solución de éster metílico de
Boc-R-(4-metoxicarbonilfenil)glicina
(692 mg) en THF (10 ml). Se enturbió inmediatamente la mezcla y se
aclaró durante 15 min. Después de 30 min, la TLC mostró la reacción
terminada. Se añadieron acetato de etilo 20 ml) y agua (20 ml), y se
separó la fase acuosa. Se acidificó la solución acuosa con ácido
clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se
lavó la solución orgánica después con agua x 2 y salmuera x 2, se
secó con MgSO_{4} y se evaporó, proporcionando el monoéster (650
mg, 98%), puro según TLC.
Intermedio
PAA-20
Se convirtió el éster metílico de
Boc-R-(4-hidroxifenil)glicina
en
Boc-R-4-metoxifenilglicina
utilizando el procedimiento de alquilación descrito por Basak et
al. (Tetrahedron Lett. 1998, 39 (27),
4883-4886), seguido de hidrólisis del éster
metílico con hidróxido de litio en THF acuoso.
^{1}H-RMN.
Intermedio
PAA-21
Preparado a partir de éster metílico de
N-4-metoxibenzoil-N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicina
utilizando el procedimiento PAA-B (3 equivalentes de
LiOH hidratado).
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 503,9 (M+1).
Intermedio
PAA-22
Procedimiento
PAA-E
Se añadió 3,4-dimetoxibencilamina
(5,89 ml, 39,0 mmol, 1 eq) a una solución de ácido
2-tiofenoborónico (5,0 g, 39,0 mmol, 1 eq) en 275 ml
de cloruro de metileno a ta, seguido de ácido glioxílico
monohidratado (3,6 g, 39 mmol, 1 eq). Se permitió agitar la reacción
durante 56 horas a ta, después de dicho tiempo se filtró el
precipitado resultante y se lavó con cloruro de metileno,
proporcionando 9,3 g (78%) de
N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(tien-2-il)glicina
en forma de un sólido blanquecino (EM-PI, m/e 308
(M+1)).
Se disolvió una parte del sólido (5,0 g, 16,3
mmol, 1 eq) en acetona (20 ml) e hidróxido de sodio 1 N (20 ml) a
ta. Se añadieron simultáneamente a esta solución cloruro de anisoílo
(2,78 g, 16,3 mmol, 1 eq) en 20 ml de acetona e hidróxido de sodio 2
N gota a gota. Después de agitar a ta durante 1 h, se enfrió la
reacción a 0ºC y se acidificó a pH 2-3. Se añadió
dietiléter y se extrajo el producto en la fase orgánica. Se lavaron
las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío,
proporcionando 5,1 g (71%) del compuesto del título en forma de un
sólido blanco.
EM-PI, m/e 440 (M+1).
\newpage
Intermedio
PAA-23
Se añadió trietilamina (0,97 ml, 7,0 mmol, 2,1
eq) a una solución de
N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(tien-2-il)glicina
(1,0 g, 3,2 mmol, 1 eq) en 6 ml de acetona y 6 ml de agua a ta,
seguido de la adición de
2-(terc-butoxicarboniloximino)-2-fenilacetonitrilo
(BOC-ON) (0,76 g, 3,1 mmol, 0,95 eq). Después de
agitar a ta durante una noche, se diluyó la reacción con agua y se
lavó con éter. Se acidificó después la fase acuosa con ácido
cítrico 0,5 M y se extrajo el producto con dietiléter. Se lavaron
las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, proporcionando
0,38 g (29%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo
bruto.
EM-PI, m/e 408 (M+1).
Intermedio
PAA-24
Preparado a partir de
Boc-D,L-isoquinolin-8-ilglicina
de etilo utilizando el procedimiento PAA-B. El
producto precipitó a partir de una solución acuosa básica ajustando
el pH a 3 con ácido cítrico sólido.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 303,0 (M+1).
Análisis para
C_{16}H_{18}N_{2}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 61,73, H 6,15, N 9,00.
Encontrado: C 61,62, H 5,66, N 8,84.
Intermedio
PAA-25
Procedimiento
PAA-F
Parte
A
Se añadió cloruro de amonio (11,4 g, 0,22 mmol) a
una solución de cianuro de sodio (10,0 g, 0,22 mmol) en 40 ml de
agua, y se agitó la mezcla hasta disolución completa. Se añadió
después una solución de 1-naftaldehído (31,0 g, 0,22
mmol) en 40 ml de metanol, y se permitió agitar la mezcla resultante
a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadieron después 150 ml
adicionales de agua y se extrajo el producto bruto con AcOEt. Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando un
aceite bruto. Se purificó mediante cromatografía el residuo bruto
sobre gel de sílice, eluyendo con AcOEt:CH_{2}Cl_{2} 10:1,
proporcionando 35 g de un aceite marrón claro. Se disolvió después
este material en 250 ml de HCl 5 N y se calentó a reflujo durante 9
h. Se permitió enfriar la reacción a temperatura ambiente y se
permitió cristalizar el producto durante una noche. La filtración
de la mezcla proporcionó 13,6 g (29%) del compuesto del título en
forma de cristales marrones claros.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 201,9 (M+1).
Parte
B
Se añadió (Boc)_{2}O (15 g, 69 mmol) a
una solución de clorhidrato de
D,L-naftalen-1-ilglicina
(13,6 g, 57,2 mmol) e hidróxido de sodio 2 N (57 ml, 115 mmol) en
120 ml de 1,4-dioxano y 60 ml de agua. Se permitió
agitar la reacción a temperatura ambiente durante 3 h, después de
dicho tiempo se llevó la solución a pH 5 mediante la adición de
ácido sulfúrico 1 N. Se extrajo después el producto con AcOEt, y se
secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4},
se filtraron y se concentraron, proporcionando 14 g (81%) del
compuesto del título en forma de una espuma marrón clara.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 300,1 (M-1).
\newpage
Intermedio
PAA-26
Se añadieron carbonato de amonio (23,1 g, 296
mmol) y una solución de cianuro de potasio (12 g, 148 mmol) en 100
ml de agua a una solución de 2-(metiltio)benzaldehído (15 g,
98,7 mmol) en 100 ml de etanol. Se calentó la reacción y se agitó a
70ºC durante 3 h, después de dicho tiempo se concentró la reacción a
presión reducida. Se extrajo el producto con acetato de etilo, se
lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se recogió
el residuo bruto resultante con 70 ml de acetato de etilo y se
añadieron 70 ml de hidróxido de sodio 5 N. Se calentó la reacción a
reflujo durante 3 días, después de dicho tiempo se retiró el acetato
de etilo a presión reducida. Se añadieron secuencialmente a la
mezcla acuosa 100 ml de dioxano, Boc_{2}O (42 g, 192 mmol) y 100
ml de hidróxido de sodio 2,5 N. Se calentó después a reflujo la
reacción durante 48 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
diluyó la reacción con agua y se lavó la fase acuosa con etiléter.
Se acidificó después la fase acuosa a pH 2 y se extrajo el producto
con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados
con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron, proporcionando 21,7 g de un residuo bruto. La
purificación mediante cromatografía en gel de sílice (elución en
gradiente, diclorometano:metanol:ácido acético 97:2:1 a 95:4:1)
proporcionó 5,0 g (17%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-EN m/e 296 (M-1).
Intermedio
PAA-27
Se añadió una solución de oxona (14 g, 23 mmol)
en agua a una solución de
Boc-D,L-(2-metiltiofenil)glicina
(4,5 g, 15,2 mmol) en 75 ml de metanol. Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 2 h, después de dicho tiempo se retiró
el metanol a presión reducida. Se extrajo el producto con acetato de
etilo y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron,
proporcionando 4,35 g (87%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-EN m/e 230
(M+1-C_{5}H_{9}O_{2}).
Intermedio
PAA-28
Puede prepararse mediante el procedimiento de
Kukolja, S. et al., J. Med. Chem. 1985, 28,
1886-1896.
Acoplamiento de una amina y un ácido carboxílico
para formar una amida. Se trata o se trató una solución de amina (1
eq) y ácido carboxílico (1 eq) en un disolvente adecuado (DMF y/o
cloruro de metileno) con cianofosfato de dietilo (1,1 eq) seguido de
la adición de trietilamina o diisopropiletilamina (0 a 3 eq) a la
mezcla. Después de terminada la reacción según cromatografía en capa
fina, se reparte o se repartió la mezcla entre agua y un disolvente
adecuado (AcOEt y/o cloruro de metileno) y se lava o se lavó con
NaOH 1 N, agua, salmuera y se concentra o se concentró. Se purifica
o se purificó después la mezcla bruta, como se indica, o se utiliza
o se utilizó directamente en transformaciones posteriores.
Acoplamiento de amina y ácido carboxílico para
formar una amida. Se trata o se trató una solución de amina (1 eq) y
ácido carboxílico (1,1 eq) en un disolvente adecuado (DMF y/o
cloruro de metileno) con un agente deshidratante basado en
carbodiimida (por ejemplo, DCC o EDCI) (1,0 eq). En general, la
adición de un reactivo basado en benzotriazol (por ejemplo, HOBT o
HOAT) (1 eq) mejora o mejoraba los rendimientos de reacción. Después
de terminada la reacción según cromatografía en capa fina, se
reparte o se repartió la mezcla entre agua y un disolvente adecuado
(AcOEt y/o cloruro de metileno) y se lava o se lavó con NaOH 1 N,
agua, salmuera y se concentra o se concentró. Se purifica o se
purificó después la mezcla bruta, como se indica, o se utiliza o se
utilizó directamente en transformaciones posteriores.
Acoplamiento de amina y ácido carboxílico para
formar una amida. Se trata o se trató una solución de amina (1 eq)
en un disolvente apropiado (cloroformo y/o cloruro de metileno) y
piridina (1-10 eq) con un cloruro de ácido (1,1 eq).
Después de terminada la reacción según cromatografía en capa fina,
se reparte o se repartió la mezcla entre un disolvente adecuado
(AcOEt, cloruro de metileno y/o cloroformo) y se lava o se lavó con
NaOH 1 N, agua, salmuera y se concentra o se concentró. Se purifica
o se purificó después la mezcla bruta, como se indica, o se utiliza
o se utilizó directamente en transformaciones posteriores.
Se dispuso una mezcla de paladio sobre carbono al
10% y el material de partida en un disolvente apropiado (AcOEt, EtOH
y/o HOAc) en atmósfera de hidrógeno. Tras la terminación, se filtró
la mezcla y se concentró el filtrado. Se purificó después la mezcla
bruta, como se indica, o se utilizó directamente en
transformaciones posteriores.
Se trata o se trató una solución del material de
partida en un disolvente apropiado (cloruro de metileno y/o
cloroformo) con anisol (5-100 eq), seguido de ácido
trifluoroacético (2-100 eq). Después de terminada la
reacción según cromatografía en capa fina, se concentra o se
concentró la mezcla. Se reparte o se repartió el material entre agua
y un disolvente adecuado (AcOEt, cloruro de metileno y/o cloroformo)
y se lava o se lavó con NaOH 1 N, agua, salmuera y se concentra o se
concentró, o se carga o se cargó en una resina de intercambio iónico
(SCX, Varian) y se eluye o se eluyó con metanol, seguido de amoniaco
2 N en metanol. La concentración de las últimas fracciones
proporciona o proporcionó el producto base libre. Se purifica o se
purificó después la mezcla bruta, como se indica, o se utiliza o se
utilizó directamente en transformaciones posteriores.
Se calienta o se calentó una solución del
material de partida en HOAc y HBr a 70ºC. Después de
6-15 h, se enfría o se enfrió la mezcla, se
concentra o se concentró, se trata o se trató con NaOH 5 N hasta
aproximadamente pH 12, y se reparte o se repartió la mezcla entre
AcOEt y agua. Se lava o se lavó la fase acuosa con AcOEt
(2-3x), se combinan o se combinaron las fases
orgánicas y se lavan o se lavaron con agua, salmuera y se concentra
o se concentró. Se purifica o se purificó después la mezcla bruta,
como se indica, o se utiliza o se utilizó directamente en
transformaciones posteriores.
Se trata o se trató una solución del material de
partida (1 eq) en 5-10% de AcOH en metanol (anhidro)
con el aldehído o cetona indicado (2-10 eq), seguido
de cianoborohidruro de sodio (2-10 eq). Después de
completada, se concentra o se concentró la mezcla y se reparte o se
repartió el residuo entre un disolvente adecuado (AcOEt, cloruro de
metileno y/o cloroformo) y se lava o se lavó con NaOH 1 N, agua,
salmuera y se concentra o se concentró, o se carga o se cargó
directamente en una resina de intercambio iónico (SCX, Varian) y se
eluye o se eluyó con metanol, seguido de amoniaco 2 N en metanol. La
concentración de las últimas fracciones proporciona o proporcionó el
producto base libre. La mezcla bruta se purifica o se purificó
después, como se indica, o se utiliza o se utilizó directamente en
transformaciones posteriores.
Se trata o se trató una solución del material de
partida (1 eq) en cloruro de metileno con el aldehído o cetona
indicado (2-10 eq), seguido de triacetoxiborohidruro
de sodio (2-10 eq). Después de completada, se
concentra o se concentró la mezcla y se reparte o se repartió el
residuo entre un disolvente adecuado (AcOEt, cloruro de metileno
y/o cloroformo) y se lava o se lavó con NaOH 1 N, agua, salmuera y
se concentra o se concentró. Se disuelve o se disolvió el material
en 5% de AcOH en metanol y se carga o se cargó en una resina de
intercambio iónico (SCX, Varian) y se eluye o se eluyó con metanol,
seguido de amoniaco 2 M en metanol. La concentración de las últimas
fracciones proporciona o proporcionó el producto base libre. Se
purifica o se purificó después la mezcla bruta, como se indica, o se
utiliza o se utilizó directamente en transformaciones
posteriores.
Ejemplos
1-11
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
benciloxicarbonil-D-fenilglicina
(20,0 g, 70,0 mmol) y
4-aminometil-1-Boc-piperidina
(10,0 g, 47,0 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}: hexanos:AcOEt 4:1 a 3:2), 18,1
g (80%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 482 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección A,
4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina
(9,00 g, 18,7 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (2,34 g) en
AcOEt (80 ml):EtOH (200 ml) proporcionaron 6,31 g (98%) del
compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 348 (M+1).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento C,
4-[(D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina
(2,38 g, 6,88 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoílo
(1,76 g, 10,3 mmol) proporcionaron, después de cromatografía en
columna (SiO_{2}, hexanos:AcOEt 1:1 a 1:3), 2,33 g (71%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 482 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{35}N_{3}O_{5}:
Calculado: C 67,3, H 7,3, N 8,7.
Encontrado: C 67,4, H 7,4, N 8,7.
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-[(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina
(2,38 g) proporcionó 1,5 g (82%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 382 (M+1).
Procedimiento general: A menos que se
indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos
1-11 a partir de
4-[(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
y el aldehído o cetona indicado utilizando el procedimiento de
alquilación A.
Ejemplo
1a
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]isopropilpiperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y acetona proporcionaron 89 mg (81%) del
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 424
(M+1).
Análisis para C_{25}H_{33}N_{3}O_{3}:
Calculado: C 70,9, H 7,9, N 9,9.
Encontrado: C 70,8, H 7,8, N 9,9.
Ejemplo
1b
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y benzaldehído proporcionaron 99 mg (81%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 472 (M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y 3-pentanona proporcionaron 57
mg (49%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 452
(M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y 2-indanona proporcionaron 91
mg (78%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 498
(M+1).
Análisis para C_{25}H_{33}N_{3}O_{3}:
Calculado: C 74,8, H 7,1, N 8,4.
Encontrado: C 74,5, H 7,0, N 7,9.
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y ciclopentanona proporcionaron 101 mg (86%) del
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 450
(M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y ciclohexanocarboxaldehído proporcionaron 98 mg
(79%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 478
(M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y ciclohexanona proporcionaron 95 mg (79%) del
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 464
(M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y
tetrahidro-4H-piran-4-ona
proporcionaron 78 mg (65%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 466
(M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y
tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona
proporcionaron 63 mg (50%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 482
(M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(60 mg, 0,16 mmol) y paraformaldehído proporcionaron 59 mg (93%) del
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 396
(M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(60 mg, 0,16 mmol) y acetaldehído proporcionaron 23 mg (35%) del
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 410
(M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(60 mg, 0,16 mmol) y 2-butanona proporcionaron 35 mg
(50%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, 438 (M+1).
Ejemplos 12 a
14
Utilizando el procedimiento de acoplamiento B,
4-[(D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina
(2,5 g, 6,8 mmol) y ácido
indol-6-carboxílico (1,2 g, 7,6
mmol) proporcionaron, después de purificación mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}: hexanos:AcOEt 2:3 a AcOEt),
2,57 g (83%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, 491 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina
(1,6 g, 3,3 mmol) proporcionó 1,27 g (79%) del compuesto del
título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 391
(M+1).
Procedimiento general: A menos que se
indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos
12-20 a partir de
4-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
y el aldehído o cetona indicado utilizando el procedimiento de
alquilación A.
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y acetona proporcionaron 16 mg (14%) del
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 433
(M+1).
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y ciclopentanona proporcionaron 19 mg (16%) del
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 459
(M+1).
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y ciclohexanocarboxaldehído proporcionaron 14 mg
(11%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 487
(M+1).
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y 3-pentanona proporcionaron 101
mg (68%) del compuesto del título.
EM-PI, m/e 461 (M+1).
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y 2-indanona proporcionaron 62
mg (10%) del compuesto del título.
EM-PI, m/e 507 (M+1).
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y ciclohexanona proporcionaron 78 mg (13%) del
compuesto del título.
EM-PI, m/e 473 (M+1).
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y
tetrahidro-4H-piran-4-ona
proporcionaron 83 mg (16%) del compuesto del título.
EM-PI, m/e 475 (M+1).
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y
tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona
proporcionaron 75 mg (12%) del compuesto del título.
EM-PI, m/e 491 (M+1).
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(0,10 g, 0,26 mmol) y benzaldehído proporcionaron 83 mg (14%) del
compuesto del título.
EM-PI, m/e 481 (M+1).
Ejemplos 21 a
24
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina
(2,70 g, 5,61 mmol) proporcionaron 1,56 g (73%) del compuesto del
título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 382
(M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(1,50 g, 3,93 mmol) y ciclopentanona proporcionaron 3,48 g (91%)
del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 450
(M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección C,
4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
(1,70 g, 3,78 mmol) proporcionó 0,75 g (63%) del compuesto del
título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 316
(M+1).
Procedimiento general: A menos que se
indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos
21-24 a partir de
4-[(D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
y el ácido indicado utilizando el procedimiento de acoplamiento
A.
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
(0,100 g, 0,317 mmol) y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
(0,075 g, 0,38 mmol) proporcionaron 156 mg (98%) del compuesto del
título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 493
(M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
(0,100 g, 0,317 mmol) y ácido
3-metilindol-6-carboxílico
(0,067 g, 0,38 mmol) proporcionaron 137 mg (91%) del compuesto del
título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 473
(M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
(0,100 g, 0,317 mmol) y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
(0,075 g, 0,38 mmol) proporcionaron 115 mg (73%) del compuesto del
título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 493
(M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
(0,100 g, 0,317 mmol) y ácido
6-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico
(0,080 g, 0,38 mmol) proporcionaron, después de cromatografía
HPLC-FI (procedimiento 1), 161 mg (81%) del
compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 510
(M+1).
Ejemplos 25 a
27
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(1,00 g, 2,62 mmol) y acetona proporcionaron 0,78 g (71%) del
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 423
(M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección A,
4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-isopropilpiperidina
(2,20 g, 5,20 mmol) en AcOH (60 ml) proporcionaron 1,60 g (91%) del
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 450
(M+1).
Procedimiento general: A menos que se
indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos
25-27 a partir de
4-[(D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
y el ácido indicado utilizando el procedimiento de acoplamiento
A.
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-isopropilpiperidina
(0,20 g, 0,69 mmol) y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
(0,165 g, 0,84 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 180 mg (45%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
(0,165 g, 0,84 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 180 mg (45%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 467
(M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-isopropilpiperidina
(0,22 g, 0,76 mmol) y ácido
3-metilindol-6-carboxílico
(0,16 g, 0,91 mmol) proporcionaron, después de cromatografía
HPLC-FI (procedimiento 1), 152 mg (36%) del
compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 447
(M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-isopropilpiperidina
(0,20 g, 0,70 mmol) y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
(0,17 g, 0,84 mmol) proporcionaron, después de cromatografía
HPLC-FI (procedimiento 1), 120 mg (29%) del
compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 467
(M+1).
Ejemplos 28 a
33
Utilizando el procedimiento de acoplamiento B,
benciloxicarbonil-D-fenilglicina
(7,13 g, 25,0 mmol) y
1-(4-piridil)-4-aminometilpiperidina
(4,55 g) proporcionaron 4,68 g (43%) del compuesto del título.
^{1}RMN.
Utilizando el procedimiento de desprotección C,
4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
(1,0 g, 2,2 mmol) proporcionó 0,631 g (89%) del compuesto del
título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 325
(M+1).
Procedimiento general: A menos que se
indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos
28-33 a partir de
4-[(D-fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
y el ácido indicado utilizando el procedimiento de acoplamiento
A.
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
(0,090 g, 0,28 mmol) y ácido 4-metoxibenzoico (0,057
g, 0,33 mmol) proporcionaron, después de cromatografía
HPLC-FI (procedimiento 1), 68 mg (36%) del compuesto
del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 459
(M+1).
\newpage
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
(0,100 g, 0,308 mmol) y ácido
indol-6-carboxílico (0,055 g, 0,34
mmol) proporcionaron, después de cromatografía
HPLC-FI (procedimiento 1), 133 mg (90%) del
compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 468
(M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
(0,12 g, 0,37 mmol) y ácido
3-metilindol-6-carboxílico
(0,072 g, 0,41 mmol) proporcionaron, después de cromatografía
HPLC-FI (procedimiento 1), 193 mg (88%) del
compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 482
(M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
(0,090 g, 0,28 mmol) y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
(0,064 g, 0,33 mmol) proporcionaron, después de cromatografía
HPLC-FI (procedimiento 1), 54 mg (27%) del compuesto
del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 502
(M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
(0,12 g, 0,37 mmol) y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
(0,080 g, 0,41 mmol) proporcionaron, después de cromatografía
HPLC-FI (procedimiento 1), 181 mg (79%) del
compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 502
(M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
(0,090 g, 0,28 mmol) y ácido
6-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico
(0,071 g, 0,33 mmol) proporcionaron, después de cromatografía
HPLC-FI (procedimiento 1), 62 mg (30%) del compuesto
del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 519
(M+1).
Ejemplos 34 a
36
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
(2,00 g, 5,24 mmol) y
1-metilpiperidin-4-ona
(4,6 g, 41 mmol) proporcionaron 2,21 g (88%) del compuesto del
título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 479
(M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección A,
4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
(0,050 g, 0,104 mmol) y AcOH (2 ml) proporcionaron 0,027 g (75%) del
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 344
(M+1).
Procedimiento general: A menos que se
indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos
34-36 a partir de
4-[(D-fenilglicinil)aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y el ácido indicado utilizando el procedimiento de acoplamiento
A.
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
(0,16 g, 0,46 mmol) y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
(0,11 g, 0,56 mmol) proporcionaron, después de cromatografía
HPLC-FI (procedimiento 1), 25 mg (8%) del compuesto
del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 522
(M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
(0,16 g, 0,46 mmol) y ácido
3-metilindol-6-carboxílico
(0,10 g, 0,57 mmol) proporcionaron, después de cromatografía
HPLC-FI (procedimiento 1), 68 mg (22%) del compuesto
del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 502
(M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
(0,16 g, 0,46 mmol) y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
(0,11 g, 0,56 mmol) proporcionaron, después de cromatografía
HPLC-FI (procedimiento 1), 55 mg (16%) del compuesto
del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 522
(M+1).
Se trató una solución de
4-aminometil-1-Boc-piperidina
(5,00 g, 23,4 mmol) en THF (60 ml), agua (14 ml) y NaOH 5 N (46 ml)
con cloroformiato de bencilo. Después de 12 h, se repartió la mezcla
entre AcOEt y agua y se lavó la fase acuosa con AcOEt (3 x). Se
lavaron los extractos combinados con agua, salmuera y se
concentraron, proporcionando 7,6 g (93%) del compuesto del título,
que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 348
(M+1).
Se trató una solución de
4-(benciloxicarbonilaminometil)-1-Boc-piperidina
(0,360 g, 1,03 mmol) en DMF (10 ml) con hidruro de sodio (60%, 0,050
g, 1,25 mmol). Después de 0,5 h, se añadió tosilato de metilo (0,18
ml, 1,20 mmol) y se calentó la mezcla a 60ºC. Después de 12 h, se
vertió la mezcla en AcOEt y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se
lavaron los extractos combinados con agua, salmuera y se
concentraron, proporcionando 0,300 g (79%) del compuesto del título,
que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 363
(M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección A,
4-[(N-metil)benciloxicarbonilaminometil]-1-Boc-piperidina
(0,30 g, 0,83 mmol) en AcOEt (5 ml) y EtOH (14 ml) proporcionaron
201 mg (88%) del compuesto del título, que se utilizó sin
purificación adicional.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 229
(M+1).
\newpage
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
benciloxicarbonil-D-fenilglicina
(5,62 g, 19,7 mmol) y
4-(N-metil)aminometil-1-Boc-piperidina
(3,75 g, 16,5 mmol) proporcionaron 7,8 g (80%) del compuesto del
título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 495
(M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)(N-metil)aminometil]-1-Boc-piperidina
(0,36 g, 0,73 mmol) proporcionó 0,173 g (61%) del compuesto del
título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 396
(M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)(N-metil)aminometil]piperidina
(0,118 g, 0,298 mmol) y ciclopentanona (0,126 g, 1,50 mmol)
proporcionaron 0,122 g (88%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 464
(M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección A,
4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)(N-metil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
(0,11 g, 0,24 mmol) en AcOEt (1 ml) y EtOH (3 ml) proporcionó el
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 330
(M+1).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
4-[(D-fenilglicinil)(N-metil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
(0,24 mmol) y ácido
indol-6-carboxílico (0,056 g, 0,34
mmol) proporcionaron, después de formación de sal de la base libre
aislada con ácido clorhídrico anhidro, 89 mg (51%) del compuesto del
título en forma de una sal clorhidrato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 473
(M+1).
Ejemplos 38 a
39
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
benciloxicarbonil-D-fenilglicina
(5,7 g, 20 mmol) y
4-(2-aminometil)-1-Boc-piperidina
(3,5 g, 15 mmol) proporcionaron 5,0 g (66%) del compuesto del
título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 495
(M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{2-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-Boc-piperidina
(3,00 g, 6,53 mmol) proporcionaron 2,41 g (93%) del compuesto del
título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 396
(M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{2-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}piperidina
(1,20 g, 3,03 mmol) y paraformaldehído (1,00 g, 7,57 mmol)
proporcionaron 1,01 g (81%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 410
(M+1).
\newpage
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{2-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}piperidina
(1,20 g, 3,03 mmol) y acetona (1,1 ml, 15 mmol) proporcionaron 1,1
g (86%) del compuesto del título.
^{1}RMN, EM-PI, m/e 436
(M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección A,
4-{2-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-metilpiperidina
(1,0 g, 2,3 mmol) en AcOH (25 ml) proporcionaron, después de
cromatografía en columna (SiO_{2}: 0 a 8% (amoniaco 2 N en
metanol):cloruro de metileno), 0,51 g del compuesto del título.
EM-PI, m/e 276 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección A,
4-{2-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-isopropilpiperidina
(1,0 g, 2,3 mmol) en AcOH (25 ml) proporcionó el compuesto del
título en forma de una mezcla bruta.
EM-PI, m/e 304 (M+1).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
4-{2-[(D-fenilglicinil)amino]etil}-1-metilpiperidina
(0,060 g, 0,22 mmol) y ácido
indol-6-carboxílico (0,042 g, 0,26
mmol) proporcionaron, después de cromatografía
HPLC-FI (procedimiento 1), 0,019 g (17%) del
compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
EM-PI, m/e 419 (M+1).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
4-{2-[(D-feniglicinil)amino]etil}-1-isopropilpiperidina
(0,10 g, 0,32 mmol) y ácido
indol-6-carboxílico (0,064 g, 0,40
mmol) proporcionaron, después de cromatografía
HPLC-FI (procedimiento 1), 0,098 g (55%) del
compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
EM-PI, m/e 446 (M+1).
Ejemplo
39a
Utilizando procedimientos convencionales, se
convierte la sal trifluoroacetato anterior en la base libre, que se
convierte en la sal clorhidrato.
Ejemplos 40 a
43
Utilizando el procedimiento de acoplamiento B,
benciloxicarbonil-D-fenilglicina
(6,10 g, 21,4 mmol) y
4-amino-1-Boc-piperidina
(4,27 g, 21,4 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}: hexanos:AcOEt 7:3), 8,44 g
(84%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 468
(M+1).
Análisis para C_{26}H_{33}N_{3}O_{5}:
Calculado: C 66,3, H 7,1, N 9,0.
Encontrado: C 66,5, H 7,1, N 9,0.
Utilizando el procedimiento de desprotección C,
4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina
(8,0 g, 17 mmol) proporcionó 6,1 g (90%) del compuesto del título,
que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 334
(M+1).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento C,
4-[(D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina
(2,23 g, 6,7 mmol) proporcionó, después de purificación mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, hexanos:AcOEt 1:1), 2,44 g (7%)
del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 468
(M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-[(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina
(2,32 g) proporcionó 1,53 g (84%) de 4-[(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]piperidina.
(2,32 g) proporcionó 1,53 g (84%) de 4-[(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]piperidina.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 368
(M+1).
Procedimiento general: A menos que se
indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos
40-43 a partir de
4-[(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]piperidina
y el aldehído o cetona indicado utilizando el procedimiento de
alquilación A.
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]piperidina
(0,11 g, 0,3 mmol) y 3-pentanona proporcionaron 81
mg (62%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 438
(M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]piperidina
(0,11 g, 0,3 mmol) y 2-indanona proporcionaron 121
mg (83%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, 484 (M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]piperidina
(0,11 g, 0,3 mmol) y ciclopentanona proporcionaron 103 mg (79%) del
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 436
(M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]piperidina
(0,11 g, 0,3 mmol) y ciclohexanona proporcionaron 112 mg (83%) del
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 450
(M+1).
\newpage
Ejemplos 44 a
46
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
4-[(D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina
(2,24 g, 6,15 mmol) y ácido
indol-6-carboxílico proporcionaron
4-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina
(2,66 g, 82%).
^{1}RMN. EM-PI, m/e 477
(M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina
(1,2 g, 2,5 mmol) proporcionaron 0,81 g (83%) del compuesto del
título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 377
(M+1).
Procedimiento general: A menos que se
indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos
44-46 a partir de
4-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]piperidina
y el aldehído o cetona indicado utilizando el procedimiento de
alquilación A.
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]piperidina
(0,10 g, 0,27 mmol) y acetona proporcionaron 21 mg (19%) del
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 419
(M+1).
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]piperidina
(0,10 g, 0,27 mmol) y ciclopentanona proporcionaron 28 mg (24%) del
compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 445
(M+1).
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]piperidina
(0,10 g, 0,27 mmol) y ciclohexanocarboxaldehído proporcionaron 17 mg
(14%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 473
(M+1).
Ejemplos 47 a
53
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo
(232,4 g, 1,06 mol) a una mezcla bien agitada enfriada en baño de
hielo de (R)-(-)-2-fenilglicinol
(121,7 g, 0,887 mmol), carbonato de potasio (171,7 g, 1,24 mmol),
1,4-dioxano (1 l) y agua (1 l). La temperatura
subió a 5-11ºC durante la adición. Se permitió
agitar la reacción durante una noche. Se diluyó la reacción con agua
(1 l) y se enfrió en hielo-agua. Se recogió el
precipitado resultante mediante filtración a vacío, se lavó con
agua, se secó con aire y se secó a vacío a 40ºC durante una noche,
proporcionando 201,7 g (95%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}). TLC Rf=
0,45 (83% CH_{2}Cl_{2}, AcOEt).
\newpage
Se preparó el sulfonato de
Boc-(R)-fenilglicinol a partir del alcohol anterior
según J. Med. Chem. 1994, 37, 1819.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}). TLC Rf=
0,45 (95% de CH_{2}Cl_{2}, AcOEt).
Se preparó la azida a partir del sulfonato
anterior según J. Med. Chem., 1994, 37, 1819.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}). TLC,
Rf= 0,85 (95% de CH_{2}Cl_{2}, AcOEt).
Se añadió
(R)-2-(Boc-amino)-2-feniletilazida
(47,8 g, 0,182 mol) a ácido trifluoroacético (500 ml) con agitación
y refrigeración con baño de hielo-agua. Se retiró
el baño de refrigeración, se permitió agitar la reacción durante 1 h
y se retiró el disolvente a vacío a 35ºC de temperatura de baño de
agua. Se coevaporó el residuo con tolueno, proporcionando un peso de
75,0 g. Se disolvió el residuo en 1,4-dioxano (500
ml) y agua (500 ml), con refrigeración con baño de
hielo-agua, y después se añadieron carbonato de
potasio (113,5 g, 0,82 mmol) y cloruro de anisoílo (37,3 g, 0,219
mol). Se añadió otra porción de 1,4-dioxano (300 ml)
para facilitar la agitación. Después de agitar durante un fin de
semana, se añadió agua (1 l). Se enfrió la mezcla a -15ºC y se
filtró a vacío, recogiendo un sólido blanco. Se lavó el sólido con
agua, se secó con aire, y después se secó a vacío a 50ºC durante 4
h, proporcionando 46,3 g (86%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}). TLC Rf:
0,85 (83% de CH_{2}Cl_{2}, AcOEt).
Utilizando el procedimiento de desprotección A,
(R)-2-(4-metoxibenzoilamino)-2-feniletilazida
(46,3 g) en THF (400 ml) proporcionó, después de recristalización
con acetato de etilo, 35,4 g (84%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}). TLC,
Rf= 0,17 (90% de CH_{2})Cl_{2}, 9% de metanol, 1% de
NH_{4}OH).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento B,
ácido N-Boc-isonipecótico (2,13 g, 9,5 mmol)
y
(R)-2-(4-metoxibenzoilamino)-2-feniletilamina
(2,34 g, 8,7 mmol) proporcionaron, después de recristalizar con
acetato de etilo y hexanos, 2,9 g (71%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (DMSO).
EM-PI, m/e 482 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{30}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 67,34, H 7,33, N 8,73,
Encontrado: C 67,34, H 7,46, N 8,66.
Análisis HPLC (procedimiento A): 98,8%, Tr= 20,72
min.
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
(R)-N-[2-(4-metoxibenzilamino)-2-feniletil]-1-Boc-piperidin-4-carboxamida
(2,0 g, 4,2 mmol) proporcionó 1,9 g (92%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (DMSO).
EM-PI, m/e= 382 (M+1).
Análisis para
C_{24}H_{28}F_{3}N_{3}O_{5}:
Calculado: C 58,18, H 5,70, N 8,48.
Encontrado: C 58,19, H 5,78, N 8,27.
Análisis HPLC (procedimiento C): >99%, Tr=
20,40 min.
Procedimiento general: A menos que se
indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos
47-53 a partir de trifluoroacetato de
(R)-N-[2-(4-metoxibenzoilamino)-2-feniletil]piperidin-4-carboxamida
y el aldehído o cetona apropiado utilizando el procedimiento de
alquilación A. Los ejemplos 48-53 se purificaron
pasando una solución a través de
una columna de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno, metanol, hidróxido de amonio concentrado 200:10:1.
una columna de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno, metanol, hidróxido de amonio concentrado 200:10:1.
Preparado a partir de acetona (70%).
^{1}H-RMN (DMSO).
EM-PI, m/e= 424 (M+1).
Análisis para
C_{25}H_{33}N_{3}O_{3}\cdot0,75 H_{2}O.
Calculado: C 68,70, H 7,90, N 9,61.
Encontrado: C 68,73, H 7,68, N 9,29.
Análisis HPLC (procedimiento C): >99%, Tr=
18,19 min.
Preparado a partir de ciclopentanona (44%).
^{1}H-RMN (DMSO).
EM-PI, m/e= 450 (M+1).
Análisis para
C_{27}H_{35}N_{3}O_{3}\cdot0,25 H_{2}O:
Calculado: C 71,42, H 7,88, N 9,25.
Encontrado: C 71,21, H 7,93, N 9,18.
Análisis HPLC (procedimiento C): >99%, Tr=
18,84 min.
Punto de fusión: 253-257ºC.
Preparado a partir de ciclohexanona (65%).
^{1}H-RMN (DMSO).
EM-PI, m/e= 464 (M+1).
Análisis para
C_{28}H_{37}N_{3}O_{3}\cdot1,0 H_{2}O.
Calculado: C 69,83, H 8,16, N 8,72.
Encontrado: C 69,64, H 7,84, N 8,90.
Análisis HPLC (procedimiento C): >99%, Tr=
19,13 min.
Punto de fusión= 239-243ºC.
Preparado a partir de acetaldehído (36%).
^{1}H-RMN (DMSO).
EM-PI, m/e 410 (M+1)
Análisis para C_{24}H_{31}N_{3}O_{3}:
Calculado: C 70,39, H 7,63, N 10,26.
Encontrado: C 70,06, H 7,67, N 10,00.
Análisis HPLC (procedimiento D): 96,9%, Tr= 16,04
min.
Punto de fusión= 245-251ºC.
Preparado a partir de
1-metilpiperid-4-ona
(27%).
^{1}H-RMN (DMSO).
EM-PI, m/e 479 (M+1).
Análisis para
C_{28}H_{38}N_{4}O_{3}\cdot0,25 H_{2}O:
Calculado: C 69,61, H 8,03, N 11,60.
Encontrado: C 69,72, H 8,11, N 11,48.
Análisis HPLC (procedimiento D): 97,0%, Tr= 15,42
min.
Punto de fusión= 252-259ºC.
Preparado a partir de
piridin-3-carboxaldehído (68%).
^{1}H-RMN (DMSO).
EM-PI, m/e= 473 (M+1).
Análisis HPLC (procedimiento D): 92,7%, Tr= 15,39
min.
Preparado a partir de
piridin-4-carboxaldehído (63%).
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e= 473 (M+1).
Análisis HPLC (procedimiento D): 89,2%, Tr= 15,33
min.
Ejemplos 54 a
63
Utilizando un procedimiento de hidrogenólisis
similar al descrito como procedimiento de desprotección A,
(R)-2-(Boc-amino)-2-feniletilazida
(32,5 g, 124 mmol) en metanol (200 ml) y THF (300 ml)
proporcionaron, después de cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}, AcOEt, trietilamina 10:5:1), 24,0 g (82%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
EM-PI, m/e= 237 (M+1).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento B,
ácido
1-isopropilpiperidin-4-carboxílico
(6,0 g, 29 mmol) y
(R)-2-[Boc-amino]-2-feniletilamina
(6,8 g, 29 mmol) proporcionaron, después de cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl, MeOH, NH_{3}OH 200:10:1) y
recristalización (hexanos y cloruro de metileno), 5,6 g (50%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
EM-PI, m/e= 390 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
(R)-N-[2-(Boc-amino)-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(4,8 g, 123 mmol) proporcionaron, después de recristalización
(tolueno y hexanos) y cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}, MeOH, NH_{3}OH 100:10:1), 2,4 g (67%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD).
EM-PI, m/e= 290 (M+1).
Procedimiento general: A menos que se
indique otra cosa, se prepararon los productos de los ejemplos
54-58 a partir de
(R)-N-[2-amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
y el cloruro de ácido indicado utilizando el procedimiento de
acoplamiento C.
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(190 mg, 0,66 mmol) y cloruro de benzoílo (100 \mul, 0,85 mmol)
proporcionaron 164 mg (63%) del compuesto del título.
Punto de fusión= 209-215ºC. IR
(KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para
C_{24}H_{31}N_{3}O_{2}\cdot0,4 H_{2}O:
Calculado: C 71,93, H 8,00, N 10,49.
Encontrado: C 71,81, H 7,88, N 10,24.
Análisis HPLC (procedimiento A): 98,4%, Tr= 13,3
min.
EM-IPA, m/e= 394 (M+1).
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(190 mg, 0,66 mmol) y cloruro de 4-clorobenzoílo
proporcionaron 261 mg (59%) del compuesto del título. Punto de
fusión= 232-234ºC.
IR (KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para
C_{24}H_{30}ClN_{3}O_{2}\cdot0,1 H_{2}O:
Calculado: C 67,07, H 7,08, N 9,78.
Encontrado: C 66,87, H 7,14, N 9,67.
Análisis HPLC (procedimiento A): 98,4%, Tr= 15,1
min.
EM-IPA, m/e= 428 (M+1).
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(190 mg, 0,66 mmol) y cloruro de 2-naftoílo
proporcionaron 391 mg (85%) del compuesto del título. Punto de
fusión= 238-240ºC.
IR (KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para
C_{28}H_{33}N_{3}O_{2}\cdot0,1 H_{2}O:
Calculado: C 75,51, H 7,51, N 9,43.
Encontrado: C 75,48, H 7,63, N 9,33.
Análisis HPLC (procedimiento A): 99,0%, Tr= 15,7
min.
EM-IPA, m/e= 444 (M+1).
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(190 mg, 0,66 mmol) y cloruro de
3-fluoro-4-metoxibenzoílo
proporcionaron 458 mg (73%) del compuesto del título. Punto de
fusión= 212-214ºC.
IR (KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para
C_{25}H_{32}FN_{3}O_{3}:
Calculado: C 68,00, H 7,31, N 9,52.
Encontrado: C 67,74, H 7,35, N 9,47.
Análisis HPLC (procedimiento A): 98,2%, Tr= 14,1
min.
EM-IPA, m/e= 442 (M+1).
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(190 mg, 0,66 mmol) y cloruro de
5-clorotiofen-2-carbonilo
proporcionaron, después de cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}, MeOH, NH_{3}OH 200:10:1), 250 mg (56%) del
compuesto del título.
Punto de fusión= 185-188ºC. IR
(KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para
C_{22}H_{28}ClN_{3}O_{2}S\cdot0,3 H_{2}O:
Calculado: C 60,14, H 6,56, N 9,56.
Encontrado: C 60,11, H 6,38, N 9,50.
Análisis HPLC (procedimiento A): 97,5%, Tr= 15,0
min.
EM-IPA, m/e= 434 (M+1).
Ejemplos 59 a
63
Procedimiento general: A menos que se indique
otra cosa, se prepararon los productos de los ejemplos
59-63 a partir de
(R)-N-[2-amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
y el ácido carboxílico indicado utilizando el procedimiento de
acoplamiento B.
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(300 mg, 1,00 mmol) y ácido
indol-6-carboxílico (167 mg, 1,00
mmol) proporcionaron, después de cromatografía en columna
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}, MeOH, NH_{3}OH 100:10:1), 330 mg
(74%) del compuesto del título.
Punto de fusión= 243-253ºC. IR
(KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para
C_{26}H_{32}N_{4}O_{2}\cdot0,2 H_{2}O:
Calculado: C 71,60, H 7,49, N 12,85.
Encontrado: C 71,70, H 7,46, N 12,84.
Análisis HPLC (procedimiento A): 98,8%, Tr= 13,7
min.
EM-IPA, m/e= 433 (M+1).
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(300 mg, 1,00 mmol) y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
proporcionaron 316 mg (72%) del compuesto del título.
Punto de fusión= 253-258ºC. IR
(KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para
C_{26}H_{31}ClN_{4}O_{2}\cdot0,35 H_{2}O:
Calculado: C 65,98, H 6,75, N 11,84.
Encontrado: C 66,38, H 7,23, N 11,44.
Análisis HPLC (procedimiento A): 97,4%, Tr= 15,4
min.
EM-IPA, m/e= 467 (M+1).
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(300 mg, 1,00 mmol) y ácido
3-metilindol-6-carboxílico
proporcionaron 249 mg (60%) del compuesto del título.
Punto de fusión= 252-256ºC. IR
(KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para
C_{27}H_{34}N_{4}O_{2}\cdot0,1 H_{2}O:
Calculado: C 72,32, H 7,69, N 12,49.
Encontrado: C 72,13, H 7,40, N 12,32.
Análisis HPLC (procedimiento A): >99%, Tr=
14,78 min,
EM-IPA, m/e= 447 (M+1).
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(300 mg, 1,00 mmol) y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
proporcionaron 240 mg (55%) del compuesto del título. Punto de
fusión= 267-269ºC con descomposición.
^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para
C_{26}H_{31}ClN_{4}O_{2}:
Calculado: C 66,87, H 6,69, N 12,00.
Encontrado: C 66,64, H 6,52, N 11,88.
Análisis HPLC (procedimiento A): >99%, Tr=
16,0 min.
EM-IPA, m/e= 467 (M+1).
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(300 mg, 1,00 mmol) y ácido
indol-2-carboxílico proporcionaron
160 mg (40%) del compuesto del título.
Punto de fusión= 231-235ºC.
^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para
C_{26}H_{32}N_{4}O_{2}\cdot0,8 H_{2}O:
Calculado: C 69,87, H 7,58, N 12,53.
Encontrado: C 69,69, H 7,07, N 12,44.
Análisis HPLC (procedimiento A): >99%, Tr=
14,9 min.
EM-IPA, m/e= 433 (M+1).
\newpage
Ejemplos 64 a
99
Se añadió cloruro de benciltrietilamonio (1,64 g,
72 mmol, 0,2 eq) a una solución de
4-aminometil-1-Boc-piperidina
(77,1 g, 360 mmol, 1 eq) en 108 ml de cloruro de metileno a
temperatura ambiente (ta), seguido de 108 ml de una solución de
hidróxido de sodio al 50%. La reacción alcanzó espontáneamente un
reflujo moderado durante 1,5 h, y se permitió agitar durante 12 h
adicionales a ta. Se diluyó la reacción con H_{2}O y se extrajo
el producto con cloruro de metileno. Se secó la fase orgánica sobre
carbonato de potasio anhidro, se filtró y se concentró. Se pasó el
residuo bruto a través de una almohadilla de gel de sílice con una
solución de AcOEt:hexano 2:1. La evaporación del eluyente
proporcionó 28,0 g (35%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. IR 2415
cm^{-1}.
Procedimiento general: Procedimiento de
acoplamiento de componentes A. Utilizando el ácido carboxílico y
aldehído indicados, se preparan o se prepararon los siguientes
materiales de partida para los ejemplos 64 a 99 con
2,4-dimetoxibencilamina y
4-isocianatometil-1-Boc-piperidina
utilizando el procedimiento de acoplamiento de componentes A (véase
a continuación) o como se describe en otro lado.
Procedimiento de acoplamiento de componentes
A: Se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,77 ml,
5,13 mmol, 1,15 eq) a una solución de
naftalen-2-carboxaldehído (0,69 g,
4,46 mmol, 1 eq) en 4 ml de metanol. Después de agitar durante 2 h,
se diluyó la reacción con 12 ml de metanol y se añadieron a la
mezcla de reacción
4-isocianatometil-1-Boc-piperidina
(1,0 g, 4,46 mmol, 1 eq) y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
(0,92 g, 5,13 mmol, 1,15 eq). Después de 20 h, se concentró la
mezcla y se sometió el residuo a cromatografía en columna
ultrarrápida (SiO_{2} 75% de AcOEt en hexano), proporcionando 0,76
g (24%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e= 725 (M+1).
Ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
y naftalen-1-carboxaldehído (0,70 g,
4,5 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, 75% de AcOEt en hexano), 1,71 g
(52%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 725 (M+1).
Ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
y quinolin-4-carboxaldehído (0,70 g,
4,5 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, 75% de AcOEt en hexano), 1,2 g
(37%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 726 (M+1).
Ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
y tiazol-2-carboxaldehído (0,50 g,
4,46 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, 75% de AcOEt en hexano), 0,70 g
(23%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 682 (M+1).
Ácido 4-metoxibenzoico y
furan-2-carboxaldehído (428 mg, 4,46
mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía
en columna (SiO_{2}, 0-60% AcOEt:hexano), 363 mg
(13%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 622 (M+1).
Ácido 4-metoxibenzoico y
furan-3-carboxaldehído (428 mg, 4,46
mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía
en columna (SiO_{2}, 0-60% de AcOEt:hexano), 325
mg (12%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 622 (M+1).
Ácido 4-metoxibenzoico y
tiofen-2-carboxaldehído (500 mg,
4,46 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, 0-60% de
AcOEt:hexano), 286 mg (10%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 638 (M+1).
Ácido 4-metoxibenzoico y
tiofen-3-carboxaldehído (500 mg,
4,46 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, 0-60% de
AcOEt:hexano), 850 mg (30%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 638 (M+1).
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-metoxibenzaldehído (606 mg, 4,46 mmol)
proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en
columna (SiO_{2}, 40-60% de AcOEt:hexano), 1,50 g
(51%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN.
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-metilbenzaldehído (535 mg, 4,46 mmol)
proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en
columna (SiO_{2}, 40-60% AcOEt:hexano), 1,20 g
(42%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN.
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-trifluorometilbenzaldehído (776 mg, 4,46 mmol)
proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en
columna (SiO_{2}, 40-60% AcOEt:hexano), 1,00 g
(32%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN.
Ácido 4-metoxibenzoico y
quinolin-4-carboxaldehído (700 mg,
4,46 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante
cromatografía en columna (SiO, 0-60% de
AcOEt:hexano), 600 mg (20%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 683 (M+1).
Ácido 4-metoxibenzoico e
imidazol-2-carboxaldehído (428 mg,
4,46 mmol) proporcionaron después de purificación mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, 0-60% de
AcOEt:hexano), 840 mg (30%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 622 (M+1).
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-metiltiobenzaldehído (761 mg, 5 mmol)
proporcionaron, después de purificación (SiO_{2},
0-60% de AcOEt:cloruro de metileno), 2,8 g (74%) del
compuesto del título. ^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 678 (M+1).
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-terc-butiltiobenzaldehído (971 mg, 5 mmol) proporcionaron,
después de purificación (SiO_{2}, 0-60% de
AcOEt:cloruro de metileno), 2,8 g (78%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 720 (M+1).
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-trifluorometiltiobenzaldehído (1,0 g, 5 mmol)
proporcionaron, después de purificación (SiO_{2},
0-60% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de
metileno), 2,2 g (60%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 732 (M+1).
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-fenoxibenzaldehído (991 mg, 5 mmol)
proporcionaron, después de purificación (SiO_{2},
0-60% de AcOEt:hexano), 2,5 g (69%) del compuesto
del título.
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-etoxibenzaldehído (675 mg, 4,5 mmol)
proporcionaron, después de purificación (SiO_{2},
70-80% de AcOEt:cloruro de metileno), 2,0 g (66%)
del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 676 (M+1).
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-benciloxibenzaldehído (954 mg, 4,5 mmol)
proporcionaron, después de purificación (SiO_{2},
70-80% de AcOEt:cloruro de metileno), 1,7 g (51%)
del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 738 (M+1).
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-nitrobenzaldehído (1,5 g, 10 mmol) proporcionaron,
después de purificación (SiO_{2}, 70-80% de
AcOEt:cloruro de metileno), 3,8 g (56%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 677 (M+1).
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-clorobenzaldehído (700 mg, 5 mmol) proporcionaron,
después de purificación (SiO_{2}, 0-60% de
AcOEt:cloruro de metileno), 2 g (61%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 666 (M+1).
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-fluorobenzaldehído (620 mg, 5 mmol)
proporcionaron, después de purificación (SiO_{2},
0-60% de AcOEt:cloruro de metileno), 2,3 g (72%) del
compuesto del título.
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-yodobenzaldehído (1,1 g, 5 mmol) proporcionaron,
después de purificación (SiO_{2}, 0-60% de
AcOEt:cloruro de metileno), 2,4 g (65%) del compuesto del
título.
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-trifluorometoxibenzaldehído (950 mg, 5 mmol)
proporcionaron, después de purificación (SiO_{2},
0-60% de AcOEt:cloruro de metileno), 2,0 g (56%) del
compuesto del título.
Ácido 4-metoxibenzoico y
2-bromobenzaldehído (925 mg, 5 mmol) proporcionaron,
después de purificación (SiO_{2}, 0-60% de
AcOEt:cloruro de metileno), 1,8 g (50%) del compuesto del
título.
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(2,0 g, 3 mmol) proporcionaron 900 mg (72%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-EN, m/e 416 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-fluorofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(2,3 g, 3,5 mmol) proporcionó 1,2 g (85%) del compuesto del
título.
\newpage
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-yodofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(2,4 g, 3,2 mmol) proporcionó 1,4 g (87%) del compuesto del
título.
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-trifluorometoxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(2,0 g, 2,8 mmol) proporcionó 1,0 g (77%) del compuesto del
título.
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-bromofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(1,8 g, 2,5 mmol) proporcionó 1,0 g (86%) del compuesto del
título.
Ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
y 2-clorobenzaldehído (700 mg, 5 mmol)
proporcionaron, después de purificación (SiO_{2}, 0 a 60% de AcOEt
en cloruro de metileno), 1,38 g (39%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 708 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección A,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-benciloxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(1,0 g, 1,4 mmol) proporcionó 880 mg (100%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 648 (M+1).
Se añadió carbonato de potasio (213 mg, 1,54
mmol) a una solución de
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-hidroxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(1,0 g, 1,54 mmol) en 8 ml de acetona. Se añadió bromoacetato de
etilo (0,19 ml, 1,7 mmol), y se permitió agitar la reacción durante
una noche a temperatura ambiente. Se concentró la reacción a
presión reducida y se disolvió el residuo resultante en AcOEt. Se
lavó la solución orgánica con agua y salmuera. Se secó después la
fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró,
proporcionando 1,1 g (93%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 734 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(3-cloroindol-6-carbonil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(naftalen-2-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(0,68 g, 0,94 mmol) proporcionó, después de cromatografía en
columna (SiO_{2}), 0,44 g (99%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 475 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(naftalen-1-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(1,70 g, 2,30 mmol) proporcionó 205 mg (22%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 475 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(3-cloroindol-6-carbonil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(quino-
lin-4-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina proporcionó el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
lin-4-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina proporcionó el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 476 (M+1).
\newpage
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(3-cloroindol-6-carbonil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(tiazol-2-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidinaproporcionó
el compuesto del título, que se utilizó sin purificación
adicional.
^{1}H-RMN.
EM-PI, me 432 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(furan-2-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(363 mg, 0,584 mmol) proporcionó 250 mg de masa bruta del compuesto
del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 372 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(furan-3-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(325 mg, 0,523 mmol) proporcionó 180 mg (93%) de masa bruta del
compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 372 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(tiofen-2-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(286 mg, 0,449 mmol) proporcionó 260 mg de masa bruta del compuesto
del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 388 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(tiofen-3-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(850 mg, 1,33 mmol) proporcionó 380 mg (74%) de masa bruta del
compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 388 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(1,50 g, 2,27 mmol) proporcionó 620 mg (66%) de masa bruta del
compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 412 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-metilfenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(1,20 g, 1,86 mmol) proporcionó 510 mg (70%) de masa bruta del
compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 396 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil-1-Boc-piperidina
(1,00 g, 1,43 mmol) proporcionó 400 mg (62%) de masa bruta del
compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 450 (M+1).
\newpage
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-({[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(quinolin-4-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(600 mg, 0,879 mol) proporcionó 210 mg (55%) de masa bruta del
compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 433 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(imidazol-2-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(840 mg, 1,35 mmol) proporcionó 500 mg (99%) de masa bruta del
compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 372 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-metiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(2,5 g, 3,7mmol) proporcionó 1,2 g (76%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-EN m/e 428 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-terc-butiltio-
fenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (2,8 g, 3,9 mmol) proporcionó 1,3 g (70%) del compuesto del título.
fenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (2,8 g, 3,9 mmol) proporcionó 1,3 g (70%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-EN, m/e 470 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-trifluorometiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(2,2 g, 3 mmol) proporcionó 913 mg (63%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-EN, m/e 482 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-fenoxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(2,5 g, 3,5 mmol) proporcionó 2,0 g de un residuo bruto que contenía
el compuesto del título.
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-etoxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(2,0 g, 3,0 mmol) proporcionó 1,3 g (100%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 426 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-benciloxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(1,7 g, 2,3 mmol) proporcionó 1,1 g (100%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 488 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-
nitrofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(3,8 g, 5,6 mmol) proporcionó 2,24 g (94%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN,
EM-PI, m/e 427 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(5-cloroindol-2-carbonil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-
clorofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(100 mg, 3 mmol) proporcionó 51 mg (78%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 459 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-etoxicarbonilmetoxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
(1,1 g, 1,4 mmol) proporcionó 505 mg (73%) del compuesto de
título.
^{1}H-RMN.
EM-EN, m/e 484 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación B,
4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(naftalen-2-il)glicinil]aminometil}piperidina
(0,50 g, 1,05 mmol) y ciclopentano (0,46 ml, 5,26 mmol)
proporcionaron, después de cromatografía en columna (SiO_{2}, 25%
de isopropilamina en AcOEt), 0,22 g (39%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 543 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación B,
4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(naftalen-1-il)glicinil]aminometil}piperidina
(195 mg, 0,41 mmol) y ciclopentanona proporcionaron, después de
purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 25% de
isopropilamina en AcOEt), 97 mg (44%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 543 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación B,
4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(quinolin-4-il)glicinil]aminometil}piperidina
y ciclopentanona proporcionaron, después de purificación mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, 25% de isopropilamina en
AcOEt), 67 mg (8%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 544 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación B,
4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(2-tiazol-2-il)glicinil]aminometil}piperidina
(540 mg, 0,93 mmol) y ciclopentanona proporcionaron, después de
purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 25% de
isopropilamina en AcOEt), 61 mg (14%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 500 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(furan-2-il)glicinil]aminometil}piperidina
(250 mg, 0,584 mmol) y acetona proporcionaron, después de
cromatografía en columna (SiO_{2}, 3% a 6% de (amoniaco 2 N en
metanol):cloruro de metileno) y formación de la sal clorhidrato
(preparada mediante tratamiento de la base libre en AcOEt con
2-5 equivalentes de HCl anhidro en dietiléter y
concentración), 144 mg (55%) del compuesto del título en forma de
una sal clorhidrato.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 414 (M+1).
\newpage
Análisis para
C_{23}H_{31}N_{3}O_{4}\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 60,2, H 7,3, N 9,2.
Encontrado: C 60,3, H 7,2, N 9,0.
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(furan-3-il)glicinil]aminometil}piperidina
(180 mg, 0,523 mmol) y acetona proporcionaron, después de
purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 3 a 6% de
(amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la
sal clorhidrato, 101 mg (46%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 414
(M+1).
Análisis para
C_{23}H_{31}N_{3}O_{4}\cdotHCl\cdot1,0 H_{2}O:
Calculado: 59,0, H 7,3, N 9,0.
Encontrado: C 58,8, H 7,2, N 9,2.
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(tiofen-2-il)glicinil]aminometil}piperidina
(200 mg, 0,449 mmol) y acetona proporcionaron, después de
purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 3% a 6%
de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la
sal clorhidrato, 124 mg (60%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 430
(M+1).
Análisis para
C_{23}H_{31}N_{3}O_{3}\cdotHCl\cdot0,25 H_{2}O:
Calculado: C 58,7, H 7,0, N 8,9.
Encontrado: C 58,5, H 7,1 N 9,1.
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(tiofen-3-il)glicinil]aminometil}piperidina
(380 mg, 1,33 mmol) y acetona proporcionaron, después de
purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 3% a 6%
de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la
sal clorhidrato, 319 mg (70%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 430
(M+1).
Análisis para
C_{23}H_{31}N_{3}O_{3}S\cdotHCl\cdot1,25 H_{2}O:
Calculado: C 56,6, H 7,1, N 8,6.
Encontrado: C 56,5, H 6,9, N 8,7.
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]aminometil}pipe-
ridina (620 mg, 1,50 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 3% a 6% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la sal clorhidrato, 541 mg (74%) del compuesto del título.
ridina (620 mg, 1,50 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 3% a 6% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la sal clorhidrato, 541 mg (74%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 454
(M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metilfenil)glicinil]aminometil}piperi-
dina (400 mg, 1,01 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 3 a 6% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la sal clorhidrato, 304 mg (63%) del compuesto del título.
dina (400 mg, 1,01 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 3 a 6% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la sal clorhidrato, 304 mg (63%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 438
(M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometilpiperidina
(510 mg, 1,14 mmol) y acetona proporcionaron, después de
purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 3% a 6%
de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la
sal clorhidrato, 399 mg (66%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 492
(M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(quinolin-4-il)glicinil]aminometil}piperi-
dina (210 mg, 0,486 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 2% a 5% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de una sal HCl, 175 mg (32%) del compuesto del título.
dina (210 mg, 0,486 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 2% a 5% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de una sal HCl, 175 mg (32%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 475
(M+1).
Análisis para
C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}\cdot2 HCl\cdot1,5 H_{2}O:
Calculado: C 58,5, H 6,8, N 9,8.
Encontrado: C 58,6, H 6,8, N 10,0.
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(imidazol-2-il)glicinil]aminometil}piperi-
dina (500 mg, 1,35 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 2% a 5% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de una sal HCl, 46 mg del compuesto del título.
dina (500 mg, 1,35 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 2% a 5% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de una sal HCl, 46 mg del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 414
(M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metiltiofenil)glicinil]aminometil}pipe-
ridina (1,2 g, 2,8 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna(SiO_{2}: 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 703 mg (54%) del compuesto del título.
ridina (1,2 g, 2,8 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna(SiO_{2}: 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 703 mg (54%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 524 (M+1).
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (100 mg, 0,4 mmol) a una
solución de
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
(100 mg, 0,2 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno a 0ºC. Se permitió
calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante una
noche. Se diluyó después la reacción con cloruro de metileno y se
lavó la solución orgánica con bicarbonato de sodio saturado y
después salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró, proporcionando un residuo bruto. Se sometió
después una porción del sólido bruto (80 mg, 0,15 mmol) al
procedimiento de desprotección A, proporcionando 70 mg (91%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 502 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-terc-butiltiofenil)glicinil]aminometil}
piperidina (1,2 g, 2,6 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 693 mg (53%) del compuesto del título.
piperidina (1,2 g, 2,6 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 693 mg (53%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 510 (M-1).
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (100 mg, 0,4 mmol) a una
solución de
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-terc-butiliofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
(100 mg, 0,2 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno a 0ºC. Se permitió
calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante una
noche. Se diluyó después la mezcla de reacción con cloruro de
metileno, se lavó la solución orgánica con bicarbonato de sodio
saturado y después salmuera. Se secó la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró, proporcionando un residuo
bruto. Se sometió después una porción del sólido bruto (83 mg, 0,15
mmol) al procedimiento de desprotección A, proporcionando 71 mg
(89%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 544 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-
(trifluorometiltio)fenil)glicinil]aminometil}piperidina
(900 mg, 1,8 mmol) y acetona proporcionaron 658 mg (67%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 524 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A, un
residuo bruto que contenía
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-fenoxifenil)glicinil]aminometil}piperidina
(2,0 g) y acetona proporcionó, después de lavado con hexanos, 1,8 g
del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 516 ( M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección A,
la
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-benciloxifenil)glicinil]aminome-
til}-1-isopropilpiperidina siguiente (100 mg, 0,19 mmol) proporcionó 80 mg (96%) del compuesto del título.
til}-1-isopropilpiperidina siguiente (100 mg, 0,19 mmol) proporcionó 80 mg (96%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 440 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-etoxifenil)glicinil]aminometil}piperi-
dina (1,3 g, 3,0 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 0% a 6% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 225 mg (16%) del compuesto del título.
dina (1,3 g, 3,0 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 0% a 6% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 225 mg (16%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 468 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-benciloxifenil)glicinil]aminometil}pi-
peridina (1,1 g, 2,3 mmol) y acetona proporcionaron 590 mg (48%) del compuesto del título.
peridina (1,1 g, 2,3 mmol) y acetona proporcionaron 590 mg (48%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 530 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-nitrofenil)glicinil]aminometil}piperi-
dina (2,4 g, 5,6 mmol) y acetona proporcionaron 890 mg (34%) del compuesto del título.
dina (2,4 g, 5,6 mmol) y acetona proporcionaron 890 mg (34%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 469 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección A
para reducir el grupo nitro,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-nitrofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
(100 mg, 0,2 mmol) proporcionó 70 mg (75%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, 439 (M+1).
Análisis para C_{25}H_{34}N_{4}O_{3}:
Calculado: C 68,47, H 7,81, N 12,77.
Encontrado: C 68,33, H 7,75, N 12,50.
Se añadieron anhídrido acético (0,1 ml, 1,0 mmol)
y 4-(dimetilamino)piridina (4 mg, 0,03 mmol) a una solución
de
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-aminofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
(150 mg, 0,3 mmol) en 4 ml de cloruro de metileno. Después de
agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se cargó la mezcla de
reacción en una columna de intercambio iónico (SCX, Varian). La
elución de la columna con una solución de amoniaco 2 N en metanol,
seguido de concentración del eluido, proporcionó un residuo bruto.
Se recristalizó el residuo con AcOEt:hexanos, proporcionando 88 mg
(53%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 481 (M+1).
Se añadió paraformaldehído (102 mg, 3,4 mmol) a
una solución de
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-aminofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
(150 mg, 0,3 mmol) en 4 ml de metanol y 0,4 ml de ácido acético,
seguido de cianoborohidruro de sodio (215 mg, 1,0 mmol). Se agitó la
reacción durante una noche a temperatura ambiente, y se cargó en una
columna de intercambio iónico (SCX, Varian). La elución de la
columna con una solución de amoniaco 2 N en metanol, seguido de
concentración del eluido, proporcionó un residuo bruto. La
purificación adicional del residuo mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}; 2-5% de (amoniaco 2 N en
metanol):cloruro de metileno) proporcionó 50 mg (31%) del compuesto
del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 469 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{38}N_{4}O_{3}:
Calculado: C 69,50, H 8,21, N 12,01.
Encontrado: C 69,52, H 8,27, N 11,94.
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}piperi-
dina (900 mg, 2,4 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 0% a 6% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 500 mg (45%) del compuesto del título.
dina (900 mg, 2,4 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 0% a 6% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 500 mg (45%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 456 (M-1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-fluorofenil)glicinil]aminometil}piperi-
dina (1,2 g, 2,9 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 0% a 6% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 520 mg (41%) del compuesto del título.
dina (1,2 g, 2,9 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 0% a 6% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 520 mg (41%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 440 (M-1).
Análisis para
C_{25}H_{32}FN_{3}O_{3}:
Calculado: C 68,00, H 7,30, N 9,51, F 4,30.
Encontrado: C 67,78, H 7,52, N 9,79, F 4,44.
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-yodofenil)glicinil]aminometil}piperi-
dina (1,4 g, 2,7 mmol) y acetona proporcionaron 1,3 g (88%) del compuesto del título.
dina (1,4 g, 2,7 mmol) y acetona proporcionaron 1,3 g (88%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 550 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometoxifenil)glicinil]aminometil}piperidina
(1,0 g, 2,2 mmol) y acetona proporcionaron 420 mg (38%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 506 (M-1).
Análisis para
C_{26}H_{32}F_{3}N_{3}O_{4}:
Calculado: C 61,53, H 6,35, N 8,28, F 11,23.
Encontrado: C 61,09, H 6,32, N 8,55, F 10,98.
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-bromofenil)glicinil]aminometil}pipe-
ridina (1,0 g, 2,2 mmol) y acetona proporcionaron 445 mg (40%) del compuesto del título.
ridina (1,0 g, 2,2 mmol) y acetona proporcionaron 445 mg (40%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 502 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}piperi-
dina (900 mg, 2,4 mmol) y ciclopentanona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 431 mg (41%) del compuesto del título.
dina (900 mg, 2,4 mmol) y ciclopentanona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 431 mg (41%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 484 (M-1).
Utilizando el procedimiento de alquilación B,
4-{[5-cloroindol-2-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}piperidina
(500 mg, 1,1 mmol) y acetona proporcionaron, después de
purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 0% a 4%
de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 80 mg (15%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 502 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación B,
4-{[5-cloroindol-2-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}piperidina
(500 mg, 1,1 mmol) y ciclopentanona proporcionaron, después de
purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 0% a 4%
de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 180 mg (31%)
del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 527 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-
etoxicarbonilmetoxifenil)glicinil]aminometil}piperidina
(505 mg, 1,0 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación
mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 3% a 6% de (amoniaco 2
M en metanol:cloruro de metileno) y formación de la sal HCl, 180 mg
(31%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 510
(M-1).
Se añadió hidróxido de litio (61 mg, 2,5 mmol) a
una solución de
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-etoxicarbonilmetoxifenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
(1,2 g, 2,3 mmol) en 2 ml de tetrahidrofurano, 2 ml de agua y 2 ml
de metanol, y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
neutralización de la mezcla de reacción proporcionó, después de
purificación a través de una columna de intercambio iónico (SCX,
Varian) y recristalización (metanol:AcOEt), 330 mg (28%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 498 (M-1).
Ejemplos 100 a
102
Se preparó el material del título mediante
modificación del procedimiento de Huang et al., Chem.
Europ. J., 2000, 6, 216-224. En este caso, se
sustituyó el carbonato de potasio anhidro por trietilamina.
Se trató una solución de
4-(Boc-aminometil)piridina (20 g, 96 mmol)
con 5 g de rodio sobre carbono al 5% y se agitó a 414 kPa de H_{2}
durante una noche. La filtración a través de tierra de diatomeas y
evaporación del disolvente proporcionaron 20 g (99%) del compuesto
del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 214 (M+1).
Utilizando el procedimiento de alquilación B,
4-(Boc-aminometil)piperidina (15 g, 70 mmol)
y ciclopentanona (36 g, 450 mmol) proporcionaron 15,3 g (77%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 283 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-(Boc-aminometil)-1-ciclopentilpiperidina
(5,0 g, 17 mmol), después de purificación mediante cromatografía de
intercambio iónico (SCX, Varian), proporcionó 2,9 g (93%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 183 (M+1).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
material de partida PAA-8 (1,53 g, 4,8 mmol) y
4-aminometil-1-ciclopentilpiperidina
(860 mg, 4,7 mmol) proporcionaron 1,98 g (87%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 484 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-{[(Boc-D,L-2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
(1,0 g, 2,1 mmol) proporcionaron 605 mg (76%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-EN, m/e 384 (M).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
4-{[(D,L-2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
(300 mg, 0,8 mmol) y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
(176 mg, 0,9 mmol), después de purificación mediante cromatografía
HPLC-FI y conversión en la sal HCl, proporcionaron
290 mg (54%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 561 (M-1).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
4-{[(D,L-2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
(300 mg, 0,8 mmol) y ácido
3-metilindol-6-carboxílico
(105 mg, 0,9 mmol), después de purificación mediante
HPLC-FI y conversión en la sal HCl, proporcionaron
240 mg (46%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 541 (M+1).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
4-{[(D,L-2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
(300 mg, 0,8 mmol) y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
(176 mg, 0,9 mmol), después de purificación mediante cromatografía
HPLC-FI y conversión en la sal HCl, proporcionaron
467 mg (100%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 561 (M+1).
Ejemplos 103 a
104
Utilizando el procedimiento de alquilación A,
4-{2-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}piperidina
(1,2 g, 3,0 mmol) proporcionó 1,2 g (88%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 464 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección A,
4-{2-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-ciclopentilpiperidina
proporcionó 400 mg (71%) del compuesto del título.
EM-PI, m/e 330 (M+1).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
4-{2-[(D-fenilglicinil)amino]etil}-1-ciclopentilpiperidina
(200 mg, 0,6 mmol) y ácido
indol-6-carboxílico (116 mg, 0,7
mmol) proporcionó 303 mg (70%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 471 (M-1).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
4-{2-[(D-fenilglicinil)amino]etil}-1-ciclopentilpiperidina
(200 mg, 0,6 mmol) y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
(140 mg, 0,7 mmol) proporcionaron 78 mg (24%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 505 (M-1).
Ejemplos 105 a
106
Se añadió una solución de LiOH hidratado (2,68 g,
64 mmol) en agua (100 ml) a una solución agitada de
Boc-D,L-(piridin-2-il)glicina
de etilo (16,3 g, 58,2 mmol) en 1,4-dioxano (100
ml). Después de 2 h, se añadió otra solución de LiOH hidratado (1,34
g, 32 mmol) en agua (50 ml). Después de otras 2 h, se evaporó el
disolvente a vacío, proporcionando 13,56 g de
Boc-D,L-piridin-2-ilglicinato
de litio en forma de un sólido blanquecino.
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
Boc-D,L-piridin-2-ilglicinato
de litio, preparado de manera similar a la descrita anteriormente
(850 mg, 2,95 mmol) y
4-aminometil-1-ciclopentilpiperidina
(450 mg, 2,46 mmol), después de purificación mediante cromatografía
en columna (SiO_{2}; 0% a 5% de (amoniaco 2 M en metanol) a
cloruro de metileno), proporcionaron 483 mg (47%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 417 (M+1).
Utilizando el procedimiento de desprotección B,
4-[(Boc-D,L-piridin-2-ilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
(500 mg, 1,12 mmol), después de purificación mediante cromatografía
en columna (SiO_{2}; 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a
cloruro de metileno) proporcionó 280 mg (74%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 317 (M+1).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
4-[(D,L-piridin-2-ilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
(104 mg, 0,53 mmol) y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
(140 mg, 0,44 mmol), después de purificación mediante cromatografía
en columna (SiO_{2}; 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a
cloruro de metileno), proporcionaron 112 mg (40%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 516 (M+1).
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A,
4-[(D,L-piridin-2-ilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
(104 mg, 0,53 mmol) y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
(140 mg, 0,44 mmol), después de purificación mediante cromatografía
en columna (SiO_{2}; 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a
cloruro de metileno), proporcionaron 54 mg (20%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 516 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan utilizando
procedimientos similares a los descritos anteriormente y los
materiales de partida necesarios:
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-2-sulfonamidofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-etilfenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-isopropilfenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-isopropoxifenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[(4-metoxibenzoil-D,L-(2-metilsulfonamidofenil)glicinil]-aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[indol-6-carbonil-D,L-(8-quinolinil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina;
4-{[3-metilindol-6-carbonil-D,L-(8-quinolinil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina,
4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(8-quinolinil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina,
4-{2-[[indol-6-carbonil-D,L-(8-quinolinil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{2-[[3-metilindol-6-carbonil-D,L-(8-quinolinil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{2-[[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(8-quinolinil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina;
4-{[indol-6-carbonil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina,
4-{[3-metilindol-6-carbonil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina,
4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina,
4-{2-[[indol-6-carbonil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{2-[[3-metilindol-6-carbonil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{2-[[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[indol-6-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina,
4-{[3-metilindol-6-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina,
4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil-1-ciclopentilpiperidina,
4-{2-[[indol-6-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{2-[[3-metilindol-6-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{2-[[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metoxicarbonilfenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(carboxamidofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metilaminocarbonilfenil)glicinil]-aminometil}-1-isopropilpiperidina.
Puede evaluarse la capacidad de un compuesto de
ensayo de inhibir el factor Xa en uno o más de los siguientes
ensayos de inhibición enzimática, o en otros ensayos estándar
conocidos por los expertos en la técnica.
Los ensayos enzimáticos se llevaron a cabo a
temperatura ambiente en tampón fosfato 0,1 M, pH 7,4, según el
procedimiento de Tapparelli et al. (J. Biol. Chem.,
1993, 268, 4734-4741). Se adquirieron factor Xa
humano purificado, tripsina, trombina y plasmina en Alexis
Corporation, Nottingham, R.U.. Se adquirió uroquinasa en
Calbiochem, Nottingham, R.U.. Se adquirieron los sustratos
cromogénicos para estas enzimas: pefachrome-FXA,
pefachrome-TRY, pefachrome-TH,
pefachrome-PL y pefachrome-UK en
Pentapharm AG, Basilea, Suiza. Se cuantificó el producto
(p-nitroanilina) mediante adsorción a 405 nm en
microplacas de 96 pocillos utilizando un lector Dynatech MR5000
(Dynex Ltd., Billingshurst, R.U.). Se calcularon Km y Ki utilizando
SAS PROC NLIN (SAS Institute, Cary, NC, EE.UU., edición 6.11). Se
determinaron los valores de Km como 100,9 \muM para factor
Xa/pefachrome-FXA y 81,6 \muM para
tripsina/pefachrome-TRY. Se prepararon las
soluciones madre inhibidoras a 40 mM en Me_{2}SO, y se ensayaron a
500 \muM, 50 \muM y 5 \muM. Se confirmó la exactitud de las
medidas de Ki mediante comparación con los valores de Ki de
inhibidores conocidos de factor Xa y tripsina.
De acuerdo con los datos publicados, la
benzamidina inhibía el factor Xa, la tripsina, la trombina, la
plasmina y la uroquinasa, con valores de Ki de 155 \muM, 21
\muM, 330 nM, 200 nM y 100 nM, respectivamente. El NAPAP inhibía
la trombina con un valor de Ki de 3 nM. Se encontró que los
compuestos de la invención tienen actividad en estos ensayos.
Se adquirieron factor Xa humano y trombina humana
en Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana, EE.UU.). Otras
proteasas era de otras fuentes comerciales. Los sustratos de
proteasa péptidos de para-nitroanilida cromogénicos
se adquirieron en Midwest Biotech (Fishers, Indiana, EE.UU.).
Se midieron las afinidades de unión por el factor
Xa humano como constantes de asociación aparentes (Kass) derivadas
de la cinética de inhibición de proteasa como se describe
anteriormente^{a, b, c, d}. Se obtuvieron los valores de Kass
aparente utilizando diluciones automatizadas (BioMek 1000) de
inhibidores (las determinaciones de Kass se realizan por triplicado
a cada una de las 4-8 concentraciones de inhibidor)
en placas de 96 pocillos, y se determinaron las velocidades de
hidrólisis de sustrato cromogénico a 405 nm utilizando un lector de
placas Thermomax de Molecular Devices (San Francisco). Para la
inhibición del factor Xa, el protocolo de ensayo fue: 50 \mul de
tampón (Tris 0,06 M, NaCl 0,3 M, pH 7,4), 25 \mul de solución de
ensayo de inhibidor (en MeOH), 25 \mul de factor Xa humano (32 nM
en Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M, HSA 1 mg/ml); finalmente, se añadieron
150 \mul de BzIleGluGlyArgpNA (0,3 mM en agua) a lo largo de 2 min
para empezar la hidrólisis. El factor Xa final fue de 3,2 nM. Se
determinaron las [Xa] libre y [Xa] unido a partir de curvas patrón
lineales en la misma placa utilizando el software SoftmaxPro para
cada concentración de inhibidor, y se calcularon las Kass aparentes
para cada concentración de inhibidor que producía una inhibición de
la hidrólisis de entre 20% y 80% del control (factor Xa 3,2 nM):
Kass aparente = [E:I]/[Ef][If]=
[Eb]/[Ef][I^{0}-Ib]. Los valores de Kass aparente
así obtenidos son aproximadamente la inversa de los Ki para los
respectivos inhibidores [1/Kass ap = Ki ap]. La variabilidad de los
valores de la Kass aparente media determinada a la concentración de
sustrato única fue \pm15%. Se midió la Km del sistema de ensayo
como 0,347\pm0,031 mM [n= 4], y la Vmáx fue 13,11\pm0,76
\muM/min.
Se determinaron los valores de Kass con trombina
y otras proteasas utilizando el mismo protocolo con las siguientes
concentraciones de enzima y sustrato: trombina 5,9 nM con
BzPheValArgpNA 0,2 mM, XIa 1,2 nM con piroGluProArgpNA 0,4 mM, XIIa
10 nM con HDProPheArgpNA 0,2 mM, plasmina 3,4 nM con HDValLeuLyspNA
0,5 mM, nt-PA 1,2 nM con HDIleProARgpNA 0,8 mM y
uroquinasa 0,4 nM con piroGluGlyArgpNA 0,4 mM, aPC 3 nM con
piroGluProArgpNA 0,174 mM, calicreína plasmática 1,9 nM con
D-ProPheArgpNA; tripsina bovina 1,4 nM con
BzPheValArgpNA 0,18 mM.
(a) Sall D.J., J.A. Bastian, S.L.
Briggs, J.A. Buben, N.Y. Chirgadze, D.K.
Clawson, M.L. Denny, D.D. Giera, D.S.
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Hauser, V.J. Klimkowski, T.J. Kohn,
H-S. Lin, J.R. McCowan, A.D.
Palkowitz, G.F. Smith, M.E. Richett, K.
Takeuchi, K.J. Thrasher, J.M. Tinsley, B.G.
Utterback, S.-CB. Yan, M. Zhang. "Dibasic
Benzo[b]tiophenes Derivatives as a Novel Class of
Active Site Directed Thrombin Inhbitors. 1. Determination of the
Serine Protease Selectivity, Structure-Activity
Relationships and Binding Orientation". J. Med. Chem.
40, 3489-3493 (1997).
(b) Smith G.F., T.J. Craft, D.S.
Gifford-Moore, W.J. Coffman, K.D.
Kurz, E. Roberts, R.T. Shuman, G.E.
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(c) Smith G.F., D.S.
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Patient". Ed. R. Pifarre. Hanley & Belfus, Inc., Filadelfia
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(d) Sall D.J., J.A. Bastian, N.Y.
Chirgadze, M.L. Denny, M.J. Fisher, D.S.
Gifford-Moore, R.W. Harper, V.J.
Klimkowski, T.J. Kohn, H.S. Lin, J.R.
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Takeuchi, J.E. Toth, M. Zhang. "Diamino
Benzo[b]thiofene Derivatives as a Novel Class of
Active Site Directed Thrombin Inhibitors: 5. Potency, Efficacy and
Pharmacokinetic Properties of Modified C-3 Side
Chain Derivatives". En prensa. J. Med. Chem.
(1999).
En general, se ha encontrado que los compuestos
de fórmula (I) ejemplificados en la presente memoria exhiben una Ki
de 10 \muM o menor en el ensayo 1 y/o una Kass de al menos 0,1 x
10^{6} l/mol en el ensayo 2.
Puede evaluarse la capacidad de un compuesto de
ensayo de alargar el tiempo de tromboplastina parcial (tiempo de
protrombina) en los siguientes protocolos de ensayo.
Se recogió sangre venosa en tubos Vacutainer con
citrato de sodio al 3,2% (0,109 m) a 1 volumen de anticoagulante por
9 volúmenes de sangre. Se separaron las células sanguíneas mediante
centrifugación a 700 g durante 10 minutos proporcionando plasma, que
se congeló a -70ºC hasta que fuera necesario.
Para realizar el ensayo, se pipetearon 100 \mul
de plasma en un tubo de ensayo de vidrio. Se añadió 1 \mul del
compuesto de ensayo en DMSO, y se permitió calentar a 37ºC durante
2 minutos. Se añadieron 100 \mul de reactivo de Manchester
(tromboplastina de tejido) (Helena Biosciences, R.U.) caliente
(37ºC) y se permitió equilibrar durante 2 minutos. Se añadieron 100
\mul de solución de cloruro de calcio 25 mM caliente (37ºC) para
iniciar la coagulación. Se basculó el tubo de ensayo tres veces con
un ángulo de 90ºC cada 5 segundos para mezclar los reactivos, y se
registró el tiempo de formación del coágulo. Se analizan los datos
de una serie de observaciones y concentraciones de compuesto de
ensayo mediante un programa de análisis estadístico SAS y se genera
una CT2 (concentración necesaria para duplicar el tiempo de
coagulación) para cada compuesto.
Se encontró que los compuestos de la invención
alargaban significativamente el tiempo de tromboplastina parcial
(tiempo de protrombina).
Determinaciones de coagulación. Se determinaron
los tiempos de protrombina y valores de APTT en PLASMA HUMANO
con un instrumento STA (Stago). El BioPT es un ensayo de coagulación
no plasmática especial desencadenado por el factor de tejido humano
(Innovin). Se evaluó la posible unión a albúmina o a lípido
comparando los efectos de BioPT en presencia/ausencia de 30 mg/ml de
albúmina humana (HSA) y 1 mg/ml de fosfatidilcolina (PC). Los
inhibidores se suministran en un vehículo de MeOH al 50%.
75 \mul de plasma Citrol
Baxter-Dade citrato normal
Plasma humano
25 \mul de solución de ensayo
75 \mul de incubado de 2 min a 37ºC de
cefaloplastina activada 2 Actin Baxter-Dade
75 \mul de CaCl_{2} (0,02 M)
75 \mul de plasma
25 \mul de solución de ensayo
75 \mul de solución salina, incubada 1 min a
37ºC
75 \mul de factor de tejido humano recombinante
Innovin Baxter-Dade.
Se encontró que los compuestos de la invención
eran potentes inhibidores del factor Xa.
Claims (21)
1. Un inhibidor de serinproteasa de fórmula
(I)
en la que R_{2}
representa
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en
las posiciones 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido,
alquilhidrazido, amino, ciano, haloalquilo, alquiltio, alquenilo,
alquinilo, acilamino, tri- o difluorometoxi, carboxi, aciloxi,
MeSO_{2}^{-} o R^{1}, y opcionalmente sustituido en la
posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi,
alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o
alquiltio;
(ii) naft-2-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi,
haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo,
alquinilo o R_{1j}, y opcionalmente sustituido en la posición 3
con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido,
aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(iii)
isoquinolin-7-ilo,
indol-5-ilo,
indol-6-ilo,
indazol-5-ilo,
indazol-6-ilo,
benzotiazol-6-ilo o
benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente
sustituidos en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo,
ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o
R_{1j};
(iv)
bencimidazol-5-ilo o
benzotiazol-6-ilo opcionalmente
sustituidos en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o
tien-3-ilo opcionalmente sustituidos
en la posición 4 ó 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano,
nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o
R_{1};
(vi) 3,4-metilendioxifenilo,
2,3-dihidroindol-6-ilo,
3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo
o
1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii)
benzotiazol-2-ilo,
imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo
o
tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii)
pirazol-2-ilo opcionalmente
sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo,
ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o
R_{1};
(ix) pirid-2-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi,
haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo,
alquinilo o R_{1};
(x) pirid-3-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 6 con halo, haloalcoxi,
haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo,
alquinilo o R_{1};
(xi)
benzofur-2-ilo opcionalmente
sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo,
carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la
posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro,
amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xii) indol-2-ilo
opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con
alquilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con halo,
haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio,
alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xiii)
indol-6-ilo sustituido en la
posición 5 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi,
alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio, y
opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo, haloalcoxi,
haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo,
alquinilo o R_{1j}; o
(xiv)
benzo[b]tiofen-2-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo,
alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y
en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano,
nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o
R_{ij};
con la condición de que R_{2} no pueda ser
aminoisoquinolilo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo,
alquilaminoalquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilamino, carboxi,
carboximetilo, amido (CONH_{2}) o amidometilo;
R_{1j} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo,
alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alquilamino, carboxilo, carboximetilo, amido (CONH_{2}) o
amidometilo;
X-X- es CONH;
Y es CH;
Cy es un grupo fenilo, piridilo, tienilo,
tiazolilo, naftilo, piperidinilo, furanilo, pirrolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo o cicloalquilo
opcionalmente sustituido con R_{3a}, o un grupo fenilo sustituido
con R_{3i}X_{i}, en la que X_{i} es un enlace, O, NH o
CH_{2} y R_{3i} es fenilo, piridilo o pirimidinilo
opcionalmente sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} se selecciona de hidrógeno,
hidroxilo, alcoxi, aralquiloxi, carboxialcoxi, alquilo,
alquilaminoalquilo, hidroximetilo, carboxi, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminometilo, CONH_{2},
CH_{2}CONH_{2}, alcanoil (1-6C)amino,
alcoxicarbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio,
alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilsulfonamido,
alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi, un grupo de
fórmula -C(X^{3})N(R^{11})R^{12}
(en la que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, o junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo o morfolino); y
-OCH_{2}O-, que está unido a dos átomos de
anillo adyacentes en Cy
L es CONH, CH_{2}NHCO, CONHCH_{2},
CONHCH_{2}CH_{2} o CON(Me)CH_{2}; y
Lp(D)_{n} es de fórmula
en las
que
q es 1 ó 2;
R_{s} es -CHR_{e}R_{f} o
CH_{2}-CHR_{e}R_{f};
CHR_{e}R_{f} es cicloalquilo
(3-6C) que porta un sustituyente hidroximetilo en
la posición 3 ó 4;
r es 1 ó 2;
X_{a} es CH y X_{b} es N;
s, t y u son cada uno 0 ó 1;
L_{a} es un enlace o C=O;
L_{b} se selecciona de un enlace simple, C=O, O
y NR_{1e}, en la que R_{1e} es hidrógeno o alquilo
(1-6C);
G es alcano (1-6C)diilo;
y
R_{10} es alquilo (1-6C),
cicloalquilo (3-6C) [que está no sustituido o
sustituido con alquilo (1-6C)], indanilo, piridilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, fenilo [que está no
sustituido o sustituido con uno o dos grupos R_{3} [siendo
R_{3} hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo
(1-6C), alquil
(1-6C)aminoalquilo (1-6C),
alcanoílo (1-6C), hidroxialquilo
(1-6C), carboxi, carboxialquilo
(1-5C), alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloximetoxicarbonilo,
aminometilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo
(1-5C), metilamino, dimetilamino, etilamino,
formilamino, acetilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol,
alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, triazolilo,
imidazolilo, tetrazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo, tiazolilo,
alquiltiazolilo, alquiloxazolilo, oxazolilo, alquilsulfonamido,
alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi o haloalquilo]),
pirrolinilo o un grupo de fórmula:
\newpage
en la que v es 1, 2 ó 3, uno de
X_{c} y X_{d} es N y el otro es CH o N (a condición de que
cuando v es 1, X_{c} y X_{d} no sean ambos N), y R_{11} es
hidrógeno, alquilo (1-6C) o cuando X_{d} es CH,
hidroxialquilo (1-6C), a condición de que cuando t
es 0, la suma de s y u sea 1; y cuando X_{c} es N, L_{b} sea un
enlace o C=O y t sea 1, y cuando
(L_{a})_{s}-(G)_{t}-(L_{b})_{u}
representa un grupo alquilo y X_{c} representa N, el grupo
alquilo contenga al menos dos átomos de carbono de
cadena;
o R_{10} es hidrógeno y s, t y u son cada uno
0;
o el compuesto de fórmula (I) que es
[4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-dimetilaminofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
o
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-etoxicarbonilmetoxifenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina;
pero excluyendo el
compuesto 4-[(3-etoxibenzoil-D,L-fenilglicinil)aminometil]-1-[4-clorobencil]piperidina;
compuesto 4-[(3-etoxibenzoil-D,L-fenilglicinil)aminometil]-1-[4-clorobencil]piperidina;
o una sal fisiológicamente aceptable del
mismo.
2. Un inhibidor de serinproteasa según la
reivindicación 1, en el que
Cy es un grupo fenilo, piridilo, tienilo,
tiazolilo, naftilo, piperidinilo o cicloalquilo opcionalmente
sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo,
metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, carboxi,
metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo,
dimetilaminocarbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2},
acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino,
terc-butoxicarbonilamino, amino, fluoro, cloro, ciano,
nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
metilsulfenilo, metilsulfonilamido, etilsulfonilamido,
metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo,
trifluorometoxi y trifluorometilo;
L es CONH, CH_{2}NHCO, CONHCH_{2} y
L_{p}(D)_{n} es de fórmula
en la
que:
r es 1 ó 2;
X_{a} es CH y X_{b} es N;
s, t y u son cada uno 0 ó 1;
L_{a} es un enlace o C=O;
L_{b} se selecciona de un enlace simple, C=O, O
y NR_{1e}, en la que R_{1e} es hidrógeno o alquilo
(1-6C);
G es alcano (1-6C)diilo;
y
R_{10} es alquilo (1-6C),
cicloalquilo (3-6C) [que está no sustituido o
sustituido con alquilo (1-6C)], indanilo, piridilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, fenilo [que está no
sustituido o sustituido con uno o dos grupos R_{3} [siendo
R_{3} hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo
(1-6C), alquil
(1-6C)aminoalquilo (1-6C),
alcanoílo (1-6C), hidroxialquilo
(1-6C), carboxi, carboxialquilo
(1-5C), alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloximetoxicarbonilo,
aminometilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo
(1-5C), metilamino, dimetilamino, etilamino,
formilamino, acetilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol,
alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, triazolilo,
imidazolilo, tetrazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo, tiazolilo,
alquiltiazolilo, alquiloxazolilo, oxazolilo, alquilsulfonamido,
alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi o haloalquilo]),
pirrolinilo o un grupo de fórmula:
en la que v es 1, 2 ó 3, uno de
X_{c} y X_{d} es N y el otro es CH o N, a condición de que
cuando v es 1, X_{c} y X_{d} no sean ambos N, y R_{11} es
hidrógeno, alquilo (1-6C) o cuando X_{d} es CH,
hidroxialquilo (1-6C), a condición de que cuando t
es 0, la suma de s y u sea 1; y cuando X_{c} es N, L_{b} sea un
enlace o C=O y t sea 1, y cuando
(L_{a})_{s}-(G)_{t}-(L_{b})_{u}
representa un grupo alquilo y X_{c} representa N, el grupo
alquilo contenga al menos dos átomos de carbono de
cadena;
o una sal fisiológicamente tolerable del
mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que r es 2.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Lp(D)_{n} es de fórmula
en la
que
q es 1 ó 2,
R_{s} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{c}-R_{c}, -CHR_{e}R_{f}
o -CH_{2}CHR_{e}R_{f} [c es 0, 1 ó 2, en las que R_{c} es
piridilo o fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente
fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2},
metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfonilamino,
metoxi o metilsulfonilo] y R_{e} y R_{f} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es
cicloalquilo (3-6C) (que puede portar un
sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó 4, a
condición de que el sustituyente no esté unido al grupo CH que está
unido a L), tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
pirrolidinilo (que puede portar un sustituyente 1- metilo),
piperidinilo (que puede portar un sustituyente
1-metilo) (a condición de que los anillos de
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo y
piperidinilo no estén unidos al grupo
piperidin-1,4-diilo a través de un
átomo de nitrógeno de anillo o un átomo de carbono de anillo
adyacente a un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno de anillo) o
indan-2-ilo].
5. Un inhibidor de serinproteasa según la
reivindicación 2, en el que
-L-Lp(D)_{n} es de fórmula
en la
que
q es 1 ó 2
s es 0 ó 1; y
R_{s} es
-(CH_{2})_{c}-R_{c}, -CHR_{e}R_{f}
o -CH_{2}CHR_{e}R_{f} [en la que c es 1 ó 2, R_{c} es
piridilo o fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente
fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2},
metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfonilamino,
metoxi o metilsulfonilo] y R_{e} y R_{f} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f}
es ciclopentilo (que puede portar un sustituyente metilo, etilo o
hidroximetilo en la posición 3 ó 4), ciclohexilo (que puede portar
un sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó
4), tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-4-ilo,
pirrolidin-3-ilo (que puede portar
un sustituyente 1-metilo),
piperidin-4-ilo (que puede portar un
sustituyente 1-metilo) o
indan-2-ilo].
6. Un compuesto según la reivindicación 4 o la
reivindicación 5, en el que q es 2.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que Lp(D)_{n} se selecciona
de una de las siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que m representa 0 ó
1.
8. Un compuesto según la reivindicación 4 o la
reivindicación 5, en el que R_{s} se selecciona de: hidrógeno,
metilo, etilo, prop-2-ilo,
but-2-ilo,
pent-3-ilo,
hept-4-ilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclohexilmetilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-4-ilo, fenilo,
bencilo, pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
pirid-3-ilmetilo,
pirid-4-ilmetilo e
indan-2-ilo.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en el que R_{2} es:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en
la posición 3 y/o 4 con fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro,
difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, ciano, trifluorometilo,
metiltio, vinilo, carboxi, acetoxi, MeSO_{2}^{-}, hidroxi,
metoxi, etoxi, metilo, metoxicarbonilo, metilamino, etilamino o
amido, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino,
hidroxi, fluoro, metoxicarbonilo o aminometilo;
(ii) naft-2-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 6 con hidroxi y
opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino o hidroxi;
(iii)
isoquinolin-7-ilo,
indol-5-ilo,
indol-6-ilo,
indazol-5-ilo,
indazol-6-ilo,
benzotiazol-6-ilo o
benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente
sustituidos en la posición 3 con cloro, bromo, amino, metilo o
metoxi;
(iv)
bencimidazol-5-ilo o
benzotiazol-6-ilo opcionalmente
sustituidos en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o
tien-3-ilo opcionalmente sustituidos
en la posición 4 ó 5 con metiltio, metilo o acetilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo,
2,3-dihidroindol-6-ilo,
3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo
o
1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii)
benzotiazol-2-ilo,
imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo
o
tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii)
pirazol-2-ilo sustituido en la
posición 5 con metilo;
(ix)
5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo o
6-cloropirid-3-ilo;
(xi)
benzofur-2-ilo,
5-clorobenzofur-2-ilo,
3-metilbenzofur-2-ilo,
5-metilbenzofur-2-ilo
o
6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii) indol-2-ilo
opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con
metilo, y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro,
cloro, bromo, metilo o metoxi;
(xiii)
indol-6-ilo sustituido en la
posición 5 con cloro, fluoro o hidroxi, y opcionalmente sustituido
en la posición 3 con cloro o metilo; o
(xiv)
benzo[b]tiofen-2-ilo
opcionalmente sustituido en la posición 3 con fluoro, cloro o
metilo, y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro,
cloro, metilo, hidroxi o metoxi.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{2} es:
(i) fenilo, 2-aminofenilo,
3-aminofenilo,
2-amino-4-fluorofenilo,
2-amino-4-clorofenilo,
2-amino-4-nitrofenilo,
2-amino-4-metilfenilo,
3,4-diaminofenilo,
3-amino-4-fluorofenilo,
3-amino-4-clorofenilo,
3-amino-4-bromofenilo,
3-amino-4-hidroxifenilo,
3-amino-4-carboximetilfenilo,
3-amino-4-metilfenilo,
3-amino-4-metoxifenilo,
2-fluorofenilo,
4-fluoro-3-cianofenilo,
3-clorofenilo,
3-cloro-4-hidroxifenilo,
4-clorofenilo,
4-cloro-2-hidroxifenilo,
4-cloro-3-hidroxifenilo,
4-cloro-3-metilfenilo,
4-cloro-3-metoxifenilo,
4-bromofenilo,
4-bromo-3-metilfenilo,
4-yodofenilo, 2-cianofenilo,
3-cianofenilo, 4-cianofenilo,
2-hidroxifenilo,
2-hidroxi-4-metoxifenilo,
3-hidroxifenilo,
3-hidroxi-4-metilfenilo,
2,4-dihidroxifenilo,
3,4-dihidroxifenilo,
3-hidroxi-4-metoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-metiltiofenilo,
4-metoxicarbonilfenilo,
4-acetoxifenilo,
4-metanosulfonilfenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
4-vinilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-etoxifenilo,
4-metoxi-3-clorofenilo,
4-metoxi-3-metilfenilo,
3-metilaminofenilo,
4-metilaminofenilo,
4-etilaminofenilo o
2-aminometilfenilo;
(ii) naft-2-ilo,
3-aminonaft-2-ilo,
3-hidroxinaft-2-ilo
o
6-hidroxinaft-2-ilo;
(iii)
isoquinolin-7-ilo,
indol-5-ilo,
indol-6-ilo,
3-cloroindol-6-ilo,
3-bromoindol-6-ilo,
3-metilindol-6-ilo,
3-metoxiindol-6-ilo,
indazol-5-ilo,
3-aminoindazol-5-ilo,
indazol-6-ilo,
benzotiazol-6-ilo,
3-aminobenzoisoxazol-5-ilo;
(iv)
bencimidazol-5-ilo,
2-aminobencimidazol-5-ilo
o benzotiazol-6-ilo;
(v) tien-2-ilo,
5-metiltien-2-ilo,
5-metiltiotien-2-ilo,
5-acetiltien-2-ilo
o tien-3-ilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo,
2,3-dihidroindol-6-ilo,
3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo
o
1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii)
benzotiazol-2-ilo,
imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo
o
tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii)
5-metilpirazol-2-ilo;
(ix)
5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo,
6-cloropirid-3-ilo;
(xi)
benzofur-2-ilo,
5-clorobenzofur-2-ilo,
3-metilbenzofur-2-ilo,
5-metilbenzofur-2-ilo,
6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii)
indol-2-ilo,
5-fluoroindol-2-ilo,
5-cloroindol-2-ilo,
5-metilindol-2-ilo,
5-metoxiindol-2-ilo,
6-metoxiindol-2-ilo
y
1-metilindol-2-ilo;
(xiii)
5-fluoroindol-6-ilo;
o
(xiv)
benzo[b]tiofen-2-ilo,
5-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo
o
6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{2} se selecciona de una de
las fórmulas (A') a (G'):
en las que R_{13} se selecciona
de hidrógeno, fluoro, cloro o metilo y R_{14} se selecciona de
hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, cloro y metoxi, y R_{15} se
selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro y
amino.
12. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a
11, en el que R_{2} es 4-metoxifenilo,
3-amino-4-clorofenilo,
indol-2-ilo,
5-cloroindol-2-ilo,
indol-6-ilo,
3-cloroindol-6-ilo o
3-metilindol-6-ilo.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 3 a 12, en el que R_{3a} se selecciona de
hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroximetilo,
carboxi, metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminometilo, CONH_{2},
CH_{2}CONH_{2}, acetilamino, metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, amino, fluoro,
cloro, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
metilsulfenilo, metilsulfonilamido, etilsulfonilamido,
metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo,
trifluorometoxi y trifluorometilo, -OCH_{2}O- (que está unido a
dos átomos de anillo adyacentes en Cy) y
-C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la
que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, metilo, etilo o, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo o morfolino).
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 3 a 13, en el que Cy se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
X' se selecciona de O, S y NMe;
X'' se selecciona de O y S;
X''' se selecciona de O, S, NH y NMe;
Y' se selecciona de hidrógeno, amino y
metilo;
R_{o} se selecciona de hidrógeno, metilo,
fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y
metilsulfonilo;
R_{m} se selecciona de hidrógeno, metilo,
fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo,
metilsulfonilo, carboxi, metoxicarbonilo y un grupo de fórmula
-C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la
que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, metilo o etilo o, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo o morfolino);
R_{p} se selecciona de hidrógeno y fluoro;
o
R_{o} y R_{m}, o R_{m} y R_{p} forman un
grupo -OCH_{2}O-; o
R_{o} y R_{m}, junto con el anillo la que
están unidos, forman un anillo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros
(conteniendo el anillo heteroarilo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados
de nitrógeno, oxígeno y azufre);
Uno de R_{o1} y R_{o2} es hidrógeno y el otro
es R_{o}.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 3 a 13, en el que Cy se selecciona de fenilo
(opcionalmente sustituido con metilo, etilo,
prop-2-ilo, fenoxi, hidroxi, etoxi,
benciloxi, prop-2-iloxi, nitro,
amino, acetilamino, metilsulfonilamino, dimetilamino, cloro, metoxi,
trifluorometilo, metiltio, metilsulfonilo, terc-butiltio,
terc-butilsulfonilo, aminosulfonilo o carbamoílo), piridilo,
tienilo, furanilo, imidazolilo, tiazolilo (opcionalmente sustituido
con amino), naftilo, isoquinolinilo y quinolinilo.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 3 a 13, en el que Cy se selecciona de fenilo,
2-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
2-bromofenilo, 2-yodofenilo,
2-metilfenilo, 2-metoxifenilo,
2-etoxifenilo, 2-metiltiofenilo,
2-metilsulfonilfenilo, 2-terc-butiltiofenilo,
2-terc-butilsulfonilfenilo,
4-carbamoilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
2-trifluorometoxifenilo,
2-trifluorometiltiofenilo,
2-fenoxifenilo, 2-benciloxifenilo,
2-nitrofenilo, 2-aminofenilo,
2-acetilaminofenilo,
2-dimetilaminofenilo,
2-hidroxifenilo,
2-etoxicarbonilmetoxifenilo,
2-carboximetoxifenilo,
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
imidazol-2-ilo,
tiazol-2-ilo,
tiazol-4-ilo,
tiazol-5-ilo,
naft-1-ilo,
piperidin-4-ilo, ciclohexilo,
isoquinolin-5-ilo,
isoquinolin-8-ilo,
quinolin-4-ilo,
quinolin-5-ilo y
quinolin-8-ilo.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que Cy se selecciona de fenilo,
2-clorofenilo, 2-metoxifenilo,
4-carbamoilfenilo,
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
imidazol-2-ilo,
tiazol-2-ilo,
tiazol-4-ilo,
tiazol-5-ilo, naftilo,
isoquinolin-5-ilo,
isoquinolin-8-ilo,
quinolin-4-ilo,
quinolin-5-ilo y
quinolin-8-ilo
\newpage
18. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en el que el átomo alfa en Y es carbono y
tiene la conformación que sería el resultado de la construcción a
partir de un D-\alpha-aminoácido
NH_{2}-CH(Cy)-COOH, en la
que NH_{2} representa parte de X-X.
19. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 junto
con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
20. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para uso en terapia.
21. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un trastorno trombótico.
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