ES2308347T3 - Combinaciones sinergicas que comprenden un inhibidor de renina para enfermedades cardiovasculares. - Google Patents

Combinaciones sinergicas que comprenden un inhibidor de renina para enfermedades cardiovasculares. Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de renina de la fórmula (I) (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y un portador.

Description

Combinaciones sinérgicas que comprenden un inhibidor de renina para enfermedades cardiovasculares.
La invención se relaciona con una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, respectivamente, que comprende el inhibidor de renina de fórmula (I)
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta y por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.
La renina inhibe la acción de la enzima natural renina. La última pasa desde los riñones hacia la sangre donde ésta efectúa el clivaje del angiotensinógeno, que libera la angiotensina I decapéptido que sufre ruptura entonces en los pulmones, los riñones y otros órganos para formar un angiotensinógeno II octapéptido. El octapéptido incrementa la presión sanguínea tanto directamente mediante vasoconstricción arterial como indirectamente al liberar desde las glándulas adrenales la hormona retenedora del -sodio aldosterona, acompañada por un incremento en el volumen del fluido extracelular. Ese incremento se puede atribuir a la acción de la angiotensina II. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina que realizan una reducción en la formación de la angiotensina I. Como resultado se produce una cantidad pequeña de la angiotensina II. La concentración reducida de esa hormona péptido activo es la causa directa de por ejemplo el efecto hipotensor de los inhibidores de renina.
El inhibidor de renina de la fórmula (I), definido químicamente como 2(S), 4(S), 5(S), 7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)fenil]-octanamida, se describe específicamente en la EP 678503 A. Se prefiere especialmente la sal de hemifumarato de ésta.
Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado del grupo que consiste de clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, y clorotalidon. El más preferido es la hidroclorotiazida.
Preferidas son las combinaciones, tales como las preparaciones combinadas o las composiciones farmacéuticas, respectivamente, que comprenden el inhibidor de renina de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta y como segundo agente activo un agente activo seleccionado en el grupo que consiste de hidroclorotiazida.
La estructura de los agentes activos identificada mediante nombres genérico o nombres comerciales se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patente International (por ejemplo, IMS World Publications). Cualquier persona experta en la técnica está completamente posibilitada de identificar los agentes activos y, con base en estas referencias, de manera similar posibilitar la elaboración y la prueba de las indicaciones y las propiedades farmacéuticas en modelos de prueba estándar, tanto in vitro como in vivo.
Los ingredientes activos correspondientes o las sales farmacéuticamente aceptables de éstas también se pueden utilizar en la forma de un solvato, tal como un hidrato o que incluye otros disolventes, utilizados para cristalización.
Los compuestos a ser combinados se pueden presentar como sales farmacéuticamente aceptables. Si esos compuestos tienen, por ejemplo, por lo menos un centro básico, ellos pueden formar sales de adición de ácido. Las sales de adición ácida correspondientes también se pueden formar teniendo, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases.
Todo lo más sorprendente es el hallazgo experimental de que la administración combinada del inhibidor de renina de la fórmula (I) o una sal de ésta con un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un diurético o una sal de éste, da como resultado no solamente un efecto benéfico, especialmente un efecto terapéutico sinérgico, sino también beneficios adicionales que resultan del tratamiento combinado y de efectos benéficos adicionales sorprendentes comparados con una monoterapia que aplica solamente uno de los compuestos farmacéuticamente activos utilizados en las combinaciones descritas aquí.
En particular, todo lo más sorprendente es el hallazgo experimental de que la combinación de la presente invención resulta no solamente en un efecto terapéutico benéfico, especialmente uno sinérgico, sino también en beneficios adicionales que resultan del tratamiento combinado tal como una prolongación sorprendente de la eficacia, una más amplia variedad del tratamiento terapéutico y efectos benéficos sorprendentes sobre las enfermedades y condiciones tal como se especifican posteriormente.
Como se puede mostrar mediante los modelos de prueba establecidos y especialmente aquellos modelos de prueba descritos aquí que la combinación del inhibidor de renina de la fórmula (I) con un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un diurético o una sal de éste que dan como resultado una prevención más efectiva o preferiblemente el tratamiento de la enfermedad especificado en lo que sigue. En particular, se puede mostrar mediante modelos de prueba establecidos y especialmente aquellos modelos de prueba descritos aquí que la combinación de la presente invención da como resultado una prevención más efectiva o preferiblemente el tratamiento de enfermedades especificadas a continuación.
Si se toman simultáneamente, esto da como resultado no solamente un efecto terapéutico benéfico adicionalmente mejorado, especialmente un efecto terapéutico sinérgico, sino también en beneficios adicionales que resulta del tratamiento simultáneo tal como la prolongación sorprendente de la eficacia, una variedad más amplia del tratamiento terapéutico y efectos sorprendentemente benéficos, por ejemplo, menos incremento de peso, en enfermedades y condiciones asociadas con diabetes melitus, para un número de combinaciones como se describen aquí. Más aún para un paciente humano, especialmente para personas mayores, es más conveniente y más fácil recordar tomar dos tabletas al mismo tiempo, por ejemplo, antes de una comida, que escalonado en el tiempo, es decir, de acuerdo a un programa de tratamiento más complicado. Más preferiblemente, ambos ingredientes activos se administran como una combinación fija, es decir, como una tableta única, en todos los casos descrita aquí. Tomando una tableta única es aún más fácil manejarlo que tomando dos tabletas al mismo tiempo. Adicionalmente, el paquete se puede cumplir con menos esfuerzo.
El término "sinérgico" como se utiliza aquí significa que el efecto logrado con los métodos y composiciones de la presente invención es mayor que la suma de los efectos que resulta de los métodos y composiciones que comprenden los ingredientes activos de esta invención separadamente.
La persona experta en la técnica pertinente está completamente posibilitada a seleccionar un modelo de prueba animal relevante y estándar para probar las indicaciones terapéuticas y los efectos benéficos anteriores y posteriormente indicados.
Las actividades farmacéuticas como se efectúan mediante la administración de la combinación de los agentes activos utilizados de acuerdo con la presente invención se puede demostrar, por ejemplo, al utilizar los modelos farmacológicos correspondientes conocidos en la técnica pertinente. La persona experta en la técnica pertinente está completamente posibilitada de seleccionar un modelo de prueba animal relevante para probar las indicaciones terapéuticas y los efectos benéficos anteriores y posteriormente indicados.
Los efectos benéficos sobre la presión sanguínea pueden, por ejemplo, demostrarse en el modelo de prueba como se describe en R.L. Webb et al. en J. Hypertension, 16:843-852, 1998.
Métodos
La combinación de acuerdo con la presente invención que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste se puede administrar mediante varias rutas de administración pero se prueban en este ejemplo utilizando una infusión continua por vía de minibombas osmóticas subcutáneamente implantadas. Cada agente se puede probar sobre un amplio rango de dosis para determinar el nivel de fármaco óptimo para cada agente en combinación para elicitar la respuesta máxima. Para estos estudios, se prefiere utilizar grupos de tratamiento que consisten de por lo menos 6 animales por grupo. Cada estudio se desarrolla mejora en el cual los efectos del grupo de tratamiento de combinación se determinan al mismo tiempo en la medida en que los componentes individuales se evalúan. Aunque los efectos del fármaco se pueden observar con administración aguda (tal como 1 día), es preferible observar respuestas en casos crónicos como se muestran adelante en los cuales los experimentos se hicieron durante un período de observación de dos a tres semanas. El estudio a largo plazo es de suficiente duración para permitir que ocurra el desarrollo completo de las respuestas compensatorias y por lo tanto, el efecto observado más probablemente describirá las respuestas actuales del sistema de prueba que representa los efectos sostenidos o persistentes. Los efectos sobre la presión sanguínea descritos adelante representan un efecto antihipertensivo sinérgico cuando se utilizan dos agentes en combinación.
Análisis Estadístico
La terapia de combinación se puede comparar con aquella de los grupos de monoterapia al determinar el cambio máximo en la presión sanguínea o el área bajo la curva (AUC) para el cambio en la presión sanguínea durante el tiempo en cada uno de los grupos de tratamiento. Todos los valores están representados como la media del grupo \pm SEM. La significancia estadística se obtiene cuando p < 0.05. Los valores AUC para cada uno de los grupos de tratamiento se pueden comparar estadísticamente utilizando una ANOVA de una vía seguido por un análisis post-hoc apropiado, por ejemplo al desarrollar una prueba de Tukey.
Resultados
La presión sanguínea se puede reducir a un grado similar utilizando dosis más bajas de cada uno de los componentes cuando se dan en combinación que cuando se administran monoterapias individuales. Un hallazgo adicional inesperado es que la presión sanguínea se puede disminuir en una mayor proporción con la combinación que cuando el compuesto individual de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta es dada sola a una dosis más mayor.
Estos efectos benéficos pueden, por ejemplo, ser demostrados en el modelo de prueba como se describe por G. Jeremic et al. en J. Cardovasc. Pharmacol. 27:347-354, 1996.
Por ejemplo, el potencial valioso de la combinación de la presente invención para la prevención y el tratamiento del infarto del miocardio (que incluye la indicación post-infarto del miocardio para reemplazar la progresión a falla cardiaca congestiva) se puede encontrar utilizando los siguientes modelos de prueba (que no forman parte de la invención).
Diseño de Estudio
En el estudio a ser desarrollado, se utiliza oclusión de arteria coronaria permanente (CAO) en ratas como un modelo de infarto del miocardio agudo. Los experimentos se llevan a cabo en 5 grupos de tratamiento caracterizados por las siguientes características:
\bullet
animales que simulan ser operados
\bullet
CAO + vehículo
\bullet
CAO + compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el hemifumarato, de éste.
\bullet
CAO + un inhibidor de aldosterona sintasa
\bullet
CAO + compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el hemifumarato, de éste, + el inhibidor de aldosterona sintasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden aplicar las siguientes dosis y rutas de administración:
Para el (+)-enantiómero del clorhidrato de fadrozole
Minibombas osmóticas Alza de 0.4 mg/kg/d.
\vskip1.000000\baselineskip
Durante el estudio se miden las siguientes variables:
\bullet
tamaño del infarto
\bullet
volumen de la cámara LV
\bullet
densidad del colágeno intersticial y perivascular en el miocardio LV reservado
\bullet
proteína COL-I y COL-III contenida en el miocardio LV reservado mediante Inmunotransferencia
\bullet
área en sección transversal de cardiomiocitos y longitud de las secciones del miocardio LV
\bullet
concentraciones de plasma de renina y aldosterona
\bullet
concentración de sodio, potasio y aldosterona en la orina
\bullet
presión sanguínea en animales conscientes
\bullet
presión sanguínea LV y carótida en animales anestesiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Metodología
Tamaño del infarto: Secciones histológicas transversales de seis \mum de grueso del ventrículo izquierdo se tiñen con tetrazolio nitroazul y adquiridas mediante una cámara de video B/W XC-77CE CCD (Sony). La imagen resultante se procesa sobre un sistema de análisis de imagen (Carl Zeiss. Vision) utilizando un software específicamente desarrollado (Porzio et al., 1995). Un único operador cegado para el tratamiento define interactivamente los límites del septo interventricular, y el área infartada en cada sección se identifica semi-automáticamente como el área del tejido ventricular no teñido. El software calcula automáticamente cada componente de la sección ventricular definida como la cámara, septo, área infartada, pared LV infartada y pared LV viable, un conjunto de parámetros geométricos (Porzio et al., 1995).
Histología: Los corazones se fijan in situ, mediante perfusión retrógrada con formaldehído al 4% amortiguado después de reprimir la diástole mediante, una inyección i.v. de 0.5 M de KCl. Después de la fijación, el ventrículo izquierdo (LV) y la pared libre del ventrículo derecho se pesan separadamente; los diámetros más largos del LV se miden con un calibrador. Las secciones histológicas se tiñen con hematoxilina & eosina para el examen cualitativo y para cuantificar el área en sección transversal de cardiomiocitos con una rutina de análisis de la imagen semi-automatizada. La deposición del colágeno intersticial en el LV se evalúa sobre secciones teñidas con rojo Sirius con una rutina de análisis de imagen semi-automatizada (Masson et al., 1998).
Contenido de colágeno en el miocardio reservado LV: El tejido LV en el miocardio reservado se homogeniza, se somete a electroforesis PAGE-SDS y electrotransferido sobre una membrana de nitrocelulosa. Las electrotransferencias se exponen a anticuerpos primarios, es decir, colágeno anti-rata de conejo tipo I o antisuero tipo III (Chemicon). Los anticuerpos primarios se reconocen por los anticuerpos secundarios conjugados a fosfatas alcalina (para el colágeno tipo I) o peroxidasa (colágeno tipo III).
Volumen de la cámara ventricular izquierda: El volumen de la cámara LV se determina en corazones a los que se les reprime la diástole (KCl) y se fija en formalina bajo una presión hidrostática equivalente a la medida de la presión diastólica que termina en LV. Una barra métrica se inserta en el LV para medir la longitud interior del LV. Los diámetros transversales de la cámara del LV se miden en dos secciones transversales de 1 mm de grueso cerca a la base y el ápice del ventrículo (Jeremic et al., 1996). El volumen de la cámara se computa de una ecuación que integra los diámetros transversales y la longitud interna.
Hemodinámicas sistémica y ventricular izquierda: Se inserta un transductor de presión micropunta (Millar SPC-320) conectado a una grabadora (Windograf, Gould Electronics) en la arteria carótida derecha para registrar las presiones sanguíneas sistólica y diastólica. El transductor de presión se avanza hacia el LV para medir las presiones, sistólica del LV (LVSP) y diastólica final (LVEDP), el primero derivado de la presión LV durante el tiempo (+dP/dt) y la tasa cardiaca.
Presión sanguínea no invasiva: La presión sanguínea sistólica y la tasa cardiaca se miden mediante el método manguito en la cola (Letica LE 5002) en ratas conscientes.
Electrolitos, hormonas de la orina: Las ratas se guardan individualmente en jaulas metabólicas y se recolecta la orina a las 24 horas sobre 1 ml de HCl 6N. Se mide la toma de agua. Se extraen las catecolaminas de la orina sobre columnas de C_{18} Bondelut (Varian), separadas mediante HPLC (Apex-II C18, 3 \mum, columna analítica 50x4.5 mm, Cromatografía Jones) y cuantificadas con un detector electro-químico (Coulochem II, ESA) (Goldstein et al., 1981). La aldosterona del plasma y la orina, y la angiotensina II del plasma se determinan con radioinmunoensayos específicos (Aldoctk-2, DiaSorin y Angiotensina II, Nichols Diagnostics). La orina y el sodio se miden mediante fotometría de llama.
\vskip1.000000\baselineskip
Tamaño de muestra
10 animales analizables en cada uno de los grupos de tratamiento son suficientes para detectar diferencias biológicamente significativas. Solamente las ratas con un tamaño de infarto de por lo menos 10% del área de sección LV se incluyen en el análisis final.
La disfunción endotelial está siendo reconocida como un factor crítico en las enfermedades vasculares. El endotelio juega un papel bimodal en la fuente de varias hormonas o sub-productos con efectos opuestos: vasodilatación y vasoconstricción, inhibición o promoción del crecimiento, fibrinólisis o trombogenia, producción de antioxidantes o agentes oxidantes. Los animales hipertensivos genéticamente predispuestos con disfunción endotelial constituyen un modelo válido para evaluar la eficacia de una terapia cardiovascular.
La disfunción endotelial se caracteriza, por ejemplo, por tensión oxidativa incrementada, que origina disminución del óxido nítrico, factores incrementados involucrados en la coagulación o fibrinólisis tal como el inhibidor activador de plasminógeno-1 (PAI-1), factor de tejido (TF), activador del plasminógeno de tejido (tPA), moléculas de adición incrementada tales como ICAM y VCAM, factores de crecimiento incrementados tales como bFGF, TGFb, PDGF, VEGF, todos los factores que originan la inflamación de células en crecimiento y fibrosis.
El tratamiento, por ejemplo, de la disfunción endotelial se puede demostrar en la siguiente prueba farmacológica (no forma parte de la invención).
Materiales y Métodos
SHR machos de 20-24 semanas, comprados de RCC Ldt (Fullingsdorf, Suiza), se mantuvieron en una habitación con temperatura y luz controladas con libre acceso a comida para ratas (Nafag 9331, Gossau, Suiza) y agua del grifo. Los experimentos se desarrollan de acuerdo con las guías NIH y se aprobaron por la oficina Veterinaria de Cantón (Bew 161, Kantonales Veterinäramt, Liestal, Suiza). Todas las ratas se tratan con el inhibidor de síntesis NO L-NAME (Sigma Chemicals) administrado en agua de beber (50 mg/l) durante 12 semanas. La dosis diaria promedio de L-NAME calculado del agua consumida fue 2.5 mg/kg/d (rango 2.1-2.7).
Las ratas se pueden dividir en 5 grupos: Grupo 1, control (n = 40); Grupo 2, el compuesto de la fórmula (I) en la forma de hemifumarato (ren 1: n = 40=; Grupo 3, enalapril (ena 1; n = 30); Grupo 4, una combinación (ena1 ren1) de enalapril y el compuesto de la fórmula (I) en la forma de hemifumarato; (n = 30) y el Grupo 5, el compuesto de fórmula (I) en la forma de hemifumarato (ren2 - dosis mayor; n = 30). Los fármacos se administran en fluido para bebida. La dosis de enalapril se selecciona del trabajo de Sweet et al. (1987) que indica supervivencia significativamente creciente en ratas con infarto del miocardio curado. El efecto vaso tensor del Ang II a 1 mg/kg obtenido en controles en ratas con tensión normal se pueden reducir después del tratamiento con el compuesto de fórmula (I) en la forma del hemifumarato (Gervais et al. 1999).
El peso corporal se mide cada semana. La presión sanguínea sistólica y la tasa cardiaca se registran mediante pletismografía de manguito en la cola 3 y 2 semanas antes de iniciar el estudio y 2 semanas después de la administración del fármaco. La orina se recolecta durante un período de 24 horas de ratas mantenidas en jaulas individuales (metabólicas) la semana antes de iniciar el tratamiento y a las semanas 4 y 12 para medición de volumen y proteína, creatinina, determinación de sodio y potasio utilizando métodos de laboratorio estándar. En los mismos puntos de tiempo, las muestras de sangre se retiran del plexo retro-orbital (máximo 1 ml) para creatinina, ensayos Na^{+} y K^{+}.
Diez ratas de cada grupo se sacrifican a las 4 semanas para recolección del riñón y el corazón para análisis morfológico. Las ratas restantes se sacrifican a las 12 semanas. Se registra el peso cardiaco y del riñón. Las muestras de sangre terminales se desarrollan en EDTA al 5% a las 4 (estudio de morfometría) y 12 semanas (fin del estudio) para aldosterona, determinación mediante radioinmunoensayo utilizando un kit de aldosterona-RIA de recubrimiento conteo DPC (Bühlmann, Suiza).
Análisis estadístico
Todos los datos se expresan como la media \pm SEM. El análisis estadístico se desarrolla utilizando ANOVA de una vía, seguido por una prueba de rango múltiple de Duncan y una prueba Newman-Keuls, 7 para comparación entre los diferentes grupos. Los resultados con un valor de probabilidad de menos de 0.05 se consideran estadísticamente significativos.
Resultados
Aún a dosis no reductoras de presión sanguínea, tanto el compuesto de fórmula (I) en forma del hemifumarato como el tratamiento de enalapril conducen a mejoras significativas en las tasas de supervivencia.
La observación sorprendente es que, en este modelo, el bloqueo del RAS con dosis mejores del inhibidor de renina de la fórmula (I) y, por ejemplo, y la supervivencia mejorada con enalapril a pesar de la disfunción renal persistente y la alta presión sanguínea. No existe disminución en la proteinuria y ninguna reducción de las lesiones del riñón. El riñón y las secciones cardiacas muestran glomeruloslerosis, necrosis fibrinoide y fibrosis. Estos resultados demuestran claramente que la supervivencia del SHR con la disfunción endotelial es independiente del efecto que disminuye la presión sanguínea del tratamiento y se puede relacionar con un efecto directo sobre el endotelio.
Una mejora de la regresión de la arterosclerosis sin afectar los niveles de lípido en el suero pueden, por ejemplo, demostrarse al utilizar el modelo animal como se describe por H. Kano et al. en Biochemical and Biophysical Research Communications 259,414-419 (1999).
Que los compuestos o combinaciones de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar para la regresión de una aterosclerosis inducida por dieta de colesterol, se puede demostrar utilizando el modelo de prueba descrito, por ejemplo, por C. Jiang et al. en Br. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037.
Que los compuestos o combinaciones de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de falla renal, especialmente falla renal crónica, se puede demostrar utilizando el modelo de prueba descrito, por ejemplo, por D. Cohen et al. en Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: 87-95 (1998).
Beneficios adicionales cuando se aplica la composición de la presente invención son que las dosis inferiores de los fármacos individuales que se van a combinar de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar para reducir la dosis, por ejemplo, que las dosis necesitan no solo ser a menudo más pequeñas sino también aplicarse menos frecuentemente, o se pueden utilizar con el fin de disminuir la incidencia de los efectos colaterales. Esto está de acuerdo con los deseos y requisitos de los pacientes a tratarse.
Preferiblemente, las cantidades conjuntamente terapéuticamente efectivas de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención se puede administrar simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, separadamente o en una combinación fija.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención como se describió anteriormente y posteriormente se puede utilizar para uso simultáneo o uso secuencial en cualquier orden, para uso separado o como una combinación fija.
De acuerdo con esto, la invención se relaciona adicionalmente con un método para la prevención, retraso de la progresión, tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de
(a)
hipertensión, falla cardiaca congestiva, falla renal, especialmente falla renal crónica, restenosis después de angioplasia transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de puente de arteria coronaria;
(b)
aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, falla renal, por ejemplo, falla renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia post infarto del miocardio (MI), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la vejez, hipertensión dislipidémica familiar, incremento de la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación luego de hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión;
(c)
disfunción endotelial con o sin hipertensión,
(d)
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia,
(e)
glaucoma; adicionalmente
(f)
hipertensión sistólica aislada (ISH)
(g)
retinopatía diabética, y
(h)
enfermedad vascular periférica;
que comprende administrar a un animal de sangre caliente, que incluye el hombre, necesitado de ésta una cantidad conjuntamente efectiva de una combinación del inhibidor de renina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta con por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, la presente invención se relaciona con el uso de una combinación del inhibidor de renina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste con por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta;
para la elaboración de un medicamento para la prevención de, retraso de la progresión de, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de
(a)
hipertensión, falla cardiaca congestiva, falla renal, especialmente falla renal crónica, restenosis después de angioplasia transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de puente de arteria coronaria;
(b)
aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, falla renal, por ejemplo, falla renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia post infarto del miocardio (MI), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la vejez, hipertensión dislipidémica familiar, incremento de la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación luego de hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión;
(c)
disfunción endotelial con o sin hipertensión, que comprende administrar la composición farmacéutica de la presente invención;
(d)
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia,
(e)
glaucoma; adicionalmente
(f)
hipertensión sistólica aislada (ISH)
(g)
retinopatía diabética, y
(h)
enfermedad vascular periférica.
\newpage
La invención se relaciona además con una composición farmacéutica para la prevención de, retraso de la progresión de, tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de
(a)
hipertensión, falla cardiaca congestiva, falla renal, especialmente falla renal crónica, restenosis después de angioplasia transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de puente de arteria coronaria;
(b)
aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, falla renal, por ejemplo, falla renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia post infarto del miocardio (MI), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la vejez, hipertensión dislipidémica familiar, incremento de la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación luego de hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión;
(c)
disfunción endotelial con o sin hipertensión, que comprende administrar la composición farmacéutica de la presente invención;
(d)
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia;
(e)
glaucoma; adicionalmente
(f)
hipertensión sistólica aislada (ISH)
(g)
retinopatía diabética, y
(h)
enfermedad vascular periférica;
que comprende una combinación del inhibidor de renina de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste con por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un diurético o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste; y un portador farmacéuticamente aceptable.
Beneficios adicionales cuando se aplica la composición de la presente invención son aquellas dosis inferiores de los fármacos individuales a ser combinados de acuerdo con la presente invención que se pueden utilizar para reducir la dosis, por ejemplo, que las dosis necesiten no solo ser a menudo más pequeñas sino también aplicadas menos frecuentemente, o se pueden utilizar con el fin de disminuir la incidencia de los efectos colaterales. Esto está de acuerdo con los deseos y requisitos de los pacientes que se van a tratar.
Preferiblemente, las cantidades conjuntamente terapéuticamente efectivas de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, separadamente o en una combinación fija.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención como se describió anteriormente y posteriormente se puede utilizar para uso simultáneo o uso secuencial en cualquier orden, para uso separado o como una combinación fija.
Un aspecto adicional de la presente invención es un kit para la prevención de, retraso de la progresión de, tratamiento de una enfermedad o condición de acuerdo con la presente invención que comprende
(a)
una cantidad del inhibidor de renina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en una primera forma de dosis unitaria;
(b)
una cantidad de por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un diurético, o, en cada caso, cuando sea apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de éste en una segunda, etc., forma de dosis unitaria; y
(c)
un recipiente que contiene dicho primera, segunda, etc., formas unitarias.
En una variación de éste, la presente invención de manera similar se relaciona con un "kit de partes", por ejemplo, en el sentido de que los componentes que se van a combinar de acuerdo con la presente invención se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes, es decir, simultáneamente o en diferentes puntos de tiempo. Las partes del kit o las partes se pueden entonces, por ejemplo, administrar simultáneamente o cronológicamente de forma escalonada, esto es en diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. Preferiblemente, los intervalos de tiempo se escogen de tal forma que el efecto sobre la enfermedad o condición tratada en el uso combinado de las partes es mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solamente uno cualquiera de los com-
ponentes.
La invención se relaciona adicionalmente con un paquete comercial que comprende la combinación de acuerdo con la presente invención junto con las instrucciones para el uso simultáneo, separado o secuencial.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Estas preparaciones farmacéuticas son para la administración entérica, tal como oral, y también rectal o parentérica, a homeotermos, con las preparaciones el compuesto farmacológico activo solo o junto con las sustancias auxiliares farmacéuticas de costumbre. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten de desde aproximadamente 0.1% a 90%, preferiblemente desde aproximadamente 1% a aproximadamente 80%, del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas para la administración entérica o parentérica, y también ocular, están, por ejemplo, en formas de dosis unitarias, tales como tabletas recubiertas, tabletas, cápsulas o supositorios y también ampollas. Estas se preparan a manera que es conocida per se, por ejemplo utilizando procesos de mezclado convencional, granulación, recubrimiento, solubilización o liofilización. Así, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener al combinar el compuesto activo con excipientes sólidos, si se desea granular una mezcla que se ha obtenido, y, si se requiere o es necesario, procesar la mezcla o el granulado en tabletas o núcleos de tabletas recubiertos después de haber agregado sustancias auxiliares adecuadas.
La dosis del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tal como el modo de administración, las especies homeotérmicas, edad y/o condición individual.
Las dosis preferidas de los ingredientes activos de la combinación farmacéutica de acuerdo con la presente invención son dosis terapéuticamente efectivas, especialmente aquellas que están comercialmente disponibles.
Normalmente, en el caso de la administración oral, una dosis diaria aproximada de desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 360 mg es para ser estimada, por ejemplo, para un paciente de aproximadamente 75 kg de peso.
La dosis del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tal como el modo de administración, especies homeotérmicas, edad y/o condición individual.
La preparación farmacéutica se suministrará en la forma de una forma unitaria de dosis adecuada, por ejemplo, una cápsula o tableta, y que comprende una cantidad, que es junto con el o los componentes adicionales conjuntamente efectiva, por ejemplo.
Las dosis del inhibidor de renina de la fórmula (I) que se va a administrar a animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos, de, por ejemplo, aproximadamente 70 kg de peso corporal, especialmente las dosis efectivas en la inhibición de la enzima renina, por ejemplo, para disminuir la presión sanguínea y/o mejorar los síntomas del glaucoma, son de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 3 g, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1 g, por ejemplo, aproximadamente de 20 mg a 200 mg, por persona por día, dividido preferiblemente en 1 a 4 dosis únicas, que pueden, por ejemplo, ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben aproximadamente la mitad de la dosis del adulto. La dosis necesaria para cada individuo se puede monitorear, por ejemplo al medir la concentración de suero del ingrediente activo, y ajustarse a un nivel óptimo. Las dosis únicas comprenden, por ejemplo, 10, 40 o 100 mg por paciente adulto.
Se prefieren especialmente las combinaciones de dosis bajas.
El siguiente ejemplo ilustra la invención anteriormente descrita; sin embargo, no se pretende restringir el alcance de esta invención de ninguna manera.
Ejemplo Tabletas recubiertas con película
Los siguientes constituyentes se procesan para la preparación de 10000 tabletas que contienen cada una 100 mg de ingrediente activo:
100
Una mezcla de uno de los compuestos de fórmula 1 mencionados como el ingrediente activo, 50 g de almidón de maíz y el ácido silícico coloidal se procesa en una masa húmeda con una pasta de almidón preparada de 250 g de almidón de maíz y 2.2 kg de agua desmineralizada. La masa es forzada a través de un tamiz que tiene un tamaño de malla de 3 mm y se seca a 45º durante 30 minutos en un secador de lecho fluidizado. Los gránulos secos se presionan a través de un tamiz que tiene un tamaño de malla de 1 mm, mezclado con una mezcla previamente tamizada (tamiz 1 mm) de 330 g de almidón de tamiz, el estearato de magnesio, el ácido esteárico y el carboximetil almidón de sodio, y comprimido para formar tabletas ligeramente biconvexas.

Claims (9)

1. Una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de renina de la fórmula (I)
2
o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,
y un portador.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el inhibidor de renina está presente en forma del hemifumarato.
3. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en donde, independientemente uno del otro, dicho diurético es hidroclorotiazida.
4. La composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la prevención de, retraso de la progresión de, tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de
(a)
hipertensión, falla cardiaca congestiva, falla renal, especialmente falla renal crónica, restenosis después de angioplasia transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de puente de arteria coronaria;
(b)
aterosclerosis, resistencia a insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, falla renal, por ejemplo, falla renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia post infarto del miocardio (MI), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la vejez, hipertensión dislipidémica familiar, incremento de la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación luego de hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión;
(c)
disfunción endotelial con o sin hipertensión;
(d)
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia,
(e)
glaucoma.
5. La composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la prevención de, retraso de la progresión de, tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de
(f)
hipertensión sistólica aislada (ISH)
(g)
retinopatía diabética; y
(h)
enfermedad vascular periférica.
6. La composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso simultáneo, separado o secuencial.
7. Un kit para la prevención, retraso de la progresión, o tratamiento de acuerdo a la reivindicación 4 que comprende
(a)
una cantidad del inhibidor de renina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta en una primera forma de dosis unitaria;
\newpage
(b)
una cantidad de por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta en una segunda forma de dosis unitaria; y
(c)
un recipiente que contiene dicha primera y segunda formas unitarias.
8. Uso de una combinación del inhibidor de renina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta con por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para la elaboración de un medicamento para la prevención de, retraso de la progresión de, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de
(a)
hipertensión, falla cardiaca congestiva, falla renal, especialmente falla renal crónica, restenosis después de angioplastia transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de puente de arteria coronaria;
(b)
aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, falla renal, por ejemplo, falla renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia post infarto del miocardio (MI), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la vejez, hipertensión dislipidémica familiar, incremento de la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación luego de hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión;
(c)
disfunción endotelial con o sin hipertensión;
(d)
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia,
(e)
glaucoma.
9. Uso de una combinación del inhibidor de renina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste con por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, para la elaboración de un medicamento para la prevención de, retraso de la progresión de, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de
(f)
hipertensión sistólica aislada (ISH)
(g)
retinopatía diabética; y
(h)
enfermedad vascular periférica.
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1448190A2 (en) * 2001-10-18 2004-08-25 Novartis AG Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent
RU2316318C2 (ru) * 2002-05-17 2008-02-10 Новартис Аг Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор ренина, блокатор кальциевых каналов и диуретик
GB0212410D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
DE60309472T2 (de) * 2002-06-28 2007-06-28 Speedel Pharma Ag Pharmazeutische formulierung mit einem nicht peptidischen renin-hemmer und surfactant
WO2004002549A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Novartis Ag Use of organic compounds
SE0300988D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab New use
TW200900399A (en) 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
GB0325605D0 (en) * 2003-11-03 2003-12-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN102260188A (zh) 2003-11-26 2011-11-30 诺瓦提斯公司 有机化合物
GB0327839D0 (en) * 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1756037B1 (en) * 2004-01-23 2010-12-15 Novartis AG Amino alcohol derivatives and their activity as renin inhibitors
PL1735270T3 (pl) * 2004-01-23 2010-12-31 Novartis Ag Dwuaminoalkohole i ich zastosowanie jako inhibitorów reniny
BRPI0506490A (pt) * 2004-01-23 2007-02-13 Speedel Experimenta Ag compostos orgánicos
PE20110121A1 (es) 2004-03-17 2011-02-28 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de aliskiren
EP1729749A2 (en) * 2004-03-17 2006-12-13 Novartis AG Use of renin inhibitors in therapy
WO2005090304A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2005099695A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-27 Novartis Ag Drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular diseases
KR20070101843A (ko) * 2004-10-08 2007-10-17 노파르티스 아게 확장기 기능장애 또는 확장기 심부전의 예방 또는 치료를위한 레닌 억제제의 용도
GB0428250D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
EP1897879A3 (en) 2005-03-31 2008-06-11 Speedel Experimenta AG 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
TW200722424A (en) 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
CN101166523A (zh) * 2005-04-27 2008-04-23 诺瓦提斯公司 治疗动脉粥样硬化的方法
GB0511686D0 (en) * 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
CN1732952B (zh) * 2005-09-02 2010-04-07 姚俊华 一种治疗高血压的复方分散片
ES2303198T3 (es) * 2005-09-28 2008-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combinaciones estables de besilato de amlodipina e hidrocloruro de benazeprilo.
US8158146B2 (en) 2005-09-28 2012-04-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
AU2006311723A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Novartis Ag Combination of an angiotensin II receptor blocker, a calcium channel blocker and another active agent
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
JP2009530284A (ja) * 2006-03-13 2009-08-27 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 拡張期心不全を治療するための方法と組成物
US20070260203A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-08 Allergan, Inc. Vasoactive agent intraocular implant
GB0612540D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Galenical formulations of organic compounds
TW200831463A (en) * 2006-09-12 2008-08-01 Speedel Experimenta Ag Nitrate esters of aminoalcohols
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
BRPI0721167A2 (pt) * 2006-12-15 2014-03-18 Novartis Ag Inibidores de renina para prevenção e tratamento de hipertensão em pacientes obesos.
US20080194626A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-14 Gorczynski Richard J Antihypertensive drug combination
WO2009045795A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 Novartis Ag Galenical formulations of aliskiren and valsartan
EP2062874B1 (en) 2007-11-20 2014-12-17 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
EP2255796A2 (en) 2008-02-22 2010-12-01 HanAll Biopharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation
CN101990428A (zh) 2008-04-10 2011-03-23 韩兀生物制药株式会社 药物制剂
WO2009127251A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Novartis Ag Combinations comprising a renin inhibitor
WO2009134057A2 (ko) 2008-04-29 2009-11-05 한올제약주식회사 안지오텐신-ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제
WO2010024772A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Medivir Ab Aspartyl protease inhibitors
SI2189442T1 (sl) 2008-11-20 2015-03-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek in intermediati za pripravo aliskirena
JP2012520895A (ja) 2009-03-20 2012-09-10 ノバルティス アーゲー バルサルタンおよびアリスキレンの一定用量の組合せのガレヌス製剤
CN101926793B (zh) * 2010-08-05 2012-08-15 成都自豪药业有限公司 一种含替米沙坦和阿利吉伦的联合用药物及其制备方法
WO2012152718A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Farmicom Pharmaceutical Company D.O.O. Composition comprising angiotensin ii receptor antagonist and antioxidant for maintaining and/or improving skin properties
RU2483750C1 (ru) * 2012-03-19 2013-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "СупраГен" Способ лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента st
NZ724002A (en) * 2012-05-18 2017-07-28 Luoda Pharma Pty Ltd Liquid formulation comprising propylene glycol and an ace inhibitor
RU2554815C1 (ru) * 2014-06-18 2015-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "Нанолек" Гипотензивное средство
EP3174530B1 (de) 2014-07-30 2018-08-29 Merck Patent GmbH Direkt verpressbare polyvinylalkohole

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617307A (en) 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4889861A (en) 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US4559332A (en) 1983-04-13 1985-12-17 Ciba Geigy Corporation 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof
US4782043A (en) 1983-06-15 1988-11-01 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal amide cycle
US4898729A (en) 1983-12-09 1990-02-06 Euroceltique, S.A. Treatment of hypertension, compounds and compositions for antihypertension and diuresis
US4812442A (en) 1984-05-29 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Tripeptide renin inhibitors
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5594021A (en) 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US4927807A (en) 1987-10-06 1990-05-22 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
SE8802428D0 (sv) * 1988-06-28 1988-06-28 Haessle Ab New compounds
US5268374A (en) 1988-10-04 1993-12-07 Abbott Laboratories Non-peptide renin inhibitors
US5164388A (en) 1988-10-19 1992-11-17 Abbott Laboratories Heterocyclic peptide renin inhibitors
EP0955294B1 (en) 1989-06-14 2003-09-24 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acid
EP0438311A3 (en) * 1990-01-19 1992-07-01 Merck & Co. Inc. Di- and tripeptide renin inhibitors
US5182266A (en) * 1990-01-31 1993-01-26 Abbott Laboratories Method for treating renal disease
DE19675036I2 (de) 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
NZ237476A (en) 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5821232A (en) 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
HU227346B1 (en) * 1990-05-11 2011-04-28 Pfizer Process for producing synergetic pharmaceutical composition
IE68045B1 (en) 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
WO1992000972A1 (en) 1990-07-11 1992-01-23 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
EP0543936A4 (en) * 1990-08-15 1993-06-30 Abbott Laboratories Renin inhibitors
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
JP3398379B2 (ja) 1990-12-14 2003-04-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アンジオテンシンｉｉ受容体遮断組成物
EP0498361A3 (en) 1991-02-06 1992-09-02 Schering Corporation Combination of an angiotensin ii antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor
IS1756B (is) 1991-02-21 2000-12-28 Sankyo Company Limited Hliðstæðuaðferð til framleiðslu 1-Biphenylmethylimidazole afleiða
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
DE4121975A1 (de) 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag Thermoplastische formmassen auf der basis von polycarbonaten, styrol/acrylnitril-polymerisaten und polyolefinen
US5256667A (en) 1991-09-25 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Quinazolinones and pyridopyrimidinones
TW226375B (es) 1991-10-24 1994-07-11 American Home Prod
US6057344A (en) 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
ATE213156T1 (de) 1993-04-27 2002-02-15 Smithkline Beecham Corp Endothelin-rezeptor-antagonisten
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
DE59409631D1 (de) * 1993-07-15 2001-02-15 Hoffmann La Roche Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
CN1049219C (zh) 1993-08-18 2000-02-09 万有制药株式会社 具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环戊烯衍生物
MY119161A (en) 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
US5659065A (en) 1994-04-18 1997-08-19 Novartis Corporation Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products
US5606078A (en) 1994-04-18 1997-02-25 Ciba-Geigy Corporation 3,5-Disubstituted tetrahydrofuran-2-ones
CA2128199C (en) 1994-07-15 1997-02-04 Bernard Charles Sherman Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
DE69527072T2 (de) 1994-08-19 2003-02-13 Abbott Lab Endothelin antagoniste
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
TW313568B (es) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
PL184060B1 (pl) 1995-01-27 2002-08-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH0971586A (ja) * 1995-09-07 1997-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体
US5696166A (en) 1995-10-31 1997-12-09 Yanni; John M. Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders
RU2172735C2 (ru) 1995-12-20 2001-08-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Арилэтенсульфонамидные производные и фармацевтическая композиция
IT1277737B1 (it) 1995-12-28 1997-11-12 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
WO1997027314A1 (fr) 1996-01-23 1997-07-31 Shionogi & Co., Ltd. Processus de production d'analogues d'acide oleanolique par la culture de racine pileuse
JP3345891B2 (ja) 1996-04-04 2002-11-18 萬有製薬株式会社 エンドセリン拮抗薬を含有することを特徴とする心不全治療剤
GB9613470D0 (en) 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
WO1999065500A1 (en) * 1998-06-17 1999-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination
HUP0103000A3 (en) 1998-07-20 2002-08-28 Smithkline Beecham Corp Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form and process for their preparation
UA74141C2 (uk) * 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти)
CA2368187A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by hmg-coa reductase inhibitors
ATE370738T1 (de) 1999-11-09 2007-09-15 Pharmacia Corp Verwendung von eplerenon zur behandlung von restenose
US20030114389A1 (en) * 2001-11-13 2003-06-19 Webb Randy Lee Combination of organic compounds
RU2316318C2 (ru) 2002-05-17 2008-02-10 Новартис Аг Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор ренина, блокатор кальциевых каналов и диуретик
EP1581729B1 (de) 2002-12-31 2008-05-28 Volkswagen Aktiengesellschaft Verfahren zur steuerung einer verbrennungskraftmaschine sowie magerlauffahige verbrennungskraftmaschine

Also Published As

Publication number Publication date
ES2734523T3 (es) 2019-12-10
ES2256335T3 (es) 2006-07-16
GB0028151D0 (en) 2001-01-03
NO20032233L (no) 2003-05-16
NZ568764A (en) 2009-11-27
NZ525795A (en) 2005-03-24
DK1341533T3 (da) 2006-05-08
IL155707A (en) 2012-02-29
ATE397445T1 (de) 2008-06-15
CY1105603T1 (el) 2010-07-28
WO2002040007A1 (en) 2002-05-23
ECSP034603A (es) 2003-06-25
PL227576B1 (pl) 2017-12-29
JP2004513920A (ja) 2004-05-13
RU2006132668A (ru) 2008-03-20
US20120010295A1 (en) 2012-01-12
DE60117295T2 (de) 2006-08-17
CY1108305T1 (el) 2012-01-25
SI1341533T1 (sl) 2006-08-31
EP1602370A2 (en) 2005-12-07
JP2018030894A (ja) 2018-03-01
JP2009235107A (ja) 2009-10-15
US9023893B2 (en) 2015-05-05
CZ305341B6 (cs) 2015-08-05
US8168616B1 (en) 2012-05-01
EP2305233A1 (en) 2011-04-06
EP1341533A1 (en) 2003-09-10
CY2013045I1 (el) 2015-11-04
PT1341533E (pt) 2006-06-30
CY2013045I2 (el) 2015-11-04
IL212075A0 (en) 2011-06-30
SK287881B6 (sk) 2012-02-03
EP1602370B1 (en) 2008-06-04
DE60117295D1 (de) 2006-04-20
DE122009000021I1 (de) 2009-08-06
IL155707A0 (en) 2003-11-23
JP6603757B2 (ja) 2019-11-06
KR20080011355A (ko) 2008-02-01
RU2346703C2 (ru) 2009-02-20
CY2009005I2 (el) 2012-01-25
KR20100114904A (ko) 2010-10-26
NO2013019I1 (no) 2014-06-02
JP6577994B2 (ja) 2019-09-18
SG135969A1 (en) 2007-10-29
CN101091703A (zh) 2007-12-26
CN1474690A (zh) 2004-02-11
PL400915A1 (pl) 2012-12-17
EP1930000A1 (en) 2008-06-11
EP1341533B1 (en) 2006-02-15
NO20032233D0 (no) 2003-05-16
IL212075A (en) 2013-08-29
KR20110063596A (ko) 2011-06-10
NL301005I1 (es) 2019-09-10
SI1915993T1 (sl) 2013-10-30
HK1089356A1 (en) 2006-12-01
HK1059212A1 (en) 2004-06-25
EP1915993B1 (en) 2013-07-10
MXPA03004358A (es) 2003-08-19
AU2002223680B2 (en) 2005-04-07
KR20080096715A (ko) 2008-10-31
EP2305232A1 (en) 2011-04-06
JP2017019876A (ja) 2017-01-26
NL300385I1 (nl) 2009-07-01
JP6089278B2 (ja) 2017-03-08
KR20030051753A (ko) 2003-06-25
EP2305232B1 (en) 2019-07-17
DK1915993T3 (da) 2013-10-14
HUP0301841A3 (en) 2010-07-28
PT1602370E (pt) 2008-09-10
HU230882B1 (hu) 2018-11-29
SK5842003A3 (en) 2003-11-04
NZ550898A (en) 2008-07-31
RU2310443C2 (ru) 2007-11-20
CN101264073A (zh) 2008-09-17
AU2368002A (en) 2002-05-27
ATE317692T1 (de) 2006-03-15
EP2305231A1 (en) 2011-04-06
HUP0301841A2 (hu) 2003-09-29
EP1602370A3 (en) 2005-12-14
LU92315I2 (fr) 2014-01-27
NZ550897A (en) 2008-03-28
NO334002B1 (no) 2013-11-11
JP6373931B2 (ja) 2018-08-15
KR101258365B1 (ko) 2013-04-30
PL400914A1 (pl) 2012-12-17
US8618174B2 (en) 2013-12-31
KR101008752B1 (ko) 2011-01-14
CA2763223A1 (en) 2002-05-23
CA2428647A1 (en) 2002-05-23
CZ299749B6 (cs) 2008-11-12
KR20080097488A (ko) 2008-11-05
NL301005I2 (nl) 2019-10-29
CY2009005I1 (el) 2012-01-25
DK1602370T3 (da) 2008-09-22
CN100404024C (zh) 2008-07-23
US9023894B2 (en) 2015-05-05
ES2429292T3 (es) 2013-11-14
BR0115411A (pt) 2004-08-17
SI1602370T1 (sl) 2008-10-31
HU1400409D0 (hu) 2003-09-29
DE60134349D1 (de) 2008-07-17
NZ550896A (en) 2008-06-30
PT1915993E (pt) 2013-10-14
NO2013019I2 (no) 2013-12-17
LU91563I2 (fr) 2009-07-06
US20120016035A1 (en) 2012-01-19
PL361404A1 (en) 2004-10-04
JP2013213061A (ja) 2013-10-17
NZ537691A (en) 2007-01-26
CY1114829T1 (el) 2015-11-04
JP2018131465A (ja) 2018-08-23
EP1915993A1 (en) 2008-04-30
HK1115544A1 (en) 2008-12-05
US20120004312A1 (en) 2012-01-05
CN101264072A (zh) 2008-09-17
IL217847A0 (en) 2012-03-29
ZA200303497B (en) 2004-04-28

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