ES2296399T3 - Derivados de la carboxamida heterociclica nitrogenada o una sal del mismo como agentes antivirales. - Google Patents

Derivados de la carboxamida heterociclica nitrogenada o una sal del mismo como agentes antivirales. Download PDF

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Abstract

Un derivado de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno, o una sal del mismo, para su utilización en terapia o prevención, siendo representado dicho derivado de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno por la siguiente fórmula general: en donde el anillo A representa un anillo de pirazina, pirimidina, piridazina o triazina, cuyos anillos pueden ser sustituidos por, al menos, un grupo seleccionado de entre el grupo consisten en átomos halógenos; grupos alquilo insustituidos o sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, alcoxi, alquiltio, arilo, amino o alquilamino; grupos halogenoalquilo; grupos alquenilo; grupos cicloalquilo; grupos hidroxilo; grupos alcoxi; grupos cicloalquiloxi; grupos alcoxicarbonilo; grupos mercapto; grupos alquiltio insustituidos o sustituidos por uno o más grupos arilo; grupos arilo; grupos ariloxi; grupos ariltio; grupos arilamino; grupos ciano; grupos nitro; grupos amino insustituidos o sustituidos por uno o más grupos acilo; grupos alquilamino;grupos cicloalquilamino; grupos acilo; grupos hidrazino; grupos carboxilo; grupos carbamoilo; grupos tiocarbamoilo; grupos alquilcarbamoilo y grupos heterocíclicos; R1 representa O o OH; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo carbamoilalquilo o carboxialquilo sustituido o insustituido; y la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble; en donde el grupo carbamoilalquilo o carboxialquilo de R2 puede ser sustituido por, al menos, un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en átomos halógenos; grupos alquilo insustituidos o sustituidos por grupos hidroxilo, alcoxi, alquiltio, arilo, amino o alquilamino; grupos halogenoalquilo; grupos alquenilo; grupos cicloalquilo; grupos hidroxilo; grupos alcoxi; grupos cicloalquiloxi; grupos alcoxicarbonilo; grupos mercapto; grupos alquiltio insustituidos o sustituidos por uno o más grupos arilo; grupos arilo; grupos ariloxi; grupos ariltio; grupos arilamino; grupos ciano; grupos nitro; grupos aminoinsustituidos o sustituidos por uno o más grupos acilo; grupos alquilamino; grupos cicloalquilamino; grupos acilo; grupos hidrazino; grupos carboxilo; grupos carbamoilo; grupos tiocarbamoilo; grupos alquilcarbamoilo y grupos heterocíclicos.

Description

Derivados de la carboxamida heterocíclica nitrogenada o una sal del mismo como agentes antivirales.
Campo técnico
La presente invención está relacionada con agentes antivirales comprendiendo un derivado de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno, o una sal del mismo.
Antecedentes en este campo
Hoy en día, los agentes antivirales son seleccionados y utilizados conforme a los virus objetivo. Por ejemplo, Acyclovir y Vidarabina son utilizados contra el virus herpes; Gancicrovir y Foscarnet son utilizados contra el citomegalovirus; y el interferón es utilizado contra los virus de la hepatitis.
El virus de la gripe es un virus principal en el síndrome de enfriamiento, el cual ha venido atacando al ser humano periódicamente, causando muchas muertes que alcanzan las decenas de millones. Aunque el número de muertes muestra una tendencia a disminuir en años recientes, debido a la mejora en las condiciones higiénicas y nutricionales, la prevalencia de la gripa se repite cada año y se teme que pueda aparecer un nuevo virus que cause una prevalencia mayor.
Para la prevención del virus de la gripe es ampliamente utilizada la vacuna, junto con la cual son utilizadas también sustancias con un bajo peso molecular, tales como la Amantadina y el Ribavirin.
La Amantadina es utilizada para la prevención y el tratamiento de la gripe. Su mecanismo de función se dice que consiste en inhibir la fusión entre el virus de la gripe y la membrana celular, y es efectivo contra el virus de la gripe de tipo A. Sin embargo, sus problemas son que es inútil contra el virus de la gripe de tipo B, aparece resistencia al virus, y produce efectos secundarios tales como alteraciones nerviosas. Aunque la Rimantadina, la cual es un derivado de la Amantadina, presenta una mejorada actividad antiviral, el problema de los efectos secundarios no hay sido superado aún. El Ribavirin, el cual es un derivado de la guanosina, muestra una actividad inhibidora de la ARN polimerasa viral, y es efectivo contra los tipos A y B de los virus de la gripe. Sin embargo, su uso interno no produce un efecto clínico suficiente.
La presente invención proporciona un agente antiviral que muestra un efecto preventivo y un efecto terapéutico contra varios virus, especialmente contra los virus de la gripe.
Explicación de la invención
Los presentes inventores han llevado a cabo investigaciones y estudios con compuestos que muestran una actividad antiviral contra distintos virus, especialmente contra los virus de la gripe. Como resultado, se ha descubierto que los derivados de pirazina-carboxamida poseen una actividad contra el virus de la gripe. Los inventores han realizado estudios adicionales para descubrir que los derivados de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno, representados por la siguiente fórmula general [1]:
1
en donde el anillo A representa un anillo de pirazina, pirimidina, piridazina o triazina sustituido o insustituido; R^{1} representa O o OH; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo carbamoilalquilo o carboxialquilo sustituido o insustituido; y la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble; o las sales de los mismos, exhiben una excelente actividad antiviral contra los tipos A, B y C de los virus de la gripe y contra otros virus variados, poseyendo estos compuestos una baja citotoxicidad y siendo útiles como agentes antivirales altamente seguros; así como que los nuevos derivados de la carboxamida heterocíclica conteniendo N, representados por la siguiente fórmula general [1a]:
2
en donde el anillo A' representa un anillo de pirazina sustituido por un átomo halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo óxido; R^{1} representa O o OH; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo carbamoilalquilo o carboxialquilo sustituido o insustituido; y la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble; y conforme es definido adicionalmente en la reivindicación 6, o sales de los mismos, exhiben una excelente actividad antiviral. La presente invención ha sido conseguida basándose en estos descubrimientos.
La presente invención será descrita en detalle más abajo.
A menos que sea indicado de otra manera, el término "átomo halógeno" utilizado en esta especificación significa un átomo de fluorina, un átomo de clorina, un átomo de bromina o un átomo de yodina; el término "grupo alquilo" significa un grupo alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, como el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo y similares; el término "grupo alquenilo" significa un grupo alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada, como el vinilo, alilo y similares; el término "grupo cicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo C_{3-6}, como el ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares; el término "grupo alcoxi" significa un grupo O-alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, como el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentiloxi y similares; el término "grupo cicloalquiloxi" significa un grupo O-cicloalquilo C_{3-6}, como el ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares; el término "grupo alquiltio" significa un grupo S-alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, como el metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tert-butiltio, pentiltio y similares; el término "grupo alquilamino" significa un grupo amino sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, tales como el metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino y similares; el término "grupo cicloalquilamino" significa un grupo NH-cicloalquilo C_{3-6}, como el ciclopropilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y similares; el término "grupo halogenoalquilo" significa un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno, como el trifluorometilo, triclorometilo, clorometilo y similares; el término "grupo arilo" significa un grupo fenilo, un grupo naftilo y similares; el término "grupo ariloxi" significa un grupo O-arilo, como el feniloxi, naftiloxi y similares; el término "grupo ariltio" significa un grupo S-arilo, como el feniltio, naftiltio y similares; el término "grupo arilamino" significa un grupo NH-arilo, como el fenilamino, naftilamino y similares; el término "grupo acilo" significa un grupo alcanoilo C_{2-5}, como el formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo y similares, y un grupo aroilo, como el benzoilo, naftoilo y similares; el término "grupo alcoxicarbonilo" significa un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, como el metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y similares; el término "grupo alquilcarbamoilo" significa un grupo carbamoilo sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, como el metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo y similares; el término "grupo carbamoilalquilo" significa un grupo alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada sustituido por un grupo carbamoilo, como el carbamoilmetilo, carbamoiletilo, carbamoilisopropilo y similares; el término "grupo carboxialquilo" significa un grupo alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada sustituido por un grupo carboxilo, como el carboximetilo, carboxietilo, carboxiisopropilo y similares; el término "grupo heterocíclico" significa un anillo de 4, 5 o 6 miembros, o un anillo fusionado de los mismos, poseyendo -como los heteroátomos que constituyen dicho anillo- al menos uno de los heterotátomos seleccionado de entre el grupo consistente en un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, como el oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, piridilo, quinolilo, pirimidinilo y morfolinilo; y el término "grupo óxido" significa un átomo de oxígeno ligado a un átomo de nitrógeno en un anillo. El término "inferior" significa que el número de átomos de carbono es de 1 a 6.
El grupo protector para el grupo carboxilo incluye cualquiera de los grupos que pueden ser utilizados convencionalmente como un grupo protector para el grupo carboxilo. Los ejemplos del mismo incluyen a los grupos alquilo, tales como el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, tert-butilo y similares; a grupos arilo, tales como el fenilo, naftilo y similares; a grupos aralquilo, tales como el bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, bis(p-metoxifenil)metilo y similares; a grupos acilalquilo, tales como el acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metanosulfonilbenzoilmetilo y similares; a grupos heterocíclicos conteniendo oxígeno, tales como el 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo y similares; a grupos halógeno-alquilo, tales como el 2,2,2-tricloroetilo y similares; a grupos alquilsililalquilo, tales como el 2-(trimetilsilil)etilo y similares; a grupos aciloxialquilo, tales como el acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo y similares; a grupos alquilo heterocíclicos conteniendo nitrógeno, tales como el ftalimidometilo, succinimidometilo y similares; a grupos cicloalquilo, tales como el ciclohexilo y similares; a grupos alcoxialquilo, tales como el metoximetilo, etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo y similares; a grupos aralcoxialquilo, tales como el benciloximetilo y similares; a grupos alquiltioalquilo, tales como el metiltiometilo, 2-metiltioetilo y similares; a grupos ariltioalquilo, tales como el feniltiometilo y similares; a grupos alquenilo, tales como el 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo y similares; a grupos sililo sustituidos, tales como el trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, tert-butilmetoxifenilsililo y similares;
etc.
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En la fórmula general [1], el anillo A representa un anillo de pirazina, un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina o un anillo de triazina. Más específicamente, el anillo A representa cualquiera de las siguientes estructuras:
3
En las anteriores estructuras, el signo *1 expresa la posición de sustitución con R^{1}, y el signo *2 expresa la posición de sustitución con -C(=O)NHR^{2}.
El grupo carbamoilalquilo o carboxialquilo, representado por R^{2}, puede ser sustituido por, al menos, un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en átomos halógenos; grupos alquilo insustituidos o sustituidos por grupos hidroxilo, alcoxi, alquiltio, arilo, amino o alquilamino; grupos halogenoalquilo; grupos alquenilo; grupos cicloalquilo; grupos hidroxilo; grupos alcoxi; grupos cicloalquiloxi; grupos alcoxicarbonilo; grupos mercapto; grupos alquiltio insustituidos o sustituidos por uno o más grupos arilo; grupos arilo; grupos ariloxi; grupos ariltio; grupos arilamino; grupos ciano; grupos nitro; grupos amino insustituidos o sustituidos por uno o más grupos acilo; grupos alquilamino; grupos cicloalquilamino; grupos acilo; grupos hidrazino; grupos carboxilo; grupos carbamoilo; grupos tiocarbamoilo; grupos alquilcarbamoilo y grupos heterocíclicos.
Del anillo A, representado por la fórmula general [1], son preferidos el anillo de pirazina, el anillo de pirimidina y el anillo de triazina, y, más preferido, es el anillo de pirazina. El sustituyente en el anillo A incluye grupos seleccionados de entre el grupo consistente en átomos halógenos; grupos alquilo insustituidos o sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, alcoxi, alquiltio, arilo, amino o alquilamino; grupos halogenoalquilo; grupos alquenilo; grupos cicloalquilo; grupos hidroxilo; grupos alcoxi; grupos cicloalquiloxi; grupos alcoxicarbonilo; grupos mercapto; grupos alquiltio insustituidos o sustituidos por uno o más grupos arilo; grupos arilo; grupos ariloxi; grupos ariltio; grupos arilamino; grupos ciano; grupos nitro; grupos amino insustituidos o sustituidos por uno o más grupos acilo; grupos alquilamino; grupos cicloalquilamino; grupos acilo; grupos hidrazino; grupos carboxilo; grupos carbamoilo; grupos tiocarbamoilo; grupos alquilcarbamoilo y grupos heterocíclicos. El anillo A puede poseer uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Adicionalmente, el sustituyente en el anillo A se encuentra ligado, preferiblemente, al átomo de carbono del anillo.
La sal del compuesto de la fórmula general [1] incluye cualquiera de las sales usualmente conocidas formadas en el lugar de los grupos básicos, tales como el grupo amino, y sales formadas en el lugar del grupo acídico, tales como los grupos hidroxilo y carboxilo. Las sales formadas en el lugar del grupo básico incluyen sales de ácidos minerales, tales como el ácido hidroclórico, el ácido hidrobrómico, el ácido sulfúrico y similares; sales de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como el ácido tartárico, el ácido fórmico, el ácido cítrico, el ácido tricloroacético, el ácido trifluoroacético y similares; y sales de ácidos sulfónicos, tales como el ácido metanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido mesitilenosulfónico, el ácido naftalenosulfónico y similares. Las sales formadas en el lugar del grupo acídico incluyen sales de metales alcalinos, tales como el sodio, el potasio y similares; sales de metales de tierra alcalina, tales como el calcio, el magnesio y similares; sales de amonio; y sales de bases orgánicas conteniendo nitrógeno, tales como la trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaina, dibencilamina, N-bencil-\beta-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilenodiamina y similares.
Entre las sales anteriormente mencionadas, son preferidas las farmacológicamente aceptables.
Los compuestos típicos representados por la fórmula general [1] son mostrados en las Tablas 1 a 4.
En las tablas mostradas a continuación, las abreviaturas tienen los siguientes significados:
Me: metilo
Et: etilo
iPr: isopropilo
tBu: tert-butilo
Ph: fenilo
Ac: acetilo
Bz: benzoilo
R2a: -CH(COOH)CH_{2}COOH
R2b: -CH(CH_{3})CONHCH(CH_{3})COOH
4 
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TABLA 1
5
6 
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TABLA 2
7
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TABLA 3
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TABLA 4
11
12
Los derivados de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno, representados por la fórmula general [1], o las sales derivadas de los mismos se encuentran disponibles comercialmente, o pueden ser producidos conforme a cualquiera de los procesos conocidos o procesos análogos, o por medio de una combinación de los mismos. Puede ser referida como documentación que describe los procesos de producción de los mismos: J. Am. Chem. Soc., 71, 78 (1949); J. Am. Chem. Soc., 78, 242-244 (1956); J. Heterocycl. Chem., 15(4), 665-670 (1978); J. Chem. Soc., 1379 (1955); Patente americana nº 5.597.823; etc.
Más específicamente, los derivados de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno, representados por la fórmula general [1], o sales de los mismos, pueden ser producidos conforme a los siguientes Procesos de Producción 1 a 3.
Proceso de Producción 1
13
en donde R^{1}, R^{2}, el anillo A y la línea discontinua son conforme es definido más arriba, y R^{3} representa un grupo protector para el grupo carboxilo.
(1-a) Un compuesto de fórmula general [1] puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general [2] con un compuesto de fórmula general [4].
El solvente que puede ser utilizado en esta reacción no se ve particularmente limitado, siempre que no cause un efecto adverso sobre la reacción. Los ejemplos del solventes incluyen alcoholes, tales como el metanol, etanol, isopropil alcohol y similares; hidrocarburos halogenados, tales como el diclorometano, el cloroformo, el dicloroetano y similares; hidrocarburos aromáticos, tales como el benceno, el tolueno, el xileno y similares; éteres, tales como el dioxano, el tetrahidrofurano, el anisol, el dietileno glicol dietil éter, el dimetil celosolve y similares; nitrilos, tales como el acetonitrilo y similares; amidas, tales como la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida y similares; y sulfóxidos, tales como el dimetil sulfóxido y similares. Estos solventes pueden ser utilizados en mezcla.
El compuesto de fórmula general [4] es utilizado, al menos, en una cantidad equimolar en relación al compuesto de fórmula general [2] y, preferiblemente, en una cantidad de 1,0-5,0 mol por mol del compuesto de fórmula general [2].
Usualmente, esta reacción puede ser llevada a cabo de 0-100ºC y, preferiblemente, de 20-80ºC, durante un período de 5-24 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 10 horas.
(1-b) Puede ser obtenido un compuesto de fórmula general [1] sometiendo a un compuesto de fórmula general [3] y a un compuesto de fórmula general [4] a una reacción deshidratadora de condensación.
El solvente que puede ser utilizado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre que no cause efectos adversos en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen éteres, tales como el dioxano, el tetrahidrofurano, el anisol, el dietileno glicol dietil éter, el dimetil celosolve y similares; hidrocarburos halogenados, tales como el diclorometano, el cloroformo, el dicloroetano y similares; y amidas, tales como la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida y similares. Estos solventes pueden ser utilizados en mezcla.
El compuesto de fórmula general [4] puede ser utilizado, al menos, en una cantidad equimolar en relación al compuesto de fórmula general [3] y, preferiblemente, en una cantidad de 1,0-2,0 mol por mol del compuesto de fórmula general [3].
El agente deshidratador de condensación que puede ser utilizado en esta reacción incluye, por ejemplo, la 1,3-diciclohexil carbodiimida, el N,N'-carbonil diimidazol, la 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida y similares.
El agente deshidratador de condensación puede ser utilizado, al menos, en una cantidad equimolar en relación al compuesto de fórmula general [3] y, preferiblemente, en una cantidad de 1,0-2,0 mol por mol del compuesto de fórmula general [3].
Usualmente, esta reacción puede ser llevada a cabo de 0-100ºC y, preferiblemente, de 20-60ºC, durante un período de 5 minutos a 24 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 10 horas.
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Proceso de Producción 2
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14 
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en donde R^{1}, R^{2}, el anillo A y la línea discontinua son conforme es definido más arriba, y R^{4} representa un grupo alquilo inferior.
Puede ser obtenido un compuesto de fórmula general [1] sometiendo un compuesto de fórmula general [5] a escisión por alquil-éter.
Más específicamente, en un caso donde R^{4} es un grupo metilo, la reacción puede ser llevada a cabo conforme a la descripción de PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, segunda edición, JOHN WILEY & SONS, pág. 145-199 (1991) o por medio de un método análogo.
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Proceso de Producción 3
15
en donde R^{1}, el anillo A y la línea discontinua son conforme es definido más arriba, y R^{2a} representa un grupo acilo.
Puede ser obtenido un compuesto de fórmula general [1c] sometiendo un compuesto de fórmula general [1b] a acilación en presencia de un agente eliminador de ácidos.
El solvente que puede ser utilizado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre que no cause efectos adversos en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen éteres, tales como el dioxano, el tetrahidrofurano, el anisol, el dietileno glicol dietil éter, el dimetil celosolve y similares; hidrocarburos aromáticos, tales como el benceno, el tolueno, el xileno y similares; hidrocarburos halogenados, tales como el diclorometano, el cloroformo, el dicloroetano y similares; amidas, tales como la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida y similares; agua; etc. Estos solventes pueden ser utilizados en mezcla.
El agente acilante puede ser utilizado, al menos, en una cantidad equimolar en relación al compuesto de fórmula general [1b] y, preferiblemente, en una cantidad de 1,0-2,0 mol por mol del compuesto de fórmula general [1b].
El agente eliminador de ácidos utilizado en esta reacción incluye, por ejemplo, la piridina, la trietilamina, el hidrógeno carbonato sódico y similares.
El agente eliminador de ácidos puede ser utilizado, al menos, en una cantidad equimolar en relación al compuesto de fórmula general [1b] y, preferiblemente, en una cantidad de 1,0-2,0 mol por mol del compuesto de fórmula general [1b].
Usualmente, esta reacción puede ser llevada a cabo de 0-100ºC y, preferiblemente, de 20-60ºC, durante un período de 5 minutos a 24 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 10 horas.
En los Procesos de Producción 1 a 3, los compuestos de fórmula general [2], [3], [4], [5] y [1b] pueden ser reemplazados por su sal, respectivamente. Como las sales, pueden ser utilizadas las mismas mencionadas para el compuesto de fórmula general [1].
Algunos de los compuestos de las fórmulas generales [2], [3], [4], [5] y [1b] y las sales de los mismos pueden tener varios isómeros, tales como isómeros ópticos e isómeros posicionales, y productos solvatados. En tales casos, pueden ser utilizados en la presente invención cualquiera de estos isómeros y solvatos.
El compuesto de fórmula general [1c] obtenido de esta forma puede ser convertido en sales del mismo. Las sales incluyen las mismas mencionadas para el compuesto de la fórmula general [1].
Los virus objetivo del agente antiviral comprendiendo el derivado de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno, representado por la fórmula general [1], o sal del mismo conforme a la presente invención, incluyen los virus de la gripo de tipo A, B y C, el virus del papiloma, el adenovirus, el virus de la hepatitis de tipo A, el virus de la hepatitis de tipo B, el virus de la hepatitis de tipo C, el poliovirus, el ecovirus, el virus coxackie, el enterovirus, el rinovirus, el rotavirus, el virus de la enfermedad de Newcastle, el virus de la parotiditis, el virus de la estomatitis vesicular y el virus de la encefalitis japonesa. El agente antiviral de la presente invención exhibe un efecto especialmente alto sobre los virus de la gripe.
Combinando los derivados de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno de la presente invención, representados por la fórmula general [1], o las sales de los mismos, con excipientes, adyuvantes y aditivos convencionales conocidos, pueden ser obtenidas preparaciones farmacéuticas tales como soluciones, suspensiones, polvos, gránulos, gránulos finos, tabletas, cápsulas, jarabes, elixires, espiritosos, troches, gargarismos, aerosoles, etc. Estas preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente o no oralmente, es decir por inyección, administración percutánea, administración intrarrectal, administración intranasal, etc.
El método de administración, dosificación y frecuencia de administración del agente antiviral de la presente invención pueden ser seleccionados adecuadamente dependiendo de la edad, peso corporal y síntomas del paciente. Usualmente pueden ser administrados a un adulto, de una vez o en varias partes, de 1 a 10 mg/kg del derivado de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno, o de una sal del mismo.
Seguidamente, serán explicadas la actividad antiviral y la citotoxicidad de los derivados de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno de la presente invención, representados por la fórmula general [1], o sales de los mismos.
Muestra: Un derivado de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno, representado por la fórmula general [1], o una sal del mismo, fue disuelto en dimetil sulfóxido para preparar una solución poseyendo una concentración de 10 mg/mL. Durante su utilización, la solución fue diluida con un medio de cultivo hasta alcanzar una concentración predeterminada y, a continuación, fue puesta en uso.
Como la célula huésped del virus de la gripe fue utilizada la célula MDCK (célula de riñón canino). Para el test de citotoxicidad fue utilizada la célula Vero (célula de riñón de mono).
Medio de cultivo: En la multiplicación de la célula MDCK y de la célula Vero en el test de citotoxicidad utilizando la célula Vero, fue utilizado E'-MEM (producto de Nissui), al cual le había sido añadido suero bovino fetal al 10%.
En la medición de la actividad antiviral, fue utilizado E'-MEM (producto de Nissui), al cual le había sido añadida albúmina sérica bobina al 1%.
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Test Ejemplo 1
Actividad antigripal
Fueron sembradas células MDCK en una placa de 6 pocillos (producto de CORNING) en una concentración de 5 x 10^{5} células/pocillo, y fueron cultivadas durante la noche a 35ºC en una atmósfera de 5% CO_{2}-aire. A continuación, las células MDCK cultivadas sobre la placa fueron tratadas con la cepa A/PR/8/34 del virus de la gripe, diluida con un medio de cultivo libre de suero en una concentración de 200 PFU/mL, 0,5 mL/pocillo, durante una hora, con el fin de conseguir la inoculación y adsorción. Después de que se completara el proceso de inoculación y adsorción, fue añadido a las células un medio de cultivo E'-MEM conteniendo Agar Noble al 0,6%, albúmina sérica bovina al 1% y 3 \mug/mL de acetiltripsina, y conteniendo también un compuesto de prueba en una concentración prescrita. Después de que tuviera lugar una coagulación suficiente, la placa fue dada la vuelta y cultivada durante 3 días. Después de que se completara el proceso de cultivo, las células vivas fueron tintadas con rojo neutro al 1%. Después, las células fueron fijadas en formalina al 10%. El medio de agar fue retirado del mismo con agua corriente. A continuación, fue contado el número de placas. El porcentaje de inhibición en placa fue expresado como el porcentaje calculado en comparación con el control que no contenía el compuesto prueba.
Los resultados son mostrados en la Tabla 5, en donde los números de los compuestos prueba son los mismos que los de las Tablas 1 a 4.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5
16
Test Ejemplo 2
Actividad citotóxica
Fue añadido un medio de cultivo conteniendo una concentración predeterminada del compuesto prueba a una placa de 96 pocillos (producto de CORNING) en una cantidad de 100 \mul/pocillo. A continuación, células Vero fueron ajustadas a la concentración de 2 x 10^{4} células/mL con el medio de cultivo. La solución fue añadida a la placa en una cantidad de 100 \muL/pocillo y cultivada a 37ºC en una atmósfera de 5% CO_{2}/aire durante 4 días. Una vez se hubo completado el cultivo, fue contado el número de células vivas conforme al método XTT [por ejemplo, ver CANCER RESEARCH, Vol. 48, páginas 4827-4833 (1988)].
Como resultado, la concentración de inhibición del crecimiento celular al 50% (IC_{50}) de la 3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida (compuesto nº 1) fue de 250 \mug/mL o más.
Método mejor para llevar a cabo la invención
A continuación, es explicado el compuesto de la presente invención en relación con los Ejemplos Referenciales y los Ejemplos. La invención no se ve limitada de ningún modo por estos ejemplos.
En el eluyente, las proporciones de mezcla son todas ellas dadas por volumen.
El portador utilizado en la cromatografía de columna fue Gel de Sílice BW-127ZH (producto de Fuji Silicia Chemical Co.), y el portador utilizado en la cromatografía de columna en fase reversa fue LC-SORB SP-B-ODS (producto de Chemco Co.).
El símbolo utilizado en los Ejemplos Referenciales y en los Ejemplos tiene el siguiente significado:
DMSO-d_{6}: Dimetilsulfóxido deuterado.
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Ejemplo Referencial 1
En 6 mL de diclorometano son suspendidos 0,30 g de metil 3-hidroxi-2-pirazinacarboxilato, obtenido conforme al método descrito en la literatura [J. Heterocycl. Chem., 34, 27 (1997)]. Son añadidos sucesivamente a la suspensión 0,54 mL de trietilamina y 0,29 g de éster metílico de hidrocloruro de glicina. La mezcla resultante es agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de enfriada, el solvente es destilado bajo condiciones de presión reducida. El residuo es purificado por medio de cromatografía de columna en fase reversa (eluyente: agua) para obtener 0,16 g de metil 2-{[(3-hidroxi-2-pirazinil)-carbonil]amino}acetato.
IR(KBr) cm^{-1}: 1750, 1735, 1685
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 3,67(3H, s), 4,12(2H, d, J=6 Hz), 7,70-8,30 (2H, m), 9,60-10,10 (1H, m), 13,10 (1H, brs)
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Ejemplo Referencial 2
En 100 ml de ácido sulfúrico concentrado son disueltos 17,00 g de metil 6-bromo-3-amino-2-pirazinacarboxilato, obtenido conforme al método descrito en la literatura [J. Am. Chem. Soc., 2798-2800 (1949)]. Son añadidos 10,11 g de nitrito sódico a una temperarura helada a la suspensión, la cual es agitada durante 30 minutos. La mezcla de la reacción es vertida en 920 mL de metanol, y calentada bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de la reacción es enfriada y, a continuación, concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo así obtenido es añadido a una mezcla de 500 mL de agua helada y 600 mL de cloroformo, y separado en capas. La capa orgánica es lavada sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el solvente es destilado bajo condiciones de presión reducida para obtener 6,30 g de metil 6-bromo-3-metoxi-2-pirazinacarboxilato.
IR(KBr) cm^{-1}: 1734
NMR (CDCl_{3}) \delta valor: 3,97(3H, s), 4,06(3H, s), 8,37 (1H, s)
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Ejemplo Referencial 3
En una atmósfera de nitrógeno, son disueltos 11,38 g de metil 6-bromo-3-metoxi-2-pirazinacarboxilato en 227 mL de tolueno. Son añadidos sucesivamente a la solución 10,32 g de benzofenona-imina, 0,42 g de tris(dibencilidenoacetona) dipaladio, 0,86 g de (s)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y 6,20 g de t-butóxido de sodio. La mezcla resultante es agitada a 80ºC durante una hora. La mezcla de la reacción es enfriada y filtrada. El filtrado es purificado por medio de cromatografía de columna (eluyente: tolueno:acetato de etilo = 20:1). El producto oleoso así obtenido es disuelto en 140 mL de tetrahidrofurano, son añadidos al mismo 7 mL de ácido hidroclórico (2 mol/mL) y la solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de la reacción resultante es añadida a una mezcla de 200 mL de cloroformo y 50 mL de agua, y convertida en alcalina con 1 mol/mL de hidróxido de sodio, y la capa orgánica es separada. La capa orgánica es lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente es destilado bajo condiciones de presión reducida. El residuo así obtenido es purificado por medio de cromatografía de columna (eluyente: tolueno:acetato de etilo = 1:1) para obtener 3,64 g de metil 6-amino-3-metoxi-2-pirazinacarboxilato.
IR(KBr) cm^{-1}: 1716, 1670
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 3,80(3H, s), 3,82(3H, s), 7,20 (2H, brs), 7,77 (1H, s)
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Ejemplo Referencial 4
En 70 mL de metanol son disueltos 3,50 g de metil 6-amino-3-metoxi-2-pirazinacarboxilato. Es introducido amonio gaseoso para saturar la solución con amonio. La solución es agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente es destilado de la mezcla de la reacción bajo condiciones de presión reducida, con el fin de obtener 3,1 g de 6-amino-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1684
NMR (DMSO-d_{6}): 3,79(3H, s), 5,87(2H, brs), 7,30-7,75 (3H, m)
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Ejemplo Referencial 5
En una atmósfera de nitrógeno, son disueltos 1,50 g de 6-amino-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida en 12 mL de hidrofluoruro de piridina al 70% bajo enfriamiento con hielo. A continuación, son añadidos al mismo 0,71 g de nitrito sódico a -50ºC, y la solución resultante es agitada a 10ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. Después, es añadida a la misma una mezcla de 50 mL de agua helada y 100 mL de cloroformo, y la mezcla resultante es separada en capas. La capa orgánica es lavada con solución acuosa saturada con cloruro sódico y con una solución acuosa saturada con hidrógeno carbonato sódico, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el solvente es destilado bajo condiciones de presión reducida, con el fin de obtener 1,29 g de 6-fluoro-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1706
NMR (DMSO-d_{6}): 3,95(3H, s), 7,55-8,15(2H, m), 8,39 (1H, d, J=8,3 Hz)
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Ejemplo Referencial 6
En 100 mL de metanol son suspendidos 1,96 g de metil 5-amino-3-metoxi-2-pirazinacarboxilato, obtenido conforme al método descrito en la literatura (JP-A-50-105675). La suspensión resultante es saturada con amonio por medio de la introducción de amonio gaseoso en la misma a -20ºC. A continuación, se permite que la solución así obtenida reaccione a 95ºC, durante 24 horas, en un recipiente cerrado de acero inoxidable. Después de su enfriado, el solvente es destilado bajo condiciones de presión reducida con el fin de obtener 1,57g de 5-amino-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1654, 1637
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 3,82(3H, s), 7,00(3H, brs), 7,30 (1H, brs), 7,43 (1H, s)
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Ejemplo Referencial 7
En una atmósfera de nitrógeno, son disueltos 0,5 g de 5-amino-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida en 9 mL de hidrofluoruro de piridina al 70% bajo condiciones de enfriamiento con hielo. A continuación, son añadidos al mismo 0,23 g de nitrito sódico a -70ºC, y la solución resultante es calentada hasta una temperatura de -10ºC en 30 minutos. Adicionalmente, la solución es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Es añadida a la misma una mezcla de 30 mL de agua helada y 100 mL de cloroformo, y la mezcla resultante es separada en capas. La capa orgánica es lavada con solución acuosa saturada con cloruro sódico y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente es destilado bajo condiciones de presión reducida. El residuo así obtenido es purificado por medio de cromatografía de columna (eluyente: cloroformo:metanol = 10:1), con el fin de obtener 0,37 g de 5-fluoro-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1705
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 3,94(3H, s), 7,65(1H, brs), 7,85 (1H, brs), 8,12 (1H, d, J=8,3 Hz)
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Ejemplo 1
En 3 mL de metanol son suspendidos 0,6 g de metil 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazinacarboxilato, obtenido conforme al método descrito por la literatura [J. Med. Chem., 1969, 12(2), 285-287]. A continuación, son añadidos al mismo 6 mL de amonio acuoso al 25%, y la solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de la reacción es ajustada a pH 3 al añadir ácido hidroclórico (6 mol/L). El solvente es destilado bajo condiciones de presión reducida. Son añadidos al residuo isopropil éter y agua, y es filtrado para obtener 0,33 g de 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1700, 1665
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 7,50(2H, brs), 8,08(1H, s), 9,95 (1H, brs)
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Ejemplo 2
En 10 mL de dimetilformamida son suspendidos 0,5 g de 3,5-dihidroxi-1,2,4-triazina-6-ácido carboxílico, obtenido conforme al método descrito en la literatura (JP-A-54-79292). A continuación, son añadidos al mismo 2,06 g de N,N'-carbonildiimidazol, y la solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de la reacción es enfriada con hielo, saturada con amonio gaseoso, y después agitada durante 15 minutos a la misma temperatura que la indicada más arriba. Los cristales depositados son recogidos por medio de filtrado, con el fin de obtener 0,37 g de 3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazina-6-carboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1732, 1710, 1685, 1656
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 7,75(1H, s), 7,97(1H, s),12,20-12,80(2H, m)
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Ejemplo 3
En 5 mL de anhídrido acético son suspendidos 0,5 g de 3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida. La solución resultante es agitada a 110ºC durante 1 hora. Los cristales depositados son recogidos por medio de filtrado, con el fin de obtener 0,5 g de N^{2}-acetil-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1725, 1695, 1655
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 2,25(3H, s), 7,53(1H, d, J=4 Hz), 7,69(1H, d, J=4 Hz), 11,70(1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
En 5 mL de amonio acuoso al 25% son suspendidos 0,25 g de metil 6-cloro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxilato, obtenido conforme al método descrito en la literatura [J. Med. Chem., 285-287 (1969)]. La suspensión es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales depositados son recogidos por medio de filtrado, con el fin de obtener 0,18 g de 6-cloro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1652
NMR (DMSO-d_{6}): 7,22(2H, brs), 7,91(1H, s), 10,40(1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
En 50 mL de tetrahidrofurano es suspendido 1,00 g de 3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida. A continuación, son añadidos sucesivamente al mismo 3,5 mL de trietilamina y 1,67 mL de cloruro de benzoilo. La solución resultante es agitada a 60ºC durante 5 horas y enfriada. Los cristales depositados son recogidos por medio de filtrado. Los cristales así obtenidos son suspendidos en una mezcla de 8 mL de agua y 1 mL de de ácido hidroclórico (1 mol/mL), agitados a temperatura ambiente durante 30 minutos, y recogidos por medio de filtrado con el fin de obtener 0,41 g de N^{2}-benzoil-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1735
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 7,20-8,40(7H, m), 12,60(1H, brs)
Conforme al mismo método arriba mencionado, es obtenida N^{2}-(2,2-dimetilpropanoil)-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1725
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 1,21(9H, s), 7,49(1H, d, J=2 Hz), 7,95(1H, d, J=2 Hz), 14,80(1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
En 0,5 mL de solución acuosa al 47% de bromuro de hidrógeno son disueltos 0,05 g de 3-metoxi-2-pirazinacarboxamida-4-óxido, obtenido conforme al método descrito en la literatura [Eur. J. Med. Chem., 15(2), 157-163 (1980)]. La solución es agitada a 45ºC durante 2 horas. Los cristales depositados son recogidos por medio de filtrado y lavados sucesivamente con etanol y dietil éter, con el fin de obtener 0,03 g de 3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida-4-óxido.
IR(KBr) cm^{-1}: 1695
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 7,19(1H, d, J=6 Hz), 7,56(1H, d, J=6 Hz), 7,70(1H, brs), 7,95(1H, brs), 10,75(1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
En 4 mL de metanol son suspendidos 0,19 g de metil 2-{[(3-hidroxi-2-pirazinil)carbonil]-amino}acetato. La suspensión es saturada con amonio por medio de la introducción en la misma de amonio gaseoso, bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. La mezcla resultante es agitada a la misma temperatura que más arriba, durante 1 hora y, a continuación, a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente es destilado bajo condiciones de presión reducida. El residuo así obtenido es disuelto en una mezcla de 4 mL de agua y 1 mL de metanol. A la solución resultante son añadidos 0,9 mL de ácido hidroclórico (1 mol/mL). Los cristales depositados son recogidos por medio de filtrado, con el fin de obtener 0,16 g de N^{2}-(2-amino-2-oxoetil)-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1675
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 3,90(1H, d, J=5 Hz), 7,10(1H, brs), 7,40(1H, brs), 7,60-8,40(2H, m), 9,50(1H, brs), 13,0(1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.870000\baselineskip
Ejemplo 8
En una atmósfera de nitrógeno, son disueltos 1,51 g de yoduro de sodio en 22 mL de acetonitrilo. A continuación, son añadidos al mismo 1,10 g de cloruro de trimetilsililo. La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, son añadidos a la misma 0,43 g de 6-fluoro-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida. La solución resultante es agitada a la misma temperatura indicada más arriba durante 18 horas. A continuación, es añadida a la mezcla de la reacción una mezcla de 10 mL de agua y 200 mL de cloroformo, y es separada en capas. La capa orgánica así obtenida es lavada sucesivamente con solución acuosa al 5% de tiosulfato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente es destilado bajo condiciones de presión reducida. El residuo así obtenido es purificado por medio de cromatografía de columna (eluyente: hexano:acetato de etilo = 2:1), con el fin de obtener 0,06 g de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1685, 1670, 1656
NMR (CDCl_{3}): 5,40-7,80(2H, m), 8,31(1H, d, J=7,82 Hz), 12,33(1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
En 24 mL de ácido sulfúrico concentrado son suspendidos 4,00 g de 3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida. Son añadidos a la suspensión 3,09 g de nitrato de potasio bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante es agitada a 40ºC durante 3 horas. La mezcla de la reacción es vertida en 240 mL de agua, y los cristales depositados son recogidos por medio de filtrado. Los cristales así obtenidos son suspendidos en 80 mL de agua y calentados bajo reflujo durante 30 minutos. Después de su enfriamiento, los cristales son recogidos por medio de filtrado, con el fin de obtener 2,45 g de 3-hidroxi-6-nitro-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1705, 1685, 1655
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 8,10(1H, brs), 8,30(1H, brs), 8,96(1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
En 2,1 mL de agua son suspendidos 0,5 g de 2-aminomalonamida. Bajo enfriamiento con hielo, 0,43 g de glioxalato de etilo son añadidos a la suspensión, la cual es agitada a continuación durante 40 minutos. Después, son añadidos a la suspensión resultante 0,85 mL de hidróxido sódico (5 mol/mL), la cual es agitada entonces a la misma temperatura indicada más arriba, durante 40 minutos. La mezcla de la reacción es ajustada a pH 12 por medio de la adición de hidróxido sódico (1 mol/mL) y, de esta forma, convertida en una solución. La solución es ajustada entonces a pH 2 por medio de la adición de ácido hidroclórico (6 mol/mL). Los cristales depositados son recogidos por medio de filtrado y lavados sucesivamente con agua y etanol al 50% (p/p), con el fin de obtener 0,15 g de 3,5-dihidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1660
NMR (D_{2}O) \delta valor: 6,97(1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
En 2,0 mL de agua son suspendidos 0,65 mL de dietil-2-oxomalonato y 0,5 g de 2-aminomalonamida. Bajo enfriamiento con hielo, son añadidos a los mismos 0,85 mL de hidróxido sódico (5 mol/mL). La solución resultante es agitada durante 40 minutos. A continuación, son añadidos a la solución a temperatura ambiente 2,55 mL de hidróxido sódico (5 mol/mL), la cual es agitada entonces durante 30 minutos más. Es añadido etanol a la mezcla de la reacción y el precipitado es recogido por medio de filtrado, con el fin de obtener 0,24 g de 3,5-dihidroxi-6-etoxicarbonil-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1655, 1735
NMR (D_{2}O) \delta valor: 1,17(3H, t, J=7 Hz), 4,15(2H, q, J=7 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
En una mezcla de 1,0 mL de agua y 1,0 mL de etanol son suspendidos 0,13 g de 3,5-dihidroxi-6-etoxicarbonil-2-pirazinacarboxamida. Son añadidos a la suspensión a temperatura ambiente 0,34 mL de hidróxido sódico (5 mol/mL), la cual es agitada entonces durante 16 horas. La mezcla de la reacción es ajustada a pH 2 por medio de la adición de ácido hidroclórico (1 mol/mL). Los cristales depositados son recogidos por medio de filtrado y son lavados con agua, con el fin de obtener 0,07 g de 3,5-dihidroxi-6-carboxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1650
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
En una atmósfera de nitrógeno, son suspendidos 0,09 g de 5-fluoro-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida en 3,6 mL de acetonitrilo. A continuación, son sucesivamente añadidos a la suspensión 0,16 g de yoduro sódico y 0,11 g de clorotrimetilsilano, la cual es agitada entonces a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación, son añadidos a la mezcla de la reacción 2 mL de agua y 40 mL de cloroformo, y es separada en capas. La capa orgánica es separada, lavada sucesivamente con solución acuosa al 5% (p/v) de tiosulfato de magnesio y solución acuosa saturada con cloruro sódico, y es secada sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el solvente es destilado bajo condiciones de presión reducida. El residuo así obtenido es purificado por medio de cromatografía de columna (eluyente: cloroformo), con el fin de obtener 0,01 g de 5-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1670
NMR (CDCl_{3}) \delta valor: 5,80(1H, s), 7,45(1H, brs), 7,93(1H, d, J=7,8 Hz), 12,93(1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
En 5 mL de etanol son disueltos 0,1 g de etil 5-oxo-3-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazina-6-carboxilato, obtenido conforme al método descrito en la literatura (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 1258-1259). Es introducido a temperatura ambiente amonio gaseoso en la solución durante 30 minutos, con el fin de saturar la solución con amonio. Después de permitir que la solución repose a la misma temperatura indicada más arriba durante 15 horas, los cristales resultantes son recogidos por medio de filtrado. Los cristales así recogidos son lavados con tres partes de 5 mL de etanol, con el fin de obtener 0,05 g de 5-oxo-3-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazina-6-carboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1654
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 3,30(4H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
Es obtenida 6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidinacarboxamida conforme al método descrito en la literatura (Solicitud de Patente Internacional: WO 98130549).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
Es obtenida 3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinacarboxamida conforme al método descrito en la literatura (Chemische Berichte, 1964, 97, 3349-3353).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
En 5 mL de etanol son disueltos 0,06 g de etil 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazina-6-carboxilato. La solución es saturada a 10ºC con amonio por medio de la introducción en la misma de amonio gaseoso durante 20 minutos. Se permite que la solución repose a temperatura ambiente durante 15 horas, y los cristales resultantes son recogidos por medio de filtrado. Los cristales así obtenidos son lavados sucesivamente con dos partes de 2 mL de etanol y, a continuación, con dos partes de 1 mL de metanol, con el fin de obtener 0,03 g de 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-trazina-6-carboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1654
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 3,60(1H, brs), 7,44(1H, brs), 8,39(1H, s), 9,74(1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
En 4 mL de dimetil sulfóxido son disueltos 0,4 g de metil 3-hidroxi-2-pirazinacarboxilato. A continuación, son añadidos sucesivamente a la solución 0,27 g de ácido L-aspártico y 0,85 mL de trietilamina, la cual es agitada entonces a 50ºC durante 6 horas. Los cristales depositados son filtrados, y el filtrado es concentrado bajo condiciones de presión reducida. Después, son añadidos al residuo resultante 2 mL de agua y 0,2 mL de metanol. El precipitado formado es recogido por medio de filtrado, con el fin de obtener 0,09 g de (2S)-2-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil)-carbonil]amino}-ácido butanodioico.
IR(KBr) cm^{-1}: 1695, 1680, 1665
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 2,83(2H, d, J=5 Hz), 4,50-5,00(1H, m), 7,60-8,05(2H, m), 9,95(1H, d, J=9 Hz), 12,90(3H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
En 5 mL de dimetil sulfóxido son disueltos 0,42 g de L-alanil-L-alanina trifluoroacetato. A continuación, 1,07 mL de trietilamina y 0,71 g de metil 3-hidroxi-2-pirazinacarboxilato son añadidos sucesivamente a la solución, la cual es agitada entonces a 40ºC durante 17 horas. El solvente es destilado bajo condiciones de presión reducida, y fueron añadidos al residuo así obtenido 2 mL de agua. El producto depositado es recogido por medio de filtrado, y es purificado por medio de cromatografía de columna (eluyente: cloroformo:metanol = 30:1), con el fin de obtener 0,035 g de (2S)-2-[((2S)-2-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil)carbonil]amino}-propanoil)amino] ácido propanóico.
IR(KBr) cm^{-1}: 1665, 1675, 1655
NMR (DMSO-d_{6}) \delta valor: 1,28(3H, d, J=7 Hz), 1,32(3H, d, J=7 Hz), 3,95-4,95(2H, m), 5,1 (2H, brs), 7,71(1H, d, J=3 Hz), 7,87(1H, d, J=3 Hz), 8,32(1H, d, J=7 Hz), 9,9(1H, brs)
Aplicabilidad industrial
Un agente antiviral, comprendiendo el derivado de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno, representado por la fórmula general [1], o una sal del mismo, es útil a la hora de prevenir y tratar las infecciones víricas y, especialmente, las infecciones del virus de la gripe.

Claims (7)

1. Un derivado de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno, o una sal del mismo, para su utilización en terapia o prevención, siendo representado dicho derivado de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno por la siguiente fórmula general:
17
en donde el anillo A representa un anillo de pirazina, pirimidina, piridazina o triazina, cuyos anillos pueden ser sustituidos por, al menos, un grupo seleccionado de entre el grupo consisten en
\quad
átomos halógenos;
\quad
grupos alquilo insustituidos o sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, alcoxi, alquiltio, arilo, amino o alquilamino;
\quad
grupos halogenoalquilo;
\quad
grupos alquenilo;
\quad
grupos cicloalquilo;
\quad
grupos hidroxilo;
\quad
grupos alcoxi;
\quad
grupos cicloalquiloxi;
\quad
grupos alcoxicarbonilo;
\quad
grupos mercapto;
\quad
grupos alquiltio insustituidos o sustituidos por uno o más grupos arilo;
\quad
grupos arilo;
\quad
grupos ariloxi;
\quad
grupos ariltio;
\quad
grupos arilamino;
\quad
grupos ciano;
\quad
grupos nitro;
\quad
grupos amino insustituidos o sustituidos por uno o más grupos acilo;
\quad
grupos alquilamino;
\quad
grupos cicloalquilamino;
\quad
grupos acilo;
\quad
grupos hidrazino;
\quad
grupos carboxilo;
\quad
grupos carbamoilo;
\quad
grupos tiocarbamoilo;
\quad
grupos alquilcarbamoilo y
\quad
grupos heterocíclicos;
R^{1}
representa O o OH;
R^{2}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo carbamoilalquilo o carboxialquilo sustituido o insustituido; y
la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble;
en donde el grupo carbamoilalquilo o carboxialquilo de R^{2} puede ser sustituido por, al menos, un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en
\quad
átomos halógenos;
\quad
grupos alquilo insustituidos o sustituidos por grupos hidroxilo, alcoxi, alquiltio, arilo, amino o alquilamino;
\quad
grupos halogenoalquilo;
\quad
grupos alquenilo;
\quad
grupos cicloalquilo;
\quad
grupos hidroxilo;
\quad
grupos alcoxi;
\quad
grupos cicloalquiloxi;
\quad
grupos alcoxicarbonilo;
\quad
grupos mercapto;
\quad
grupos alquiltio insustituidos o sustituidos por uno o más grupos arilo;
\quad
grupos arilo;
\quad
grupos ariloxi;
\quad
grupos ariltio;
\quad
grupos arilamino;
\quad
grupos ciano;
\quad
grupos nitro;
\quad
grupos amino insustituidos o sustituidos por uno o más grupos acilo;
\quad
grupos alquilamino;
\quad
grupos cicloalquilamino;
\quad
grupos acilo;
\quad
grupos hidrazino;
\quad
grupos carboxilo;
\quad
grupos carbamoilo;
\quad
grupos tiocarbamoilo;
\quad
grupos alquilcarbamoilo y
\quad
grupos heterocíclicos.
2. El derivado de la carboxamida heterocíclica conforme a la Reivindicación 1, en donde dicho anillo A es un anillo de pirazina, pirimidina o triazina, cuyo anillos pueden ser sustituidos conforme es definido en la reivindicación 1.
3. El derivado de la carboxamida heterocíclica conforme a la Reivindicación 2, en donde dicho anillo A es un anillo de pirazina que puede ser sustituido conforme es definido en la reivindicación 1.
4. Un agente antiviral comprendiendo el derivado de la carboxamida heterocíclica conforme a cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 3, en donde el virus es el virus de la gripe, el virus del papiloma, el adenovirus, el virus de la hepatitis de tipo A, el virus de la hepatitis de tipo B, el virus de la hepatitis de tipo C, el poliovirus, el ecovirus, el virus coxackie, el enterovirus, el rinovirus, el rotavirus, el virus de la enfermedad de Newcastle, el virus de la parotiditis, el virus de la estomatitis vesicular o el virus de la encefalitis japonesa.
5. El agente antiviral conforme a la reivindicación 4, en donde dicho virus en el virus de la gripe.
6. Un derivado de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno, o una sal del mismo, representado por la siguiente fórmula general:
18
en donde
el anillo A' representa un anillo de pirazina sustituido por un átomo halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo óxido;
R^{1}
representa O o OH;
R^{2}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C_{2-5} o un grupo carbamoilalquilo C_{1-6} o carboxialquilo C_{1-6}; y
la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble;
en donde el grupo carbamoilalquilo C_{1-6} o carboxialquilo C_{1-6} de R^{2} puede ser sustituido por, al menos, un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en
\quad
átomos halógenos;
\quad
grupos alquilo C_{1-6} insustituidos o sustituidos por grupos hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, fenilo, naftilo, amino o alquilamino C_{1-6};
\quad
grupos halogenoalquilo C_{1-6};
\quad
grupos alquenilo C_{2-6};
\quad
grupos cicloalquilo C_{3-6};
\quad
grupos hidroxilo;
\quad
grupos alcoxi C_{1-6};
\quad
grupos cicloalquiloxi C_{3-6};
\quad
grupos alcoxicarbonilo C_{1-6};
\quad
grupos mercapto;
\quad
grupos alquiltio C_{1-6} insustituidos o sustituidos por uno o más grupos fenilo o naftilo;
\quad
grupos fenilo o naftilo;
\quad
grupos feniloxi o naftiloxi;
\quad
grupos feniltio o naftiltio;
\quad
grupos fenilamino o naftilamino;
\quad
grupos ciano;
\quad
grupos nitro;
\quad
grupos amino insustituidos o sustituidos por uno o más grupos acilo C_{2-5};
\quad
grupos alquilamino C_{1-6};
\quad
grupos cicloalquilamino C_{3-6};
\quad
grupos acilo C_{2-5};
\quad
grupos hidrazino;
\quad
grupos carboxilo;
\quad
grupos carbamoilo;
\quad
grupos tiocarbamoilo;
\quad
grupos alquilcarbamoilo C_{1-6} y
\quad
grupos heterocíclicos poseyendo un anillo de 4, 5 o 6 miembros, o un anillo fusionado de los mismos, siendo seleccionados dichos grupos heterocíclicos de entre grupos oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, piridilo, quinolilo, pirimidinilo y morfolinilo.
7. El derivado de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno conforme a la Reivindicación 6, en donde dicho anillo A' es un anillo de pirazina sustituido por un átomo halógeno; y R^{2} representa un átomo de hidrógeno.
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