JPS61130293A - ふつ素化アルキルセフアロスポリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は次式で示される７β−アシルアミノ−３−（
ふっ素化アルコキシまたはふっ素化アルキルチオ）−３
−セフェム−４−カルボン酸（Ｉ）とその誘導体に関す
る。

０ＯＨ （式中、 Ｒは水素原子またはカルボン酸アシル基、Ｒ１はふっ素
化アルキル基、 Ｒ１は水素原子またはメトキシ基、′ Ｘは酸素原子、硫黄原子またはスルフィニル基、Ｙは酸
素原子または硫黄原子、 をそれぞれ示す） 前記式（１）の各記号は次のようなものである。

Ｒで表わきれるアシル基は脂肪族、脂環式、芳香族など
の系列に属するカルボン酸のアシル基であって、天然ま
たは合成ペニシリン、セファロスポリンのアミド側鎖を
構成するアシル基は、すべてこのアシル基に含まれるも
のとする。

代表的なアシル基には次のようなものが含まれる。

１）　　　Ｒ”ＣＨ，Ｃ０− （Ｒ１０は脂肪族基、芳香族基、異項環基、脂環基を示
す） ２）　　　ＲＩＩＯＣＨ，ＧＯ−またはＲ”５ＣＨＩＣ
Ｏ− ３）　　　Ｒ”ＣＨＣＯ− Ｒ口 （Ｒ１１は置換きれていてもよいヒドロキシ基、アミノ
基、カルボキシ基、スルホ基、メルカプト基、シアノ基
などを示す） ４）　　　　Ｒ”ＣＣ０− ’（Ｒ１＊はオキソ基、チオキソ基、イ゛ミノ基、ヒド
ロキシイミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ
イミノ基、アルキリデン基などを示す）５）　　　Ｒ’
″Ｃｏ− （Ｒ１＄は芳香族基宏たは異項環基を示す）Ｒ”で表わ
される脂肪族基には、置換基を有していてもよいアルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基を含み、芳香族基に
は置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基な
どを含み、異項環基にはへテロ原子として窒素３個まで
と酸素原子、硫黄原子を有していてもよい五員環または
六員環の単環または双環の異項環を含み、脂環基には四
員環〜六員環の二重結合１または２を有していてもよく
、置−基を有していてもよいシクロアルキル基を含む。

Ｒ１′で表わされる基が保護されている場合、合成工程
中またわ生体内における不都合な変化を防ぐことを目的
とするものと、生理学的ないし薬学的性状を変化させる
ことを目的とするものがある。

前者の代表例としてはｔ−ブチル、テトラヒドロピラニ
ル、テトラヒドロフラニルなどのアルキルまたは異項環
、エノールエーテル、エナミンなどを形成するアルケニ
ル、アルキル化またはアルコキシ化されたシリル、スタ
ニルなど；トリチル、置換ジフェニルメチル、フェナシ
ルなどのアラルキル、置換基を有していてもよいアルカ
ノイル、アルケノイル、アロイル、炭酸アシル類など、
Ｒ１がカルボキシであるときは置換基を有していてもよ
いアルキル、アラルキル、アリールなどのエステル基や
アミドなどであって、分子中の他の部分に悪影響なく除
去できるものがある。

後者の代表例としてはＲ１１がヒドロキシの場合、スル
ホ、アミン基に置換されていてもよいカルバモイルまた
はスルファモイル、カルボアルコキシまたはカルボアル
コキシ、シアノ、置換基を有していてもよいアル男ノイ
ノ呟　アラルカッイル、アロイル、異項環カルボニルで
あって、いずれも単環または双環であってもよい、さら
に、Ｒ”がアミノの場合には、アルキルスルホニルまた
はアルキル化されたオキソイミダゾリジニル、ジケトピ
ペラジニルやアルキル化きれたウレイド、チオウレイド
などと結合したカルボニル基などがある＠　Ｒ”がカル
ボキシまたはスルホの場合には、生体内で適当に除去さ
れる形の保護基が、いわゆる生理学的活性エステルなど
として利用されることもある。

Ｒ”で表わきれる基が置換基を有していてもよいアルコ
キシイミノ基であるとき、その置換基としてはカルボキ
シ、エステル化またはアミド化されたカルボキシ、ヒド
ロキシアルキル シなどがあり、いずれも飽和または不飽和の鎖状または
環状であってもよい。Ｒ目がアルキリデン基である時も
、同様な置換基を有していてもよい。

Ｒ”で表わされる基はいずれも置換基を有していてもよ
い単環または双環のアリール基、異項環またはそれらの
縮合環であって、第二の環は芳香環でなくてもよい。

これらＲ”〜Ｒ１基は、いずれも置換基を有していても
よいが、それらの代表的なものは、アミン基、ヒドロキ
シ基、オキソ基、カルボキシ基などの置換分を有してい
てもよい直鎖、分校または環状のアルキル基、アシル基
、アラルキル基、アリール基、異項環基、カルバモイル
基、カルボキシ基、シアノ基などの炭素官能基；アミノ
基、アシルアミノ基、グアニジル基、ウレイド基、アル
キルアミノ基、アラルキルアミノ基、インチオシアノ基
、イソシアノ基、ニトロ基、ニトロソ基などの窒素環部
基；ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、ア
シルオキシ基、異項環オキシ基、オキソ基、シアナト基
、アシルオキシ基などの酸素官能基および対応する硫黄
官能基、スルホ、スルファモイルなど：ハロゲン；置換
シリルまたはスタニルなどである。

これらアシル基は、目的抗菌性化合物においては、通常
炭素数２０以下が好ましい。

Ｒ１で表わされるフッ素化アルキルとしては、１〜３個
のフッ素を有する１〜４Ｃアルキル、とくにモノキトリ
フルオロエチルが好ましい。

カルボキシ基における誘導体には、エステル。

塩などがあって、それぞれカルボキシ保護基、医薬用誘
導体などとして有用である。カルボキシ保護基としては
、ペニシリン、セファロスポリンの化学の分野で１分子
中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能
のものとして知られている保護基、たとえばアラルキル
エステル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジ
ル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロベン
ジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フタリジル
、フェナシルなどのエステル）、置換または非置換アル
キルエステル（トリクロロエチル、を−ブチル、アリル
などのエステル）、アリールエステル（ペンタクロロフ
ェニル、インダニルなどのエステル）、Ｎ−ヒドロキシ
アミノ化合物のエステル（アセトンオキシム、アセトフ
ェノンオキシム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシ
こはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとの
エステル）、アルケニルエステル（ビニルエステル、プ
ロペニルエステルなど）、炭酸またはカルボン酸との酸
無水物などを構成する保護基がある。この保護基部分は
各種置換分を有していてもよい、これらのカルボキシ保
護基は最終目的物においては脱離してしまうので、保護
の目的を達するものであれば、その構造は必ずしも重要
な意味をもたないことが多く、広範囲な均等基を利用で
きる。

さらに有用なカルボキシ誘導体は医薬用に適する誘導体
で、主に軽金属塩と薬理学的活性エステルである。

薬理学的活性エステルは主に経口または非経口投与にお
いて強い抗菌性を示すエステル、とくに置換アルキルエ
ステル（アルカノイルオキシアルキルエステル、アルフ
キジホルミルオキシアルキルエステル、メトキシメチル
エステル、テトラヒドロピラニルエステル、２−オキソ
−１，３−ジオキソレニルメチルエステルなど）、置換
アラルキルエステル（フェナシルエステル、フタリジル
エステルなど）、ｆ換アリールエステル（フェニルエス
テル、キシリルエステル、インダニルエステルなど）が
よく知られており、化合物（Ｉ）にも利用できる。

軽金属塩としては、好ましくは周期律表第■〜■属、第
２〜４周期に属し、生理学的に受容しうるイオンとなり
うる軽金属原子の塩、とくにリチウム、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど
の塩を例示できる。

前記各基の定義中、アルキル部分は直鎖、分校または環
状のアルキルであって、ヒドロキシ、アルコキシ、アシ
ルオキシ、アミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、
シアノ、カルボキサミド、ホルムイミドイルアミノ、オ
キソ、アシル、アルキル、ハロゲン、保護カルボキシ、
カルバモイルなどの置換基を有していてもよいものとす
る。

アシル部分は直鎖、分枝または環状のアルカノイル、単
環または双環の、ヘテロ原子を有していてもよいアロイ
ル、アラルカッイル、アリールアルケノイル、アルキル
スルホニル、アリールスルホニル、カルバモイル、カル
ボアラルコキシ、カルボアラルコキシ、スルホなどのア
シル基である。

これらのアシル基は前段のアルキル基の説明に関して例
示したような置換基を有していてもよいものとする。

アリール部分は、単環または双環の異項環であってもよ
く、また前記のような置換基を有していてもよい五〜六
環のアリール基である。

異項環の代表例としては、フリル、チェニル、ピロール
、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサジ
アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、チアトリア
ゾール、テトラゾール、ピリジン、キノリン、ピリドピ
リジン環などである。

化合物（１）は文献未記較の新化合物であって、好気性
、嫌気性の細菌に強い抗菌性を示し。

医薬、動物薬、殺菌剤、防腐剤などとして有用である。

とくに、ダラム陰性菌に対する抗菌力や高吸収性、***
１分布などに特性を示す。ヒトの感染症の予防、治療に
は、常法により製剤化して日用量０．２〜６ｇ（注射）
、０．２〜４ｇＣ内服）、０．０１〜１０ｍｇ（外用）
等を投与する。

製剤化には各種添加剤、他種抗菌剤などを用いうる。ま
た、細菌感受性試験用材にも利用できる。

保護基を有する化合物（Ｉ）は前記抗菌性化合物（Ｉ）
の合成中間体としても有用である。

この発明の化合物は１例えば以下に記載の方法などを用
いて製造することもできる。

１）塩の製造 セフェム環の４位や７位置換基にカルボキシのある化合
物（Ｉ）に塩基を作用させるか、交換分解法により他の
弱酸性カルボン酸の軽金属塩を作用させると軽金属塩で
ある化合物（Ｉ）を製造できる。操作法はこの分野で用
いられている方法を適用できる。たとえば、遊離酸を炭
酸水素軽金属塩で中和する方法、アルコール、ケトン、
エステルなどの極性有機溶媒中、低級カルボン酸アルカ
リ金属塩を作用させたのち、！ｌ溶性溶媒を加えて目的
とする塩を析出させる方法などが好ましい。

反応は通常５０℃以下で行なうと１〜１０分間で終了す
るが、副反応がなければさらに長時間放置しても良い、
このようにして製造した塩は、結晶、粉末などの固体と
して分離した後、製剤化するか、凍結乾燥などにより抗
生物質製剤とすることができる。

２）カルボキシなどの保護基の脱離 カルボキシ保護基をもつ化合物（Ｉ）は、当技術分計で
常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ化合物（Ｉ）
とすることができる、この脱保護反応には、たとえば下
記のような操作法を適用することができる。

ａ）反応性の高いエステル、無水物などの形のカルボキ
シ保護基は酸、塩基１Ｍｋ衝液、イオン交換樹脂などと
水性溶液中で接触許せれば、脱保護できる０反応性が低
いものも、公知の方法によって反応性を高めれば、容易
に脱保護することができる場合もある。たとえばトリク
ロルエチルエステルに金属と酸；ｐ−ニトロベンジルエ
ステルに接触還元、ジチオン酸塩または金属と酸；フェ
ナシルエステルに光照射などの活性化方法である。

ｂ）アラルキルエステルは白金、パラジウム、ニッケル
など触媒の存在下に水素を常法により作用させて接触還
元すれば脱保護できる。

Ｃ）アラルキルエステル、シクロプロピルメチルエステ
ル、スルホニルエチルエステルなトハ拡酸、ルイス酸（
塩化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタンなど）、ス
ルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸など）、強酸性カルボン酸（トリフルオロ酢酸な
ど）などの酸を、要すればカチオン捕捉剤の存在下に作
用きせることにより脱保護できる。

ｄ）フェナシルエステル、アルケニルエステル、ヒドロ
キシアラルキルエステルなどは、塩基や求核試薬の作用
で脱保護できる。

ｅ）その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を用いるこ
とができる。

化合物（Ｉ）の中のアミノ基、ヒドロキシ基などの官能
基の保護基の導入は、たとえばＦｌｙｎｎＥｄ、　”Ｃ
ｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌ
ｌｉｎｓ”　Ａｃａｄａｍｉｃｐｒｅ！１ｓ、　Ｎ、Ｙ
、（１９７２ンなどの数置および各種特許文献などに記
載されている方法を適用できる。

３　）アミ　ド化 アミン（Ｉ）またはその反応性誘導体にカルボン酸（Ｉ
Ｉ［）またはその反応性誘導体を常法により作用させて
、目的とする化合物ＣＩ）またはその誘導体を製造する
。

アミン（Ｉ［）の反応性誘導体としては７位のアミノ基
が、シリル基（トリメチルシリル、メトキシジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）、スタニル基（
トリメチルスタニルなど）。

アルキレン基（アルデヒド、アセトン、アセチルアセト
ン、アセト酢酸エステル、アセトアセトニトリル、アセ
トアセトアニリド、シクロペンタンジオン、アセチルブ
チロラクトンなどと結合した形のエナミンを形成する基
）、アルキリデン基（１−ハロアルキリデン、１−ハロ
アラルキリテン、１−アルフキジアルキリデン、１−ア
ルフキシアラルキリデン、１−アルコキシ−１−フェノ
キシアルキリデン、アルキリデン−、アラルキリデンな
ど）、酸（鉱酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩の
形で）、外れ易いアシル基（アルカノイルなど）、その
他の基で活性化されたものと。

分子中の他の官能基を前記のように保護したものなどを
例示できる。

カルボン酸（Ｉ）は縮合剤［カーポジイミド（Ｎ、Ｎ’
−ジエチルカーポジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへ”キ
シルカルボジイミド ボニル化合物（カルボニルジイミダゾールなど）、イソ
キサシリニウム塩，アシルアミノ化合物（２−エトキシ
−１−エトキシカルボニル−１、２−ジヒドロキノリン
など）その他］の存在下反応させる。

この反応は好ましくは活性水素のない溶媒中、アミン（
Ｉ［）に対してカルボン酸（■）１〜２モルと縮合剤１
〜２モルを作用きせる。

反応性誘導体は酸無水物（対称酸無水物，混合酸無水物
［鉱酸（りん酸，硫酸，炭酸半エステルなど）、有機酸
（アルカン酸，アラルカン酸，スルホン酸など）との混
合酸無水物など］、分子内無水物（ケテン、インシアネ
ートなど）、酸ハロゲン化物（ハロゲン化水素との混合
酸無水物）な、！’）、ＩＩハロゲン化物，活性エステ
ル［エノールエステル（ビニルエステル、インプロペニ
ルエステルなど）、アリールエステル（フェニルエステ
ル、ハロフェニルエステル、ニトロフェニルエステルな
ど）、異項環エステル（ピリジルエステル、ベンゾトリ
アゾリルエステルなど）、Ｎ−ヒトミキシ化合物とのエ
ステル、ジアシルヒドロキシルアミンとのエステル（Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミドイルエステル、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミドイルエステルなど）、チオールエステ
ル（アラルキルチオールエステル、異項環チオールエス
テルなど）その他］，活性アミド［芳香族アミド（イミ
ダゾール、トリアゾール、２−エトキシ−１、２−ジヒ
ドロキノリンなどとのアミド）、ジアシルアニリドなど
コである．これら反応性誘導体と共に利用される酸捉剤
は無機塩基（アルカリ金属，アルカリ土類金属などの酸
化物，水酸化物，炭酸塩，重炭酸塩など）、有機塩基（
第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシラン（アルキ
レンオキシド、アラルキレンオキシドなど）、ピリジニ
ウム塩（三塩化トリピリジニウムトリアジンなど）、吸
着剤（セライトなど）、その他］などである。この反応
は好ましくは反応性水素のない溶媒中、アミン（ＩＩ）
に対してカルボン酸（Ｉｌ［）の反応性誘導体１〜２モ
ルと酸捕捉剤０〜２モルを作用きせる．酸ハライド、酵
素化学的活性エステルは、水性溶媒中でも反応できる。

４）カルボキシ基その他の反応性官能基の保護化合物（
Ｉ）に化学反応を施して他の化合物（Ｉ）などに変化さ
せるとき、目的とする基以外の官能基を予め保護してお
くのがよい．この場合、反応性官能基の種類に応じてこ
の分野で常用の方法を援用できる。

例えばヒドロキシ基にはアシル化、エーテル化など、ア
ミノ基にはアシル化、エナミン化、シリル化など、カル
ボキシ基にはエステル化、アミド化、酸無水物化などを
適用できる。

５）３位置換基の導入 化合物（Ｉ）は３−ヒドロキシセフェム、３−メルカプ
トセフェムまたは３−オキソセファム化合物を第１属金
属塩形成などの方法で活性化し、これに求核基置換アル
キル化試薬を、好ましくは０〜８０℃で１〜１０時間作
用させるなど常法により製造できる。

６）その他の反応 ａ）スルホキシド化 Ｘが硫黄原子である化合物（Ｉ）に酸化剤（過酸化水素
、過カルボン酸、無機過酸など）を、好ましくは不活性
溶媒（７１０炭化水素、エステル、水など）中で作用さ
せれば対応するスルフオキシド（Ｉ）を得る。好ましく
は化合物（Ｉ）に１〜２当量の酸化剤を０〜３５°Ｃで
１〜２０時間作用させる。第■族元素の酸などを加えて
反応を促進できる。

ｂ）スルホキシドの還元 Ｘがスルフィニルである化合物（１）に、好ましくは還
元剤（三価の燐化合物、第一錫化合物、ヨウ化物など）
２へ５当量を不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジク
ロロメタン、ジオキサンなど）中で一２０〜５０℃で２
〜５０時間作用させれば、対応するスルフィド（Ｉ）を
得る。

Ｃ）アミドの切断 化合物（Ｉ）のアミドは通常、非プロトン溶媒（ハロ炭
化水素など）中、五塩化燐で一２０〜５０℃で１〜５時
間かけてイミノクロリド化したのち、アルコール（メタ
ノール、エタノール、プロパツールなど）を−６０〜−
２０℃で１０〜９０分作用させてイミノエーテルとし、
これを酸などで加水分解すれば容易に切断きれて対応す
る７−アミノ化合物を得る。この際第二級アミンなど副
反応前止剤を共存させて収率を向上きせることもできる
。

７）反応条件 前記合成法は通常−７０〜１００℃、とくに−２０〜５
０℃の温度で１０分間〜２５時間かけて反応させること
が多い、これらは溶媒中、要すれば無水条件下、実施す
る。その他の常法はいずれも適用できる。

反応溶媒としては１次化水素（ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲ
ン化炭化水素（ジクロロメタン。

クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トＩＪ　
／）　口ａエタン、クロロベンゼンなど）、ｚ−チル（
ジエチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフランなど）、ケトン（アセトン、
メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなど）、エステ
ル（酢酸エチル、酢酸イソブチル、安息香酸メチルなど
）、ニトロ炭化水素にトロメタン、ニトロベンゼンなど
）、ニトリル（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）
、アミド（ホルムアミド、アセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホ
ロトリアミドなど）、スルホキシド（ジメチルスルホキ
シドなど）、カルボン酸（ギ酸。

酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジエチルアミン
、トリエチルアミン、ピリジン、ピフリン、コリシン、
キノリンなど）、アルコール（メタノール、エタノール
、プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、ベンジ
ルアルコールなど）、水、その他の系列に属する工業用
溶媒またはその混合物を例示できる。

８）後処理 目的とする生成物は反応液から未反応原料、副生成物１
ｍ媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄。

濃縮、沈殿１口過、乾燥などの常法により除去したのち
、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィー
など、常用の後処理を組合せて処理すれば単離すること
かできる。

（以下余白） ９）実施例 以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。

生成物の物理定数は１表にまとめて記載した０表中、　
ｆ　Ｒハ、　ｃｍ−’値を、ＮＭＲは８４ｆｌを、Ｊ値
は結合定数をＨｚ値で示す、幾何異性体混合物のＮＭＲ
においては、その異性化に起因してシグナルが***する
ことがある。この場合は各々の化学シフトを’＋Ｊで区
切って併記しシグナルの型記号の前に***数とｒ　Ｘ　
」記号を付して表現した。

実施例中、量を表わす部は原料β−ラクタム１重量部に
対する重量の割合を１モル当量数は原料β−チクタム１
モルに対するモル数を示す。

実施例中の後処理には１通常は反応液に、必要に応じて
水、＃、ジクロロメタンなどの溶媒を加え２分液したの
ち、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得られる残留物
を、必要ならシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し
たのち、結晶化、沈澱９口過などで採取する方法などの
常法を組み合わせて用いる。生成物の物理定数の測定値
は別途合成品の値と一致する。

（使用した略号） ＢＨ−ジフェニルメチル基。

ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル基。

ｐｈ＝フェニル基。

ＰＮＢ＝ｐ−二トロベンジル基。

ＴＦＡｓｌＩトリプルオロ酢酸。

実施例１（ナトリウム塩） １）第二表のカルボン＃１ｇを０．５％炭酸水素ナトリ
ウム水６１１１１にとかし、塩酸でｐＨ７とし、酢酸エ
チルで洗い、脱塩したのち、１Ｑａｆｆｉバイアルに入
れ、常法により凍結乾燥すれば、対応するナトリウム塩
の粉末を得る。

２〉同様にして第二表のカルボン酸１＆を水に懸濁し、
炭酸ナトリウム水を加えてｐＨ６，５として溶解し、ス
チレン−ジビニルベンゼン共重合体層で脱塩したのち１
０ｍ１バイヤルに注入し、常法により凍結乾燥しても、
前記と同一のナトリウム塩製剤を製造できる。

３）無菌条件下に製造した上記ナトリウム塩１ｇを注射
用蒸留水４ｇにとかし、ブドー球菌ａｖ捜主ｃｏｃｃｕ
ｓ　ａｕｒｅｕｓ感染症の患者に一日二回ずつ静脈注射
または経口投与すれば、この感染症を治療することがで
きる。

４）第二表のカルボン酸を上記のように中和して製造し
たナトリウム塩または第二表のナトリウム塩をとり１日
本化学療法学会所定の方法に準じ最小発育阻止濃度を測
定すれば、溶血性連鎖球菌鈷＝匹三逸五凹と凹はシ狙Ｃ
−２０３に対し０．０１２５〜０．３９鵠／　ａｌｌま
た。大腸菌Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ　Ｈに対し
て０．３６〜５０ル／ＩＩＱの範囲の価を示す。

実施例２（アミド化） 下図の反応式に従い、７β−アミン化合物■１モルに１
例えば次のようなアシル化反応により。

７β−位側鎖に対応するカルボン酸Ｇ３）またはその反
応性誘導体を反応させれば対応する第−表または第二表
のアミド（１）を合成できる。

■ （および７位以外の官能基が保護された誘導体）１）ジ
クロロメタン１（１ｍ、２−エトキシ−１−エトキシカ
ルボニル− １、１モル又はＮ，Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイ
ミド１．１モル、ピリジン１．５モルとカルボン酸（３
）１．１モルの混合物中Ｏ℃〜室温で１〜６時間かきま
ぜる。

２）酢酸エチル１０倍容，ジー２ーピリジルジスルフィ
ド１．１モル、トリフェニルホスフィン１．１モル、カ
ルボン酸Ｇ３）１．１モルの混合物中，１０〜５０℃で
２〜６時間かきまぜる。

３）ジクロロメタン３倍容，カルボン酸（３）１．１モ
ル、１．３．５−）リピリジニウムトリアジン・トリク
ロリド４モルの混合物中、−１０〜１０℃で１−５時間
かきまぜる。

４）四環化炭＄３０倍容、Ｎ−メチルモルホリン１．５
モル、トリスジエチルアミノホスフィン１．１モル、カ
ルボン酸（３）１．１モルの混合物中、−２０〜１０°
Ｃに１〜５時間放置する。

５）クロロホルム１０ロウとジメトキシエタン１０ロウ
、トリエチルアミン１．５モルおよびカルボン酸（３）
とインブトキシぎ酸との混合無水物の混合物中−５〜１
０℃で３０分〜６時間かきまぜる。

６）酢酸エチル１０倍容、１，２−ジクロロエタン１０
倍容、Ｎ−メチルモルホリン１．５モル、カルボン酸■
の対称無水物１．１モルの混合物中１０分〜２時間加熱
還流する。

７）ジクロコメタフロウ倍容、ピリジン１．５モルとカ
ルボン酸■とメタンスルホン酸の混合無水物中−７０’
Ｃから室温に昇温しながら１〜３時間かきまぜる。

８）酢酸エチル１０倍容、燐酸ジエチルとカルボン酸（
３）との混合酸無水物１．５モルおよびとリジン１．５
モルの混合物中Ｏ〜１０℃で１〜５時間かきまぜる。

９）酢酸エチル１０倍容、ジクロロメタン１０倍容、Ｎ
−メチルモルホリン１モルとカルボン酸（３）と燐酸ジ
クロリドとの混合酸無水物中０℃〜室温で１〜３時間か
きまぜる。

１０）ルチジン１．５モル、ジクロロメタン１０ロウ、
燐酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸■と
の混合無水物１．１〜２モルの混合物中、０〜３０℃で
１〜４時間かきまぜる。

１１）ジクロツメタロウ倍容、トリフルオロ酢酸無水物
１．５モル、ピリジン３モルおよびカルボン＃（３）１
．５モルの混合物中、０℃〜室温で１〜５時間かきまぜ
る。

１２）ロウロロメタン１０倍容、燐酸ジエチルの臭化物
１．２モル、Ｎ−メチルモルホリン２．５モルおよびカ
ルボン酸０１．２モルの混合物中、０℃〜室温で１〜３
時間かきまぜる。

１３）化合物■のセフェム環の４位置換基がカルボキシ
の場合、これを炭酸水素ナトリウム２．５モルを含む水
１０倍ロウとかし、カルボン酸ａ）の塩化物１．１モル
を滴下し、−５６Ｃ〜室温で３０分〜２時間反応きせる
。

１４）化合物■のセフェム環の４位置換基がカルボキシ
の場合に、これに塩化トリメチルシリルとトリエチルア
ミンを１．２モルずつ作用きせて０−シリル化し、ピリ
ジン４モル当量とカルボン酸（３）の塩化物１．１モル
を一３０℃で加え、３０分〜２時間反応させたのち、シ
リルエステルを酸で加水分解する。

１５）ピコリン４モルとカルボン酸■の塩化物１．２モ
ルをジクロウメタフ２０倍容にとかした溶液中、０〜−
３０℃で３０分〜２時間攪拌する。

１６）ジメチルフォルムアミド２ロウと酢酸エチル１０
倍存との溶液中、トリエチルアミン１．１モルとカルボ
ン酸ｃ３）の塩化物１．１モルの混合物を０〜２０℃で
３０分〜３時間かきまぜる。

１７）ロウロコメタフ３０倍容、塩化シアヌル１．１モ
ル、ピリジン４モル、カルボン酸■）１．１モルの混合
物中、−３０〜１０℃で５分〜２時間かきまぜる。

１８）ジクロロメタン３倍容、オキシ塩化燐１．１モル
、トリエチルアミン１．５モル、カルリボン酸■１．１
モルの混合物中、−１０〜１０℃で２０分〜２時間かき
まぜる。

１９）塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用許せて、
化合物■のＮ−トリメチルシリル体とし、この１モルに
対してオキシ塩化燐１．５モルとカルボン酸（３）１．
２モルおよびジメチルアニリン４モルをジクロロメタン
５倍重量中Ｏ′Ｃ−室温で３０分〜２時間作用きせる。

２０）ジクロロメタン８倍容、塩化チオニル１．５モル
、ピリジン２．５モル、カルボン酸（３）１．１モルの
混合物中、−３０〜θ℃で１〜５時間かきまぜる。

２１）クロロホルム３ロウ、トルエン１倍容、カルボン
酸＜３）１．１モル、ピコリン２モル、塩化オキサリル
１モルの混合物中、−５０〜１０℃で１０分〜２時間か
きまぜる。

２２）ジクロロメタン２０ロウ、ピリジン３モル。

カルボン酸０）と１−エトキシ力Ｊレボニルー２−エト
キシ−１，２−ジヒドロキノリン３モルの混合物中、１
０〜５０℃で５〜３０時間かきまぜる。

２３）ジクロロメタ２２０倍ロウ１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール２．１モル、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド 酸（３）　２モルの混合物中，室温で１〜１５時間かき
まぜる。

２４）カルボン酸（３）のフタルイミドイルエステルモ
ルのジオキサン１Ｏ倍容溶液中，１０〜５０°Ｃで２〜
８時間かきまぜる。

２５）カルボン酸（３）のサクシンイミドイルエステル
１、５モルのメチルイソブチルナ８２１０倍容溶液中，
Ｏ〜４０’Ｃで２〜９時間かきまぜる。

２６）カルボニルジイミダゾール ラヒドロフラン１０ロウ，ジメチルアセトアミド５倍容
，カルボン酸（３）１．１モルの混合物中，０℃〜室温
で１〜５時間かきまぜる。

２７）ジメチルホルムアミド５ロウ中，ジメチルアニリ
ン（１．３当量）、カルボン酸Ｏ）、ジメチルホルムア
ミドのビルスマイヤー試１１１．１モルとジメチルアニ
リン１。３モルの混合物中，室温で１〜５時間かきまぜ
る。

２８）ジクロロメタン１０ロウ，ジメチルホルムアミド
５倍容，Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１
．１モル、ピッ９２１．２モルとカルボン酸Ｇ３）１．
１モルの混合物中，２〜２４時間加熱する。

２９）窒素ガス中，７β−アミノ−３−トリフルオロエ
トキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−二トロベン
ジルエステルをアセトニトリル１０＃１５部にとかし，
導入すべき側鎖に対応するカルボンｉ！１１．１〜１．
２当量と２−エトキシ−１−エトキシカルボニル− １、１〜１．５当量を加え，０℃〜３０℃で１〜３時間
かきまぜる．反応液を氷水−希塩酸に注ぎ，酢酸エチル
で抽出する．抽出液を水，炭酸水素ナトリウム水と水で
洗い，乾燥，濃縮する．残留物をシリカゲルクロマトグ
ラブイ−により精製すれば７β−アシルアミノ−３−ト
リフルオロエトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
ーニトロベ）゛ジルエステルヲ得ル。

実施例３（脱エステル化） （ｉ）７β−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロ
エトキシ−３−セフェム−４−カルボン＃ｐ−二トロベ
ンジルエステルをメタノール３５部とテトラヒドロフラ
ン２０部にとかし，１０％パラジウム炭０．２２部と２
Ｎ−塩酸１部を加えて水素気流中４．５時間かきまぜる
．反応液を濾過して固体を除き，酢酸エチルで洗い，炭
酸水素ナトリウム水を加え，スチレン−ジビニルベンゼ
ン共を合体吸着剤層を通して脱塩したものを凍結乾燥す
れば７β−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロエ
トキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムを得
る．収率：５３％。

（２）　第一　表のｐ−ニトロベンジルエステルをジク
ロロメタン６０部にとかし，酢酸１０部と亜鉛末２部を
加え，ｏ’ｃで２時間かきまぜる。反応液を濾過して固
体を除き，水でうすめ，ジクロロメタンで抽出する。抽
出液を水洗し，炭酸水素ナトリウム水で再抽出する．水
層を塩酸でｐＨ２とし，再び酢酸エチルで抽出する．抽
出液を水洗，乾燥。

濃縮すれば，対応するカルボン酸を得る．収率：６０〜
８０％。

（３）第−表（１）ｐ−二トロベンジルエ°ステルをメ
タノール１０〜２０部（またはこれとテトラヒドロフラ
ン７部との混合物）にとかし、１０％パラジウム炭０．
１５〜０．２部と２Ｎ塩酸１部の存在下に水素気流中２
．５〜３時間ふりまぜる．反応液を濾過して固体を除き
，濃縮する．残留物を酢酸エチルにとかし，水で洗い，
濃縮する．残留物は第二表の対応するカルボン酸である
。

（４）ｇ−表のジフェニルメチルエステルをアニソール
２０部とトリフルオロ酢酸３０部にとかし，室温で１〜
２時間かきまぜる．反応液を濃縮して試薬を留去したの
ち，エーテルでうすめてかきまぜれば対応するカルボン
酸を得る．原料に第三級ブトキシカルボニルアミノ基の
あるときは，これも脱保護きれて対応するアミンのトリ
フルオロ酢酸塩を得る．収率：８１％。

（Ｓ第−表のりフェニルメチルエステル１部をジクロロ
メタン５〜９部とアニソール２〜８部の混液に溶かし、
−１０〜１０℃で塩化アルミニウム。

四塩化スズまたは四塩化チタニウム３〜１２モル当量を
加えたのも１〜２４時間かきまぜる０反応液を希塩酸と
水で洗い、乾燥したのち濃縮すれば、対応する遊離酸を
８０〜９５％の収率で製造できる０分子中にｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ、などのあるときは、脱保護される
。

■第−表のジフェニルメチルエステルをアニソール２〜
３部にとかし、９０％ギ酸５〜６部を加え、５０〜６０
℃に１〜４時間加熱すれば４０〜５０％の収率で対応す
るカルボン酸を得る。

実施例　４　（保護アミノ基の脱保護）１）第−表また
は第二表の第三級ブトキシカルボニルアミノ化合物をジ
クロロメタン０．３〜３部にとかし、トリプルオロ酢酸
０．３〜３部とアニソール０．５〜５部を加え、−１０
〜４０℃で１０分〜３時間かきまぜる。混合物を濃縮し
て溶媒と試薬を留去し、残留物をベンゼンまたはエーテ
ルで洗えば、対応する第二表のアミン化合物を得る。収
率ニア０〜８０％。

２）第−表または第二表第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ化合物をジクロロメタン５〜９部にとかし、アニソー
ル２〜８部と塩化アルミニウム、四塩化チタニウムまた
は四塩化スズ３〜１２当量を加え、−１０〜１０℃で１
〜２４時間かきまぜる０反応液を希塩酸で抽出する。抽
出液を吸着剤のカラムを通して脱塩し、溶離液を濃縮す
れば。

第二表の対応するアミン化合物を得る。収率：６０〜８
０％。

３）第−表または第二表の第三級ブトキシカルボニルア
ミノ化合物をトリフルオロ酢酸１０〜４０部にとかし、
水冷下３０〜４０分間かきまぜる０反応液を濃縮してト
リフルオロ酢酸を留去し、残渣を水にとかしたのち、ス
デレンージビニルベンゼン共重合体に吸着させたのち、
５０％メタノール水で溶出する。溶出液を凍結乾燥すれ
ば第二表の対応するアミノ化合物を得る。収率：３５〜
７０％。

実施例　５　（ジフェニルメチルエステル化）第二表の
カルボン酸をジクロロメタン１０部とメタノール１０部
の混液にとかし、ジフェニルジアゾメタン２当量を加え
る。１時間かきまぜたのち１反応液を希塩酸と水で洗い
、乾燥し、ａ縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶す
れば、対応するジフェニルメチルエステルヲ得ル。

実施例　６　（３−置換基の導入） Ａ（３−トリプルオロエチルエーテル）（１）窒素ガス
中、トリフルオロエタノール５当量にトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物５．３当量を加え、−２０℃でかき
まぜる。これにピリジン５当量を加え、−２０℃で５分
間および室温で２０分間かきまぜたのち氷冷し、７β−
フェニルアセトアミド−３−ラジオオキシ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルスルホ
キシド、ヘキサメチドホスホロトリアミド１２部とトリ
エチルアミン２当量の混合物を加え、更にトリエチルア
ミン４．４当量を加えて室温で４日間かきまぜる０反応
液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を希塩
酸、水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、減
圧濃縮する。残留物を酢酸エチル−ベンゼン−エーテル
混液から結晶化させれば７β−フェニルアセトアミド−
３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルスル
ホキシド２１０ｍｇを得る。

分解点２２１−２２４℃、収率：２３．１％。

２）前記１）と同一の反応条件下に７β−フェニルアセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを反応移せれば対応す
る７β−フェニルアセトアミド−３−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２および３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルヲ得る。収率８４
．４％。

この生成物をジクロロメタン１７部、メタノール６部の
混液中、８０％ｍ−クロロ過安息香酸１．２当量とジク
ロロメタン１７部とメタノール４部の混合物と水冷下１
０分間かきまぜる。析出する結晶を濾取すれば７β−フ
ェニルアセトアミドー３−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）−２および３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステルスルホキシドの異性体混合物
１．２１０ｇを得る。分解点２２１〜２２４°Ｃ０収率
：８１．７％。

Ｂ（３−フルオロエチルエーテル化） ３）前記Ａの１〉と同条件下、トリフルオロエタノール
をモノフルオロエタノールに代え、トリフルオロメタン
スルホン酸無水物で活性化きせて７β−フェニルアセト
アミド−３−ラジオオキシ−３−セフェム−４−カルボ
ンＨｐ−ニトロベンジルエステルスルホキシドと反応さ
せれば７β−プエニルアセトアミドー３−（２−モノフ
ルオロエトキ’／）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステルスルホキシドを得る。収率：
８５．３％６分解点：２０８〜２１２℃。

４）前記Ａの２）と同条件下に７β−フェニルアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルをモノフルオロエタノール
のトリフレートと反応きせ、さらにスルホキシド化すれ
ば対応するフルオロエトキシ化合物を経て７β−フェニ
ルアセトアミド−３−（２−フルオロエトキシ）−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
スルホキシド ２０Ｂ〜２１２℃。

Ｃ（トリフルオロエチルチオエーテル化）５）７β−フ
ェニルアセトアミド−３−メツしカプト−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル銀塩１　
、８６ｇをヘキサメチルホスホロトリアミド４５ｍｌに
懸濁し，ヨウ化ナトリウム０．９６ｇを加え窒素気流中
室温で５ｂ分間かきまぜる。これにトリフルオロメタン
スルホン酸トリフルオロエチルチオエステル２．９５ｇ
を加え，室温で１時間かきまぜる．反応液を氷水に注ぎ
，酢酸エチルで抽出する．抽出液を水洗，乾燥，減圧濃
縮する．残渣をシリカゲル・クロマトグラフ（ベンゼン
−酢酸エチル−２：１）して精製すれば７β−フェニル
アセトアミド−３−（２，２．２−トリフルオロエチル
チオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル１．０３ｇを得る。

ｍｐ１５９〜Ｌ６Ｑ℃。

Ｄ（２−フルオロエチルチオエーテル化）６）７β−フ
ェニルアセトアミド−３−メルカプト−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐーニトロベンジルエステル銀塩２ｇの
へキサメチルホスホロトリアミド６０ｍｌ懸濁液にＰ−
トルエンスルホン酸２−フルオロエチルエステル２．９
５ｇとヨウ化ナトリウム２．０２ｇを加え，４．５時間
室温に保つ．反応液を氷水１００ｍｌに注ぎ，酢酸エチ
ルで抽出する．抽出液を水洗，乾燥後，減圧濃縮する．
残留物をジクロロメタンにとかし，エーテルでうすめる
と７β−フェニルアセトアミド−３−（２−フルオロエ
チルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルが析出するｅｆｆｌｐ．１４４〜１４
９℃．収率：８７、８％。

実施例　７　（スルホキシドの還元） 窒素ガス中，７β−フェニルアセトアミド−３−（２．
２．２−トリフルオロエトキシ）−３−セフェム−４−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルスルホキシドを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２部にとかし，水冷下
に塩化スズ２．５当量と塩化アセチル１３当量を加えて
２１時間かきまぜる．反応液を氷水に注ぎ，酢酸エチル
で抽出する．抽出液を水，炭酸水素ナトリウム水と水で
洗い，乾燥し，ａ縮する．残留物をジクロロメタン−ベ
ンゼン−エーテル混液から結晶化すれば７β−フェニル
アセトアミド−３−（　２　、　２　、　２−トリフル
オロエトキシ）−３−セフェム−４−力ルボン＃ｐーニ
トロベンジルエステルを得る．収率：５６％．分解点：
１７６〜１８２℃。

同様にして，第−表のスルフィニル化合物を同様に処理
すれば，対応するスルフィド化合物を得る。

実施例８（脱アシル化） （１）窒素気流中，７β−フェニルアセトアミド−３−
（２，２．２−トリフルオロエトキシ）−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−ニトロペンジルエステルをジクロ
ロメタンに溶かし、水冷下にピリジン２．２当量と五塩
化リン２当量を加え。

室温で１．５時間かきまぜる。−４０℃に冷却し−た反
応液にメタノールまたはインブタノール４０部を加え、
水冷下に４時間かきまぜる。析出する結晶を濾取すれば
７β−アミノ−３−（２，２゜２−トリフルオロエトキ
シ）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル塩酸塩を得る。収率：８８％。

■前記（１）の生成物を酢酸エチルにけんだくシ、水冷
下に炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮すれば第−表の７β−
アミノ−３−（２、２、２−トリフルオロエトキシ）−
３−セフェム−４−カルボンｔｌｐ−二トロベンジルエ
ステルを［，１５１：８０％。

同様にして、第−表の７−アミド化合物を同様に処理す
れば、対応する７−アミン化合物を得る。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式の７β−アシルアミノ−３−（ふっ素化アル
   コキシまたはふっ素化アルキルチオ）−３−セフェム−
   ４−カルボン酸とその誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒは水素原子またはアシル基、 Ｒ＾１はふっ素化アルキル基、 Ｒ＾２は水素原子またはメトキシ基、 Ｘは酸素原子、硫黄原子またはスルフィニル基、Ｙは酸
   素原子または硫黄原子、 をそれぞれ示す）
2. （２）特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
   抗菌剤。
3. （３）特許請求の範囲（１）の化合物を感受性細菌と接
   触させて殺菌する方法。
4. （４）特許請求の範囲（１）の化合物をアミド化、脱保
   護および／または造塩によって製造する方法。