HU227475B1 - Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents containing them - Google Patents

Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents containing them Download PDF

Info

Publication number
HU227475B1
HU227475B1 HU0103453A HUP0103453A HU227475B1 HU 227475 B1 HU227475 B1 HU 227475B1 HU 0103453 A HU0103453 A HU 0103453A HU P0103453 A HUP0103453 A HU P0103453A HU 227475 B1 HU227475 B1 HU 227475B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
added
alkyl
solution
brs
Prior art date
Application number
HU0103453A
Other languages
English (en)
Inventor
Yousuke Furuta
Hiroyuki Egawa
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of HUP0103453A2 publication Critical patent/HUP0103453A2/hu
Publication of HUP0103453A3 publication Critical patent/HUP0103453A3/hu
Publication of HU227475B1 publication Critical patent/HU227475B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

(57) Kivonat
A találmány tárgyát az
,NHR2 o
általános képletű, nitrogént tartalmazó heterociklikus karboxamid- származékokat — ahol az A-gyűrű szubsztituált vagy szubsztituálatlan pirazin-pirimidin-, piridazin-vagy triazin-gyűrű;
R1 oxigénatom vagy hidroxiesoport;
R2 hidrogénatom, acilcsoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil-alkil- vagy karboxi-alkil-csoport; és a szaggatott vonal egyes kötés vagy kettős kötés — vagy sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó vírus fertőzések, különösen az influenza vírus fertőzés megelőzésére és kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények képezi.
* *φ * X Φ Λ Φ Φ φ φ * .* φφ φφ φφ ψ **ΦΧ Φ X Φ φ· φ χ. φί φ
Φ ♦ ♦ φφ Φφ φφ *X Χφφφ
S,S.6>&K.
éssbídéms ÖgWrök fcmh H-iÖ&t B»á&pe<-W^ e m möíPm AOdÖbf brr *módb
7L995/BE/ŰM föl trogénker talmú hetétooikXusos kurhomassidok alkalma rá. a a ^Λ<~Αι>Φ:Κ 4·>·λ,..· .·><_ -...-Λ Φ··φ.^.> ÍU.'.vil ^· v>» ·.. \%χ... v.vss.ss<'ss^· · «.·Α χν»'φ· ' ν ν
V· t Φ <· <55 W_--J»_ --W_.
új valamint e»&«t fea^taXssató vÍxus^XXe,u>s ' 5 ALAPJÁUL ft VÁLTOZAT
X Λ Jt .κ.'ν <· Λ k.j·
A találmány tárgyát nitrogéntartalmú heterociklusos karboxamiá-s2árm.ázékok vagy annak sóinak alkalmazása, továbbá a vegyületeket tartalmazó antivíráiis szerek és áj vegyületek képezik. Manapság ar antiviráiia szereket a óéiba vett vírusokkal összhangban választják ki és veszik alkalmazásba. Például az acyclovirt és vldarsblnt herpesz vírusok ellen, a ganciorovirt ás foscaraetst oitomegalovirus ellen, az interferont pedig a hepatitisz vírusuk ellen használják.
Az influenza vírus a megfázási szindrómának a központi vírusa, amely időszakosan támadta meg az ampert, és több tízmilliónyi halálesetet okozott. Sár ar elmúlt években a halálesetek szama csökkenő tendenciát mutat a higiéniás és táplálkozási körülményekben bekövetkezett javulásnak köszönhetően, az influenza gyakorisága evenként megismétlődik, és érzékelhet jü.k, hogy új vírus jelenhet meg szélesebb körben történő elterjedést okozva.
Az influenza vírus megelőzésére széles körben vakcinát használnak, és éren túlmenőén kismoiekulatömegu hatóanyagokat, például amantadint és ribavirint is alkalmaznak.
Az amantadint az influenza megelőzésére, és kezelésére használják. Hatásmechanizmusa állítólag abbéi áll, hogy gátolja ar influenza vírus és a séjtmétibrán közötti. fúziót, és hatásos ar A-tipusű influenza vírussal szemben. Ezzel azonban azok a problémák, hoov hatástalan a. B-tipusű influenza vírussal szemben, « ,
Av-b
vele szsiuben rezisztena vírus jelenik sveg, és mellékhatásokat, például idegi zavarokat okoz, Sár a rimantadrunak, amely ar amanfaöin származéka, jobb ar antiviraiis hatása, ez nem ellensúlyozza a mellékhatás problémáját. A ribavirin, amely egy guanozin-származék, virális RNS polimeráz-gétlé hatáss mutat., és hatásos az A- és B-tipusű influenza vírusokkal szemben. Belsőleg történő alkalmazása azonban nem hoz létre elégséges klinikai hatást.
A találmány olyan antiviraiis szert nyújt, amely megelőző hatást és terápiás hatást mutat különböző vírusokkal, különösen az influenza vírusokkal szemben,
A feltalálók kutatást és vizsgálatokat végeztek olyan vegyületekkel, amelyek antiviraiis hatást mutattak különböző vitusokkal, különösen influenza vírusokkal szemben. Ennek eredményeként azt találták, hogy pirasin-karboxamid-származékoknak influenza vírus elleni hatásuk van, Λ feltalálók további vizsgálatokat végeztek annak megállapítására, hogy az általános képletű, nitrogént tartalmazó heterocikiikus karbonamid-származékok ....... amelyekben
A gyűrű jelentése adott esetben legalább egy csoporttal szubsztituált pirazln-, pirimidin™, píridazin- vagy triazingyűrű, ahol a gyűrűt szuhsztituálé legalább egy csoportot az alábbi szubsztituensek csoportjából választjuk ki;
halogánatom; heiyettesiéetlen vagy egy vagy több hidroxil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-, amino- vagy alkil-zatino-osoporftál helyettesített alkilcsoport; halogén-aikii-osoport; alkenil-;
?; a;sms.k>kS;svuesf cikloalkil··; hl droxi. 1 -; aikcxi-; olkloei közi. -; aikoxi-karbonil~; merkaptccsoport; helyettesítetlen vagy egy vagy több aríicsoporttsl helyettesített alkil-tio-csoport; arilcsoport; arli-oxi-csoport; aril-tio-csoport; arii-axnino-csoport; cianccsoport; nitrocsoport; helyettesítetlen vagy egy vagy több acilesöpörttai helyettesített ardnccscport; alkil-amíno-? cikloal kll -amino-; acil·; hidrezino-; karboxil-; karbamcil-; tiokarbamcil-; alkil-karbameil-osopcrt és heterociklusos csoportok;
R1 jelentése 0 vagy OH-csoport;
jelentése hibrogénstort acilcsoport vagy egy helyettesitétlen vagy helyettesített karbamoii-alkil- vagy karboxi-alkil-csoport; és a szaggatott vonal egyes vagy kettős kötést jelent; ahol
Hl szubsztituens karbamcii-alkil- vagy karboxi -aikii-csopotj ai adott esetben iegaiább egy, az alábbi csoportból választott, szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek; halogénatom; helyettesltctlen vagy egy vagy több hidroxil-, alkoxi-, alkil-tio~, aril-, amino- vagy aikíi-amino-csoporttei helyettesített sitiit topot'.:; haiogén-aikii-osoport; elkeni lesöpört; ciklon 1 ki lesöpör t; hidroxilcsoport; alkoxicsoport; ci.ki.oal koxiesoport; alkoxi-karbonil-csoport; merkaptocseport; helyettesítetlen vagy egy vagy több árucsoporttá! helyettesített alkil-tio-csoport; arilcsoport; arii-oxi-csoport; árii-tic-csoport; arii-amino-csoport; cianocsoport; nitrocsoport; helyettesítetlen vagy egy vagy több acilcsoporttal helyettesitett aminocsoport; aikii-arsino-csoport; cikloaskil-amino-csoport; acilcsoport; hidrazinocsoport; karboxilesöpört; karbamoilesöpört; tio-karbamoii-cso™ port; aikii-karbamoii-csoport és heterociklusos csoportok -......
φφ ·$· ·» χ ♦ ι
vagy ezek sor kiváló antivirális hatást mutatnak az á-, 3- és 6-típusú inflaenza vírusokkal ás egyek, különböze vírusokkal szemben, erem vegyületeknek kicsi a citotcxioltáea, és begyen biztonságos antlvirális szexekként használhatók, valamint, hegy az általános képletű, új, nitrogént tartalmazó hsterociklikos karboxamiö-származékok — amelyekben
A' gyűrű jelentése haiogénafómmal, hidroxissoporttal vagy oxldocsoportta! szubsztituált pirazingyűrű;
tó jelentése 0 vagy HC— csoport;
R£ jelentése hidrogénatom, z-5 szénatomon aorlosoport vagy karbamo.il-(1-6 szénetomos alkil;- vagy karboxi-(1-6 szénetomos alkil)-csoport; és a szaggatott vonal jelentése egyes kötés vagy kettős kötés; ahol Rz szsbsztitaens karbamoi1-(i-δ szénatomos alkil}- vagy karboxi-{1-6 szénetomos alkil}-csapotjel adott esetben legalább egy, az alábbi csoportból választott, azobsztitnenssel helyettesitartok lehetnek: halogénatom; heiyettesitetlen vagy egy vagy több hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkil) -tio-, fenil-, naftil-, amino- vagy (1-6 szénatomos alki1}-amino-csoporttai helyettesített (1-6 szénatomos alkil) -csoport; halogén-(1-6 szénatomos -alkil)-csoport; (2-6 szénatomos elkeni!)-csoport; (6-6 szénatomos cikloalkil)-csoport;
hidroxilosoport; (1-6 szénatomos alkoxi)-csoport; {3-6 szénatomos oikloalkoxl)-csoport? (1-6 szénatomos alkoxi)-karbont I-osoport; merkaptocsoport; helyebtositetlsn vagy egy vagy több ? I MS-í'BSC'Mjsvs^yaf *·<*·· φ f eη 1 1 - vagy na tt 1. 1 -t seper f t a I. helyettesített U-6 szénatomos al.k.ii} ~ti.o~esoport: fenil- vagy naftilcsoport; fenoxi- vagy naftil-oxi-csoporfc; fenl.l-tio- vagy nazfcii-tio-osoporf; fenil-amino- vagy naitii-ámino-esoport; ciano-; nitrocsoporthelyettositotien vagy egy vagy több 2-ö szénatomra «célcsoporttal helyettesített aminocsoport; (1-6 sséoatooos sikl.1}--amire-.? (3-t szénatomos cikloalkil} -amino-csoport; 2-5 szénatomon acilcsoport;
hidrazino-; karboxil-; karbamc.il-; fcio-~karbamoi.l··? (1-6 szénatomos alkil)-karbamoii-csoport és 4-, 5- tégy S-tagú gyérüket vagy etekből álló kondenzált gyérüket tartalmazó heterociklusos csoportok, amely heterociklusos csoportokat a következe csoportok kötői választjuk ki; oxetán ii-, fietanil-, azefcid.in.il-, furii-, pirrol.il-, tzenii-, űxazoii.l~, izoxazolil-, i;tidazolii-, tiazo11.1-, xzotiazclíl-, pirrolidin.il-, benzoíuranii-, benzotiazoiil-, páriái!.-, kinoiil-, piri.midi.nil~, és xtorfoiin.r lesöpört --vagy sóik kiváló antivírális hatást mutatnak. Szén észlelésekre alapítva valósítjuk meg a találmányt.
A? alábbiakban részletesen .leírjuk a találmányt,
Amennyiben másképpen nem jelezzen, a „he i. egén a toré ez itt használt értelemben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent: az „a 1 ki lesöpör tü kifejezés egyenes vagy elágazó, l-δ szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például met 1.1-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutii-, szek-butil-, terc-butil-, pent.ilcscport.ot és hasonlókat jelent; az „elkeni lesepertkifejezés egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot, például vinii.-, allilcscportot és hasonlókat; a „cikloalkilcsoport kifejezés 3-6 szénatomot tartalmazó oiklo<·* « ·. Λ..· ♦ X ♦ ♦ » \ « Ψ <· * * * alkxl-osoportot jelent, például oiklopropii-, cxkiope.nti.i~, dklohexil-osoportot és hasonlókat; az ,,alkoxi--csoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoportot jelent, például metoxi-, etoxi-, propoxi.-, izopropoxí-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxx, pentiioxi-csoportot és hasonlókat; a ,·, oikloalkoxi-csoportw kifejezés 3-6 szénát tatot tartalmazó cikloalkoxi-csoportot jelent, például cikicpropxl-oxí--, cikiopentí Γ~oxi~, eiklohexí X-oxi-esoportöt' és hasonlókat; az „ aXkxl-tio'-'csoport' egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénát öntet, tartalmazó alkil~tin-csoportot jelent, például metil-tio™, etii-tio-# pzopii—tlo~, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutii-~t.io~, szekbuti1-ti.0—, terc-butii-tio-, pentil-tio-osoportot és hasonlókat; az „aikii-amino-csoport*' jelentése égy vagy több, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-csoporttal szubsztituált síöinocsoport,· például, metll-amino-, etil-amino-, prop.il-amino-, butíl-amino-, pentii-amino-, hexil-amino-, dlmetil-amino-, öletil-amino-, metil-etil-amino-, dipropll-amino-# difoutí 1-amíno-, dipahtil-amino-osopozt és hasonlók; a „ cikloalkil-amino-csoport0, jelentése 3~6 szénatomot tartalmazó cikloalkíl-amíno-csoport, például ciklopropll-amino-, ciklopen-txl-amino-, oiklo-.hexil-ami.no-csoport és hasonlók; a „halogénezett alkix-csopoxt jelentése halogénnel szubsztituált, 1-6 szénatomot tartalmazó alkíl-osoport, például trifluor-metii-, triklór-meti'i-, kiór-metil-csoport és hasonlók.; az „aril-osoport jelentése feni!-, naftil-csoport és hasonlók; az „.aril-oxi-csoport/' jelentése aril-oxi-csoport, például fenil-oxi-, naftxl-oxi-csoport és hasonlók; as „aril-tio-csoportd jelentése arí 1-tí.o-osoport, például fen.il-tio-,
71. SOS/SK *·<·>« X'X Φν , ·>$ χ * Α χ * χ « £·..··' ,$.·. Λ ·> X <
> $ * * * * *
..·'' ν< **«# $*Χ<· ·* «* naftil-tio-osoport és hasonlók; as „arii-^sino-cscport” jelentése ar i 1-amino-csoport, például fenil-amino-, naftil-amino-osoport és hasonlók; az «acii-csoport” jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó al hanoi 1-csoport, például formil-, aoetil-, propionil-, butira!-, izobutiril-, valerí.1 -csoport és hasonlók, valamint aroil-csoport, például benzoil-, naftoil-caoport és hasonlók; az „aIkoxi~karhöniX-esöportw jelentése, egyenes vagy elágazó lánca 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxi-karbonil-osoport, például metoxi™ -karbonil-,. etoxi.-karhoni.i™ , propoxi-karboníl-, izopropoxi-karbonil-, butoxi -karbonéi-, izobutoxi-karbonii-, szek-butoxi-karbonéi—, tere-bút oxi-karbonil-, - pentiloxi-karbonil-osoport és hasonlók; az „alkil-karbamoi1-csoport” jelentése'karbamoil-csoporf, amely egy vagy több egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomot tartalmazó aikil-csoporttal szubsztituált, például met.il-karhsmoi.l-, dimetil-karbamo.il-csoport és hasonlók; a „ karbamoil-alkil-csoport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, amely szubsztituálva van egy karbamoil-osoporttal, például karfoamoi.1 -metil-, karhamoil-etíi-, karbamoii-izopropi1-csoport és hasonlók; a „karboxi-alkii-cscport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú, l~é szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely szubsztituálva van egy karboxil-csoporttal, például ksr'hoxi-metil-, karboxi-etil-, karboxí-izopropíl-csopoft és hasonlók; a „heterociklikus csoport” jelentése 4, 5 vagy Ó tagú gyűrű vagy ezekből álló kondenzált gyűrű, amely a fent nevezett gyűrűt alkotó heteroatomokként legalább egy heteroatomot tartalmaz, például oxigén-, nitrogén- és kénatomot, ilyen például a.z csxetan.il-, tietanil-, azetidinil-, furil-, pirrolil-, tienil-, ? essen® ί-·.**>' ί* ν>· *·**« 4 ..
ί « ν ί * $ χ ν
.. * ·> * * *
..-§' *.<** * #€*$ κ JK * οχ,δζοίϋ-, izoxazoii.l-, Imidazol 11 -, tiazolil-, Izotiazolil-, pirrolidinil-, benzoturanr1-, benzotiszoiil-, piridil”, kinolil-, pirimidini.l-csoport; és az ,, ox ido-csoport pedig egy olyan oxigénatomot jelent, amely a nitrogénatomhoz kapcsolódik, a gyűrűben - A „rövidszénléneú kifejezés azt jelenti, hogy a szénatomok száma 1. és 6 között van.
A karboxicsoport védőosoportja bármilyen csoport lehet, amelyet hagyományosan alkalmaznak a karboxicsoport védócsoportjakén t. Ezen. csoportra példák alkilesöpörtok, például, metil-, etil-, prop.il-, izopropil-, .1, i-dlmetii-proprl-, butil”, tere-butil-csoport és hasonlók; árucsoportok, például fenil-, nsftil-csoport és hasonlók; araikilesöpörtök, példán! benzil-, diienil-metil-, tritil™, p-nitxo-bensii-, p-metoxi-benzil-, hisz (p-metoxi-fenil) -metilcsoport és hasonlók; acil-alkii-csoportok, például acetii-metil-, benzol i-azetil-, p-nitro-benzoil-metil™, p-brőm-benzoí l-metil™, p-metén-ssnlfenii-bcnzcil-metil-cscport és hasonlók; oxigéntartalmú heteroeikiikns csoportok, példán!. 2-tezrahiáropiranii-, z-tetrahidrofuril-csoport és hasonlók; haló™ gén-alkil-csoportok, például 2,2,2-triklcr-stll-csopcrt és hasonlók; (alkil -szilii)-alkil-esoportok, például 2-(trimetil-szilál -etil-csoport és hasonlók; aciicxi-alkil-esoportok, például acetoxi-~jnet.il”, prepioniloxi-metil-, pivaleiloxi-metil-csoport és hasonlók; nitrogéntartalmú heterocikiikus alkilcsoportok, például ftálimidommetil-, szukeinimido-jsetii-csoport és hasonlók; cikioalkii-csopörtok, például cikiohexü-osoport és hasonlók; alkoxi-alki1-csoportok, például metoxi-metál-, etoxi-metil-, ( 2-(trimefii-sziiil)-etoxi]-metil-csoport és hasonlók; araikon!™
X .O3íi/S£
ΦΦΧ <
-alkii-csoportok, például benziioxi-metii-osoport és hasonlók; {aiki.l~t.io} -sikii-csoportók, például (metii-tio) -metil-# 2~ {metil-tioh-etii-csoport és hasonlók; (arii-tio)-alkii-csoportok# például. (feni!-tio)-metil-csoport és hasonlók; alkenil-csoportók, például 1 f 1-dimet.il-2-propeni 1~# S-metil-S-hutenii-, allii-csoport és hasonlók; szubsztituált sziiilcsoportok# például trimetil-szili 1-, trietil-sziiil-# triizopropil-szliil-,# dietil.-izopropil •szili 1-, terc-butil -dxmetii-szil 11 diet xi-izopropi 1-szil i 1-, t e r c ~ b u t i 1 - d ime t i 1 - s z 1.1 i 1 - # tere - buti 1-difenil-szilil-# di fen 1.1 ~-me txi-szilil-# tere -hu t ί1-me tοχ x-f e n 11 - s z i 1 x 1 - c söpört és hason lék; stb»,
Az {1} általános képletben az á-gyűrű· pirazin-györdt, pirimxdin-gyúröt# pxridazin-gyúrSt vagy triazin-györöt -jelent.
Ponotzabban, az á-gyűrö a.z alábbi szerkezetek valamelyike:
.N
..N
A
N'
Γ2
N *1
Ά fenti szerkezetekben a * I jelölés mutatja az íC-gyel történő szubsztitúció helyzetét# és a *2 jelölés mutatja a ™C fo:ö) bHBs áltaiános képletű csoporttal történő szubsztitúció helyzetét.
Az Rz által jelzett karbamoil-alkil- vagy karboxi-alkil-csoport szubsztituálva lehet legalább egy# az alábbiak közül irt * *<·φ választható szubsztituenssel; halogénatonvok; szubszfcituálatl&n vagy hidroxi-, alkil-tio-, arii-, amino- vagy alkii-ardno-cao··portokkal, szubsztituált aikilcsoportok; halogénezett ai.kilesöpörtök.; al keni lesöpörtök; cikloalkil-csoportok; hidroxlesöpörtök; alkoxicsoport ok; eikioalkod-csopcrtok;, a Ikoxi-karbont!- csoportok; merkaptocsoportok; szubsztituálatlan vagy agy vagy több árucsoporttal szubsztituált alkil-tio-coopörtok; arilcsoportok; ariioxi-osoportok; arii-tio-csoportok; atii-aoinö-caoportok; cianocsoportok; nitroesepörtok; ozebsztitnálatlan vagy agy vagy több aoilesöpörttal 'szubsztituált aminocsoportok; alkil-ámino-csopoxtofc; cikloalkil-amino-csoportok; acilcsoportok; hiöracino-osoportok; karboxilesoportok; kaxbamoilcsoportok; tiokarbamoil-csoportok; alkil-karbamoil'·'csoportok és betöröd ki okos csoportok.
Ar Gr általános képletű A-gyárü előnyös formája a piraxin-, pirimidin- és triaoin-gyáru, és még előnyösebb a p i ra sin.-gyűrő, As A-gyűrűn, lévő szubsztituensek a következő csoportokból választhatók; halogénatomok; szubsztituálatlan vagy agy vagy több hiaroxl™, alkoxi-, alkil-tio-, aril~, amino- vagy alkil-amino-esoporttal szubsztituált alkilcsoportok; halogénezett alkilcsoport ok; a X kon 11-csoportok; cikioaikii-cscportok; hi.droxicsopo.rtok; alkoxi-csoport ok; cikloalkoxi-csoportok; alkoxi-karbon il~ csoportok; ocrkapto-cscportok; szubsztituálatlan vagy egy vagy több árucsoporttal szubsztituált alkil-tio-csoportok; arilcsoportok; ariloxi-csoportok; arii-tio-csoportok; aril-amino-csopcrtok; cianocsoportok; nitrocaoportok; szubsztituálatlan vagy egy vagy több aci lesöpör ttal szubsztituált sminocsoportok; alkil-:ami no-csoportok; cikloalkil-amino-csoportok; acilcsoportok; hidrazino-csopor-
*Α φ > χ « * * φφ * tok; karbod-esoportok; karhamoii-csoportok; tio-karbamoil-cooportok; alkil-karbamoii-csoportok és hctercciklikus csoportok. Továbbá, az A-gyurűn lévő szubsztituens előnyösen a gyűrű szénatomjához kapcsolódik,
Άζ (1) általános képletű vegyület sója lehet bármilyen, a bázikus csoportokon, példád aminocsoporton képződő, általánosan ismert só, és a savas csoporton, példád hidroxi- én karboxi™ csoportokon képződé só. A bázikus csoporton képződött sók közé tartoznak az ásványi savak, példád a sósav, hidrogén-bromid, kénsav -és hasonlók sőt; a szerves karbonsavak, példád a borkősav, hangyasav, citromsav, triklőr-ecetsav, trifluor-ecetsav és hasonlók sói és a szálfonsavak, példád a metánszulfonsav, ben zdszd.fonsav, p-toluol szdfensav, mezitiiénszdronsav, naftaiinszuifonsav és hasonlók sói. A savas csoporton képződött sók lehatnék az alkálifémek, példád nátrium, kálium és hasonlók sói; az alkálitÖldfémek, példád a kalcium, magnézium és hasonlók sói; az ammőniumsök és nitrogéntartalmú szerves bázisok, példád a trimetil-amin, tr.xetil-amin, tributil-amin, piridin, d,h~ -dimetil-anilin, dmet.il-pipsriöin, h-nsetil-merfoiin, dietii-amin, di nikiohexi1 - ami η, prokain, dibenzil-amin, N-ben s il-β-feneti1-amin, 1-efenamin, db'-dibenzil -etilén-diamin és hasonlók sói, Az előbb említett sok kozd előnyösek a farmakológiailag elfogadhatok «
Az (!) általános képletű jellemző vegyületeket az 1-4» táblázatokban mutatjuk be.
->· * * «
Az alábbi táblázatokban r o vi a 1.1 é s β k j ele n t, é s e következő
Ma aa: ssa t x k, . v. s- A·-Bü: terc-putxx
AC { SCÖtíi
Sz: ben.töi.1
E2a: ~CH (COOH? CHjCOOH
R2b : ~CH (CH·,) CONHCH (CH, j COÖH
.a.i <· * * φ
X, táblázat
Szára G, G;5 5 4 R
1 s CH CH N B
2 N CH CH N-O H
3 14 CH CH N Ab
4 N CH CH 14 Bz
5 H CH CH H C (O) tBu
S N CH CH H CH2COHH2
7 CH e~ci N H
S H CB C~Br H H
9 H CH C-OH N H
10 H CH C-OCa N H
XX H CH C-OSt 14 H
12 19 CH COiPr H H
X3 N CH C-Ö-ciklopropiX 14 H
iá H CH C-BHM® 14 H
15 s8 . CH C-NMe? H H
X6 N CH C-NH-o i ki oprop X1 B B
17 N CH C-BH&c H H
18 14 CH C-HHBz H H
X9 14 CH C-HHHh B H
20 H CH C-SH B H
21 N CH C-SMe 14 H
'7 Ό ;χ· N CH C-COOH 14 H
23 H CH C-CÖOMe H H
24 H CH C-COOHt 19 H
25 14 CH C-COHK2 H fí
2 b 14 CH C-CSBH, H B
14 CH C'-CCHHXfe B H
28 14 CH C~COHMe2 0 H
29 XI CH e-st 14 H
30 N CH C~il?r 14 K
31 s9 CH C-CCI3 H H
32 H CH C-CF3 H H
33 H CK C-CH^CI H H
34 14 CH C-CH2~SMe 14 H
35 14 CH C-CH?-ÖMe H H
30 14 CH C-CiU-Ph 14 H
37 B CH c-ch2-hhc N H
38 H CB C-CH2-OH H H
39 B CH C~CH?~NHrie B H
40 N CH C--CB™CHz H K
:ΐ. ím/S8
IC Öl
ΦΦΦΧ X* >>
Φ XX
ΦΦΦΧ Φ χφ φ
2. táblázat
Szám '($ A <·· C3 O 7 8
41 b CH C-Ph b H
42 b CH C“plrldin~3“íl b H
43 3 CH O£urán~2-.il b B
44 b CH C—tiofen-z-il b H
45 b CH Otiazoi-z-i I b H
46 b CH C ~p.l r ro I idin -1 - i 1 b H
4? b CH C-pipsriáin-l-il b H
48 b CH C-mórfölin-4-11 M H
49 6 CH C-Cb b H
50 b CH C-bCj b H
öl 8 CH e-Bz b H
62 8 CH C-Ac b H
53 b OCObH2 c-mh2· b H .
54 b C-bH2 C-COOH b H
55 b ObH? C~COOMe b H
56 b C-Cl C-CöQMe b H
57 b C-OMe C-be b H
58 b C-COOH C-MO b H
58 b OCOOH ONHMe b H
60 b OCŐOMe C-Cl b H
61 b C-COObe C-p ipa r i dl η -1 -1.1 b H
62 b oomo C-Cb b H
63 H OMe OMe b H
64 b c-Ph C-Ph b H
65 b C-F CH b H
66 N C-Cl CH b H
67 b C-Br CH b H
68 b C-OH CH b H
68 b OOMe CH b H
70 b c-cst CH b H
71 b C-0-i?r CH b H
72 b C-c1k1οprop11 CH b H
7 3 b OOFh CH b H
74 b C-bH? CH b H
75 b C-bHMe CK b H
7 6 b C-bMo? CH H H
77 b C-Gikiopropii CH b H
78 b C-HHHh CH b H
7 8 b ObHAc CH b H
80 H C-bHBz CH b H
rí
3> tábládat
Száz· G1 GZ 1.71¾ R2
81 F C~COOMe CH F H
82 F c~cf3 CH F H
83 0 C-Ph CH F H
84 F C~piridin~4'-il CH F H
88 F C-CF CH F K
88 F C~FO? CH F H
87 CH F CB. F H
88 CH F C-M© F H
83 CH F C-St F H
30 CH F C~i8r F H
91 CH F C-F F H
92 CH F C-Cl F H
98 CK F C-Hr F H
94 CH F C-Ph F H
35 CH F C-OH F H
98 CH F C~OH© F H
97 CH F C-C8C F H
98 CH H C~OiPr F H
99 CH F C-SH F H
100 CH F C-SFe F H
101 CH F C“S“CK2Ph F H
102 CH F O-SPh F H
10 3 CH F C-HHz F H
103 CH F C-HHHe F H
109 CH F C~NPte2 F H
108 CH N C-piperldín-l-il F H
107 CH F C-FH-Ph F H
108 C-OH F C-SH F H
109 C~OH F C-HH;J F 8
110 C~Me F C-ÖH F H
111 F CH N CH H
112 F C-F H CH H
113 F C~C1. H CH H
114 F C-F H C-Fe H
115 F C-Cl F C-St H
116 F C~0Fe F C-OH H
117 N C~FH.? F C-OH H
118 F C-FHAc F C-OH H
119 F C~SH F C-OH H
120 0 C~SHte F C-OH H
»X φ ΦΦ Φ X ** ΧΦΦ * φφ φ Φ X * φ φ
9, táblázat
Szám A G;? rá 64 R2
121 b Cráfe b C~bHMe H
122 X C-Ph b C-CH B
123 b C-Me b C~öB R
124 b C~Me b C-S-'Ph K
125 Ν C~P2e b C~C1 H
126 b C-Me b C~0Me H
127 b C~Me b C~ÖPh H
128 b C-Me b C-morfolin-4-il H
1.29 CB CH b b H
130 CH C-OK b b H
131 CH C~Me b b H
Ζ 0 b CH b b H
133 b C~C1 b b H
134 b C~Me b b H
135 b C-OMe b b H
13 6 b e~bHg b b H
137 23 C-bbAo b b H
138 b C--piriáin~4'”il b b H
139 b b CH b H
140 b b C~Hr b H
141 b b C~OH b H
142 b b C-öiPr b H
19 3 b b C-bBPh b H
144 b b C~ti&2ol~2-“il 29 H
29 5 b b c-sh b H
148 29 b C-SKe b H
147 N b C-Cl b H
148 b b C~bHbH2 b B
149 b b C~Ph b b
150 b b Opirídín-2~ii Í9 H
151 b 23 C~tiofen~2~.il b B
152 b b CráCbfe b H
153 b b C-We2 b H
154 b CB e-F b H
155 b CH CH b R2n
156 b CH CH b R2a
ΦΦΧ* ** Φφ
Φ Φ Φ X χ
Φ Φ X φφφ φ
Ά Λ$Φ* ΦφΦφ
As Π,ί általános képletű nitrogéntartalmú heterocikiikus karboxamid-származékok vagy sóik kaphatók a keresk.edeiomfoesy, vagy előáll Íthatók bármilyen ismert, eljárás vagy analóg eljárások vagy kombinációk szerint. Az előállítási eljárásokat ismertető .közleményekként a következőkre hivatkozhatunk: [J. Am. Chem. Soc., 71, 78 {1343); J,. Chem. SOC., 78, 242-244 (1958);
1. Hetex'ocycl. Chem., 15(4), Ű85-67Ö (1978); J, Chem. Soc.,· 1379 (1.955); U. S. P. 8,597,823: stb.
(3) amelyben R:, R?, Λ-gyűrű ée a szaggatott vonal jelentését fentebb definiáltuk, és Rá a karboxi-csoport védőcsoportját jelenti, fi-a) Bgy (1) általános képletű vegyület előállítható egy (2) általános képlete vegyületnek egy (4) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával.
At ennél a reakciónál alkalmazható oldószer nincsen különösképpen korlátozva, amíg nem fejt ki előnytelen hatást a reakcióra. As oldószerré példák lehetnek as alábbiak.: alkoholok, például metanol, etanol, izopropil-alkohol és hasonlók; halogénezett ti szénhidrogének, például metiién-diklorid, kloroform, etilén~diklorid és hasonlók; aromás szénhidrogénok, például bensői, to- luol, xilol és hasonlók; éterek, például dioxán, tetrahídrofnrén, anizol, dietilén-glikol-díetíl-éter, dimetil-ceiloszolv és hasonlók; nitrilek, például acetonitril és hasonlók; amidok, például N,^'-dimetil-förmamid., b, N-dímctíl-acetamid és hasonlók; és szülfoxidok, például dímctíl-szulfoxíd és hasonlók. Ezek az oldószerek elégyként- is alkalmazhatók.
A (4) általános .képletű vegyületet legalább ekvimoláris menynyiségben, előnyösen 1,0-5,0 mól/mól mennyiségben alkalmazzuk a (2) általános képletű vegyületre számítva.
Ez a reakció lefolytatható álktaIában 0 és 100 0C közötti, előnyösen 20 és 00 !>C közötti hőmérsékleten, 5 pere és 24 óra, lónyösen 30 perc és 10 óra közötti, idő alatt.
fl-öj Az (1) általános képlete vegyület előállítható egy (3) általános képletű vegyület és egy (4) általános képletű vegyület vizelvonásos kondenzációs reakciójával is.
áz ebben a reakcióban alkalmazható oldószer nincsen különösképpen korlátozva, amíg az nem fejt ki előnytelen hatást a reakcióra. Az oldószerre példák lehetnek as alábbiak: éterek, például dioxán# tetrahidrofurán, anizol, dietílén-gilkoi-dietil-éter, dímetí 1-cel ioszoiv és hasonlók; halogénezett szénhidrogének, például metilén-dikloríd, kloroform, etílén-dikloríd és hasonlók; és amídok, például N, K-dimet.il-formamid, N, h-dimetii-acetamid és hasonlók. Szék az oldószerek elegyként is alkalmazhatók.
A (4) általános képletű vegyületet legalább ekvimoláris menynyiségben, előnyösen 1,0-2,0 möl/mcl mennyiségben alkalmazzuk a ι-r β #»*♦· *·.< Χ* ** * * * ♦ * * * Φ * * ·» « *>
X XX * ·» «X *·.' Ψ-ΧΧ-ΐ ***« Λ ψ* (3) általános képletű vegyületre számítva.
Az ebben a reakcióban alkalmazott vízelvonó .kondenzálószer lehet például i,3~áíe.ik.löhexíl~karbo<Iiísdd, h,N’-ka.rboníl-diimidazoi, 1-éti 1~3~ C3’~dimetil~amíno~propií) -karbodíimíd és hasonlók»
A vizelvonó kondenzálószert legalább ekvimoláris mennyiségben, előnyösen 1,0-2,0 mól/mól mennyiségben alkalmazzuk a (3) általános képletű vegyületre számítva»
Ez a reakció végrehajtható általában 0 és 100 ÖC közötti, előnyösen 20 és 00 *0 közötti hőmérsékleten, 5 perc én 24 óra, előnyösen .30 perc és lö óra közötti idő alatt.
2, reakcióvázlat
amelyben E1, E/, A-gyűró és a szaggatott vonal jelentése a lentebb definiált, én egy rövidszénláncű alkilcsoportot jelent.
Egy (1) általános képletű vegyület előállítható egy (5) általános képletű vegyület alkil-éter hasításával is.
Pontosabban., olyan esetben, ha R* jelentése metilcsoport, a reakció végrehajtható a Protective Groups in Organic Syntheses (2. kiad- John Wiley and Sons, 145-199 (1991)j leírása vagy egy analóg eljárás szerint.
* ·Χ φ· φ
.. roakulóváziat *Φ*Χ ·χ* φ φ φ * * *Λ' Φ*« •ν
actlezes .-Γ ·<'* χ/Χ/ amelyben. á.:, A~gyűrö és a szaggatott vonal jelentését fentebb definiáltuk, és R2* egy sci lesöpört of. jelent*
Egy (lc) általános képletű vegyület előállítható egy (la) általános képletű vegyületnek egy savosgkötö szer jelenlétében, végzett aeílevésével.
Az ebben a reakcióban alkalmazható oldószer nincsen különösképpen korlátozva, amíg az nem fojt ki előnytelen hatást a reakcióra. Az oldószerre példák lőhetnek az alábbiak: éterek, például dioxán# tetrahidrofurán, snizoi, dietilén-glikoi-dietil-éter, d.úB.et.í l-cel leszól v és hasonlók; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol és hasonlók; halogénezett szénhidrogének, például metilén-diklorid, kloroform, etilén-diklorid és hasonlók; arai dók, például 53,N-dimetiI-fomamid, N,b~őimetil~acetamid és hasonlók; víz., stb, Ezek az oldószerek elegyként is alkalmazhatók.
Az aoilezőssert legalább ekvimoláris mennyiségben, előnyösen 1,0-2,0 mői/mól mennyiségben alkalmazzuk az -;ib) általános képletű vegyületre számítva.
Az ebben a reakcióban alkalmazott savmegkötő szer lehet például piridin, trietil-amin, nátrium-hidrogén-karbonát és hasonlók.
A savmegkötő szert legalább ekvimoláris mennyiségben, előnyösén 1,0-2,0 mól/.mól. mennyiségben alkalmazzuk az llb) általános képletű vegyületre számítva.
a.s»s/se
Es a reakció lefolytatható általában 0 és löö ÖC közötti, előnyösen 20 és 60 ®C közötti hőmérsékleten, S perc és 24 éra, előnyösen 30 perc és 10 óra közötti idő alatt.
Az 1--3. reakcióvázlatokban a (2), (3), (4), (51 és (Ibi általános képletű vegyületek sóikkal Is helyettesíthetők. Ásni a sókat illeti, ugyanazok alkalmazhatók, amelyeket az (11 általános képletű vegyületeknél említettünk.
A (2), (3) f (41, (51 és (Ibi általános vegyületek némelyikének és sóiknak különböző Izomerei létezhetnék, például optikai izomerek és helyset1 izomerek, valamint szolvatált formáik is. Ilyen esetekben ezen izomerek és ssoivátok bármelyike alkalmazható a találmányban.
Az igy nyert (lel általános képlete vegyületek átalakítűntök sóikká, A sók ugyanazok lehetnek, amelyeket az (1) általános képletű vegyületeknél említettünk.
A találmány szerinti (1) általános képletű nitrogéntartalmö heterociklikus karboxamid-száx'mazékot vagy sóját tartalmazó antiviráiis szar által megcélozható vírusok közé tartoznak a. következők ί A-, B- és C-tÍpusü influenza vírusok, papilloma vírus, adenovírus, A~típusú hepatitis vírus, 3-tipusú hepatitis vírus, C-típusú hepatitis vírus, poliovirus, echovirus, Coxsackievírus, enterovirus, rhinovírus, rotavírus, Newcasfle-betegség vírus, mumpsz vírus, hólyagos szájüreggyulladás vírus és a japán encephalitis vírtis. A találmány szerinti entivirális szerek különösen nagyfokú hatékonyságot mutatnak, az influenza vírusokkal szemben.
A találmány szerinti (1) általános képleté nitrogéntartalmú
71.SS5/8S
ΙΑ
X ΦΦΦ
ΧΦΦ Λ heterociklikus karboxamíd-származékokat vagy sóikat hagyományosan ismert segédanyagokkal, hatásfokozőkkai és adalékanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményeket, például oldatokat, szuszpenz lókat, porokat, granulátumokat, finom granulátumokat, tablettákat, kapszulákat, szirupokat, elixireket, alkoholos készítményeket# pirulákat, toroköblögetóket, aeroszolokat, stb. kaphatunk. Esek a gyógyszerkészítmények beadhatók akár orálisan, akár nem orálisan, nevezetesen injekcióval, bőrön át, végbélen át, orron át, stb.
A találmány szerinti antivirális szer beadási módszere, dózisa és a beadás gyakorisága a beteg korától, testtömegétől és tüneteitől függően választható meg -helyesen. Felnőttnek általában 1-10 mg/kg mennyiségű nitrogéntartalmú heteroc.ikll.kus karboxami.d-0 -származék vagy sója adható be egyszerre vagy több adagban.
Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti (1) általános képletű nitrogéntartalmú heterociklikus karböxamdd-szármasékok vagy sóik antivirális hatását és oitotoxicitását.
Hinta: az (1) általános képletű, nitrogéntartalmú heterociklikus karboxamid-származékot vagy sóját dimetii-szulfoxidfean oldva 10 mg/ml ktmeen trációjá oldatot készítünk. Alkalmazáskor az oldatot táptalajjal előre meghatározott koncentrációra hígítjuk, és azután alkalmazzuk.
Az influenza vírus gazdasejtjeként MDCK sejtet (kutya vesesejt) alkalmaztunk, A. citotoxicitási tesztnél Verő sejtet (majom vesesejt) alkalmaztunk.
Táptalaj: Az HDCK sejt és Verő sejt szaporításánál és a Verő sejttel végzett oitotoxicitásl tesztnél, F'-MSM-et (Nissui ké♦ X <· >Χ< X szitmény) használtunk, amelyhez 10% borjú magzatszérumot adagoltunk .
Az antivirális hatás mérésekor E’-MEH-et (Aíssui készítmény) használtunk, amelyhez 1% marha szérumai bumint adagoltunk.
1. vizsgálati példa (laflu^aaa elleni hatás)
MDCA sejteket oltunk rá egy hatvájatos lemezre (Corning gyártmány} 5 x 10 sejt/vájat mennyiségben, ás éjszakán át tenyésztjük, 3S ’C-on, 5%-os széndioxid-levegő atmoszféra alatt. Azután a lemezen lévő tenyésztett MDCK sejteket szérum mentes táptalajjal hígított AáR/á/áé influenza vírussal kezeljük 200 FFü/ml koncentrációban, 0,5 ml/vájat mennyiségben egy érán át, hogy inokuiációt és adszorpciót érjünk el. Az inokuláció és adszorpció teljessé válása után, 0,6% Agár doble-t, 1% marha szérumaibumint, 3 pg/ml acatil-tripszint és előirt koncentrációban a vizsgálandó vegyületet tartalmazó E/-MEM táptalajt adunk a sejtekhez. Kielégítő koaguláció után a lemezt tetejével lefelé ferdít juk, és 3 napon át tenyésztjük. A tenyésztés befejeződése után sz elő sejteket 1% deutrai Red-del megfestjük. Utána a sejteket 10%-os formaiin-oldattai fixáljuk. Az agar táptalajt folyóvízzel eltávolítjuk. Ezek után megszámoljuk a plakkokat. A plakk gátlásának mértékét százalékban fejezzük ki a vizsgálandó vegyületet nem tartalmazd kontrol mintához viszonyítva.
Az eredményeket az 5. táblázatban ismertetjük, amelyben a vizsgáit vegyület száma ugyanaz, mint az 1-4. táblázatokban.
< táblázat
szám a hozráadott vizsgált vegyület koncentrációja (gg/ml) a gátlás mértéke (1)
1 1 91,9
2 100 32, 4
9 100 50,0
41 100 25,0
65 1 100
SS 100 39,2
67 100 35,2
65 100 39,8
84 100 *> <i £.* ,3 f
6? 100 85, 7
95 100 30, 5
129 100 28,0
1 39 100 49, 3
141 100 26, 8
145 100 36,8
154 100 23,0
155 10 35,5
156 100 36, 0
2. vizsgálati példa (citotaaikaa hatás) á vizsgálandó vegyületet előre meghatározott koncentrációban tartalmazó táptalajt adunk egy át vájatté lemezre (Corning gyártmány), 100 μΙ/vájat mennyiségben. Azután táptalajjal a Verő ?i..S3S/SS * V
X ΦΦ φφ
Φ.ΧΦΦ ΧΦΦ* * sejtek koncentrációját 2 χ 1Ο': sejt/ml~re állítjuk. Az oldatot. 100 μΐ/vajat mennyiségben adagoljuk a lemezre, és 37 *C~on tenyésztjük 5%-os széndioxid-levegő atmoszféra alatt 4 napon át. érnikor a tenyésztés befejeződik, az élé sejteket as XXT módszer szerint [lásd például; Cancer Research, 4 8, 4827-4833 (1988)] megszámoljak.
Eredményként azt kaptuk, hogy a 3~hidroxi-2-pirazi.n-katboxam.id {1. vegyület) sejtnövekedést 50%-kal gátló koncentrációja (1CS8) 250 ug/mi vagy több volt.
h következőkben ismertetjük a találmány szerinti vegyületeket a hivatkozási példák és a példák segítségével< A találmány oltalmi köre semmiképp sem korlátozódik ezekre a példákra.
áz eluensben a keverési arányok mindig térfogatban értendők.
Az oszlopkromatográíiánál alkalmazott hordozó Silíca Gél 3W-1273H volt (Fuji. Siller a Chemical Co.}, és a fordított fázisú oszlopkromatografiában hordozóként LC-SORB SR-B-öDS-t használtunk CChemco Co.},
A hivatkozási példákban és a példákban használt jelölés értlmesése.:
DbSO-d;m deutóráit dimetil-ssulioxid,
X, hivatkozási példa
A szakirodalomban leírt eljárás [J. Reterocyci, Chem., 34, 27 (1997}] szerint előállított 0,30 g l-hidroxi-z-pfrazin-karhonsavat szuszpendálunk 8 mi meti lén-di klór idhan. A sznszpenzlőhoz egymás után hozzáadunk 0,54 ml trietil-amint és 0,29 g giiein3S5/M φ φφ φφ φ χ φ φ Φ φ φ φ φ φ < φ φ χ φ χ Φ X-
-metii-észter-hidrokiorídot< A kapott elegyet 5 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten.. Lehűlés után as oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot fordított fázisú oszlopkromatográf'iával {eluens: víz) tisztítva 0,18 g metil-2--{[(3-hidrox.i™ -2-pirazinil) - karbon il]~amí no}-acetát et kapunk.
IR (KBr) esti 1750, 173S, 1885
ÖMR (DMSO-dg) S érték: 3,87 (3.8,s|, 4,12 {2S, d, J~8Hz), 7,708,30 Í2B, mj, 9,80-10,10 (IS, m), 13,10 <1H, brs)
2. hivatkozási példa
A szakirodalomban leírt eljárás [J. Am. Chem. Sec., 2798-2800 (1949)} szerint előálItott 17,00 g metil-8~htőm~3~amíno-2-pírazin-karboxilátot oldunk 100 ml tömény .kénsavban. A szuszpenzióhoz jégfürdő hőmérsékletén hozzáadunk 10,11 g nátrium-nitritet és 30 percen át kevertetjük. A. reakcióelegyet 320 ml metanolba öntjük, és vísszafolyató hűtő alatt melegítjük 5 órán át. A reakciőelegyet lehűtjük, és azután csökkentett nyomáson betöményítjük.. Az így kapott, maradékot hozzáadjuk 500 ml jeges víz és 800 ml kloroform elegyéhez, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist ezt követően nátrium-hidrogén-karbonát telitett vizes oldatával, vízzel és nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes magnézium-szuifátot szárítjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 8,30 g metil-8-bróm-.3-metoxi-2-pírazin-kartooxilátot kapunk.
IR (KBr) cm'5·: .1734 h'MR (CDCip Ó érték: 3,97 (3H, s), 4,06 ÓH, a) , 8,37 (1H, a)
3. hivatkozási példa
11,38 g m.etii“8~feróm~3-métoxí~2~p.irazin-karboxilátöt nitrogén n
·> « ·Ο· φνχχ. * * X *
> ·>· φ atmoszféra alatt feloldunk 227 ml toluolban. Az oldathoz egymás után hozzáadunk 10,32 g benzofenon-izdnt, 0,42 g trisz(dibenzilidén-aceton)-dipallédíumot, 0,86 g (S)-(-}-2,2'~.bisz (difenii.'-foszfincd -1, l'-binaftiit és 6,20 g nátrium-tere-batovidet. A kapott elegyet 1 órán át kevertetjük 60 öC~on. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szürletet oszlopkromatográfiával (eluens; toluol;etil-acetát - 20:1) tisztítjuk.. Az Így kapott olajos terméket feloldjuk 140 ml tét rahidrof uránban, hozzáadunk 7 ml 2 mol/ml sósavoldatot, és a kapott oldatot 15 percen át szobahómérsékleten kevertetjük, A kapott reakcióelegyet hozzáadjuk 200' el kloroform és 50 mi viz elegyéhez, és 1 mol/ml nátrium-hldrosid-oldatfal meglógositjuk, es a szerves fázist elválasztjuk, A szerves fázist nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és as oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, Az így kapott maradékot oszlopkrometográf iával (eluens; toluol jetii-acetát ::: 1:1) tisztítva
3,64 g metíi™-6~amino-3~metöxí--2~pirazín-ksrhöx.rlátot kapunk.
IR (KBr) cm'd 1716, 1670
NMR (DHS0~ás} Ó érték; 3,80 {3B, s), 3,82 (3H, s) , 7,20 (2H, brs), 7,77 (1H, s)
4. hivatkozási példa mi metanolban feloldunk 3,S0 g metil-6-amíno-3™metoni~ -2pirazin-karboxilátot. Ammóniagáz bevezetésével telítjük, az oldatot. Az oldatot 14 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert, így 3,1 g 6-azdno-3-.metoai~2-plrazin-karfeoxam.idot kapunk.
IR (KBr) cm5; 1684
NMR (DdSO-d,,) : 3.73 (3H, s), 5,37 <2H, brs), 7,30-7,75 (3.H, m)
H .«3VK8
Üt
S. hivatkozási példa 'Nitrogén atmoszféra alatt feloldunk 1,50 g 8-amino-3-metoxi-2~pirázin-karboxamidot 12 ml 70%-os pi.ridin~bid.rofiuoriában jeges hűtés mellett, Utána -50 *C-on hozzáadunk 0,7.1 g nátrium-nitrátét, és a kapott oldatot 1 érán át keverhetjük 10 °C-on> A kapott reakcióelegyet további 1 órán át keverhet jük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadjuk 50 ml jeges viz és 100 mi kloroform elegyét, és a kapott elegy fázisait szétválasztjuk, A szerves fázist nátrium-klorid telített vizes oldatával és státrium-hidrogén-ksrbonát telített vizes oldatával mossuk, és vízmentes magcézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 1,29 g 6-f luor-3-metoxi-2-pirazin-karboxamidot kapunk.
ÍR (KBr) cm’5·: 1706
PMR ÍDHSO-sh) : 3,05 (35, sl, 7,55-3,13 (25, m) , 8,39 (ÍR, d,
3-8,3 Hz)
6» hivatkozási példa
A szakirodalomban leirt eljárás (jn~A~S0~lö557S) szerint előáll i to 11 1,99 g me fii - 5 - am ί ηo - 3 ™me t o v i -2-p ira zin - ka rbo x i '1 á to t szuszpendálunk 100 ml metanolban. A kapott szuszpenziót -20 °G-on ammóniagáz bevezetésével telítjük ammóniával. Az igy kapott oldatot 95 °C-on 24 órán át hagyjuk reagálni egy zárt, rozsdamentes acél készülékben. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 1,57 g 5™amíno“3~metoxi~2-pirazin~karboxamidot kapunk,
IRí KBr) cm': 1854, 1637
NMR (DM3O~ds) Ő érték: 3,52 (3R, S), 7,00 (3H, hrs), 7,30 (1H, hrs), 7,43 (ÍR, s) n mss/ss
Λ ΦΦΦ ΧΦ * *
ΧΦΦφ ΦΦ
..ázTSű
Φ Φ X Φ X χ φ
ΦΦ Φ*φφ φφφφ Φ Φ*
7, hivatkozási példa nitrogén atmoszféra alatt feloldunk 0,5 g .5 - amino-3-matoxi-2-plrszin-karboxamidot 9 ml 70%-os piridin-hídrofluoridban •jeges hűtés mellett. Utána ~7Q eC-on hozzáadunk 0,23 g nátrium-nít·rltet, és a kapott oldatot. 30 porc alatt fel.meieg.itjük -10 ®C~ra. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük. 50 percen ét. Hozzáadjuk 30 ml. jeges víz és 100 ml kloroform elegyét, és a kapott elegy fázisait szétválasztjuk. A szerves fázist nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával (eluens: kloroform:metanol ~ 10:1) tisztítva 0,37 g S-fluor-l-metoxi-l™pi r a z .1 n - kar boxamidot kapunk.
IR (KSr) cm1: 1705 hMH (QdSO-dR δ érték: 3,94 (3H, s), 7,05 UH, brs), 7,85 Uh, brs), 8,12 (IH, d, J~8, 3 Hz)
A szakirodalomban leírt eljárás [u. bed. Chem., (1969), 12 (2), 205-287] szarint előállított 0,6 g metíI-6-bróm-3-hid.roxi-2-pirazín-karboxílátot szuszpendálunk. 3 ml metanolban. Utána hozzáadunk 6 ml 25%-os vizes ammónia-oldatot, és a kapott oldatot 17 órán át keverhetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegy pH-ját
3-ra állítjuk 6 moi/1 sósavoldat adagolásával, Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Oiizopropí1-étert és vizet adunk a maradékhoz, és szűrés után 0,33 g 6-hróm™ 3-hidroxi-2-pirazín-ka.rboxamidot kapunk.
? ·. sos/ss
IR (KBr) cm~l: 1700, 1665
MMR (DMSO~ds) ó érték: 7,50 (2.8, hrs) , 8,08 (18, s), 0,95 (IH, hrs)
A szakirodalomban leírt eljárás {J2-A-S4-79292} szerint előállított 0,5 g 3,5-dihidroxi-i,2,4~triazin~6-karhonsavat szuszpendáiünk. 10 mi dimetil-formemidhan. Ezután hozzáadunk 2,05 g K, N’-karboníi-diinddazolt, és a kapott oldatot € órán át kevertetjük: szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük., atamóniagázzal telítjük, és 15 percen át kevertetjük a fenti hőmérsékleten v A kivált kristályokat szűrőre gyűjtve 0,37 g 3,.5-dloxo-2 ,3,4,5-tetrshidro-l,2, 4-triazin-6-kar.boxam.idot kapunk.
I.R (KBr) om:b 1732, 1710, 1585, 1658
HMH (DMSO-dU 6 érték; 7,75 (1K, s), 7,97 (1H, s) , 12,20-12,80 (28, m)
0,5 g 3-hidroxi.-2~pirazin~karboxamidot szuszpendálunk 5 ml eeetaavaohidridhen. A kapott oldatot 1 őrén át kevertetjük 110 X-on. A kivált kristályokat szűrőre gyűjtve 0,5 g 5K~acetil~3“hidroxi-2-pirazin-karboxamidot kapunk.
ÍR (KBr) cafü 1725, 1695, 1655
NMR (DMSö-db S érték: 2,25 (3R, a), 7,53 (18, d, 0-4 Ez), 7,69 {18, d, J™4 Hz), 11,70 (IH, hrs)
4. példa
A szakirodalomban leírt eljárás (»J. Med. Chem., 285-287 (1969)] szerint előállított 0,25 g jsotil-0-kiör-3-hidroxi-2-pirazin-karboxilátót szuszpendálunk. 5 ml 25%-oa vizes ammóniaH ..-,3%/SS .·> >
φ oldatban. A szuszpenziót 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A. kivált kristályokat szűrőre gyűjtve 0,18 g 6~klőr~.3~ -h 1 dr oxi -2 -pl re z 1 n~ ka rboxamido t kapunk.
ÍR (KBr) cm'h 1052
őrs)
1,00 g 3-hidroxi-2-pirazín-karboxamidot szuszpendálunk 50 rü. tetrahidrofuránban. Utána egymást kővetően hozzáadunk 3,5 nd tríetri-amint és 1,67 ml benzol l-kloridot. A kapott oldatot 5 órán át kevertetjük 50 °C-on, majd lehűtjük. A kivált kristályokat szűrőre gyűjtjük. Az igy kapott kristályokat. 8 ml viz és 1 ml 1 mol/i sósavoldat elegyében szuszpendáljuk, 30 percen át. keverhetjük szobahőmérsékleten, és szűrőre gyűjtve 0,41 g N4~benaoil~3~ -hidroxí-2-plrázin-karboxamidót kapunk,
1R (R.B r) cm'Λ: 1 ’? 3 5
HMR (DMSO-dJ δ érték: 7,20-8,40 <7H, m), 12,00 (Ifí, fors)
A fentivel azonos eljárás szerint, állítunk elő P~{2,2- d i me t i 1 - prop ion i1) - 3 ~b i dr ox i - 2 ~ pl r a z i n - k a rb ο x am i do t.
ÍR (KBr) om'h 1725
NMR (hHSO-d,) Ó érték: 1,21 (OK, s), 7,45 pH, d, ü-2 Hz), 7,95 (IH, d, o-2 Hz), 14,80 (IB, brp
A szakirodalomban leírt eljárás [bűz. 31 Med. Chem,, 15 (2), 157-153 (1930)] szerint előállított 0,05 g 3~metoxi~2~pirazín-

Claims (7)

    -karboxamid-i-oridot feloldunk 0,5 mi 47%-os vizes hidrogén-brosüd-oldatfoan. Az oldatot 2 érán át kevertetjük 45 “C-on, A •<u .sos/ms x-x -χχ Λ $· Φ φ ΦΦ * * * Φ Φ* kivált kristályokat szűrőre gyűjtjük, és egymás után etanollal és dietil-éterrel mossuk, így 0,03 g 3-hidroxi-2-pirazin.“karboxamid~4~oxidot kapunk. ÍR (KBr) cm'U 16SS NME. (DMSO-dJ 8 érték: 7, IS (Xfí, d, Sz), 7,36 {Ifí, d, J««6 Hr), 7,70 UH, brs), 7,95 UH, brs), 10,7 5 (1H, brs). 0, IS g metil-2~{[(3-hidro.xi-2-pirazini.l)-karbon.il]-amino}-acetátot szuszpendálunk 4 mi metanolban. A szuszpenziót arrnnóniagáz bevezetésével 30 perc alatt telítjük jeges hűtés, mellett, A kapott elegyet 1 órán át a fenti hőmérsékleten, utána 15 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson iepároljuk. Az igy kapott maradékot feloldjuk 4 ml viz és 1 ml metanol elegyében. A kapott oldathoz hozzáadunk ö,S mi. 1 mol/i sósavoldatot. A kivált kristályokat szűrőre gyűjtve 0,16 g U~ (2-amlno-2“Oxoetii) -.3'“h.ídroxí-2“pírazin-karboxamidot kapunk. ÍR (KSr) cm U 1675 NME <BMSQ~d{;) S érték: 3,90 UH, d, o-S Hz), 7,10 UH, brs), 7,40 UH, brs), 7,60-8,40 (2H, m), 9,50 (1H, brs), 13,0 U-K, brs). Nitrogén atmoszféra alatt 1,51 g nátrium-jodidot feloldunk 22 ml acetonitrilben. Utána hozzáadunk 1,10 g trimetil-sziiil-kloridot. A kapott oldatot 20 percen át kevertetjük. szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 5,43 g g~f.luor--3-.metox.i-2-pira.zin-karboxamidot. Δ kapott oldatot 18 érán ót kevertetjük a fentivel azonos hőmérsékleten. Ezután 10 ml víz és 200 ml kloroform elegyét adjuk a reakcióelegyhez, és a fázisokat elválasztjuk. Az ; : .«í5/s:s Φ φφφ φ'φ ΦΦ *ΧΦΦ φ φ φ * * φ ΦΦ ΦΦΧΦ ΧΦΦΦ Így kapott szerves fázist egymás után mossuk nátriuni-tiossulfát
  1. (1-6 szénatomos alkil) -araiso-csepert;
    {1-6 szénatomos alkoxi)-karbon11-csoport; merkaptocsoport;
    helyettesítetlen vagy egy vagy több fenll- vagy naftiioaoporttal helyettesített (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport; feni.1- vagy naftilosoport;
    fenozi- vagy naftii-oxi-csopcrt; f a n i 1 -1 i o - vagy na f. t i 1 -1 i o - c s opo r t; fenii-amiro- vagy naitil-amino-csoport;
    cianocsoport; nitrocsoport;
    helyettesitstlén vagy egy vagy több 3-5 szénatomos ? i asnszmssjavnis-s!' φ φ aoilosoporttal helyettesített amínooaoport;
    (1-6 sxénatomos alkoxi)-csoport;
    1, Az (1; általános képletű nitrogéntartalmú heterociklusos karboxamid-származékok - amely képletben
    A gyűrű jelentése adott esetben legalább egy csoporttal srabsztitaálé pirazin-, pirisúdie-, plrldazln- vagy triazlngyűrű, ahol a gyűrűt szubsztíteáié legalább egy csoportot az alábbi szubsztituensek csoportjából választjuk ki:
    ha rogena tóm;
    helyetteaiteilen vagy egy vagy több hiczozzi-, alkoxi-, alkiltio-, aril-, amino- vagy aikii-ao.ico-cscporttal helyettesített alki lesöpört;
    hal egén-alkil-csoport; alkeni lesöpört; cikloalki1csoport; hidroxilesöpört; alkoxi csoport; ο í k ioa1kox ic sopo r t; a 1koxi-ka rboni1-csoport;
    merkeptocsoport;
    helyettesítőt len vagy egy vagy több árucsoporttá! helyettesített alkil-tio-ceoport;
    arii csoport;
    φ φ φ φφ* arii-oxí-ceoporf; a r ί 1 -t i ο - c ο ο ρ ο r t; ar 11-amino-csoport; eianocsoporf; rdtroosoport?
    helyettesitefleh vagy egy vagy több acilcsoporttal helyettesített aminocsoport; alklI-ami.no~csoport; eikloaikil-amino-csoport;
    acilesöpört; hidráéinoesoport;
    karboxilesöpört ka r bamo i1c sopor t;
    o ·· ka r P amo 11 - c s ορ o r t; a 1ki1-karbaaoi1-csoport és heterociklusos csoportok;
    R5· jelentése 0 vagy HO-csoport;
    ;V jelentése hidrogénatom, acilcsoport vagy egy helyetteslteflon vagy hel yettesi tett karbamcll-alkil- vagy karboxi-alkil-csoport; és a szaggatott vonal egyes vagy kettős kötést jelent; ahol ah szubsztituens karbamoil-alkil- vagy karboxi-a1kil-csopotjal adott oaetben legalább egy, az alábbi csoportból választott, szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek: halogenatom;
    helyetteeitetlen vagy egy vagy több hidroxil-, alkoxi-, aikil~tio~, aril~, amino- vagy alkil-amlno-osoporttal helyettesített alkilcsoport;
    n sveseoyava-íij haicgéc-aikii-csoport; alkenilcsoport; cikloalkilcsoport; hidroxilcsoport; alkoxicsoport; ciklcaikcxicsopcrt; alk oxí-ka rhoni1-osoport.; merkaptocsoport;
    heiyettesitetien vagy egy vagy több arílosoporttal helyettesített. árki1-tio-csoport; arilcsoport; ári 1-oxi-csoport;
    aril-tío-csoport; arii-amino-csoport; cianocsoport;
    nitrocsoport;
    heiyettositetion vagy egy vagy több acilcsoporttal helyettesített amnocsoport; árkiI-amino-csoport; g i k1oa1k1.1-ami ηo-csoport;
    ac r i.c so port;
    hídrazinoo'soport;
    karboxilesöpört;
    karbamcilesöpört;
    t. i o - ka r b amo i 1 - c s op o r t; a 1 k i 1 - ka r bamo i 1 ~ c' s opo rt és heterociklusos csoportok -- vagy esek egy sója a terápiában vagy a megelőzésben való felhasználásra, h hz 1. igénypont szerinti heterociklusos karboxamidszár- mazékok, ©hol az A. gyűrő jelentése adott esetden az 1. igénypont szerint szubsztituált pirazin-, piriaúdin- vény triazingyőrü.
  2. 2-5 sxénatomos acilesöpört; hidrazinocsoport;
    karboxilesöpört; karbamoilcsoport; fcro-karbamoil-csoport ?
    (l-δ szénatomos· alkil)-katbamoH-csoport és
  3. (3-6 szénatomos cikloalkil}-amino-ceoport;
    (3-6 szénatomos clkioalkcxí)-csoport;
    (3-6 azsnatomos cikloaikil)-csoport;
    hldroxilesöpört;
    (3-6 sxénetomos alkenil)-csoport;
    3, A 2. igénypont szerinti heterociklusos kerboxsnidszarmazékok, ©hol ©z X gyűrő, jelentess adott esetben az 1« Igénypont szerint szubsztituált pirazingyürtL
    ..3-d'UU·
    Φ- £,. ·> ., *•4 χ * s<
    * Φ ·φ > * ή, ·> ' φ *·,· ψ ,
    ΙΕ (KBr) om'U 1695, 1680, 1665
    NME (DMSO-dg) δ érték: 2,83 (2H, d, US Hz), 4,50-5,00 UH, m), 7,60-8,05 Un, h0, 3,95 UH, d, U=9 Ha), 12,90 UH, éra),
    0,42 g L-alanil-L-aianxn-trifluor-acetátöt feloldunk. 5 ml óimétii-szolfoxidban. Az oldathoz egymást követően hozzáadunk 1,07 ml trietiI-amint és 0,71 g metxl-3-hi.droxi~2-pirazxn-ka.rhoKilátót, azután 17 órán át kevertetjük 40 0C-on. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az így kapott maradékhoz 2 ml vizet adunk, A. kivált terméket szűrőre gyűjtjük, és oszlopkromatog.ráfiával (eluens: kiorofo.rm:metanol — 30 U) tisztítják, így 0,035 g (28) -2-[ (US) -2~{({3~oxo~3,4~díhxdro~2-pxrazinxl) ~ ka rb ο σ', i 1] - am i n o) -pr op i ok i 1) - a mi no] - p r op i on s av a fc kap u n k„
    ÍR (KBr) om-1: 1555, 1575, 1655
    NME (EMSO-d,) δ érték: 1,28 UH, d, >>? Hz), 1,32 (3H, d, 0-7
    Hz), 3,95-4,95 (2H, m), 5,1 (2H, brs) , 7,71 UH, d, d-3 Hz),
    7,87 UH, d, J-3 Hz), 5,32 UH, d, 0-7, Hz), 0,9 UH, brs)
    Az U) általános képletű, nitrogéntartalmú, heterociklikus karboxamid-származékot vagy sóját tartalmaké antivirális szer hasznos a vírus fertőzések és különösen az influenza vírus fertőzések megelőzésére és kezelésére.
  4. 4-, 5- vagy δ-tagú gyűrűket vagy esetből álló kondenzált gyűrűket tartalmazó heterociklusos csoportok, amely heterociklusos csoportokat a következő csoportok közül választjuk ki; oxetan.il-, tfefenil-, azefcrdinil-, furil-, pirrolil-, tienil-, oxazolil-, izoxazolil-, imidazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirroiidinii-, bensofuranilbeesőtiazolii-, pirioil-, kinoiii-, pirimidinil-, és morfoilniicsoport — vagy ezek sói,
    4, Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti heterociklusos karboxaad.dszármazékot tartalmazó antivirális szer, ahol a. virus influenza vírus, papilloma vírus, adenovírus, A-tipusű hepatitis vírus, B~típusú hepatitis vírus, C-tipusn hepatitis vírus, poliovirua, echovírus, Coxsackie vírus, enterovirus, rhinovirus, rotavírus, bevcastie-betagség varos, mumpsz vírus, hólyagos szájüreggyulladás vírus vagy japán encephalitis vírus,
    4,00 g 3-hídroxí~2-pira2in-karhoxamidot szuszpendálunk 24 mi tömény kénsavban. A szuszpensióhoz jeges hűtés közben hozzáadunk 3,09 g kálium-nitrátot. A kapott elegyet 3 órán· át kevertetjük 40 °C-on. A reakcióelegyet beleöntjük 240 ml vízbe, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Az igy kapott kristályokat 80 ml vízben szuszpendáljuk, és visszafolyató hűtő alatt melegítjük 30 percen át. Lehűtés után a kristályokat szűrőre gyűjtve 2,45 g 3~hídxoxí~S-'nítrö“2“plrazin~karböxamidüt kapunk.
    IR (KBr) oa'h HŐS, 1635, 1655
    WR (uMSO-dé § érték: 8,10 (18, forsj , 8,30 (.IH, brs), 8,06 (IH, s> . 10. példa
    0,5 g 2-ámino-malonamidot szuszpendálunk 2,0 ml vízben. Jeges hűtés közben 0,43 g etil-glíoxaiátot adunk a szu.szpenzióhoz, amelyet azután 40 percen ét keverhettük. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk. 0,85 ml 5 mol/l nátrium-hidroxid-olhatot, és azután 40 percen át kevertetjük a fentivel azonos hőmérsékleten. A reakoióeiegy pH-ját 12~rs állítjuk 1 mol/i nátrium-hidroxíd-oldat
    Ah
    ΧΦΦΦ -X* X* ΦχΦφ Φφ χ φ χ χ φ <i· φ »
    Φ Φ * ΦΦΦ
    ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ
    ΦΦ φΦΦφ ΦΦΦΦ X X* adagolásával, és ismét oldatba visszük. Az oldat pH-ját ezután 2~re állítjuk 6 mol/1 sósavoldat adagolásával. A kivált kristályokat szűréstől összegyűjtjük, egymás után mossuk vízzel és 50 %-os (tömeg/tömeg) etanolial és igy 0,15 g 3, 5-dihidtoxi-.2-pirazi.n~ -karboxamídot kapunk.
    ÍR (KBr) cm'A 166Ü
    NMR CDjÖ) δ érték: 6,37 (1.H, s)
    11. példa
    0,65 ml dletii-z-oxo-malonátot és 0,5 g 2-amíno-maionamidot szuszpendálunk 2,0 m.l vízben. Jeges hűtés közben, hozzáadunk 0,85 ml 5 moi/i nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot <0 percen át kevertetjük. Azután az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,35 ml 5 moi/l nátrium~hidroxid~oiáatot,és további 30 percen át kevertetjük. Etanolt adunk a reakcióelegyhez, és a. csapadékot szűrére gyűjtve 0,24 g 3, 5-dihidroxi-6- {etoxi-karbon! 1) -2-pi.razin-karboxamido t kapunk.
    ÍR (KBr) cm1: 1555, 1735
    NMR (D2O) δ érték; 1,17 (3K, t, J-7 Hz), 4,15 (2H, q, o=*7 Hz)
    0,13 g 3, 5~dihidzoRi~5~ (etoxi~karbon.il) -2-pirazin-karboxamídot szuszpendálunk 1,0 ml vis és 1,0 mi etanol. elegyében. Szobahőmérsékleten 0,34 ml 5 mol/'i nátrium-hidroxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz, amelyet azután 16 érán át kevertetönk. A reakniéeiegy pH-ját 2-re állítjuk 1 mol/1 sósavaidat adagolásával. A kivált kristályokat szűrőre gyűjtjük, és viszel mossuk, igy 0,07 g 3,5“dibidroxi“6“karboxi“2“pirezin~karboxamidot kapunk.
    ÍR (KBr; cm''5': 1650 >. .«esne .ad' of
    Φ.φ·φφ φ·*>· -xx ί*** φφ φ * X Φ Φ Φ Φ *
    X Φ Φ V X φ
    Φ Φ * Φ Φ -X φ
    Φφ ΦχίΧφ *φ*φ Φ xtf
    Nitrogén atmoszféra alatt 0,09 g 5-f.luor-S-metoxi-S-plrazin™ -karboxamidot szuszpendálunk 3,6 ml acetonitrilben. Utána egymást követően 0,16 g nátrium-jodiőot és 0,31 g klór-trimetil-szilért adunk a szuszpenziöhoz, amelyet azután 20 órán át kevertetünk ssöbahőxsérséfcietan. Ezután 2 ml vizet ős 40 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez/ és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után mossuk magnézium-tioszulfát 5%-os (tömeg/tömeg) vizes oldatával és nátrium-klorid telített vizes oldatával, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot osziopkromatográfiával (eluens; kloroform) tisztítva 0,01 g 5-fluor-3~hidroxi'2-pirazin~kazfooxamidof kapunk.
    ÍR (KBr) csőd 1670
    O (CDCi.;) § érték: 5,80 UH, s), 7,45 <IH, brs), 7,93 (IB, d, J—?, 8 Hz), 12,93 <1B, s) ,
    A szakirodalomban leírt eljárás (0. Am, Chem. Soc., (1956), 78, 1258-1259) szerint előállított 0,1 g 5-oxo-3-tioxO-2,3,9,5-tezrahldro-l, 2,4-triazin-ú-karboxálátot szuszpendálunk 5 ml etanolban. Szobahőmérsékleten 30 percen át ammcniagázt vezetve az oldatba telítjük. Az oldatot állni hagyjak IS órán át ugyanezen a hőmérsékleten, a kapott kristályokat szűrőre gyűjtjük. Az igy őszszegyüitótt kristályokat 3x5 mi etanollal mosva 0,05 g a-oxe-3-tioxc-2, 3, 4, 5™tetrahidro-1,2,4-triazin~6~karboxamidot kapunk.
    IR (KBr) cár :3.654
    NMR. (DMSO-d/ § érték; 3,30 (in, brs)
    71,355/88
    X «
    X φ **♦ ,Μ'Κ ν«.φφ X··· * * * φ φ * φ φ φ* φ*φφ
    A szakirodalomban leírt eljárás <W0 93/136549} szerint állítunk elő ú-oxo-lz S-dihidro-S-píri-mídin-karboxamidot.
    16, példa
    WAWAWMMWA%WrtW,AWrt\
    A szakirodalomban leire eljárás [Chemisohe Seriehte, 97, 3349-3353 Π9641] szerint állítunk elő 3-oxo-2,3-dididre--4-pi.ridazin-karboxamidot.
    17. példa
    VV.-»VW»VVVVV^>3^VVXVWWrtVWW.
    0,06 g etíi-5~oxo~4,5-díhidro-l> 2,4-triazín-6—karboxilátot feloldunk 5 ml etanolban. Az oldatot 10 ’C-on, 20 perc alatt telítjük amménlagás bevezetésével. Az oldatot 15 érán át állni hagyjak szobahőmérsékleten, ás a kapott kristályokat szűrőre gyűjtjük. Az így kapott kristályokat egymás után 2 x 2 ml etanollai és azután 2 χ 1 ml metanollal mosva 0,03 g 5-oxo-4,5-dlhidro-1,2,4-tríazín-6~karboxamidot kapunk.
    ÍR (KBrl cm'H 1654
    NMR (DMSO~d,j δ érték: 3,60 (IH, brs), 7,44 (IH, brs) , 3,39 (IH, s), 9,74 (IH, brs)
    0,4 g metil-3-h.idroxí~2-pi.razin-ksrboxílátot feloldunk 9 mi dimetil-saulfoxidban. Ezután egymás után 0,27 g b-aszparagínsavat és 0,35 ml trietil-amint adunk az oldathoz, amelyet azután 6 órán át kevertetünk 60 *C~on.» A kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk, és a szűr letet csökkentett nyomáson betöményitjük. A kapott maradékhoz 2 mi vizet és 0,2 ml metanolt adunk. A képződött csapadékot szűrőre gyűjtve 2,02 g (2S> -2™([(3-oxo-3,4-dlhídro-2 -pi ra zi η 11} -karhoni 1 j~amino} -borostyánkésavat kapun k,
  5. 5, A 4. igénypont szerinti antivirális szer, ahol a vírus influenza vírus,
    8. Az {la; általános képletű nitrogéntartalmú heterooikiusós karboxamidszármazékok amely képletben az
    A*' gyűrű jelentése haiogénaroarrai, hidrox lesepert tai vagy oxidoosoporttai szubsztituált pirazingyűrü;
    R: jelentése 0 vagy HO-csoport;
    Ib jelentése hidrogénatom, 2-5 szénatomos aoiiosoport vagy karbamoil-{1-5 szénatomos alkil)- vagy karboxi-;l-5 szénatomos alkil)-csoport' és φ φ a szaggatott vonal jelentése agyas kötés vagy kettős kötés? ahol R szubsztituens karbamoil- (1-6 szénatomos alkil)- vagy karboxi--(1--6 szén-atomos alkil) -osopctjaí adott esetbe?·! legalább agy, az alábbi csoportból választott, sznbsztítaenssei helyettesítettek lehetnek:
    balog ena tóm.;
    helyettesítetlen vagy egy vagy több hidroxil-, 1-6 azénatomos alkoxi-, (1~6 szénatomos alkil) >tio~, feni!-, naftil-, aminovagy (1-6 szénatomom; alkil)-amino-csoporttai helyettesített
    Ι-é szénatomon alkil)-csoport;
    halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport?
    5%-os vizes oldatéval és nátrium-klorid telített vizes oldatával, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ispároljuk.
  6. Az .így kapott maradékot osziopkromatográfiával (eluens: hexán;etil-acetát - 2:1> tisztítva 0,06 g 6-fluor~3~hidroxi-2~pirazi.n~karboxam.idöt kapunk.
    IR (KBr) cm’1: 1685, 1370, 1656
    NMR (C.OCi3) : 5,40-7,00 (2H, ej, 8,31 (IH, d, »> 7,82 Hz}, 12,3.3 (Id, Sí
  7. 7, á 6, igénypont szerinti nitrogéntartalmú, hafce.rooiklusosus karboxamidssármazékok, ahol as
    A' gyűrű jelentése halogénélommal szubsztituált pirazlngyűrü; és ;ő jelöntése hidrogénatom,
    S, hű, igénypont szerinti alábbi vegyületek: δ-fIuor~3~hiároxi™2~pirazin~karboxnmid vagy ennek sói, f-n < λ · ·» c & meghatalmazott;
    'X....
HU0103453A 1998-08-20 1999-08-18 Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents containing them HU227475B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25044198 1998-08-20
JP14592299 1999-05-26
PCT/JP1999/004429 WO2000010569A1 (fr) 1998-08-20 1999-08-18 Derives heterocycliques azotes de carboxamide ou certains de leurs sels et antiviraux les contenant les deux

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0103453A2 HUP0103453A2 (hu) 2002-01-28
HUP0103453A3 HUP0103453A3 (en) 2002-11-28
HU227475B1 true HU227475B1 (en) 2011-07-28

Family

ID=26476908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103453A HU227475B1 (en) 1998-08-20 1999-08-18 Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents containing them

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6787544B2 (hu)
EP (1) EP1112743B1 (hu)
JP (1) JP3453362B2 (hu)
KR (1) KR100585240B1 (hu)
CN (2) CN1154493C (hu)
AT (1) ATE376418T1 (hu)
AU (1) AU756635B2 (hu)
BR (1) BRPI9913097B8 (hu)
CA (1) CA2339272C (hu)
CY (1) CY1107001T1 (hu)
CZ (1) CZ301763B6 (hu)
DE (1) DE69937405T2 (hu)
DK (1) DK1112743T3 (hu)
ES (1) ES2296399T3 (hu)
HU (1) HU227475B1 (hu)
ID (1) ID28806A (hu)
IL (1) IL141150A (hu)
MX (1) MXPA01001843A (hu)
NO (1) NO321026B1 (hu)
NZ (1) NZ509748A (hu)
PL (1) PL200955B1 (hu)
PT (1) PT1112743E (hu)
RU (1) RU2224520C2 (hu)
TR (1) TR200100574T2 (hu)
WO (1) WO2000010569A1 (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1256588E (pt) * 2000-02-16 2005-05-31 Toyama Chemical Co Ltd Derivados de pirazina originais ou os seus sais, preparacoes farmaceuticas, contendo os derivados ou os seus sais e produtos intermedios para a preparacao de ambos
CA2456292A1 (en) * 2001-08-14 2003-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel virus growth inhibitor and/or virucidal method, and novel pyrazine nucleotide or pirazine nucleoside analog
JP4351053B2 (ja) 2001-10-26 2009-10-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド系ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
UA77454C2 (en) 2001-10-26 2006-12-15 N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase
JP4200758B2 (ja) * 2002-12-26 2008-12-24 株式会社日立ハイテクノロジーズ パネルの樹脂塗布方法、ディスプレイ用パネルの製造方法及び樹脂塗布装置
US20050119704A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Peters Nicholas S. Control of cardiac arrhythmias by modification of neuronal conduction within fat pads of the heart
TWI355894B (en) * 2003-12-19 2012-01-11 Du Pont Herbicidal pyrimidines
CN1560035A (zh) * 2004-03-12 2005-01-05 沈阳药科大学 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
KR100700676B1 (ko) * 2005-06-24 2007-03-28 (주) 비엔씨바이오팜 6―（4―치환된―아닐리노）피리미딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
WO2007139081A1 (ja) * 2006-05-31 2007-12-06 Toyama Chemical Co., Ltd. イノシシ科動物またはヒツジ用抗***ウイルス剤およびイノシシ科動物またはヒツジの***の予防または治療方法
CN101610772B (zh) * 2007-02-16 2013-01-16 富山化学工业株式会社 包含吡嗪衍生物的药物组合物和使用吡嗪衍生物的联合用药的方法
CN101289455B (zh) * 2007-04-17 2010-11-10 靳广毅 一种抗流感病毒前体药及其应用
ES2429689T3 (es) 2009-03-13 2013-11-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Tableta y polvo granulado que contienen 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida
JP5739618B2 (ja) * 2009-03-18 2015-06-24 富山化学工業株式会社 ３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの製造法
SG189161A1 (en) 2010-09-30 2013-05-31 Toyama Chemical Co Ltd Sodium salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide
JP5936546B2 (ja) 2010-09-30 2016-06-22 富山化学工業株式会社 ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩
BR112013011418B1 (pt) * 2010-11-12 2021-03-16 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd Derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol, métodos para a produção de um derivado de pirazino [2,3-d]isoxazol e compostos
CN102846617B (zh) * 2011-07-01 2016-01-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3－(丁基氧基)－2－吡嗪甲酰氨的制备方法和用途
WO2013004141A1 (zh) * 2011-07-01 2013-01-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3－烷氧基取代－2－吡嗪甲酰氨类化合物及其用途
CN102617491B (zh) * 2011-07-01 2015-05-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
WO2013004092A1 (zh) * 2011-07-01 2013-01-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
CN102603658B (zh) * 2011-10-18 2014-04-30 山东齐都药业有限公司 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
CN102603657B (zh) * 2011-10-18 2015-02-04 山东齐都药业有限公司 6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
TW201348214A (zh) * 2012-04-26 2013-12-01 Toyama Chemical Co Ltd 氘化含氮雜環羧醯胺衍生物
WO2013180149A1 (ja) * 2012-05-30 2013-12-05 富山化学工業株式会社 重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩
FR3000490B1 (fr) * 2012-12-27 2015-03-13 Anaconda Pharma Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome
WO2016120301A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of ebola virus disease
CN106588786B (zh) * 2015-10-14 2019-03-08 山东省药学科学院 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法
CN105687152B (zh) * 2016-03-22 2020-04-07 山东齐都药业有限公司 一种法匹拉韦快速释放药物制剂及制备方法
CN106083745B (zh) * 2016-08-15 2018-08-21 山东百诺医药股份有限公司 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的合成方法
CN107226794A (zh) * 2017-07-17 2017-10-03 郑州大学 一种法匹拉韦的合成方法
CN111556752A (zh) 2017-12-28 2020-08-18 富士胶片富山化学株式会社 冻干制剂的制造方法
JP7369143B2 (ja) 2018-12-25 2023-10-25 富士フイルム富山化学株式会社 ピラジン誘導体と細胞内におけるピラジン誘導体リボース三リン酸体の量を増加させる化合物とを組み合わせてなるｒｎａウイルス感染症治療剤
EP4129291A4 (en) 2020-03-30 2024-04-10 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. CORONAVIRUS INFECTION TREATMENT MEDICATION
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN112300083B (zh) * 2020-04-20 2021-08-03 常州制药厂有限公司 一种法匹拉韦的制备方法
CN113563273B (zh) * 2020-04-28 2023-12-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种抗病毒的吡嗪酰胺衍生物及其制备方法
EP4144353A1 (en) 2020-04-30 2023-03-08 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Coronavirus infection therapeutic agent formed through combination of pyrazine derivative and another coronavirus infection therapeutic drug
RU2744429C1 (ru) * 2020-05-02 2021-03-09 Андрей Александрович Иващенко Противо-РНК вирусное, в том числе противокоронавирусное средство - замещенный хиноксалин, фармацевтическая композиция и применения
RU2731932C1 (ru) 2020-05-07 2020-09-09 Общество с ограниченной ответственностью "Кромис" (ООО "Кромис") Противо-COVID-19 (SARS-CoV-2) вирусная фармацевтическая композиция
WO2021241613A1 (ja) 2020-05-27 2021-12-02 富士フイルム富山化学株式会社 ピラジン誘導体とチオプリン誘導体を組み合わせてなるｒｎａウイルス感染症治療剤
CN111704582B (zh) * 2020-06-23 2021-06-11 杭州煌森生物科技有限公司 一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法
WO2022131112A1 (ja) 2020-12-18 2022-06-23 富士フイルム富山化学株式会社 医薬組成物
EP4265253A1 (en) 2020-12-18 2023-10-25 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
WO2022215616A1 (ja) 2021-04-08 2022-10-13 富士フイルム富山化学株式会社 コロナウイルス感染症治療剤
WO2022239823A1 (ja) 2021-05-14 2022-11-17 富士フイルム富山化学株式会社 新型コロナウイルスの変異ウイルスに対する感染症治療剤
JPWO2023008530A1 (hu) 2021-07-30 2023-02-02

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472848A (en) * 1966-11-17 1969-10-14 Merck & Co Inc 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
US3631036A (en) * 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 5-amino-2 6-substituted-7h-pyrrolo(2 3-d) pyrimidines and related compounds
US3745161A (en) * 1970-04-20 1973-07-10 Merck & Co Inc Phenyl-hydroxy-pyrazine carboxylic acids and derivatives
US4661145A (en) * 1977-03-10 1987-04-28 Rohm And Haas Company Plant growth regulating 1-aryl-1,4-dihydro-4-oxo(thio)-pyridazines
JPS5620576A (en) * 1979-07-27 1981-02-26 Nippon Soda Co Ltd Pyrimidine derivative and selective herbicide
CA1138872A (en) * 1979-07-30 1983-01-04 Rohm And Haas Company Process for the preparation of 1-aryl-1,4- dihydro-4-oxopyridazine-3-carboxamides
US4545810A (en) * 1980-08-07 1985-10-08 Sds Biotech Corporation Herbicidal and plant growth regulant diphenylpyridazinones
US4404203A (en) * 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4565814A (en) * 1983-01-28 1986-01-21 Sanofi Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions
CA2067663A1 (en) * 1991-05-01 1992-11-02 Hitoshi Tone Pyrazine derivatives
FR2705344B1 (fr) 1993-05-17 1995-06-30 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
US5597823A (en) * 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
JPH09216883A (ja) * 1996-02-09 1997-08-19 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン化合物および該化合物を含有する医薬
ATE213495T1 (de) * 1996-09-16 2002-03-15 Du Pont Pharm Co Eine resorbierbare röntgenopake markierung enthaltendes chirurgisches implantat und verfahren zum verriegeln desselben in einem körper

Also Published As

Publication number Publication date
US6787544B2 (en) 2004-09-07
KR100585240B1 (ko) 2006-06-01
BRPI9913097B8 (pt) 2021-05-25
NO20010836D0 (no) 2001-02-19
IL141150A (en) 2005-08-31
HUP0103453A3 (en) 2002-11-28
DK1112743T3 (da) 2007-11-26
KR20010072351A (ko) 2001-07-31
CN1275947C (zh) 2006-09-20
NO20010836L (no) 2001-04-18
TR200100574T2 (tr) 2001-07-23
CN1154493C (zh) 2004-06-23
WO2000010569A1 (fr) 2000-03-02
PT1112743E (pt) 2008-01-14
EP1112743A1 (en) 2001-07-04
EP1112743B1 (en) 2007-10-24
CA2339272A1 (en) 2000-03-02
MXPA01001843A (es) 2002-04-08
PL346172A1 (en) 2002-01-28
NO321026B1 (no) 2006-02-27
IL141150A0 (en) 2002-02-10
CN1539828A (zh) 2004-10-27
RU2224520C2 (ru) 2004-02-27
BR9913097A (pt) 2001-09-25
BR9913097B1 (pt) 2013-11-12
HUP0103453A2 (hu) 2002-01-28
AU756635B2 (en) 2003-01-16
CY1107001T1 (el) 2012-09-26
NZ509748A (en) 2003-01-31
AU5300499A (en) 2000-03-14
DE69937405D1 (de) 2007-12-06
DE69937405T2 (de) 2008-02-14
US20020013316A1 (en) 2002-01-31
CZ301763B6 (cs) 2010-06-16
ATE376418T1 (de) 2007-11-15
JP3453362B2 (ja) 2003-10-06
EP1112743A4 (en) 2005-07-06
CZ2001617A3 (cs) 2001-09-12
CN1313768A (zh) 2001-09-19
USRE43748E1 (en) 2012-10-16
ID28806A (id) 2001-07-05
PL200955B1 (pl) 2009-02-27
ES2296399T3 (es) 2008-04-16
CA2339272C (en) 2008-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227475B1 (en) Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents containing them
EP4400502A2 (en) Triazine derivatives having virus replication inhibitory activity and pharmaceutical composition comprising the same
CN107835813B (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-2-酮类化合物
US10479793B2 (en) Imidazopyridazine compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
JP5031564B2 (ja) Ｈｉｖ抑制１，２，４−トリアジン−６−オン誘導体
AU2010214356B2 (en) Novel triazine derivative and pharmaceutical composition containing same
EP2401272B1 (en) Amorphous salt of a macrocyclic inhibitor of hcv
US8093245B2 (en) 4-amino-1H-pyrimidin-2-one based compounds, compositions comprising them and methods of their use
CA2952541A1 (en) Pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EP2406263B1 (fr) Derivés de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en thérapeutique
US20220267295A1 (en) Crystalline forms of somatostatin modulators
FI96860B (fi) Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi
US20170239225A1 (en) Combination therapies for treatment of spinal muscular atrophy
JPH0559119B2 (hu)
HUT64553A (en) A process for preparing anti-viral and anti-tumouric 2&#39;-desoxi-2&#39;,2&#39;-difluorine-(2,6,8-substituted)-purine-nucleosides and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient
JP2018538355A (ja) ベンズアミド誘導体
US20070015799A1 (en) Glyoxalase inhibitors
KR20170004998A (ko) 피라진 유도체
WO2003030905A1 (fr) Inhibiteur de la dihydroorotate deshydrogenase
US20200308103A1 (en) Novel crystals of hydroxamic acid derivative, production method thereof, and pharmaceutical composition
US20210221812A1 (en) MATRINE a-KETOAMINE COMPOUNDS, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
ZA200101101B (en) Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives of salts thereof and antiviral agents containing both.
KR20000020792A (ko) 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체