HU227475B1 - Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents containing them - Google Patents
Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU227475B1 HU227475B1 HU0103453A HUP0103453A HU227475B1 HU 227475 B1 HU227475 B1 HU 227475B1 HU 0103453 A HU0103453 A HU 0103453A HU P0103453 A HUP0103453 A HU P0103453A HU 227475 B1 HU227475 B1 HU 227475B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- substituted
- added
- alkyl
- solution
- brs
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 24
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 title claims description 8
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title claims description 8
- -1 Carboxamide iodide Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical class [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 claims description 3
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 claims description 2
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 2
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 2
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 claims description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 claims description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UDQBGYOCBCPYFS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-oxo-1h-pyrazine-3-carbonyl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=NC=CN=C1O UDQBGYOCBCPYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- GFQBSQXXHYLABK-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanediamide Chemical compound NC(=O)C(N)C(N)=O GFQBSQXXHYLABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADAFSVZZOBXXAH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-oxo-1h-pyrazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=C(O)N=C1O ADAFSVZZOBXXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTRZNJKGYCXZPY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound COC1=NC(F)=CN=C1C(N)=O HTRZNJKGYCXZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001545522 Aguacate virus Species 0.000 claims 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 claims 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- IKSIHOHXTXDLAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxo-2h-1,2,4-triazine-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=CNC1=O IKSIHOHXTXDLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940062135 magnesium thiosulfate Drugs 0.000 claims 1
- TZKHCTCLSRVZEY-UHFFFAOYSA-L magnesium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound [Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=S TZKHCTCLSRVZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 claims 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 claims 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims 1
- ZIQRIAYNHAKDDU-UHFFFAOYSA-N sodium;hydroiodide Chemical compound [Na].I ZIQRIAYNHAKDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZPBAPFUXAADQV-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-pyrazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN=C1O SZPBAPFUXAADQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- QSJNAFJALFWFMT-UHFFFAOYSA-N meridine Chemical compound N1C=CC(=O)C2=C1C(=O)C1=NC=CC3=C(C=CC=C4)C4=NC2=C13 QSJNAFJALFWFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical class COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAXZXZCNSDBROE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(F)N=C1C(N)=O KAXZXZCNSDBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 1
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000737983 Enterobacter agglomerans Monofunctional chorismate mutase Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150084279 TM gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IDJOZXROMVANRU-UHFFFAOYSA-N butoxy hydrogen carbonate Chemical compound CCCCOOC(O)=O IDJOZXROMVANRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L disodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].[Na+].C[As]([O-])([O-])=O SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- INCSQLZZXBPATR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminopyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN=C1N INCSQLZZXBPATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFMFCVOODVACN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-oxo-1h-pyrazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Br)=CN=C1O HHFMFCVOODVACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical group O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000004094 preconcentration Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- MIPIIUBODRNJIF-UHFFFAOYSA-N pyrazine pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1.C1=CN=CC=N1.C1=CN=CC=N1 MIPIIUBODRNJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical group 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
(57) Kivonat
A találmány tárgyát az
,NHR2 o
általános képletű, nitrogént tartalmazó heterociklikus karboxamid- származékokat — ahol az A-gyűrű szubsztituált vagy szubsztituálatlan pirazin-pirimidin-, piridazin-vagy triazin-gyűrű;
R1 oxigénatom vagy hidroxiesoport;
R2 hidrogénatom, acilcsoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil-alkil- vagy karboxi-alkil-csoport; és a szaggatott vonal egyes kötés vagy kettős kötés — vagy sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó vírus fertőzések, különösen az influenza vírus fertőzés megelőzésére és kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények képezi.
* *φ * X Φ Λ Φ Φ φ φ * .* φφ φφ φφ ψ **ΦΧ Φ X Φ φ· φ χ. φί φ
Φ ♦ ♦ φφ Φφ φφ *X Χφφφ
S,S.6>&K.
éssbídéms ÖgWrök fcmh H-iÖ&t B»á&pe<-W^ e m möíPm AOdÖbf brr *módb
7L995/BE/ŰM föl trogénker talmú hetétooikXusos kurhomassidok alkalma rá. a a ^Λ<~Αι>Φ:Κ 4·>·λ,..· .·><_ -...-Λ Φ··φ.^.> ÍU.'.vil ^· v>» ·.. \%χ... v.vss.ss<'ss^· · «.·Α χν»'φ· ' ν ν
V· t Φ <· <55 W_--J»_ --W_.
új valamint e»&«t fea^taXssató vÍxus^XXe,u>s ' 5 ALAPJÁUL ft VÁLTOZAT
X Λ Jt .κ.'ν <· Λ k.j·
A találmány tárgyát nitrogéntartalmú heterociklusos karboxamiá-s2árm.ázékok vagy annak sóinak alkalmazása, továbbá a vegyületeket tartalmazó antivíráiis szerek és áj vegyületek képezik. Manapság ar antiviráiia szereket a óéiba vett vírusokkal összhangban választják ki és veszik alkalmazásba. Például az acyclovirt és vldarsblnt herpesz vírusok ellen, a ganciorovirt ás foscaraetst oitomegalovirus ellen, az interferont pedig a hepatitisz vírusuk ellen használják.
Az influenza vírus a megfázási szindrómának a központi vírusa, amely időszakosan támadta meg az ampert, és több tízmilliónyi halálesetet okozott. Sár ar elmúlt években a halálesetek szama csökkenő tendenciát mutat a higiéniás és táplálkozási körülményekben bekövetkezett javulásnak köszönhetően, az influenza gyakorisága evenként megismétlődik, és érzékelhet jü.k, hogy új vírus jelenhet meg szélesebb körben történő elterjedést okozva.
Az influenza vírus megelőzésére széles körben vakcinát használnak, és éren túlmenőén kismoiekulatömegu hatóanyagokat, például amantadint és ribavirint is alkalmaznak.
Az amantadint az influenza megelőzésére, és kezelésére használják. Hatásmechanizmusa állítólag abbéi áll, hogy gátolja ar influenza vírus és a séjtmétibrán közötti. fúziót, és hatásos ar A-tipusű influenza vírussal szemben. Ezzel azonban azok a problémák, hoov hatástalan a. B-tipusű influenza vírussal szemben, « ,
Av-b
vele szsiuben rezisztena vírus jelenik sveg, és mellékhatásokat, például idegi zavarokat okoz, Sár a rimantadrunak, amely ar amanfaöin származéka, jobb ar antiviraiis hatása, ez nem ellensúlyozza a mellékhatás problémáját. A ribavirin, amely egy guanozin-származék, virális RNS polimeráz-gétlé hatáss mutat., és hatásos az A- és B-tipusű influenza vírusokkal szemben. Belsőleg történő alkalmazása azonban nem hoz létre elégséges klinikai hatást.
A találmány olyan antiviraiis szert nyújt, amely megelőző hatást és terápiás hatást mutat különböző vírusokkal, különösen az influenza vírusokkal szemben,
A feltalálók kutatást és vizsgálatokat végeztek olyan vegyületekkel, amelyek antiviraiis hatást mutattak különböző vitusokkal, különösen influenza vírusokkal szemben. Ennek eredményeként azt találták, hogy pirasin-karboxamid-származékoknak influenza vírus elleni hatásuk van, Λ feltalálók további vizsgálatokat végeztek annak megállapítására, hogy az általános képletű, nitrogént tartalmazó heterocikiikus karbonamid-származékok ....... amelyekben
A gyűrű jelentése adott esetben legalább egy csoporttal szubsztituált pirazln-, pirimidin™, píridazin- vagy triazingyűrű, ahol a gyűrűt szuhsztituálé legalább egy csoportot az alábbi szubsztituensek csoportjából választjuk ki;
halogánatom; heiyettesiéetlen vagy egy vagy több hidroxil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-, amino- vagy alkil-zatino-osoporftál helyettesített alkilcsoport; halogén-aikii-osoport; alkenil-;
?; a;sms.k>kS;svuesf cikloalkil··; hl droxi. 1 -; aikcxi-; olkloei közi. -; aikoxi-karbonil~; merkaptccsoport; helyettesítetlen vagy egy vagy több aríicsoporttsl helyettesített alkil-tio-csoport; arilcsoport; arli-oxi-csoport; aril-tio-csoport; arii-axnino-csoport; cianccsoport; nitrocsoport; helyettesítetlen vagy egy vagy több acilesöpörttai helyettesített ardnccscport; alkil-amíno-? cikloal kll -amino-; acil·; hidrezino-; karboxil-; karbamcil-; tiokarbamcil-; alkil-karbameil-osopcrt és heterociklusos csoportok;
R1 jelentése 0 vagy OH-csoport;
jelentése hibrogénstort acilcsoport vagy egy helyettesitétlen vagy helyettesített karbamoii-alkil- vagy karboxi-alkil-csoport; és a szaggatott vonal egyes vagy kettős kötést jelent; ahol
Hl szubsztituens karbamcii-alkil- vagy karboxi -aikii-csopotj ai adott esetben iegaiább egy, az alábbi csoportból választott, szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek; halogénatom; helyettesltctlen vagy egy vagy több hidroxil-, alkoxi-, alkil-tio~, aril-, amino- vagy aikíi-amino-csoporttei helyettesített sitiit topot'.:; haiogén-aikii-osoport; elkeni lesöpört; ciklon 1 ki lesöpör t; hidroxilcsoport; alkoxicsoport; ci.ki.oal koxiesoport; alkoxi-karbonil-csoport; merkaptocseport; helyettesítetlen vagy egy vagy több árucsoporttá! helyettesített alkil-tio-csoport; arilcsoport; arii-oxi-csoport; árii-tic-csoport; arii-amino-csoport; cianocsoport; nitrocsoport; helyettesítetlen vagy egy vagy több acilcsoporttal helyettesitett aminocsoport; aikii-arsino-csoport; cikloaskil-amino-csoport; acilcsoport; hidrazinocsoport; karboxilesöpört; karbamoilesöpört; tio-karbamoii-cso™ port; aikii-karbamoii-csoport és heterociklusos csoportok -......
φφ ·$· ·» χ ♦ ι
vagy ezek sor kiváló antivirális hatást mutatnak az á-, 3- és 6-típusú inflaenza vírusokkal ás egyek, különböze vírusokkal szemben, erem vegyületeknek kicsi a citotcxioltáea, és begyen biztonságos antlvirális szexekként használhatók, valamint, hegy az általános képletű, új, nitrogént tartalmazó hsterociklikos karboxamiö-származékok — amelyekben
A' gyűrű jelentése haiogénafómmal, hidroxissoporttal vagy oxldocsoportta! szubsztituált pirazingyűrű;
tó jelentése 0 vagy HC— csoport;
R£ jelentése hidrogénatom, z-5 szénatomon aorlosoport vagy karbamo.il-(1-6 szénetomos alkil;- vagy karboxi-(1-6 szénetomos alkil)-csoport; és a szaggatott vonal jelentése egyes kötés vagy kettős kötés; ahol Rz szsbsztitaens karbamoi1-(i-δ szénatomos alkil}- vagy karboxi-{1-6 szénetomos alkil}-csapotjel adott esetben legalább egy, az alábbi csoportból választott, azobsztitnenssel helyettesitartok lehetnek: halogénatom; heiyettesitetlen vagy egy vagy több hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkil) -tio-, fenil-, naftil-, amino- vagy (1-6 szénatomos alki1}-amino-csoporttai helyettesített (1-6 szénatomos alkil) -csoport; halogén-(1-6 szénatomos -alkil)-csoport; (2-6 szénatomos elkeni!)-csoport; (6-6 szénatomos cikloalkil)-csoport;
hidroxilosoport; (1-6 szénatomos alkoxi)-csoport; {3-6 szénatomos oikloalkoxl)-csoport? (1-6 szénatomos alkoxi)-karbont I-osoport; merkaptocsoport; helyebtositetlsn vagy egy vagy több ? I MS-í'BSC'Mjsvs^yaf *·<*·· φ f eη 1 1 - vagy na tt 1. 1 -t seper f t a I. helyettesített U-6 szénatomos al.k.ii} ~ti.o~esoport: fenil- vagy naftilcsoport; fenoxi- vagy naftil-oxi-csoporfc; fenl.l-tio- vagy nazfcii-tio-osoporf; fenil-amino- vagy naitii-ámino-esoport; ciano-; nitrocsoporthelyettositotien vagy egy vagy több 2-ö szénatomra «célcsoporttal helyettesített aminocsoport; (1-6 sséoatooos sikl.1}--amire-.? (3-t szénatomos cikloalkil} -amino-csoport; 2-5 szénatomon acilcsoport;
hidrazino-; karboxil-; karbamc.il-; fcio-~karbamoi.l··? (1-6 szénatomos alkil)-karbamoii-csoport és 4-, 5- tégy S-tagú gyérüket vagy etekből álló kondenzált gyérüket tartalmazó heterociklusos csoportok, amely heterociklusos csoportokat a következe csoportok kötői választjuk ki; oxetán ii-, fietanil-, azefcid.in.il-, furii-, pirrol.il-, tzenii-, űxazoii.l~, izoxazolil-, i;tidazolii-, tiazo11.1-, xzotiazclíl-, pirrolidin.il-, benzoíuranii-, benzotiazoiil-, páriái!.-, kinoiil-, piri.midi.nil~, és xtorfoiin.r lesöpört --vagy sóik kiváló antivírális hatást mutatnak. Szén észlelésekre alapítva valósítjuk meg a találmányt.
A? alábbiakban részletesen .leírjuk a találmányt,
Amennyiben másképpen nem jelezzen, a „he i. egén a toré ez itt használt értelemben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent: az „a 1 ki lesöpör tü kifejezés egyenes vagy elágazó, l-δ szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például met 1.1-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutii-, szek-butil-, terc-butil-, pent.ilcscport.ot és hasonlókat jelent; az „elkeni lesepertkifejezés egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot, például vinii.-, allilcscportot és hasonlókat; a „cikloalkilcsoport kifejezés 3-6 szénatomot tartalmazó oiklo<·* « ·. Λ..· ♦ X ♦ ♦ » \ « Ψ <· * * * alkxl-osoportot jelent, például oiklopropii-, cxkiope.nti.i~, dklohexil-osoportot és hasonlókat; az ,,alkoxi--csoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoportot jelent, például metoxi-, etoxi-, propoxi.-, izopropoxí-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxx, pentiioxi-csoportot és hasonlókat; a ,·, oikloalkoxi-csoportw kifejezés 3-6 szénát tatot tartalmazó cikloalkoxi-csoportot jelent, például cikicpropxl-oxí--, cikiopentí Γ~oxi~, eiklohexí X-oxi-esoportöt' és hasonlókat; az „ aXkxl-tio'-'csoport' egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénát öntet, tartalmazó alkil~tin-csoportot jelent, például metil-tio™, etii-tio-# pzopii—tlo~, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutii-~t.io~, szekbuti1-ti.0—, terc-butii-tio-, pentil-tio-osoportot és hasonlókat; az „aikii-amino-csoport*' jelentése égy vagy több, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-csoporttal szubsztituált síöinocsoport,· például, metll-amino-, etil-amino-, prop.il-amino-, butíl-amino-, pentii-amino-, hexil-amino-, dlmetil-amino-, öletil-amino-, metil-etil-amino-, dipropll-amino-# difoutí 1-amíno-, dipahtil-amino-osopozt és hasonlók; a „ cikloalkil-amino-csoport0, jelentése 3~6 szénatomot tartalmazó cikloalkíl-amíno-csoport, például ciklopropll-amino-, ciklopen-txl-amino-, oiklo-.hexil-ami.no-csoport és hasonlók; a „halogénezett alkix-csopoxt jelentése halogénnel szubsztituált, 1-6 szénatomot tartalmazó alkíl-osoport, például trifluor-metii-, triklór-meti'i-, kiór-metil-csoport és hasonlók.; az „aril-osoport jelentése feni!-, naftil-csoport és hasonlók; az „.aril-oxi-csoport/' jelentése aril-oxi-csoport, például fenil-oxi-, naftxl-oxi-csoport és hasonlók; as „aril-tio-csoportd jelentése arí 1-tí.o-osoport, például fen.il-tio-,
71. SOS/SK *·<·>« X'X Φν , ·>$ χ * Α χ * χ « £·..··' ,$.·. Λ ·> X <
> $ * * * * *
..·'' ν< **«# $*Χ<· ·* «* naftil-tio-osoport és hasonlók; as „arii-^sino-cscport” jelentése ar i 1-amino-csoport, például fenil-amino-, naftil-amino-osoport és hasonlók; az «acii-csoport” jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó al hanoi 1-csoport, például formil-, aoetil-, propionil-, butira!-, izobutiril-, valerí.1 -csoport és hasonlók, valamint aroil-csoport, például benzoil-, naftoil-caoport és hasonlók; az „aIkoxi~karhöniX-esöportw jelentése, egyenes vagy elágazó lánca 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxi-karbonil-osoport, például metoxi™ -karbonil-,. etoxi.-karhoni.i™ , propoxi-karboníl-, izopropoxi-karbonil-, butoxi -karbonéi-, izobutoxi-karbonii-, szek-butoxi-karbonéi—, tere-bút oxi-karbonil-, - pentiloxi-karbonil-osoport és hasonlók; az „alkil-karbamoi1-csoport” jelentése'karbamoil-csoporf, amely egy vagy több egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomot tartalmazó aikil-csoporttal szubsztituált, például met.il-karhsmoi.l-, dimetil-karbamo.il-csoport és hasonlók; a „ karbamoil-alkil-csoport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, amely szubsztituálva van egy karbamoil-osoporttal, például karfoamoi.1 -metil-, karhamoil-etíi-, karbamoii-izopropi1-csoport és hasonlók; a „karboxi-alkii-cscport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú, l~é szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely szubsztituálva van egy karboxil-csoporttal, például ksr'hoxi-metil-, karboxi-etil-, karboxí-izopropíl-csopoft és hasonlók; a „heterociklikus csoport” jelentése 4, 5 vagy Ó tagú gyűrű vagy ezekből álló kondenzált gyűrű, amely a fent nevezett gyűrűt alkotó heteroatomokként legalább egy heteroatomot tartalmaz, például oxigén-, nitrogén- és kénatomot, ilyen például a.z csxetan.il-, tietanil-, azetidinil-, furil-, pirrolil-, tienil-, ? essen® ί-·.**>' ί* ν>· *·**« 4 ..
ί « ν ί * $ χ ν
.. * ·> * * *
..-§' *.<** * #€*$ κ JK * οχ,δζοίϋ-, izoxazoii.l-, Imidazol 11 -, tiazolil-, Izotiazolil-, pirrolidinil-, benzoturanr1-, benzotiszoiil-, piridil”, kinolil-, pirimidini.l-csoport; és az ,, ox ido-csoport pedig egy olyan oxigénatomot jelent, amely a nitrogénatomhoz kapcsolódik, a gyűrűben - A „rövidszénléneú kifejezés azt jelenti, hogy a szénatomok száma 1. és 6 között van.
A karboxicsoport védőosoportja bármilyen csoport lehet, amelyet hagyományosan alkalmaznak a karboxicsoport védócsoportjakén t. Ezen. csoportra példák alkilesöpörtok, például, metil-, etil-, prop.il-, izopropil-, .1, i-dlmetii-proprl-, butil”, tere-butil-csoport és hasonlók; árucsoportok, például fenil-, nsftil-csoport és hasonlók; araikilesöpörtök, példán! benzil-, diienil-metil-, tritil™, p-nitxo-bensii-, p-metoxi-benzil-, hisz (p-metoxi-fenil) -metilcsoport és hasonlók; acil-alkii-csoportok, például acetii-metil-, benzol i-azetil-, p-nitro-benzoil-metil™, p-brőm-benzoí l-metil™, p-metén-ssnlfenii-bcnzcil-metil-cscport és hasonlók; oxigéntartalmú heteroeikiikns csoportok, példán!. 2-tezrahiáropiranii-, z-tetrahidrofuril-csoport és hasonlók; haló™ gén-alkil-csoportok, például 2,2,2-triklcr-stll-csopcrt és hasonlók; (alkil -szilii)-alkil-esoportok, például 2-(trimetil-szilál -etil-csoport és hasonlók; aciicxi-alkil-esoportok, például acetoxi-~jnet.il”, prepioniloxi-metil-, pivaleiloxi-metil-csoport és hasonlók; nitrogéntartalmú heterocikiikus alkilcsoportok, például ftálimidommetil-, szukeinimido-jsetii-csoport és hasonlók; cikioalkii-csopörtok, például cikiohexü-osoport és hasonlók; alkoxi-alki1-csoportok, például metoxi-metál-, etoxi-metil-, ( 2-(trimefii-sziiil)-etoxi]-metil-csoport és hasonlók; araikon!™
X .O3íi/S£
ΦΦΧ <
-alkii-csoportok, például benziioxi-metii-osoport és hasonlók; {aiki.l~t.io} -sikii-csoportók, például (metii-tio) -metil-# 2~ {metil-tioh-etii-csoport és hasonlók; (arii-tio)-alkii-csoportok# például. (feni!-tio)-metil-csoport és hasonlók; alkenil-csoportók, például 1 f 1-dimet.il-2-propeni 1~# S-metil-S-hutenii-, allii-csoport és hasonlók; szubsztituált sziiilcsoportok# például trimetil-szili 1-, trietil-sziiil-# triizopropil-szliil-,# dietil.-izopropil •szili 1-, terc-butil -dxmetii-szil 11 diet xi-izopropi 1-szil i 1-, t e r c ~ b u t i 1 - d ime t i 1 - s z 1.1 i 1 - # tere - buti 1-difenil-szilil-# di fen 1.1 ~-me txi-szilil-# tere -hu t ί1-me tοχ x-f e n 11 - s z i 1 x 1 - c söpört és hason lék; stb»,
Az {1} általános képletben az á-gyűrű· pirazin-györdt, pirimxdin-gyúröt# pxridazin-gyúrSt vagy triazin-györöt -jelent.
Ponotzabban, az á-gyűrö a.z alábbi szerkezetek valamelyike:
.N
..N
A
N'
Γ2
N *1
Ά fenti szerkezetekben a * I jelölés mutatja az íC-gyel történő szubsztitúció helyzetét# és a *2 jelölés mutatja a ™C fo:ö) bHBs áltaiános képletű csoporttal történő szubsztitúció helyzetét.
Az Rz által jelzett karbamoil-alkil- vagy karboxi-alkil-csoport szubsztituálva lehet legalább egy# az alábbiak közül irt * *<·φ választható szubsztituenssel; halogénatonvok; szubszfcituálatl&n vagy hidroxi-, alkil-tio-, arii-, amino- vagy alkii-ardno-cao··portokkal, szubsztituált aikilcsoportok; halogénezett ai.kilesöpörtök.; al keni lesöpörtök; cikloalkil-csoportok; hidroxlesöpörtök; alkoxicsoport ok; eikioalkod-csopcrtok;, a Ikoxi-karbont!- csoportok; merkaptocsoportok; szubsztituálatlan vagy agy vagy több árucsoporttal szubsztituált alkil-tio-coopörtok; arilcsoportok; ariioxi-osoportok; arii-tio-csoportok; atii-aoinö-caoportok; cianocsoportok; nitroesepörtok; ozebsztitnálatlan vagy agy vagy több aoilesöpörttal 'szubsztituált aminocsoportok; alkil-ámino-csopoxtofc; cikloalkil-amino-csoportok; acilcsoportok; hiöracino-osoportok; karboxilesoportok; kaxbamoilcsoportok; tiokarbamoil-csoportok; alkil-karbamoil'·'csoportok és betöröd ki okos csoportok.
Ar Gr általános képletű A-gyárü előnyös formája a piraxin-, pirimidin- és triaoin-gyáru, és még előnyösebb a p i ra sin.-gyűrő, As A-gyűrűn, lévő szubsztituensek a következő csoportokból választhatók; halogénatomok; szubsztituálatlan vagy agy vagy több hiaroxl™, alkoxi-, alkil-tio-, aril~, amino- vagy alkil-amino-esoporttal szubsztituált alkilcsoportok; halogénezett alkilcsoport ok; a X kon 11-csoportok; cikioaikii-cscportok; hi.droxicsopo.rtok; alkoxi-csoport ok; cikloalkoxi-csoportok; alkoxi-karbon il~ csoportok; ocrkapto-cscportok; szubsztituálatlan vagy egy vagy több árucsoporttal szubsztituált alkil-tio-csoportok; arilcsoportok; ariloxi-csoportok; arii-tio-csoportok; aril-amino-csopcrtok; cianocsoportok; nitrocaoportok; szubsztituálatlan vagy egy vagy több aci lesöpör ttal szubsztituált sminocsoportok; alkil-:ami no-csoportok; cikloalkil-amino-csoportok; acilcsoportok; hidrazino-csopor-
*Α φ > χ « * * φφ * tok; karbod-esoportok; karhamoii-csoportok; tio-karbamoil-cooportok; alkil-karbamoii-csoportok és hctercciklikus csoportok. Továbbá, az A-gyurűn lévő szubsztituens előnyösen a gyűrű szénatomjához kapcsolódik,
Άζ (1) általános képletű vegyület sója lehet bármilyen, a bázikus csoportokon, példád aminocsoporton képződő, általánosan ismert só, és a savas csoporton, példád hidroxi- én karboxi™ csoportokon képződé só. A bázikus csoporton képződött sók közé tartoznak az ásványi savak, példád a sósav, hidrogén-bromid, kénsav -és hasonlók sőt; a szerves karbonsavak, példád a borkősav, hangyasav, citromsav, triklőr-ecetsav, trifluor-ecetsav és hasonlók sói és a szálfonsavak, példád a metánszulfonsav, ben zdszd.fonsav, p-toluol szdfensav, mezitiiénszdronsav, naftaiinszuifonsav és hasonlók sói. A savas csoporton képződött sók lehatnék az alkálifémek, példád nátrium, kálium és hasonlók sói; az alkálitÖldfémek, példád a kalcium, magnézium és hasonlók sói; az ammőniumsök és nitrogéntartalmú szerves bázisok, példád a trimetil-amin, tr.xetil-amin, tributil-amin, piridin, d,h~ -dimetil-anilin, dmet.il-pipsriöin, h-nsetil-merfoiin, dietii-amin, di nikiohexi1 - ami η, prokain, dibenzil-amin, N-ben s il-β-feneti1-amin, 1-efenamin, db'-dibenzil -etilén-diamin és hasonlók sói, Az előbb említett sok kozd előnyösek a farmakológiailag elfogadhatok «
Az (!) általános képletű jellemző vegyületeket az 1-4» táblázatokban mutatjuk be.
->· * * «
Az alábbi táblázatokban r o vi a 1.1 é s β k j ele n t, é s e következő
Ma aa: ssa t x k, . v. s- A·-Bü: terc-putxx
AC { SCÖtíi
Sz: ben.töi.1
E2a: ~CH (COOH? CHjCOOH
R2b : ~CH (CH·,) CONHCH (CH, j COÖH
.a.i <· * * φ
X, táblázat
Szára | G, | G;5 | 5 4 | R | |
1 | s | CH | CH | N | B |
2 | N | CH | CH | N-O | H |
3 | 14 | CH | CH | N | Ab |
4 | N | CH | CH | 14 | Bz |
5 | H | CH | CH | H | C (O) tBu |
S | N | CH | CH | H | CH2COHH2 |
7 | CH | e~ci | N | H | |
S | H | CB | C~Br | H | H |
9 | H | CH | C-OH | N | H |
10 | H | CH | C-OCa | N | H |
XX | H | CH | C-OSt | 14 | H |
12 | 19 | CH | COiPr | H | H |
X3 | N | CH | C-Ö-ciklopropiX | 14 | H |
iá | H | CH | C-BHM® | 14 | H |
15 | s8 | . CH | C-NMe? | H | H |
X6 | N | CH | C-NH-o i ki oprop X1 | B | B |
17 | N | CH | C-BH&c | H | H |
18 | 14 | CH | C-HHBz | H | H |
X9 | 14 | CH | C-HHHh | B | H |
20 | H | CH | C-SH | B | H |
21 | N | CH | C-SMe | 14 | H |
'7 Ό ;χ· | N | CH | C-COOH | 14 | H |
23 | H | CH | C-CÖOMe | H | H |
24 | H | CH | C-COOHt | 19 | H |
25 | 14 | CH | C-COHK2 | H | fí |
2 b | 14 | CH | C-CSBH, | H | B |
14 | CH | C'-CCHHXfe | B | H | |
28 | 14 | CH | C~COHMe2 | 0 | H |
29 | XI | CH | e-st | 14 | H |
30 | N | CH | C~il?r | 14 | K |
31 | s9 | CH | C-CCI3 | H | H |
32 | H | CH | C-CF3 | H | H |
33 | H | CK | C-CH^CI | H | H |
34 | 14 | CH | C-CH2~SMe | 14 | H |
35 | 14 | CH | C-CH?-ÖMe | H | H |
30 | 14 | CH | C-CiU-Ph | 14 | H |
37 | B | CH | c-ch2-hhc | N | H |
38 | H | CB | C-CH2-OH | H | H |
39 | B | CH | C~CH?~NHrie | B | H |
40 | N | CH | C--CB™CHz | H | K |
:ΐ. ím/S8
IC Öl
ΦΦΦΧ X* >>
Φ XX
ΦΦΦΧ Φ χφ φ
2. táblázat
Szám | '($ A <·· | C3 | O | 7 8 | |
41 | b | CH | C-Ph | b | H |
42 | b | CH | C“plrldin~3“íl | b | H |
43 | 3 | CH | O£urán~2-.il | b | B |
44 | b | CH | C—tiofen-z-il | b | H |
45 | b | CH | Otiazoi-z-i I | b | H |
46 | b | CH | C ~p.l r ro I idin -1 - i 1 | b | H |
4? | b | CH | C-pipsriáin-l-il | b | H |
48 | b | CH | C-mórfölin-4-11 | M | H |
49 | 6 | CH | C-Cb | b | H |
50 | b | CH | C-bCj | b | H |
öl | 8 | CH | e-Bz | b | H |
62 | 8 | CH | C-Ac | b | H |
53 | b | OCObH2 | c-mh2· | b | H . |
54 | b | C-bH2 | C-COOH | b | H |
55 | b | ObH? | C~COOMe | b | H |
56 | b | C-Cl | C-CöQMe | b | H |
57 | b | C-OMe | C-be | b | H |
58 | b | C-COOH | C-MO | b | H |
58 | b | OCOOH | ONHMe | b | H |
60 | b | OCŐOMe | C-Cl | b | H |
61 | b | C-COObe | C-p ipa r i dl η -1 -1.1 | b | H |
62 | b | oomo | C-Cb | b | H |
63 | H | OMe | OMe | b | H |
64 | b | c-Ph | C-Ph | b | H |
65 | b | C-F | CH | b | H |
66 | N | C-Cl | CH | b | H |
67 | b | C-Br | CH | b | H |
68 | b | C-OH | CH | b | H |
68 | b | OOMe | CH | b | H |
70 | b | c-cst | CH | b | H |
71 | b | C-0-i?r | CH | b | H |
72 | b | C-c1k1οprop11 | CH | b | H |
7 3 | b | OOFh | CH | b | H |
74 | b | C-bH? | CH | b | H |
75 | b | C-bHMe | CK | b | H |
7 6 | b | C-bMo? | CH | H | H |
77 | b | C-Gikiopropii | CH | b | H |
78 | b | C-HHHh | CH | b | H |
7 8 | b | ObHAc | CH | b | H |
80 | H | C-bHBz | CH | b | H |
rí
3> tábládat
Száz· | G1 | GZ | 1.71¾ | R2 | |
81 | F | C~COOMe | CH | F | H |
82 | F | c~cf3 | CH | F | H |
83 | 0 | C-Ph | CH | F | H |
84 | F | C~piridin~4'-il | CH | F | H |
88 | F | C-CF | CH | F | K |
88 | F | C~FO? | CH | F | H |
87 | CH | F | CB. | F | H |
88 | CH | F | C-M© | F | H |
83 | CH | F | C-St | F | H |
30 | CH | F | C~i8r | F | H |
91 | CH | F | C-F | F | H |
92 | CH | F | C-Cl | F | H |
98 | CK | F | C-Hr | F | H |
94 | CH | F | C-Ph | F | H |
35 | CH | F | C-OH | F | H |
98 | CH | F | C~OH© | F | H |
97 | CH | F | C-C8C | F | H |
98 | CH | H | C~OiPr | F | H |
99 | CH | F | C-SH | F | H |
100 | CH | F | C-SFe | F | H |
101 | CH | F | C“S“CK2Ph | F | H |
102 | CH | F | O-SPh | F | H |
10 3 | CH | F | C-HHz | F | H |
103 | CH | F | C-HHHe | F | H |
109 | CH | F | C~NPte2 | F | H |
108 | CH | N | C-piperldín-l-il | F | H |
107 | CH | F | C-FH-Ph | F | H |
108 | C-OH | F | C-SH | F | H |
109 | C~OH | F | C-HH;J | F | 8 |
110 | C~Me | F | C-ÖH | F | H |
111 | F | CH | N | CH | H |
112 | F | C-F | H | CH | H |
113 | F | C~C1. | H | CH | H |
114 | F | C-F | H | C-Fe | H |
115 | F | C-Cl | F | C-St | H |
116 | F | C~0Fe | F | C-OH | H |
117 | N | C~FH.? | F | C-OH | H |
118 | F | C-FHAc | F | C-OH | H |
119 | F | C~SH | F | C-OH | H |
120 | 0 | C~SHte | F | C-OH | H |
»X φ ΦΦ Φ X ** ΧΦΦ * φφ φ Φ X * φ φ
9, táblázat
Szám | A | G;? | rá | 64 | R2 |
121 | b | Cráfe | b | C~bHMe | H |
122 | X | C-Ph | b | C-CH | B |
123 | b | C-Me | b | C~öB | R |
124 | b | C~Me | b | C-S-'Ph | K |
125 | Ν | C~P2e | b | C~C1 | H |
126 | b | C-Me | b | C~0Me | H |
127 | b | C~Me | b | C~ÖPh | H |
128 | b | C-Me | b | C-morfolin-4-il | H |
1.29 | CB | CH | b | b | H |
130 | CH | C-OK | b | b | H |
131 | CH | C~Me | b | b | H |
Ζ 0 | b | CH | b | b | H |
133 | b | C~C1 | b | b | H |
134 | b | C~Me | b | b | H |
135 | b | C-OMe | b | b | H |
13 6 | b | e~bHg | b | b | H |
137 | 23 | C-bbAo | b | b | H |
138 | b | C--piriáin~4'”il | b | b | H |
139 | b | b | CH | b | H |
140 | b | b | C~Hr | b | H |
141 | b | b | C~OH | b | H |
142 | b | b | C-öiPr | b | H |
19 3 | b | b | C-bBPh | b | H |
144 | b | b | C~ti&2ol~2-“il | 29 | H |
29 5 | b | b | c-sh | b | H |
148 | 29 | b | C-SKe | b | H |
147 | N | b | C-Cl | b | H |
148 | b | b | C~bHbH2 | b | B |
149 | b | b | C~Ph | b | b |
150 | b | b | Opirídín-2~ii | Í9 | H |
151 | b | 23 | C~tiofen~2~.il | b | B |
152 | b | b | CráCbfe | b | H |
153 | b | b | C-We2 | b | H |
154 | b | CB | e-F | b | H |
155 | b | CH | CH | b | R2n |
156 | b | CH | CH | b | R2a |
ΦΦΧ* ** Φφ
Φ Φ Φ X χ
Φ Φ X φφφ φ
Ά Λ$Φ* ΦφΦφ
As Π,ί általános képletű nitrogéntartalmú heterocikiikus karboxamid-származékok vagy sóik kaphatók a keresk.edeiomfoesy, vagy előáll Íthatók bármilyen ismert, eljárás vagy analóg eljárások vagy kombinációk szerint. Az előállítási eljárásokat ismertető .közleményekként a következőkre hivatkozhatunk: [J. Am. Chem. Soc., 71, 78 {1343); J,. Chem. SOC., 78, 242-244 (1958);
1. Hetex'ocycl. Chem., 15(4), Ű85-67Ö (1978); J, Chem. Soc.,· 1379 (1.955); U. S. P. 8,597,823: stb.
(3) amelyben R:, R?, Λ-gyűrű ée a szaggatott vonal jelentését fentebb definiáltuk, és Rá a karboxi-csoport védőcsoportját jelenti, fi-a) Bgy (1) általános képletű vegyület előállítható egy (2) általános képlete vegyületnek egy (4) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával.
At ennél a reakciónál alkalmazható oldószer nincsen különösképpen korlátozva, amíg nem fejt ki előnytelen hatást a reakcióra. As oldószerré példák lehetnek as alábbiak.: alkoholok, például metanol, etanol, izopropil-alkohol és hasonlók; halogénezett ti szénhidrogének, például metiién-diklorid, kloroform, etilén~diklorid és hasonlók; aromás szénhidrogénok, például bensői, to- luol, xilol és hasonlók; éterek, például dioxán, tetrahídrofnrén, anizol, dietilén-glikol-díetíl-éter, dimetil-ceiloszolv és hasonlók; nitrilek, például acetonitril és hasonlók; amidok, például N,^'-dimetil-förmamid., b, N-dímctíl-acetamid és hasonlók; és szülfoxidok, például dímctíl-szulfoxíd és hasonlók. Ezek az oldószerek elégyként- is alkalmazhatók.
A (4) általános .képletű vegyületet legalább ekvimoláris menynyiségben, előnyösen 1,0-5,0 mól/mól mennyiségben alkalmazzuk a (2) általános képletű vegyületre számítva.
Ez a reakció lefolytatható álktaIában 0 és 100 0C közötti, előnyösen 20 és 00 !>C közötti hőmérsékleten, 5 pere és 24 óra, lónyösen 30 perc és 10 óra közötti, idő alatt.
fl-öj Az (1) általános képlete vegyület előállítható egy (3) általános képletű vegyület és egy (4) általános képletű vegyület vizelvonásos kondenzációs reakciójával is.
áz ebben a reakcióban alkalmazható oldószer nincsen különösképpen korlátozva, amíg az nem fejt ki előnytelen hatást a reakcióra. Az oldószerre példák lehetnek as alábbiak: éterek, például dioxán# tetrahidrofurán, anizol, dietílén-gilkoi-dietil-éter, dímetí 1-cel ioszoiv és hasonlók; halogénezett szénhidrogének, például metilén-dikloríd, kloroform, etílén-dikloríd és hasonlók; és amídok, például N, K-dimet.il-formamid, N, h-dimetii-acetamid és hasonlók. Szék az oldószerek elegyként is alkalmazhatók.
A (4) általános képletű vegyületet legalább ekvimoláris menynyiségben, előnyösen 1,0-2,0 möl/mcl mennyiségben alkalmazzuk a ι-r β #»*♦· *·.< Χ* ** * * * ♦ * * * Φ * * ·» « *>
X XX * ·» «X *·.' Ψ-ΧΧ-ΐ ***« Λ ψ* (3) általános képletű vegyületre számítva.
Az ebben a reakcióban alkalmazott vízelvonó .kondenzálószer lehet például i,3~áíe.ik.löhexíl~karbo<Iiísdd, h,N’-ka.rboníl-diimidazoi, 1-éti 1~3~ C3’~dimetil~amíno~propií) -karbodíimíd és hasonlók»
A vizelvonó kondenzálószert legalább ekvimoláris mennyiségben, előnyösen 1,0-2,0 mól/mól mennyiségben alkalmazzuk a (3) általános képletű vegyületre számítva»
Ez a reakció végrehajtható általában 0 és 100 ÖC közötti, előnyösen 20 és 00 *0 közötti hőmérsékleten, 5 perc én 24 óra, előnyösen .30 perc és lö óra közötti idő alatt.
2, reakcióvázlat
amelyben E1, E/, A-gyűró és a szaggatott vonal jelentése a lentebb definiált, én egy rövidszénláncű alkilcsoportot jelent.
Egy (1) általános képletű vegyület előállítható egy (5) általános képletű vegyület alkil-éter hasításával is.
Pontosabban., olyan esetben, ha R* jelentése metilcsoport, a reakció végrehajtható a Protective Groups in Organic Syntheses (2. kiad- John Wiley and Sons, 145-199 (1991)j leírása vagy egy analóg eljárás szerint.
* ·Χ φ· φ
.. roakulóváziat *Φ*Χ ·χ* φ φ φ * * *Λ' Φ*« •ν
actlezes .-Γ ·<'* χ/Χ/ amelyben. á.:, A~gyűrö és a szaggatott vonal jelentését fentebb definiáltuk, és R2* egy sci lesöpört of. jelent*
Egy (lc) általános képletű vegyület előállítható egy (la) általános képletű vegyületnek egy savosgkötö szer jelenlétében, végzett aeílevésével.
Az ebben a reakcióban alkalmazható oldószer nincsen különösképpen korlátozva, amíg az nem fojt ki előnytelen hatást a reakcióra. Az oldószerre példák lőhetnek az alábbiak: éterek, például dioxán# tetrahidrofurán, snizoi, dietilén-glikoi-dietil-éter, d.úB.et.í l-cel leszól v és hasonlók; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol és hasonlók; halogénezett szénhidrogének, például metilén-diklorid, kloroform, etilén-diklorid és hasonlók; arai dók, például 53,N-dimetiI-fomamid, N,b~őimetil~acetamid és hasonlók; víz., stb, Ezek az oldószerek elegyként is alkalmazhatók.
Az aoilezőssert legalább ekvimoláris mennyiségben, előnyösen 1,0-2,0 mői/mól mennyiségben alkalmazzuk az -;ib) általános képletű vegyületre számítva.
Az ebben a reakcióban alkalmazott savmegkötő szer lehet például piridin, trietil-amin, nátrium-hidrogén-karbonát és hasonlók.
A savmegkötő szert legalább ekvimoláris mennyiségben, előnyösén 1,0-2,0 mól/.mól. mennyiségben alkalmazzuk az llb) általános képletű vegyületre számítva.
a.s»s/se
Es a reakció lefolytatható általában 0 és löö ÖC közötti, előnyösen 20 és 60 ®C közötti hőmérsékleten, S perc és 24 éra, előnyösen 30 perc és 10 óra közötti idő alatt.
Az 1--3. reakcióvázlatokban a (2), (3), (4), (51 és (Ibi általános képletű vegyületek sóikkal Is helyettesíthetők. Ásni a sókat illeti, ugyanazok alkalmazhatók, amelyeket az (11 általános képletű vegyületeknél említettünk.
A (2), (3) f (41, (51 és (Ibi általános vegyületek némelyikének és sóiknak különböző Izomerei létezhetnék, például optikai izomerek és helyset1 izomerek, valamint szolvatált formáik is. Ilyen esetekben ezen izomerek és ssoivátok bármelyike alkalmazható a találmányban.
Az igy nyert (lel általános képlete vegyületek átalakítűntök sóikká, A sók ugyanazok lehetnek, amelyeket az (1) általános képletű vegyületeknél említettünk.
A találmány szerinti (1) általános képletű nitrogéntartalmö heterociklikus karboxamid-száx'mazékot vagy sóját tartalmazó antiviráiis szar által megcélozható vírusok közé tartoznak a. következők ί A-, B- és C-tÍpusü influenza vírusok, papilloma vírus, adenovírus, A~típusú hepatitis vírus, 3-tipusú hepatitis vírus, C-típusú hepatitis vírus, poliovirus, echovirus, Coxsackievírus, enterovirus, rhinovírus, rotavírus, Newcasfle-betegség vírus, mumpsz vírus, hólyagos szájüreggyulladás vírus és a japán encephalitis vírtis. A találmány szerinti entivirális szerek különösen nagyfokú hatékonyságot mutatnak, az influenza vírusokkal szemben.
A találmány szerinti (1) általános képleté nitrogéntartalmú
71.SS5/8S
ΙΑ
X ΦΦΦ
ΧΦΦ Λ heterociklikus karboxamíd-származékokat vagy sóikat hagyományosan ismert segédanyagokkal, hatásfokozőkkai és adalékanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményeket, például oldatokat, szuszpenz lókat, porokat, granulátumokat, finom granulátumokat, tablettákat, kapszulákat, szirupokat, elixireket, alkoholos készítményeket# pirulákat, toroköblögetóket, aeroszolokat, stb. kaphatunk. Esek a gyógyszerkészítmények beadhatók akár orálisan, akár nem orálisan, nevezetesen injekcióval, bőrön át, végbélen át, orron át, stb.
A találmány szerinti antivirális szer beadási módszere, dózisa és a beadás gyakorisága a beteg korától, testtömegétől és tüneteitől függően választható meg -helyesen. Felnőttnek általában 1-10 mg/kg mennyiségű nitrogéntartalmú heteroc.ikll.kus karboxami.d-0 -származék vagy sója adható be egyszerre vagy több adagban.
Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti (1) általános képletű nitrogéntartalmú heterociklikus karböxamdd-szármasékok vagy sóik antivirális hatását és oitotoxicitását.
Hinta: az (1) általános képletű, nitrogéntartalmú heterociklikus karboxamid-származékot vagy sóját dimetii-szulfoxidfean oldva 10 mg/ml ktmeen trációjá oldatot készítünk. Alkalmazáskor az oldatot táptalajjal előre meghatározott koncentrációra hígítjuk, és azután alkalmazzuk.
Az influenza vírus gazdasejtjeként MDCK sejtet (kutya vesesejt) alkalmaztunk, A. citotoxicitási tesztnél Verő sejtet (majom vesesejt) alkalmaztunk.
Táptalaj: Az HDCK sejt és Verő sejt szaporításánál és a Verő sejttel végzett oitotoxicitásl tesztnél, F'-MSM-et (Nissui ké♦ X <· >Χ< X szitmény) használtunk, amelyhez 10% borjú magzatszérumot adagoltunk .
Az antivirális hatás mérésekor E’-MEH-et (Aíssui készítmény) használtunk, amelyhez 1% marha szérumai bumint adagoltunk.
1. vizsgálati példa (laflu^aaa elleni hatás)
MDCA sejteket oltunk rá egy hatvájatos lemezre (Corning gyártmány} 5 x 10 sejt/vájat mennyiségben, ás éjszakán át tenyésztjük, 3S ’C-on, 5%-os széndioxid-levegő atmoszféra alatt. Azután a lemezen lévő tenyésztett MDCK sejteket szérum mentes táptalajjal hígított AáR/á/áé influenza vírussal kezeljük 200 FFü/ml koncentrációban, 0,5 ml/vájat mennyiségben egy érán át, hogy inokuiációt és adszorpciót érjünk el. Az inokuláció és adszorpció teljessé válása után, 0,6% Agár doble-t, 1% marha szérumaibumint, 3 pg/ml acatil-tripszint és előirt koncentrációban a vizsgálandó vegyületet tartalmazó E/-MEM táptalajt adunk a sejtekhez. Kielégítő koaguláció után a lemezt tetejével lefelé ferdít juk, és 3 napon át tenyésztjük. A tenyésztés befejeződése után sz elő sejteket 1% deutrai Red-del megfestjük. Utána a sejteket 10%-os formaiin-oldattai fixáljuk. Az agar táptalajt folyóvízzel eltávolítjuk. Ezek után megszámoljuk a plakkokat. A plakk gátlásának mértékét százalékban fejezzük ki a vizsgálandó vegyületet nem tartalmazd kontrol mintához viszonyítva.
Az eredményeket az 5. táblázatban ismertetjük, amelyben a vizsgáit vegyület száma ugyanaz, mint az 1-4. táblázatokban.
< táblázat
szám | a hozráadott vizsgált vegyület koncentrációja (gg/ml) | a gátlás mértéke (1) |
1 | 1 | 91,9 |
2 | 100 | 32, 4 |
9 | 100 | 50,0 |
41 | 100 | 25,0 |
65 | 1 | 100 |
SS | 100 | 39,2 |
67 | 100 | 35,2 |
65 | 100 | 39,8 |
84 | 100 | *> <i £.* ,3 f |
6? | 100 | 85, 7 |
95 | 100 | 30, 5 |
129 | 100 | 28,0 |
1 39 | 100 | 49, 3 |
141 | 100 | 26, 8 |
145 | 100 | 36,8 |
154 | 100 | 23,0 |
155 | 10 | 35,5 |
156 | 100 | 36, 0 |
2. vizsgálati példa (citotaaikaa hatás) á vizsgálandó vegyületet előre meghatározott koncentrációban tartalmazó táptalajt adunk egy át vájatté lemezre (Corning gyártmány), 100 μΙ/vájat mennyiségben. Azután táptalajjal a Verő ?i..S3S/SS * V
X ΦΦ φφ
Φ.ΧΦΦ ΧΦΦ* * sejtek koncentrációját 2 χ 1Ο': sejt/ml~re állítjuk. Az oldatot. 100 μΐ/vajat mennyiségben adagoljuk a lemezre, és 37 *C~on tenyésztjük 5%-os széndioxid-levegő atmoszféra alatt 4 napon át. érnikor a tenyésztés befejeződik, az élé sejteket as XXT módszer szerint [lásd például; Cancer Research, 4 8, 4827-4833 (1988)] megszámoljak.
Eredményként azt kaptuk, hogy a 3~hidroxi-2-pirazi.n-katboxam.id {1. vegyület) sejtnövekedést 50%-kal gátló koncentrációja (1CS8) 250 ug/mi vagy több volt.
h következőkben ismertetjük a találmány szerinti vegyületeket a hivatkozási példák és a példák segítségével< A találmány oltalmi köre semmiképp sem korlátozódik ezekre a példákra.
áz eluensben a keverési arányok mindig térfogatban értendők.
Az oszlopkromatográíiánál alkalmazott hordozó Silíca Gél 3W-1273H volt (Fuji. Siller a Chemical Co.}, és a fordított fázisú oszlopkromatografiában hordozóként LC-SORB SR-B-öDS-t használtunk CChemco Co.},
A hivatkozási példákban és a példákban használt jelölés értlmesése.:
DbSO-d;m deutóráit dimetil-ssulioxid,
X, hivatkozási példa
A szakirodalomban leírt eljárás [J. Reterocyci, Chem., 34, 27 (1997}] szerint előállított 0,30 g l-hidroxi-z-pfrazin-karhonsavat szuszpendálunk 8 mi meti lén-di klór idhan. A sznszpenzlőhoz egymás után hozzáadunk 0,54 ml trietil-amint és 0,29 g giiein3S5/M φ φφ φφ φ χ φ φ Φ φ φ φ φ φ < φ φ χ φ χ Φ X-
-metii-észter-hidrokiorídot< A kapott elegyet 5 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten.. Lehűlés után as oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot fordított fázisú oszlopkromatográf'iával {eluens: víz) tisztítva 0,18 g metil-2--{[(3-hidrox.i™ -2-pirazinil) - karbon il]~amí no}-acetát et kapunk.
IR (KBr) esti 1750, 173S, 1885
ÖMR (DMSO-dg) S érték: 3,87 (3.8,s|, 4,12 {2S, d, J~8Hz), 7,708,30 Í2B, mj, 9,80-10,10 (IS, m), 13,10 <1H, brs)
2. hivatkozási példa
A szakirodalomban leírt eljárás [J. Am. Chem. Sec., 2798-2800 (1949)} szerint előálItott 17,00 g metil-8~htőm~3~amíno-2-pírazin-karboxilátot oldunk 100 ml tömény .kénsavban. A szuszpenzióhoz jégfürdő hőmérsékletén hozzáadunk 10,11 g nátrium-nitritet és 30 percen át kevertetjük. A. reakcióelegyet 320 ml metanolba öntjük, és vísszafolyató hűtő alatt melegítjük 5 órán át. A reakciőelegyet lehűtjük, és azután csökkentett nyomáson betöményítjük.. Az így kapott, maradékot hozzáadjuk 500 ml jeges víz és 800 ml kloroform elegyéhez, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist ezt követően nátrium-hidrogén-karbonát telitett vizes oldatával, vízzel és nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes magnézium-szuifátot szárítjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 8,30 g metil-8-bróm-.3-metoxi-2-pírazin-kartooxilátot kapunk.
IR (KBr) cm'5·: .1734 h'MR (CDCip Ó érték: 3,97 (3H, s), 4,06 ÓH, a) , 8,37 (1H, a)
3. hivatkozási példa
11,38 g m.etii“8~feróm~3-métoxí~2~p.irazin-karboxilátöt nitrogén n
·> « ·Ο· φνχχ. * * X *
> ·>· φ atmoszféra alatt feloldunk 227 ml toluolban. Az oldathoz egymás után hozzáadunk 10,32 g benzofenon-izdnt, 0,42 g trisz(dibenzilidén-aceton)-dipallédíumot, 0,86 g (S)-(-}-2,2'~.bisz (difenii.'-foszfincd -1, l'-binaftiit és 6,20 g nátrium-tere-batovidet. A kapott elegyet 1 órán át kevertetjük 60 öC~on. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szürletet oszlopkromatográfiával (eluens; toluol;etil-acetát - 20:1) tisztítjuk.. Az Így kapott olajos terméket feloldjuk 140 ml tét rahidrof uránban, hozzáadunk 7 ml 2 mol/ml sósavoldatot, és a kapott oldatot 15 percen át szobahómérsékleten kevertetjük, A kapott reakcióelegyet hozzáadjuk 200' el kloroform és 50 mi viz elegyéhez, és 1 mol/ml nátrium-hldrosid-oldatfal meglógositjuk, es a szerves fázist elválasztjuk, A szerves fázist nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és as oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, Az így kapott maradékot oszlopkrometográf iával (eluens; toluol jetii-acetát ::: 1:1) tisztítva
3,64 g metíi™-6~amino-3~metöxí--2~pirazín-ksrhöx.rlátot kapunk.
IR (KBr) cm'd 1716, 1670
NMR (DHS0~ás} Ó érték; 3,80 {3B, s), 3,82 (3H, s) , 7,20 (2H, brs), 7,77 (1H, s)
4. hivatkozási példa mi metanolban feloldunk 3,S0 g metil-6-amíno-3™metoni~ -2pirazin-karboxilátot. Ammóniagáz bevezetésével telítjük, az oldatot. Az oldatot 14 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert, így 3,1 g 6-azdno-3-.metoai~2-plrazin-karfeoxam.idot kapunk.
IR (KBr) cm5; 1684
NMR (DdSO-d,,) : 3.73 (3H, s), 5,37 <2H, brs), 7,30-7,75 (3.H, m)
H .«3VK8
Üt
S. hivatkozási példa 'Nitrogén atmoszféra alatt feloldunk 1,50 g 8-amino-3-metoxi-2~pirázin-karboxamidot 12 ml 70%-os pi.ridin~bid.rofiuoriában jeges hűtés mellett, Utána -50 *C-on hozzáadunk 0,7.1 g nátrium-nitrátét, és a kapott oldatot 1 érán át keverhetjük 10 °C-on> A kapott reakcióelegyet további 1 órán át keverhet jük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadjuk 50 ml jeges viz és 100 mi kloroform elegyét, és a kapott elegy fázisait szétválasztjuk, A szerves fázist nátrium-klorid telített vizes oldatával és státrium-hidrogén-ksrbonát telített vizes oldatával mossuk, és vízmentes magcézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 1,29 g 6-f luor-3-metoxi-2-pirazin-karboxamidot kapunk.
ÍR (KBr) cm’5·: 1706
PMR ÍDHSO-sh) : 3,05 (35, sl, 7,55-3,13 (25, m) , 8,39 (ÍR, d,
3-8,3 Hz)
6» hivatkozási példa
A szakirodalomban leirt eljárás (jn~A~S0~lö557S) szerint előáll i to 11 1,99 g me fii - 5 - am ί ηo - 3 ™me t o v i -2-p ira zin - ka rbo x i '1 á to t szuszpendálunk 100 ml metanolban. A kapott szuszpenziót -20 °G-on ammóniagáz bevezetésével telítjük ammóniával. Az igy kapott oldatot 95 °C-on 24 órán át hagyjuk reagálni egy zárt, rozsdamentes acél készülékben. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 1,57 g 5™amíno“3~metoxi~2-pirazin~karboxamidot kapunk,
IRí KBr) cm': 1854, 1637
NMR (DM3O~ds) Ő érték: 3,52 (3R, S), 7,00 (3H, hrs), 7,30 (1H, hrs), 7,43 (ÍR, s) n mss/ss
Λ ΦΦΦ ΧΦ * *
ΧΦΦφ ΦΦ
..ázTSű
Φ Φ X Φ X χ φ
ΦΦ Φ*φφ φφφφ Φ Φ*
7, hivatkozási példa nitrogén atmoszféra alatt feloldunk 0,5 g .5 - amino-3-matoxi-2-plrszin-karboxamidot 9 ml 70%-os piridin-hídrofluoridban •jeges hűtés mellett. Utána ~7Q eC-on hozzáadunk 0,23 g nátrium-nít·rltet, és a kapott oldatot. 30 porc alatt fel.meieg.itjük -10 ®C~ra. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük. 50 percen ét. Hozzáadjuk 30 ml. jeges víz és 100 ml kloroform elegyét, és a kapott elegy fázisait szétválasztjuk. A szerves fázist nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával (eluens: kloroform:metanol ~ 10:1) tisztítva 0,37 g S-fluor-l-metoxi-l™pi r a z .1 n - kar boxamidot kapunk.
IR (KSr) cm1: 1705 hMH (QdSO-dR δ érték: 3,94 (3H, s), 7,05 UH, brs), 7,85 Uh, brs), 8,12 (IH, d, J~8, 3 Hz)
A szakirodalomban leírt eljárás [u. bed. Chem., (1969), 12 (2), 205-287] szarint előállított 0,6 g metíI-6-bróm-3-hid.roxi-2-pirazín-karboxílátot szuszpendálunk. 3 ml metanolban. Utána hozzáadunk 6 ml 25%-os vizes ammónia-oldatot, és a kapott oldatot 17 órán át keverhetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegy pH-ját
3-ra állítjuk 6 moi/1 sósavoldat adagolásával, Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Oiizopropí1-étert és vizet adunk a maradékhoz, és szűrés után 0,33 g 6-hróm™ 3-hidroxi-2-pirazín-ka.rboxamidot kapunk.
? ·. sos/ss
IR (KBr) cm~l: 1700, 1665
MMR (DMSO~ds) ó érték: 7,50 (2.8, hrs) , 8,08 (18, s), 0,95 (IH, hrs)
A szakirodalomban leírt eljárás {J2-A-S4-79292} szerint előállított 0,5 g 3,5-dihidroxi-i,2,4~triazin~6-karhonsavat szuszpendáiünk. 10 mi dimetil-formemidhan. Ezután hozzáadunk 2,05 g K, N’-karboníi-diinddazolt, és a kapott oldatot € órán át kevertetjük: szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük., atamóniagázzal telítjük, és 15 percen át kevertetjük a fenti hőmérsékleten v A kivált kristályokat szűrőre gyűjtve 0,37 g 3,.5-dloxo-2 ,3,4,5-tetrshidro-l,2, 4-triazin-6-kar.boxam.idot kapunk.
I.R (KBr) om:b 1732, 1710, 1585, 1658
HMH (DMSO-dU 6 érték; 7,75 (1K, s), 7,97 (1H, s) , 12,20-12,80 (28, m)
0,5 g 3-hidroxi.-2~pirazin~karboxamidot szuszpendálunk 5 ml eeetaavaohidridhen. A kapott oldatot 1 őrén át kevertetjük 110 X-on. A kivált kristályokat szűrőre gyűjtve 0,5 g 5K~acetil~3“hidroxi-2-pirazin-karboxamidot kapunk.
ÍR (KBr) cafü 1725, 1695, 1655
NMR (DMSö-db S érték: 2,25 (3R, a), 7,53 (18, d, 0-4 Ez), 7,69 {18, d, J™4 Hz), 11,70 (IH, hrs)
4. példa
A szakirodalomban leírt eljárás (»J. Med. Chem., 285-287 (1969)] szerint előállított 0,25 g jsotil-0-kiör-3-hidroxi-2-pirazin-karboxilátót szuszpendálunk. 5 ml 25%-oa vizes ammóniaH ..-,3%/SS .·> >
φ oldatban. A szuszpenziót 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A. kivált kristályokat szűrőre gyűjtve 0,18 g 6~klőr~.3~ -h 1 dr oxi -2 -pl re z 1 n~ ka rboxamido t kapunk.
ÍR (KBr) cm'h 1052
őrs)
1,00 g 3-hidroxi-2-pirazín-karboxamidot szuszpendálunk 50 rü. tetrahidrofuránban. Utána egymást kővetően hozzáadunk 3,5 nd tríetri-amint és 1,67 ml benzol l-kloridot. A kapott oldatot 5 órán át kevertetjük 50 °C-on, majd lehűtjük. A kivált kristályokat szűrőre gyűjtjük. Az igy kapott kristályokat. 8 ml viz és 1 ml 1 mol/i sósavoldat elegyében szuszpendáljuk, 30 percen át. keverhetjük szobahőmérsékleten, és szűrőre gyűjtve 0,41 g N4~benaoil~3~ -hidroxí-2-plrázin-karboxamidót kapunk,
1R (R.B r) cm'Λ: 1 ’? 3 5
HMR (DMSO-dJ δ érték: 7,20-8,40 <7H, m), 12,00 (Ifí, fors)
A fentivel azonos eljárás szerint, állítunk elő P~{2,2- d i me t i 1 - prop ion i1) - 3 ~b i dr ox i - 2 ~ pl r a z i n - k a rb ο x am i do t.
ÍR (KBr) om'h 1725
NMR (hHSO-d,) Ó érték: 1,21 (OK, s), 7,45 pH, d, ü-2 Hz), 7,95 (IH, d, o-2 Hz), 14,80 (IB, brp
A szakirodalomban leírt eljárás [bűz. 31 Med. Chem,, 15 (2), 157-153 (1930)] szerint előállított 0,05 g 3~metoxi~2~pirazín-
Claims (7)
- (1-6 szénatomos alkil) -araiso-csepert;{1-6 szénatomos alkoxi)-karbon11-csoport; merkaptocsoport;helyettesítetlen vagy egy vagy több fenll- vagy naftiioaoporttal helyettesített (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport; feni.1- vagy naftilosoport;fenozi- vagy naftii-oxi-csopcrt; f a n i 1 -1 i o - vagy na f. t i 1 -1 i o - c s opo r t; fenii-amiro- vagy naitil-amino-csoport;cianocsoport; nitrocsoport;helyettesitstlén vagy egy vagy több 3-5 szénatomos ? i asnszmssjavnis-s!' φ φ aoilosoporttal helyettesített amínooaoport;(1-6 sxénatomos alkoxi)-csoport;1, Az (1; általános képletű nitrogéntartalmú heterociklusos karboxamid-származékok - amely képletbenA gyűrű jelentése adott esetben legalább egy csoporttal srabsztitaálé pirazin-, pirisúdie-, plrldazln- vagy triazlngyűrű, ahol a gyűrűt szubsztíteáié legalább egy csoportot az alábbi szubsztituensek csoportjából választjuk ki:ha rogena tóm;helyetteaiteilen vagy egy vagy több hiczozzi-, alkoxi-, alkiltio-, aril-, amino- vagy aikii-ao.ico-cscporttal helyettesített alki lesöpört;hal egén-alkil-csoport; alkeni lesöpört; cikloalki1csoport; hidroxilesöpört; alkoxi csoport; ο í k ioa1kox ic sopo r t; a 1koxi-ka rboni1-csoport;merkeptocsoport;helyettesítőt len vagy egy vagy több árucsoporttá! helyettesített alkil-tio-ceoport;arii csoport;φ φ φ φφ* arii-oxí-ceoporf; a r ί 1 -t i ο - c ο ο ρ ο r t; ar 11-amino-csoport; eianocsoporf; rdtroosoport?helyettesitefleh vagy egy vagy több acilcsoporttal helyettesített aminocsoport; alklI-ami.no~csoport; eikloaikil-amino-csoport;acilesöpört; hidráéinoesoport;karboxilesöpört ka r bamo i1c sopor t;o ·· ka r P amo 11 - c s ορ o r t; a 1ki1-karbaaoi1-csoport és heterociklusos csoportok;R5· jelentése 0 vagy HO-csoport;;V jelentése hidrogénatom, acilcsoport vagy egy helyetteslteflon vagy hel yettesi tett karbamcll-alkil- vagy karboxi-alkil-csoport; és a szaggatott vonal egyes vagy kettős kötést jelent; ahol ah szubsztituens karbamoil-alkil- vagy karboxi-a1kil-csopotjal adott oaetben legalább egy, az alábbi csoportból választott, szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek: halogenatom;helyetteeitetlen vagy egy vagy több hidroxil-, alkoxi-, aikil~tio~, aril~, amino- vagy alkil-amlno-osoporttal helyettesített alkilcsoport;n sveseoyava-íij haicgéc-aikii-csoport; alkenilcsoport; cikloalkilcsoport; hidroxilcsoport; alkoxicsoport; ciklcaikcxicsopcrt; alk oxí-ka rhoni1-osoport.; merkaptocsoport;heiyettesitetien vagy egy vagy több arílosoporttal helyettesített. árki1-tio-csoport; arilcsoport; ári 1-oxi-csoport;aril-tío-csoport; arii-amino-csoport; cianocsoport;nitrocsoport;heiyettositetion vagy egy vagy több acilcsoporttal helyettesített amnocsoport; árkiI-amino-csoport; g i k1oa1k1.1-ami ηo-csoport;ac r i.c so port;hídrazinoo'soport;karboxilesöpört;karbamcilesöpört;t. i o - ka r b amo i 1 - c s op o r t; a 1 k i 1 - ka r bamo i 1 ~ c' s opo rt és heterociklusos csoportok -- vagy esek egy sója a terápiában vagy a megelőzésben való felhasználásra, h hz 1. igénypont szerinti heterociklusos karboxamidszár- mazékok, ©hol az A. gyűrő jelentése adott esetden az 1. igénypont szerint szubsztituált pirazin-, piriaúdin- vény triazingyőrü.
- 2-5 sxénatomos acilesöpört; hidrazinocsoport;karboxilesöpört; karbamoilcsoport; fcro-karbamoil-csoport ?(l-δ szénatomos· alkil)-katbamoH-csoport és
- (3-6 szénatomos cikloalkil}-amino-ceoport;(3-6 szénatomos clkioalkcxí)-csoport;(3-6 azsnatomos cikloaikil)-csoport;hldroxilesöpört;(3-6 sxénetomos alkenil)-csoport;3, A 2. igénypont szerinti heterociklusos kerboxsnidszarmazékok, ©hol ©z X gyűrő, jelentess adott esetben az 1« Igénypont szerint szubsztituált pirazingyürtL..3-d'UU·Φ- £,. ·> ., *•4 χ * s<* Φ ·φ > * ή, ·> ' φ *·,· ψ ,ΙΕ (KBr) om'U 1695, 1680, 1665NME (DMSO-dg) δ érték: 2,83 (2H, d, US Hz), 4,50-5,00 UH, m), 7,60-8,05 Un, h0, 3,95 UH, d, U=9 Ha), 12,90 UH, éra),0,42 g L-alanil-L-aianxn-trifluor-acetátöt feloldunk. 5 ml óimétii-szolfoxidban. Az oldathoz egymást követően hozzáadunk 1,07 ml trietiI-amint és 0,71 g metxl-3-hi.droxi~2-pirazxn-ka.rhoKilátót, azután 17 órán át kevertetjük 40 0C-on. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az így kapott maradékhoz 2 ml vizet adunk, A. kivált terméket szűrőre gyűjtjük, és oszlopkromatog.ráfiával (eluens: kiorofo.rm:metanol — 30 U) tisztítják, így 0,035 g (28) -2-[ (US) -2~{({3~oxo~3,4~díhxdro~2-pxrazinxl) ~ ka rb ο σ', i 1] - am i n o) -pr op i ok i 1) - a mi no] - p r op i on s av a fc kap u n k„ÍR (KBr) om-1: 1555, 1575, 1655NME (EMSO-d,) δ érték: 1,28 UH, d, >>? Hz), 1,32 (3H, d, 0-7Hz), 3,95-4,95 (2H, m), 5,1 (2H, brs) , 7,71 UH, d, d-3 Hz),7,87 UH, d, J-3 Hz), 5,32 UH, d, 0-7, Hz), 0,9 UH, brs)Az U) általános képletű, nitrogéntartalmú, heterociklikus karboxamid-származékot vagy sóját tartalmaké antivirális szer hasznos a vírus fertőzések és különösen az influenza vírus fertőzések megelőzésére és kezelésére.
- 4-, 5- vagy δ-tagú gyűrűket vagy esetből álló kondenzált gyűrűket tartalmazó heterociklusos csoportok, amely heterociklusos csoportokat a következő csoportok közül választjuk ki; oxetan.il-, tfefenil-, azefcrdinil-, furil-, pirrolil-, tienil-, oxazolil-, izoxazolil-, imidazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirroiidinii-, bensofuranilbeesőtiazolii-, pirioil-, kinoiii-, pirimidinil-, és morfoilniicsoport — vagy ezek sói,4, Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti heterociklusos karboxaad.dszármazékot tartalmazó antivirális szer, ahol a. virus influenza vírus, papilloma vírus, adenovírus, A-tipusű hepatitis vírus, B~típusú hepatitis vírus, C-tipusn hepatitis vírus, poliovirua, echovírus, Coxsackie vírus, enterovirus, rhinovirus, rotavírus, bevcastie-betagség varos, mumpsz vírus, hólyagos szájüreggyulladás vírus vagy japán encephalitis vírus,4,00 g 3-hídroxí~2-pira2in-karhoxamidot szuszpendálunk 24 mi tömény kénsavban. A szuszpensióhoz jeges hűtés közben hozzáadunk 3,09 g kálium-nitrátot. A kapott elegyet 3 órán· át kevertetjük 40 °C-on. A reakcióelegyet beleöntjük 240 ml vízbe, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Az igy kapott kristályokat 80 ml vízben szuszpendáljuk, és visszafolyató hűtő alatt melegítjük 30 percen át. Lehűtés után a kristályokat szűrőre gyűjtve 2,45 g 3~hídxoxí~S-'nítrö“2“plrazin~karböxamidüt kapunk.IR (KBr) oa'h HŐS, 1635, 1655WR (uMSO-dé § érték: 8,10 (18, forsj , 8,30 (.IH, brs), 8,06 (IH, s> . 10. példa0,5 g 2-ámino-malonamidot szuszpendálunk 2,0 ml vízben. Jeges hűtés közben 0,43 g etil-glíoxaiátot adunk a szu.szpenzióhoz, amelyet azután 40 percen ét keverhettük. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk. 0,85 ml 5 mol/l nátrium-hidroxid-olhatot, és azután 40 percen át kevertetjük a fentivel azonos hőmérsékleten. A reakoióeiegy pH-ját 12~rs állítjuk 1 mol/i nátrium-hidroxíd-oldatAhΧΦΦΦ -X* X* ΦχΦφ Φφ χ φ χ χ φ <i· φ »Φ Φ * ΦΦΦΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦ φΦΦφ ΦΦΦΦ X X* adagolásával, és ismét oldatba visszük. Az oldat pH-ját ezután 2~re állítjuk 6 mol/1 sósavoldat adagolásával. A kivált kristályokat szűréstől összegyűjtjük, egymás után mossuk vízzel és 50 %-os (tömeg/tömeg) etanolial és igy 0,15 g 3, 5-dihidtoxi-.2-pirazi.n~ -karboxamídot kapunk.ÍR (KBr) cm'A 166ÜNMR CDjÖ) δ érték: 6,37 (1.H, s)11. példa0,65 ml dletii-z-oxo-malonátot és 0,5 g 2-amíno-maionamidot szuszpendálunk 2,0 m.l vízben. Jeges hűtés közben, hozzáadunk 0,85 ml 5 moi/i nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot <0 percen át kevertetjük. Azután az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,35 ml 5 moi/l nátrium~hidroxid~oiáatot,és további 30 percen át kevertetjük. Etanolt adunk a reakcióelegyhez, és a. csapadékot szűrére gyűjtve 0,24 g 3, 5-dihidroxi-6- {etoxi-karbon! 1) -2-pi.razin-karboxamido t kapunk.ÍR (KBr) cm1: 1555, 1735NMR (D2O) δ érték; 1,17 (3K, t, J-7 Hz), 4,15 (2H, q, o=*7 Hz)0,13 g 3, 5~dihidzoRi~5~ (etoxi~karbon.il) -2-pirazin-karboxamídot szuszpendálunk 1,0 ml vis és 1,0 mi etanol. elegyében. Szobahőmérsékleten 0,34 ml 5 mol/'i nátrium-hidroxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz, amelyet azután 16 érán át kevertetönk. A reakniéeiegy pH-ját 2-re állítjuk 1 mol/1 sósavaidat adagolásával. A kivált kristályokat szűrőre gyűjtjük, és viszel mossuk, igy 0,07 g 3,5“dibidroxi“6“karboxi“2“pirezin~karboxamidot kapunk.ÍR (KBr; cm''5': 1650 >. .«esne .ad' ofΦ.φ·φφ φ·*>· -xx ί*** φφ φ * X Φ Φ Φ Φ *X Φ Φ V X φΦ Φ * Φ Φ -X φΦφ ΦχίΧφ *φ*φ Φ xtfNitrogén atmoszféra alatt 0,09 g 5-f.luor-S-metoxi-S-plrazin™ -karboxamidot szuszpendálunk 3,6 ml acetonitrilben. Utána egymást követően 0,16 g nátrium-jodiőot és 0,31 g klór-trimetil-szilért adunk a szuszpenziöhoz, amelyet azután 20 órán át kevertetünk ssöbahőxsérséfcietan. Ezután 2 ml vizet ős 40 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez/ és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után mossuk magnézium-tioszulfát 5%-os (tömeg/tömeg) vizes oldatával és nátrium-klorid telített vizes oldatával, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot osziopkromatográfiával (eluens; kloroform) tisztítva 0,01 g 5-fluor-3~hidroxi'2-pirazin~kazfooxamidof kapunk.ÍR (KBr) csőd 1670O (CDCi.;) § érték: 5,80 UH, s), 7,45 <IH, brs), 7,93 (IB, d, J—?, 8 Hz), 12,93 <1B, s) ,A szakirodalomban leírt eljárás (0. Am, Chem. Soc., (1956), 78, 1258-1259) szerint előállított 0,1 g 5-oxo-3-tioxO-2,3,9,5-tezrahldro-l, 2,4-triazin-ú-karboxálátot szuszpendálunk 5 ml etanolban. Szobahőmérsékleten 30 percen át ammcniagázt vezetve az oldatba telítjük. Az oldatot állni hagyjak IS órán át ugyanezen a hőmérsékleten, a kapott kristályokat szűrőre gyűjtjük. Az igy őszszegyüitótt kristályokat 3x5 mi etanollal mosva 0,05 g a-oxe-3-tioxc-2, 3, 4, 5™tetrahidro-1,2,4-triazin~6~karboxamidot kapunk.IR (KBr) cár :3.654NMR. (DMSO-d/ § érték; 3,30 (in, brs)71,355/88X «X φ **♦ ,Μ'Κ ν«.φφ X··· * * * φ φ * φ φ φ* φ*φφA szakirodalomban leírt eljárás <W0 93/136549} szerint állítunk elő ú-oxo-lz S-dihidro-S-píri-mídin-karboxamidot.16, példaWAWAWMMWA%WrtW,AWrt\A szakirodalomban leire eljárás [Chemisohe Seriehte, 97, 3349-3353 Π9641] szerint állítunk elő 3-oxo-2,3-dididre--4-pi.ridazin-karboxamidot.17. példaVV.-»VW»VVVVV^>3^VVXVWWrtVWW.0,06 g etíi-5~oxo~4,5-díhidro-l> 2,4-triazín-6—karboxilátot feloldunk 5 ml etanolban. Az oldatot 10 ’C-on, 20 perc alatt telítjük amménlagás bevezetésével. Az oldatot 15 érán át állni hagyjak szobahőmérsékleten, ás a kapott kristályokat szűrőre gyűjtjük. Az így kapott kristályokat egymás után 2 x 2 ml etanollai és azután 2 χ 1 ml metanollal mosva 0,03 g 5-oxo-4,5-dlhidro-1,2,4-tríazín-6~karboxamidot kapunk.ÍR (KBrl cm'H 1654NMR (DMSO~d,j δ érték: 3,60 (IH, brs), 7,44 (IH, brs) , 3,39 (IH, s), 9,74 (IH, brs)0,4 g metil-3-h.idroxí~2-pi.razin-ksrboxílátot feloldunk 9 mi dimetil-saulfoxidban. Ezután egymás után 0,27 g b-aszparagínsavat és 0,35 ml trietil-amint adunk az oldathoz, amelyet azután 6 órán át kevertetünk 60 *C~on.» A kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk, és a szűr letet csökkentett nyomáson betöményitjük. A kapott maradékhoz 2 mi vizet és 0,2 ml metanolt adunk. A képződött csapadékot szűrőre gyűjtve 2,02 g (2S> -2™([(3-oxo-3,4-dlhídro-2 -pi ra zi η 11} -karhoni 1 j~amino} -borostyánkésavat kapun k,
- 5, A 4. igénypont szerinti antivirális szer, ahol a vírus influenza vírus,8. Az {la; általános képletű nitrogéntartalmú heterooikiusós karboxamidszármazékok amely képletben azA*' gyűrű jelentése haiogénaroarrai, hidrox lesepert tai vagy oxidoosoporttai szubsztituált pirazingyűrü;R: jelentése 0 vagy HO-csoport;Ib jelentése hidrogénatom, 2-5 szénatomos aoiiosoport vagy karbamoil-{1-5 szénatomos alkil)- vagy karboxi-;l-5 szénatomos alkil)-csoport' és φ φ a szaggatott vonal jelentése agyas kötés vagy kettős kötés? ahol R szubsztituens karbamoil- (1-6 szénatomos alkil)- vagy karboxi--(1--6 szén-atomos alkil) -osopctjaí adott esetbe?·! legalább agy, az alábbi csoportból választott, sznbsztítaenssei helyettesítettek lehetnek:balog ena tóm.;helyettesítetlen vagy egy vagy több hidroxil-, 1-6 azénatomos alkoxi-, (1~6 szénatomos alkil) >tio~, feni!-, naftil-, aminovagy (1-6 szénatomom; alkil)-amino-csoporttai helyettesítettΙ-é szénatomon alkil)-csoport;halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport?5%-os vizes oldatéval és nátrium-klorid telített vizes oldatával, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ispároljuk.
- Az .így kapott maradékot osziopkromatográfiával (eluens: hexán;etil-acetát - 2:1> tisztítva 0,06 g 6-fluor~3~hidroxi-2~pirazi.n~karboxam.idöt kapunk.IR (KBr) cm’1: 1685, 1370, 1656NMR (C.OCi3) : 5,40-7,00 (2H, ej, 8,31 (IH, d, »> 7,82 Hz}, 12,3.3 (Id, Sí
- 7, á 6, igénypont szerinti nitrogéntartalmú, hafce.rooiklusosus karboxamidssármazékok, ahol asA' gyűrű jelentése halogénélommal szubsztituált pirazlngyűrü; és ;ő jelöntése hidrogénatom,S, hű, igénypont szerinti alábbi vegyületek: δ-fIuor~3~hiároxi™2~pirazin~karboxnmid vagy ennek sói, f-n < λ · ·» c & meghatalmazott;'X....
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25044198 | 1998-08-20 | ||
JP14592299 | 1999-05-26 | ||
PCT/JP1999/004429 WO2000010569A1 (fr) | 1998-08-20 | 1999-08-18 | Derives heterocycliques azotes de carboxamide ou certains de leurs sels et antiviraux les contenant les deux |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0103453A2 HUP0103453A2 (hu) | 2002-01-28 |
HUP0103453A3 HUP0103453A3 (en) | 2002-11-28 |
HU227475B1 true HU227475B1 (en) | 2011-07-28 |
Family
ID=26476908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0103453A HU227475B1 (en) | 1998-08-20 | 1999-08-18 | Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents containing them |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6787544B2 (hu) |
EP (1) | EP1112743B1 (hu) |
JP (1) | JP3453362B2 (hu) |
KR (1) | KR100585240B1 (hu) |
CN (2) | CN1154493C (hu) |
AT (1) | ATE376418T1 (hu) |
AU (1) | AU756635B2 (hu) |
BR (1) | BRPI9913097B8 (hu) |
CA (1) | CA2339272C (hu) |
CY (1) | CY1107001T1 (hu) |
CZ (1) | CZ301763B6 (hu) |
DE (1) | DE69937405T2 (hu) |
DK (1) | DK1112743T3 (hu) |
ES (1) | ES2296399T3 (hu) |
HU (1) | HU227475B1 (hu) |
ID (1) | ID28806A (hu) |
IL (1) | IL141150A (hu) |
MX (1) | MXPA01001843A (hu) |
NO (1) | NO321026B1 (hu) |
NZ (1) | NZ509748A (hu) |
PL (1) | PL200955B1 (hu) |
PT (1) | PT1112743E (hu) |
RU (1) | RU2224520C2 (hu) |
TR (1) | TR200100574T2 (hu) |
WO (1) | WO2000010569A1 (hu) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1256588E (pt) * | 2000-02-16 | 2005-05-31 | Toyama Chemical Co Ltd | Derivados de pirazina originais ou os seus sais, preparacoes farmaceuticas, contendo os derivados ou os seus sais e produtos intermedios para a preparacao de ambos |
CA2456292A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-02-27 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel virus growth inhibitor and/or virucidal method, and novel pyrazine nucleotide or pirazine nucleoside analog |
JP4351053B2 (ja) | 2001-10-26 | 2009-10-28 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド系hivインテグラーゼ阻害薬 |
UA77454C2 (en) | 2001-10-26 | 2006-12-15 | N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase | |
JP4200758B2 (ja) * | 2002-12-26 | 2008-12-24 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | パネルの樹脂塗布方法、ディスプレイ用パネルの製造方法及び樹脂塗布装置 |
US20050119704A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Peters Nicholas S. | Control of cardiac arrhythmias by modification of neuronal conduction within fat pads of the heart |
TWI355894B (en) * | 2003-12-19 | 2012-01-11 | Du Pont | Herbicidal pyrimidines |
CN1560035A (zh) * | 2004-03-12 | 2005-01-05 | 沈阳药科大学 | 5-羟基吲哚-3-羧酸脂类衍生物 |
KR100700676B1 (ko) * | 2005-06-24 | 2007-03-28 | (주) 비엔씨바이오팜 | 6―(4―치환된―아닐리노)피리미딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
WO2007139081A1 (ja) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Toyama Chemical Co., Ltd. | イノシシ科動物またはヒツジ用抗***ウイルス剤およびイノシシ科動物またはヒツジの***の予防または治療方法 |
CN101610772B (zh) * | 2007-02-16 | 2013-01-16 | 富山化学工业株式会社 | 包含吡嗪衍生物的药物组合物和使用吡嗪衍生物的联合用药的方法 |
CN101289455B (zh) * | 2007-04-17 | 2010-11-10 | 靳广毅 | 一种抗流感病毒前体药及其应用 |
ES2429689T3 (es) | 2009-03-13 | 2013-11-15 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Tableta y polvo granulado que contienen 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida |
JP5739618B2 (ja) * | 2009-03-18 | 2015-06-24 | 富山化学工業株式会社 | 3−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキサミドの製造法 |
SG189161A1 (en) | 2010-09-30 | 2013-05-31 | Toyama Chemical Co Ltd | Sodium salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide |
JP5936546B2 (ja) | 2010-09-30 | 2016-06-22 | 富山化学工業株式会社 | 6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩 |
BR112013011418B1 (pt) * | 2010-11-12 | 2021-03-16 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd | Derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol, métodos para a produção de um derivado de pirazino [2,3-d]isoxazol e compostos |
CN102846617B (zh) * | 2011-07-01 | 2016-01-13 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 3-(丁基氧基)-2-吡嗪甲酰氨的制备方法和用途 |
WO2013004141A1 (zh) * | 2011-07-01 | 2013-01-10 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 3-烷氧基取代-2-吡嗪甲酰氨类化合物及其用途 |
CN102617491B (zh) * | 2011-07-01 | 2015-05-06 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途 |
WO2013004092A1 (zh) * | 2011-07-01 | 2013-01-10 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途 |
CN102603658B (zh) * | 2011-10-18 | 2014-04-30 | 山东齐都药业有限公司 | 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法 |
CN102603657B (zh) * | 2011-10-18 | 2015-02-04 | 山东齐都药业有限公司 | 6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法 |
TW201348214A (zh) * | 2012-04-26 | 2013-12-01 | Toyama Chemical Co Ltd | 氘化含氮雜環羧醯胺衍生物 |
WO2013180149A1 (ja) * | 2012-05-30 | 2013-12-05 | 富山化学工業株式会社 | 重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩 |
FR3000490B1 (fr) * | 2012-12-27 | 2015-03-13 | Anaconda Pharma | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome |
WO2016120301A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of ebola virus disease |
CN106588786B (zh) * | 2015-10-14 | 2019-03-08 | 山东省药学科学院 | 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法 |
CN105687152B (zh) * | 2016-03-22 | 2020-04-07 | 山东齐都药业有限公司 | 一种法匹拉韦快速释放药物制剂及制备方法 |
CN106083745B (zh) * | 2016-08-15 | 2018-08-21 | 山东百诺医药股份有限公司 | 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的合成方法 |
CN107226794A (zh) * | 2017-07-17 | 2017-10-03 | 郑州大学 | 一种法匹拉韦的合成方法 |
CN111556752A (zh) | 2017-12-28 | 2020-08-18 | 富士胶片富山化学株式会社 | 冻干制剂的制造方法 |
JP7369143B2 (ja) | 2018-12-25 | 2023-10-25 | 富士フイルム富山化学株式会社 | ピラジン誘導体と細胞内におけるピラジン誘導体リボース三リン酸体の量を増加させる化合物とを組み合わせてなるrnaウイルス感染症治療剤 |
EP4129291A4 (en) | 2020-03-30 | 2024-04-10 | FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. | CORONAVIRUS INFECTION TREATMENT MEDICATION |
WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
CN112300083B (zh) * | 2020-04-20 | 2021-08-03 | 常州制药厂有限公司 | 一种法匹拉韦的制备方法 |
CN113563273B (zh) * | 2020-04-28 | 2023-12-26 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种抗病毒的吡嗪酰胺衍生物及其制备方法 |
EP4144353A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-03-08 | FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. | Coronavirus infection therapeutic agent formed through combination of pyrazine derivative and another coronavirus infection therapeutic drug |
RU2744429C1 (ru) * | 2020-05-02 | 2021-03-09 | Андрей Александрович Иващенко | Противо-РНК вирусное, в том числе противокоронавирусное средство - замещенный хиноксалин, фармацевтическая композиция и применения |
RU2731932C1 (ru) | 2020-05-07 | 2020-09-09 | Общество с ограниченной ответственностью "Кромис" (ООО "Кромис") | Противо-COVID-19 (SARS-CoV-2) вирусная фармацевтическая композиция |
WO2021241613A1 (ja) | 2020-05-27 | 2021-12-02 | 富士フイルム富山化学株式会社 | ピラジン誘導体とチオプリン誘導体を組み合わせてなるrnaウイルス感染症治療剤 |
CN111704582B (zh) * | 2020-06-23 | 2021-06-11 | 杭州煌森生物科技有限公司 | 一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法 |
WO2022131112A1 (ja) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | 富士フイルム富山化学株式会社 | 医薬組成物 |
EP4265253A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-10-25 | FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
WO2022215616A1 (ja) | 2021-04-08 | 2022-10-13 | 富士フイルム富山化学株式会社 | コロナウイルス感染症治療剤 |
WO2022239823A1 (ja) | 2021-05-14 | 2022-11-17 | 富士フイルム富山化学株式会社 | 新型コロナウイルスの変異ウイルスに対する感染症治療剤 |
JPWO2023008530A1 (hu) | 2021-07-30 | 2023-02-02 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3472848A (en) * | 1966-11-17 | 1969-10-14 | Merck & Co Inc | 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation |
US3631036A (en) * | 1969-11-04 | 1971-12-28 | American Home Prod | 5-amino-2 6-substituted-7h-pyrrolo(2 3-d) pyrimidines and related compounds |
US3745161A (en) * | 1970-04-20 | 1973-07-10 | Merck & Co Inc | Phenyl-hydroxy-pyrazine carboxylic acids and derivatives |
US4661145A (en) * | 1977-03-10 | 1987-04-28 | Rohm And Haas Company | Plant growth regulating 1-aryl-1,4-dihydro-4-oxo(thio)-pyridazines |
JPS5620576A (en) * | 1979-07-27 | 1981-02-26 | Nippon Soda Co Ltd | Pyrimidine derivative and selective herbicide |
CA1138872A (en) * | 1979-07-30 | 1983-01-04 | Rohm And Haas Company | Process for the preparation of 1-aryl-1,4- dihydro-4-oxopyridazine-3-carboxamides |
US4545810A (en) * | 1980-08-07 | 1985-10-08 | Sds Biotech Corporation | Herbicidal and plant growth regulant diphenylpyridazinones |
US4404203A (en) * | 1981-05-14 | 1983-09-13 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
US4565814A (en) * | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
CA2067663A1 (en) * | 1991-05-01 | 1992-11-02 | Hitoshi Tone | Pyrazine derivatives |
FR2705344B1 (fr) | 1993-05-17 | 1995-06-30 | Synthelabo | Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
US5597823A (en) * | 1995-01-27 | 1997-01-28 | Abbott Laboratories | Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists |
JPH09216883A (ja) * | 1996-02-09 | 1997-08-19 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロピリジン化合物および該化合物を含有する医薬 |
ATE213495T1 (de) * | 1996-09-16 | 2002-03-15 | Du Pont Pharm Co | Eine resorbierbare röntgenopake markierung enthaltendes chirurgisches implantat und verfahren zum verriegeln desselben in einem körper |
-
1999
- 1999-08-18 MX MXPA01001843A patent/MXPA01001843A/es active IP Right Grant
- 1999-08-18 RU RU2001104536/15A patent/RU2224520C2/ru active
- 1999-08-18 KR KR1020017001690A patent/KR100585240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 WO PCT/JP1999/004429 patent/WO2000010569A1/ja active IP Right Grant
- 1999-08-18 CZ CZ20010617A patent/CZ301763B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 CN CNB998098973A patent/CN1154493C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 CA CA002339272A patent/CA2339272C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 TR TR2001/00574T patent/TR200100574T2/xx unknown
- 1999-08-18 AU AU53004/99A patent/AU756635B2/en not_active Expired
- 1999-08-18 CN CNB2004100325508A patent/CN1275947C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 ID IDW20010396A patent/ID28806A/id unknown
- 1999-08-18 JP JP2000565890A patent/JP3453362B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 PL PL346172A patent/PL200955B1/pl unknown
- 1999-08-18 NZ NZ509748A patent/NZ509748A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 ES ES99938504T patent/ES2296399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 DE DE69937405T patent/DE69937405T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 DK DK99938504T patent/DK1112743T3/da active
- 1999-08-18 PT PT99938504T patent/PT1112743E/pt unknown
- 1999-08-18 AT AT99938504T patent/ATE376418T1/de active
- 1999-08-18 EP EP99938504A patent/EP1112743B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 BR BRPI9913097A patent/BRPI9913097B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 IL IL14115099A patent/IL141150A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 HU HU0103453A patent/HU227475B1/hu unknown
-
2001
- 2001-02-19 NO NO20010836A patent/NO321026B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-20 US US09/788,992 patent/US6787544B2/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-11-12 CY CY20071101459T patent/CY1107001T1/el unknown
-
2010
- 2010-08-26 US US12/869,074 patent/USRE43748E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU227475B1 (en) | Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents containing them | |
EP4400502A2 (en) | Triazine derivatives having virus replication inhibitory activity and pharmaceutical composition comprising the same | |
CN107835813B (zh) | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-2-酮类化合物 | |
US10479793B2 (en) | Imidazopyridazine compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses | |
JP5031564B2 (ja) | Hiv抑制1,2,4−トリアジン−6−オン誘導体 | |
AU2010214356B2 (en) | Novel triazine derivative and pharmaceutical composition containing same | |
EP2401272B1 (en) | Amorphous salt of a macrocyclic inhibitor of hcv | |
US8093245B2 (en) | 4-amino-1H-pyrimidin-2-one based compounds, compositions comprising them and methods of their use | |
CA2952541A1 (en) | Pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection | |
EP2406263B1 (fr) | Derivés de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en thérapeutique | |
US20220267295A1 (en) | Crystalline forms of somatostatin modulators | |
FI96860B (fi) | Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi | |
US20170239225A1 (en) | Combination therapies for treatment of spinal muscular atrophy | |
JPH0559119B2 (hu) | ||
HUT64553A (en) | A process for preparing anti-viral and anti-tumouric 2'-desoxi-2',2'-difluorine-(2,6,8-substituted)-purine-nucleosides and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient | |
JP2018538355A (ja) | ベンズアミド誘導体 | |
US20070015799A1 (en) | Glyoxalase inhibitors | |
KR20170004998A (ko) | 피라진 유도체 | |
WO2003030905A1 (fr) | Inhibiteur de la dihydroorotate deshydrogenase | |
US20200308103A1 (en) | Novel crystals of hydroxamic acid derivative, production method thereof, and pharmaceutical composition | |
US20210221812A1 (en) | MATRINE a-KETOAMINE COMPOUNDS, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF | |
ZA200101101B (en) | Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives of salts thereof and antiviral agents containing both. | |
KR20000020792A (ko) | 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체 |