WO2000010569A1

WO2000010569A1 - Derives heterocycliques azotes de carboxamide ou certains de leurs sels et antiviraux les contenant les deux

Info

Publication number: WO2000010569A1
Application number: PCT/JP1999/004429
Authority: WO
Inventors: Yousuke Furuta; Hiroyuki Egawa
Original assignee: Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority date: 1998-08-20
Filing date: 1999-08-18
Publication date: 2000-03-02
Also published as: US6787544B2; KR100585240B1; BRPI9913097B8; NO20010836D0; IL141150A; HUP0103453A3; DK1112743T3; KR20010072351A; CN1275947C; NO20010836L; TR200100574T2; CN1154493C; PT1112743E; EP1112743A1; EP1112743B1; CA2339272A1; MXPA01001843A; PL346172A1; NO321026B1; IL141150A0

Description

明細書

含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤

技術分野

本発明は、含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩を含有する抗ウィルス剤に関する。

技術背景

現在、抗ウィルス剤としては、対象となるウィルス別に、例えば、ヘルぺスウイノレスに対しては、ァシクロビル、ビダラビン；サイトメガロウィルスに対しては、ガンシクロビル、フォスカルネット；月干炎ウィルスに対しては、インタ一フエ口ンが用いられている。

インフルエンザウイルスはカゼ症候群の中心的ウィルスであり、過去周期的に人類を襲い何千万人という死亡者を出してきた。ここ数年、衛生面 · 栄養面の向上により死亡者数は減少しているが、毎年のように流行を繰り返しており、新型ゥィルスの出現による大流行も懸念されている。

インフルエンザウイルスに対しては、ワクチン予防が広く行われており、また、低分子化合物としてはァマンタジン、リバビリンが用いられている。

ァマンタジンは、インフルエンザの予防 ' 治療に用いられているが、その作用機序は、インフルエンザウイルスと細胞膜の融合を阻害するとされており、 A型ィンフルェンザウィルスに有効である。しかし、 B型インフルエンザウイルスには無効であること、耐性ウィルスが出現すること、神経障害など副作用が発現することが問題点として挙げられている。また、ァマンタジンの誘導体であるリマンタジンは、抗ウィルス活性が向上したものの、副作用などは克服されていない。また、グアノシン誘導体であるリバビリンは、ウィルス性 R N Aポリメラ一ゼ阻害活性を示し、 A型および B型インフルエンザウイルスに有効であるが、内服による臨床効果は十分なものではない。

本発明は、各種のウィルス、特にインフルエンザウイルスに対して感染予防効果を示し、かつ治療効果を発揮する抗ウィルス剤を提供するものである。

発明の開示本発明者らは、各種ウィルス、特にインフルエンザウイルスに対して抗ウィルス作用を示す化合物について、探索研究を行った結果、ピラジンカルボキサミド誘導体が、抗インフルエンザウイルス作用を有することを見出した。さらに検討を加えた結果、次の一般式 [ 1 ]

【¹】

「式中、 A環は、置換または無置換のピラジン、ピリミジン、ピリダジンもしくはトリアジン環を； R ¹は、〇または O Hを； R ²は、水素原子、ァシル基または置換されていてもよい力ルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を；破線は、単結合または二重結合を示す。 J

で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩が A、 B及び C型のィンフルェンザウィルスをはじめとする各種ウィルスに対して優れた抗ウィルス作用を発揮すこと、また、細胞毒性が低いことから、安全性の高い抗ウィルス剤として有用であること、さらに、新規物質である次の一般式 [ l a ]

「式中、 A，環は、ハロゲン原子、ヒドロキシルまたはォキシド基で置換されたピラジン環を； R ¹は、 Oまたは O Hを； R ²は、水素原子、ァシル基または置換されていてもよい力ルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を；破線は、単結合または二重結合を示す。」

で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩が優れた抗ウィルス作用を発揮することを見出し本発明を完成するに至った。

以下、本発明について詳述する。

本明細書において、特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状 C _{1 -6}アルキル基を；ァルケ-ル基とは、ビニルおよびァリルなどの直鎖状または分枝鎖状 C _{2 -6}アルケニル基を；シク口アルキル基とは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロへキシルなどの C ₃—₆シク口アルキル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、 η -プロポキシ、ィソプロボキシ、 η-ブトキシ、イソブトキシ、 se c-ブトキシ、 tert-ブトキシおよびべンチルォキシなどの直鎖状または分枝鎖状アルキル一 O—基を；シク口アルキルォキシ基とは、シクロプロピルォキシ、シクロペンチルォキシおよびシクロへキシルォキシなどの C _3-6シク口アルキルー〇一基を；アルキルチオ基とは、メチルチオ、ェチルチオ、 n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n-ブチルチオ、ィソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状 C^— ₆アルキル一 S —基を；アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ブチルァミノ、ペンチルァミノ、へキシルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、メチルェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノおよびジペンチルァミノなどの直鎖状または分枝鎖状 C ,_ ₆ アルキル基で置換されたァミノ基を；シクロアルキルアミノ基とは、シクロプロピルァミノ、シク口ペンチルァミノおよびシク口へキシルァミノなどの C ₃_₆シク口アルキル一 N H—基を；ハロゲノアルキル基とは、トリフルォロメチル、トリクロロメチルおよびク口ロメチルなどのハロゲン置換アルキル基を；ァリール基とは、フエニルおよびナフチル基などを；ァリールォキシ基とは、フエニルォキシおよびナフチルォキシなどのァリ一ルー O—基を；ァリ一ルチオ基とは、フエュルチオおよびナフチルチオなどのァリール— S—基を；ァリールアミノ基とは、フエニルァミノおよびナフチルァミノなどのァリ一ルー N H—基を；ァシル基とは、ホルミル基、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソブチリルおよびバレリルなどの C ₂-₅アル力ノィル基並びにべンゾィルぉよびナフトイルなどのァロイル基を；アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルポニル、 n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec-ブトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルポ-ルおよびペンチルォキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状 C アルコキシカルボニル基を；アルキル力ルバモイル基とは、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルなどの直鎖状または分枝鎖状 C _{1 -6}アルキル基で置換された力ノレバモイル基を；力ルバモイルアルキル基とは、力ルバモイルメチル、カルバモィルェチル、力ルバモイルイソプロピルなどの力ルバモイル基で置換された直鎖状または分枝鎖状アルキル基を；カルボキシアルキル基とは、カルボキシメチル、カルボキシェチル、カルボキシイソプロピルなどのカルボキシル基で置換された直鎖状または分枝鎖状 C !— ₆アルキル基を；複素環式基とは、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる 1つ以上の異項原子を含む 4員、 5員もしくは 6員環またはそれらの縮合環、例えば、ォキセタニル、チェタニル、ァゼチジュル、フリノレ、ピロリル、チェニル、ォキサゾリノレ、イソォキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリジ二ノレ、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリノレ、ピリミジニルおよびモルホリ二ル基を；ォキシド基とは、環中の窒素原子に結合する酸素原子をそれぞれ意味する。また、低級とは、炭素数 1 〜 6を意味する。

カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、ェチル、 n-プロピル、 i so-プロピル、 1 , 1 ージメチルプロピル、 n-ブチルおよび t ert-ブチルなどのアルキル基；フエニルおよびナフチルなどのァリール基；ベンジル、ジフエ-ルメチル、トリチル、 p -二ト口ベンジル、 P-メトキシベンジルおよびビス（p-メトキシフエニル）メチルなどのアルアルキル基；ァセチルメチル、ベンゾィルメチル、 P-ニトロべンゾィルメチル、 p-ブロモベンゾィノレメチルおよび p-メタンスルホニルベンゾイノレメチルなどのァシルアルキル基； 2 —テトラヒドロビラニルぉよび 2—テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基； 2 , 2 , 2— トリクロ口ェチルなどのハロゲノアルキル基； 2— (トリメチルシリル）ェチルなどのアルキルシリルアルキル基；ァセトキシメチル、プロピオニルォキシメチルおよびピバロィルォキシメチルなどのァシルォキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンィミドメチルなどの含窒素複素環式アルキル基；シク口へキシルなどのシク口アルキル基；メトキシメチル、ェトキシメチルおよび 2—（トリメチルシリル）ェトキシメチルなどのアルコキシアルキル基ベンジルォキシメチルなどのアルアルコキシアルキル基；メチルチオメチルおよび 2 -メチルチオェチルなどのアルキルチオアルキル基；フエ二ルチオメチルなどのァリ一ルチオアルキル基； 1 , 1 一ジメチルー 2— プロぺニル、 3—メチルー 3—ブテニルおよびァリルなどのアルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリェチルシリノレ、トリイソプロビルシリル、ジェチルイソプロビルシリル、 tert-ブチルジメチルシリル、 tert-ブチノレジフエニノレシリル、ジフェニルメチルシリルぉよび tert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。

一般式 [ 1 ] の A環は、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環およびトリァジン環を示すが、より具体的には、以下の構造を示す。

なお、上記構造において、 * 1 は、 R ¹の置換位置、 * 2は、一 C ( = 0 ) N H R ² の置換位置を示す。

R ²の力ルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基は、ハロゲン原子；ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、ァリール、ァミノまたはアルキルアミノ基で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲノアルキル基；アルケニル基；シクロアルキル基；ヒドロキシル基；アルコキシ基；シク口アルキルォキシ基；アルコキシカルボニル基；メルカプト基；ァリ一ル基で置換されていてもよいァルキルチオ基；ァリ一ル基；ァリールォキシ基；ァリ一ルチオ基；ァリールアミノ基；シァノ基；ニトロ基；ァシル基で置換されていてもよいアミノ基；アルキルァミノ基；シク口アルキルァミノ基；ァシル基；ヒドラジノ基；カルボキシル基：力ルバモイル基；チォカルバモイル基；アルキル力ルバモイル基および複素環式基から選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。

—般式 [ 1 ] の A環の好ましいものとしては、ピラジン環、ピリミジン環、トリァジン環が挙げられる。さらに好ましい A環としては、ピラジン環が挙げられる。 Α環の置換基としては、ハロゲン原子；ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチォ、ァリール、ァミノまたはアルキルアミノ基で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲノアルキル基；アルケニル基；シク口アルキル基；ヒドロキシル基；アルコキシ基；シク口アルキルォキシ基；アルコキシカルボニル基；メルカプト基；ァリール基で置換されていてもよいアルキルチオ基；ァリール基；ァリールォキシ基；ァリ一ルチオ基；ァリールァミノ基；シァノ基；ニトロ基；ァシル基で置換されていてもよいァミノ基；アルキルアミノ基；シクロアルキルアミノ基；ァシル基；ヒドラジノ基；カルボキシル基：力ルバモイル基；チォカルバモイル基；アルキル力ルバモイル基および複素環式基から選ばれる基が挙げられ、それらの基は、 A環に一つ以上置換していてもよい。更に、 A環の置換基は、該環の炭素原子に結合したものが好ましい。

一般式 [ 1 ] の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クェン酸、トリクロロ鲊酸およびトリフルォロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリゥムおよびカリゥムなどのアルカリ金属との塩；カルシゥムおよびマグネシゥムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニゥム塩；並びにトリメチルァミン、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ピリジン、 N , N—ジメチルァニリン、 N ーメチルビペリジン、 N—メチルモルホリン、ジェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、プロ力イン、ジベンジルァミン、 N—べンジルー /3 —フエネチルアミン、 1 一エフェナミンおよび Ν , Ν '—ジベンジルエチレンジァミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。上記の塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。

代表的化合物としては、例えば、表 1〜表 4に示す化合物が挙げられる。

以下、表中の省略記号は、以下の意味を示す。

M e ：メチル、 E t ：ェチル、 i P r ：イソプロピル、 t B u : tert -プチル、 P h ：フエ二ノレ、 A c ：ァセチノレ、 B z ：ベンゾィノレ

R 2 a ： - CH(C00H)CH₂C00H

R 2 b ： -CH(CH₃) CONHCH (CH₃) C00H

表 1

I O. r r'

bl 2

1

I IN し Π in M u

IN Π

LI

Δ IN し M し H IN *U Π

6 IN し H Lrl Ac

4 N し H LH N DZ

6 N CH CH H CH^CONi^

7 N CH c-ci N H

8 N CH C-Br N H

9 N CH C-0H N H

10 N CH C-OMe N H

11 N CH C-OEt N. H

12 N CH C-OiPr N H

13 N CH C~0~シク P pピル N H

14 N CH C-NHMe N H

15 N CH C-NMe₂ N H

16 N CH C一 NH—シクロフ' pピル N H

17 N CH C-NHAc N H

18 N CH C-NHBz N H

19 N CH C-NHPh N H

20 N CH C-SH N H

21 N CH C-SMe N H

22 N CH C-COOH N H

23 N CH C-COOMe N H

24 N CH C-COOEt N H

N し H C-CONE, M IN n o IN し H C-CSNEj M u

Π

i し H C-CONHMe I M u

N Π

IN し H C-C0NMe₂ IN u

Π

on IN n C-Et Mi u Π v M rレ n C-iPr M Π H

M

l IN し M u

Π 1\ Π

N し H C-CF₃ IN Π

33 N CH C- C C1 N H

35 N CH C-CE,-0Me N H

36 N CH C-C^-Ph N H

38 N CH C-C^-OH N H

39 N CH C- 0¾-醒 e N H

40 N CH C-CH=CH, N H 表 2

p2

G] G₂ G₃ G₄ K

N CH C-Ph N Π

N CH C—ピリシ、、ン— 3-ィル N H

N CH C-フラン一 2-ィル N H

N CH C- フェン- 2—ィル N H

N CH C一 u チア —ルー 2-ィル N Π

N CH Cーピ Pリン -1ーィル N H

N CH C-ビへ。リン- 1 -ィル N H

N CH C-モルホリン- 4-ィル N H

N CH C-CN N H

N CH C-N0₂ N H

N CH C-Bz N H

N CH C - Ac N H

N C-CONE, C-N^ N H

N c-m, C-COOH N H

N C-COOMe N H

N c-ci C-COOMe N H

N C-OMe C-Me N H

N C-C00H C-Me N H

N C-C0OH C-NHMe N H

N C-COOMe C-Cl N H

N C-COOMe C-匕。へ'リシ'ンー卜ィル H

N C-OMe C-CN N H

N C-Me C-Me N H

N C-Ph C-Ph N H

N C-F CH N H

N C-Cl CH N H

N C-Br CH N H

N C-OH CH N Π

N C-OMe CH N n

N C一 OEt CH N Π

N C-O-iPr CH N u Π

N c -シクロフ'ロヒ⁰ル CH N H

N C-OPh CH N H

N C-N CH N H

N C-NHMe CH N H

N C-NMe₂ CH N H

N Cーシクロフ口ピル CH N H

N C-NHPh CH N H

N C-NHAc CH N H

N C-NHBz CH N H 表 3

No. G₂ G₃ G₄

81 N C-COOMe CH N H

82 N C-CF₃ CH N H

83 N C-Ph CH N H

84 N C-ヒ'リシ'ン— 4-ィル CH N H

85 N C-CN CH N H

86 N C-N0₂ CH N H

87 CH N CH N H

88 CH N C-Me N H

89 CH N C-Et N H

90 CH N C-iPr N H

91 CH N C-F N H

92 CH N C-Cl N H

93 CH N C - Br N H

94 CH N C-Ph N H

95 CH N C-OH N H

96 CH N C-OMe N H

97 CH N C-OEt N H

98 CH N C-OiPr N H

99 CH N C-SH N H

100 CH N C-SMe N H

101 CH N C-S-Cl^Ph N H

102 CH N C-SPh N H

104 CH N C-NHMe N H

105 CH N C-NMe₂ N H

106 CH N C-ヒ。へ'リシ'ン— 1-ィル N H

107 CH N C-NH-Ph N H

108 C-OH N C-SH N H

109 C-OH N C - N¾ N H

110 C-Me N C-OH N H

111 N CH N CH H

112 N C-F N CH H

113 N C-Cl N CH H

114 N C-F N C-Me H

115 N C-Cl N C-Et H

116 N C-OMe N C-OH H

117 N C-N N C-OH H

118 N C-NHAc N C-OH H

119 N C-SH N C-OH H

120 N C-SMe N C-OH H 表 4

No. n2

G₂ G₃ G₄ R

I2l N C-Me N C-NHMe H

122 N C-Ph N C-OH H

123 N C-Me N C-OH H

124 N C-Me N C-S-Ph H

125 N C-Me N C-Cl H

126 N C-Me N C-OMe H

127 N C-Me N C-OPh H

128 N C-Me N C~tルホリン一 4—ィル H

129 CH CH N N H

130 CH C-OH N N H

131 CH C-Me N N H

132 N CH N N H

133 N C-Cl N N H

134 N C-Me N N H

135 N C-OMe N N H

136 N C-N¾ N N H

137 N C-NHAc N N H

138 N C-ピリシ'ン- 4-ィル N N H

139 N N CH N H

140 N N C-Br N H

141 N N C-OH N H

142 N N C-O-iPr N H

143 N N C-NHPh N H

144 N N C -チアソ" -ル -2-ィル N H

145 N N C-SH N H

146 N N C-SMe N H

147 N N C-Cl N H

148 N N C-NHNHj N H

149 N N C-Ph N H

150 N N C-ピリシ'ン- 2-ィル N H

151 N N C- フェン - 2 -ィル N H

152 N N C-NHMe N H

153 N N C-NMe₂ N H

154 N CH C-F N H

155 N CH CH N R2a

156 N CH CH N R2b

本発明の一般式 [ 1 ] で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩は、市販品の購入により入手する力、、または公知の方法もしくはそれに準じた方法並びにそれらを組み合わせることにより製造することができる。製造方法が記載されている文献としては、例えば、 J. Am. Chem. Soc. , 71, 78(1949) 、 J. Am. Chem. Soc.， 78, 242-244(1956)、 J. Heterocycl. Chem. , 15 (4) , 665 - 670 ( 1978)、 J. Chem. Soc. , 1379(1955)、米国特許第 5597823号などが挙げられる。

本発明の一般式 [ 1 ] で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩は、具体的には、例えば、以下の製造法 1〜 3の方法で製造することができる。製造法 1

[3]

「式中、 R R²、 A環および破線は、上記したと同様の意味を有し、 R³は、力ルポキシル保護基を示す。 j

( 1 - a ) 一般式 [ 1 ] の化合物は、一般式 [ 2 ] の化合物に一般式 [ 4 ] の化合物を反応させることにより得ることが出来る。

この反応で使用される溶媒としては，反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアル一ルなどのアルコール類；ジクロロメタン、クロ口ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；ァセト二トリルなどの二トリル類； Ν,Ν-ジメチルホルムァミドぉよび Ν，Ν -ジメチルァセトアミドなどのァミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用しても良い。

一般式 [ 4 ] の化合物の使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、 1.0〜5.0倍モル使用すればよい。

この反応は、通常 0〜100°C、好ましくは， 20〜80°Cで、 5〜24時間、好ましくは、 30分〜 10時間実施すれば良い。

( 1 一 b ) —般式 [ 1 ] の化合物は、一般式 [ 3 ] の化合物と一般式 [4 ] の化合物を脱水縮合反応に付すことにより得ることが出来る。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコ一ルジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロ口ホルムおよびジク口口エタンなどのハロゲン化炭化水素類； N, N -ジメチルホルムァミドぉよび N, N-ジメチルァセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用しても良い。

一般式 [4 ] の化合物の使用量は、一般式「 3」の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、 1.0〜2.0倍モル使用すればよい。

この反応で使用される脱水縮合剤としては、例えば， 1, 3 -ジシクロへキシルカルボジイミド、 Ν，Ν'-カルボニルジイミダゾ一ルおよび 1-ェチル - 3 - (3'-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミドなどが挙げられる。

脱水縮合剤の使用量は、一般式 [ 3 ] の化合物に対して等モル以上、好ましくは、 1.0〜2.0倍モル使用すれば良い。

この反応は、通常、 0〜100°C、好ましくは、 20〜60°Cで 5分〜 24時間、好ましくは. 30分〜 10時間実施すれば良い。製造法 2

「式中、 R R²、 A環および破線は、上記したと同様の意味を有し、 R⁴は、低級アルキル基を示す。 J

一般式 [ 1 ] の化合物は、一般式 [ 5 ] の化合物を、アルキルエーテル切断反応に付すことにより得ることが出来る。

具体的には、 R ⁴がメチル基の場合、例えば、 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second edition JOHN WILEY & SONS ppl45- 149 (1991)に記載の方法またはそれに準じて行えばよい。製造法 3

「式中、 R^l、 A環および破線は、上記したと同様の意味を有し、 R^2aは、ァシル基を示す。 J

一般式 [ 1 c ] の化合物は、一般式 [ l b ] の化合物を、脱酸剤の存在下、ァシル化反応に付すことにより得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコ一ルジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類； N, N-ジメチルホルムアミドおよび Ν,Ν-ジメチルァセトアミドなどのアミド類および水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用しても良い。

ァシル化剤の使用量は、一般式 [ l b ] の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、 1.0〜2.0倍モル使用すればよい。

この反応使用される脱酸剤としては、例えば、ピリジン、トリェチルァミンおよび炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。

脱酸剤の使用量は、一般式 [ 1 b ]の化合物に対して等モル以上、好ましくは、 1.0 〜2.0倍モル使用すれば良い。

この反応は，通常、 0〜100°C、好ましくは、 20〜60°Cで 5分〜 24時間、好ましくは、 30分〜 10時間実施すれば良い。製造法 1 〜 3において、一般式 [ 2 ]、 [3 ]、 [4 ]、 [ 5 ]および [ 1 b ]の化合物は、それらの塩を用いることができ、それらの塩としては、一般式 [ 1 ]で説明したと同様の塩が挙げられる。

また、一般式 [ 2 ] 、 [ 3 ] 、 [ 4 ] 、 [ 5 ] および [ 1 b ] の化合物およびそれらの塩に各種の異性体（光学活性体、位置異性体など）および溶媒和物が存在する場合、それらのいずれも使用することができる。

また、製造される一般式 [ 1 c ]化合物は、塩とすることができ、その塩としては、一般式 [1 ]で説明したと同様の塩が挙げられる。

本発明の一般式 [ 1 ] で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩を含有する抗ウィルス剤の対象となるウィルスとしては、 A、 B及び C型インフルェンザゥイノレス、 °ピローマウィルス、アデノウイルス、 A型 U干炎ウィルス、 B型肝炎ウィルス、 C型肝炎ウィルス、ポリオウイルス、エコーウィルス、コックサキーウィノレス、ェンテロウレス、ライノウイノレス、タウレス、ニュ一カツスル病ウィルス、ムンプスウィルス、水疱性口内炎ウィルスおよび日本脳炎ウィルスが挙げられるが、特に効果を発揮するウィルスとしては、インフルェンザウィルスが挙げられる。

本発明の一般式 [ 1 ] で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩は、通常公知の陚形剤、捕助剤および添加剤と組み合わせることにより、液剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、酒精剤、トローチ剤、含嗽剤およびエアゾール剤などの医薬製剤とし、経口投与および非経口投与（注射、経皮、直腸内、鼻腔内など）で使用すればよい。

本発明の抗ウィルス剤の投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択できるが、通常成人に対して、 1 日、 l 〜 1 0m gZK gを 1回から数回に分割して投与すればよい。

本発明の一般式 [ 1 ] で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩の抗ウィルス作用および細胞毒性作用について説明する。

試料：一般式 [ 1 ] で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩をジメチルスルホキシドで lOmg/mLに溶解し、使用時に培養液で所定の濃度に希釈して用いた。ィンフルェンザウィルスの宿主細胞として、 MDCK細胞（ィヌ腎臓細胞）を用いた。また、細胞毒性試験には Vero細胞（サル腎臓細胞）を用いた。

培養液： MDCK細胞および Vero細胞を増殖する際、並びに Vero細胞を用いた細胞毒性試験行う際には、 10%牛胎児血清添加 Ε' - MEM (ニッスィ）を用いた。

また、抗ウィルス作用を測定する際には、 1 %牛血清アルブミン添加 Ε' - MEM (ニッスィ）を用いた。

試験例 1 (抗インフルエンザ作用）

6穴プレ一ト（CORNING製）に MDCK細胞を 5 X 10⁵個/穴で蒔き込み、 35°C、 5 %炭酸ガスの条件下でー晚培養する。ィンフルェンザウィルス A/PR/8/34株を血清非添加の培養液で 200個 /niLに希釈し、 0. 5mL/穴で 1時間感染 ·吸着させた。感染 ·吸着終了後. 所定の濃度に試験化合物を含有させた 0. 6%ァガ一ノーブル、 1 %牛血清アルブミンおよび 3 μ g/mLァセチルトリプシンを含む E' -MEM培養液を添加し、十分に凝固後. 倒置して 3日間培養した。培養終了後、 1 %ニュートラルレツドにて生細胞染色し. 10%ホルマリンにて細胞を固定後、流水にて寒天培地を除き、プラーク数を数えた, プラーク抑制率は、試験化合物非添加の対照と比較して百分率で表した。

結果を表 5に示す。なお、試験化合物の番号は、表 1〜 4の化合物の番号と同じである。

表 5 No. 添加濃度（/i g/mL) 抑制率（％)

1 1 91. 9

2 100 32. 4

9 100 50. 0

41 100 25. 0

65 1 100

66 100 39. 2

67 100 35. 2

83 100 39. 8 84 100 39. 5

87 100 85. 7

95 100 30. 5

129 100 28. 0

139 100 49. 3

141 100 26. 3

145 100 36. 8

154 100 23. 0

155 10 35. 5

156 100 36. 0 試験例 2 (細胞毒性作用）

96穴プレート（CORNING)に所定の濃度に化合物を含有させた培養液を 100 μし/穴で添加する。次いで、 Vero細胞を 2 X 10⁴個/ mLに培養液で調製し 100 i L/穴で蒔き込み、 37° (：、 5%炭酸ガスの条件下で 4日間培養する。培養終了時に X T Τ法 [例えば、キヤンサ— . リサーチ（CANCER RESEARCH)、第 48卷、第 4827- 4833頁（1988年）など]により、生細胞数を測定した。

その結果、 3 —ヒドロキシ一 2 —ピラジンカルボキサミド（No. 1の化合物）の 50% 細胞増殖抑制濃度（I C_5Q)は、 250 μ g/mL以上であった。

発明を実施するための最良の方法

次に、本発明化合物を参考例および実施例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

溶離液における混合比は、すべて容量比である。

また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル BW- 127ZH (富士シリシァ化学社製）を；逆相カラムクロマトグラフィーにおける担体は、 LC- S0RB SP-B-0DS (ケムコ社製）を用いた。

なお、参考例および実施例中で用いられる記号は、次の意味を有する。

DMS0-d₆：重ジメチルスルホキシド

参考例 1 文献記載の方法 [J.Heterocycl.Chera.,34,27 (1997)]に従って得られた、メチル 3 ーヒドロキシ一 2—ビラジンカルボキシレ一ト 0.30gをジクロロメタン 6mUこ懸濁し、トリェチルァミン 0.54mLおよび塩酸ダリシンメチルエステル 0.29gを順次加え、室温で 5時間撹拌する。冷却後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相力ラムクロマトグラフィー（溶離液；水）で精製すれば、メチル 2— {[(3 ーヒド口キシー 2—ピラジニル）カルボニル]アミノ }アセテート 0.16gを得る。

IR(KBr) cm"¹ ： 1750, 1735, 1685

NMR (DMS0-d₆) δ値： 3.67 (3Η, s) , 4.12 (2H, d, J=6Hz) , 7.70-8.30 (2H， m) , 9.60 - 10.10 (1H, m), 13.10(1H, brs)

参考例 2

文献記載の方法 [J.Am. Chem.Soc., 2798- 2800, (1949) ]に従って得られた、 6—ブロモー 3—ァミノー 2—ビラジンカルボン酸メチルエステル 17.00gを、濃硫酸 lOOmL に溶解させ、氷冷下で亜硝酸ナトリウム 10. llgを加え、 30分間撹拌する。反応混合物を、メタノール 920mLに加え、 5時間還流する。反応混合物を冷却した後、減圧下に濃縮し、得られた残留物を氷水 500mLおよびクロ口ホルム 600mLの混合溶媒に加え分液する。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、 6—ブロモ一 3—メトキシー 2—ビラジンカルボン酸メチルエステル 6.30gを得る。

IR(KBr)cm-' ： 1734

NMR(CDC1₃) δ値： 3.97 (3Η, s), 4.06 (3H, s), 8.37 (1H, s)

参考例 3

窒素雰囲気下、 6—ブロモ一 3 —メトキシ一 2—ビラジンカルボン酸メチルエステル 11.38gをトルエン 227mUこ溶解させ、ベンゾフエノンィミン 10.32g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 0.42_g、 ( s )- (-)- 2 , 2 '—ビス（ジフエ二ルホスフィノ）一 1 , 1 '一ビナフチル 0.86g、ナトリウム- t -ブトキシド 6.20gを順次加え、 80°Cで 1時間撹拌する。反応混合物を冷却した後濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィ一（溶離液；トルエン：鲊酸ェチル = 20:1)で精製し、得られた油状物をテトラヒドロフラン 140mLに溶解させ、 2mol/mL塩酸 7mLを加え室温で 15分間撹拌する。反応混合物にクロ口ホルム 200mLおよび水 50mLの混合溶媒を加え、さらに Imol/mL水酸化ナトリゥムを加えアル力リ性とした後、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ一（溶離液；トルエン：酢酸ェチル =1： 1)で精製すれば、 6—ァミノ — 3—メトキシー 2—ピラジンカルボン酸メチルエステル 3.64gを得る。

IR(KBr)cm"¹： 1716, 1670

NMR(DMS0-d₆) δ値： 3.80 (3Η, s), 3.82 (3H, s), 7.20 (2H, brs), 7.77(1H, s)

参考例 4

6 —アミノー 3—メトキシー 2 —ビラジンカルボン酸メチルエステル 3.50gをメタノ一ル 70mLに溶解させ、アンモニアガスを導入し飽和溶液とした後、室温で 14 時間撹拌する。反応混合物を減圧下で溶媒留去すれば、 6 —アミノー 3—メトキシー 2—ピラジンカルボキサミド 3. lgを得る。

IR(KBr)cm-¹ ： 1684

NMR (DMS0-d₆) ： 3.79 (3H, s) , 5.87 (2H, brs) , 7.30-7.75 (3Η, m)

参考例 5

窒素雰囲気下、氷冷下にて 6—アミノー 3—メトキシー 2—ピラジンカルボキサミド 1· 50_gを 70%フッ化水素ピリジン 12raLに溶解する。次いで、一 50°Cで亜硝酸ナトリゥム 0.71gを加え 10°Cで 1時間撹拌する。反応混合物をさらに室温で 1時間撹拌した後、氷水 50mLおよびクロ口ホルム lOOmLの混合溶媒を加え分液する。得られた有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、 6—フルオロー 3—メトキシー

2—ピラジンカルボキサミド 1.29gを得る。

IROiBi cnf¹： 1706

NMR (DMS0-d₆) ： 3.95 (3H, s), 7.55-8.15 (2H, m) , 8.39(1H, d, J=8.3Hz)

参考例 6

文献記載の方法（特開昭 50- 105675号）に従って得られた、メチル 5—アミノー

3—メトキシ一 2—ピラジンカルボキシレート 1.96gをメタノール lOOmUこ懸濁し, 一 20°Cにてアンモニアガスを導入して飽和させる。次いでステンレス製密閉容器中にて 95°Cで 24時間反応させる。冷却後、減圧下で溶媒を留去すれば、 5—アミノ一 3—メトキシ一 2—ピラジンカルボキサミド 1.57gを得る。

IR(KBr)cm"¹ ： 1654, 1637

醒（DMS0 - d₆) δ値： 3.82 (3Η, s), 7.00 (3H, brs), 7.30(1H, brs), 7.43(1H， s) 参考例 7

窒素雰囲気下、氷冷にて 5—アミノー 3—メトキシ— 2—ピラジンカルボキサミド 0.5gを 70%フッ化水素ピリジン 9mUこ溶解する。次いで、一 70°Cにて亜硝酸ナトリウム 0.23gを加え、 30分間で、一 10°Cまで昇温する。さらに室温にて 30分間撹拌した後、氷水 30mLおよびクロ口ホルム lOOmLの混合溶媒を加えて分液する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で溶媒を留去する。得られた残留物をカラムク口マトグラフィー（溶離液；クロ口ホルム：メタノール = 10:1) で精製すれば、 5—フルオロー 3—メトキシー 2—ビラジンカルボキサミド 0.37gを得る。

IR(KBr)cm— ¹ ： 1705

NMR(DMS0-d₆) δ値： 3.94 (3Η, s) , 7.65 (1H, brs), 7.85(1H, brs), 8.12 (1H, d, J=8.3Hz) 実施例 1

文献記載の方法（J. Med. Chem., 1969, 12 (2), 285-287) に従って得られた、 6—ブ口モー 3 ―ヒドロキシー 2―ピラジンカルボン酸メチル 0.6gをメタノール 3mLに懸濁させ、 25%アンモニア水 6mLを加え室温にて 17時間撹拌する。反応混合液に 6mol/L塩酸を加え pH3に調整し、溶媒を減圧留去する。得られた残留物にイソプロピルエーテル、水を加え濾過すれば、 6—ブロモ— 3 —ヒドロキシ— 2—ピラジンカルボキサミド 0.33gを得る。

IR(KBr)cm"¹： 1700, 1665

NMR(DMS0-d₆) δ値： 7.50 (2Η, brs), 8.08 (1H, s) , 9.95 (1H, brs)

実施例 2

文献記載の方法（特開昭 54-79292号）に従って得られた、 3, 5—ジヒドロキシ— 1 , 2, 4— トリアジン一 6—力ルボン酸 0.5g、ジメチルホルムァミド 10mLに懸濁させ, Ν,Ν'-カルボニルジイミダゾ一ル 2.06gを加え，室温で 6時間撹拌する。反応混合物を氷冷し、アンモニアガスを飽和させた後同温度で 15分間撹拌する。析出晶を濾取すれば、 3 , 5—ジォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 , 2, 4— トリアジン一 6—カルボキサミド 0.37gを得る。

IR(KBr)cm— ¹ ： 1732, 1710, 1685, 1656

NMR(DMS0-d₆) 5値： 7.75(1H, s), 7.97(1H， s), 12.20-12.80 (2H, m)

実施例 3

3—ヒドロキシ一 2 —ピラジンカルボキサミド 0.5_gを無水齚酸 5mUこ懸濁させ、 110°Cで 1時間撹拌する。析出晶を濾取すれば、 N²—ァセチルー 3—ヒドロキシー 2—ピラジンカルボキサミド 0.5gを得る。

IR(KBr)cm"' ： 1725, 1695, 1655

NMR(DMS0-d₆) δ値： 2.25 (3Η, s), 7.53 (IH, d, J=4Hz), 7.69 (IH, d, J=4Hz), 11.70(1H, b rs)

実施例 4

文献記載の方法 [J. Med. Chem. , 285-287(1969) ]に従って得られた、 6—クロロー 3 —ヒドロキシ一 2—ピラジンカルボン酸メチルエステル 0.25gを 25%ァンモニァ水 5mUこ懸濁させ、室温で 1時間撹拌する。析出晶を濾取すれば、 6—クロ口— 3— ヒドロキシー 2—ピラジンカルボキサミド 0.18gを得る。

IR(KBr)cm— ¹ ： 1652

NMR(DMS0-d₆) ： 7.22 (2H, brs), 7.91(1H, s) , 10.40(1Η, brs)

実施例 5

3—ヒドロキシ一 2—ピラジンカルボキサミド 1.00gをテトラヒドロフラン 50mL に懸濁し、トリェチルァミン 3.5mLおよび塩化ベンゾィル 1.67mLを順次加え、 60°C で 5時間撹拌後、冷却し析出晶を濾取する。得られた結晶を、水 8mLおよび lmol/L 塩酸 lmLの混合溶媒に懸濁させ、室温で 30分間撹拌し、濾取すれば、 N ² —べンゾィルー 3—ヒドロキシー 2—ピラジンカルボキサミド 0.41gを得る。

IROCBi cnf¹ ： 1735

NMR(DMS0-d₆) δ値： 7.20-8.40 (7Η, m) , 12.60 (IH, brs)

同様の方法で N²—（2， 2—ジメチルプロパノィル）一 3—ヒドロキシー 2—ビラジンカルボキサミドを得る。

IR(KBr)cm— ¹ ： 1725 隱（DMSO- d₆) 6値： 1.21 (9H, s) , 7.49(1H, d, J=2Hz), 7.9δ(1Η, d, J=2Hz), 14.80(lH,b rs)

実施例 6

文献記載の方法 [Eur. J. Med. Chem.， 15(2), 157-163 (1980) ]に従って得られた、 3— メトキシ一 2—ビラジンカルボキサミドー 4 一ォキシド 0.05gを 47%臭化水素水 0.5mLに溶解させ、 45°Cにて 2時間撹拌する。析出晶を濾取し、エタノール、ジヱチルェ一テルで順次洗浄すれば、 3—ヒドロキシー 2—ピラジンカルボキサミド — 4一ォキシド 0.03gを得る。

IR(KBr)cm-' ： 1695

NMR(DMS0-d₆) δ値： 7.19(1H, d, J=6Hz), 7.56(1H, d, J=6Hz), 7.70 (1H, brs), 7.95 (1H, brs), 10.75(1H， brs)

実施例 7

メチル 2— {[(3 —ヒドロキシ一 2—ビラジニル）カルボニル]ァミノ }ァセテ一ト 0.19gをメタノール 4raLに懸濁し、氷冷下でアンモニアガスを 30分間導入し飽和させる。同温度で 1時間、さらに室温で 15時間撹拌する。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を水 4mLおよびメタノール lmLの混合溶媒に溶解する。 imol/L塩酸 0.9mLを加え析出晶を濾取すれば、 N²—（2—アミノー 2—ォキソェチル）— 3 — ヒドロキシー 2—ピラジンカルボキサミド 0.16gを得る.

IR(KBr)cm-' ： 1675

NMR(DMS0-d₆) δ値： 3.90 (1H, d, J=5Hz), 7.10 (1H, brs), 7.40 (1H, brs), 7.60-8.40 (2H, m), 9.50(1H, brs), 13.0(1H, brs)

実施例 8

窒素雰囲気下、ヨウ化ナトリウム 1.51gをァセトニトリル 22inUこ溶解させ、トリメチルシリルクロライド 1.10gを加え、室温で 20分間撹拌する。次いで、 6—フルォロー 3—メトキシー 2—ピラジンカルボキサミド 0.43gを加え同温度で 18時間撹拌する。反応混合物に水 10mLおよびク口口ホルム 200mLの混合溶媒を加えて分液する。得られた有機層を 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2:1)で精製すれば、 6—フルオロー 3—ヒドロキシ一 2—ピラジンカルボキサミド 0· 06gを得る。 IR(KBr)cm ： 1685, 1670, 1656

NMR(CDC1₃) ： 5.40-7.80(2H, m), 8.31 (1H, d, J=7.82Hz) , 12.33(1H, s)

実施例 9

3—ヒドロキシ一 2—ピラジンカルボキサミド 4.00gを濃硫酸 24mUこ懸濁させ、氷冷下で硝酸力リゥム 3.09gを加えた後 40°Cで 3時間撹拌する。反応混合物を水 240mL に加え、析出晶を濾取する。得られた結晶を水 80mLに懸濁させ、 30分間還流する。冷却後、結晶を濾取すれば、 3—ヒドロキシー 6—二トロ一 2—ピラジンカルボキサミド 2.45_gを得る。

IR(KBr)cm"' ： 1705, 1685, 1655

NMR(DMS0-d₆) δ値： 8.10(1H, brs), 8.30(1H, brs), 8.96(1H, s)

実施例 1 0

2—ァミノマロナミド 0.5 gを水 2. lmLに懸濁させ、氷冷下でダリオキサール酸ェチル 0· 43gを加えて 40分間攪拌する。次いで、 Smol/mL水酸化ナトリウム 0.85mLを加えて同温度で 40分間攪拌する。反応混合液に lmol/mL水酸化ナトリゥムを加えて pH12に調整し、一旦溶解させた後、 6mol/mL塩酸を加えて pH2に調整する。析出晶を濾取し、水、 50% (W/W)エタノールで順次洗浄すれば、 3， 5—ジヒドロキシ一 2

—ピラジンカルボキサミド 0.15gを得る。

IR(KBr)cm-¹ ： 1660

NMR(D₂0) δ値： 6.97 (1H, s)

実施例 1 1

ジェチルー 2—ォキソマロネート 0.65mLおよび 2—ァミノマロナミド 0.5gを水 2. OmLに懸濁し、氷冷下で 5mol/mL水酸化ナトリウム 0.85mLを加えて 40分間攪拌する。次いで室温にて 5mol/mL水酸化ナトリゥム 2.55mLを加えてさらに 30分間攪拌する。反応混合液にエタノールを加えて濾取すれば、 3 , 5—ジヒドロキシー 6—ェトキシカルボニル一 2—ピラジンカルボキサミド 0.24gを得る。

IR(KBr)c_m-'： 1655, 1735

NMR (D₂0) δ値： 1.17 (3Η, t, J=7Hz), 4.1δ(2Η, q, J=7Hz)

実施例 1 2 3 , 5—ジヒドロキシ一 6 —エトキシカルボニル一 2 —ピラジンカルボキサミド 0.13gを水 1· OraLおよびェタノール 1. OmUこ懸濁し、室温にて 5mol/mL水酸化ナトリゥム 0.34mLを加えて 16時間攪拌する。反応混合液に Imol/mL塩酸を加えて pH2に調整する。析出晶を濾取し、水で洗浄すれば、 3 , 5—ジヒドロキシー 6—カルボキシ一 2—ピラジンカルボキサミド 0.07gを得る。

IR(KBr)cm ： 1650

実施例 1 3

窒素雰囲気下、 5—フルオロー 3—メトキシー 2—ピラジンカルボキサミド 0.09g をァセトニトリル 3.6mLに懸濁させ、ヨウ化ナトリウム 0.16g、クロロトリメチルシラン 0. llgを順次加え、室温にて 20時間撹拌する。次いで反応液に水 2mLおよびクロ口ホルム 40mLを加えて分液する。得られた有機層を分取し、 5%(w/v)チォ硫酸マグネシウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロ口ホルム）で精製すれば、 5—フルオロー 3—ヒドロキシー 2 —ビラジンカルボキサミド 0. Olgを得る。

IR(KBr)cm ： 1670

NMR(CDC1₃) δ値： 5.80 (1H， s), 7.45(1H, brs), 7.93 (1H, d, J=7.8Hz)， 12.93 (1H, s) 実施例 1 4

文献記載の方法（J. Am. Chem. Soc. , 1956, 78, 1258-1259) に従って得られた、ェチル 5- ォキソ- 3-チォキソ- 2, 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1, 2, 4-トリァジン- 6-カルボキシレート

0. lgをェタノ一ル 5mLに溶解させ、室温にてアンモニアガスを 30分間導入し飽和させる。同温度で 15時間放置した後、生成する結晶を濾取する。濾取した結晶をェタノ一ル 5 mLで 3回洗浄すれば、 5-ォキソ -3-チォキソ- 2， 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1, 2, 4-トリァジン- 6-カルボキサミド 0.05gを得る。

IR(KBr)cm— ¹： 1654

NMR(DMS0-d₆) δ値： 3.30(4H， brs)

実施例 1 5

文献記載の方法（国際特許： W098130549) に従って、 6-ォキソ -1,6-ジヒドロ- 5-ピリミジンカルボキサミドを得る。実施例 1 6

文献記載の方法 (Chemische Berichte, 1964, 97, 3349-3353) に従って、 3 -ォキソ - 2, 3 - ジヒドロ- 4-ピリダジンカルボキサミドを得る。

実施例 1 7

文献記載の方法（Bull. So Chim. France, 1976, 1825- 1826) に従って得られた、ェチル 5-ォキソ -4, 5-ジヒドロ- 1， 2, 4-トリアジン- 6-力ルボキシレート 0.06gをエタノール 5 mLに溶解し、 10°Cでアンモニアガスを 20分間導入し飽和させる。室温で 15時間放置し生成する結晶を濾取する。濾取した結晶をエタノール 2mLで 2回、メタノール 1 mLで 2回順次洗浄すれば、 5-ォキソ- 4, 5-ジヒドロ- 1, 2, 4-トリアジン- 6-カルボキシアミド 0.03gを得る。

IR(KBr)cm-¹ ： 1654

NMR(DMS0-d₆) δ値： 3.60(1H, brs), 7.44(1H, brs), 8.39(1H, s), 9.74(1H， brs) 実施例 1 8

3—ヒドロキシ- 2-ピラジンカルボン酸メチル 0.4gをジメチルスルホキシド 4 mLに溶解し、 L-ァスパラギン酸 0.27 gおよびトリェチルァミン 0.85mLを順次加え 50°Cで 6時間撹拌する。析出晶を濾別し、得られた濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物に水 2mL及びメタノール 0.2mLを加え濾取すれば、（2S) - 2 - { [ (3-ォキソ - 3, 4 -ジヒドロ-

2-ピラジニル）カルボニル]アミノ }ブタンジオイックァシド 0.09_gを得る。

IR(KBr)cm^_1 ： 1695， 1680, 1665

NMR(DMS0-d₆) 6値： 2.83(2H, d, J=5Hz)， 4.50-5.00(1H, m), 7.60-8.0δ(2Η, m), 9.95(1H, d，

J=9Hz), 12.90(3H， brs)

実施例 1 9

L-ァラニル-し-ァラニン · トリフルォロ齚酸塩 0.42 gをジメチルスルホキシド 5mLに溶解し、トリェチルァミン 1.07πιしおよび 3—ヒドロキシ- 2-ピラジンカルボン酸メチル 0.71 gを順次加え、 40°Cで 17時間撹拌する。ついで、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水 2mLを加える。析出物を濾取し、カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロ口ホルム：メタノ一ル 30： 1) で精製すれば、（2S)- 2- [((2S)- 2-{[(3-ォキソ - 3, 4- ジヒドロ- 2-ピラジニル）カルボニル]アミノ }プロパノィル）アミノ ]プロパノイツクァシド 0.035 gを得る。 IR(KBr)cm ： 1665， 1675, 1655

NM (DMS0-d₆) δ値： 1.28 (3Η, d, J=7Hz)， 1.32 (3H, d, J=7Hz) , 3.95-4.95 (2H, m), 5.1 (2H, b rs), 7.71(1H， d, J=3Hz), 7.87(1H, d, J=3Hz), 8.32(1H， d, J=7Hz) , 9.9 (1H， brs) 産業上の利用可能性

一般式 [ 1 ] で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩を含有する抗ウィルス剤は、ウィルス感染症、特に、インフルエンザウイルス感染症の予防 · 治療に有用である。

Claims

請求の範囲

一般式

「式中、 A環は、置換または無置換のピラジン、ピリミジン、ピリダジンもしくはトリアジン環を； R ¹は、 Oまたは O Hを； R ²は、水素原子、ァシル基または置換されていてもよい力ルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を；破線は、単結合または二重結合を示す。 J

で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩を含有する抗ウィルス剤。

2 . A環が、置換または無置換のピラジン、ピリミジンもしくはトリアジン環である請求の範囲 1に記載の抗ウィルス剤。

3 . A環が、置換または無置換のピラジン環である請求の範囲 2に記載の抗ウイルス剤。

4 . ウイノレス力インフノレエンザゥイノレス、ノピロ一マウイノレス、アデノウイノレス、 A型肝炎ウィルス、 B型肝炎ウィルス、 C型肝炎ウィルス、ポリオウイルス、エコーゥイノレス、コックサキ一ゥイノレス、ェンテロウイノレス、ライノウイノレス、ロタウィルス、ニューカッスル病ウィルス、ムンプスウィルス、水疱性口内炎ゥィルスまたは日本脳炎ウィルスである請求の範囲 1〜 3のいずれかに記載の抗ゥィルス剤。

5 . ウィルスが、インフルエンザウイルスである請求の範囲 4に記載の抗ウィルス剤。

6 . —般式

「式中、 A' 環は、ハロゲン原子、ヒドロキシルまたはォキシド基で置換されたピラジン環を； R¹は、 ◦または OHを； R²は、水素原子、ァシル基または置換されていてもよい力ルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を；破線は、単結合または二重結合を示す。 J

で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩。

7. A' 環が、ハロゲン原子で置換されたピラジン環； R²が、水素原子である請求の範囲 6に記載の含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩。